MXPA99008527A - Ciertos derivados de amida de aminoacido acilico tio-sustituidos ciclicos - Google Patents

Abstract

Se dan a conocer compuestos de la fórmula I, en donde R, R1, R2, R3, R4, A y n son como se definen;sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;disulfuros correspondientes a estos compuestos de la fórmula I, en donde R4 es hidrógeno;métodos para su preparación;composiciones farmacéuticas que comprenden a estos compuestos;y un método para inhibir la actividad de TNF-alfa y de metaloproteinasa degradante de matriz, y para el tratamiento de enfermedades o condiciones dependientes de TNF~alfa y de metaloproteinasa de matriz, por ejemplo condiciones inflamatorias, osteoartritis, artritis reumatoide, y tumores, en mamíferos, utilizando estos compuestos.

Description

CIERTOS DERIVADOS DE AMIDA DE AMINOÁCIDO ACI ICO T O-SUSTITUIDOS CÍCLICOS La presente invención se refiere a novedosos derivados de amida de aminoácido acílico cíclicos tio-sustituidos descritos más adelante, como inhibidores de las metaloproteinasas degradantes de matriz y de la actividad de TNF-alfa (factor de necrosis de tejido-alfa), a métodos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a un método para inhibir la actividad de TNF-alfa y de metaloproteinasa degradante de matriz, y a un método para el tratamiento de enfermedades o condiciones dependientes de TNF-alfa y metaloproteinasa de matriz en mamíferos, que responden a la inhibición de metaloproteinasa de matriz y de TNF-alfa, utilizando estos compuestos o composiciones farmacéuticas que comprenden a estos compuestos de la invención. La presente invención se refiere a los derivados de amida de aminoácido acílico tio-sustituidos cíclicos de la fórmula I: 0) en donde : R representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, bicicloalquilo, adamantilo, arilo, biarilo, o mono- ó di- (cicloalquil, aril, o biaril) -alquilo inferior, di (alquilo inferior o arilalquilo inferior) -aminoalquilo inferior, o (piperidino, morfolino, pirrolidino) -alquilo inferior; R-j_ representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, biarilo, o (cicloalquil, aril, o biaril) -alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilalquilo inferior, arilalcoxilo inferior, amino, mono- ó di- (alquilo inferior o arilalquilo inferior) -amino, acilamino, o (alquilo inferior o arilalquilo inferior) - (tio, sulfinilo, o sulfonilo) ; R3 representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, o alquilo de 2 a 7 átomos de carbono interrumpido por S, SO, SO2 , O, ó N- R5; R4 representa hidrógeno o acilo; R5 representa hidrógeno, alquilo inferior, arilalquilo inferior, acilo, o (alquilo inferior, arilo, o arilalquilo inferior) -sulfonilo; A, junto con el átomo de carbono con el que está unido, forma un anillo, y representa un radical divalente de la fórmula (CH2)p/ que puede estar interrumpido por S, SO, S02, O, ó N-R5; n representa un entero de 0 a 4 ; p representa un entero de 2 a 6; a cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y a disulfuros que corresponden a estos compuestos de la fórmula I en donde R4 es hidrógeno. Los compuestos de la invención, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, poseen uno o más átomos de carbono asimétricos. También, el sustituyente de anillo R2 que contiene A es cis ó trans para el grupo amida. Los diaestereoisómeros, enantiómeros, e isómeros geométricos resultantes, están abarcados por la presente invención. Se prefieren los compuestos de la invención en donde la configuración del átomo de carbono asimétrico de la fracción de amida de aminoácido terminal corresponde a aquella de un precursor de L-aminoácido, y se le asigna la configuración (S) . Además, se prefieren los compuestos de la fórmula I en donde el anillo que contiene A es, por ejemplo, ciciohexano, en donde el sustituyente R2 está en la posición 4, y es de preferen-cia cis para el grupo amida. Los compuestos en donde R4 es acilo, representan derivados de acilo de profármaco, y de preferencia son aquellos derivados a partir de un ácido carbónico orgánico, un ácido carboxílico orgánico, o un ácido carbámico. Un derivado de acilo que se deriva a partir de un ácido carboxílico orgánico es, por ejemplo, alcanoílo inferior, fenilalcanoílo inferior, o aroílo insustituido o sustituido, tal como benzoílo. Un derivado de acilo que se deriva a partir de un ácido carbónico orgánico es, por ejemplo, alcoxicarbonilo, especialmente alcoxilo inferior-carbonilo, que está insustituido o sustituido por arilo carbocíclico o heterocíclico, o es cicloalcoxicarbo-nilo, especialmente cicloalquiloxilo de 3 a 7 átomos de carbono-carbonilo, que está insustituido o sustituido por alquilo inferior. Un derivado de acilo que se deriva a partir de un ácido carbámico es, por ejemplo, aminocarbonilo que está sustituido por alquilo inferior, arilo carbocíclico o heterocíclico-alquilo inferior, arilo carbocíclico o heterocíclico, alquileno inferior, o alquileno inferior interrumpido por O ó S . Las sales farmacéuticamente aceptables de cualesquiera compuestos ácidos de la invención, son las sales formadas con bases, es decir, sales catiónicas, tales como sales de metal alcalino y alcalinotérreo, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como de amonio, tales como amonio, amonio trimetílico, amonio dietílico, y sales de amonio tris- (hidroximetil) -metílico. De una manera similar, son posibles las sales de adición de ácido, tales como de ácidos minerales, ácidos carboxí-lieos orgánicos, y sulfónicos orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido metansulfónico, ácido maleico, en el entendido de que un grupo básico, tal como piridilo, constituya parte de la estructura. Las definiciones generales utilizadas en la presente tienen el siguiente significado dentro del alcance de la presente invención, a menos que se especifique de otra manera. El término "inferior" referido anteriormente y posteriormente en la presente en relación con radicales o compuestos orgánicos, respectivamente, define ramificados o no ramificados con hasta e incluyendo 7, de preferencia hasta e incluyendo 4, y de una manera conveniente 1 ó 2 átomos de carbono. Un grupo alquilo inferior está ramificado o no ramificado, y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, y representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, o isobutilo. Alquilo inferior para R es de preferencia alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, convenientemente alquilo de 2 a 4 átomos de carbono. Alquileno inferior en general representa alquileno de cadena recta o ramificada de 1 a 7 átomos de carbono, y represen-ta de preferencia alquileno de cadena recta de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo una cadena de metileno, etileno, propileno, o butileno, o esta cadena de metileno, etileno, propileno, o butileno mono-sustituida por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (convenientemente metilo) , o disustituida en los mismos o en diferentes átomos de carbono por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (convenientemente metilo) , siendo el número total de átomos de carbono hasta e incluyendo 7. Alquilendioxilo inferior es de preferencia alquilendio-xilo o metilendioxilo. Carboxilo esterificado es, por ejemplo, alcoxilo inferior-carbonilo o benciloxicarbonilo. Carboxilo amidado es, por ejemplo, aminocarbonilo, mono- ó di-alquilo inferior-aminocarbonilo. Alquileno interrumpido por O, S, SO, S02 , ó N-R5 (que representa el radical divalente A) de preferencia representa butileno o pentileno interrumpido por 0, S, SO, S02, ó N-R5. Un grupo alcoxilo inferior (o ariloxilo) de preferencia contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y representa, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, o isobuto-xilo. Halógeno (o halo) de preferencia representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. Arilo representa arilo carbocíclico o heterocíclico. Arilo carbocíclico representa arilo monocíclico o bicíclico, por ejemplo fenilo, o fenilo mono-, di-, ó tri-sustituido por uno, dos, o tres radicales seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, amino, mono- ó di-alquilo inferior-amino, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, carboxilo amidado, trifluorometilo, trifluorometoximetilo, alquilendioxilo inferior, alquilo infe-rior- (tio, sulfinilo, o sulfonilo) , y oxialquileno de 2 a 3 átomos de carbono; o 1- ó 2-naftilo. Alquilendioxilo inferior es un sustituyente divalente unido a dos átomos de carbono adyacentes del fenilo, por ejemplo metilendioxilo o etilendioxilo. Oxialquileno de 2 a 3 átomos de carbono también es un sustituyen-te divalente unido a dos átomos de carbono adyacentes del fenilo, por ejemplo oxietileno u oxipropileno. Un ejemplo de oxialquileno de 2 a 3 átomos de carbono-fenilo es 2 , 3-dihidrobenzofuran-5-ilo. Como arilo carbocíclico se prefiere fenilo, o fenilo monosustituido por alcoxilo inferior, halógeno, alquilo inferior, o trifluorometilo, especialmente fenilo, o fenilo monosustituido por alcoxilo inferior, halógeno, o trifluorometilo, y en particular fenilo. Arilo heterocíclico representa heteroarilo monocíclico o bicíclico, por ejemplo piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, o cualquier radical sustituido, especialmente mono- ó di-sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior o halógeno. Piridilo representa 2-, 3-, ó 4-piridilo, convenientemente 3- ó -piridilo. Tienilo representa 2- ó 3-tienilo, convenientemente 2-tienilo. Quinolinilo representa de preferencia 2-, 3-, ó 4-quinolinilo, convenientemente 2-quinolinilo. Isoquinolinilo representa de preferencia 1-, 3-, ó 4-isoquinolinilo. Benzopiranilo, benzotiopiranilo representan de preferencia 3 -benzopiranilo ó 3 -benzotiopiranilo, respectivamente. Tiazolilo representa de preferencia 2 - ó 4-tiazolilo, convenientemente 4-tiazolilo. Triazolilo es de preferencia 1-, 2-, ó 5- (1, 2 , 4-triazolilo) . Tetrazolilo es de preferencia 5-tetrazolilo. Imidazolilo es de preferencia 4-imidazolilo. De preferencia, arilo heterocíclico es piridilo, quinolinilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, o cualquier radical sustituido, especialmente mono- ó di-sustituido, por alquilo inferior o halógeno; y en particular piridilo. Biarilo es de preferencia biarilo carbocíclico, por ejemplo bifenilo, es decir, 2-, 3-, ó 4-bifenilo, convenientemente 4-bifenilo, cada uno opcionalmente sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, trifluorometilo, o ciano. Cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico saturado opcionalmente sustituido por alquilo inferior que contiene de 3 a 10 átomos de carbono del anillo, y es convenien-temente ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, o ciclo-octilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior. Bicicloalquilo representa bornilo, norbornilo, y similares . Arilo carbocíclico-alquilo inferior representa de preferencia arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, en donde arilo carbocíclico tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo bencilo, o fenil- (etilo, propilo, o butilo) , cada uno insustituido o sustituido sobre el anillo de fenilo como se define en arilo carbocíclico anterior-mente, de una manera conveniente bencilo opcionalmente sustituido. Arilo heterocíclico-alquilo inferior representa de preferencia arilo heterocíclico-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, en donde el arilo heterocí-clico tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo 2-, 3-, ó 4-piridilmetilo, o (2-, 3-, ó 4-piridil) - (etilo,, propilo, o butilo) ,- o 2- ó 3-tienilmetilo, o (2- ó 3-tienil) - (etilo, propilo, o butilo); 2-, 3-, ó 4-quinolinilmetilo, ó (2-, 3-, ó 4-quinolinil) - (etilo, propilo, o butilo); ó 2- ó 4-tiazo-lilmetilo, ó (2- ó 4-tiazolil) - (etilo, propilo, o butilo) . Cicloalquilalquilo inferior representa, por ejemplo, (ciclopentil- ó ciclohexil) - (metilo o etilo) . Acilo se deriva a partir de un ácido carboxílico orgánico, ácido carbónico, o ácido carbámico. Acilo representa, por ejemplo, alcanoílo inferior, arilo carbocíclico-alcanoílo inferior, alcoxilo inferior-carboni-lo, alcoxilo inferior-alcanoílo inferior, aroílo, dialquilo inferior-aminocarbonilo, dialquilo inferior-aminoalcanoílo inferior (piperidino, morfolino, o pirrolidino) -carbonilo, o (piperidino, morfolino, o pirrolidino) -alcanoílo inferior. De preferencia, acilo es alcanoílo inferior. Alcanoílo inferior representa, por ejemplo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, incluyendo formilo, y es de preferencia alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono, tal como acetilo o propionilo. Aroílo representa, por ejemplo, benzoílo, o benzoílo mono- ó di-sustituido por uno o dos radicales seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, ciano, y trifluorometilo; ó 1- ó 2-naftoílo; y también aroílo heterocíclico, por ejemplo piridilcarbonilo . Alcoxilo inferior-carbonilo representa de preferencia alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, por ejemplo etoxicarbonilo . Las modalidades preferidas de la invención se refieren a los compuestos de la fórmula I en donde el anillo que contiene A es un anillo de ciclopropano, ciclopentano, ciciohexano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirrolidina, o piperidina. Una modalidad particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula II: en donde R, R3 , R4 , y R5 tienen el significado definido anteriormente , R-j_' representa cicloalquilo, arilo, o biarilo; e Y representa CHR2 , S, SO, S02, O, ó NR5.

Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de la fórmula III: en donde R' es arilo carbocíclico o heterocíclico, arilo carbocíclico o heterocíclico-alquilo inferior, cicloalquilo, o alquilo inferior; R-¡_" es arilo carbocíclico o heterocíclico, o biarilo; R2' es hidrógeno, alquilo inferior, o alcoxilo inferior; R3 ' es hidrógeno, alquilo inferior, o arilo carbocícli-co-alquilo inferior; y R4' es hidrógeno, alcanoílo inferior, arilalcanoílo inferior, o aroílo. Se prefiere el compuesto de la fórmula III en donde R2 está en la posición 4 del anillo de ciciohexano.

Además se prefieren los compuestos de la fórmula IV: en donde R2 y la cadena de amida son cis uno para la otra, y R, Rl t R2, R3, y R4 tienen el significado como se define anteriormente en la presente. A su vez, se prefieren los compuestos de la fórmula IV en donde R es arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico; Rx es arilo carbocíclico monocíclico; R2 es alcoxilo inferior; R3 es hidrógeno; y R4 es hidrógeno o alcanoílo inferior. Los compuestos de la invención exhiben valiosas propiedades farmacológicas en mamíferos, incluyendo al hombre. Los compuestos de la invención inhiben la metaloproteinasa degradante de matriz, tal como gelatinasa, estromelisina, colagenasa (incluyendo colagenasa 1 y 3) , y metaloelastasa de macrófago, y las metaloproteinasas de matriz de tipo de membrana, tales como MT-MMP 1 y 2. Son particularmente útiles como inhibí -dores de colagenasa-3. Los compuestos de la invención también son inhibidores de la enzima convertidora de TNF-alfa (TNF-alfa convertasa) , y por lo tanto, inhiben la actividad del TNF-alfa, por ejemplo suprimen la producción y/o liberación de TNF-alfa, un mediador importante de la inflamación y ?el crecimiento del tej ido .

Por consiguiente, los compuestos de la invención inhiben la degradación de matriz, y son útiles para el tratamiento de condiciones patológicas dependientes de gelatinasa, estromelisina, colagenasa, TNF-alfa, MT-MMP-1 y 2, y metaloelas-tasa de macrófago en mamíferos. Estas condiciones incluyen tumores malignos y no malignos (mediante la inhibición de crecimiento tumoral, metástasis tumoral, progreso tumoral, o invasión y/o angiogénesis tumoral) , incluyendo estos tumores, por ejemplo, pecho, pulmón, vejiga, colon, ovario, y cáncer de piel. Otras condiciones que se van a tratar con los compuestos de la invención incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, desórdenes bronquiales (tales como asma mediante la inhibición de la degradación de elastina) , condiciones ateroescleróticas (mediante, por ejemplo, la inhibición de la ruptura de las placas ateroescleróticas) , así como síndrome coronario agudo, ataques cardíacos (isquemia cardíaca) , embolias (isquemias cerebrales) , restenosis después de angioplastía, y también ulceraciones vasculares, ectasia, y aneurismas. Las condiciones adicionales que se van a tratar con los compuestos de la invención son desórdenes de desmielinización inflamatoria del sistema nervioso, en donde está involucrada la destrucción o la pérdida de mielina (tal como esclerosis múltiple) , neuritis óptica, neuromielitis óptica (enfermedad de Devic) , esclerosis difusa y de transición (enfermedad de Schilder) , y encefalomielitis diseminada aguda, y también neuropatías periféricas desmielinizantes, tales como síndrome de Landry-Guillain-Barre-Strohl para los defectos motores; también ulceración de tejido (por ejemplo ulceración epidérmica y gástrica), sanado de heridas anormal, enfermedad periodental, enfermedad ósea (por ejemplo enfermedad de Paget y osteoporosis) . También endometriosis, choque séptico, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, y similares. Las aplicaciones oculares de los compuestos de la invención incluyen el tratamiento de inflamación ocular, ulcéraciones córneas, pterigio, queratitis, queratoconos, glaucoma de ángulo abierto, retinopatí s, y también su uso en conjunto con cirugía de refracción (láser o incisión) para minimizar efectos adversos . Los compuestos son particularmente útiles para el tratamiento de, por ejemplo, condiciones inflamatorias, osteoartritis, artritis reumatoide, y tumores. Los efectos benéficos se evalúan en pruebas farmacológicas generalmente conocidas en la técnica, incluyendo los ensayos y procedimientos de prueba, por ejemplo, las pruebas in vitro e in vivo , como se describen o son referenciadas en la Publicación Internacional Número WO 97/22587. La actividad inhibidora de colagenasa-3 se determina como sigue: Se preparan soluciones de suministro de 1 nM de sustrato (MCA-Pro-Leu-Gly-Dpa-Ala-Arg-NH2, J. Biol. Chem. 271, 1544-1550, 1996) , y solución de suministro 10 nM de inhibidor, en sulfóxido de dimetilo. Se diluyen con regulador de ensayo (tris 20 nM a un pH de 7.5 conteniendo CaCl2 10 mM, azida de sodio al 0.002 por ciento) como sea necesario. La pro-colagenasa-3 recombinante se activa con APMA 1 mM, y se almacena en el regulador de ensayo después de una extensa diálisis en el regulador de ensayo. La solución de enzima recombinante (0.05 mililitros, 1.3 nM) se mezcla con 0.05 mililitros de solución inhibidora en diferentes concentraciones durante 10 minutos a la temperatura ambiente. Luego se agregan 0.025 mililitros de solución de sustrato 8 µM, y se mide continuamente la fluorescencia (? ex = 325; ? em = 405) a la temperatura ambiente. El porcentaje de inhibición de la actividad de colagenasa-3 se determina a partir del efecto del inhibidor en diferentes concentraciones sobre el cambio en la fluorescencia; la IC5Q se determina gráficamente. El efecto sobre los aneurismas vasculares, por ejemplo la inhibición de la formación de aneurisma, se puede determinar en modelos experimentales, tales como ratones transgénicos Apo-E, y/o ratones knockout receptores de LDL. Los compuestos de la fórmula I exhiben propiedades deseables en pruebas in vitro e in vivo . Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I tienen IC5Qs de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 5 µM, en particular de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 500 nM, cuando se prueban para determinar la inhibición de la actividad de estromelisina de acuerdo con el procedimiento modificado de Harrison y colaboradores (Harrison, R.A. , Teahan J. , y Stein R. , A semicontinuous, high performance chromatography based assay for stromelysin, Anal. Biochem. 180 , 110-113 (1989)); tienen IC50s de aproximadamente 50 nM a aproximadamente 5 µM, en particular de 50 nM a aproximadamente 500 nM, cuando se prueban en un ensayo para la actividad de colagenasa- 1, y tienen IC^QS de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 nX cuando se prueban en el ensayo de actividad inhibidora de colagenasa-3 anterior. Los compuestos de la invención son particularmente útiles en mamíferos como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, y como agentes antitumorales para el tratamiento y la prevención de crecimiento de tumores, metástasis tumoral, invasión o progreso tumoral, y como agentes anti-ateroescleróticos para el tratamiento y la prevención de la ruptura de las placas ateroescleróticas . Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante condensación bajo condiciones básicas, de un intermediario reactivo de la fórmula V: (V) en donde R, R1; R2, R3, n y A tienen el significado previamente definido, X representa un grupo saliente, por ejemplo un grupo hidroxilo esterificado reactivo (tal como bromo o (aril-ó alquil) sulfoniloxilo) , con un compuesto de la fórmula VI: R. - SH (VI) o un sal de metal del mismo, en donde R4" representa un grupo protector S, por ejemplo acilo, butilo terciario, o bencilo opcionalmente sustituido; y además convertir un producto resultante de la fórmula VII: en donde R4" es butilo terciario o bencilo opcionalmente sustituido, a un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R4 es hidrógeno; y si es necesario, proteger temporalmente cualesquiera grupos reactivos que interfieran, y luego liberar el compuesto resultante de la invención; y si se requiere o se desea, convertir un compuesto resultante de la invención en otro compuesto de la invención, y/o, si se desea, convertir un compuesto libre resultante en una sal, o una sal resultante en un compuesto libre o en otra sal; y/o separar una mezcla de isómeros o racematos obtenida en los isómeros o racematos sencillos; y/o, si se desea, resolver un racemato en los antípodas ópticos. Un grupo hidroxilo esterificado reactivo en un compues-to de la fórmula V representa hidroxilo esterificado por un ácido fuerte, especialmente un ácido inorgánico fuerte, tal como ácido halohídrico, especialmente ácido clorhídrico, bromhídrico, o yodhídrico, o por un ácido orgánico fuerte, especialmente un ácido sulfónico orgánico fuerte, tal como un ácido sulfónico alifático o aromático, por ejemplo ácido metansulfónico, ácido 4-metilbencensulfónico, o ácido 4-bromobencensulfónico. Un derivado esterificado reactivo es especialmente halógeno, por ejemplo cloro, bromo, o yodo, o sulfoniloxilo alifáticamente o aromáticamente sustituido, por ejemplo metansulfoniloxilo, 4-metilbencen-sulfoniloxilo (tosiloxilo) , o trifluorometansulfoniloxilo. El proceso anterior para la síntesis de los compuestos de la invención se puede realizar de acuerdo con las reacciones generalmente conocidas en la técnica, utilizando los solventes acostumbrados, por ejemplo solventes inertes y grupos protectores como sea apropiado, por ejemplo como se describe en la Publicación Internacional Número WO 97/22587. A su vez, los materiales de partida de la fórmula V se pueden preparar a partir de un compuesto correspondiente de la fórmula VIII : de acuerdo con los . métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante el tratamiento con cloruro de metansulfoniio en un solvente inerte (tal como cloruro de metileno) , y en la presencia de una base, tal como amina trietílica. A su vez, los intermediarios de la fórmula VIII se pueden preparar mediante la condensación de un compuesto de la fórmula IX: o un derivado funcional reactivo del mismo, en donde Rg es un grupo protector 0 (tal como bencilo) , con un compuesto de la fórmula X: NH2—CH—CONHR (X) bajo condiciones bien conocidas en la técnica para la síntesis de péptidos . La condensación con un ácido carboxílico libre de la fórmula IX se realiza convenientemente en la presencia de un agente de condensación, tal como carbodi-imida diciclohexílica, o carbodi-imida N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etílica en la presencia de hidroxibenzotriazol, l-hidroxi-7-azabenzotriazol, 1-hidroxibenzotriazol, o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (Reactivo BOP) , y de amina trietílica o morfolina N-metílica, en un solvente polar inerte, tal como formamida dimetílica o cloruro de metileno, de preferencia a la temperatura ambiente . Los derivados funcionales reactivos de los ácidos carboxílicos de la fórmula IX de preferencia son haluros de ácido (por ejemplo, el cloruro de acido) , y anhídridos mixtos, tales como el anhídrido de pivaloílo o isobutiloxicarbonilo, o esteres activados, tales como el éster de benzotriazol, de 7-azabenzo-triazol, o de hexafluorofenilo . La condensación con un derivado funcional reactivo de un ácido de la fórmula IX en la forma de un haluro de ácido, convenientemente un cloruro de ácido, o anhídrido mixto, se realizan en un solvente inerte, tal como tolueno o cloruro de metileno, convenientemente en la presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de potasio, o una base orgánica, tal como amina trietílica, morfolina N-metílica, o piridina, de preferencia a la temperatura ambiente. Con respecto a la síntesis de los intermediarios de la fórmula IX, estos se pueden preparar mediante la condensación de un compuesto de la fórmula XI en donde COOR7 representa carboxilo esterificado, por ejemplo alcoxilo inferior-carbonilo, con, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XII : Rc -O en donde R6 es un grupo protector O (tal como bencilo) , y X es hidroxilo esterificado reactivo, tal como halógeno o alquilsulfoniloxilo, en la presencia de una base anhidra fuerte, tal como amida dietílica de litio, en un solvente tal como tetrahidrofurano . La condensación descrita para la preparación de intermediarios de la fórmula IX (cuando R2 no es hidrógeno) , que puede conducir a los isómeros cis y trans, se presenta en una forma estereoselectiva . Por ejemplo, la condensación de esteres del ácido ciclohexancarboxílico sustituidos por 4-R2 con, por ejemplo, cloruro de benciloximetilo, conduce predominantemente a intermediarios en donde los grupos R2 y carboxilo son cis uno para el o ro. Estos intermediarios cis se pueden convertir luego a productos finales de la fórmula IV (con la estereoquímica indicada) , utilizando amida de L-aminoácido en la condensación subsecuente. Los materiales de partida de las fórmulas X, XI, y ??? son conocidos en la técnica, o se pueden preparar de acuerdo con métodos análogos conocidos en la técnica. De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante la condensación de un compuesto de la fórmula XIII: o un derivado funcional reactivo del mismo, en donde A, 11, R2 , y Ro tienen el significado definido anteriormente en la presente, y R4 ' representa un grupo protector S, por ejemplo acilo, butilo terciario, o bencilo opcionalmente sustituido, con un compuesto de la fórmula X: NH2—CH—CONHR (X) en donde R y R-^ tienen el significado definido antí nórmente . Este método se utiliza de una manera conveniente para los compuestos en donde R3 es diferente de hidrógeno. A su vez, los intermediarios de la fórmula XIII se pueden preparar mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula : en donde A, X, n, R2 , y R3 tienen el significado definido anteriormente en la presente, y COOR7 representa carboxilo esterificado, por ejemplo alcoxilo inferior-carbonilo, con un compuesto de la fórmula VI : o una sal de metal del mismo, en donde R4 " tiene el significado definido anteriormente en la presente. Los precursores de alcohol para los materiales de partida de la fórmula XIV, se pueden obtener utilizando esencialmente la metodología descrita anteriormente para la síntesis de los intermediarios de la fórmula IX, y desprotegiendo a los intermediarios protegidos por O-Rg correspondientes. Los precursores de alcohol para los intermediarios de la fórmula XIII, en donde n es 0, se pueden preparar de una manera conveniente mediante la condensación de un compuesto de la fórmula XI : en donde COOR7 es carboxilo esterificado, con un aldehido de la fórmula XV: R3 - CHO (XV) bajo condiciones básicas anhidras, por ejemplo en la presencia de amida dietílica de litio, para producir un compuesto de la fórmula XVI: el cual a su vez se puede convertir al intermediario reactivo correspondiente de la fórmula XIV, en donde n es 0. Las reacciones anteriormente mencionadas se realizan de acuerdo con los métodos convencionales. Los solventes, catalizadores, y condiciones de reacción preferidos, se estipulan en los ejemplos ilustrativos adjuntos. La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza un producto intermediario que se puede obtener en cualquier etapa de los mismos como material de partida, y se realizan los pasos restantes, o en donde los materiales de partida se forman en el sitio bajo las condiciones de reacción, o en donde se utilizan los componentes de la reacción en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros . Los compuestos de la invención y los intermediarios también se pueden convertir unos a otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos por sí mismos. Los mercaptanos libres se pueden convertir a los derivados de S-acilo mediante su reacción con un derivado reactivo de un ácido carboxílico (que corresponde al grupo acilo R4 en la fórmula I) , tal como un anhídrido de ácido o un cloruro de ácido, de preferencia en la presencia de cloruro de cobalto (CoCl2) en un solvente inerte, tal como acetonitrilo o cloruro de metileno. Los mercaptanos libres, en donde R4 representa hidrógeno, se pueden oxidar hasta los disulfuros correspondientes, por ejemplo mediante oxidación con aire, o con el uso de agentes oxidantes ligeros, tales como yodo en una solución alcohólica. Inversamente, los disulfuros se pueden reducir hasta los mercap-taños correspondientes, por ejemplo con agentes reductores, tales como borohidruro de sodio, zinc, y ácido acético o fosfina tributílica. Los esteres del ácido carboxílico se pueden preparar a partir de un ácido carboxílico mediante su condensación con, por ejemplo, el haluro correspondiente a R2-OH, en la presencia de una base, o con un exceso del alcohol en la presencia de un catalizador ácido, de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica. Los esteres del ácido carboxílico y los derivados de S-acilo se pueden hidrolizar, por ejemplo, con álcali acuoso, tal como carbonatos o hidróxidos de metal alcalino. La invención también se refiere a cualesquiera materiales de partida novedosos y a procesos para su fabricación. Dependiendo de la elección de los materiales de partida y de los métodos, los nuevos compuestos pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis ó trans) sustancialmente puros, isómeros ópticos (antípodas), racematss, o mezclas de los mismos. Los isómeros posibles anteriormente mencionados o mezclas de los mismos están dentro del alcance de esta invención. Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros, diaestereoisómeros, racematos, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.

Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o intermediarios, se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la separación de las sales diaestereoisoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. Los intermediarios del ácido carboxílico se pueden resolver de esta manera en sus antípodas ópticos, por ejemplo mediante cristalización fraccionada de sales de D- ó 1- (amina alfa-metilbencílica, cinconidina, cinconina, quinina, quinidina, efedrina, amina deshidroabietílica, brucina, o estricnina) . Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo cromatografía de líquido de alta presión, utilizando un adsorbente quiral. Finalmente, los compuestos de la invención se obtienen en la forma libre, o bien como una sal del mismos, si están presentes grupos formadores de sal . Los compuestos ácidos de la invención se pueden convertir a sales con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino acuoso, convenientemente en la presencia de un solvente etéreo o alcohólico, tal como alcanol inferior. A partir de las soluciones de éste último, las sales se pueden precipitar con éteres, por ejemplo éter dietílico. Las sales resultantes se pueden convertir a los compuestos libres mediante su tratamiento con ácidos. Estas u otras sales también se pueden utilizar para la purificación de los compuestos obtenidos . Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos, se pueden convertir a sales de adición de ácido, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohídrico, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcano (de 1 a 4 átomos de carbono) -carboxílicos, los cuales, por ejemplo, están insustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maleico, o fumárico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico, o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) -sulfónicos (por ejemplo ácido metansulfónico) , o ácidos arilsulfónicos que están insustituidos o sustituidos (por ejemplo por halógeno) . Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metansulfónico, y ácido maleico. En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, siempre que un compuesto es referido en este contexto, también se pretende una sal correspondiente, en el entendido de que sea posible o apropiada según las circunstancias.

Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica, tópica, y parenteral a mamíferos, incluyendo al hombre, para inhibir la enzima convertidora de TNF-alfa y las metaloproteinasas degradantes de matriz, y para el tratamiento de desórdenes que respondan a las mismas, las cuales comprenden una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la invención, solo o en combinación, con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la invención incluye composiciones farmacéuticas, formulaciones, una combinación con otros agentes terapéuticos, dosificaciones, formas de dosificación, y métodos de uso como se describen en la Publicación Internacional Número WO 97/22587. Las enseñanzas pertinentes de la Publicación Internacional Número WO 97/22587, por ejemplo como se refiere anteriormente, se incorporan dentro de la enseñanza de la presente solicitud. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención, y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados Centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se realizan bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 15 y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, los intermediarios, y los materiales de partida, se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo microanálisis y características espectroscópicas (por ejemplo, MS, IR, RMN) . Las abreviaturas utilizadas son aquellas convencionales en la técnica. La concentración para las determinaciones de [a]D se expresa en miligramos/mililitro.

Ejemplo 1 (a) A una solución de amina N-fenílica del ácido 2- [N- (1 -metansulfoniloximetil-4-metoxiciclohexancarbonil) -amino] -3 -fenilpropiónico (1.63 gramos, 2.68 milimoles) en acetonitrilo (50 mililitros) , se le agrega tioacetato de potasio (0.61 gramos, .36 milimoles) . La mezcla se calienta a reflujo durante 15 horas, y luego se enfría. La fase orgánica se lava con salmuera, se decolora, y el solvente se remueve para dar un aceite. El aceite se purifica mediante cromatografía por evaporación (Si02, hexano/acetato de etilo, metanol al 1 por ciento) , para dar amida N-fenílica de ácido (S) -2- [N- (1- (acetilmercaptometil) -cis-4-metoxiciclohexancarbonil) amino] -3-fenilpropiónico como un sólido. XH RMN (CDC13) d 7.75 (s, ÍH) , 7.32 (m, 9H) , 7.10 (t, ÍH) , 6.45 (d, ÍH) , 4.75 (q, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 3.16 (m, 3H) , 3.08 (s, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.12-1.80 (m, 4H) , 1.30 (m, 4H) . Este es el compuesto de la fórmula IV, en donde R es fenilo, Rx ' es fenilo, R2 es metoxilo, R3 es H, y R4 es acetilo.

Los materiales de partida se preparan como sigue: A una solución agitada de N-BOC-L-fenilalanina (20 gramos, 75.4 milimoles) en cloruro de metileno (200 mililitros), se le agrega anilina (7.0 mililitros, 75.4 milimoles), carbodi-imida diciclohexílica (15.5 gramos, 75.4 milimoles) , y 1-hidroxi- 7-azabenzotriazol (10.3 gramos, 75.4 milimoles). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtra, y el filtrado se lava con ácido cítrico al 5 por ciento (50 mililitros) , una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mililitros) , y salmuera (50 mililitros) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar un sólido castaño claro. El sólido se recristaliza a partir de acetato de etilo para proporcionar amida N-BOC-L-fenilalanina-N-fenílica como un sólido blanco (11 gramos) . A una solución de amida N-BOC-L-fenilalanina-N-fenílica (1.7 gramos, 5 milimoles) en cloruro de metileno (75 mililitros) , se le burbujea gas de HCl seco durante 15 minutos. Luego se remueve el solvente bajo presión reducida para dar una espuma blanca, p.f. 215-216°C. 1H RMN (DMSO-dg) d 10.9 (s, ÍH) , 8.5 (bs, 3H) , 7.4-7.1 (m, 10H) , 4.3 (t, ÍH) , 3.15 (m, 2H) . A una solución de amida di-isopropílica (7.27 gramos, 72 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) a -50°C, se le agrega litio butílico normal 2.5 M (28.8 mililitros, 72 milimo-les) . La mezcla se calienta a 0°C, y se agita durante 10 minutos.

La solución se enfría a -50°C, y se agrega por goteo éster metílico del ácido 4-metoxiciclohexilcarboxílico (10.33 gramos, 60 milimoles) . La mezcla se deja calentar lentamente hasta 0°C, y se agita durante 30 minutos. La mezcla nuevamente se enfría a 0°C, y luego se agrega por goteo éter bencilclorometílico (11.3 gramos, 72 milimoles) . La mezcla se deja calentar a la temperatura ambiente, y se agita durante la noche. Luego se remueve el solvente al vacío, y se agrega hexano al residuo. La fase orgánica se lava con HCl ÍN, una solución saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se remueve el solvente al vacío para dar un aceite. El aceite se disuelve en etanol (70 mililitros) y agua (70 mililitros), y se agrega hidróxido de potasio (6.84 gramos, 120 milimoles) . La mezcla se calienta a reflujo durante 16 horas, y luego se concentra al vacio. Se agrega una solución ÍN de hidróxido de sodio, y la fase acuosa se lava con éter, y luego se acidifica con HCl concentrado, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se remueve el solvente para dar un sólido. El sólido se lava con hexano y se seca a 50°C para proporcionar ácido cis-1-benciloximetil-4-metoxiciclohexancarboxílico como un sólido blanco. A una solución de ácido cis-l-benciloximetil-4-metoxi-ciclohexancarboxílico (1.39 gramos, 5 milimoles) en cloruro de metileno (50 mililitros) , se le agrega amida L-fenilalanina-N-fenílica (1.38 gramos, 5 milimoles), amina trietílica (0.51 gramos, 5 milimoles), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.82 gramos, 6 milimoles), y carbodi-imida 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etílica (1.15 gramos, 6 milimoles) . La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante la noche, y luego se lava la fase orgánica con una solución saturada de bicarbonato de sodio, ácido cítrico al 5 por ciento, y salmuera. La solución se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra al vacío para dar amida N-fenílica de ácido (S-2- [N- (l-benciloximetil-cis-4-metoxiciclohe-xancarbonil) -amino-3 -fenilpropiónico como un aceite. Una solución de amida N-fenílica del ácido (S) -2- [N- (1-benciloximet il -cis -4 -metoxiciclohexancarbonil ) amino] -3-f enilpropiónico (2.40 gramos, 4.8 milimoles) en etanol (75 mililitros) , y HCl concentrado (0.5 mililitros) , con Pd/C al 10 por ciento (0.24 gramos) se hidrogena sobre un aparato de hidrogenación Parr durante 90 minutos a 60 psi (1.7 x 104 dinas /cm2) . El catalizador se remueve por filtración, y se concentra por vacío para dar amida N-fenílica del ácido 2-[N-)l-hidroximetil-4-metoxiciclohexancarbonil) amino] -3 -f enilpropiónico como un aceite . ÍH RMN (CDCl 3) d 8.35 (s, ÍH) , 7.25 (m, 10H) ,7.06 (t,lH) ,4.3 (t,lH) , 6.48 (d, ÍH) , 4.88 (q, ÍH) , 3.46 ) dq, 2H) , 3.29 (s,3H) , 3.16 (d,2H) , 3.02 (m, ÍH) , 2.08 ) m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 1.22 (m, 4H) . A una solución de amida N-fenílica del ácido (S) -2- [N- (1 -hidroximetil -cis-4 -metoxiciclohexancarbonil ) amino] -3 -fenilpropiónico )1.1 gramos, 2.68 milimoles) en cloruro de metileno (50 mililitros), se le agrega amina trietílica (1.78 mililitros, 13.4 milimoles) y cloruro de mesilo (1.53 gramos, 13.4 milimoles) . La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se remueve la fase orgánica. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (100 mililitros) , y se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, ácido cítrico al 5 por ciento, salmuera, y luego se seca sobre sulfato de magnesio. La solución se filtra y se concentra para dar un aceite, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación (Si02: 2.5:0.5, hexano: acetato de etilo: metanol). Se obtiene amida N-fenílica del ácido (S) -2- [N- (1-metansulfoniloximetil -cis-4 -metoxiclohexan- carbonil) amino] -3 -fenilpropiónico como un aceite transparente. Repitiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, utilizando los materiales de partida apropiados, se preparan de una manera similar los siguientes compuestos de la fórmula IV : TABLA 1 Ejemplo 33 (a) A una solución desgasificada agitada de amida N- fenílica de ácido (S) -2- [N- (l-acetilmercaptometil-cis-4-metoxici- clohexancarbonil) amino] -3-fenilpropiónico (0.60 gramos, 1.28 milimoles) en metanol (30 mililitros) bajo nitrógeno a t?, temperatura ambiente, se le agrega NaOH ÍN desgasificado (2.50 mililitros, 2.56 milimoles) . La solución se agita durante 1 hora, y luego se acidifica a un pH de 1 con HCl ÍN. Se remueve el metanol por vacío para dar una suspensión de un sólido amarillo en agua. El sólido se recolecta por filtración, se lava con agua, y se seca por vacío a 50 °C durante 16 horas, para dar amida N-fenílica del ácido (S) -2- [N- (l-mercaptometil-cis-4-metoxiciclohe-xancarbonil) amino] -3 -fenilpropiónico, p.f. 171-172°C. XH RMN (CDC13) d 7.94 (s, ÍH) , 7.30 (m, 9H) , 7.09 (t, ÍH) , 6.43 (d, ÍH) , 4.95 (q, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 3.23 (dd, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 2.13 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 1.33 (m, 4H) . Análisis calculado para C, 67.58; H, 7.09; N, 6.57, encontrado C, 67.39; H, 7.08; N, 6.48. Este es el compuesto de la fórmula IV, en donde R es fenilo, R. ' es fenilo, R2 es metoxilo, y R3 y R4 son hidrógeno. Repitiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 33, utilizando los materiales de partida apropiados, se preparan de una manera similar los siguientes compuestos de la fórmula IV : TABLA 2 Repitiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 33, utilizando los materiales de partida apropiados, se preparan de una manera similar los siguientes compuestos de la fórmula IV.

Ejemplo 77: Amida N-metílica del ácido (S) -2- [N- (1-mercaptome-til-cis-4-metoxiciclohexancarbonil) amino] -fenilacético, p.f. 84-86°C; Ejemplo 78: Amida N-metílica del ácido (S) -2- [N- (1-mercaptorne-til-3-metoxiciclohexancarbonil) amino] -3-fenilpropiónico, aceite.

Ejemplo 79: Amida N-metílica del ácido (S) -2- [N- (4-mercaptome-til-l-acetilpiperidil-4-carbonil) -amino] -3-fenilpropiónico, p.f. 76-78°C; Ejemplo 80: Amida N-metílica del ácido (S) -2- [N- (4-mercaptome-til-l-metilsulfonilpiperidil-4-carbonil) -amino] -3 -fenilpropiónico, p.f. 73-74°C; Ejemplo 81: Amida N-metílica del ácido (S) -2- [N- (4-mercaptome-til-l-bencilpiperidil-4-carbonil) amino] -3 -fenilpropiónico, p.f. 45°C; Ejemplo 82: Amida N-metílica del ácido (S) -2- [N-l- (3-mercapto-propil) -cis-4-metoxiciclohexancarbonil) -amino] -3-fenilpropiónico, p.f. 101-102°C.

Ejemplo 83: Amida N-metílica del ácido (S) -2- [N- (1-mercaptome-til) -cicloheptancarbonil) amino] -3 -fenilpropiónico, p.f. 128-129°C.

Ejemplo 84 Preparación de 3,000 cápsulas, cada conteniendo 25 miligramos del ingrediente activo, por ejemplo, amida N-fenílica del ácido 2- [N- (1-acetilmercaptometil) -4-metoxiciclohexancar-bonil) amino] -3-fenilpropiónico. Ingrediente activo 75.00 gramos Lactosa 750.00 gramos Celulosa microcristalina 300.00 gramos Pirrolidona polivinílica 30.00 gramos Agua purificada c.s. Estearato de magnesio 9.0 El ingrediente se pasa a través de una malla manual número 30. El ingrediente activo, la lactosa, la celulosa, y la pirrolidona polivinílica se mezclan durante 15 minutos en una mezcladora. La mezcla se granula con suficiente agua (aproximada-mente 500 mililitros) , se seca en un horno a 35°C durante la noche, y se pasa a través de una malla número 20. El estearato de magnesio se pasa a través de una malla número 20, se agrega a la mezcla de granulación, y la mezcla se incorpora durante 5 minutos en una mezcladora. La mezcla se encapsula en cápsulas de gelatina dura número 0, cada una conteniendo una cantidad de la mezcla equivalente a 10 miligramos del ingrediente activo.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula: en donde : R representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, bicicloalquilo, adamantilo, arilo, biarilo, o mono- ó di- (cicloalquil, aril, o biaril) -alquilo inferior, di (alquilo inferior o arilalquilo inferior) -aminoalquilo inferior, o (piperidino, morfolino, pirrolidino) -alquilo inferior; R-jL representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, biarilo, o (cicloalquil, aril, o biaril) -alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilalquilo inferior, arilalcoxilo inferior, amino, mono- ó di- (alquilo inferior o arilalquilo inferior) -amino, acilamino, o (alquilo inferior o arilalquilo inferior) - (tio, sulfinilo, o sulfonilo) ; R-3 representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalqui-lo, arilalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, o alquilo de 2 a 7 átomos de carbono interrumpido por S, SO, S02, O, ó N-R5; R4 representa hidrógeno o acilo; R5 representa hidrógeno, alquilo inferior, arilalquilo inferior, acilo, o (alquilo inferior, arilo, o arilalquilo inferior) -sulfonilo; A, junto con el átomo de carbono con el que está unido, forma un anillo, y representa un radical divalente de la fórmula (CH2)p, que puede estar interrumpido por S, SO, S02, O, ó N-R5; n representa un entero de 0 a 4 ; p representa un entero de 2 a 6; "alquilo inferior" significa alquilo ramificado o no ramificado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono; "alcoxilo inferior" significa alquiloxilo ramificado o no ramificado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono; "arilo" significa arilo carbocíclico y heterocíclico, Y "acilo" se deriva a partir de un ácido carboxílico orgánico, ácido carbónico, o ácido carbámico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un disulfuro correspondiente a este compuesto de la fórmula I, en donde R4 es hidrógeno.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula: en donde R, R3, R4, y R5 tienen el significado definido anteriormente, R-Xrepresenta cicloalquilo, arilo, o biarilo; e Y representa CHR2, S, SO, S02, O, ó NR5.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula III : en donde R" es arilo carbocíclico o heterocíclico, arilo carbocíclico o heterocíclico-alquilo inferior, cicloalquilo, o alquilo inferior; RX es arilo carbocíclico o heterocíclico, o biarilo; R2'es hidrógeno, alquilo inferior, o alcoxilo inferior; R3'es hidrógeno, alquile inferior, o arilo carbocíclico-alquilo inferior; y R4"es hidrógeno, alcanoílo inferior, arilalcanoílo inferior, o aroílo.
4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la configuración del átomo de carbono asimétrico de la fracción de amida de aminoácido terminal corresponde a aquella de un precursor de L-aminoácido, y se le asigna la configuración (S) .
5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R2 está en la posición 4 del anillo de ciciohexano.
6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula: en donde R2 y la cadena de amida son cis uno para la otra, y R, Rl r R2/ R3, y R4 tienen el significado como se define en la reivindicación 1; y en donde a la configuración del átomo de carbono asimétrico de la amida de aminoácido terminal se le asigna la configuración (S) .
7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R es arilo carbocíclico o heterocíclico monocíclico; R1 es arilo carbocíclico monocíclico; R2 es alcoxilo inferior; R3 es hidrógeno; y R4 es hidrógeno o alcanoílo inferior.
8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: Amida N-metílica del ácido 2- [N- (l-mercaptometil-4-etoxiciclohe-xancarbonil) mino] -3-fenilpropiónico,• Amida N-fenílica del ácido (S) -2- [N- (l-mercaptometil-cis-4-metoxiciclohexancarbonil) amino] -3-fenilpropiónico; Amida N-metílica del ácido (S) -2- [N- (1- (l-mercapto-3-fenilpropil) -ciclohexancarbonil) amino] -3 -fenilpropiónico; y Amida N-metílica del ácido (S) -2- [N- (l-mercaptometil-cis-4-etoxiciclohexancarbonil) amino] -3 -fenilpropiónico .
9. 9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, el cual comprende condensar, bajo condiciones básicas, un intermediario reactivo de la fórmula V: X-(CH2)n-CH 0 C-NH- fCH-CONHR (V) V 'R, en donde R, Rx, R2, R3, n y A tienen el significado previamente definido, X representa un grupo saliente, por ejemplo un grupo hidroxilo esterificado reactivo (cal como bromo o (aril-5 alquil) sulfoniloxilo) , con un compuesto de la fórmula VI: RX' - SH (VI) o un sal de metal del mismo, en donde R4 ' representa un grupo protector S, por ejemplo acilo, butilo terciario, o bencilo opcionalmente sustituido; y además convertir un producto resultante de la fórmula VII: R- S — (CH¿)n- H-CONHR (Vil) en donde R4" es butilo terciario o bencilo opcionalmente sustituido, a un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R4 es hidrógeno; y si es necesario, proteger temporalmente cualesquiera grupos reactivos que interfieran, y luego liberar el compuesto resultante de la invención; y si se requiere o se desea, convertir un compuesto resultante de la invención en otro compuesto de la invención, y/o, si se desea, convertir un compuesto libre resultante en una sal, o una sal resultante en un compuesto libre o en otra sal; y/o separar una mezcla de isómeros o racematos obtenida en los isómeros o racematos sencillos; y/o, si se desea, resolver un racemato en los antípodas ópticos.