ES2201480T3 - Ciertos derivados de amida de acilaminoacido sustituidos con tio ciclicos. - Google Patents

Ciertos derivados de amida de acilaminoacido sustituidos con tio ciclicos.

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ES2201480T3 ES98917000T ES98917000T ES2201480T3 ES 2201480 T3 ES2201480 T3 ES 2201480T3 ES 98917000 T ES98917000 T ES 98917000T ES 98917000 T ES98917000 T ES 98917000T ES 2201480 T3 ES2201480 T3 ES 2201480T3
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Abstract

SE PRESENTAN COMPUESTOS DE FORMULA (I) EN LA QUE R, R SUB,1 , R 2 , R 3 , R 4 , A Y N REPRESENTAN LO DEFINI DO; SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS; DISULFUROS CORRESPONDIENTES A DICHOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) EN LA QUE R 4 ES HIDROGENO; PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DE LOS MISMOS,; COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHOS COMPUESTOS; UN PROCEDIMIENTO PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE METALOPROTEINASAS DE DEGRADACION DE MATRICES Y DEL TNF - ALFA Y PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES O CONDICIONES DEPENDIENTES DE METALOPROTEINASAS MATRICES Y DEL TNF - ALFA, EJ., CONDICIONES INFLAMATORIAS, OSTEOARTRITIS, ARTRITIS REUMATOIDEA Y TUMORES EN MAMIFEROS, UTILIZANDO TALES COMPUESTOS.

Description

Ciertos derivados de amida de acilaminoácido sustituidos con tiocíclicos
La presente invención se refiere a nuevos derivados de amida de acilaminoácido cíclicos sustituidos con tio descritos más adelante, como inhibidores de metaloproteinasas y actividad de TNF alfa (factor de necrosis tisular alfa), a métodos para la preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a un método para inhibir actividad de TNF alfa y metaloproteinasas que degradan la matriz y a un método para tratar enfermedades o estados dependientes de TNF alfa y metaloproteinasas de matriz en mamíferos que son sensibles a la inhibición de metaloproteasas de matriz y TNF alfa, usando tales compuestos o composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos de la invención.
Los inhibidores de metaloproteinasas de matriz son conocidos en la técnica, por ejemplo en la solicitud de patente WO95/12603.
La presente invención se refiere a los derivados de amida de acilaminoácido sustituidos con tio cíclicos de fórmula I
1
en la que
R
representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, bicicloalquilo, adamantilo, arilo, biarilo o mono- o di-(cicloalquil, aril o biaril)-alquilo(inferior), di-[alquil(inferior)- o aril-alquil(inferior)]-amino-alquilo(inferior), o (piperidino, morfolino, pirrolidino)-alquilo(inferior);
R_{1}
representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, biarilo o (cicloalquil, aril o biaril)-alquilo(inferior);
R_{2}
representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, aril-alquilo(inferior), aril-alcoxi(inferior), amino, mono- o di-[alquil(inferior)- o aril-alquil(inferior)]-amino, acilamino o [alquil(inferior)- o aril-alquil(inferior)]-(tio, sulfinilo o sulfonilo);
R_{3}
representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, aril-alquilo(inferior), cicloalquil-alquilo(inferior) o alquilo de 2 a 7 átomos de carbono interrumpido por S, SO, SO_{2}, O o N-R_{5};
R_{4}
representa hidrógeno o acilo;
R_{5}
representa hidrógeno, alquilo inferior, aril-alquilo(inferior), acilo o [alquil(inferior), aril o aril-alquil(inferior)]-sulfonilo;
A
junto con el carbono al que está unido forma un anillo y representa un radical bivalente de la fórmula (CH_{2})_{p} que puede estar interrumpido por S, SO, SO_{2}, O o N-R_{5};
n
representa un número entero de cero a cuatro;
p
representa un número entero de 2 a 6;
cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
y disulfuros correspondientes a dichos compuestos de fórmula I en la que R_{4} es hidrógeno.
Los compuestos de la invención, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, poseen uno o más átomos de carbono asimétricos. Además, el sustituyente R_{2} del anillo que contiene A es cis o trans con respecto al agrupamiento amida. Los diastereoisómeros, enantiómeros o isómeros geométricos resultantes son abarcados por la presente invención.
\newpage
Se prefieren los compuestos de la invención en los que la configuración del átomo de carbono asimétrico del resto de amida de aminoácido terminal corresponde a la de un precursor de L-aminoácido y se le asigna la configuración (S).
Se prefieren más los compuestos de fórmula I en la que el anillo que contiene A es, por ejemplo, ciclohexano en el que el sustituyente R_{2} está en la posición 4 y es preferiblemente cis con respecto al agrupamiento amida.
Los compuestos en los que R_{4} es acilo representan derivados acílicos de profármacos de un ácido carbónico orgánico, un ácido carboxílico orgánico o un ácido carbámico.
Un derivado acílico que se deriva de un ácido carboxílico orgánico es, por ejemplo, alcanoílo inferior, fenil-alcanoílo(inferior) o aroílo no sustituido o sustituido, tal como benzoílo.
Un derivado acílico que se deriva de un ácido carbónico orgánico es, por ejemplo, alcoxicarbonilo, especialmente alcoxi(inferior)-carbonilo, que no está sustituido o está sustituido por arilo carbocíclico o heterocíclico o es cicloalcoxicarbonilo, especialmente cicloalquiloxicarbonilo de 3 a 7 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido por alquilo inferior.
Un derivado acílico que se deriva de un ácido carbámico es, por ejemplo, aminocarbonilo que está sustituido por alquilo inferior, aril(carbocíclico o heterocíclico)-alquilo(inferior), arilo carbocíclico o heterocíclico, alquileno inferior o alquileno inferior interrumpido por O o S.
Sales farmacéuticamente aceptables de cualesquiera compuestos ácidos de la invención son sales formadas con bases, a saber sales catiónicas tales como sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como amonio, tales como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio y tris-(hidroximetil)-metilamonio.
De forma similar, son posibles sales de adición de ácidos, tales como de ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos y sulfónicos orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, con tal de que un grupo básico, tal como piridilo, constituya parte de la estructura.
Las definiciones generales usadas aquí tienen el siguiente significado dentro del alcance de la presente invención, a no ser que se especifique otra cosa.
El término "inferior" indicado previamente y en lo sucesivo en relación con radicales o compuestos orgánicos define respectivamente los ramificados o no ramificados con hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo 4 y ventajosamente uno o dos átomos de carbono.
Un grupo alquilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono, y representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o isobutilo. Alquilo inferior para R_{1} es preferiblemente alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, ventajosamente alquilo de 2 a 4 átomos de carbono.
Alquileno inferior presenta en general alquileno de cadena lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y representa preferiblemente alquileno de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo una cadena de metileno, etileno, propileno o butileno, o dicha cadena de metileno, etileno, propileno o butileno mono-sustituida por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (ventajosamente metilo) o disustituida en átomos de carbono iguales o diferentes por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (ventajosamente metilo), siendo el número total de átomos de carbono hasta e incluyendo 7.
Alquilendioxi inferior es preferiblemente etilendioxi o metilendioxi.
Carboxilo esterificado es, por ejemplo, alcoxi(inferior)-carbonilo o benciloxicarbonilo.
Carboxilo amidado es, por ejemplo, aminocarbonilo, mono- o di-alquil(inferior)-aminocarbonilo.
Alquileno interrumpido por O, S, SO, SO_{2} o N-R_{5} (que representa el radical bivalente A) representa preferiblemente butileno o pentileno interrumpido por O, S, SO, SO_{2} o N-R_{5}.
Un grupo alcoxi (o alquiloxi)inferior contiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono y representa, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi o isobutoxi.
Halógeno (o halo) representa preferiblemente cloro o fluoro pero también puede ser bromo o yodo.
Acilo representa arilo carbocíclico o heterocíclico.
Arilo carbocíclico representa arilo monocíclico o bicíclico, por ejemplo fenilo o fenilo mono-, di- o tri-sustituido por uno, dos o tres radicales seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, amino, mono- o di-alquil(inferior)-amino, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, carboxilo amidado, trifluorometilo, trifluorometoximetilo, alquilendioxi inferior, alquil(inferior)-(tio, sulfinilo o sulfonilo) y oxi-alquileno(de 2-3 átomos de carbono); o 1- ó 2-naftilo. Alquilendioxi inferior es un sustituyente divalente unido a dos átomos de carbono adyacentes del fenilo, por ejemplo metilendioxi o etilendioxi. Oxi-alquileno(de 2-3 átomos de carbono) también es un sustituyente divalente unido a dos átomos de carbono adyacentes del fenilo, por ejemplo oxietileno u oxipropileno. Un ejemplo para el oxi-alquilen(de 2-3 átomos de carbono)-fenilo es el 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo.
Preferido como arilo carbocíclico es el fenilo o el fenilo monosustituido por alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior o trifluorometilo, especialmente fenilo o fenilo monosustituido por alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, y en particular fenilo.
Arilo heterocíclico representa heteroarilo monocíclico o bicíclico, por ejemplo piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo o cualquiera de dichos radicales sustituido, especialmente mono- o di-sustituido, por, por ejemplo, alquilo inferior o halógeno. Piridilo representa 2-, 3- ó 4-piridilo, ventajosamente 3- ó 4-piridilo. Tienilo representa 2- ó 3-tienilo, ventajosamente 2-tienilo. Quinolinilo representa preferiblemente 2-, 3- ó 4-quinolinilo, ventajosamente 2-quinolinilo. Isoquinolinilo representa preferiblemente 1-, 3- ó 4-isoquinolinilo. Benzopiranilo, benzotiopiranilo representan preferiblemente 3-benzopiranilo o 3-benzotiopiranilo, respectivamente. Tiazolilo representa preferiblemente 2- ó 4-tiazolilo, ventajosamente 4-tiazolilo. Triazolilo es preferiblemente 1-, 2- ó 5-(1,2,4-triazolilo). Tetrazolilo es preferiblemente 5-tetrazolilo. Imidazolilo es preferiblemente 4-imidazolilo.
Preferiblemente, el arilo heterocíclico es piridilo, quinolinilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo o cualquiera de dichos radicales sustituido, especialmente mono- o di-sustituido, por alquilo inferior o halógeno; y en particular piridilo.
Biarilo es preferiblemente biarilo carbocíclico, por ejemplo bifenilo, a saber 2-, 3- ó 4-bifenilo, ventajosamente 4-bifenilo, cada uno opcionalmente sustituido por, por ejemplo, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, trifluorometilo o ciano.
Cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico saturado opcionalmente sustituido por alquilo inferior, que contiene de 3 a 10 carbonos de anillo y es ventajosamente ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior.
Bicicloalquilo representa bornilo, norbornilo y similares.
Aril(carbocíclico)-alquilo(inferior) representa preferiblemente aril-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) de cadena lineal o ramificado en el que el arilo carbocíclico tiene el significado que se define previamente, por ejemplo bencilo o fenil-(etilo, propilo o butilo), cada uno no sustituido o sustituido en el anillo fenílico según se define bajo el arilo carbocíclico previamente, ventajosamente bencilo opcionalmente sustituido.
Aril(heterocíclico)-alquilo(inferior) representa preferiblemente aril(heterocíclico)-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) de cadena lineal o ramificado en el que el arilo heterocíclico tiene el significado que se define previamente, por ejemplo 2-, 3- ó 4-piridilmetilo o (2-, 3- ó 4-piridil)-(etilo, propilo o butilo); o 2- ó 3-tienilmetilo o (2- ó 3-tienil)-(etilo, propilo o butilo); 2-, 3- ó 4-quinolinilmetilo o (2-, 3- ó 4-quinolinil)-(etilo, propilo o butilo); o 2- ó 4-tiazolilmetilo o (2- ó 4-tiazolil)-(etilo, propilo o butilo).
Cicloalquil-alquilo(inferior) representa, por ejemplo, (ciclopentil o ciclohexil)-(metilo o etilo).
Acilo se deriva de un ácido carboxílico, un ácido carbónico o un ácido carbámico orgánico.
Acilo representa, por ejemplo, alcanoílo inferior, aril(carbocíclico)-alcanoílo(inferior), alcoxi(inferior)-carbonilo, alcoxi(inferior)-alcanoílo(inferior), aroílo, di-alquil(inferior)-aminocarbonilo, di-alquil(inferior)-amino-alcanoílo(inferior), (piperidino, morfolino o pirrolidino)-carbonilo o (piperidino, morfolino o pirrolidino)-alcanoílo(inferior). Preferiblemente, el acilo es alcanoílo inferior.
Alcanoílo inferior representa, por ejemplo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, incluyendo formilo, y es preferiblemente alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono tal como acetilo o propionilo.
Aroílo representa, por ejemplo, benzoílo o benzoílo mono- o di-sustituido por uno o dos radicales seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano y trifluorometilo; o 1- ó 2-naftoílo; y también aroílo heterocíclico, por ejemplo piridilcarbonilo.
Alcoxi(inferior)-carbonilo representa preferiblemente alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, por ejemplo etoxicarbonilo.
Modalidades preferidas de la invención se refieren a los compuestos de fórmula I en la que el anillo que contiene A es un anillo de ciclopropano, ciclopentano, ciclohexano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirrolidina o piperidina.
\newpage
Una modalidad particular de la invención se refiere a los compuestos de fórmula II
2
en la que R, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado que se define previamente,
R_{1}'
representa cicloalquilo, arilo o biarilo; y
Y
representa CHR_{2}, S, SO, SO_{2}, O o NR_{5}.
Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula III
3
en la que R' es arilo carbocíclico o heterocíclico, aril(carbocíclico o heterocíclico)-alquilo(inferior), cicloalquilo o alquilo inferior; R_{1}'' es arilo carbocíclico o heterocíclico o biarilo; R_{2}' es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R_{3}' es hidrógeno, alquilo inferior o aril(carbocíclico)-alquilo(inferior); y R_{4}' es hidrógeno, alcanoílo inferior, aril-alcanoílo(inferior) o aroílo.
Se prefieren dichos compuestos de fórmula III en la que R_{2} está en la posición 4 del anillo de ciclohexano.
Se prefieren más compuestos de fórmula IV
4
en la que R_{2} y la cadena de amida son cis entre sí, y R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el significado que se define previamente aquí, en donde R^{2} \neq hidrógeno.
Se prefieren a su vez dichos compuestos de fórmula IV en la que R es arilo carbocíclico o heterocíclico monocíclico; R_{1} es arilo carbocíclico o monocíclico; R_{2} es alcoxi inferior; R_{3} es hidrógeno y R_{4} es hidrógeno o alcanoílo inferior.
Los compuestos de la invención exhiben propiedades farmacológicas valiosas en mamíferos incluyendo el hombre.
Los compuestos de la invención inhiben metaloproteinasa que degrada la matriz, tal como gelatinasa, estromelisina, colagenasa (incluyendo colagenasa 1 y 3) y metaloelastasa de macrófagos, y metaloproteinasas de matriz de tipo membrana, tales como MT-MMP 1 y 2. Son particularmente útiles como inhibidores de colagenasa-3. Los compuestos de la invención también son inhibidores de enzima que convierte TNF-alfa (TNF-alfa convertasa) y así inhiben la actividad de TNF alfa, por ejemplo suprimen la producción y/o la liberación de TNF alfa, un mediador importante de la inflamación y el crecimiento tisular.
Así, los compuestos de la invención inhiben la degradación de la matriz y son útiles para el tratamiento de estados patológicos dependientes de gelatinasa, estromelisina, colagenasa, TNF alfa, MT-MMP-1 y 2 y metaloelastasa de macrófagos en mamíferos. Tales estados incluyen tumores malignos y no malignos (inhibiendo el crecimiento tumoral, la metástasis tumoral, la progresión tumoral o la invasión y/o la angiogénesis tumoral), incluyendo tales tumores, por ejemplo, cáncer de mama, pulmón, vejiga, colon, ovarios y piel. Otros estados que han de tratarse con los compuestos de la invención incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos bronquiales (tales como asma inhibiendo la degradación de elastina), estados ateroscleróticos (por ejemplo, inhibiendo la ruptura de placas ateroscleróticas), así como síndrome coronario agudo, ataques al corazón (isquemia cardíaca), apoplejías (isquemias cerebrales), restenosis después de la angioplastia y también ulceraciones vasculares, ectasia y aneurismas.
Otros estados que han de tratarse con los compuestos de la invención son trastornos desmielinizantes del sistema nervioso en los que está implicada destrucción o pérdida de la mielina (tales como esclerosis múltiple), neuritis óptica, neuromielitis óptica (enfermedad de Devic), esclerosis difusa y transicional (enfermedad de Schilder) y encefalomielitis diseminada aguda, también neuropatías periféricas desmielinizantes tales como síndrome de Landry-Guillain-Barre-Strohl para defectos motores; también ulceración tisular (por ejemplo, ulceración epidérmica y gástrica), curación anormal de heridas, enfermedad periodental, enfermedad ósea (por ejemplo enfermedad de Paget y osteoporosis). También endometriosis, choque séptico, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y similares.
Las aplicaciones oculares de los compuestos de la invención incluyen el tratamiento de la inflamación ocular, ulceraciones corneales, pterigión, queratitis, queratocono, glaucoma de ángulo abierto, retinopatías, y también su uso junto con cirugía refractaria (lasérica o incisional) para minimizar efectos adversos.
Los compuestos son particularmente útiles para el tratamiento, de estados inflamatorios, osteoartritis, artritis reumatoide y tumores.
Los efectos beneficiosos se evalúan en pruebas farmacológicas generalmente conocidas en la técnica, incluyendo las pruebas, ensayos y procedimientos, por ejemplo las pruebas in vitro e in vivo, que se describen o se mencionan en WO 97/22587.
La actividad inhibidora de colagenasa-3 se determina como sigue:
Se preparan soluciones de reserva 1 nM de sustrato MCA-Pro-Leu-Gly-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}, J. Biol. Chem. 271, 1544-1550 1996) y una solución de reserva 10 nM de inhibidor, en DMSO. Se diluyen con tampón de ensayo (Tris 20 nM a pH 7,5 que contiene CaCl_{2} 10 nM, azida sódica al 0,002%), según sea necesario. La pro-colagenasa-3 recombinante se activa con APMA 1 mM y se almacena en el tampón de ensayo después de una diálisis intensiva en el tampón de ensayo. La solución de enzima recombinante (0,05 ml, 1,3 nM) se mezcla con 0,05 ml de solución de inhibidor a diversas concentraciones durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 0,025 ml de solución de sustrato 8 \muM y la fluorescencia (\lambda ex = 325; \lambda em = 405) se mide continuamente a temperatura ambiente. El porcentaje de inhibición de actividad de colagenasa-3 se determina a partir del efecto del inhibidor a diversas concentraciones sobre el cambio en la fluorescencia; la IC_{50} se determina gráficamente.
El efecto sobre aneurismas vasculares, por ejemplo la inhibición de la formación de aneurismas, puede determinarse en modelos experimentales tales como ratones transgénicos Apo-E y/o ratones con inactivación total de la expresión ("knockout") para el receptor de LDL.
Los compuestos con la Fórmula I exhiben propiedades deseables en pruebas in vitro e in vivo. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I tienen IC50s de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 5 \muM, en particular de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 500 nM, cuando se prueban para determinar la inhibición de la actividad de estromelisina de acuerdo con el procedimiento modificado de Harrison y otros (Harrison, R.A., Teahan, J. y Stein, R. A semicontinuous, high performance chromatography based assay for stromelysin, Anal. Biochem. 180, 110-113 (1989)); tienen IC_{50}s de aproximadamente 50 nM a aproximadamente 5 \muM, en particular de aproximadamente 50 nM a aproximadamente 500 nM, cuando se prueban en un ensayo para la actividad de colagenasa-1 y tienen IC_{50}s de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 nM cuando se prueban en el ensayo de actividad inhibidora de colagenasa-3 previo.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles en mamíferos como agentes antiinflamatorios para el tratamiento de, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide y como agentes antitumorales para el tratamiento y la prevención del crecimiento tumoral, la metástasis tumoral, la invasión o la progresión tumoral y como agentes antiateroscleróticos para el tratamiento y la prevención de la ruptura de placas ateroscleróticas.
Los compuestos de la invención pueden prepararse condensando bajo condiciones básicas un producto intermedio reactivo de la fórmula V
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en la que R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, n y A tienen el significado que se define previamente, X representa un grupo de salida, por ejemplo un grupo hidroxi esterificado reactivo (tal como bromo o (aril o alquil)-sulfoniloxi) con un compuesto de la fórmula VI
(VI)R_{4}''-SH
o una sal metálica del mismo, en donde R_{4}'' representa un grupo protector de S, por ejemplo acilo, t-butilo o bencilo opcionalmente sustituido; y además convirtiendo un producto resultante de fórmula VII
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en la que R_{4}'' es t-butilo o bencilo opcionalmente sustituido, en un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R_{4} es hidrógeno;
y, si es necesario, protegiendo temporalmente cualquier grupo o grupos reactivos interferentes, y a continuación liberando el compuesto resultante de la invención; y, si se requiere o se desea, convirtiendo un compuesto resultante de la invención en otro compuesto de la invención, y/o, si se desea, convirtiendo un compuesto libre resultante en una sal o una sal resultante en un compuesto libre o en otra sal; y/o separando una mezcla de isómeros o racematos obtenidos en los isómeros o racematos simples; y/o, si se desea, resolviendo un racemato en los antípodas ópticos.
Un grupo hidroxi esterificado reactivo en un compuesto de fórmula V representa hidroxi esterificado por un ácido fuerte, especialmente un ácido inorgánico fuerte, tal como un ácido halohídrico, especialmente ácido clorhídrico, bromhídrico o yodhídrico, o por un ácido orgánico fuerte, especialmente un ácido sulfónico orgánico fuerte, tal como un ácido sulfónico alifático o aromático, por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico o ácido 4-bromobencenosulfónico. Dicho derivado esterificado reactivo es especialmente halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o sulfoniloxi sustituido alifáticamente o aromáticamente, por ejemplo metanosulfoniloxi, 4-metilbencenosulfoniloxi (tosiloxi) o trifluorometanosulfoniloxi.
El procedimiento previo para la síntesis de compuestos de la invención puede llevarse a cabo de acuerdo con reacciones conocidas generalmente en la técnica, usando disolventes habituales, por ejemplo disolventes inertes, y grupos protectores, según sea apropiado, por ejemplo, según se describe en WO 97/22587.
Los materiales de partida de fórmula V pueden prepararse a su vez a partir de un compuesto correspondiente de la fórmula VIII
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de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo mediante el tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente inerte (tal como cloruro de metileno) y en presencia de una base, tal como trietilamina.
\newpage
Los productos intermedios de fórmula VIII pueden prepararse a su vez mediante la condensación de un compuesto de fórmula IX
8
o un derivado funcional reactivo del mismo, en donde R_{6} es un grupo protector de O (tal como bencilo), con un compuesto de la fórmula X
(X)NH_{2}---
\
\uelm{CH}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---CONHR
bajo condiciones bien conocidas en la técnica para la síntesis de péptidos.
La condensación con un ácido carboxílico libre de fórmula IX se lleva a cabo ventajosamente en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida o N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida en presencia de hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, 1-hidroxibenzotriazol o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP) y de trietilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente polar inerte tal como dimetilformamida o cloruro de metileno, preferiblemente a temperatura ambiente. Derivados funcionales reactivos de ácidos carboxílicos de fórmula IX son preferiblemente haluros de ácidos (por ejemplo cloruro de ácido) y anhídridos mixtos, tales como anhídrido pivaloílico o isobutiloxicarbonílico, o ésteres activados tales como el éster benzotriazólico, 7-azabenzotriazólico o hexafluorofenílico.
La condensación con un derivado funcional reactivo de un ácido de fórmula IX en la forma de un haluro de ácido, ventajosamente un cloruro de ácido, o un anhídrido mixto, se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como tolueno o cloruro de metileno, ventajosamente en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato potásico o una base orgánica tal como trietilamina, N-metilmorfolina o piridina, preferiblemente a temperatura ambiente.
En cuanto a la síntesis de los productos intermedios de fórmula IX, estos pueden prepararse mediante la condensación de un compuesto de fórmula IX
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en la que COOR_{7} representa carboxilo esterificado, por ejemplo alcoxi(inferior)-carbonilo, con, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XII
(XII)R_{6}---O---(CH_{2})_{n}---
\
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{3} }}
H---X
en la que R_{6} es un grupo protector de O (tal como bencilo) y X es hidroxilo esterificado reactivo, tal como halo o alquilsulfoniloxi, en presencia de una base anhidra fuerte, tal como dietilamida de litio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
La condensación descrita para la preparación de productos intermedios de fórmula IX (cuando R_{2} no es hidrógeno) puede conducir a isómeros cis y trans presentes de un modo estereoselectivo. Por ejemplo, la condensación de ésteres de ácido ciclohexanocarboxílico sustituidos con R_{2} en 4 con, por ejemplo, cloruro de benciloximetilo conduce predominantemente a productos intermedios en los que los grupos R_{2} y carboxilo son cis entre sí. Tales productos intermedios cis pueden convertirse a continuación en productos finales de fórmula IV (con estereoquímica como la indicada) usando una amida de L-aminoácido en la condensación subsiguiente.
Los materiales de partida de fórmula X, XI y XII son conocidos en la técnica o pueden prepararse de acuerdo con métodos análogos conocidos en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I pueden prepararse condensando un compuesto de la fórmula XIII
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o un derivado funcional reactivo del mismo, en donde A, n, R_{2} y R_{3} tienen el significado que se define previamente aquí y R_{4}' representa un grupo protector de S, por ejemplo acilo, t-butilo o bencilo opcionalmente sustituido, con un compuesto de fórmula X
(X)NH_{2}---
\
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---CONHR
en la que R y R_{1} tienen el significado que se define previamente.
Este método se usa ventajosamente para compuestos en los que R_{3} es distinto de hidrógeno.
Los productos intermedios de fórmula XIII pueden prepararse a su vez tratando un compuesto de la fórmula
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en la que A, X, n, R_{2} y R_{3} tienen el significado que se define previamente aquí y COOR_{7} representa carboxilo esterificado, por ejemplo alcoxi(inferior)-carbonilo, con un compuesto de fórmula VI
(VI)R_{4}''-SH
o una sal metálica del mismo, en donde R_{4}'' tiene el significado que se define previamente aquí.
Los precursores alcohólicos para los materiales de partida de fórmula XIV pueden obtenerse usando esencialmente la metodología descrita previamente para la síntesis de productos intermedios de fórmula IX, y desprotegiendo los productos intermedios protegidos con R_{6} en O correspondientes.
Los precursores alcohólicos para los productos intermedios de fórmula XIII en la que n es cero pueden prepararse ventajosamente condensando un compuesto de fórmula XI
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en la que COOR_{7} es carboxilo esterificado, con un aldehído de la fórmula XV
(XV)R_{3}-CHO
bajo condiciones básicas anhidras, por ejemplo en presencia de dietilamida de litio, para dar un compuesto de fórmula XVI
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que a su vez puede convertirse en el producto intermedio reactivo correspondiente de fórmula XIV en la que n es cero.
Las reacciones mencionadas previamente se llevan a cabo de acuerdo con métodos estándar. Los disolventes, los catalizadores y las condiciones de reacción preferidos se indican en los ejemplos ilustrativos adjuntos.
La invención incluye además cualquier variante del presente procedimiento, en el que un producto intermedio obtenible en cualquier fase del mismo se usa como material de partida y las etapas restantes se llevan a cabo, o en el que los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en el que los componentes de la reacción se usan en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros.
Los compuestos de la invención y los productos intermedios también pueden convertirse unos en otros de acuerdo con métodos generalmente conocidos de por sí.
Los mercaptanos libres pueden convertirse en los derivados S-acílicos mediante la reacción con un derivado reactivo de un ácido carboxílico (correspondiente al grupo acilo R_{4} en la fórmula I), tal como un anhídrido de ácido o cloruro de ácido, preferiblemente en presencia de cloruro de cobalto (CoCl_{2}) en un disolvente inerte tal como acetonitrilo o cloruro de metileno.
Los mercaptanos libres, en los que R_{4} representa hidrógeno, pueden oxidarse hasta los disulfuros correspondientes, por ejemplo mediante oxidación con aire o con el uso de agentes oxidantes suaves tales como yodo en solución alcohólica. A la inversa, los disulfuros pueden reducirse hasta los mercaptanos correspondientes, por ejemplo con agentes reductores tales como borohidruro sódico, zinc y ácido acético o tributilfosfina.
Los ésteres de ácidos carboxílicos pueden prepararse a partir de un ácido carboxílico mediante la condensación con, por ejemplo, el haluro correspondiente a R_{2}-OH, en presencia de una base, o con un exceso del alcohol en presencia de un catalizador ácido, de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Los ésteres de ácido carboxílico y los derivados S-acílicos pueden hidrolizarse, por ejemplo con álcali acuoso, tal como carbonatos o hidróxidos de metales alcalinos.
La invención también se refiere a cualesquiera nuevos materiales de partida y procedimientos para su fabricación.
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los métodos, los nuevos compuestos pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos. Los isómeros posibles mencionados previamente o las mezclas de los mismos están dentro del propósito de esta invención.
Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros pueden separarse sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos y ópticos puros, diastereoisómeros, racematos, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o productos intermedios pueden resolverse en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la separación de las sales diastereoisómeras de los mismos, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. Los productos intermedios de ácido carboxílico pueden así resolverse en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de sales de d- o l-(alfa-metilbencilamina, cinconidina, cinconina, quinina, quinidina, efedrina, deshidroabietilamina, brucina o estricnina). Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo cromatografía líquida de alta presión usando un adsorbente quiral.
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Finalmente, los compuestos de la invención se obtienen en forma libre o como una sal de los mismos si están presentes grupos formadores de sal.
Los compuestos ácidos de la invención pueden convertirse en sales con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino acuoso, ventajosamente en presencia de un disolvente etéreo o alcohólico, tal como un alcanol inferior. A partir de las soluciones de los últimos, las sales pueden precipitarse con éteres, por ejemplo éter dietílico. Las sales resultantes pueden convertirse en los compuestos libres mediante tratamiento con ácidos. Estas y otras sales también pueden usarse para la purificación de los compuestos obtenidos.
Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos pueden convertirse en sales de adición de ácidos, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohídrico, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como los ácidos alcano(de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxílicos que, por ejemplo, no están sustituidos o están sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfónicos (por ejemplo ácido metanosulfónico) o ácidos arilsulfónicos que no están sustituidos o están sustituidos (por ejemplo, por halógeno). Se prefieren sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maleico.
En vistas entre la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en forma de sus sales, siempre que se haga referencia a un compuesto en este contexto, también se incluye una sal correspondiente, con tal de que esto sea posible o apropiado bajo las circunstancias.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en la forma de sus hidratos o incluyen otros disolventes usados para su cristalización.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica, tópica y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, para inhibir la enzima que convierte TNF-alfa y metaloproteinasas que degradan la matriz, y para el tratamiento de trastornos sensibles a las mismas, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto farmacológicamente activo de la invención, solo o en combinación, con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, la invención incluye composiciones farmacéuticas, formulaciones, la combinación con otros agentes terapéuticos, dosificaciones, formas de dosificación y métodos de uso como los descritos en WO 97/22587. Las enseñanzas apropiadas de WO 97/22587, por ejemplo las que se mencionan previamente, se incorporan dentro de la enseñanza de la presente solicitud.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención y no deben considerarse limitativos de la misma. Las temperaturas se den en grados centígrados. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan bajo presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 y 100 mm de Hg (= 20-133 milibares). La estructura de los productos finales, los productos intermedios y los materiales de partida se confirman mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo microanálisis y características espectroscópicas (por ejemplo, MS, IR, NMR). Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnico. La concentración para las determinaciones de [a]_{D} se expresa en mg/ml.
Ejemplo 1
(a) Se añade tioacetato potásico (0,61 g, 5,36 milimoles) a una solución de N-fenilamida de ácido 2-[N-(1-metanosulfoniloximetil-4-metoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico (1,63 g, 2,68 milimoles) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla se calienta hasta reflujo durante 15 horas y a continuación se enfría. La fase orgánica se lava con salmuera, se decolora y el disolvente se retira para dar un aceite. El aceite se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo, metanol al 1%) para dar N-fenilamida de ácido (S)-2-[N-(1-(acetilmercaptometil)-cis-4-metoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico como un sólido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) d 7,75 (s, 1H), 7,32 (m, 9H), 7,10 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,75 (q, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,16 (m, 3H), 3,08 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,12-1,80 (m, 4H), 1,30 (m, 4H). Este es el compuesto de Fórmula IV en la que R es fenilo, R_{1}' es fenilo, R_{2} es metoxi, R_{3} es H y R_{4} es acetilo.
Los materiales de partida se preparan como sigue:
Se añaden anilina (7,0 ml, 75,4 milimoles), diciclohexilcarbodiimida (15,5 g, 75,4 milimoles) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (10,3 g, 75,4 milimoles) a una solución agitada de N-BOC-L-fenilalanina (20 g, 75,4 milimoles) en cloruro de metileno (200 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se separa por filtración y el filtrado se lava con ácido cítrico al 5% (50 ml), una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar un sólido marrón claro. El sólido se recristaliza en acetato de etilo para proporcionar N-fenilamida de N-BOC-L-fenilalanina como un sólido blanco (11 g).
Se burbujea HCl gaseoso seco durante 15 minutos en una solución de N-fenilamida de N-BOC-L-fenilalanina (1,7 g, 5 milimoles) en cloruro de metileno (75 ml). El disolvente se retira a continuación bajo presión reducida para dar una espuma blanca, pf 215-216ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) d 10,9 (s, 1H), 8,5 (s ancho, 3H), 7,4-7,1 (m, 10H), 4,3 (t, 1H), 3,15 (m, 2H).
Se añade n-butil-litio 2,5 M (28,8 ml, 72 milimoles) a una solución de diisopropilamina (7,27 g, 72 milimoles) en tetrahidrofurano (100 ml) a –50ºC. La mezcla se calienta hasta 0ºC y se agita durante 10 minutos. La solución se enfría hasta –50ºC y se añade gota a gota éster metílico de ácido 4-metoxiciclohexilcarboxílico (10,33 g, 60 milimoles). La mezcla se deja calentar lentamente hasta 0ºC y se agita durante 30 minutos. La mezcla se enfría de nuevo hasta 0ºC y a continuación se añade gota a gota bencil-clorometil-éter (11,3 g, 72 milimoles). La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. El disolvente se retira a continuación a vacío y se añade hexano al residuo. La fase orgánica se lava con HCl 1N, una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y el disolvente se retira a vacío para dar un aceite. El aceite se disuelve en etanol (70 ml) y agua (70 ml) y se añade hidróxido potásico (6,84 g, 120 milimoles). La mezcla se calienta hasta reflujo durante 1 horas y a continuación se concentra a vacío. Se añade una solución 1N de hidróxido sódico y la fase acuosa se lava con éter y a continuación se acidifica con HCl concentrado. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y el disolvente se retira para dar un sólido. El sólido se lava con hexano y se seca a 50ºC para proporcionar ácido cis-1-benciloximetil-4-metoxiciclohexanocarboxílico como un sólido blanco.
Se añaden N-fenilamida de L-fenilalanina (1,38 g, 5 milimoles), trietilamina (0,51 g, 5 milimoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,82 g, 6 milimoles) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,15 g, 6 milimoles) a una solución de ácido cis-1-benciloximetil-4-metoxiciclohexanocarboxílico (1,39 g, 5 milimoles) en cloruro de metileno (50 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y a continuación la fase orgánica se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico, ácido cítrico al 5% y salmuera. La solución se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a vacío para dar N-fenilamida de ácido (S)-2-[N-(1-benciloximetil-cis-4-metoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico como un aceite.
Una solución de N-fenilamida de ácido (S)-2-[N-(1-benciloximetil-cis-4-metoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico (2,40 g, 4,8 milimoles) en etanol (75 ml) y HCl concentrado (0,5 ml) con PD al 10%/C (0,24 g) se hidrogena en un aparato de hidrogenación de Parr durante 90 minutos a 4,1 bares (60 psi). El catalizador se retira mediante filtración y se concentra a vacío para dar N-fenilamida de ácido 2-[N-(1-hidroximetil-4-metoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico como un aceite. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) d 8,35 (s, 1H), 7,25 (m, 10H), 7,06 (t, 1H), 4,3 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,88 (q, 1H), 3,46 (dq, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,22 (m, 4H).
Se añaden trietilamina (1,78 ml, 13,4 milimoles) y cloruro de mesilo (1,53 g, 13,4 milimoles) a una solución de N-fenilamida de ácido (S)-2-[N-(1-hidroximetil-cis-4-metoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico (1,1 g, 2,68 milimoles) en cloruro de metileno (50 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación la fase orgánica se retira. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (100 ml) y se lava con solución saturada de bicarbonato sódico, ácido cítrico al 5%, salmuera y a continuación se seca sobre sulfato magnésico. La solución se filtra y se concentra para dar un aceite que se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, 2,5:0,5, hexano:acetato de etilo:metanol). Se obtiene N-fenilamida de ácido (S)-2-[N-(1-metanosulfoniloximetil-cis-4-metoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico como un aceite transparente.
Repitiendo los procedimientos descritos previamente en el Ejemplo 1 usando materiales de partida apropiados, los siguientes compuestos de Fórmula IV' se preparan de forma similar.
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TABLA 1
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Ejemplo 33
(a) Se añade NaOH desgasificado (2,50 ml, 2,56 milimoles) a una solución desgasificada agitada de N-fenilamida de ácido (S)-2-[N-(1-acetilmercaptometil-cis-4-metoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico (0,60 g, 1,28 milimoles) en metanol (30 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La solución se agita durante 1 hora y a continuación se acidifica hasta pH 1 con HCl 1N. El metanol se retira a vacío para dar una suspensión de un sólido amarillo en agua. El sólido se recoge mediante filtración, se lava con agua y se seca a vacío a 50ºC durante 16 horas para dar N-fenilamida de ácido (S)-2-[N-(1-mercaptometil-cis-4-metoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico, pf 171-172ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) d 7,94 (s, 1H), 7,30 (m, 9H), 7,09 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,95 (q, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,23 (dd, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,33 (m, 4H). Análisis calculado para C, 67,58; H, 7,09; N, 6,57, encontrado C, 67,39; H, 7,08; N, 6,48. Este es el compuesto de fórmula IV en la que R es fenilo, R_{1}' es fenilo, R_{2} es metoxi y R_{3} y R_{4} son hidrógeno.
Repitiendo los procedimientos descritos previamente en el Ejemplo 33 usando materiales de partida apropiados, se preparan de forma similar los siguientes compuestos de Fórmula IV'.
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TABLA 2
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23
24
Repitiendo los procedimientos descritos previamente en el Ejemplo 33 usando materiales de partida apropiados, se preparan de forma similar los siguientes compuestos de Fórmula IV.
Ejemplo 77
N-metilamida de ácido (S)-2-[N-(1-mercaptometil-cis-4-metoxiciclohexanocarbonil)amino]-fenilacético, pf 84-86ºC;
Ejemplo 78
N-metilamida de ácido (S)-2-[N-(1-mercaptometil-3-metoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico, aceite;
Ejemplo 79
N-metilamida de ácido (S)-2-[N-(4-mercaptometil-1-acetilpiperidil-4-carbonil)amino]-3-fenilpropiónico, pf 76-78ºC;
Ejemplo 80
N-metilamida de ácido (S)-2-[N-(4-mercaptometil-1-metilsulfonilpiperidil-4-carbonil)amino]-3-fenilpropiónico, pf 73-74ºC;
Ejemplo 81
N-metilamida de ácido (S)-2-[N-(4-mercaptometil-1-bencilpiperidil-4-carbonil)amino]-3-fenilpropiónico, pf 45ºC;
Ejemplo 82
N-metilamida de ácido (S)-2-[N-(1-(3-mercaptopropil)-cis-4-metoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico, pf 101-102ºC;
Ejemplo 83
N-metilamida de ácido (S)-2-[N-(1-mercaptometil)-ciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico, pf 128-129ºC
Ejemplo 84
Preparación de 3000 cápsulas que contienen cada una 25 mg del ingrediente activo, por ejemplo N-fenilamida de ácido (S)-2-[N-(1-(acetilmercaptometil)-4-metoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico.
Ingrediente activo 75,00 g
Lactosa 750,00 g
Celulosa microcristalina 300,00 g
Polivinilpirrolidona 30,00 g
Agua purificada c.s.
Estearato magnésico 9,0 g
El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz manual Nº 30.
El ingrediente activo, la lactosa, la celulosa y la polivinilpirrolidona se combinan durante 15 minutos en un mezclador. La combinación se granula en agua suficiente (aproximadamente 500 ml), se seca en una estufa a 35ºC durante la noche y se hace pasar a través de un tamiz Nº 20.
El estearato magnésico se hace pasar a través de un tamiz Nº 20, se añade a la mezcla de granulación y la mezcla se combina durante 5 minutos en un mezclador. La combinación se encapsula en cápsulas de gelatina dura Nº 0 que contienen cada una cantidad de la combinación equivalente a 10 mg del ingrediente activo.

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula
1
en la que
R representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, bicicloalquilo, adamantilo, arilo, biarilo o mono- o di-(cicloalquil, aril o biaril)-alquilo(inferior), di-[alquil(inferior)- o aril-alquil(inferior)]-amino-alquilo(inferior), o (piperidino, morfolino, pirrolidino)-alquilo(inferior);
R_{1} representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, biarilo o (cicloalquil, aril o biaril)-alquilo(inferior);
R_{2} representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, aril-alquilo(inferior), aril-alcoxi(inferior), amino, mono- o di-[alquil(inferior)- o aril-alquil(inferior)]-amino, acilamino o [alquil(inferior)- o aril-alquil(inferior)]-(tio, sulfinilo o sulfonilo);
R_{3} representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, aril-alquilo(inferior), cicloalquil-alquilo(inferior) o alquilo de 2 a 7 átomos de carbono interrumpido por S, SO, SO_{2}, O o N-R_{5};
R_{4} representa hidrógeno o acilo;
R_{5} representa hidrógeno, alquilo inferior, aril-alquilo(inferior), acilo o [alquil(inferior), aril o aril-alquil(inferior)]-sulfonilo;
A junto con el carbono al que está unido forma un anillo y representa un radical bivalente de la fórmula (CH_{2})_{p} que puede estar interrumpido por S, SO, SO_{2}, O o N-R_{5};
n representa un número entero de cero a cuatro;
p representa un número entero de 2 a 6;
"alquilo inferior" significa alquilo ramificado o no ramificado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono;
"alcoxi inferior" significa alquiloxi ramificado o no ramificado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono;
"arilo" significa arilo carbocíclico y heterocíclico, y
"acilo" se deriva de un ácido carboxílico, ácido carbónico o ácido carbámico orgánico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un disulfuro correspondiente a dicho compuesto de fórmula I en la que R_{4} es hidrógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula
2
en la que R, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado que se define previamente,
R_{1}' representa cicloalquilo, arilo o biarilo; e
Y representa CHR_{2}, S, SO, SO_{2}, O o NR_{5}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula III
3
en la que R' es arilo carbocíclico o heterocíclico, aril(carbocíclico o heterocíclico)-alquilo(inferior), cicloalquilo o alquilo inferior; R_{1}'' es arilo carbocíclico o heterocíclico o biarilo; R_{2}' es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R_{3}' es hidrógeno, alquilo inferior o aril(carbocíclico)-alquilo(inferior); y R_{4}' es hidrógeno, alcanoílo inferior, aril-alcanoílo(inferior) o aroílo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la configuración del átomo de carbono asimétrico del resto de amida de aminoácido terminal corresponde a la de un precursor de L-aminoácido y se le asigna la configuración (S).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R_{2} está en la posición 4 del anillo de ciclohexano.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula
4
en la que R_{2} y la cadena de amida son cis entre sí, y R, R_{1}, R_{2} y R_{4} tienen el significado que se define en la reivindicación 1; y en donde a la configuración del átomo de carbono asimétrico de la amida de aminoácido terminal se le asigna la configuración (S).
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R es arilo carbocíclico o heterocíclico monocíclico; R_{1} es arilo carbocíclico monocíclico; R_{2} es alcoxi inferior; R_{3} es hidrógeno y R_{4} es hidrógeno o alcanoílo inferior.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
N-metilamida de ácido 2-[N-(1-mercaptometil-4-etoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico;
N-fenilamida de ácido (S)-2-[N-(1-mercaptometil-cis-4-metoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico;
N-metilamida de ácido (S)-2-[N-(1-(1-mercapto-3-fenilpropil)ciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico; y
N-metilamida de ácido (S)-2-[N-(1-mercaptometil-cis-4-etoxiciclohexanocarbonil)amino]-3-fenilpropiónico.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende condensar bajo condiciones básicas un producto intermedio reactivo de la fórmula V
5
en la que R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, n y A tienen el significado que se define previamente, X representa un grupo de salida, por ejemplo un grupo hidroxi esterificado reactivo (tal como bromo o (aril o alquil)-sulfoniloxi) con un compuesto de la fórmula VI
(VI)R_{4}''-SH
o una sal metálica del mismo, en donde R_{4}'' representa un grupo protector de S, por ejemplo acilo, t-butilo o bencilo opcionalmente sustituido; y además convertir un producto resultante de fórmula VII
6
en la que R_{4}'' es t-butilo o bencilo opcionalmente sustituido, en un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R_{4} es hidrógeno;
y, si es necesario, proteger temporalmente cualquier grupo o grupos reactivos interferentes, y a continuación liberar el compuesto resultante de la invención; y, si se requiere o se desea, convertir un compuesto resultante de la invención en otro compuesto de la invención, y/o, si se desea, convertir un compuesto libre resultante en una sal o una sal resultante en un compuesto libre o en otra sal; y/o separar una mezcla de isómeros o racematos obtenidos en los isómeros o racematos simples; y/o, si se desea, resolver un racemato en los antípodas ópticos.
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