CZ290145B6 - Inhibitory metaloproteinázy - Google Patents

Inhibitory metaloproteinázy Download PDF

Info

Publication number
CZ290145B6
CZ290145B6 CZ19962115A CZ211596A CZ290145B6 CZ 290145 B6 CZ290145 B6 CZ 290145B6 CZ 19962115 A CZ19962115 A CZ 19962115A CZ 211596 A CZ211596 A CZ 211596A CZ 290145 B6 CZ290145 B6 CZ 290145B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
dimethyl
nmr
mmol
methyl
Prior art date
Application number
CZ19962115A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ211596A3 (cs
Inventor
Raymond Paul Beckett
Mark Whittaker
Andrew Miller
Fionna Mitchell Martin
Original Assignee
British Biotech Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9401034A external-priority patent/GB9401034D0/en
Priority claimed from GB9415619A external-priority patent/GB9415619D0/en
Application filed by British Biotech Pharmaceuticals Limited filed Critical British Biotech Pharmaceuticals Limited
Publication of CZ211596A3 publication Critical patent/CZ211596A3/cs
Publication of CZ290145B6 publication Critical patent/CZ290145B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Inhibitory metaloprotein zy obecn ho vzorce I, v n m jednotliv symboly maj specifick² v²znam, jsou l tky, kter je mo no pou t p°i onemocn n ch, p°i nich doch z k degradaci r zn²ch tk n . Mimo to maj uveden l tky tak inhibi n · inek na faktor nekr zy n dor .\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů metaloproteinázy na bázi kyseliny hydroxamové a jejích derivátů, které je možno použít zejména při onemocněních, při nichž dochází k degradaci různých tkání. Mimoto ještě mají tyto látky inhibiční účinek na faktor nekrózy nádorů.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které mají schopnost způsobit inhibici metaloproteináz, účastnících se degradace pojivové tkáně, jako kolagenázy, stromelysinu a gelatinázy (metaloproteinázy matrice, MMP) se považují za látky, použitelné k léčení nebo prvenci stavů, při nichž dochází k degradaci uvedených tkání, jako jsou revmatoidní arthritis, osteoarthritis, různé typy osteopenie, jako osteoporosis, periodontitis, gingivitis, vředy na rohovce nebo na žaludeční sliznici a také růst nádorů a tvorba jejich metastáz. Inhibitory MMP mají také své potenciální použití při léčení poruch, při nichž dochází k zánětům nervové tkáně, včetně degradace myelinu, tak jako je tomu při roztroušené skleróze a také při léčení chorob, při nichž dochází ke tvorbě nových cév včetně kloubních zánětů, tvorby nádorů a také v případě lupénky, proliferativní retinopatie, glaukomu se vznikem nových cév, očních nádorů, angiofibromů a hemangiomů. Relativní vliv MMP na tvorbu jednotlivých chorob svrchu uvedeného typu však dosud není zcela objasněn.
Metaloproteinázy jsou charakterizovány přítomností struktury, která obsahuje dvojmocný zinek v iontové formě. Je známo, že existuje řada metaloproteináz různých skupin, jde například o kolagenázu fíbroblastů (typ 1), PMN-kolagenázu, gelatinázu s molekulovou hmotností 72 000, gelatinázu s molekulovou hmotností 92 000, stromelysin, stromelysin-2 a PUMP-1 (J. F. Woessner, FASEB J., 1991, 5, 2145- 2154). Řada známých inhibitorů MMP jsou peptidové deriváty na bázi přírodně se vyskytujících aminokyselin a jde při tom o analogy místa štěpení molekuly kolagenu. V publikaci Chapman a další, J. Med. Chem., 1993, 36,4293 až 4301 se popisují určité obecné poznatky o závislosti účinnosti na struktuře pro celou řadu N-karboxyalkylpeptidů. Další známé inhibitory MMP již nemají tak typicky peptidovou strukturu a je možno je označit jako pseudopeptidy nebo látky, podobné peptidům. Tyto látky mají obvykle funkční skupinu, schopnou se vázat na MMP v místě přítomnosti dvojmocného zinku, v řadě těchto látek je touto vaznou skupinou kyselina hydroxamová, karboxylová kyselina, sulfhydrylová kyselina a fosfor, současně vázaný na kyslík, například fosfinová kyselina nebo fosfonamidát včetně kyseliny aminofosfonové.
Známé skupiny pseudopeptidů nebo látek, podobných peptidům ve skupině inhibitorů MMP obsahují jako místo pro vazbu zinku kyselinu hydroxamovou a karboxylovou skupinu. S několika málo výjimkami je možno tyto látky vyjádřit obecným vzorcem I
v němž X znamená skupinu kyseliny hydroxamové (-CONHOH) nebo karboxylové kyseliny (-COOH) pro vazbu zinku a skupiny Rj až R5 mají různý význam podle jednotlivých popsaných sloučenin. Příklady patentových spisů, v nichž byly tyto látky popsány, budou dále uvedeny.
-1 CZ 290145 B6
Obvykle se uznává, že v takových látkách bude mít změna vazné skupiny pro zinek i změna v substituentech Rb R2 a R3 značný vliv na míru inhibice metaloproteinázy. Skupina X se váže na dvojmocný zinek, který je účinným místem uvedených enzymů. Kyselina hydroxamová je obvykle vhodnější než karboxylové kyseliny, pokud jde o inhibiční účinnost proti různým metaloproteinázám, i když je nutno uvést, že karboxylová skupina v kombinaci s dalšími substituenty může mít za následek selektivní inhibici gelatinázy podle EP 489 577-A. Skupiny Ri, R2 a R3 jsou patrně schopné vázat se na vazná místa Pl, ΡΓ a P2' postranního řetězce aminokyseliny, který je vazným místem pro přírodní substrát enzymu. Byly již poskytnuty důkazy, že větší substituent Ri podporuje účinnost proti stromelysinu a alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, například izobutyl v poloze R2 může být zvláště výhodný pro účinnost proti kolagenáze, kdežto fenylalkyl, například fenylpropyl v poloze R2 mohou poskytovat selektivní účinnost pro gelatinázu ve srovnání s ostatními enzymy.
Faktor nekrózy nádorů TNF je cytokin, který je zpočátku produkován jako prekurzor s molekulovou hmotností 28 000, vázaný na buňky. Pak je uvolněn jako účinná forma s molekulovou hmotností 17 000, která může být in vivo příčinou velkého počtu nežádoucích účinků. U člověka a jiných živočichů způsobuje záněty, zvýšení tělesné teploty, krvácivost nebo naopak srážlivost a srdeční a cévní příznaky a příznaky akutní fáze jsou podobné jako při infekcích a šokových stavech. Při dlouhodobém účinku dochází k nechuti k jídlu a kachexii. Nahromadění velkého množství TNF pak může mít smrtelné účinky.
Na živočišných modelech již byly podány důkazy, že blokování účinků TNF pomocí specifických protilátek může mít příznivý vliv u akutních infekcí a šokových stavů, při odmítnutí transplantátů a u autoimunitních onemocnění. TNF je také růstovým faktorem pro některé myelomy a lymfomy a může způsobit inhibici krvetvorby u nemocných s těmito nádory.
Sloučeniny, které způsobují inhibici TNF by tedy pravděpodobně měly být použitelné k léčení nebo profylaxi řady zánětlivých, infekčních, imunitních nebo zhoubných chorob. Jde o septický šok, šok hemodynamického původu, septický syndrom, poškození při reperfusi po ischemii, malárii, Crohnovu nemoc, tuberkulózu, meningitis, lupénku, kongestivní srdeční selhání, fibrotická onemocnění, kachexii, odmítnutí transplantátu, zhoubné nádory, autoimunitní choroby, reumatoidní arthritis, roztroušenou sklerózu, choroby z ozáření, projevy toxicity po podání monoklonálních protilátek, jako OKT3 nebo CAMPATH-1 a hyperoxické poškození plicních alveolů.
Vzhledem k tomu, že je možno zaznamenat vysokou produkci TNF také u některých onemocnění s degradací tkání produkcí MMP, měly by mít látky, inhibující MMP i TNF velké výhody při léčení těchto chorob.
V patentové přihlášce WO 93/20047 se popisuje skupina inhibitorů MMP na bázi kyseliny hydroxamové, rovněž schopných způsobit inhibici produkce TNF.
Jak již bylo svrchu uvedeno, byly navrhovány inhibitory MMP na bázi skupin kyseliny hydroxamové nebo karboxylových skupin pro vazbu zinku v těchto enzymech. Inhibitory na bázi kyseliny hydroxamové byly popsány v následujících patentových spisech:
US 4 599 361
EP-A-0236 872
EP-A-0274 453
WO 90/05716
WO 90/05719
WO 91/02716
EP-A-0489 577
EP-A-0489 589
EP-A-0497 192
Searle
Roche
Bellon
British Bio-technology British Bio-technology British Bio-technology Celltech
Celltech
Roche
-2CZ 290145 B6
WO 92/13831
WO 92/17460
WO 92/22523
WO 93/09090
WO 93/09097
WO 93/20047
WO 93/24449
WO 93/24475
EP-A-0574 758
British Bio-technology
SmithKline Beecham
Research Corporation Technologies Yamanouchi
Sankyo
British Bio-technology
Celltech
Celltech
Roche
Inhibitory MMP na bázi karboxylových kyselin byly popsány v následujících patentových spisech:
EP-A-0489 55
EP-A-0489 579
WO 93/24449 WO 93/24475
Celltech Celltech Celltech Celltech.
Vynález je založen na zjištění, že ve sloučeninách obecného vzorce I, v nichž X znamená zbytek kyseliny hydroxamové nebo karboxylovou skupinu, může mít substituent R4 aromatické nebo heteroarylové povahy obvykle zcela neočekávaný a žádoucí vliv na zvýšení účinnosti proti stromelysinu ve srovnání se sloučeninami s podobnou strukturou, avšak s běžným substituentem R4, přičemž účinnost proti kolagenáze a gelatináze zůstává zachována. Toto zjištění vedlo k vyhledávání sloučenin se širokým inhibičním spektrem proti známým metaloproteinázám.
Skupina sloučenin podle vynálezu také zahrnuje sloučeniny, v nichž je schopnost inhibice produkce TNF zlepšená ve srovnání se sloučeninami s podobnou strukturou, avšak s běžným substituentem R4. Tato skupina sloučenin také zahrnuje látky, které jsou biologicky dostupné po perorálním podání.
Je zřejmé, že až dosud nebyla poznána úloha aromatického nebo heteroarylového substituentu R4 pro zvýšení účinnosti inhibitorů MMP typu pseudopeptidu nebo látky, podobné peptidů na bázi hydroxamové nebo karboxylové kyseliny proti stromelysinu. Ze svrchu uvedených publikací, týkajících se těchto inhibitorů uvádí pouze přihláška WO 93/09097 (Sankyo) možnost zařazení fenylové skupiny do příslušné polohy ve strukturně odlišných skupinách inhibitorů MMP s fosfmovou kyselinou pro vazbu zinku. Přihláška WO 93/14 113 (Měrek) popisuje sloučeniny s aiylovými skupinami v ekvivalentní poloze. V žádné z těchto přihlášek se však nepopisuje úloha této skupiny na vztah mezi strukturou a účinností popisovaných látek. V publikaci Chapman a další, uvedené svrchu a týkající se analogů přírodních peptidů se uvádí, že arylové skupiny v poloze, odpovídající poloze Ř4 ve sloučeninách podle vynálezu jsou výhodné pro účinnost proti stromelysinu. V přihlášce WO 92/21 360 (Měrek) se rovněž popisují analogy přírodních peptidů s určitými arylovými skupinami v poloze, odpovídající poloze R4 ve sloučeninách podle vynálezu. Není však jasné, zda vztahy mezi strukturou a účinností v oblasti inhibitorů MMP na bázi přírodních peptidů budou zachovány také v inhibitorech typu pseudopeptidů nebo látek, podobných peptidům, které tvoří podstatu vynálezu.
-3CZ 290145 B6
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří inhibitory metaloproteinázy obecného vzorce I
O), kde
X znamená -CO2H nebo -CONHOH,
Ri znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, skupinu BSOnA-, kde n znamená 0, 1 nebo 2, B znamená thienyl a A znamená Cl-C6alkyl, dále Ri znamená hydroxyskupinu, Cl-C6alkoxyskupinu nebo ftalimidomethylovou skupinu,
R2 znamená Cl-C6alkyl nebo fenylCl-Cóalkyl,
R3 znamená C 1-C6alkyl, fenylC 1-C6alkyl nebo benzylthioC 1-C6alkyl,
R4 znamená fenyl, pyridyl, thiazolyl nebo thiadiazolyl, popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, -CO2Cl-C6alkylovou skupinou, -Cl-C6alkylovou skupinou nebo Cl-C6alkylovou skupinou,
R5 znamená atom vodíku, jakož i soli, hydráty nebo solváty těchto látek, za předpokladu, že v případě, že Ri znamená atom vodíku, R2 znamená n-pentyl, R3 znamená izopropyl a R5 znamená atom vodíku, má R4 odlišný význam od 2-pyridylové skupiny.
Pod pojmem „alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku“ nebo „nižší alkyl“ se rozumí skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl nebo hexyl.
Pojem „alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku“ znamená skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku s jednou dvojnou vazbou v konfiguraci E nebo Z. Jde například o vinyl, -propenyl, 1- a 2-butenyl a 2-methyl-2-propenyl.
Soli sloučenin podle vynálezu zahrnují fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, laktáty, tartráty, fumaráty a maleáty. Je také možno tvořit soli s bázemi, například soli sodné, draselné, hořečnaté a vápenaté.
Ve sloučeninách podle vynálezu existuje vzhledem k přítomnosti asymetrických uhlíkových atomů několik středů chirality. Přítomnost několika asymetrických atomů uhlíku dává vznik řadě diastereomerů s konfigurací R nebo S na každém středu chirality. Je samozřejmé, že obecný vzorec I a všechny ostatní uvedené vzorce, není-li výslovně uvedeno jinak, zahrnují všechny takové směsi stereoizomerů ajejich směsi, například racemické směsi.
-4CZ 290145 B6
Ve sloučeninách podle vynálezu je výhodná stereochemie obecně následující:
pro atom uhlíku, nesoucí skupiny Rj a X konfigurace S, pro atom uhlíku nesoucí R2 konfigurace R a pro atom uhlíku, nesoucí R3 konfigurace S, je však možno také použít konfigurace tak, že alespoň převažují ve směsi látek s oběma konfiguracemi.
Dále budou uvedeny specifické příklady vhodných skupin Rj, R2, R3, R4 a R5 ve sloučeninách podle vynálezu.
Jako příklad skupin Ri je možno uvést vodík, methyl, ethyl, hydroxyl, allyl, thienylsulfanylmethyl, thienylsulfinylmethyl, thienylsulfonylmethyl a ftalimidomethyl. Zvláště vhodné jsou látky, v nichž R] znamená vodík, hydroxyskupinu, allyl nebo ftalimidomethyl.
Jako příklady skupin R2 lze uvést izobutyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, cyklohexylpropyl, fenylpropyl nebo fenylbutyl. Výhodné jsou látky v nichž R2 znamená izobutyl, n-heptyl nebo fenylpropyl.
Jako příklady skupin R3 je možno uvést benzyl, izobutyl, terc.butyl, 1-benzylthio-l-methylethyl. Výhodné jsou látky, v nichž R3 znamená terc.butyl. Obecně jsou výhodnější sloučeniny, v nichž R4 znamená substituovaný thiazolyl nebo thiazolyl pro svou účinnost při inhibicí uvolnění TNF. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R4 znamená 3-methoxyfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3yl, thiazolyl-2-yl, 5-methyl-l,3-thiadiazol-2-yl a 4-terc.butylthiazol-2-yl.
Dále budou uvedeny sloučeniny podle vynálezu, které jsou vhodné pro kombinaci vysoké účinnosti a dobré biologické dostupnosti při perorálním podání:
kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2Spropen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-l S-(5-methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(3-methoxyfenyl)karbamoylpropykarbamoyl)-2S-hydroxy-5methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-3-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5methylhexanhydroxamová a kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-ftalimidomethylhexanhydroxamová, a jejich soli, solváty nebo hydráty.
Sloučeniny podle vynálezu, výhodné pro svou účinnost při inhibicí uvolnění TNF jsou tyto:
kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(thiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Spropen-2-ylhexanhydroxamová,
-5CZ 290145 B6 kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(thiazol-2-yIkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5methylhexanhydroxamová a kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-ethoxykarbonylmethylthiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, a jejich soli, solváty nebo hydráty.
Dalšími specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
kyselina 5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoyl)hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-yIkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 2S-hydroxy-3R-(3-methyl-lS-naft-2-ylkarbamoylbutylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 2S-hydroxy-3R-(3-methyl-lS-(4-methoxyfenyl)karbamoylbutylkarbamoyl)-5methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-terc.butyl-2,6-dimethylfenyl)karbamoylpropylkarbamoyl)2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-methoxyfenyl)karbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-4-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-hydroxyfenyl)karbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2-benzylthio-2-methyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2Shydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4,5-dimethylthiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2Shydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(5-bromthiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-fenylthiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy5-methylhexanhydroxamová,
-6CZ 290145 B6 kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-terc.butylthiadiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2Shydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3 R-(2,2-dimethy 1-1 S-fenylkarbamoy Ipropy lkarbamoyl)-5-methy 1-2 S-propen-2-y 1hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Spropen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2-benzylthio-2-methyl-lS-(pyridm-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-3-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Spropen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-hydroxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Spropen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(3-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Spropen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-methyl-2Spropen-2-yl-hexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Sthien-2-ylsulfonylmethylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-thien2-ylsulfanylmethylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Sthien-2-ylsulfinylmethylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-thien2-ylsulfinylmethylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenylhexamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(N-oxypyridin-2-yl)karbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy5-methylhexanhydroxamová, a jejich soli, solváty a hydráty.
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž X znamená zbytek kyseliny hydroxamové, -CONHOH mohou být připraveny zodpovídajících sloučenin podle vynálezu, v nichž X znamená karboxylovou skupinu nebo zodpovídajících derivátů chráněné hydroxamové skupiny. Tento postup, který rovněž tvoří součást podstaty vynálezu spočívá v tom, že se
-7CZ 290145 B6
a) kyselina obecného vzorce II
Qi), kde Rb R2, R3, R4 a R5 mají význam, uvedený v obecném vzorci I až na to, že se potenciálně reaktivní skupiny chrání před reakcí s hydroxylaminem, O-chráněným hydroxylaminem, Ν,Ο-chráněným hydroxylaminem nebo jeho solí, uvede do reakce s hydroxylaminem, O-chráněným hydroxylaminem nebo Ν,Ο-chráněným hydroxylaminem nebo jeho solí a pak se popřípadě odstraní jakákoliv ochranná skupina z výsledné kyseliny hydroxamové nebo z některého z chráněných substituentů, nebo se
b) zbaví ochranných skupin dvěma ochrannými skupinami chráněný derivát obecného vzorce lib
kde
Ri až R5 mají význam, uvedený ve vzorci I,
R14 znamená ochrannou skupinu na aminoskupině a
R15 znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině.
Při provádění postupu a) je možno uskutečnit přeměnu sloučeniny obecného vzorce Π na aktivovaný derivát, například na pentafluorfenyl-, hydroxysukcinyl- nebo hydroxybenzotriazolylester reakcí s příslušným alkoholem v přítomnosti dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu DCC, N,N-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimidu EDC nebo 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolinu EEDQ.
Jako ochranné skupiny je možno použít běžné skupiny, které jsou známé například z chemie peptidů. Aminoskupiny je často možno chránit benzyloxykarbonylovou, terc.butoxykarbonylovou nebo acetylovou skupinou nebo také tvorbou ftalimidoskupiny. Hydroxylové skupiny je možno chránit tvorbou rozštěpitelných etherů, například ve formě terc.butyl- nebo benzyletheru nebo ve formě štěpitelných esterů, například acetátu, karboxylové skupiny se často chrání ve formě štěpitelných esterů, například jako terc.butylestery nebo benzylestery.
Jako příklady O-chráněných hydroxylaminů pro použití při svrchu uvedeném postupu a) je možno uvést O-benzylhydroxylamin, O-4-methoxybenzylhydroxylamin, O-trimethylsilylhydroxylamin a O-terc.butoxykarbonylhydroxylamin.
-8CZ 290145 B6
Jako příklady Ο,Ν-chráněných hydroxylaminů pro použití při provádění postupů a) je možno uvést N,O-bis(benzyl)hydroxylamin, N,O-bis(4-methoxybenzyl)hydroxylamin, N-terc.-butoxykarbonyl-O-terc.butyldimethylsilylhydroxylamin, N-terc.butoxykarbonyl-O-tetrahydropyranylhydroxylamin a N,O-bis(terc.butoxykarbonyl)hydroxylamin.
V případě postupu b) je možno jako vhodné ochranné skupiny ve významu R]4 a Ri5 uvést benzyl a substituovaný benzyl, například 4-methoxybenzyl. Tyto ochranné skupiny je možno odstranit hydrogenolýzou, 4-methoxybenzylovou skupinu je také možno odstranit hydrolýzou v kyselém prostředí.
Při provádění postupu a) ve zvláštním případě, v němž Ri ve sloučenině vzorce I znamená hydroxyskupinu, je možné v jednom zmožných provedení tohoto postupu uvést do reakce hydroxylamin s dioxalonem obecného vzorce Ila
(Ha), v němž jsou skupiny R12 a Rí3 odvozeny od reakčního činidla pro tvorbu dioxalonu, takže může jít například o vodík, alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl. Dioxalonový kruh se při reakci s hydroxylaminem otevře za vzniku požadovaného derivátu kyseliny hydroxamové obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž X znamená karboxylovou skupinu, je možno připravit tak, že se kyselina obecného vzorce ΙΠ nebo její aktivovaný derivát uvede do reakce s aminem obecného vzorce IV
(III)
(IV), kde R] až R5 mají význam, uvedený v obecném vzorci I až na to, že kterýkoliv z těchto substituentů, který by byl potenciálně reaktivní při této reakci, může být chráněn a Rn znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, načež se ze substituentů Ri až R5 odstraní jakákoliv přítomná ochranná skupina.
-9CZ 290145 B6
Sloučeniny obecného vzorce lib je možno připravit tak, že se nechá reagovat kyselina obecného vzorce IHa nebo její aktivovaný derivát s aminem obecného vzorce IV
Ri až R5 mají význam, uvedený ve vzorci I, s tou výjimkou, že jakákoliv skupina, potenciálně reaktivní při této reakci, může být chráněna,
R14 znamená ochrannou skupinu na aminoskupině a
R15 znamená ochrannou skupinu na hydroxyskupině, načež se odstraní ze substituentů Ri až R5 jakákoliv případná ochranná skupina.
Ve významu R14 a R15 lze použít běžné ochranné skupiny, tak jak bylo uvedeno u obecného vzorce lib.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce III a IDa zahrnují aktivované estery, například pentafluorfenylester, anhydridy kyselin a jejich halogenidy, například chloridy. Vhodné ochranné skupiny na hydroxyskupině ve významu Rn je možno volit ze známých skupin.
Aminové meziprodukty vzorce IV jsou známé látky nebo je možno je připravit z aminokyselin při použití běžných postupů analogicky podle známých způsobů.
Ve zvláštním případě, kdy Rj ve sloučenině obecného vzorce ΙΠ nebo IDa znamená hydroxyskupinu, je možno i tuto skupinu chránit v průběhu reakce se sloučeninou obecného vzorce IV. V případě, že Ri ve vzorci ΙΠ znamená hydroxylovou skupinu, je možno současně chránit obě hydroxyskupiny ve formě dioxolanu obecného vzorce V
(V), kde R12 a R13 jsou odvozeny z reakčních činidel pro tvorbu dioxalonu a může například jít o vodík, alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl.
Jak již bylo svrchu uvedeno, je možno sloučeniny obecného vzorce I použít v lidském nebo veterinárním lékařství vzhledem k tomu, že běží o účinné inhibitory MMP, další výhoda spočívá v tom, že tyto látky způsobují inhibici uvolnění faktoru nekrózy nádorů TNF z buněk.
-10CZ 290145 B6
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít:
i) k léčení nebo profylaxi onemocnění nebo chorobných stavů, zprostředkovaných MMP a/nebo TNF u savců, zejména u člověka, savcům se podává účinné množství látky obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ii) pro výrobu farmaceutických prostředků pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství a určených pro léčení nebo profylaxi onemocnění nebo chorobných stavů, zprostředkovaných působením MMP a/nebo TNF.
Onemocnění nebo podobné stavy, zprostředkované MMP jsou zejména stavy, při nichž dochází k degradaci tkáně, jako jsou například resorpce kostní tkáně, zánětlivá onemocnění včetně onemocnění nervové tkáně, různá dermatologická onemocnění, růst pevných nádorů i sekundárních metastáz a také onemocnění, při nichž dochází ke tvorbě nových cév, zvláště je možno uvést revmatoidní arthritis, osteoarthritis, peridontitis, gingivitis, vředy na rohovce, růst pevných nádorů i sekundárních metastáz, glaukom se vznikem nových cév, roztroušená skleróza a lupénka. Z chorob, zprostředkovaných působením TNF, je možno uvést záněty, zvýšenou tělesnou teplotu, poruchy srdečního a cévního systému, krvácení, srážlivost a různé akutní fáze odpovědi na podněty, kachexii a anorexii, akutní infekce, šokové stavy, odmítnutí transplantátů a autoimunitní choroby.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž farmaceutický nebo veterinární prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceutickým nebo veterinárním nosičem nebo pomocnými látkami. S výhodou jsou takové prostředky upraveny pro perorální podání.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat jednu nebo větší počet sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být pro lékařské účely upraveny jakýmkoliv způsobem, který zachová jejich farmakologické vlastnosti. Prostředky pro perorální podání mohou mít formu tablet, kapslí, prášků, granulátů, kosočtverečných tablet, kapalin nebo gelů, například roztoky nebo suspenze pro perorální nebo místní podání nebo ve sterilizovaném stavu pro parenterální podání. Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat jednotlivou dávku účinné látky a mimoto běžné pomocné prostředky, například pojivá, jako sirup, akaciovou gumu, želatinu, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, jako jsou laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, kluzné látky pro výrobu tablet, jako stearan hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, dezintegrační činidla, jako bramborový škrob nebo smáčedla, jako laurylsíran sodný. Tablety je možno povlékat běžným způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí ve vodě nebo oleji, sirupů nebo elixírů, nebo může jít o suché prášky, určené pro smísení s vodou nebo jiným nosným prostředím těsně před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako suspenzní činidla, například sorbitol, sirupy, methylcelulózu, glukózu, želatinu nebo hydrogenované jedlé tuky, dále emulgátory, jako lecitin, sorbitan monooleát nebo akaciovou gumu, nosná prostředí nevodné povahy včetně jedlých olejů, jako mandlový olej, fřakcionovaný kokosový olej, estery, například s glycerolem, propylenglykolem nebo ethylalkoholem, konzervační činidla, jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a popřípadě běžné látky pro úpravu chuti nebo barviva.
Prostředky pro perorální podání mohou obsahovat 1 až 250 mg, s výhodou 25 až 25 mg sloučeniny podle vynálezu. Vhodná denní dávka u savce se může měnit v závislosti na různých okolnostech, zejména na jeho stavu. Avšak běžná dávka je 0,1 až 300 mg/kg, s výhodou 1 až 100 mg/kg hmotnosti sloučeniny obecného vzorce I.
-11 CZ 290145 B6
Pro místní podání na pokožku je účinnou látku možno zpracovat na krémy, lotiony nebo mazání. Krémy nebo mazání jsou běžné prostředky, v oboru dobře známé a popsané ve farmaceutických učebnicích, například v britském lékopisu.
Pro místní podání do oka je možno účinnou látku zpracovat na roztok nebo suspenzi ve vhodném sterilním vodném nebo nevodném prostředí. Je možno přidávat potřebné přísady, například pufry, jako methahydrogensiřičitan sodný nebo acetát sodný, konzervační prostředky včetně baktericidních nebo fungicidních látek, jako octan fenylrtuťnatý nebo dusičnan fenylrtuťnatý, benzalkoniumchlorid nebo chlorhexidin a také zahušťovadla, jako je hypromellosa.
Dávkování při místním podání bude záviset na rozsahu poškozené plochy. V případě očního podání se typická dávka pohybuje v rozmezí 10 až 100 mg účinné látky.
Účinnou látku je možno podávat také parenterálně ve sterilním prostředí. V závislosti na nosném 15 prostředí a použité koncentraci je možno účinnou látku uvést do suspenze nebo rozpustit.
Současně je možno přidat také pomocné prostředky, jako látky pro místní znecitlivění, konzervační látky a pufry.
Při léčení revmatoidní artritidy je možno účinné látky podávat perorálně nebo přímo do 20 postiženého kloubu. Denní dávka pro nemocného s hmotnostní 70 kg se bude pohybovat v rozmezí 10 mg až 1 g.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Aminokyseliny, použité v příkladové části se běžně dodávají nebo byly připraveny na základě údajů, uvedených v literatuře.
V průběhu příkladové části budou použity následující zkratky:
DIPE DMF HOBt LDA mCPBA
NMM
THF
TFA
TLC
EDC diizopropylether,
N,N-dimethylformamid,
1-hydroxybenzotriazol, lithiumdiizopropylamid, kyselina m-chlorperbenzoová,
N-methylmorfolin, tetrahydrofuran, kyselina trifluoroctová, chromatografie na tenké vrstvě, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid.
Ή a I3C-NMR spektrum byly zaznamenávány při použití spektrometru Bruker AC 250E při 250,1 a 62,9 MHz. Elementární mikroanalýzy byly prováděny při použití zařízení CHN Analysis Ltd. (Alpha House, Countesthorpe Road, South Wingston, Leicester LE8 2PJ, Velká 45 Británie) nebo Medac Ltd. (Department of Chemistry, Brunel University, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH).
-12CZ 290145 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina 5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoyl)hexanhydroxamová
Stupeň A:
N-(4-methylpentanoyl)-4S-fenylmethyloxazolidin-2-on
Do suché nádoby s objemem 500 ml, opatřené magnetickým míchadlem, se vloží 17,72 g, 100 mmol 4S-fenylmethyloxazolidin-2-onu, nádoba se uzavře pryžovou zátkou a propláchne dusíkem. Pak se kanylou přidá 300 ml bezvodého THF a výsledný roztok se zchladí na -78 °C v lázni se suchým ledem a acetonem. 68,4 ml, 101 mmol 1,47 M roztoku n-butyllithia v hexanu se přenese kanylou do suché kapací nálevky s objemem 100 ml, rovněž uzavřené. Pak se tento roztok po kapkách přidá v průběhu 10 minut k předchozímu roztoku.
Po skončením přidávání n-butyllithia se injekční stříkačkou najednou přidá 14,80 g, 110 mmol chloridu kyseliny 4-methylvalerové. Výsledný roztok se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a pak se nechá zteplat v průběhu 30 minut až na teplotu místnosti. Přebytek chloridu kyseliny se rozloží přidáním 60 ml vodného roztoku chloridu amonného a většina rozpouštědla se pak odpaří za sníženého tlaku. Výsledná suspenze se extrahuje 3 x 80 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 75 ml 1M hydroxidu sodného, 75 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zfiltrují. Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 29,20 g žlutého oleje včetně zbytku rozpouštědla, tento olej se přímo použije v dalším stupni.
‘H-NMR (CDCI3): 7,34-7,19 (5H, m), 4,73-4,63 (IH, m), 4,25 - 4,16 (2H,m), 3,31 (IH, dd, J = 3,3 Hz), 3,05 - 2,85 (2H, m), 2,78 (IH, dd, J = 9,5 Hz), 1,76 - 1,53 (3H, m), 0,97 (6H, d, J = 6,2 Hz).
Stupeň B
N-(4-(terc .butyl)-2R-izobutylbutan-1,4-dioyl)-4 S-fenylmethyloxazolidin-2-on g, 72,6 mmol N-(4-methylpentanoyl)-4S-fenylmethyloxazolidin-2-onu se vloží do suché nádoby s objemem 1 litr se třemi hrdly a přidá se 400 ml bezvodého THF. Směs se udržuje pod proudem argonu a chladí se na -78 °C v lázni s acetonem a suchým ledem. Pak se pomocí kapací nálevky po kapkách přidá 72,6 ml, 72,6 mmol 1M roztoku bis(trimethyl)silylamidu sodného. Směs se 20 minut míchá a pak se v průběhu 1 minuty po kapkách přidá 21,02 g, 15,8 ml, 109 mmol terc.butylbromacetátu, čímž vznikne oranžový roztok. Směs se dále udržuje na -78 °C a pak se nechá v průběhu 2 hodin teplota stoupnout na -50 °C, vznikne bezbarvý roztok. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaná suspenze se dělí mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu
-13CZ 290145 B6 sodného a původní vrstva chloridu sodného se zpětně extrahuje ethylacetátem. Organické vrstva se spojí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá žlutý olej, který po ochlazení přes noc krystalizuje, čímž se ve výtěžku 76 % získá 21,36 g produktu.
’Η-NMR (CDC13): 7,38 - 7,24 (5H, m), 4,67 (1H, m), 4,27 (1H, m), 4,18 - 4,16 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J = 3,3 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 2,3 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 4,6 Hz), 1,72 - 1,24 (3H, m), 1,44 (9H, s) a 0,91 - 0,96 (6H, dd, J = 4,5 Hz).
/alfa/D 25 = +66,9° (c = 1, methanol).
Stupeň C
4-terc.butylester kyseliny 2R-izobutylbutan-l,4-dikarboxylové
15,30 g, 39 mmol N-(4-(terc.butyl)-2R-izobutylbutan-l,4-dioyI)-4S-fenyhnethyloxazolidin2-onu se vloží do nádoby s objemem 1 litr, opatřené míchadlem a přidá se směs 600 ml THF a 150 ml vody. Roztok se míchá a současně se chladí na 0 °C v lázni se suchým ledem a acetonem a pak se v průběhu 5 minut injekční stříkačkou přidá nejprve 4,5 ml, 157 mmol 60% vodného roztoku peroxidu vodíku a pak ještě roztok 2,65 g, 63 mmol hydroxidu lithného ve 100 ml vody. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C. Pomocí TLC při použití 10% methanolu v dichlormethanu je možno prokázat, že reakce je zcela ukončena, produkt vytváří žlutou skvrnu po zbarvení bromkresolovou zelení a po zahřátí. K reakční směsi se přidá 10,88 g, 157 mmol dusitanu sodného, výsledné pH je 12 až 13. THF se odpaří ve vakuu a vodná vrstva se extrahuje 3 x 200 ml dichlormethanu k izolaci pomocné chirální sloučeniny. Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a 7,05 g, 39 mmol výsledné chirální látky, získané ve výtěžku 100 % se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu 2:1.
/alfa/o25 = -13,0° (c - 1, methanol).
Vodná vrstva se zchladí v ledové lázni a okyselí 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 5 až 6. Výsledný zakalený roztok se extrahuje 4 x 200 ml ethylacetátu, přičemž mezi extrakcemi se pH vždy znovu upraví na 5 až 6. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 91 % získá výsledný produkt jako bleděžlutý olej.
Ή-NMR (CDC13): 2,85 (1H, m), 2,59 (1H, dd, J = 16, 9 Hz), 2,38 (1H, dd, J = 16, 5 Hz), 1,64 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,28 (1H, m), a 0,93 (6H, dd, J = 7, 8 Hz).
/alfa/D 25 - +10,4° (c = 1, methanol).
Stupeň D
N^-benzyloxykarbonyl-L-fenylalanin-N-fenylamid
4,95 g, 16,5 mmol N^-benzyloxykarbonyl-L-fenylalaninu se rozpustí v 70 ml dichlormethanu a roztok se zchladí na 0 °C, pak se míchá a současně se přidává 3,35 g, 18,2 mmol pentafluorfenolu a pak ještě 3,49 g, 18,2 mmol EDC. Směs se nechá zteplat na teplotu místnosti, při této teplotě se ještě 1 hodinu míchá a pak se znovu zchladí na 0 °C. Pak se po kapkách přidá 3,85 g, 41,4 mmol anilinu a směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá přes noc. Vzniklý roztok se dvakrát promyje 1M uhličitanem sodným, pak ještě dvakrát 1M kyselinou chlorovodíkovou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se zfiltruje a odpaří na bílou pevnou látku, která se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Ve výtěžku 41 % se získá 2,57 g výsledného produktu.
-14CZ 290145 B6
Ή-NMR (CDC13): 7,87 (lH,brs), 7,43- 7,03 (15H, br m), 5,62 (lH,m), 5,08 (2H, s), 4,59 (lH,s)a3,15(2H,s).
Stupeň E
L-fenylalanin-N-fenylamid
2,50 g, 6,68 mmol N^-benzyloxykarbonyl-L-fenylalanin-N-fenylamidu se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 5 ml cyklohexanu a přidá se 250 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Směs se pak 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, po této době již není možno při použití TLC prokázat žádnou výchozí látku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,74 g výsledného produktu, znečištěného malým množstvím zbývajícího ethanolu.
Ή-NMR (CD3OD): 7,45 (2H, m), 7,18 (7H, m), 7,04 (lH,m), 3,56 (lH,m), 3,04 (1H, dd, J = 6,4, 13,3 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 7,2,13,3 Hz).
Stupeň F
Terc.butylester kyseliny 5-methyl-3R-(2-fenyl-l S-fenylkarbamoylethylkarbamoyl)hexanové
1.17 g, 5,11 mmol 4-terc.butylesteru kyseliny 2R-izobutylbutan-l,4-dikarboxylové, připravené ve stupni C, se rozpustí ve 30 ml DMF a roztok se zchladí v ledové lázni. Pak se přidá ještě 0,76 g, 5,62 mmol HOBt a 1,07 g, 5,62 mmol EDC a reakční směs se míchá ještě 90 minut při teplotě 0 °C a pak 30minut při teplotě místnosti. Pak se směs opět zchladí na 0 °C. Ke směsi se přidá 1,60 g, 6,65 mmol L-fenylalanin-N-fenylamidu a reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Pomocí TLC lze prokázat, že veškerý prekurzor karboxylové kyseliny byl spotřebován. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v diethyletheru a postupně se promývá vodou, 1M uhličitanem sodným, 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na špinavě bílou pevnou látku. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se ve výtěžku 53 % získá 1,23 g výsledného produktu.
Ή-NMR (CDC13), 8,16 (1H, s), 7,39 (2H, m), 7,28 (7H, m), 7,08 (lH,m), 6,53 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,82 (1H, dd, J = 7,2, 14,5 Hz), 3,22 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J = 8,6, 16,4 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 4,9, 16,4 Hz), 1,45 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,20 (lH,m), 0,86 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,81 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Stupeň G
Kyselina 5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoyl)hexanová
1,22 g, 2,70 mmol terc.butylesteru kyseliny 5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoyl)hexanové se rozpustí ve směsi 7,5 ml dichlormethanu a 7,5 ml TFA a roztok se nechá stát přes noc při teplotě 4 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se dvakrát promyje vodou k odstranění zbytku TFA. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 1,07 g pěnového produktu, který ještě obsahuje zbytek rozpouštědla.
Ή-NMR (CD3OD): 7,41 (2H, m), 7,18 (7H, m), 7,02 (1H, m), 4,70 (1H, dd, J = 7,0, 8,1 Hz),
3.17 (1H, dd, J = 7,0, 13,7 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 8,1, 13,7 Hz), 2,76 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J = 8,4, 16,5 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 5,9, 16,5 Hz), 1,40 (2H, m), 1,21 (1H, m), 0,83 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,76 (3H, d, J = 6,2 Hz).
- 15CZ 290145 B6
Stupeň H
0-benzyl-5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoyl)hexanhydroxamát
1,00 g, 2,52 mmol kyseliny 5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoyl)hexanové se rozpustí v 5 ml DMF a roztok se zchladí na ledové lázni na 0 °C. Přidá se 0,41 g, 3,03 mmol HOBt, 0,58 g, 3,03 mmol EDC a NMM a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs opět zchladí na 0 °C v průběhu přidávání 0,47 g, 3,78 mmol benzylhydroxylaminu a pak se směs nechá přes noc za stálého míchání zteplat na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá olej, který mícháním se směsí diethyletheru a vody a následujícím stáním krystalizuje. Získaný materiál se rozetře s ethylacetátem, čímž se ve výtěžku 50 % získá 0,63 g produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
‘H-NMR (CDjOD): 7,45 (2H, m), 7,38-7,08 (12H, m), 7,04 (1H, m), 4,76 (2H, m), 4,69 (1H, m), 3,19 (1H, dd, J = 6,7, 13,8 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 14,5 Hz), 1,38 (2H, m), 1,18 (1H, m), 0,81 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,75 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Stupeň I
Kyselina 5-methyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoyl)hexanhydroxamová
Plynný vodík se nechá probublávat suspenzí 0,62 g, 1,23 mmol O-benzyl-5-methyl-3R-(2fenyl-lS-fenylkarbamoylethylkarbamoyl)hexanhydroxamátu a 0,12 g 10% palladia na aktivním uhlí ve 30 ml ethanolu celkem 90 minut, pak již není možno pomocí TLC prokázat žádnou výchozí látku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří na bílou pevnou látku. Po překrystalování ze směsi ethanolu a ethylacetátu se ve výtěžku 73 % získá 0,37 g výsledného produktu s teplotou tání 183 až 184 °C.
‘H-NMR: δ (CD3OD), 7,45 (2H, m), 7,20 (7H, m), 7,05 (1H, m), 4,70 (1H, dd, J = 7,0, 8,2 Hz),
3,17 (1H, dd, J = 7,0, 13,7 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 8,3, 13,7 Hz), 2,76 (1H, m), 2,16 (1H, dd, J = 7,4, 14,5 Hz), 2,04 (1H, dd, J= 7,2, 14,5 Hz), 1,41 (2H, m), 1,08 (1H, m), 0,83 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,77 (3H, d, J = 6,4 Hz), 13C-NMR: δ (CD3OD), 177,3, 171,7, 170,6, 139,3, 138,5, 130,9m 129,7, 129,5, 127,7, 125,5, 121,8, 56,8, 42,5, 42,4, 39,0, 36,9, 26,9, 23,4 a 22,4.
Analýza pro C20H3iN3O5.0,5 H2O:
vypočteno: C 65,70, H 7,19, N 9,99 %;
nalezeno: C 65,64, H 6,96, N 9,91 %.
Způsobem podle příkladu 1 byly připraveny ještě další sloučeniny, uvedené v následujících příkladech.
Příklad 2
Kyselina 3R-{2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová
-16CZ 290145 B6
Ή-NMR: δ (CD3OD), 7,48 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,40 (1H, s), 2,95 (1H, m), 2,31 (1H, dd, J = 7,8, 14,6 Hz), 2,15 (1H, dd, J = 6,6, 14,6 Hz), 1,51 (2H,m), 1,51 (2H, m), 1,20 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,86 (3H, d, J= 6,4 Hz) a 0,81 (3H, d, 3 = 6,3 Hz). I3C-NMR: δ (CD3OD), 177,2, 171,2, 170,6, 139,3, 129,8, 125,5, 121,6, 62,7, 42,5, 41,9, 37,1, 35,8, 27,2, 27,0, 23,5 a 22,6.
Jde o bílý prášek s teplotou tání 151 až 153 °C.
Analýza pro C20H3iN3O4.0,3H2O:
vypočteno: C 62,74, H 8,32, N 10,97 %;
nalezeno: C 62,86, H 8,29, N 10,71 %.
Příklad 3
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbanioyl)-5-methylhexanhydroxamová
Ή-NMR: δ (CD3OD), 8,25 (1H, m), 8,04 (1H, d), 7,72 (1H, dt, J = 1,9, 5,5 Hz), 7,07 (1H, m), 4,47 (1H, s), 2,97 (1H, m), 2,30 (1H, dd, J = 7,8, 14,5 Hz), 2,18 (1H, dd, J = 6,6, 14,5 Hz), 1,51 (2H,m), 1,15 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,86 (3H, d, J= 6,5 Hz), a 0,80 (3H, d, J = 6,4Hz). 13C-NMR: δ (CD3OD), 1773, 171,6, 170,6, 152,6, 149,1, 139,5, 121,1, 115,7, 62,8, 42,5, 41,9, 37,0, 35,7, 27,2, 27,0, 23,5 a 22,5.
Bleděšedá pevná látka s teplotou tání 125 až 126 °C.
Analýza pro Ci^oN^:
vypočteno: C 60,30, H 7,99, N 14,80 %;
nalezeno: C 60,11, H 7,90, N 14,79 %.
Příklad 4
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbainoyl)-2S-hydroxy-5-inethylhexanhydroxamová
- 17CZ 290145 B6
Stupeň A
Diizopropylester kyseliny 2S-hydroxy-3R-izobutenylbutan-l ,4-dikarboxylové g, 230 mmol diizopropylesteru kyseliny 2S-hydroxybutan-l,4-dikarboxylové se přidá k roztoku LDA (z 80 ml, 570 mmol Ν,Ν-diizopropylaminu a 48,1 ml, 481 mmol 10M n-butyllithia) v 500 ml bezvodého THF za současného udržování teploty na -70 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřeje na -15 °C a při této teplotě se 8 hodin míchá. Pak se směs opět zchladí na -70 °C a pomalu se přidá 48 g, 252 mmol methallyljodidu tak, aby teplota nepřekročila -65 °C. Pak se směs zahřeje na -40 °C a při této teplotě se 18 hodin míchá, načež se při teplotě -15 °C přidá kyselina citrónová. Organická vrstva se oddělí, promyje se 500 ml 10% hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se zfiltruje a odpaří ve vakuu na 64 g hnědého oleje, kteiý se čistí chromatografií na 1 kg silikagelu při použití gradientově eluce 20 až 35% diethyletherem v hexanu. Ve výtěžku 49 % se získá 30,9 g produktu jako bezbarvého oleje, který je podle výsledků NMR směsí obou diastereoizomerů v poměru 17:1.
’Η-NMR (CDCI3, převažující diastereoizomer): 5,06 (1H, septet, J = 6,3 Hz), 4,97 (1H, septet, J = 6,3 Hz), 4,78 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,16 (1H, m), 3,20 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,00 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J = 7,0, 14,5 Hz), 2,35 (1H, dd, J = 8,7,14,4 Hz), 1,72 (3H, s) a 1,24 - 1,16 (12H, 2m).
Stupeň B
Diizopropylester kyseliny 2S-hydroxy-3R-izobutylbutan-l ,4-dikarboxylové
7,14 g, 26,2 mmol diizopropylesteru kyseliny 2S-hydroxy-3R-izobutenylbutan-l,4-dikarboxylové se rozpustí v 80 ml ethanolu a roztok se míchá přes noc v přítomnosti 1,0 g 10% palladia na aktivním uhlí ve vodíkové atmosféře. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 98 % získá 7,03 g výsledného produktu ve formě čirého oleje.
’Η-NMR (CDCI3): 5,06 (1H, septet, J = 6,3 Hz), 4,97 (1H, septet, J = 6,3 Hz), 4,17 (1H, br s), 3,24 (1H, brs), 2,83 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,44 (1H, m), 1,24 (6H, d, J= 6,2 Hz), 1,18 (6H, d, J = 6,2 Hz) a 0,89 (6H, m).
Stupeň C
Kyselina 2S-hydroxy-3R-izobutylbutan-l,4-dikarboxylová
7,0 g, 25,6 mmol diizopropylesteru kyseliny 2S-hydroxy-3R-izobutylbutan-l,4-dikarboxylové se rozpustí ve směsi 15 ml dioxanu a 15 ml vody, přidá se roztok 4,29 g hydroxidu draselného ve 22 ml vody a směs se zahřívá přes noc na teplotu 90 °C. Roztok se nechá zchladnout a pak projít sloupcem iontoměniče, užije se 200 ml pryskyřice Dowex 50 x 4-400 a roztok se odpaří, čímž se ve výtěžku 99 % získá 4,82 g výsledného produktu.
’Η-NMR (CDCI3): 8,70 (2H, br s), 4,32 (1H, br s), 3,10 (1H, m), 1,85- 1,55 (3H, m) a 0,96 (6H, m).
Stupeň D
Kyselina 2R-(2,2-dimethyl—4-oxo-l ,3-dioxalan-5 S-yl)-4-methylpentanová
5,19 g, 27,3 mmol kyseliny 2S-hydroxy-3R-izobutylbutan-l,4-dikarboxylové se rozpustí ve směsi 150 ml 2,2-dimethoxypropanu a 40 ml DMF a směs se míchá přes noc při teplotě 30 °C v přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové. Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 6,87 g surového produktu s obsahem zbytku rozpouštědla.
-18CZ 290145 B6 ’Η-NMR (CDClj): 4,41 (1H, d, J= 4,8 Hz), 2,91 (1H, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,48 (3H, s) a 0,88 (6H, m).
Stupeň E
Pentafluorfenylester kyseliny 2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-l ,3-dioxalan-5 S-yl)-4-methylpentanové
558 mg, 2,4 mmol kyseliny 2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentanové se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a roztok se zchladí na 0 °C a pak se přidá 670 mg, 3,6 mmol pentafluorfenolu a 580 mg, 2,9 mmol EDC. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C a pak se roztok promyje 50 ml 1M uhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje, odpaří do sucha a čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití dichlormethanu, čímž se ve výtěžku 58 % získá 552 mg aktivovaného esteru.
’Η-NMR (CDCI3): 4,57 (1H, d, J = 6,5 Hz), 3,32 (1H, m), 1,86 (3H, m), 1,67 (3H, s), 1,58 (3H, s) a 1,03 (6H, m).
Stupeň F
L-terc.leucin-N-fenylamid
Výsledná látka se připraví z N-benzyloxykarbonyl-L-terc.leucinu způsobem, který byl popsán ve stupních D a E v příkladu 1 svrchu.
’Η-NMR (CDCI3): 7,53 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,06 (1H, m), 3,13 (1H, s) a 1,00 (9H, s).
Stupeň G
N2-/2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentanoyl/-L-terc.leucin-Nfenylamid
1,72 g, 5,77 mmol pentafluorfenylesteru kyseliny 2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-l,3-dioxolan-5Syl)-4-methylpentanové a 1,25 g, 6,06 mmol L-terc.leucin-N-fenylamidu se rozpustí ve 150 ml DMF a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří na olej, který se rozpustí v diethyletheru a roztok se dvakrát promyje 1M uhličitanem sodným a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na olej. Krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se ve výtěžku 64 % získá 1,55 g produktu jako bílá pevná látka.
’Η-NMR (CDCI3): 8,53 (1H, s), 7,49 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,09 (1H, m), 7,00 (1H, d), 4,58 (lH,d), 4,52 (1H, d), 2,84 (1H, m), 1,78 - 1,47 (3H,brm), 1,64 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,09 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 5,9 Hz) a 0,83 (3H, d, J = 6,0 Hz).
Stupeň H
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methyl-lhexanhydroxamová
K roztoku 0,93 g, 13,36 mmol hydroxylaminhydrochloridu v 10 ml methanolu se přidá 0,72 g, 13,36 mmol methoxidu sodíku a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po této době se vysrážená pevná látka odfiltruje. Filtrát se zchladí na ledové lázni a pak se po jednotlivých podílech přidá N2-/2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-l ,3-dioxolan-5 S-yl)-4-methylpentanol/-L
-19CZ 290145 B6 terc.leucin-N-fenylamid (1,40 g, 3,34 mmol). Směs se míchá ještě 10 minut při teplotě 0 °C a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografíí na sloupci oxidu křemičitého, promytém kyselinou, při použití 5% methanolu v dichlormethanu s následnou krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu. Ve výtěžku 68 % se získá 0,89 g produktu s teplotou tání 122 až 124 °C.
‘H-NMR (CD3OD): 7,51 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27 (2H, m), 7,06 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,86 (1H, m), 1,64 (1H, m), 1,51 (1H, m), 1,26 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz).
13C-NMR ((CD3)2SO): 172,6, 169,2, 168,8, 138,7, 128,6, 123,3, 119,3, 71,4, 60,5, 47,7, 37,3,
34,5, 26,6, 25,3,23,5 a 21,8.
Analýza pro C2oH3iN305.0,4 H2O:
vypočteno: C 59,95, H 8,00, N 10,49 %;
nalezeno: C 60,08, H 7,97, N 10,44 %.
Způsobem, uvedeným v příkladu 4, byly připraveny také sloučeniny z následujících příkladů,
Příklad 5
Kyselina 2S-hydroxy-3R-(3-methyl-lS-naft-2-ylkarbamoylbutylkarbamoyI)-5-methylhexanhydroxamová
‘H-NMR; δ (CD3OD), 8,24 (0,5H, d, J= 7,3 Hz), 8,15 (1H, s), 7,80- 7,64 (3H, m), 7,54 (1H, brd, J= 7,4 Hz), 7,43- 7,29 (2H, m), 4,70-4,50 (1H, m), 4,03 (lH,d, J = 6,8 Hz), 2,90-2,74 (1H, m), 1,83 - 1,41 (5H, m), 1,27 - 1,10 (1H, m), 0,95 (3H, d, J= 5,2 Hz), 0,93 (3H, d, J = 5,4 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,4 Hz), a 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz). 13C-NMR: δ (CD3OD), 176,0, 173,3, 171,5, 161,7, 136,9, 135,1, 132,1, 129,5, 128,5, 127,4, 126,0, 121,4, 118,2, 73,1, 54,1, 54,0, 41,8, 39,1, 26,9, 25,8, 23,8, 23,6, 22,2 a 22,0. IR: vmax (KBr), 3422, 29,7, 2850, 2363 a 1636.
Špinavě bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 186 °C.
-20CZ 290145 B6
Příklad 6
Kyselina 2S-hydroxy-3R-(3-methyl-lS-(4-methoxyfenyl)karbamoylbutylkarbamoyl)-5methylhexanhydroxamová
H ’Η-NMR: δ (CD3OD), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 - 7,10 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,67 (1H, br dd 7,4, J = 7,3 Hz), 4,01 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,72 (3H, s), 3,19 (1H, dd, J = 6,3, 13,6 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 8,1, 13,9 Hz), 2,79 - 2,60 (1H, m), 1,58 - 1,40 (1H, m), 1,40 - 1,19 (lH,m), 1,20 -1,06 (1H, m), 0,80 (3H, d, J= 6,5 Hz) a 0,77 (3H, d, J = 6,6 Hz). ’3C-NMR: δ (CD3OD), 175,6, 171,5, 158,2, 138,4, 132,1, 130,4,129,5,127,8,123,6, 114,8, 72,9, 56,7, 55,8, 39,2, 39,0, 26,7, 23,8 a 22,1. IR: vraax (KBr), 3420, 2343, 1653 a 1636 cm’1.
Bílý prášek s teplotou tání 192 °C.
Příklad 7
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-terc.butyl-2,6-dimethylfenyI)karbanioylpropylkarbamoyI)2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová
’Η-NMR: δ (CD3OD), 7,07 (2H, s), 4,53 (1H, s), 3,98 (1H, d, J = 7,2 Hz), 2,87 (1H, m), 2,16 (6H, s), 1,64 (1H, m), 1,51 (1H, m), 1,25 (9H, s), 1,16 (1H, m), 1,10 (9H, s), a 0,87 (6H,m). ’3C-NMR: δ (CD3OD), 175,5, 171,8, 171,7, 151,4, 136,2, 132,7, 126,2, 73,3, 62,1, 39,4, 35,6, 35,1, 31,7, 27,4, 26,9, 24,0, 22,2 a 19,3.
Bílá pevná látka s teplotou tání 209 až 210 °C.
Analýza pro C26H43N3O5.0,5 H2O:
vypočteno: C 64,17, H 9,11, N 8,63 %;
nalezeno: C 64,23, H 8,91, N 8,69 %.
-21 CZ 290145 B6
Příklad 8
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-l S-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2 S-hydroxy-5methylhexanhydroxamová
'H-NMR: δ (CDC13), 9,97 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,73 (1H, d, J= 11,0 Hz), 8,18 (2H, m), 7,81 (1H, m), 7,13 (1H, m), 4,78 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,19 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,10 (9H, s), 0,86 (3H, d, J= 6,2 Hz) a 0,85 (3H, d, J= 6,1 Hz). 13CNMR: δ (CDC13), 174,4, 170,1, 169,0, 152,0, 146,3, 139,9, 120,1, 116,2, 73,8, 63,2, 42,0, 39,8, 34,8, 27,0,25,8, 23,0 a 21,8.
Bílý prášek s teplotou tání 132,5 až 134,5 °C.
Analýza pro C26H43N3O5.0,2 H2O:
vypočteno: C 57,33, H 7,70, N 14,07 %;
nalezeno: C 57,33, H 7,53, N 13,84 %.
Příklad 9
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-methoxyfenyl)karbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5methylhexanhydroxamová
’H NMR: δ (CD3OD), 7,39 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,37 (1H, s), 4,15 (1H, d, J = 6,9 Hz), 3,73 (3H, s), 2,91 -2,79 (1H, m), 1,70-1,44 (2H, tn), 1,33 - 1,13 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,3 Hz) a 0,85 (3H, d, J = 6,3 Hz). 13C NMR: δ (CD3OD), 175,6,
171,5, 171,0, 158,2, 132,1, 123,6, 115,0, 73,1, 62,4, 55,9, 39,7, 35,9, 30,9, 27,2, 27,0, 23,6 a 22,4. IR vmax (KBr) 3419, 2923, 2361, 1654, 1512, 1458, 1245, 1036 cm’1.
Bleděhnědá pevná látka s teplotou tání 118 až 120 °C.
Analýza pro C2iH33N3O6.0,6 H2O:
vypočteno: C 58,08, H 7,94, N 9,67 %;
nalezeno: C 57,97, H 7,73, N 9,31 %.
-22CZ 290145 B6
Příklad 10
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-4-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-
'H-NMR ((CD3)2SO, směsi diastereoizomerů 9: 1): 10,62 (1H, s), 10,59 (0,9H, s), 10,43 (O,1H, s), 8,40 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,80 (0,9H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (O,1H, d, J = 6,3 Hz), 7,60 (2H,d, J =6,2 Hz), 5,60 (O,1H, s), 5,29 (0,9H, s), 4,44 (0,9H, d, J = 8,7Hz), 4,31 (01,H, d, J = 8,5 Hz), 3,72 (1H, br d), 2,90 (1H, m), 1,49 (3H, m), 1,04 (9H, s) a 0,81 (6H, m).
13C-NMR ((CD3)2SO, směs diastereomeru 9:1): 173,5, 172,9, 170,7, 170,6, 168,7, 150,1 150,0, 145,3, 113,5, 113,2, 71,2, 61,0, 60,8, 47,5, 46,6, 37,2, 36,1, 34,3, 34,1, 26,6, 26,4, 25,2, 23,8, 23,4, 21,7 a 21,4.
Bílá pevná látka s teplotou tání 120 až 125 °C.
Příklad 11
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-3-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-
'H-NMR: δ ((CD3)2SO), 10,60 (1H, s), 10,25 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,05 (lH,d, J= 8,2 Hz), 7,77 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,36 (1H, m), 5,32 (lH,d,J= 8,2 Hz), 4,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,75 (1H, m), 2,81 (1H, m), 1,40 (3H, m), 0,98 (9H,s) a 0,80 (6H, dd, J= 12,5, 6,2 Hz). I3C-NMR: δ (CD3)2SO, 172,7, 169,8, 168,7, 144,2,
140,9,135,3,126,2,123,5, 71,2, 60,5,47,6, 37,3, 34,3, 25,5,25,3,23,4 a 21,7.
Bílá pevná látka s teplotou tání 108 až 112 °C.
Analýza pro Ci9H30N4O5.l,2 H2O:
vypočteno: C 54,85, H 7,85, N 13,46 %;
nalezeno: C 54,46, H 7,46, N 13,42 %.
-23CZ 290145 B6
Příklad 12
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-hydroxyfenyl)karbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-
’Η-NMR: δ ((CD3)2SO), 10,59 (1H, s), 9,71 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,88 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,40 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,80 (1H, m), 1,49 (2H, m), 1,29 (1H, m), 0,95 (9H, s) a 0,80 (3H, d, J = 6,4Hz) a 0,75 (3H, d, J= 6,4 Hz). ’3C-NMR: δ ((CD3)2SO), 172,4, 168,7, 168,4, 153,3, 130,3, 121,1, 114,9, 71,3, 60,3, 47,7, 37,2, 34,7, 26,6, 25,3, 23,4 a 21,7.
Bílá pevná látka s teplotou tání 138 až 147 °C.
Analýza pro C20H3]N3O6.0,5 H2O:
vypočteno: C 57,40, H 7,71 N 10,04 %;
nalezeno: C 57,28, H 7,67, N 10,17 %.
Příklad 13
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(3-methoxyfenyl)karbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5methylhexanhydroxamová
’Η-NMR: δ ((CD3)2SO), 10,58 (1H, s), 9,96 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,29 (1H, s), 7,20 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,43 (1H, d, J = 9 Hz), 3,72 (3H, s), 2,77 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,97 (9H, s), 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,78 (3H, d, J = 6,4 Hz).
’3C-NMR: δ ((CD^SO). 172,6, 169,3, 168,7, 159,4, 139,8, 129,4, 111,6, 108,6, 105,2, 71,3,
60,5, 54,9, 47,6, 37,3, 34,4, 26,5, 25,3, 23,4 a 21,8.
Bílá pevná látka s teplotou tání 97 až 102 °C.
-24CZ 290145 B6
Analýza pro C2iH33N3O6.0,7 H2O:
vypočteno: C 57,84, H 7,95, N 9,63 %;
nalezeno: C 57,96, H 7,58, N 9,39 %.
Příklad 14
Kyselina 3 R-(2-benzylthio-2-methyl-1 S-(pyridin-2-y lkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2 Shydroxy-5-methylhexanhydroxamová
‘H-NMR: δ (CD3OD), 8,26 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (1H, m), 7,11-7,29 (5H, m), 7,07 (1H, m), 4,68 (1H, s), 4,15 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,80 (2H,m), 2,93 (lH,m), 1,55-1,71 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,47-1,23 (2H, br m), 0,90 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,84 (3H, d, J = 6,3 Hz).
13C-NMR: δ (CD3OD), 175,7, 171,7, 170,5, 152,3, 149,0, 139,8, 138,8, 130,3, 129,4, 128,0, 121,4,115,9, 73,0, 61,4, 49,5, 49,3, 39,8, 34,2, 32,8,26,9, 26,9, 26,2, 23,6 a 2,4.
Bílá pěna s teplotou tání 112 a 115 °C.
Analýza pro C25H34N4O5S:
vypočteno: C 59,74, H 6,82, N 11,15 %;
nalezeno: C 59,78, H 6,97, N 10,86 %.
Příklad 15
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(thiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-
-25CZ 290145 B6 'H-NMR: δ ((CD3)2SO), 10,60 (1H, s), 8,86 (1H, s), 7,80 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 3,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,74 (1H, m), 2,83 (1H, m), 1,45 (3H, m), 0,96 (9H, s), 0,79 (3H, d, J = 6,2 Hz) a 0,72 (3H, d, J = 6,2 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 172,9, 169,3, 168,7, 157,4, 137,6, 113,5, 71,3, 59,9, 47,4, 37,2, 34,1, 26,4, 25,2, 23,5 a 21,7.
Bílá pevná látka s teplotou tání 125 až 128 °C.
Příklad 16
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenylhexanhydroxamová
Jde o směs diastereoizomerů (SRS : RRS = 4:1).
'H-NMR: δ (CD3OD) 7,55 - 7,47 (2H, m), 7,28 - 7,21 (2H, m), 7,12 - 7,01 (6H, m), 4,47 - 4,44 (0,8H, m), 4,39 - 4,35 (0,2H, m), 4,26 (0,2H, d, J = 4,8 Hz), 4,06 (0,8H, d, J = 6,5 Hz), 2,87-2,83 (1H, m), 2,57-2,48 (2H, m), 1,81 -1,52 (4H, m), a 1,03 (9H, s). 13C-NMR: δ (CD3OD), 175,7, 171,5, 171,3, 143,3, 139,2, 129,6, 129,4, 129,3, 126,7, 125,5, 121,8, 73,0, 70,1,
62,6, 51,0, 36,7, 35,6, 30,3, 27,3 a 23,1.
Bílá pevná látka s teplotou tání 98 °C.
Analýza pro C25H33N3O5.0,3 H2O:
vypočteno: C 65,06, H 7,57, N 8,78 %; nalezeno: C 65,05, H 7,57, N 8,78 %.
Příklad 17
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4,5-dimethylthiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2Shydroxy-5-methylhexanhydroxamová
-26CZ 290145 B6
Ή-NMR: δ ((CD3)2SO), 11,84 (IH, s), 10,62 (IH, s), 8,87 (IH, s), 7,73 (IH, d, J = 8,5 Hz), 5,23 (IH, d, J= 7,9 Hz), 4,48 (IH, d, J= 8,5 Hz), 3,70 (IH, m), 2,79 (IH, m), 2,49 (3H, s), 2,22 (3H, s), 1,41 (2H, m), 0,94 (10H, s a br m), 0,72 (3H, d, J = 6,2 Hz) a 0,78 (3H, d, J = 6,2 Hz).
13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 171,5, 167,6, 167,4, 161,7, 140,4, 117,4, 70,1, 58,6, 46,2, 35,9, 32,9, 25,1, 24,0, 22,2, 20,5, 12,9 a 8,9 IR (KBr disk), vmax 1654 a 1535 cm’1.
Bílá pevná látka s teplotou tání 191,5 až 192 °C.
Příklad 18
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-ethoxykarbonylmethylthiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová
Ή-NMR: δ ((CD3)2SO), 12,17 (IH, s), 10,61 (IH, s), 8,87 (IH, s), 7,75 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,97 (IH, s), 5,23 (IH, d, J = 7,9 Hz), 4,48 (IH, d, J = 8,3 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,67 (3H, m), 2,85 (IH, m), 1,40 (2H, m), 1,18 (3H, t, J= 7,0 Hz), 0,96 (10H, sand br m), 0,78 (3H, d, J = 6,3Hz) a 0,72 (3H, d, J= 6,3 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 182,4, 178,9, 178,2, 166,6, 153,2, 119,9, 80,9, 69,8, 69,6, 56,9, 46,1, 45,9, 43,6, 35,9, 34,7, 33,0, 31,2 a 23,6. IR (KBr disc); vmax 1735, 1644, 1549 cm’1.
Bílá pevná látka s teplotou tání 104,5 až 110,5 °C.
Analýza pro C2iH34N4O7S.0,2 H2O:
vypočteno: C 51,46, H 7,07, N 11,43 %;
nelezeno: C 51,44, H 7,06, N 11,14 %.
Příklad 19
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(5-bromthiazoI-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2Shydroxy-5-methylhexanhydroxamová
-27CZ 290145 B6 ’Η-NMR: δ ((CD3)2SO), 8,74 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,41 (1H, s), 5.09 (1H, d, J = 6,3Hz), 4,36 (1H, d, J= 8,2 Hz), 3,63-3,52 (1H, m), 2,73-2,60 (1H, m), 1,35 -1,14 (2H, m), 0,93 - 0,72 (1H, m), 0,81 (9H, s), 0,65 (3H, d, J = 6,3 Hz) a 0,58 (3H, d, J = 6,3 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 173,1, 170,0, 168,7, 157,7, 138,7, 101,7, 67,3, 59,9, 47,4 37,2, 34,0, 26,4, 25,3, 23,5 a 21,8. IR (KBr disc): vmax 3236, 2966, 1659 a 1534 cm’1.
Bílá pevná látka s teplotou tání 196 až 198 °C.
Příklad 20
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-fenylthiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2Shydroxy-5-methylhexanhydroxamová
’Η-NMR: δ ((CD3)2SO), 8,74 (1H, s), 7,80-7,64 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,33-7,12 (3H, m), 4,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,39 (1H, d, J = 8,6 Hz), 2,77-2,63 (1H, m), 1,39-1,16 (2H, m), 0,84 (9H, s), 0,94-0,73 (1H, m), 0,67 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,59 (3H, d, J = 6,4 Hz). ’3C-NMR: δ ((CD3)2SO), 173,0, 169,8, 168,8, 157,4, 148,9, 134,3, 128,7, 127,7, 125,7, 108,1, 71,4, 60,1, 47,5, 37,2, 34,1, 26,5, 25,3, 23,5 a 21,8. IR (KBr disc): vmax 3310, 2956, 1653, 1541 cm’1.
Bílá pevná látka s teplotou tání 158 až 160 °C.
Analýza pro C23H32N40jS.l,l H2O:
vypočteno: C 55,65, H 6,94, N 11,29 %;
nalezeno: C 55,69, H 6,82, N 11,15 %.
Příklad 21
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(5-methyl-l,3,4—thiadiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová
’Η-NMR: δ ((CD3)2SO), 8,73 (1H, m), 7,69 (1H, d, J =8,2 Hz), 5,10 (1H, m), 4,38 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,58 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,45 (3H, s), 1,36 - 1,12 (2H, m), 0,94 - 0,73 (1H, m), 0,82 (9H, s), 0,65 (3H, d, J = 6,3 Hz) a 0,58 (3H,d, J = 6,3 Hz). ’3C-NMR: δ ((CD3)2SO), 173,1,
-28CZ 290145 B6
169,6, 159,4, 157,9, 71,3, 60,2, 47,4, 37,2, 34,0, 28,4, 25,3, 23,5, 21,8 a 14,7. IR (KBr disc): vmax3250, 2959, 1655, 1540 a 1311 cm’1.
Bílá pevná látka s teplotou tání 159 až 161 °C.
Analýza pro Ci7H29N5O5S.1,2 H2O:
vypočteno: C 46,71, H 7,24, N 16,02 %;
nalezeno: C 46,71, H 7,24, N 16,02 %.
Příklad 22
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-terc.butylthiadiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2Shydroxy-5-methylhexanhydroxamová
Ή-NMR: δ ((CD3)2SO), 8,73 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,58 (1H, s), 5,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 8,3 Hz), 3,74-2,60 (1H, m), 1,39 - 1,03 (2H,m), 1,11 (9H, s), 0,92 -0,70 (1H, m), 0,82 (9H, s), 0,65 (3H, d, J= 6,3 Hz) a 0,58 (3H, d, J = 6,3 Hz). 13H-NMR: δ ((CD3)2SO), 172,9, 169,4, 168,7, 160,2, 156,7, 104,7, 71,4, 60,1, 47,4, 37,2, 34,1, 34,0, 29,8, 26,5, 25,2, 23,6 a 21,7. IR (KBr disc): vmax3270, 2962, 1668, 1557, 1368, 1270 cm’1.
Bílá pevná látka s teplotou tání 169 až 171 °C.
Analýza pro C2iH36N4O5S.0,9 H2O:
vypočteno: C 53,35, H 8,06, N 11,85 %;
nalezeno: C 53,74, H 8,18, N 11,45 %.
-29CZ 290145 B6
Příklad 23
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-niethyl-2Spropen-2-ylhexanhydroxamová
Stupeň A:
4-terc.butylester kyseliny 3R,S-aIlyl-2R-izobutylbutan-l,4-dikarboxylové (1 : 9, RS : RR)
K míchanému roztoku 2 g, 21,7 mmol 4-terc.butylesteru kyseliny 2R-izobutyl-l,4-dikarboxylové ve 100 ml bezvodého THF se v argonové atmosféře při teplotě -78 °C pomocí kanyly po kapkách přidá 31,8 ml 1,5 M roztoku LDA, celkem 47,7 mmol. Roztok se 1 hodinu míchá při teplotě -78 °C a pak se injekční stříkačkou po kapkách přidá 2,44 ml, 28,2 mmol allylbromidu. Výsledný roztok se v průběhu 2 hodin nechá zteplat na teplotu místnosti. Přidá se 10 ml methanolu a roztok se míchá při teplotě místnosti. Po dalších 30 minutách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a roztok se promyje 100 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Dichlormethanová vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 97 % získá 5,6 g výsledného produktu ve formě zlatavého oleje (1 : 9, RS:RR).
1 H-NMR: (CDC13, převažující diastereoizomer): 5,78-5,63 (1H, m), 5,01 - 5,11 (2H, m), 2,57-2,72 (2H, m), 2,37 (2H, m), 1,52-1,67 (2H, m), 1,52 - 1,67 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,37 (1H, m), 0,90 (6H, d, J = 6,3 Hz).
13H-NMR: (CDCI3, převažující diastereoizomer): 181,1, 172,9, 134,6, 117,3, 81,2, 47,8, 44,3, 38,4, 27,9, 25,9, 23,5,21,5.
Stupeň B:
4-terc.butylester kyseliny 3R,S-allyl-2R-izobutyl-l,4-dikarboxylové (3 : 1, RS : RR)
i) K míchanému roztoku 5,11 g, 18,9 mmol 4-terc.butylesteru kyseliny 3R,S-allyl-2Rizobutyl-l,4-dikarboxylové (1 : 9, RS : RR) ve 100 ml THF se pod argonem pomocí kanyly při teplotě -78 °C přidá 27,7 ml, 1,5 M roztoku LDA, celkem 41,6 mmol. Reakční směs se v průběhu 2 hodin zahřeje na teplotu místnosti, pak se znovu zchladí na -78 °C a injekční stříkačkou se přidá 8 ml methanolu. Pak se reakční směs v průběhu dalších 2 hodin nechá zteplat na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu a roztok se promyje 150 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Dichlormethanová vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 92 % získá 4,7 g výsledného produktu (3 : 2, RS : RR) jako hnědého oleje.
-30CZ 290145 B6 ii) Při použití epimeračního postupu, popsaného v příkladě 23 B i), avšak při použití reakční teploty -78 °C po přidání LDA s následným ztepláním reakční směsi na teplotu místnosti se ve výtěžku 98 % získá 4,6 g hlavní diastereoizomer ve formě hnědého oleje (3 : 1, RS : RR).
'H-NMR (CDC13, převažují diastereoizomer): 11,90 (1H, br s), 5,75 -5,61 (1H, brm), 5,06 - 4,96 (2H, br m), 2,70 - 2,52 (2H, br m), 2,36 - 2,19 (2H, br m), 1,65 - 1,44 (2H, br m), 1,40 (9H, s), 1,13 (1H, m) a 0,86 (6H, dd, J = 4,4, 2,1 Hz).
13H-NMR (CDC13, převažují diastereoizomer): 180,7, 172,2, 134,6, 117,1, 81,0, 48,6, 45,7, 38,9, 34,8,33,4, 27,9,26,2 a 21,2.
Stupeň C:
l-pentafluorfenyl-4-terc.butyldiester kyseliny 3R,S-allyl-2R-izobutyl-l ,4-dikarboxylové (3 : 1, RS : RR)
K míchanému roztoku 4,60 g, 17,2 mmol 4-terc.butyldiesteru kyseliny 3R,S-allyl-2R-izobutyl1,4-dikarboxylové (3 : 1, RS : RR) v 50 ml dichlormethanu se přidá 6,13 g, 33,3 mmol pentafluorfenolu. Reakční směs se zchladí na 0 °C a přidá se 2,02 g, 20,0 mmol NMM a 3,94 g, 20,0 mmol EDC. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá ještě 12 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a roztok se promyje 3 x 50 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, 3 x 50 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Pak se dichlormethanová vrstva vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na hnědý olej. Chromatografií na sloupci se ve výtěžku 74 % získá 5,47 g produktu ve formě zlatavého oleje (3 : 1, RS : RS).
'H-NMR (CDC13, převažují diastereoizomer): 5,85 - 5,67 (1H, br m), 5,17- 5,05 (2H, brm), 3,10 - 3,01 (1H, m), 2,79-2,69 (1H, m), 2,51 - 2,29 (2H, br m), 1,88 - 1,61 (2H, brm), 1,46 (9H, s), 1,37 - 1,24 (1H, m) a 0,96 (6H, dd, J = 4,0, 4,5 Hz).
13H-NMR (CDC13, převažují diastereoizomer): 171,5, 170,3, 134,1,117,5,81,4,48,8,45,8,39,5, 35,0,27,9, 26,3, 23,5 a 21,0.
Stupeň D:
L-terc.leucin-2-pyridylamid
Výsledný produkt byl připraven z Nalfa-benzyloxykarbonyl-terc.leucinu způsobem podle stupně D a E příkladu 1.
'H-NMR (CDC13): 8,26 (1H, m), 8,10 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,06 (1H, m), 3,25 (1H, s), 1,00 (9H, s).
Stupeň E:
1-terc.butylester kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-l S-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5methyl-2S-propen-2-ylhexanové
5,59 g, 12,8 mmol l-pentafluorfenyl-4-terc.butyldiesteru kyseliny 3R,S-allyl-2R-izobutyl-l,4dikarboxylové a 2,91 g, 14,1 mmol L-terc.leucin-2-pyridylamidu se rozpustí v 50 ml DMF a směs se 40 hodin míchá při teplotě 30 °C. Pomocí TLC je možno ověřit, že veškerý pentafluorfenylester je spotřebován. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1:1a pak krystalizací ze směsi
-31 CZ 290145 B6 ethylacetátu a hexanu. Ve výtěžku 24 % se získá 1,41 g výsledného produktu jako směs diastereoizomerů SRS a RRS v poměru 5:1.
‘H-NMR (CDCI3, převažují diastereoizomer): 9,58 (1H, m), 8,52 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, m), 7,12 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,76 (1H, m), 5,05 (1H, m), 4,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,68 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,29 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,47 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,15 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz) a 0,79 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Stupeň F:
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2Spropen-2-ylhexanová
1,74 g, 3,78 mmol 1-terc.butylesteru kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-ylhexanové se zbaví ochranné skupiny působením TFA podle stupně G příkladu 1, čímž se získá výsledná látka, kontaminovaná zbytky TFA, celkem 1,61 g jako směs diastereoizomerů v poměru 5:1.
’Η-NMR (CD3OD, převažují diastereoizomer): 8,29 (1H, m), 7,90 (2H, m), 7,23 (1H, m), 5,72 (1H, m), 4,99 (2H, m), 4,46 (1H, s), 2,80 (1H, dt, J = 3,3, 10,8 Hz), 2,52 (1H, dt, J = 4,3, 10,2 Hz), 2,40 - 2,12 (2H, br m), 1,62 (1H, m) 1,42 (1H, m), 1,10 (2H, m), 1,08 (9H, s), 0,86 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,75 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Stupeň G:
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2Spropen-2-ylhexanhydroxamová
1,5 g, 3,71 mmol kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5methyl-2S-propen-2-ylhexanové se rozpustí v 5 ml DMF a roztok se zchladí na 0 °C a současně se přidá 0,60 g, 4,46 mmol HOBt a 0,86 g, 4,46 mmol EDC. Směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti k úplnému vytvoření aktivního esteru. Pak se roztok opět zchladí na 0 °C, přidá se 0,39 g, 5,57 mmol hydroxylaminhydrochloridu a 0,56 g, 5,57 mmol NMM a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře se směsí 25 ml diethyletheru a 25 ml vody a nechá se 2 hodiny stát. Výsledný pevný podíl se odfiltruje, nechá se překrystalovat ze směsi methanolu DIPE a pak se suší ve vysokém vakuu 24 hodin při teplotě 60 °C, čímž se ve výtěžku 40 % získá 0,62 g produktu ve formě jediného diastereoizomerů, obsahujícího přibližně 0,4 mol DIPE, teplota tání je 221 až 223 °C.
’Η-NMR: δ (CD3OD), 8,26 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, dt, J = 1,9, 5,5 Hz), 7,07 (1H, m), 5,64 (1H, m), 4,96 (2H, m), 4,52 (1H, s), 2,72 (1H, m), 2,26 (2H, m), 2,10 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,39 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,07 (1H, m), 0,84 (3H, d, J = 6,4Hz) a 0,73 (3H, d, J = 6,5 Hz). 13C-NMR: δ (CD3OD), 176,8, 172,4, 171,4,152,7, 149,1,139,4, 136,0, 121,1,117,5,
115,7, 63,1, 48,2, 47,8,41,8, 36,4, 35,3, 27,3,27,0, 24,4 a 21,9.
Způsob podle příkladu 23 je možno připravit také sloučeniny z následujících příkladů.
-32CZ 290145 B6
Příklad 24
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-propen-2-ylhexanhydroxamová
’HNMR: δ (CD3OD), 7,45 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,05 (1H, m), 5,66 (1H, m), 4,96 (2H,m), 4,46 (1H, s), 2,73 (1H, m), 2,26 (2H, m), 2,11 (1H, m), 1,49 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,08 (1H, m), 1,06 (9H, s), 9,84 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz). 13C-NMR: δ (CD3OD), 176,7, 173,0, 171,0, 139,3, 136,1, 129,8, 125,8, 121,6, 117,5, 62,9, 48,2, 41,8, 36,4, 35,4, 27,3, 27,1, 24,4 a 21,9.
Bílá pevná látka s teplotou tání 211,5 až 212,5 °C.
Analýza pro C23H35NgO4.0,9 H2O:
vypočteno: C 63,69, H 8,55, N 9,69 %;
nalezeno: C 63,68, H 8,55, N 9,69 %.
Příklad 25
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(thiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-methyl-2Spropen-2-ylhexanhydroxamová
δ ((CD3)2SO), 12,10 (1H, s), 10,46 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,12 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 3,5 Hz), 5,62 (1H, m), 4,93 (2H, m), 4,51 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,82 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,22 (2H, m), 1,41 (3H, m), 0,98 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,3 Hz) a 0,78 (3H,d, J = 6,3 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 174,1, 169,3, 169,2, 157,4, 137,7, 135,8, 116,2, 113,5, 60,3, 45,9, 45,3, 40,2, 34,9, 33,5,26,5, 25,2, 24,0 a 21,7.
Bílá pevná látka s teplotou tání vyšší než 300 °C.
-33 CZ 290145 B6
Analýza pro C20H32N4O4S.0,2 H2O:
vypočteno: C 56,10, H 7,63, N 13,09 %;
nalezeno: C 56,30, H 7,70, N 12,70 %.
Příklad 26
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Spropen-2-yl-hexanhydroxamová
'H-NMR: δ (CD3OD), 8,13 (1H, d, J= 9,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,63 (1H, m), 4,97 (2H, m), 4,45 (1H, t, J = 5,4, 3,6 Hz), 3,72 (3H, s), 2,73 (1H, m), 2,20 (3H, m), 1,43 (2H, m), 1,10 (1H, m), 1,06 (9H, s), 0,84 (3H, d, J= 6,4 Hz), a 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz). 13C-NMR: δ (CD3OD), 176,7, 172,4, 170,8, 158,1, 136,0, 132,1, 123,5, 117,5, 115,0, 62,9, 55,9, 48,1, 41,9, 36,4, 35,4, 27,4, 27,1, 24,4 a 22,0. IR (KBr disc): vmax 3308, 2958,1644,1513, 1245, 1036 and 830 cm-1.
Bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 213 až 228 °C.
Analýza pro C24H37N3O5.0,4 H2O:
vypočteno: C 63,39, H 8,38, N 9,24 %; nalezeno: C 63,39, H 8,26, N 9,30 %.
Příklad 27
Kyselina 3R-(2-benzylthio-2-methyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5methyl-2S-propen-2-ylhexanhydroxamová
-34CZ 290145 B6 ’Η-NMR: δ (CD3OD a 338 K), 8,36 (1H, m), 8,02 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,32 - 7,12 (5H, br m), 7,05 (1H, m), 5,62 -5,53 (1H, br m), 4,96 -4,82 (3H, br m), 3,87 (2H, s), 2,69 (1H, m), 2,37-2,21 (3H, m), 1,61 -1,34 (2H, br m), 1,51 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,13 (1H, br m), 0,82 (3H,d, J = 6,4 Hz) a 0,73 (3H, d, J = 6,4Hz). I3C-NMR: δ ((CD3)2SO), 172,8, 168,1, 167,9,
146,8, 136,9, 136,4, 134,9, 128,0, 127,0, 125,4, 118,4, 114,7, 112,5, 56,5, 47,2, 44,8, 44,4, 33,6,
31,2, 25,3, 24,2, 22,7, 22,64 a 20,4.
Bílá pevná látka s teplotou tání 214 až 214,5 °C.
Příklad 28
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-3-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Spropen-2-ylhexanhydroxamová
’Η-NMR: δ ((CD3)2SO), 10,30 (1H, s), 10,00 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,99 (lH,d, J = 8,2 Hz), 7,81 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,34 (1H, m), 5,65 (1H, m), 4,93 (2H, m),
4,43 (lH,d, J= 5,3 Hz), 2,74 (1H, m), 2,50-2,21 (3H, m), 1,50 (3H, m), 1,04 (9H, s), 0,83 (3H,d, J= 6,4 Hz), a 0,77 (3H, d, J = 6,3 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 174,0, 169,7, 169,2,
144,2, 140,7, 135,8, 135,4, 126,0, 123,6, 116,1, 61,0, 45,9, 45,5, 34,9, 33,7, 26,6, 25,3, 24,0 a 21,7.
Bílá pevná látka s teplotou tání 220 až 224 °C.
Příklad 29
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-hydroxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Spropen-2-ylhexanhydroxamová
’Η-NMR: δ ((CD3)2SO), 10,46 (1H, s), 9,70 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,67 (1H, m), 4,93 (2H, m), 4,38 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,70 (1H, m), 2,31-2,19 (3H, m), 1,44 (3H, m), 0,98 (9H, s), 0,81 (3H, d,
-35CZ 290145 B6
J = 6,3 Hz) a 0,73 (3H, d, J= 6,3 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 173,8, 169,3, 168,4, 153,3,
135,9, 130,4, 121,0, 116,1, 114,9, 60,8, 45,8, 45,7, 34,9, 33,9, 26,7, 25,3, 24,0 a 21,7.
Žlutá pevná látka.
Příklad 30
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(3-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Spropen-2-ylhexanhydroxamová
'H-NMR: δ ((CD3)2)SO), 10,45 (1H, s), 9,96 (1H, s), 8,77 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, s), 7,26 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,80 (1H, m), 4,93 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,72 (3H, s), 2,81 (1H, m), 2,10 -2,49 (2H, m), 1,99 (1H, m), 1,44 (2H, m), 1,09 (9H, s), 0,99 (1H, m), 0,82 (3H, d, J = 6,3 Hz) a 0,72 (3H, d). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 173,9,
169,3, 140,0, 135,9, 129,5, 116,2, 111,6, 108,5, 105,1, 61,1, 55,0, 45,9, 45,6, 40,3, 34,9, 33,9, 26,8,25,3,24,1 a 21,7.
Bílá pevná látka.
Příklad 31
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-4-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-niethyl-2Spropen-2-ylhexanhydroxamová
‘H-NMR: δ ((CD3)2SO), 10,15 (2H, s), 8,28 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,44 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,51 (1H, m), 4,81 (2H, m), 4,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,75 (1H, m), 2,36 (2H, m), 2,11 (1H, m), 1,24 (2H, m), 0,88 (9H, s), 0,84 (1H, m), 0,68 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,59 (3H,d, J = 6,4Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 172,8, 169,3, 167,9, 148,6, 144,3, 134,5, 114,8,
111,9, 60,1, 44,6, 44,1, 33,6, 32,3, 25,2, 23,9, 22,7 a 20,3.
Bleděrůžová pevná látka s teplotou tání 210 °C za rozkladu.
-36CZ 290145 B6
Příklad 32
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Sthien-2-ylsulfonylmethylhexanhydroxamová
Stupeň A
Benzylester kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-(2,2-dimethyl-l S-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxaniové
20,1 g, 50,5 mmol benzylesteru kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-karboxy-5-methylhexanové, připraveného podle EP 0 446 267, a 14,3 g, 60,6 mmol L-terc.leucin-Ň’-(2-methoxyfenyl)amidu, připraveného podle stupně D a E příkladu 1, se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu. Přidá se 8,2 g, 60,6 mmol HOBt a 11,6 g, 60,6 mmol EDC a směs se míchá a současně vaří pod zpětným chladičem přes noc, po této době je možno pomocí TLC prokázat úplné dovršení reakce. Roztok se zchladí a pak se postupně promývá 2 x 200 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 2 x 200 ml 5% kyseliny citrónové a 1 x 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na 32,75 g hnědého oleje, který ještě obsahuje zbytek rozpouštědla, tento olej se bez čištění užije v dalším stupni.
’Η-NMR (CDClj): 8,07 (1H, s), 7,40-7,22 (10H, br m), 7,15 (1H, m), 6,96 (1H, m), 6,75 (1H, m), 6,65 (1H, m), 5,12 - 5,04 (3H, br m), 4,37 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,85 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,76 (3H, s), 3,08 (1H, m), 1,80 - 1,37 (3H, br m), 1,06 (9H, s), 0,79 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,71 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Stupeň B:
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2-methylen-5methylhexanhydroxamová
28,7 g, 45,40 mmol benzylesteru kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-(2,2-dimethyl-lS-(2methoxyfenylkarbamoyl)propalkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamové se rozpustí ve 200 ml ethanolu a roztok se uloží pod argon. Přidá se 10% palladium na aktivním uhlí a suspenzí se 3 hodiny za míchání nechá probublávat slabý proud plynného vodíku. Pomocí TLC je možno prokázat vymizení výchozí látky. Systém se promyje argonem a katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se zchladí a míchá na ledové lázni a současně se přidá 4,04 g, 47,4 mmol piperidinu, který se přidává po kapkách, a pak ještě 32,3 ml, přibližně 430 mmol 37% roztoku formaldehydu. Pak se nechá reakční směs pomalu zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný olej se dělí mezi 300 ml ethylacetátu a 300 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje se 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Získá se 18,94 g surového produktu ve formě bleděhnědé pěny, produkt
-37CZ 290145 B6 obsahuje řadu nečistot v malém množství, je však možno jej použít v následujícím stupni C bez dalšího čištění.
’Η-NMR (CD3OD): 7,55 (1H, m), 7,09 (3H, m), 6,95 (1H, m), 6,59 (1H, m), 6,26 (1H, s), 5,72 (1H, s), 4,30 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,67 (1H, s), 3,65 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,41 (2H, m), 0,91 (9H, s), 0,81 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,76 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Stupeň C:
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Sthien-2-ylsulfanylmethylhexanová
20,43 g, 48,7 mmol kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2-methylen-5-methylhexanhydroxamové se rozpustí v methanolu, uloží pod vrstvu argonu a pak se přidá 20 ml 2-merkaptothiofenu. Směs se míchá přes noc pod argonem při teplotě 60 °C za nepřístupu světla. Rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku na olej, k němuž se přidá 200 ml chladného diethyletheru. Produkt se stáním v ledové lázni vysráží, oddělí se filtrací a důkladně se promyje chladným diethyletherem. Pak se produkt dále čistí rozetřením s horkým ethylacetátem a chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije 0 až 20% methanol v dichlormethanu. Příslušné frakce se spojí a odpaří, čímž se ve výtěžku 72 % získá výsledný produkt jako špinavě bílá pěna.
’Η-NMR (CDjCI): 7,33 (1H, m), 7,14 - 7,09 (2H, m), 7,10 (1H, m), 6,95 - 6,85 (2H, br m), 6,58 (1H, m), 4,31 (1H, s), 3,66 (3H, s), 2,99-2,58 (4H, br m), 1,60-1,48 (1H, m), 1,37-1,18 (1H, m), 1,01 (1H, m), 0,95 (9H, s), 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,68 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Stupeň D:
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Sthien-2-ylsulfamyhnethylhexanhydroxamová
K roztoku 20,43 g, 38,1 mmol kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-thien-2-ylsulfanylmethylhexanové, chlazenému ledem ve 100 ml DMF se přidá 6,18 g, 45,7 mmol HOBt a pak ještě 8,78 g, 45,7 mmol EDC. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak ještě 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se zchladí zpět na 0 °C a přidá 3,97 g, 57,2 mmol hydroxylaminhydrochloridu a 5,78 g, 57,2 mmol NMM. Pak se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se odpaří na olej, který se rozetře se 240 ml směsi diethyletheru a vody 1:1a nechá se stát 1,5 hodin. Výsledná sraženina se odfiltruje a důkladně se promyje chladným diethyletherem. HOBt se oddělí krystalizací z ethylacetátu a matečný louh se odpaří, čímž se ve výtěžku 24 % získá 4,96 g výsledného produktu ve formě oranžové pěny s teplotou tání 191 až 195 °C.
’Η-NMR: δ (CD3OD), 8,07 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,31 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,02 (1H, m), 6,92 (1H, m), 6,86 (1H, m), 6,56 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,00 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,35 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,26 (1H, m), 1,03 (1H, m), 0,94 (9H, s), 0,75 (3H, d, J = 6,4Hz) a 0,67 (3H, d, J = 6,6 Hz). ’3C-NMR: δ ((CD3)2SO), 176,2, 171,2, 165,4, 161,9, 140,8, 135,2, 131,0, 130,9, 128,0, 114,0, 111,3, 107,7, 63,4, 56,0, 46,2, 42,0, 40,8, 35,8, 27,7,
27,4, 24,7 a 22,2. IR (KBr disk) omax 3294, 3087, 2959, 1771, 1644, 1547, 1493, 1466, 1430, 1386 a 1369 cm“’.
Analýza pro C26H37N2OsS2.0,3 H2O:
vypočteno: C 57,71, H 7,00, N 7,77 %;
nalezeno: C 57,80, H 6,99, N 7,74 %.
-38CZ 290145 B6
Způsobem podle příkladu 32 je možno připravit také sloučeninu z následujícího příkladu:
Příklad 33
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Sthien-2-ylsulfanylmethylhexanhydroxamová
Ή-NMR: δ ((CDj)SO), 8,82 (1H, s), 8,15 (1H, m), 7,89 (1H, m), 7,86 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,44 (1H, m), 6,93 (2H, m), 6,87 (1H, m), 4,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,04 (1H, m), 2,75 (1H, m),
2,56 (1H, m), 2,22 (1H, m), 1,29 (1H, m), 1,12 (1H, m), 0,90 (1H, m), 0,82 (9H, s), 0,65 (3H, d, J= 6,4 Hz) a 0,55 (3H, d, J= 6,5 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 173,1, 170,0, 167,9, 151,5, 148,0, 138,0, 133,8, 132,6, 129,6, 127,8, 119,3, 113,6, 60,7, 48,6, 46,0, 45,6, 33,6, 22,6, 25,2, 23,9 a 21,5, IR (KBr disc): omax3256, 2890, 2871, 1651, 1579, 1520, 1466, 1435, 1369, 1298, 1217, 1152, 1054 a 1002 cm'1.
Bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 199 až 200 °C.
Příklad 34
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Sthien-2-ylsulfinylmethylhexanhydroxamová
1,00 g, 1,81 mmol kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-lS-(2-methoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2S-thien-2-ylsulfonylmethylhexanhydroxamové, připravené podle příkladu 32, se rozpustí ve 20 ml methanolu a zchladí na 0 °C v ledové lázni a současně se přidá 0,34 g, 2,00 mmol mCPBA. Pak se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti, při této teplotě se míchá 4 hodiny a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozetře s diethyletherem, čímž se získá surový produkt ve formě pevné látky, která se odfiltruje. Po
-39CZ 290145 B6 překry stalo vání z ethylacetátu se ve dvou podílech ve výtěžku 30 % získá celkem 304 mg výsledného produktu s teplotou tání 210 až 211 °C.
Ή-NMR: δ (CD3OD), 7,31 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,00 (1H, m), 6,81 (1H, m), 6,80 (1H, m),
6,56 (1H, m), 4,29 (1H, s), 3,65 (3H, s), 2,95 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,37 (1H, m),
1,43 (1H, m), 1,26 (1H, m), 1,05 (1H, m), 0,95 (9H, s), 0,75 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,68 (3H, d, J = 6,5 Hz). 13C-NMR: δ (CD3OD), 175,5, 170,7, 170,6, 161,1, 140,0,134,5, 130,3,130,2, 128,2,
113,3, 110,6, 107,0, 62,6, 55,3, 41,3, 40,1, 35,1, 27,0, 26,7, 24,0 a 21,5. IR (KBr disc) omax 3292, 1614, 1538, 1489, 1428, 1371, 1232, 1170 a 1047 cm’1.
Analýza pro C26H37N3O6S2.0,5 H2O:
vypočteno: C 55,69, H 6,83, N 7,49 %;
nalezeno: C 55,70, H 6,88, N 7,39 %.
Způsobem podle příkladu 34 je možno připravit také následující sloučeninu z příkladu 35.
Příklad 35
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-methyl-2Sthien-2-ylsulfínylmethylhexanhydroxamová
‘H-NMR: δ ((CD3OD), 8,18 (1H, m), 7,94 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,00 (1H, m), 4,42 (1H, m), 3,53 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,19 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,13 (1H, m), 0,98 (9H, s), 0,77 (3H, m), a 0,66 (3H, m). 13C-NMR: δ ((CD3OD), 175,4, 171,2, 169,9, 152,7, 149,2, 144,8, 139,4, 134,2, 133,5, 128,6, 121,1, 115,6, 63,2, 61,2, 59,8, 43,2, 41,2, 35,3, 27,4, 27,0, 24,3 a 21,8, IR (KBr disc): umax 3259, 2959, 1647, 1578, 1529,1467, 1435, 1369,1297,1224,1152 a 1034 cm’1.
Hnědý prášek s teplotou tání 166 až 166,5 °C.
Analýza pro C24H34N4O5S2.0,8 H2O:
vypočteno: C 53,67, H 6,68, N 10,43 %; nalezeno: C 53,64, H 6,52, N 10,33 %.
-40CZ 290145 B6
Příklad 36
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-fenylkarbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenylhexanová
Roztok 1,00 g, 2,08 mmol N2-/2R-(2,2-dimethyl^l-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-6-fenylhexanoyl/-L-terc.leucin-N1-fenylamidu, připraveného analogickým způsobem jako v příkladu 4, v 15 ml THF se zchladí na 0 °C a přidá se 15 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při teplotě místnosti tak dlouho, až je možno pomocí TLC prokázat, že byla spotřebována všechna výchozí látka, obvykle několik dnů. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku na bleděžlutou pěnu, která se rozpustí v ethylacetátu a roztok se zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého. Pak se produkt dále čistí extrakcí 1M roztokem uhličitanu sodného, znovu se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a znovu se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 35% získá 320 mg produktu jako směs diastereoizomerů 3 : 1 ve formě špinavěbílé pěny, teplota tání 159 °C.
‘H-NMR: δ (CD3OD), 7,51 -7,48 (2H, m), 7,26-7,00 (8H, m), 4,39 (1H, s), 4,25 (0,25H, d, J = 3,7Hz), 4,18 (0,75 H, d, J= 2,7 Hz), 2,90 (1H, br s), 2,56 -2,51 (2H, br m), 1,74- 1,56 (4H,m), a 1,02 (9H, s). 13C-NMR: δ (CD3OD), 179,3, 176,9, 171,1, 143,4, 139,2, 129,7, 129,4,
129,3, 126,7,125,5, 121,8, 73,6, 63,1, 50,9, 36,6, 35,6, 30,5 a 27,4.
Analýza pro C25H32N2O5.0,8 H2O: vypočteno: C 66,00, H 7,44, N 6,16 %;
nalezeno: C 66,07, H 7,21, N 5,98 %.
Příklad 37
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-ftalimidomethylhexanhydroxamová
-41 CZ 290145 B6
Stupeň A:
Benzylester kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-terc.butoxykarbonyl-5-methyI-2-ftalimidomethylhexanové
K roztoku 39,4 g, 86,78 mmol benzylesteru kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-terc.butoxykarbonyl-5-methylhexanové (připravenému podle EP 0 446 267) ve 400 ml bezvodého dimethylformamidu se za chlazení ledem a za míchání přidá 3,83 g, 95,46 mmol hydridu sodíku ve formě 60% disperze v minerálním oleji. Reakční směs se 20 minut udržuje na teplotě 0 °C, pak se nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se udržuje ještě 2,5 hodiny. Pak se směs znovu zchladí na 0 °C, přidá se 25 g, 104,1 mmol N-brommethylftalimidu a směs se míchá půl hodiny při teplotě 0 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku na olej, který se extrahuje 400 ml diethyletheru a pevný podíl se odfiltruje. Filtrát se postupně promyje 300 ml vody, 300 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje. Pak se roztok odpaří ve vakuu na žlutý olej, který se čistí chromatografii na silikagelu při použití 50% diethyletheru v hexanu, čímž se ve výtěžku 49 % získá 26,24 g produktu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDClj): 7,78 (2H, m), 7,67 (2H, m), 5,28 - 5,05 (4H, br m), 4,54-4,35 (2H, br m), 3,03 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,50 (9H, s), 1,49 (1H, m), 0,82 (3H, d, J= 6,6 Hz), 0,78 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Stupeň B:
Kyselina 3R-terc.butoxykarbonyl-5-methyl-2-ftalimidomethylhexanová
26,24 g, 42,8 mmol benzylesteru kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-terc.butoxykarbonyl-5methyl-2-ftalimidomethylhexanové se zbaví ochranných skupin katalytickou hydrogenolýzou v ethanolu způsobem podle stupně B v příkladu 32.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve 250 ml toluenu a přidá se
4,33 g, 42,8 mmol NMM. Směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbývající olej se rozpustí v ethylacetátu, roztok se pak promývá 2x200 ml 5% kyseliny citrónové a pak 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 16,58 g produktu ve formě žluté pěny, která se bez dalšího čištění užije v následujícím stupni C.
'H-NMR (CDClj): 7,83 (2H, m), 7,72 (10H, m), 4,12 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,72 (1H, m), 1,81 - 1,55 (2H, br m), 1,48 (9H, s), 1,31 (1H, m) a 0,92 (6H, m).
Stupeň C:
Benzylester kyseliny 3R-terc.butoxykarbonyl-5-methyl-2-ftalimidomethylhexanové
16,58 g, 42,56 mmol kyseliny 3R-terc.butoxykarbonyl-5-methyl-2-ftalimidomethylhexanové se rozpustí v bezvodém DMF a uloží pod vrstvu argonu. Roztok se zchladí na ledové lázni, přidá se
5,56 ml, 46,82 mmol benzylbromidu a 4,96 g, 46,82 mmol bezvodého uhličitanu sodného a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a výsledný olej se rozpustí ve 300 ml etheru a roztok se postupně promývá 2 x 200 ml vody, 2 x 200 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na žlutý olej, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití 30 až 50% diethyletheru v hexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 89% získá 18,2 g produktu ve formě bleděžlutého oleje jako směs diastereoizomerů v poměru 3 : 2.
-42CZ 290145 B6 ’Η-NMR (CDC13): 7,78 (2H, m), 7,67 (2H, m), 7,24 (5H, m), 5,05 (2H, m), 4,18 -4,04 (1H, br m), 3,81 (1H, brm), 3,15 (1H, m), 2,73 (1H, m), 1,72- 1,53 (2H, br m), 1,50 (5,4H, s), 1,41 (3,6H, s), 1,11 (1H, m) a 0,90 (6H, m).
Stupeň D:
Benzylester kyseliny 3R-karboxy-5-methyl-2-ftalimidomethylhexanové
Benzylester kyseliny 3R-terc.butoxykarbonyl-5-methyl-2-ftalimidomethylhexanové se zbaví ochranné skupiny působením TFA podle stupně G příkladu 1. Získá se 16,54 g produktu jak bleděžlutého oleje, který ještě obsahuje zbytek rozpouštědla, je však možno jej užít v následujícím stupni E bez dalšího čištění.
’Η-NMR (CDC13, směs diastereoizomerů 3 : 2): 8,28 (1H, brs), 7,78 (2H, m), 7,68 (2H, m), 7,25 (5H, m), 5,08 (2H, m), 4,15 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,88 (1H, m), 1,82 - 1,52 (2H, br m), 1,25 (1H, m) a 0,89 (6H, m).
Stupeň E:
Benzylester kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-l S-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5methyl-2RS-ftalimidomethylhexanové
Benzylester kyseliny 3R-karboxy-5-methyl-2-ftalimidomethylhexanové se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu, přidá se 5,21 g, 38,58 mmol HOBt a 7,40 g, 38,58 mmol EDC a reakční směs se míchá 3,5 hodin k ukončení tvorby aktivovaného esteru. Pak se přidá 7,32 g, 35,36 mmol L-terc.leucin-N-(2-pyridyl)amidu a reakční směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Pak se roztok zchladí a postupně se promývá 2 x 200 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 200 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku na žlutou pěnu. Chromatografií na silikagelu při použití 20 až 50% ethylacetátu v hexanu se získá 16,89 g produktu jako nedělitelná směs diastereoizomerů, výtěžek je 86 %.
Ή-NMR (CDCIj): 9,76 (0,6H, s), 9,58 (0,4H, s), 8,45 (1H, m), 8,25 (1H, m), 7,85- 7,60 (5H, brm), 7,23 (4H, m), 7,08 (2H, m), 5,05 (2H, m), 4,76 (0,6H, m), 4,57 (0,4H, m), 4,03 (2H, m), 3,33 (0,6H, m), 3,22 (0,4H, m), 2,85 (0,6H, m), 2,70 (0,4H, m), 1,78 (1H, m), 1,55 (2H, m), 1,10 (5,5H, s), 1,05 (3,5H, s) a 0,93 - 0,67 (6H, br m).
Stupeň F:
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2RS-ftalimidomethylhexanová
5,08 g, 8,3 mmol benzylesteru kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2RS-ftalimidomethylhexanové se zbaví ochranných skupin hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru v ethanolu podle stupně E příkladu 1. Ve výtěžku 75 % se získá
4,34 g produktu ve formě bílé pevné látky, která se bez dalšího čištění užije v následujícím stupni.
’Η-NMR (CD3OD, směs diastereoizomerů 3 : 2): 8,31 (1H, m), 8,08 (1H, m), 7,81 (5H, m), 7,11 (1H, m), 4,61 (0,6H, s), 4,52 (0,4H, s), 4,11 (0,6H, m), 3,99 (0,4H, m), 3,76 (1H, m), 3,14 - 2,85 (2H, br m), 1,73 (1H, m), 1,53 (2H, m), 1,14 (5,5H, s), 1,08 (3,5H, s), 0,92 (3,6H, m) a 0,82 (2,4H, m).
-43 CZ 290145 B6
Stupeň G:
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2RS-ftalimidomethylhexanhydroxamová
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2RS-ftalimidomethylhexanová se převede na odpovídající hydroxamovou kyselinu podle stupně D příkladu 32. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Produkt se čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého, promytého kyselinou při gradientově eluci 0 až 5% methanolem v dichlormethanu. Ve výtěžku 63 % se tímto způsobem získá 2,10 g výsledného produktu.
’Η-NMR ((CD3)2SO, směs diastereomeru 2 : 1): 8,42-8,15 (2H, br m), 7,65 (5H, m), 6,99 (1H, m), 4,68 (0,75H, m), 4,55 (0,25H, m), 4,07 (1H, m), 3,52 (1H, m), 2,99 - 2,72 (2H, br m),
1,34 - 1,24 (3H, br m), 1,17 (6H, s), 0,95 (3H, s), 0,79 (3H, m) a 0,68 (3H, m).
Příklad 38
Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(N-oxypyridin-2-yl)karbamoylpropylkarbamoyl)-2S-hydroxy5-methylhexanhydroxamová
100 mg, 0,25 mmol kyseliny 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamové z příkladu 8 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a přidá se 48 mg, 0,28 mmol mCPBA. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, po této době je možno pomocí TLC prokázat, že všechna výchozí látka byla převedena na polárnější chlorid železitý. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, promytého kyselinou při použití 10% methanolu v dichlormethanu, čímž se ve výtěžku 58 % získá 60 mg produktu ve formě sklovité pevné látky s teplotou tání 150 až 152 °C.
’Η-NMR ((CD3)2SO): 8,42 -8,26 (2H, m), 8,19 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,53-7,43 (1H, m), 7,16- 7,06 (1H, m), 4,47 (1H, d, J =7,8 Hz), 4,02 (1H, d, J= 6,1 Hz), 2,96-2,84 (1H, m), 1,63 -1,38 (2H, m), 1,26 - 1,07 (1H, m), 0,99 (9H, s), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,75 (3H, d, J = 6,4 Hz).
13C-NMR ((CD3)2SO): 173,7, 170,3, 168,7, 143,2, 137,4, 127,2, 119,5, 114,5, 71,2, 62,1,47,5, 37,2, 33,6, 26,6, 25,2, 23,6 a 21,8.
IR(KBrdisc): υ^: 3258, 2958, 1652, 1510 a 1430 cm’1.
-44CZ 290145 B6
Příklad biologické účinnosti
V následující tabulce jsou srovnány in vitro účinnosti sloučenin podle vynálezu s účinností obdobných sloučenin, které jsou již známé a v nichž R4 znamená methyl (srovnávací sloučeniny 1 až 5).
Srovnávací sloučenina 1: Kyselina 5-methyl-3R-(lS-methylkarbamoyl-2-fenylethylkarbamoyl)-hexanhydroxamová.
Srovnávací sloučenina 2: Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová.
Srovnávací sloučenina 3: Kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)5-methylhexanhydroxamová,
Srovnávací sloučenina 4: Kyselina 2S-hydroxy-3R-(lS-methylkarbamoyl-2-fenylethylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová.
Srovnávací sloučenina 5: Kyselina 2S-hydroxy-3R-(lS-methylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů kolagenázy byly prokazovány způsobem podle publikace Cawston a Barrett, Anal. Biochem., 99, 340 - 345, 1979. Postupuje se tak, že se lmM roztok zkoumané látky nebo příslušné ředění tohoto roztoku inkubuje 16 hodin při teplotě 37 °C s kolagenem a kolagenázou (v pufru 25 mM Hepes o pH 7,5 s obsahem 5 mM CaCI2, 0,05 % Brij 35 a 0,02 % NaN3). Kolagen byl acetylován při použití 14C způsobem podle publikace Cawston and Murphy, Methods in Enzymology, 80, 711, 1981. Vzorky byly odstředěny k usazení nerozštěpeného kolagenu a podíl radioaktivního supematantů byl odebrán pro zkoušky na scintilačním počítači k průkazu stupně hydrolýzy. Účinnost kolagenázy v přítomnosti 1 mM zkoumané látky nebo příslušného ředění byla srovnávána s účinností kontrolního vzorku bez inhibitoru a výsledek byl vyjádřen jako koncentrace inhibitoru, jíž je zapotřebí k dosažení 50% inhibice kolagenázy (hodnota IC50).
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů stromelysinu byla stanovena podle publikace Cawston a další, Biochem. J., 195, 159- 165, 1981. Postupuje se tak, že se 1 mM roztok zkoumané látky nebo příslušné ředění tohoto roztoku inkubuje 16 hodin při teplotě 37 °C se stromelysinem a 14C-acetylovaným kaseinem ve stejném pufru jako svrchu. Acetylovaný kasein byl připraven podle svrchu uvedené publikace Cawstona a dalších. Účinnost stromelysinu v přítomnosti 1 mM roztoku zkoumané látky nebo příslušného ředění byla srovnávána s účinností kontrolního vzorku bez inhibitoru a výsledek byl opět vyjádřen jako koncentrace inhibitoru, jíž je zapotřebí k dosažení 50% inhibice stromelysinu (hodnoty IC50).
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů gelatinázy s molekulovou hmotností 72 000 byla stanovena postupem, založeným na způsobu podle publikace Sellers a další, Biochem. J., 171, 493-496, 1979. Postupuje se tak, že se gelatináza s molekulovou hmotností 72 000 z buněk RPMI-7951 čistí chromatografií na agarózovém gelu. Pak se enzym aktivuje inkubací s octanem aminofenylrtuťnatým a přibližně 0,05 jednotky enzymu se inkubuje s 50 mikrogramy želatiny, značené 14C v příslušném pufru 16 hodin při teplotě 37 °C. Na konci inkubace se k zastavení reakce a k vysrážení jakéhokoliv nerozštěpeného substrátu k reakční směsi přidá 50 mikrogramů sérového albuminu skotu a kyselina trichloroctová do konečné koncentrace 16 % hmotnostních. Zkumavky s reakční směsí se uloží na 15 minut do ledu a pak se 15 minut odstředí při 10 000 g k usazení vysráženého substrátu. Pak se odebere podíl 200 mikrolitrů supematantů a pomocí scintilačního počítače pro kapalinovou scintilaci se určí radioaktivita vzorku. Účinnost inhibitorů se pak stanoví při použití křivky závislosti odpovědi na dávce. Hodnota IC50, to znamená koncentrace inhibitoru, jíž je zapotřebí ke snížení účinnosti enzymu na
-45 CZ 290145 B6 % se určí odečtením z této křivky s následným výpočtem množství inhibitoru. Pro každou hodnotu IC50 bylo použito nejméně osm různých koncentrací inhibitoru. Inhibitory byly rozpuštěny a pak odpovídajícím způsobem ředěny dimethylsulfoxidem.
Výsledky uvedených zkoušek jsou shrnuty v následující tabulce.
zkoumaná látka Inhibiční účinnost in vitro IC50 nM
kolagenáza gelatináza m.h. 72 000 stromelysin
příklad 1 20 60 10
srovnávací 1 15 10 350
příklad 4 2 5 9
příklad 8 6 15 30
příklad 17 2 30 20
srovnávací 2 5 6 200
příklad 2 30 30 15
příklad 3 40 30 150
srovnávací 3 10 8 700
příklad 6 30 8 3
srovnávací 4 15 3 200
příklad 5 30 6 5
srovnávací 5 8 - 90
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Inhibitory metaloproteinázy obecného vzorce I

Claims (9)

1. Inhibitory metaloproteinázy obecného vzorce I
O), kde
X znamená -CO2H nebo -CONHOH,
Ri znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, skupinu BSOnA_, kde n znamená 0, 1 nebo 2, B znamená thienyl a A znamená Cl-C6alkyl, dále Ri znamená hydroxyskupinu, Cl-C6alkoxyskupinu nebo ftalimidomethylovou skupinu,
R2 znamená C 1-C6alkyl nebo fenylC 1-C6alkyl,
R3 znamená C 1-C6alkyl, fenylC 1-C6alkyl nebo benzylthioC 1-C6alkyl,
R4 znamená fenyl, pyridyl, thiazolyl nebo thiadiazolyl, popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, -CO2Cl-C6alkylovou skupinou, -OCl-C6alkylovou skupinou nebo Cl-C6alkylovou skupinou,
-46CZ 290145 B6
R-5 znamená atom vodíku, jakož i soli, hydráty nebo solváty těchto látek za předpokladu, že v případě, že Ri znamená atom vodíku, R2 znamená n-pentyl, R3 znamená izopropyl a R5 znamená atom vodíku, má R4 odlišný význam od 2-pyridylové skupiny.
2. Inhibitory metaloproteinázy podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž atom uhlíku, který nese skupinu R3 a X, má konfiguraci S, atom uhlíku, který nese skupinu R2, má konfiguraci R a atom uhlíku, který nese skupinu R3 má konfiguraci S.
3. Inhibitory metaloproteinázy podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, allyl, thienylsulfonylmethyl, thienylsulfinylmethyl nebo fitalimidomethyl.
4. Inhibitory metaloproteinázy podle nároku 3 obecného vzorce I, v němž R2 znamená izobutyl.
5. Inhibitory metaloproteinázy podle nároku 4 obecného vzorce I, v němž R3 znamená benzyl, terc.butyl nebo 1-benzylthio-l-methylethyl.
6. Inhibitory metaloproteinázy podle nároku 5 obecného vzorce I, v němž R4 znamená pyridin2—yl nebo 4,5-dimethylthiazol-2-yl.
7. Inhibitory metaloproteinázy podle nároku 6 obecného vzorce I, v němž R5 znamená atom vodíku.
8. Inhibitory metaloproteinázy podle nároku 1 ze skupiny:
kyselina 3R-(2,2-dimethyl)-l S-(5-methyl-l ,3,4-thiadiazol_2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-ftalimidomethylhexanhydroxamová, kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lS-(4-ethoxykarbonylmethylthiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-methylhexanhydroxamová, jakož i soli, solváty nebo hydráty těchto látek.
9. Inhibitor metaloproteinázy podle nároku 1, kterým je kyselina 3R-(2,2-dimethyl-lSpyridin-2-y lkarbamoy Ipropy lkarbamoyl)-2 S-hydroxy-5-methylpropylhexanhydroxamová, j ej í soli, solváty nebo hydráty.
CZ19962115A 1994-01-20 1995-01-20 Inhibitory metaloproteinázy CZ290145B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9401034A GB9401034D0 (en) 1994-01-20 1994-01-20 Metalloproteinase inhibitors
GB9415619A GB9415619D0 (en) 1994-08-02 1994-08-02 Metalloprotease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ211596A3 CZ211596A3 (cs) 1998-04-15
CZ290145B6 true CZ290145B6 (cs) 2002-06-12

Family

ID=26304192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19962115A CZ290145B6 (cs) 1994-01-20 1995-01-20 Inhibitory metaloproteinázy

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5747514A (cs)
EP (2) EP0822186B1 (cs)
JP (1) JP3297053B2 (cs)
KR (1) KR100418808B1 (cs)
CN (1) CN1049651C (cs)
AT (2) ATE190609T1 (cs)
AU (1) AU682920B2 (cs)
BR (1) BR9506535A (cs)
CZ (1) CZ290145B6 (cs)
DE (3) DE19581347T1 (cs)
DK (2) DK0822186T3 (cs)
ES (2) ES2117400T3 (cs)
FI (1) FI962904A (cs)
GR (1) GR3033209T3 (cs)
HU (1) HUT75059A (cs)
NO (1) NO306396B1 (cs)
NZ (1) NZ278627A (cs)
PL (1) PL179997B1 (cs)
PT (1) PT822186E (cs)
SK (1) SK281544B6 (cs)
UA (1) UA43358C2 (cs)
WO (1) WO1995019956A1 (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
GB9414157D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6147114A (en) * 1995-04-25 2000-11-14 Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Highly water-soluble metalloproteinase inhibitors
US5677282A (en) * 1995-06-07 1997-10-14 Proscript, Inc. Amino acid amides of 1,3,4-thiadiazoles as matrix metalloproteinase
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
KR100231230B1 (ko) * 1995-08-08 1999-11-15 우에노 도시오 히드록삼산 유도체(hydroxamic acid derivatives)
SK282833B6 (sk) 1995-11-17 2002-12-03 Warner-Lambert Company Sulfónamidové inhibítory matricových metaloproteináz a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto inhibítory
HUP9903863A3 (en) * 1995-11-23 2000-11-28 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DK0900211T3 (da) * 1996-04-23 2003-10-27 Upjohn Co Thiadiazolyl(thio)urinstoffer, der er nyttige som matrixmetalloproteaseinhibitorer
GB9609794D0 (en) * 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AUPO048296A0 (en) * 1996-06-14 1996-07-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound and its preparation
US5830869A (en) * 1996-06-21 1998-11-03 Mitchell; Mark Allen Thiadiazole amide MMP inhibitors
GB2324528B (en) 1996-09-10 2000-07-26 British Biotech Pharm Cytostatic hydroxamic acid derivatives
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US6500983B2 (en) 1996-10-02 2002-12-31 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
BR9712255A (pt) * 1996-10-02 1999-08-24 Novartis Ag Derivados do cido hidrox-mico
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
ZA9818B (en) * 1997-01-07 1998-07-02 Abbott Lab C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf alpha secretion
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
GB9702088D0 (en) 1997-01-31 1997-03-19 Pharmacia & Upjohn Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
HRP980096A2 (en) * 1997-02-26 1998-12-31 Glaxo Group Ltd Reverse hydroxamate derivatives as matrix metalloprotease inhibitors, metalloprotease inhibitors, and tnf alpha inhibitors
US6197791B1 (en) 1997-02-27 2001-03-06 American Cyanamid Company N-hdroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
EP0897908A1 (de) 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
CA2310593C (en) * 1997-11-13 2007-05-08 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
CN1125050C (zh) * 1997-11-13 2003-10-22 英国生物技术药物有限公司 金属蛋白酶抑制剂
BR9813719A (pt) 1998-01-09 2000-10-17 Pfizer Agentes terapêuticos
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6329550B1 (en) 1998-12-31 2001-12-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Amidomalonamides useful as inhibitors of MMP of matrix metalloproteinase
US20040220103A1 (en) * 1999-04-19 2004-11-04 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
CA2378182C (en) * 1999-07-28 2014-09-23 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumors
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
AU2001245862A1 (en) * 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
RU2245876C2 (ru) * 2000-03-21 2005-02-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
CA2403778A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
US6803383B2 (en) * 2000-03-27 2004-10-12 The Scripps Research Institute Inhibition of angiogenesis and tumor growth
AU2001259758A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-26 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
AR028606A1 (es) * 2000-05-24 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Nuevos inhibidores de mmp-2/mmp-9
US6458552B1 (en) * 2000-06-06 2002-10-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Metalloprotease peptide substrates and methods
JP4825375B2 (ja) * 2001-08-28 2011-11-30 株式会社 資生堂 ジチアゾール化合物及びマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤
BR0317715A (pt) * 2002-12-27 2005-11-22 Angiotech Int Ag Composições e processos de uso de collajolie
US7892563B2 (en) 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
EP1740208A2 (en) * 2004-03-23 2007-01-10 Amgen, Inc Monoclonal antibodies specific for human ox40l (cd134l)
EP2392647A1 (en) 2005-10-14 2011-12-07 MUSC Foundation For Research Development Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy
CN101353320A (zh) * 2007-07-24 2009-01-28 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 基质金属蛋白酶抑制剂、含有它们的药物组合物及其制备方法和用途
AU2008347234B2 (en) 2008-01-03 2015-05-28 Basf Enzymes Llc Transferases and oxidoreductases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
GB0807139D0 (en) * 2008-04-18 2008-05-21 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
EP2671891A3 (en) 2008-06-27 2014-03-05 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599361A (en) * 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
CA2073513A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-04 John Robert Porter Peptidyl derivatives
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2102890A1 (en) * 1991-05-28 1992-11-29 Soumya P. Sahoo Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
WO1992022523A2 (en) * 1991-06-14 1992-12-23 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
AU661058B2 (en) * 1991-11-08 1995-07-13 Sankyo Company Limited Piperazic acid derivatives as collagenase inhibitor
EP0623143A1 (en) * 1992-01-15 1994-11-09 Merck & Co. Inc. Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
ATE150452T1 (de) * 1992-04-07 1997-04-15 British Biotech Pharm Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
GB9211706D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
JPH08503475A (ja) * 1992-11-25 1996-04-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69515702T2 (de) 2000-08-10
SK94196A3 (en) 1997-03-05
FI962904A0 (fi) 1996-07-19
EP0822186A2 (en) 1998-02-04
ES2117400T3 (es) 1998-08-01
NO963030L (no) 1996-09-19
DK0822186T3 (da) 2000-06-26
ES2144819T3 (es) 2000-06-16
KR970700649A (ko) 1997-02-12
AU682920B2 (en) 1997-10-23
BR9506535A (pt) 1997-09-16
US5747514A (en) 1998-05-05
GR3033209T3 (en) 2000-08-31
WO1995019956A1 (en) 1995-07-27
EP0740652B1 (en) 1998-05-06
AU1459795A (en) 1995-08-08
EP0740652A1 (en) 1996-11-06
PT822186E (pt) 2000-08-31
CZ211596A3 (cs) 1998-04-15
CN1138851A (zh) 1996-12-25
PL179997B1 (pl) 2000-11-30
DE69515702D1 (de) 2000-04-20
JP3297053B2 (ja) 2002-07-02
DE19581347T1 (de) 1996-12-05
ATE190609T1 (de) 2000-04-15
DK0740652T3 (da) 1999-02-01
NO306396B1 (no) 1999-11-01
US5859253A (en) 1999-01-12
FI962904A (fi) 1996-07-19
EP0822186B1 (en) 2000-03-15
ATE165817T1 (de) 1998-05-15
HUT75059A (en) 1997-03-28
DE69502378T2 (de) 1998-10-01
EP0822186A3 (en) 1998-03-04
DE69502378D1 (en) 1998-06-10
JPH09508361A (ja) 1997-08-26
SK281544B6 (sk) 2001-04-09
KR100418808B1 (ko) 2004-07-23
UA43358C2 (uk) 2001-12-17
PL315745A1 (en) 1996-11-25
NZ278627A (en) 1997-04-24
CN1049651C (zh) 2000-02-23
NO963030D0 (no) 1996-07-19
HU9601991D0 (en) 1996-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290145B6 (cs) Inhibitory metaloproteinázy
US6017889A (en) Metalloproteinase inhibitors
US5223516A (en) 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
US4743587A (en) Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4918105A (en) Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present
AU730464B2 (en) Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
EP2770989B1 (en) Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
CA1336191C (en) Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use
ES2201480T3 (es) Ciertos derivados de amida de acilaminoacido sustituidos con tio ciclicos.
WO1996006074A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
EP0761680A2 (en) Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
US5672583A (en) Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents
WO1994024140A1 (en) Hydroxamic acid derivatives
CZ159197A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
WO1998006696A1 (en) Peptidyl compounds having mmp and tnf inhibitory activity
US5919940A (en) Metalloproteinase inhibitors
US5917090A (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
PL167915B1 (pl) Sposób otrzymywania nowych N-( a-podstawionych-pirydynylo)karbonylo-dipeptydów PL PL PL
RU2136657C1 (ru) Производные гидроксамовой или карбоновой кислоты и фармацевтическая или ветеринарная композиция на их основе
CA2181570C (en) Metalloproteinase inhibitors
AU711047B2 (en) Metalloproteinase inhibitors
GB2315750A (en) Metalloproteinase inhibitors
KR100361827B1 (ko) 트롬빈 억제제로서 유용한 헤테로사이클릭알라닌 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070120