MXPA06001865A - Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de metaloproteinasa - Google Patents
Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de metaloproteinasaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) que son inhibidores de metaloproteinasas de matriz, y son para el uso en el tratamiento de, por ejemplo enfermedad fibrótica, esclerosis múltiple, enfisema, bronquitis y asma:en donde Ar representa un grupo arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8 o heterocicloalquilo;R representa hidrógeno o alquilo de C1-C6, o cicloalquilo de C1-C6;Alq representa un radical alquenileno de C2-C5, o alquileno de C1-C5 divalente;y R1 y R2 tomados conjuntamente con elátomo de nitrógeno al cual están unidos forman un primer anillo heterocicloalquilo el cual es opcionalmente fusionado a un segundo anillo cicloalquilo de C3-C8 o heterocicloalquilo, los primer y segundo anillos son opcionalmente sustituidos por al menos un grupo de la fórmula (II):en donde m, p y n son independientes 0ó1;Z representa hidrógeno, o un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7átomos de anillo el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7átomos de anillo;Alq1 y Alq2 independientemente representan radicales alquileno de C1-C3 divalentesopcionalmente sustituidos, X representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(=O)-, -NH-, -NR3-, -S(O2)NH-, -S(O2)NR3-, -NHS(O2)-, o -NR3S(O2)-, donde R3 es alquilo de C1-C3.
Description
DERIVADOS DE ACIDO HIDROXA ICO COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de ácido hidroxámico terapéuticamente activos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y al uso de tales compuestos en la medicina. En particular, los compuestos son inhibidores de metaloproteinasas de matriz. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las metaloproteinasas de matriz (MMP's) son una familia de endopeptidasas que contienen zinc las cuales son capaces de escindir biomoléculas grandes bio oleculas tales como los colágenos, proteoglicanos y gelatinas. El desequilibrio entre las MMPs activas y los inhibidores endógenos, conduce a la interrupción de tejido excesiva. Los tres grupos principales de MMPs son las colagenasas, las gelatinasas, y las estromelisinas . Las colagenasas incluyen colagenasa de fibroblasto (MMP-1) , colagenasa de neutrófilo (MMP-8) , y colagenasa 3 (MMP-13) . Las gelatinasas incluyen gelatinasa de 72 kDa (gelatinasa A; MMP-2) y gelatinasa de 92 kDa (gelatinasa B; MMP-9) . Las estromelisinas incluyen estromeilisina 1 (MMP-3) , estromelisina 2 (MMP-10) y matrilisina (MMP-7) . Sin embargo existen MMPs las cuales no
Ref. 170064 se ajustan con buen gusto en los grupos anteriores, por ejemplo metaloelastasa (MMP-12) , MMP tipo membrana (MT-MMP o MMP-14) y estromelisina 3 (MMP-11) . La sobre-expresión y activación de MMPs se han enlazado con un amplio intervalo de enfermedades tales como cáncer; artritis reumatoide; osteoartritis; trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma, bronquitis y enfisema; trastornos cardiovasculares, tales como aterosclerosis,; ulceración corneal; enfermedades dentales tales como gengivitis y enfermedad periodontal; trastornos neurológicos, tales como esclerosis múltiple y restenosis. Por ejemplo, la MMP-12 es requerida para el desarrollo de enfisema inducido por humo de cigarrillos en ratones, Science, 277, 2002 (1997) . La inhibición de MMPs, por lo tanto, es una estrategia para el tratamiento de tales estados de enfermedad. Sin embargo, existe evidencia que la inhibición no selectiva de actividad de metaloproteinasa de matriz puede afectar el proceso fisiológico normal conduciendo a dosis que limitan los efectos secundarios. La inhibición selectiva de MMP-12 y/o MMP-9 se considera que es una estrategia particularmente relevante para la intervención en condiciones inflamatorias. Algunas MMPs pueden hidrolizar el precursor unido a membrana del factor a de necrosis de tumor de citocina pro- inflamatorio (TNF-a) . Esta escisión produce TNF-a soluble maduro y algunos inhibidores de MMPs pueden bloquear la producción de TNF-a tanto in vitro como in vivo. Esta acción farmacológica es un probable contribuidor para la acción anti-inflamatoria de esta clase de compuestos. Para una reciente revisión de inhibición de MMP como se refleja en la literatura de patente, véase Doherty et al . Therapeutic Developments in Matrix Metalloproteinase Inhibition; Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2002, 12, 665-707. Muchos de los inhibidores de MMP de la técnica previa tienen un grupo enlazante de metal de ácido hidroxámico (-CONHOH) . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una clase de compuestos los cuales en general son inhibidores selectivos de MMP-12 con relación a las colagenasas y estromelisinas. Además, los compuestos de la invención pueden exhibir actividad selectiva hacia MMP-9. Los compuestos de la invención, por lo tanto, son indicados para el tratamiento de enfermedades principalmente mediada por MMP-12 y/o MPP-9, especialmente condiciones inflamatorias tales como esclerosis múltiple y fibrosis. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o un enantiómero o diastereómero del mismo, o una sal, hidrato o solvato del mismo;
(i) en donde Ar representa un grupo arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8 o heterocicloalquilo; R representa hidrógeno o alquilo de C?-C6, o cicloalquilo de C3-C6; Alq representa un radical alquenileno de C2-C5 o alquileno de
Ci-Cs divalente; y Ri y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un primer anillo heterocicloalquilo el cual es opcionalmente fusionado a un segundo anillo cicloalquilo de C3-C8 o heterocicloalquilo, los primer y segundo anillos son opcionalmente sustituidos por al menos un grupo de la fórmula (II) :
en donde m, p y n son independientemente 0 ó 1; Z representa hidrógeno, o un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 átomos de anillo el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 átomos de anillo; Alq1 y Alq2 independientemente representan radicales alquileno de C3.-C3 divalentes opcionalmente sustituidos; X representa -0-, -S-, -S(0)-, -S (02) -, -C(=0)-, -NH- , NR3-, -S(02)NH-, -S(02)NR3-, -NHS(02)-, o -NR3S(02)-, donde R3 es alquilo de C?-C3. Como se usa en la presente el término " (Ca-Cb) alquilo" donde a y b son números enteros se refiere a una porción de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono incluyendo por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo y n-hexilo, dependiendo de los valores de a y b. Como se usa en la presente el término "radical (Ca-Cb) alquileno divalente" donde a y b son números enteros se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado que tiene de a a b átomos de carbono y dos valencias insatisfechas. Como se usa en la presente el término " (Ca-Cb) alquenilo" donde a y b son números enteros se refiere a una porción alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono que tiene al menos un enlace doble ya sea de estereoquímica E o Z donde sea aplicable. El término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo, dependiendo de los valores de a y b. Como se usa en la presente el término "radical (Ca- C) alquenileno divalente" se refiere a una cadena de hidrocarburo que tiene de a a b átomos de carbono, al menos un enlace doble, y dos valencias insatisfechas. Como se usa en la presente el término no calificado
"carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un anillo o sistema de anillos de 3 a 14 átomos en el anillo los cuales son todos carbono, e incluye "arilo", "cicloalquilo", y
"cicloalquenilo" como se define posteriormente . Como se usa en la presente el término no calificado "cicloalquilo" se refiere a una porción alicíclica saturada que tiene de 3-8 átomos de carbono que consiste de un anillo único (por ejemplo, ciciohexilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, norbornilo) . Cicloalquilo preferido incluye ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo y similares. Como se usa en la presente el término no calificado "cicloalquenilo" se refiere a una porción alicíclica insaturada que tiene de 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejerrplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. En el caso de anillos cicloalquenilo de 5-8 átomos de carbono, el anillo puede contener más de un doble enlace. Como se usa en la presente el término no calificado
"arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo único o anillos condensados múltiples y a dos grupos aromáticos carbocíclicos monocíclicos covalentemente enlazados. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, bifenilo y similares.
Como se usa en la presente el término no calificado "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un anillo o sistema de anillos cuyos miembros de anillo incluyen uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, y el término incluye "heteroarilo" y "heterocicloalquilo" como se define posteriormente . Como se usa en la presente el término no calificado "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente, en el cual hasta 3 átomos de carbono del anillo se reemplazan por heteroátomos seleccionados de 0, S y N. Heterocicloalquilo preferido incluye pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, y similares. Como se usa en la presente el término no calificado "heteroarilo" se refiere a un anillo o sistema de anillos aromático bicíclico o tricíclico monocíclico o fusionado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, y a grupos que consisten de dos anillos aromáticos monocíclicos covalentemente enlazados que contienen uno o más de tales heteroátomos; y a grupos que consisten de un grupo aromático carbocíclico monocíclico covalentemente enlazado a anillo aromático monocíclico que contiene uno o más heteroátomos. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2, 3 -triazolilo, 1,2, 4 -triazolilo, 1,2, 3 -oxadiazolilo, 1,2, 4 -oxadiazolilo, 1,2, 5 -oxadiazolilo, 1,3, 4 -oxadiazolilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2, 3 -triazinilo, benzof urilo, [2, 3 -dihidro] benzof urilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H- indolilo, bencimidazolilo, imidazo [1,2 -c] piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolilo, q inazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolilo, naftiridinilo, pirido [3,4-c] piridilo, pirido [3, 2-c] piridilo, pirido [3, 4, 3 -c] piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo, opcionalmente sustituidos. A menos que se especifique de otra forma en el contexto en el cual se presenta, el término "sustituido" cuando se aplica a cualquier porción en la presente significa sustituido, por ejemplo, con al menos un sustituyente seleccionado de (Ci-Cg) alquilo, (C?-C6) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C?-C6) alquilo, mercapto, mercapto (C?-C6) alquilo, (Ci-C6) alquiltio, halo (incluyendo fluoro y cloro) , trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, nitrilo (-CN) , oxo, fenilo, -COOH, -C00RA, -CORA, -S02RA, -CONH2, -S02NH2, -CONHRA, -S02NHRA, -C0NRARB, -S02NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHS02ORA, -NRBS020RA, -NHC0NH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, NHC0NRARB, o -NRAC0NRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo fenilo o (C?-C6) alquilo.
Como se usa en la presente el término "sal" incluye sales de adición de base, adición de ácido y cuaternarias. Los compuestos de la invención los cuales son ácidos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxidos de metal álcali, por ejemplo hidróxidos de sodio y potasio; hidróxidos de metal alcalinotérreo por ejemplo hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases orgánicas por ejemplo N-metil-D-glucamina, colina tris (hidroximetil) amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etil piperidina, dibencilamina y similares. Aquellos compuestos (I) los cuales son básicos pueden formas sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácidos hidrohálicos tales como ácidos clorhídricos o bromhídricos, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos por ejemplo con ácidos acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metansulfónico, p-toluensulfónico, benzoico, bencensulfónico, glutámico, láctico, y mandélico y similares. Para una revisión sobre sales adecuadas, véase
Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002) . El término 'solvato' se usa en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando el solvente es agua. Los compuestos con los cuales la invención se relaciona los cuales pueden existir en una o más formas estereoisoméricas, debido a que la presencia de átomos asimétricos o restricciones rotacionales, pueden existir como un número de estereoisomeros con estereoquímica R o S en cada eje quiral. La invención incluye todos los enantiómeros y diastereoisómeros y mezclas de los mismos. En particular la invención incluye compuestos que tienen la configuración estereoquímica (IA) :
(IA) Los compuestos de la invención incluyen compuestos de la fórmula (I) como se definió antes, incluyendo polimorfos y formas dominantes de cristal de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se define después y compuestos de la fórmula (I) isotópicamente etiquetados. El grupo Ar Ar puede ser, por ejemplo, un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual es opcionalmente sustituido, por ejemplo en la posición 4 en el caso de un anillo de 6 miembros, o en la posición 2 y/o 3 en el caso de un anillo de 5 miembros, por al menos un sustituyente seleccionado de (C?-C3) alquilo, (C?-C3) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C?-C3) alquilo, mercapto, mercapto (Ci-C3) alquilo, (Cx-C3) alquiltio, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, nitrilo (-CN) , -COOH, -COORA, -CORA, -S02RA, -CONH2, -S02NH2, -CONHR?, -S02NHRA, -CONRARB, -S02NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHS02ORA, -NRBS02ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRAC0NHRB, -NHCONRARB, o -NRAC0NRARB en donde RA y RB son independientemente alquilo de C?-C3, fenilo o un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros . Ar puede ser, por ejemplo, fenilo, 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-, o 3-tienilo, o 2-, o 3-furanilo, opcionalmente sustituido como se específico anteriormente con relación a la fórmula (I) . Preferiblemente el sustituyente puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, 'metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, mercapto, fluoro, cloro, o bromo. Actualmente es preferido que Ar sea 4- (C?-C3alcoxi) fenilo, y el más preferido es el etoxifenilo. El grupo R En una modalidad de la invención R es hidrógeno. En otra modalidad de la invención R es (Cx-Cs) alquilo, por ejemplo etilo, n-propilo, isopropilo, n- , sec o terc-butilo. En una modalidad preferida, R es metilo.
En todavía otra modalidad R es cicloalquilo de C3-Cg, por ejemplo ciclopropilo, o ciclopentilo. El radical Alq Alq puede ser, por ejemplo, -CH2, -CH2CH2-, CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- , -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, o -CH=CHCH=CH- . Actualmente es preferido que Alq sea -CH2CH2CH2-. El grupo -NR?R2 Este grupo es un primer anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 átomos el cual es opcionalmente fusionado a un segundo anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 átomos. (El primer y/o segundo anillo puede ser opcionalmente sustituido por un grupo de la fórmula
(II) , discutido posteriormente) . Uno de los heteroátomos del grupo -NRXR2 es por supuesto el nitrógeno mostrado, y puede ser el heteroátomo solo en el sistema de anillos o puede ser otros átomos del anillo nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo -NRXR2 puede ser insustituido o sustituido por al menos un grupo (II) :
Se señalará que puesto que un sustituyente opcional ya sea en Alq1 o Alq2 puede ser oxo, un grupo carbonilo se puede ubicar adyacente al elemento X, formando por ejemplo combinaciones tales como amida, amida inversa y enlaces carbaxi.
En una modalidad de la invención, Ri y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo morfolilo, opcionalmente sustituido por al menos un grupo de la fórmula (II) . En otra modalidad de la invención, Rx y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo tiomorfolilo, opcionalmente sustituido por al menos un grupo de la fórmula (II) . En otra modalidad de la invención, Rx y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo piperidinilo, opcionalmente sustituido por al menos un grupo de la fórmula (II) . En otra modalidad de la invención, Rx y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por al menos un grupo de la fórmula (II) . En otra modalidad de la invención, Rx y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo piperazinilo, opcionalmente sustituido por al menos un grupo de la fórmula (II) . En una modalidad particular de la invención, el grupo (II) es tal que p es 0, Z es hidrógeno y al menos uno de n y m es 1. En esta subclase el grupo (II) es alquilo de
C?-C6 opcionalmente sustituido, el cual puede ser enlazado a un carbono del anillo o a un nitrógeno del anillo del grupo -NRXR2. Por ejemplo cuando -NRXR2 es piperidínilo o piperazinilo, el 4-C (en el primero) y el 4-N (en el último) puede ser sustituido por metilo, etilo, o n- o iso-propilo. En una segunda modalidad particular de la invención, el grupo (II) es tal que m, n y p son todos 0 y Z es un anillo carbocíclico o heterocíclico directamente enlazado a un carbono del anillo o nitrógeno del anillo del grupo -NRXR2. Los ejemplos de tales anillos Z directamente enlazados incluyen ciclopentilo y ciciohexilo, y (preferiblemente) anillos arilo o heteroarilo tales como fenilo, piridilo, tienilo, furanilo y pirimidinilo. Estos anillos directamente enlazados pueden ser por si mismos sustituidos por sustituyentes opcionales, por ejemplo metoxi, etoxi, n- o iso-propoxi, trifluorometoxi, metilendioxi, etilendioxi, metilo, etilo, n- o isopropilo, trifluorometilo, fluoro, cloro, bromo, metiisulfonilo, fenilsulfonilo, o mono-o di- (C?-C3) alquilamino. En una tercera modalidad particular de la invención, el grupo (II) es tal que p es 0 , al menos uno de m y n es 1, y Z es un anillo carbocíclico o heterocíclico enlazado a un carbono del anillo o nitrógeno del anillo del grupo -NRXR2 vía un enlazante alquileno de Cx-C8 entre Z y el anillo -NR?R2. En este caso, el anillo Z puede ser cualquiera de aquellos anillos Z opcionalmente sustituidos discutidos y preferidos anteriormente en el caso de la segunda subclase de grupos (II) , pero en este punto Z se enlaza al anillo -NR?R2 vía un radical enlazante alquileno de Ci-Ce opcionalmente sustituido, tal como un radical -CH2- o -CH2CH2- . En una cuarta modalidad particular de la invención, el grupo (II) es tal que p es 1, de modo que el grupo (II) contiene el heteroátomo X. Claramente cuando m es 0, X es directamente enlazado al anillo -NR?R2; cuando m y n son ambos 1, X interrumpe un enlazante alquileno de C?-C6 entre Z y el anillo - R?R2; y cuando uno de m y n es 1 y el otro 0, el grupo (II) representa una variedad de 0, S o N que contiene sustituyentes ya sea directamente enlazados al anillo -NRXR , o enlazados vía un enlazante alquileno de C1-C3. Una modalidad particular de la invención comprende compuestos de la fórmula (IB) o (IC) y sales, hidratos y solvatos de los mismos, especialmente compuestos que tienen estereoconfiguración mostrada en la fórmula (IA anterior) :
(IC) (IB)
en donde R es hidrógeno o metilo, R3 es trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi de C?-C3, hidroxi, o halo; R4 es (i) -S02R? o -C0R5 en donde R5 es alquilo de C?-Ce o fenilo o heteroarilo monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos del anillo, opcionalmente sustituido por (C1-C3) alquilo, (C?-C3) alcoxi, hidroxi, hidroxi (Cx-C3) alquilo, mercapto, mercapto (Ci-C3) alquilo, (C?-C3) alquiltio, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi o (ii) fenilo o heteroarilo monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos del anillo; opcionalmente sustituido por (C?-C3) alquilo, (C?-C3) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C?~C3) alquilo, mercapto, mercapto (C1-C3) alquilo, (C?-C3) alquiltio, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi. Los ejemplos de anillos heteroarilo que forman parte de R en esta modalidad incluyen piridilo, pirimidinilo, triazinilo, tienilo, y furanilo. Las modalidades específicas de la invención son los compuestos seleccionados del grupo que consiste de los siguientes : hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (pirrolidin-1-carbonil) -hexanoico . hidroxiamida del ácido 3R- (6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico . hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (3-metoxi-fenil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-metoxi-fenil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-2-il-piperazin-l-carbonil) -hexanoico.
hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-4-il-piperazin-l-carbonil) -hexanoico . hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (morfolin-4-carbonil) -hexanoico . hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (2RS-metil-morfolin-4-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (2 , 6- RS-dimetil-morfolin-4-carbonil) -hexanoico . hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (tiomorfolin-4-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-piperidin-l-earbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico . hidroxiamida del ácido 3R- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-piperazin-1-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-l-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-bencilpiperazin-1-carbonil) -hexanoico . hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico . hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-cloro-pirimidin-2-il) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico.
hidroxiamida del ácido 3R- [4- (4, 6-dimetoxi- [1, 3 , 5] triazin-2-il) -piperazin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico . hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6.- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (2 -fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- [4- (acetil-metil-amino) -piperidin- 1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (metil-propil-amino) -piperidin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (3S-bencil-morfolin-4-carbonil) -hexanoico . hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (3S-isobutil-morfolin-4-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (3S-fenil-morfolin-4-carbonil) -hexanoico . hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-3RS-metil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (3S, 4-dibencil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico . hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-3RS-fenil-piperazin-1-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S~hidroxi-hexanoico . 4- (4-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il) -2S,N-dihidroxi-4-oxo-3R- (4-trifluorometoxi-bencil) -butiramida.
3R-bencil-2S,N-dihidroxi-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiramida. 3R- (4-benciloxi-bencil) -2S,N-dihidroxi-4-oxo-4-piperidin-l-il-butiramida. 2S,N-dihidroxi-3R- (4-hidroxi-bencil) -4-oxo-4-piperidin-l-il-butiramida. 4- (4-benzo [1,3] dioxol-5-ílmetil-píperazin-l-il) -3R- (4-bencilaxi-bencil) -2S,N-dihidroxi-4-oxo-butiramida. hidroxiamida del ácido 6- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2S-hidroxi-3R- (morfolin-4-carbonil.) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-piperidin-l-carbonil) -6- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-2-il-piperazin-l-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3R- (6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carbonil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2S-hidroxi-3R- (pirrolidin-1-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (2S-bencil-4-metil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (toluen- 4-sulfonil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- [A- (5-bromo-tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- [4- (5-bencensulfonil-tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- [4- (4-butoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-metoxi-2,3, 6-trimetil-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- [4- (3,4-dimetoxi-bencensulfonil) -piperazín-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-metoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-metoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-2-il-piperazin-1-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-fluoro-fenil) -3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-fluoro-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-2-il-piperazin-1-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-metil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-metil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-metoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-i-butil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-metoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-metil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-fluoro-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-i-butil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-fluoro-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico .
éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4-etoxi-fenil) -2R- (lS-hidroxi-hidroxicarbamoil -metil) -pentanoil] -2S-metil-piperazin-l-carboxílico. éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4-etoxi-fenil) -2R- (IS-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil) -pentanoil] -2S-i-butil-piperazin-l-carboxílico. éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4 -metoxi -fenil) -2R- (lS-hidroxi-hidroxicarbamoil -metil) -pentanoil] -2S-metil-piperazin-l-carboxílico. éster terc-butílico del ácido 4- [5^ (4-metoxi-fenil) -2R- (1S -hidroxi -hidroxicarbamoil-metil) -pentanoil] -2S-i-butil-piperazin-l-carboxílico. éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4-f luoro-fenil) -2R- (lS-hidroxi-hidroxicarbarroil -metil) -pentanoil] -2S-metil-piperazin-l-carbaxílico. éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4-fluoro- fenil) -2R- (lS-hidroxi-hidroxicarbarr il -metil) -pentanoil] -2S-i-butil-piperazin-l-carboxílico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-f enil) -2S-metoxi-3R- [4- (2-f luorofenil ) -piperazin-1 -carbonil] -hexanoico . Como se mencionó anteriormente , los presentes compuestos son útiles en medicina humana o veterinaria puesto que son activos como inhibidores de MMPs , en particular como inhibidores selectivos de MMP- 12 (y/o MMP- 9) con relación a MMP-1 y otras colagenasas y estromelisinas . Por consiguiente en otro aspecto , esta invención se relaciona con : (i) un método de control (por el cual se entiende tratamiento o profilaxis) de enfermedades o condiciones sensibles a la inhibición de MMP- 12 y/o MMP- 9 en mamíferos , en particular en humanos , el método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) definido anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y (ii) un compuesto de la fórmula (I) definido anteriormente, para el uso en medicina humana o veterinaria, particularmente en el control (por el cual se entiende tratamiento o profilaxis) de enfermedades o condiciones sensibles a la inhibición de MMP-12 y/o MMP-9. (Las enfermedades o condiciones sensibles a la inhibición de MMP-12 y/o MMP-9 incluyen resorción del hueso, crecimiento de tumor o invasión por metástasis secundarias; artritis reumatoide, artritis séptica, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, ulceración corneal, hipertrofia cardiaca, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, trastornos neuroinflamatorios, por ejemplo esclerosis múltiple; restenosis; enfisema; enfermedad fibrótica por ejemplo fibrosis post-radioterapia, cicatrización de carótida, fibrosis de hígado y fibrosis cística; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; bronquitis; asma; enfermedad autoinmune; rechazo de transplante (por ejemplo, enfermedad de injerto contra hospedador) ; fibrosis cística; psoriasis; artritis psoriática; pérdida de cartílago degenerativa; condiciones gástricas inflamatorias, por ejemplo enfermedad de Crohn, enfermedad de intestino inflamatorio, y colitis ulcerativa; dermatitis atópica, epidermolisis bulosa; ulceración epidérmica; una neuropatía o nefropatía, por ejemplo nefritis intersticial, glomerulonefriris o insuficiencia renal; inflamación ocular; cirrosis de hígado, síndrome de Sjoegren; o una condición inflamatoria del sistema nervioso; y (iii) un compuesto de la fórmula (I) para el uso como un medicamento; y (iv) el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido anteriormente en la preparación de un agente para el control (por el cual se entiende tratamiento o profilaxis) de enfermedades o condiciones sensible a la inhibición de MMP-12 y/o MMP-9; y (v) el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedades inflamatorias incluyendo esclerosis múltiple, enfisema, bronquitis, asma, y una enfermedad relacionada con MMP-12 y/o MMP-9. En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica o veterinaria que comprende un compuesto de la fórmula (I) definido anteriormente conjuntamente con un excipiente o portador farmacéuticamente o veterinariamente aceptable. Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco y la severidad de la enfermedad particular que se somete a terapia. Los niveles de dosis y frecuencia de dosificación óptimos serán determinados por ensayo clínico. Los compuestos con los cuales la invención se relaciona se pueden preparar por administración por cualquier ruta consistente con sus propiedades farmacocinéticas. Las composiciones oralmente administrables pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, pastillas, preparaciones líquidas o en gel, tales como soluciones o suspensiones parenterales orales, tópicas o estériles. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinil-pirrolidona; rellenadores por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricante de formación de pastillas, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegradores por ejemplo almidón de papa, o agentes humectantes aceptables tal como lauril sulfato de sodio. Las tabletas se pueden revestir de acuerdo con los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metil celulosa, jarabe de glucosa, grasas comestibles hidrogenadas con gelatina; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles) , por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido ascórbico, y si se desea agentes colorantes o saborizantes convencionales. Para aplicación tópica a la piel, el fármaco se puede elaborar en una crema, loción o ungüento. Las formulaciones de crema o ungüento las cuales se pueden usar para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo como se describe en libros de texto farmacéuticos estándar tales como la Farmacopea Británica. Para aplicación tópica al ojo, el fármaco se puede elaborar en una solución o suspensión en un vehículo acuoso o no acuoso estéril. Los aditivos, por ejemplo amortiguadores tales como metabisulfito de sodio o edetato de disodio; conservadores incluyendo agentes bactericidas y fungicidas tales como acetato o nitrato fenil mercúrico, cloruro de benzalconio o clorexidina, y agentes espesantes tal como hipromelosa también se pueden incluir. El ingrediente activo también se puede amdinistrar parenteralmente en un medio estéril . Dependiendo del vehículo y concentrados usados, el fármaco ya sea se puede suspender o disolver en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como unos agentes anestésicos locales, conservadores y amortiguadores se pueden disolver en el vehículo. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por métodos de literatura estándar, como se ilustra en los ejemplos en la presente. En general, los compuestos en donde
R es hidrógeno se pueden preparar por acoplamiento de un ácido di-carboxílico protegido por dioxolano de la fórmula (III) con la amina cíclica deseada HNR?R2;
en donde Ra, R2; Ar y Alq son como se definieron con relación a la fórmula (I) , para formar el intermediario (IIIA)
luego haciendo reaccionar el intermediario (IIIA) con hidroxilamina . Los métodos de acoplamiento de aminas con ácidos carboxílicos para formar amidas son muy bien conocidos, por ejemplo de la técnica de síntesis de péptido . Por consiguiente, la invención también incluye (vi) un compuesto de la fórmula (IIIB) en donde R± , R2 , Ar y Alq son como se definen con relación a la fórmula (I) (vii) un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) definido anteriormente, que comprende la desprotección y/o transformación de un compuesto de la fórmula (IIIA) como se definió anteriormente, en donde Rl f R2 , Ar y Alq son como se definieron con relación a la fórmula (I) (viii) un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IIIA) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con una amina cíclica HNRXR2 , en donde Rx , R2 , Ar y Alq son como se definieron con relación a la fórmula (I) . Los siguientes ejemplos preparativos describen la preparación de compuestos útiles de conformidad con la invención.
Las siguientes abreviaturas se han usado en los ej emplos : AcOEt - Acetato de etilo CH3CN - Acetonitrilo DMF - N,N-dimetilformamida HOBT - 1-hidroxibenzotriazol HOAT - 1-hidroxiazobenzotriazol MgS0 - Sulfato de magnesio Pfp - Pentafluorofenol WSCDI - Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida HCl - Acido clorhídrico P (O-Tol) 3 - Tri-O-tolilfosfina THF - Tetrahidrofurano TFA - Acido trifluoroacético Z - Benciloxicarbonilo Ejemplo 1: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (pirrolidin-1-carbonil) -hexanoico
Esquema de reacción 1
,C02iPr Etapa c HO' " H »xO? C?2iPr
Reactivos y condiciones. A:LIHMDS, AllBr, THF, -78°C a TA; B: ArBr, P(o-Tol)3, Pd((OAc)2, NEt3, CH3CN; C: 10% Pd/C, H2, MeOH; D: LiOH, MeOH, H20; E: CuCl2, dimetoxipropano, acetona; F: pentafluorofenol, WSCDI, HOAt, CH2C12; G: pirrolidina, NEt3, CH2C12, H: acNH2OH, iPrOH
El ejemplo 1 se preparó como se resume en el esquema de reacción 1 usando procedimientos descritos posteriormente . Etapa A: éster diisopropílico del ácido 2R-alil-3S-hidroxi-succínico A una solución fría (-78 °C) de éster diisopropílico del ácido 2S-hidroxi-succínico (19.70 ml, 95 mmol) en THF (35 ml) se adicionó LiHMDS (200 ml, 0.2 mo, 2.1 eq.) por goteo. La mezcla de reacción s agitó a -78 °C por dos horas y luego a -30°C por 30 min. La mezcla de reacción luego se enfrió a -78°C y se adicionó por goteo bromuro de alilo (12.36 ml, 0.14 mol, 1.5 eq.) . La mezcla de reacción luego se dejó calentar a TA durante la noche . Se vertió en una solución saturada de NHCl/hielo (200 ml) . La extracción con AcOEt (3 x 200 ml) seguida por un lavado con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml) produjo un aceite amarillo después de la remoción de los solventes bajo vacío. La purificación por cromatografía instantánea produjo el éster diisopropílico del ácido 2R-alil-3S-hidroxi-succínico como un aceite incoloro (7.76 g, de = 80%, 40% de rendimiento) . ^-RM ; delta (CDC13) : 5.77-5.88 (ÍH, m) , 4.98-5.21 (4H, m) , 4.22 (1H, brs), 3.18 (1H, brs), 2.87-2.94 (1H, m) , 2.56-2.65 (ÍH, m) , 2.40-2.48 (ÍH, m) , 1.29 (6H, d, J = 6.3 Hz) , 1.22 (6H, d, J = 6.3 Hz) . EMRL: ion -tve 281 (M+Na) . Etapa B: éster diisopropílico del ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -alil] -3S-hidroxi-succínico A una solución de éster diisopropílico del ácido 2R-alil-3S-hidroxi-succínico (4.79 g, 18.5 mmol), 4-bromo fenetol (3.19 ml, 22.2 mmol, 1.2 eq.) y NEt3 (6.22 ml, 44.6 mmol, 2.4 eq.) en CH3CN (40 ml) , se adicionó una suspensión sonicada (por 2 min) de P(0-Tol)3 (0.57 g, 2.22 mmol, 0.1 eq) y Pd(OAc)2 (209 mg, 5%) en CH3CN (5 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 hrs. Se removió el CH3CN bajo vacío. El crudo se extrajo con AcOEt (3 x 200 ml) , se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml) . Una purificación por cromatografía instantánea produjo el éster diisopropílico del ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -alil] -3S-hidroxi-succínico deseado (5.92g, 84% de rendimiento) . ^- MN; delta (CDC13) : 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8), 6.46 (ÍH, d, J = 157 Hz) , 6.02-6.12 (1H, m) , 4.98-5.13 (2H, m) , 4.26 (ÍH, dd, J = 7.1, 3.0 Hz) , 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 3.23 (ÍH, d, J = 7.1 Hz) , 2.92-2.97 (ÍH, m) , 2.68-2.79 (ÍH, m) , 2.49-2.62 (1H, m) , 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.19-1.30 (12H, m) . EMRL: ion +ve 401 (M+Na) . Etapa C: éster diisopropílico del ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -propil] -3S-hidroxi-succínico A una solución de éster diisopropílico del ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -alil] -3S-hidroxi-succínico (129 mg, 0.34 mmol) en MeOH (10 ml) bajo una atmósfera inerte, se adicionó 10% Pd/C (13 mg) . Se burbujeó H2 a través de la suspensión resultante por 30 min. La mezcla de reacción luego se agitó bajo 1 atmósfera de H2 por 16 hrs. El Pd/C se separó por filtración y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el éster diisopropílico del ácido 2R-[3-(4-etoxi-fenil) -propil] -3S-hidroxi-suecínico (115 mg, 88% de rendimiento) . ^-RMN; delta (CDC13) : 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.81 (2H, d, J = 8.6), 4.97-5.14 (2H, m) , 4.20 (1H, dd, J = 7.3, 3.5 Hz) , 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 3.18 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 2.77-2.83 (ÍH, m) , 2.55-2.62 (2H, m) , 1.45-1.94 (4H, m) , 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.12-1.30 (12H, m) . EMRL: ion +ve xx (M+Na) . Etapa D: ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -propil] ~3S-hidroxi-succínico A una solución de éster diisopropílico del ácido
2R- [3- (4-etoxi-fenil) -propil] -3S-hidroxi-succínico (4.78 g, 12.6 mmol) en THF/agua (3:1, 120 ml) se adicionó NaOH (1.66 g, 41.5 mmol, 5.5 eq.). La mezcla de reacción luego se agitó por 16 hrs a TA. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se acidificó a pH = 3 por adición de HCl ÍN. El hidroxi diácido se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -propil] -3S-hidroxi-succínico deseado (3.66 g, 85% de rendimiento) . XH-RMN; delta (MeOD): 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.79 (2H, d, J = 8.6), 4.23 (ÍH, d, J = 5.8 Hz) , 3.98 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 2.76-2.81 (1H, m) , 2.53-2.59 (2H, m) , 1.55-1.72 (4H, m) , 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz) . EMRL: ion p-ve 319 (M+Na); ion -ve 295 (M-H).
Etapa E: ácido 2R- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5-(4-etoxi-fenil) -pentanoico A una solución de ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -propil] -3S-hidroxi-succínico (3.66 g, 12.3 mmol) en acetona (50 ml) bajo una atmósfera inerte se adicionaron dimetoxi propano (2.58 ml, 21 mmol, 1.7 eq.) y cloruro de cobre (165 mg, 1.2 mmol, 0.1 eq.) . La mezcla de reacción se agitó a TA por 16 hrs. El solvente luego se removió bajo vacío para producir el ácido 2R- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxi-fenil) -pentanoico (4.03 g, 97% de rendimiento).
XH-RMN; delta (CDC13) : 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 6.82 (2H, d, J = 8.5), 4.48 (ÍH, d, J = 4.8 Hz) , 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 2.91-2.98 (ÍH, m) , 2.54-2.64 (3H, m) , 1.23-2.20 (4H, m) , 1.58 (3H, s) , 1.53 (3H, s) , 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz). EMRL: ion +ve 359 (M+Na) ; ion -ve 335 (M-H) . Etapa F: éster pentaf luorof enílico del ácido 2R- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxi-f enil) -pentanoico A una solución fría (0°C) de ácido 2R- (2, 2-dimetil-5 -oxo- [1,3] dioxolan-4S-il) -5- (4 - etoxi-f enil ) -pentanoico (4.03 g, 12 mmol) y pentafluoro fenol (2.43 g, 13.2 mmol, 1.1 eq.) en CH2C12 (50 ml ) se adicionó WSC (2.54 g, 13.2 mmol, 1.1 eq.) . La mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante la noche. El CH2C12 se removió bajo vacío y la mezcla de reacción cruda resultante se disolvió en AcOEt (200 ml) . La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) , NaHC03 sat (20 ml) y finalmente con salmuera (20 ml) . El solvente se removió bajo presión reducida para producir un aceite el cual se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el éster pentafluorofenílico del ácido 2R- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxi-fenil) -pentanoico esperado
(3.94 g, 65% de rendimiento). XH-RMN; delta (CDC13) : 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 4.56 (ÍH, d, J = 6.0 Hz) , 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 3.20-3.28 (1 H, m) , 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 1.98-2.08 (2H, m) , 1.70-1.86 (2H, m) , 1.62 (3H, s) , 1.57 (3H, s) , 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz) . Etapa G. 5- (4-etoxi-fenil) -2R- [ (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) ] -1-pirrolidin-l-il-pentan-l-ona. A una solución de éster pentafluorofenílico del ácido 2R- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxi-fenil) -pentanoico (150 mg, 0.30 mmol) en CH2C12 (10 ml) se adicionó pirrolidina (30 µl, 0.36 mmol, 1.2 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó por 16 hrs y el solvente se removió bajo vacío. El crudo se recuperó en AcOEt (70 ml) y se lavó con agua (10 ml) , luego con NaHC03 sat (10 ml) y finalmente con salmuera (10 ml) . El solvente se secó sobre MgS0 y se removió bajo presión reducida para producir la 5- (4-etoxi-fenil) -2R- [ (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) ] -1-pirrolidin-1-il-pentan-l-ona deseada (116 mg, cuant . ) .
^?-RMN; delta (CDC13) : 7.05 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.8 (2H, d, J = 8.6Hz), 4.55 (1H, d, J = 8.4Hz), 3.99 (2H, m) , 3.8-3.3 (10H, m) , 3.05 (ÍH, m) , 2.55 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.1-1.7 (2H, m) , 1.6 (3H, s) , 1.5 (3H, s) , 1.4 (3H, t, J = 7.0Hz). EMRL: ion +ve 405 (M+H), 428 (M+Na). Etapa H: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (pirrolidin-1-carbonil) -hexanoico A una solución de 5- (4-etoxi-fenil) -2R- [ (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) ] -1-pirrolidin-l-il-pentan-1-ona (116 mg, 0.30 mmol) en i-PrOH (5 ml) , se agregó una solución acuosa de hidroxilamina (50%, 99 µl, 1.5 mmol, 5 eq.) . La mezcla de reacción se dejó agitar a TA por 16 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida para producir un aceite el cual se purificó por cromatografía de fase inversa preparativa para producir el producto requerido . XH-RMN; delta (CD3OD) : 7.05 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.8 (2H, d, J = 8.6Hz), 4.0 (4H, m) , 3.85 (ÍH, m) , 3.7 (ÍH, m) , 3.4 (2H, m) , 3.1 (ÍH, m) , 2.55 (2H, ) , 1.9-1.5 (7H, m) , 1.35 (3H, t, J = 7.0Hz) . EMRL: ion +ve 387 (M+Na); ion -ve 363 (M-H). Los compuestos de los ejemplos 2-20 se prepararon por el método del ejemplo 1 por síntesis paralela, usando la amina apropiada en la etapa G. Los productos se purificaron por CLAR preparativa.
Ejemplo 2: hidroxiamida del ácido 3R- (6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-ÍH-isoquinolin-2-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico .
EMRL: ion +ve 487 (M+H), 509 (M+Na); ion -ve 485 (M-H).
Ejemplo 3: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (3-metoxi-fenil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico .
EMRL: ion +ve 486 (M+H), 508 (M+Na); ion -ve 484 (M-H).
Ejemplo 4: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-metoxi-fenil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico .
EMRL: ion +ve 486 (M+H), 508 (M+Na); ion -ve 484 (M-H) Ejemplo 5: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-2-il-piperazin-l-carbonil) -hexanoico.
XH-RMN; delta (CD3OD) : 8.1 (ÍH, d, J = 1.4Hz), 7.55 (ÍH, m) ,
7.05 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.9-6.6 (4H, m) , 3.95 (1H, d, J =
7.0Hz), 3.55 (4H, m) , 2.55 (ÍH, m) , 1.8-1.5 (6H, m) , 1.35 (3H, m) .
EMRL: ion +ve 457 (M+H); ion -ve 455 (M-H). Ejemplo 6: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-4-il-piperazin-1-carbonil) -hexanoico.
Ejemplo 7: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (morfolin-4-carbonil) -hexanoico.
^-RMN; delta (CD3OD) : 7.05 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.8 (2H, d, J = 8.6Hz), 4.05-3.90 (3H, m) , 3.8-3.4 (8H, m) , 2.55 (2H, t, J = 6.7Hz), 1.75-1.4 (4H, m) , 1.35 (3H, t, J = 7.0Hz) . EMRL: ion +ve 493 (M+Na) ; ion -ve 379 (M-H) .
Ejemplo 8: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (2RS-metil-morfolin-4-carbonil) -hexanoico.
EMRL: ion +ve 417 (M+Na), 395 (M+H); ion -ve 393 (M-H)
Ejemplo 9: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (2 , 6-RS-dimetil-morfolin-4-carbonil) -hexanoico.
EMRL: ion +ve 431 (M+Na), 409 (M+H); ion -ve 407 (M-H)
Ejemplo 10: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (tiomorfolin-4-carbonil) -hexanoico.
^-RM ; delta (CD3OD) : 7.05 (2H, d) , 6.8 (2H, d) , 4.0 (5H, m) , 3.8-3.5 (2H, m) , 2.9-2.4 (7H, m) , 1.55 (4H, m) and 1.3 (3H, t) . EMRL: ion +ve 419 (M+Na), 397 (M+H); ion -ve 395 (M-H).
Ejemplo 11: hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-piperidin-l-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico.
^-RMN; delta (CD30D) : 7.3-7.0 (8H, m) , 6.8 (2H, m) , 4.55 (ÍH, d, J = 12.4Hz) # 4.05 (2H, dd, J = 2.0Hz), 3.9 (2H, m) , 2.9
(ÍH, m) , 2.6-2.4 (5H, m) , 1.84 (1H, d, J = 2.9Hz), 1.7-1.5
(6H, m) , 1.35 (3H, t, J = 7.0Hz). EMRL: ion +ve 491 (M+Na); ion -ve 467 (M-H). Ejemplo 12: hidroxiamida del ácido 3R- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-piperazin-1-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico.
EMRL: ion +ve 514 (M+H); ion -ve 512 (M-H).
Ej emplo 13 : hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-f enil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-l-carbonil) -hexanoico.
EMRL: ion +ve 471 (M+H); ion -ve 469 (M-H) . Ejemplo 14: hidroxiamida de ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4 -bencilpiperazin-1-carbonil) -hexanoico.
EMRL: ion +ve 471 (M+H) ; ion -ve 469 (M-H) . Ejemplo 15: hidroxiamida de ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-carbonil) -hexanoico.
EMRL : ion +ve 458 (M+H) ; ion -ve 456 (M-H) . Ej emplo 16 : hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-f enil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico .
EMRL: ion +ve 526 (M+H); 548 (M-Na) ; ion -ve 524 (M-H) Ejemplo 17: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-cloro-pirimidin-2-il) -piperazin-1-carbonil] hexanoico.
EMRL: ion +ve 492 (M+H); ion -ve 490 (M-H) . Ejemplo 18: hidroxiamida del ácido 3R- [4- (4, 6-dimetoxi- [1,3,5] triazin-2-il) -piperazin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico .
EMRL : ion +ve 519 . Ej emplo 19 : hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-f enil) -2S-hidroxi-3R- [4- (3 -trif luorometil-f enil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico.
EMRL : ion +ve 524 (M+H) ; ion -ve 522 (M-H) . Ej emplo 20 : hidroxiamida del ácido 6- (4 -etoxi-f enil) -2S-
EMRL : ion +ve 474 (M+H) ; ion -ve 472 (M-H) . Ej emplo 21 : hidroxiamida del ácido 3R- [4- (acetil-metil- amino) -piperidin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi -hexanoico.
El compuesto del Ejemplo 21 se preparó como se describe en el esquema de reacción 2, usando los procedimientos descritos posteriormente. Esquema de Reacción 2
Etapa A H Etapa B A Etapa C N N-CO,tBu *- N- N-C02tBu N-i C02tBu / \_^ / V_/
Reactivos y condiciones: A: H2, Pd/C, MeOH; B: AcCl, NEt3, CH2C12; C: TFA/CH2C12; D: PFP éster, NEt3, E: NH2OH, iPrOH Etapa 4: Éster terc-butílico del ácido 4-metilamino-piperidin-1-carboxílico . A una solución de éster terc-butílico del ácido' 4- (benciloxicarbonil-metil-amino ) -piperidin-1-carboxílico (5 g, 0.014 mmol) en MeOH (30 ml ) se adicionó bajo una atmósfera inerte de 10% Pd/C (500 mg) . H2 se burbujeó a través de la suspensión resultante por 2 horas. La mezcla de reacción se agitó entonces bajo 1 atm. de H2 por 2 horas. Se filtró Pd/C y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 4 -metilamino-piperidin- 1 -carboxí lico esperado (3.08 g, cuant . ) . Etapa B: éster terc-butílico del ácido 4-(acetil-metil -amino) - piper i din- 1 -carboxílico . A una solución de éster terc-butílico del ácido 4 -metilamino-piperidin-1-carboxílico (616 mg, 2.9 mmol) en CH C12) (25 ml ) , se adicionó cloruro de acetilo (215 µl, 3.02 mmol, 1.05 eq.) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a TA por 16 horas. La mezcla de reacción cruda se extrajo con CH2C12 (2 X 50 ml) y se lavó con agua (10 ml ) y con salmuera (10 ml ) . El solvente se removió bajo presión reducida para producir el éster terc-butílico del ácido 4- (acetil-metil-amino) -piperidin-1- carboxí lico esperado (708 mg, 96% de rendimiento) . XH-RMN; delta (CDC13) : 4.7-4.5 (ÍH, m) , 4.1 (2H, br d, J= 12.7Hz), 2.8 (5H, m) , 2.1 (5H, m) , 1.6 (2H, m) , 1.5 (9H, s) . EMRL: ion +ve 215 (M+H) . Etapa C: N-metil-N-piperidin-4-il -acetamida. A una solución de éster terc-butílico del ácido 4- (acetil-metil-amino) -piperidin-1-carboxílico (525 mg, 2.05 mmol) en AcOEt (5 ml) se adicionó HCl 3N (4 ml) . La mezcla de reacción se agitó a TA por 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para dar la N-metil-N-piperidin-4-il-acetamida esperada como su sal de clorhidrato (395 mg, cuant . ) . ^?-RMN; delta (CD3OD) : 4.6 (ÍH, m) , 3.5 (2H, br d, J= 12.8Hz), 3.2-3.1 (2H, m), 3.0-2.85 (3H, s) , 2.2 (3H, s) , 2.1-1.8 (4H, m) . EMRL: ion +ve 157 (M+H) . Etapa D: N- {l- [2R- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxi-fenil) -pentanoil] -piperidin-4-il} -N-metil-acetamida. A una solución de éster pentafluorofenílico del ácido 2R- (2,2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxifenil) -pentanoico (230 mg, 0.46 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se adicionó N-metil-N-piperidin-4-il-acetamida (137 mg, 0.6 mmol, 1.3 eq.) seguido por NEt3 (257 µl, 1.83 mmol, 4 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a TA por 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo con CH2C12 (2 X 20 ml) y se lavó con agua
(10 ml) , NaHC03 sat. (5 ml) y finalmente con salmuera (10 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el N- {l- [2R- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxi-fenil) -pentanoil] -piperidin-4-il} -N-metil-acetamida esperada con rendimiento cuantitativo. Este compuesto se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. XH-RMN; delta (CDC13) : 7.05 (2H, d, J= 7.2Hz), 6.7 (2H, d, J= 7.2Hz), 4.75 (2H, m) , 4.55 (1H, d, J= 7.9Hz), 4.0 (3H, m) , 3.05 (1 H, m) , 2.8 (ÍH, m) , 2.7-2.5 (4H, m) , 2.1 (3H, s) , 1.85 (3H, m) , 1.75-1.5 (4H, m) , 1.65 (3H, s) , 1.55 (3H, s) , 1.4 (3H, t, J= 7.0Hz), 0.8 (3H, t, J= 7.2Hz). EMRL: ion +ve 475 (M+H) . Etapa E: hidroxiamida del ácido 3R- [4- (acetil-metil-amino) -piperidin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. A una solución de N- {l- [2R- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxi-fenil) -pentanoil] -piperidin- 4-il}-N-metil-acetamida (135 mg, 0.28 mmol) en i-PrOH (5 ml) se adicionó en solución acuosa de hidroxilamina (50%, 94 µl, 1.43 mmol, 5 eq.) . La mezcla de reacción se dejó agitar a TA por 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para producir un aceite el cual se purificó por cromatografía de fase inversa preparativa para producir la hidroxiamida del ácido 3R- [4- (acetil-metil-amino) -piperidin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico requerida. EMRL: ion +ve (M+Na) ; ion -ve (M-H) . Ejemplo 22: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (metil-propil-amino) -piperidin-1-carbonil] -hexanoico .
El ejemplo 22 se preparó como se describe en el Esquema de Reacción 3 usando procedimientos descritos posteriormente.
Esquema de Reacción 3
Etapa A Etapa C Etapa B BocN =0 *- BocN V-N »- HN V-N »-
Reactivos y condiciones: A: metil propil amina,; B: TFA/CH2C12; C: PFP éster, NEt3; D: NH20H, iPrOH
Etapa A: éster terc-butílico del ácido 4- (metil-propil-amino) -piperidin-1-carboxílico . A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 0.5 mmol) en MeOH (5 ml) se adicionó NaBH3CN (32 mg, 0.5 mol, 1 eq. ) . El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 5.5 por adición de HCl 5N y se agitó por 48 horas a TA bajo una atmósfera inerte. El solvente se removió bajo presión reducida y el crudo se recuperó en AcOEt (150 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 (10 ml) y con salmuera (10 ml) y se secó sobre MgS04. El solvente se removió bajo vacío para producir el éster terc-butílico del ácido 4-(metil-propil-amino) -piperidin-1-carboxílico esperado (106 mg, 82% de rendimiento) . aH-RMN; delta (CDC13) : 4.14 (ÍH, br d, J= 12.2Hz), 3.8 (1H, ) , 3.0 (ÍH, m) , 2.8-2.35 (5H, m) , 2.2 (3H, s) , 1.9-1.7 (3H, ) , 1.5 (11H, s), 0.9 (3H, t, J= 3.4Hz) . EMRL: ion +ve 257 (M+H) .
Etapa B: metil-piperidin-4-il-propil-amina . A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-( etil-propil-amino) -piperidin-1-carboxílico (106 mg, 0.41 mmol) en AcOEt (10 ml) se adicionó 3N HCl (4 ml) . La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a TA. El solvente se removió bajo presión reducida para producir la metil-piperidin-4-il-propil-amina deseada (87 mg, 92% de rendimiento) . ^- M ; delta (CD3OD) : 3.95 (ÍH, m) , 3.6 (2H, d, J= 13.9Hz), 2.3 (2H, d, J= 11.3Hz), 2.05 (4H, m) , 1.85 (4H, m) , 1.05 (3H, t, J= 7.3Hz) . EMRL: ion +ve 157 (M+H) . Etapa C: 5S-{4- (4-Etoxi-fenil) -IR- [4- (metil-propil-amino) -piperidin-1-carbonil] -butil} -2, 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ona. A una solución de éster pentafluorofenílico del ácido 2R- (2,2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxí-fenil) -pentanoico (175 mg, 0.35 mmol) en CH2C12 (5 ml) se adicionó metil-piperidin-4-il-propil-amina (87 mg, 0.45 mmol, 1.3 eq.) seguido por NEt3 (197 µl, 1.39 mmol, 4 eq.). La mezcla de reacción se agitó por 16 horas y el solvente se removió bajo vacío. El crudo se recuperó en AcOEt (70 ml) y se lavó con agua (10 ml) , luego con NaHC03 sat (10 ml) y finalmente con salmuera (10 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se removió bajo presión reducida. Una purificación sobre gel de sílice produjo la 5S~ {4- (4-Etoxi- fenil) -IR- [4- (metil-propil-amino) -piperidin-1-carbonil] -butil}-2,2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ona deseada. (82 mg, 50% de rendimiento) . XH-RMN; delta (CDC13) : 7.0 (2H, d, J= 8.3Hz) , 6.7 (2H, d, J= 8.3Hz) , 4.65 (1H, m) , 4.5 (ÍH, m) , 3.9 (2H, m) , 3.05 (ÍH, m) , 2.9 (1H, m) , 2.5 (4H, d, J= 7.7Hz), 2.3 (2H, m) , 2.15 (3H, dd, J= 4.0, 13.8Hz), 1.7 (4H, t, J= 7.0Hz) , 1.55 (3H, s) , 1.5 (3H, s) , 1.45-1.3 (7H, m) . 1.3 (3H, t, J= 7.0Hz), 0.8 (3H, t, J= 7.2Hz) . EMRL: ion +ve 475 (M+H) . Etapa D: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (metil-propil-amino) -piperidin-1-carbo?iil] -hexanoico. A una solución de 5S- {4- (4-etoxi-fenil) -IR- [4- (metil-propil-amino) -piperidin-1-carbonil] -butil} -2,2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ona (82 mg, 0.17 mmol) en i-PrOH (3 ml) , se adicionó una solución acuosa de hidroxilamina (50%, 57 µl, 0.87 mmol, 5 eq.) . La mezcla de reacción se dejó agitar a TA por 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para producir un aceite el cual se purificó por cromatografía de fase inversa preparativa para producir el producto requerido. ^?-RMN; delta (CH30D) : 7.1 (2H, d) , 6.8 (2H, d) , 4.6 (ÍH, d) , 4.1 (ÍH, d) , 4.0 (2H, m) , 3.35 (ÍH, m) , 2.9-2.35 (8H, m) , 2.3-2.2 (3H, s) , 2.0-1.4 (10H, m) , 1.35 (3H, t) y 0.9 (3H, t) .
EMRL: ion +ve 450 (M+H); ion -ve 448 (M-H) Ejemplo 23: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (3S-bencil-morfolin-4-carbonil) -hexanoico.
Los compuestos de los ejemplos 23-25 se prepararon por el método 'del ejemplo 1 de acuerdo con el esquema 1, y usando la amina apropiada (sintetizada de acuerdo a los procedimientos descritos en Tetrahedron, 36, 409-415, 1980 y Journal of Organic Chemistry, 61 , 4990-4998, 1996), en la Etapa A. Los productos se purificaron por CLAR preparativa. EMRL: ion +ve 471 (M+H) ; ion -ve 469 (M-H) . Ejemplo 24: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (3S-isobutil-morfolin-4-carbonil) -hexanoico.
HN. OH
EMRL : ion +ve 437 (M+H) ; ion -ve 435 (M-H) . Ej emplo 25 : hidroxiamida del ácido 6- (4 -etoxi -fenil) -2S-hidroxi-3R- (3S-f enil-morf olin-4 -carbonil ) -hexanoico .
EMRL : ion +ve 457 (M+H) , 479 (M+Na) ; ion -ve 455 (M-H) .
Ejemplo 26: hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-3RS-metil-piperazin-1-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico.
Los compuestos de los ej emplos 26-28 se prepararon por el método del ej emplo 1 de acuerdo con el esquema de reacción 1 , y usando las piperazinas apropiadas (sintetizadas de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetr hedron: Asyixtaetry, 12, 3319-3324, 2001; y Org. Prep. Proced. Int. , 22, (6) , 761-768, 1990, en Etapa A. Los productos se purificaron por CIAR preparativa. EMRL : ion +ve 484 (M+H) . Ej emplo 27 : hidroxiamida del ácido 3R- (3S , 4-dibencil-piperazin-1-carbonil ) - 6- (4-etoxi-f enil ) -2S-hidroxi-hexanoico .
Ejemplo 28: hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-3RS-fenil-piperazin-1-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico.
EMRL : ion +ve 546 (M+H) Ejemplo 29: 4- (4-benzo[l, 3] dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il) -2S,N-dihidroxi-4-oxo-3R- (4-trifluorometoxi-bencil) -butiramida. El ej emplo 29 se preparó como se resume en el esquema de reacción 4 usando los procedimientos descritos posteriormente . Esquema de reacción 4
COaMß ? C02H X Etapa A ,.C02M Etapa B Etapa C HO' CO, CF3O A HO' 09Me XX HO'X "'CO,H
Reactivos y condiciones. A:LIHMDS, -OCF3-C6H4-CH2Br, THF, -78°C a TA; B: NaOH, THF, H20; C: CuCl2, dimetoxiacetona, acetona; D: pentafluorofenil, WSC, HOAt, CH2C12; E: RNH2, NEt3CH2Cl2; F: H0NH2 a=., iPrOH
Etapa A: éster dimetílico del ácido 2S-hidroxi-3R- (4-trifluorometoxi-bencil) -succínico A una solución fría (-78 °C) de éster dimetílico del ácido 2S-hidroxi-succínico (3.0 g, 18.5 mmol) en THF (100 ml) , se adicionó una solución 1N de LiHMDS (40.7 ml, 40.7 mmol, 2.2 eq.) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 30 min y luego a -30°C por 1 hr. La temperatura se hizo llegar a -78°C y se adicionó por goteo 1 -bromometil -4-trifluorometoxi -benceno (3.11 ml, 19.4 mmol, 1.05 eq.) . La mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante la noche y luego se vertió en NH4C1 sat (50 ml) . El THF se removió bajo vacío y el crudo se recuperó en AcOEt (150 ml) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y con salmuera (20 ml) antes de ser secada sobre MgS04. El solvente se removió bajo presión reducida para producir un aceite el cual se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice. El éster dimetílico del ácido 2S-hidroxi-3R- (4-trif luorometoxi -bencil) -succínico esperado se obtuvo con 24% de rendimiento (1.50 g) . ^?-RMN; delta (CDCl3) : 7.31 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4Hz) , 4.12 (ÍH, d, J = 6.5Hz), 3.75 (3H, s) , 3.69 (3H, s) , 3.20 (2H, m) , 3.01 (1H, m) . EMRL: ion +ve 358 (M+Na) . Etapa B: ácido 2S-hidroxi-3R- (4-trifluorometoxi-bencil) -succínico A una solución fría (0°C) de éster dimetílico del ácido 2S-hidroxi-3R- (4-trifluorometoxi-bencil) -succínico
(1.50 g, 4.45 mmol) en MeOH/agua (3:1, 28 ml) se adicionó hidróxido de litio (617 mg, 14.7 mmol, 3.3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a TA por 16 hrs. La reacción se apagó por adición de HCl ÍN (5 ml) y el MeOH se removió bajo presión reducida. La extracción se realizó con AcOEt (10 ml) . La capa orgánica se lavó con HCl ÍN (10 ml) , agua (10 ml) y finalmente con salmuera (10 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04. El solvente se removió bajo presión reducida para producir el ácido 2 S -hidroxi- 3R- (4-trif luorometoxi -bencil) -succínico esperado como un aceite claro (1.36 g, 99% de rendimiento) . ^-RMN; delta (CDC13) : 7.32 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4Hz) , 4.08 (ÍH, d, J = 6.5Hz), 3.25 (2H, m) , 3.05 (1H, m) . EMRL: ion +ve 331 (M+Na), ion -ve 307 (M-H) . Etapa C: ácido 2R- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -3- (4 -trif luorometoxi-f enil) -propionico A una solución de ácido 2 S -hidroxi -3R- (4-trif luorometoxi-bencil) -succínico (1.36 g, 4.4 mmol) en acetona (10 ml) bajo una atmósfera inerte se adicionaron dimetoxi propano (923 µl, 7.5 mmol, 1.7 eq. ) y cloruro de cobre 859 rrg, 0.44 mmol, 0.1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a TA por 16 hrs. El solvente luego se removió bajo vacío para producir el ácido 2R- (2 , 2 -dimetil -5 -oxo- [1,3] dioxolan-4S-il) -3- (4-trif luorometoxi-f enil) -propionico (1.08 g, 70% de rendimiento) . aH-RMN; delta (CDC13) : 7.29 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.14 (2H, d, J = 8.4Hz), 4.30 (1H, d, J = 6.2Hz), 3.21 (2H, m) , 3.0 (1H, m) , 1.61 (3H, S) , 1.52 (3H, s) . EMRL: ion +ve 371 (M+Na), ion -ve 347 (M-H).
Etapa D: éster pentaf luorof enílico del ácido 2R- (2, 2 -dimetil -5 -oxo- [l,3]dioxolan-4S-il) -3- (4-trif luorometoxi-f enil) -propionico A una solución fría (0°C) de ácido 2R- (2,2-dimetil-5-sxo- [1 , 3] dioxolan-4S-il) -3 - (4-trif luorometoxi-f enil) -propionico (1.08 g, 3.1 rrmol) y pentaf luoro fenol (685 rrg, 3.7 rrrool, 1.2 eq.) en CH2C12 (10 ml) se adicionó WSC (714 rrg, 3.7 mmol, 1.2 eq.) . La mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante la noche. El CH2C12 se removió bajo vacío y la mezcla de reacción cruda resultante se disolvió en AcOEt (80 ml) . La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) , NaHC03 sat (10 ml) y finalmente con salmuera (10 ml) . El solvente se removió bajo presión reducida para producir un aceite el cual se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el éster pentaf luorof enílico del ácido 2R- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1 , 3] dioxolan-4S-il) -3- (4-trif luorometoxi-f enil) -propionico esperado (254 mg, 16% de rendimiento) . ^?-RMN; delta (CDC13) : 7.29 (2H, bd, J = 9.3Hz), 7.21 (2H, bd, J = 8.7Hz) , 4.45 (1H, d, J = 6.2Hz), 3.51 (1H, m) , 3.3 (2H, m) , 1.65 (3H, s) , 1.58 (1H, s) . EMRL: ion +ve 537 (M+Na) . Etapa E: 5S- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il) -2-oxo-lR- (4-trif luorometoxi -bencil) -etil] -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ona A una solución de éster pentaf luorof enílico del ácido 2- (2,2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4S-il) -3R- (4-trifluorometoxi-fenil) -propionico (59 mg, 0.11 mmol) en CH2C12 ( 10 ml) se adicionó l-benzo [l, 3] dioxol-5-ilmetil-piperazina (28 mg, 0.13 mmol, 1.1 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó por 16 hrs y el solvente se removió bajo vacío. El crudo se. recuperó en AcOEt (50 ml) y se lavó con agua (10 ml) , luego con NaHC03 sat (10 ml) y finalmente con salmuera (10 mi) . El solvente se secó sobre MgS04 y se removió bajo presión reducida para producir un aceite el cual se purificó por cromatografía de fase inversa preparativa para producir la 5S- [2- (4-benzo [l, 3] dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il) -2-oxo-lR- (4-trif luorometoxi -bencil) -etil] -2 , 2 -dimetil- [1 , 3] dioxolan-4 -ona esperada . ^?-RMN; delta (CDjOD) : 7.27-7.12 (4H, m) , 6.78-6.62 (3H, m) , 5.93 (2H, s) , 4.57 (ÍH, d, J = 6.6 Hz) , 3.85-2.9 (10H, m) , 2.44-2.21 (2H, m) , 2 .05-1.91 (1H, m) , 1.69-1.42 (6H, m) . EMRL: ion +ve 551 (M+H) . Etapa F : 4- (4-benzo [1 , 3] dioxol -5-ilmetil-piperazin-l-il) -2S ,N-dihidroxi-4 -oxo-3R- (4-trif luorometoxi -bencil) -butiramida A una solución de 5S- [2- (4-benzo [l, 3] dioxol-5-ilmetil-piperazin-1-il) -2-oxo-lR- (4-trif luorometoxi -bencil) -etil] -2, 2 -dimetil - [l, 3] dioxolan-4-ona (26 mg, 0.047 mmol) en i-PrOH (2 ml) , se adicionó una solución acuosa de hidroxilamina (50%, 16 µl, 0.24 mmol, 5 eq. ) . La mezcla de reacción se dejó agitar a TA por 16 hr . El solvente se removió baj o presión reducida para producir un aceite el cual se purificó por cromatografía de fase inversa preparativa para producir la 4 - (4-benzo [1 , 3] dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il) -2S , N-dihidroxi-4-oxo-3R- (4-trif luorometoxi -bencil) -butiramida requerida .
XH-RMN; delta (CD3OD) : 7.32-7.15 (4H) , 6.79-6.65 (4H, m) , 5.90 (2H, s) , 4.13 (1H, d, J = 6.8Hz) , 3.75-3.35 (4H, m) , 3.30 (2H, s) , 3.0-2.8 (4H, m) , 2.5-2.25 (2H, m) , 1.90 (ÍH, m) . EMRL: ion +ve 526 (M+H); ion -ve 524 (M-H). Ejemplo 30: 3R-bencil-2S,N-dihidroxi-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiramida .
El compuesto del ejemplo 30 se preparó por el método del ejemplo 29 de acuerdo con el esquema de reacción
4, y usando el bromuro de bencilo en la etapa A y morfolina en la etapa E. ^?-RMN; delta (CD3OD) : 7.32-7.18 (5H, m) , 4.16 (ÍH, d, J = 6.7Hz), 3.59-2.67 (11H, m) . EMRL: ion +ve 331 (M+Na) ; ion -ve 307 (M-H) . Ejemplo 31: 3R- (4-benciloxi-bencil) -2S,N-dihidroxi-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida.
El compuesto del ejemplo 31 se preparó por el método del ejemplo 29 de acuerdo con el esquema de reacción 4, y usando el l-benciloxi-4-bromometil-benceno en la etapa A y piperidina en la etapa E.
aH-RMN; delta (MeOD): 7.41-7.26 (5H, m) , 7.10-6.87 (4H, m) ,
.05 (2H, s), 4.11 (1H, d, J = 6.1 Hz) , 3.57-3.48 (2H, m) ,
3.24-3.09 (3H, m) , 2.89-2.69 (2H, ) , 1.41-1.17 (5H, m) y
0.72-0.67 (ÍH-, m) . EMRL: ion +ve 435 (M+Na); ion -ve 411 (M-H). Ejemplo 32: 2S,N-dihidroxi-3R- (4-hidroxi-bencil) -4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida .
El ej emplo 32 se preparó como se resume en el esquema de reacción 5 usando los procedimientos descritos posteriormente . Esquema de reacción 5
Reactivos y condiciones. A: H2, Pd/C, MeOH
Etapa A: 2S,N-dihidroxi-3R- (4-hidroxi-bencil) -4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida A una solución de 2S,N-dihidroxi-3R- (4-hidroxi-bencil) -4-oxo-4-piperidin-l-il-butiramida (14 mg, 3.5xl0"5 mol) en MeOH (5 ml) bajo una atmósfera inerte, se adicionó 10% Pd/C (1 mg) . Luego se burbujeó H2 a través de la suspensión resultante por 2 hrs . El Pd/C se separó por filtración y el solvente se removió bajo presión reducida para producir la 2S,N-dihidroxi-3R- (4-hidroxi-bencil) -4-oxo- 4-piperidin-1-il-butiramida (10 mg, cuant . ) . ^-RMN; delta (MeOD): 7.02-6.67 (4H, 2d, J = 8.4Hz y J =
8.4Hz), 4.12 (ÍH, d, J = 6.0Hz), 3.65-3.48 (2H, m) , 3.27-3.12
(3H, m) , 2.87-2.68 (2H, m) , 1.47-1.26 (5H, m) y 0.83-0.78
(ÍH, m) . EMRL: ion +ve 345 (M+Na) ; ion -ve 321 (M-H) . Ejemplo 33: 4- (4-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il) -3R- (4-benciloxi-bencil) -2S,N-dihidroxi-4-oxo-butiramida.
El compuesto del ejemplo 33 se preparó por el método del ejemplo 29 de acuerdo con el esquema de reacción
4, y usando el l-benciloxi-4-bromometil-benceno en la etapa A.
^H-RMN; delta (DMSO): 9.80 (ÍH, s) , 8.88 (ÍH, s) , 7.48-7.31
(5H, m) , 7.04-6.90 (4H, m) , 6.82-6.77 (2H, m) , 6.67-6.62 (1H, m) , 5.98 (2H, s) , 5.45 (ÍH, d) , 5.09 (2H, s) , 3.91 (ÍH, m) , 3.56-3.44 (2H, ) , 3.20-3.08 (6H, m) , 2.78-2.60 (ÍH, m) , 2.30-2.08 (2H, m) , 1.92-1.83 (1 H, m) y 1.42-1.30 (ÍH, m) . EMRL: ion +ve 548 (M+H); ion -ve 546 (M-H).
Ejemplo 34: hidroxiamida del ácido 6- (3, 5-bis-trif luorometil - fenil ) -2S-hidroxi-3R- (morf olin-4 -carbonil) -hexanoico. Los compuestos de los ejemplos 34-38 se prepararon por el método del ejemplo 1 de acuerdo con el esquema de reacción 1, donde ArBr en la etapa B fue 1-bromometil- 3 , 5-bis- trif luorometil -benceno por síntesis paralela y usando la amina apropiada en la etapa G. Los productos se purificaron por CLAR preparativa .
^-RM ; delta (CD3OD) : 7.79 (2H, s) , 7.77 (ÍH, s) , 4.07 (ÍH, d, J = 6.8 Hz), 3.19-3.76 (9H, m) , 2.73-2.98 (2H, m) , 1.52-1.88 (4H, m) . EMRL: ion +ve 473 (M+H) , 495 (M+Na) ; ion -ve 471 (M-H) . Ejemplo 35: hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-piperidin-l-carbonil) -6- (3 , 5-bis-trif luorometil-f enil) -2S-hidroxi-hexanoico.
EMRL: ion +ve 561 (M+H), 583 (M+Na); ion -ve 559 (M-H) Ejemplo 36: hidroxiamida del ácido 6- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-2-il-piperazin-l-carbonil) -hexanoico .
EMRL: ion +ve 549 (M+H) ; ion -ve 547 (M-H) . Ejemplo 37: hidroxiamida del ácido 6- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -3R- (6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carbonil) -2S-hidroxi -hexanoico .
EMRL: ion +ve 601 (M+Na) ; ion -ve 577 (M-H) . Ejemplo 38: hidroxiamida del ácido 6- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2S-hidroxi-3R- (pirrolidin-1-carbonil) -hexanoico.
^H-RMN; delta (CD3OD) : 7.84 (2H, s) , 7.79 (ÍH, s) , 4.06 (ÍH, d, J = 6.6 Hz) , 3.71-3.81 (1H, m) , 3.10-3.54 (5H, m) , 2.75-2.83 (1H, m) , 1.51-1.98 (7H, m) . EMRL: ion +ve 479 (M+Na) ; ion -ve 455 (M-H) .
Ejemplo 39: hidroxiamida del ácido 3R- (2S-bencil-4-metil-piperazin-1-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico.
El compuesto del ejemplo 39 se preparó por el método del ejemplo 1 de acuerdo con el esquema de reacción 1, y usando la piperazina apropiada (sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Heterocyclic Chem, 28, 1219-1224, 1991) ; en la etapa A. El producto se purificó por CLAR preparativa . EMRL: ion +ve 484 (M+H) .
Ejemplo 40: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. Esquema de reacción 6
Reactivos y condiciones. A: RS02C1 1.2 eq. , NEt3 1.4 eq., CH2C12, B: TFA/CH2C12; C: LHS, EDAC, HOAt, CH2C12; D: H2N0H ac, iPrOH
El ejemplo 40 se preparó como se resume en el esquema de reacción 6 usando los procedimientos descritos posteriormente. Etapa A: éster terc-butílico del ácido 4- (4-trifluorometoxi- bencensulfonil) -piperazin-1-carboxílico A una solución de éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (521 mg, 2.8 mmol) en DCM (6 ml) se adicionó NEt3 (547 µl, 3.92 mmol, 1.4 eq.) y cloruro de 4- trifluorometoxi-bencensulfonilo (880 mg, 3.36 mmol, 1.2 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 hrs. El exceso de cloruro de sulfonilo se enfrió por adición de resina trisamina (150 mg) y agitación subsiguiente por 2 hrs. La resina luego se separó por filtración, y NaHC03 sat (5 ml) se adicionó. La filtración de la mezcla resultante a través de cartucho hidrofóbico y remoción subsiguiente del solvente bajo presión reducida produjo el éster terc-butílico del ácido 4- (4-trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperazin-1- carboxílico deseado con rendimiento cuantitativo) .
Etapa B: 1- (4-trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperazina A una solución fría (0°C) de éster terc-butílico del ácido 4- (4-trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-carboxílico (1.15 g, 2.8 mmol) en DCM (3 ml) se adicionó TFA (2 ml) . La solución resultante se agitó por 1 hr. El solvente luego se removió bajo presión reducida. El sólido crudo se recuperó en AcOEt (15 ml) y se lavó con NaHC03 sat (2 x 5 ml) , agua (5 ml) y finalmente con salmuera (5 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se removió bajo vacío para producir la 1- (4-trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperazina deseada como un sólido blanco (753 mg, 87% de rendimiento) . ^- MN; delta (CDC13) : 7.80 (2H, m) , 7.38 (2H, m) , 3.01 (8H, m) . EMRL: ion +ve 311 (M+H) . Etapa C: 5- {4- (4-etoxi-fenil) -1- [4- (4-trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -butil} -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ona A una solución fría (°C) de ácido 2R- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxi-fenil) -pentanoico (91 mg, 0.27 mmol), 1- (4-trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperazina (100 mg, 0.325 mmol, 1.2 eq.) en DCM (6 ml) , se adicionó WSCDI (62 mg, 0.325 mmol, 1.2 eq.) y HOAt (cat). La mezcla de reacción se agitó por 16 hrs permitiendo que la temperatura se eleve a 20°C. Luego se removió el DCM bajo presión reducida, y la mezcla de reacción cruda resultante se recuperó en AcOEt (30 ml) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml) y con salmuera (10 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se removió bajo vacío para producir la 5- {4- (4-etoxi-fenil) -1- [4- (4-trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -butil} -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ona deseada (170 mg, cuant . ) . EMRL: ion +ve 629 (M+H), 651 (M+Na). Etapa D: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico A una solución de 5- {4- (4-etoxi-fenil) -1- [4- (4-trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -butil}-2, 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ona (170 mg, 0.27 mmol) en iPrOH (5 ml) se adicionó H2NHOHac (90 µl, 1.35 mmol, 5 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó por 12 hrs y el solvente se removió in vacuo. La mezcla de reacción cruda se purificó a través de CLAR para producir la hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico esperada. ^-RM ; delta (CDC13) : 7.79 (2H, ) , 7.38 (2H, ) , 7.01 (2H, m) , 6.80 (2H, m) , 4.06 (2H, q) , 3.90 (ÍH, m) , 3.64 (ÍH, m) , 3.43-3.20 (3H, m) , 3.19-3.00 (2H, t) , 2.91-2.70 (2H, dt) , 2.5 (2H, t) , 1.8-1.5 (2H, m) , 1.41 (3H, t) . EMRL: ion +ve 604 (M+H), 651 (M+Na); ion -ve 602 (M-H).
Ej emplo 41 : hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (toluen-4-sulfonil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico .
Los compuestos de los ej emplos 41-46 se prepararon por el método del ej emplo 40 de acuerdo con el esquema de reacción 6, y usando el cloruro de sulfonilo apropiado en la etapa A. EMRL : ion +ve 534 (M+H) , ion -ve 532 (M-H) . Ej emplo 42 : hidroxiamida del ácido 3R- [4- (5-bromo-tiofen-2 -sulfonil) -piperazin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-f enil) -2S-hidroxi-hexanoico .
EMRL: ion +ve 605 (M+H), ion -ve 603 (M-H). Ejemplo 43: hidroxiamida del ácido 3R- [4- (5-bencensulfonil-tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S- idroxi- exanoico.
EMRL: ion +ve 666 (M+H), ion -ve 664 (M-H).
Ejemplo 44: hidroxiamida del ácido 3R- [4- (4-butoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico .
EMRL: ion +ve 592 (M+H), ion -ve 590 (M-H). Ejemplo 45: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-metoxi-2, 3, 6-trimetil-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico .
EMRL: ion +ve 592 (M+H), ion -ve 590 (M-H). Ejemplo 46: hidroxiamida del ácido 3R- [4- (3 , 4-dimetoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico .
EMRL: ion +ve 580 (M+H) , ion -ve 578 (M-H) . Los compuestos de los ejemplos 47-50 se prepararon por el método del ejemplo 1 por síntesis paralela, usando el bromuro de arilo apropiado en la etapa B, y la amina apropiada en la etapa G. Los productos se purificaron por
CLAR preparativa. Ejemplo 47: hidroxiamida del ácido 6- (4-metoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico .
aH-RMN; delta (MeOD): 7.20-7.00 (6H, ) , 6.85 (2H, ) , 4.15-4.10 (ÍH, m) , 3.95-3.70 (6H, m) , 3.45-3.35 (4H, m) , 3.20-2.95 (3H, m) , 2.65-2.55 (2H, m) , 1.80-1.55 (3H, m) . EMRL: ion +ve 460 (M+H); ion -ve 458 (M-H). Ejemplo 48: hidroxiamida del ácido 6- (4-metoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-2-il-piperazin-1-carbonil) -hexanoico.
^-RM ; delta (MeOD): 8.15-8.10 (1H, m) , 7.65-7.55 (ÍH, m) , 7.15-7.05 (2H, m) , 6.90-6.80 (3H, m) , 6.80-6.70 (1H, m) , 4.20-4.10 (1H, m), 3.95-3.35 (13H, m) , 2.65-2.55 (2H, m) , 1.80-1.55 (3H, m) . EMRL: ion +ve 443 (M+H) .
Ejemplo 49: hidroxiamída del ácido 6- (4-fluoro-fenil) -3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -2S-hidroxi-hexanoico.
^•H-RMN; delta (MeOD) : 7.2-6.9 (8H, m) , 4.05 (ÍH, d) , 3.9-3.6
(4H, m) , 3.35 (2H, m) , 3.1-2.9 (3H, m) , 2.55 (2H, t) , 1.8-1.5
(3H, m) , 1.15 (1H, t) . EMRL: ion +ve 448 (M+H) . Ejemplo 50: hidroxiamida del ácido 6- (4-fluoro-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-2-il-piperazin-l-carbonil) -hexanoico.
^- MM; delta (MeOD): 8.1 (ÍH, d) , 7.55 (1H, t) , 7.15 (2H, m) , 6.9 (2H, m) , 6.8 (ÍH, d), 6.7 (ÍH, m) , 4.05 (ÍH, d) , 3.85 (2H, m) , 3.7-3.3 (6H, m), 3.05 (ÍH, t), 2.55 (2H, t) , 1.8 (4H, m) , 1.15 (ÍH, t) . EMRL: ion +ve 431 (M+H) . Ejemplo 51: hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-metil-piperazin-1-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico.
El ejemplo 51 se preparó como se resume en el esquema de reacción 7 usando los procedimientos descritos posteriormente . Los intermediarios de piperazina usados en la etapa A del esquema de reacción 7 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en Journal of Organic Chemistry, 60, 4177-4183, 1995. Esquema de reacción 7
Reactivos y condiciones: Etapa A: l-bencil-3S-metil-piperazina, WSC, HOAt, CH2C12; Etapa B: H2NOHa=, iPrOH Etapa A: 5S- [1- (4-bencil-2S-metil-piperazin-l-carbonil) -4R- (4-etoxi-f enil) -butil] -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ona. A una mezcla fría (0°C) de ácido 2R- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxi-f enil) -pentanoico (80 mg, 2.38xl0~4 mol) y l-bencil-3S-metil-piperazina (54 mg, 2.84xl0~4 mo, 1.2 eq) , se adicionaron WSC (55 mg, 2.84xl0~4 mo, 1.2 eq) y HOAt (cat.) . La mezcla de reacción luego se agitó a TA por 16 hrs antes se diluyó por adición de 5 ml de CH2C12. La capa orgánica se lavó con agua (3 ml ) y luego se secó sobre MgS0. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar la 5S- [1- (4-bencil-2S-metil-piperazin-l-carbonil) -4R- (4-etoxi-f enil) -butil] -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ona deseada la cual se utilizó en la siguiente etapa sin alguna purificación adicional . Etapa B: hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-metil-piperazin-1-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico A una solución fría (0°C) de 5S- [1- (4-bencil-2S-metil-piperazin-1-carbonil) -4R- (4-etoxi-fenil) -butil] -2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ona (120 mg, 2.38xl0~4 mol) en iPrOH (4 ml) , se adicionó H2N0H (100 ml, 1.19xl0~3 mol, 5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a TA por 5 hrs y el solvente se removió bajo presión reducida. El aceite crudo se purificó por CLAR prep. para producir la hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil~2S-metil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico esperada como un sólido blanco. EMRL: ion +ve 484 (M+H) . Los compuestos de los ejemplos 52-61 se prepararon por el método del ejemplo 51 de acuerdo con el esquema de reacción 7, y usando las piperazinas apropiadas. Ejemplo 52: hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-metil-piperazin-1-carbonil) -6- (4-metoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico.
EMRL: ion +ve 470 (M+H) .
Ej emplo 53 : hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-i-butil-piperazin-1- carbonil) -6- (4-metoxi-fenil) -2S-hidroxi -hexanoico.
EMRL : ion +ve 512 (M+H) . Ej emplo 54 : hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-metil-piperazin-1-carbonil) -6- (4-f luoro-f enil) -2S-hidroxi -hexanoico.
EMRL : ion +ve 458 (M+H) . Ejerrplo 55 : hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-i-butil-piperazin-l-carbonil) -6- (4 -fluoro -fenil) -2S-hidroxi -hexanoico.
EMRL: ion +ve 500 (M+H) . Ejemplo 56: éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4-etoxi-fenil) -2R- (ÍS-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil) -pentanoil] -2S-metil-piperazin-1-carboxílico.
EMRL: ion +ve 494 (M+H) . Ejemplo 57: éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4-etoxi-fenil) -2R- (IS-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil) -pentanoil] -2S-i-butil-piperazin-1-carboxílico.
EMRL : ion +ve 536 (M+H) . Ej emplo 58 : éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4 -metoxifenil ) -2R- (IS-hidroxi-hidroxicarbamoil -metil) -pentanoil] -2S-metil-piperazin-1-carboxílico .
EMRL : ion +ve 480 (M+H) . Ej emplo 59 : éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4 -metoxifenil ) -2R- (lS-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil) -pentanoil] -2S-i-butil-piperazin-1-carboxílico .
EMRL : ion +ve 522 (M+H) Ejemplo 60: éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4-fluoro-fenil) -2R- (IS-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil) -pentanoil] -2S-metil-piperazin-1-carboxílico .
EMRL: ion +ve 468 (M+H) . Ejemplo 61: éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4-fluorofenil) -2R- (lS-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil) -pentanoil] -2S-i-butil-piperazin-1-carboxílico.
EMRL : ion +ve 510 (M+H) . Ej emplo 62 : hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-f enil ) -2S-metoxi-3R- [4- (2-f luoro-f enil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico.
Esquema de reacción 7 Etapa B ,-C? Pr Etapa C EtO HO COaiPr
Reactivos y condiciones. A: LiHMDS, AIIBr, THF, -78C a TA; B: ArBr, P(o-Tol)3, Pd(0Ac)2, NEt3, CH3CN; C: 10% Pd/C, H2, MeOH; D: LiOH, MeOH, H20; E: CuCl2, dimetoxipropano, acetona; F: pentafluorofenol, W?CDI, HOAt, CH2C12; G: 1- (2-fluoro-fenil) -piperazina, NEt3, CH2C12; H: cloruro de tionilo, metanol; I: NaH, yoduro de metilo, DMF; J: NaOH, MeOH, agua; K: BnONH2, WSC, HOBt, DMF; L: H2, Pd/C, etanol El compuesto de este Ejemplo 62 se preparó como se resume en el Esquema 7 usando procedimientos descritos posteriormente . Etapa A: diisopropiléster del ácido 2R-alil-3S-hidroxi-succínico. A una solución fría (-78 °C) de éster diisopropílico del ácido 2S-hidroxi-succínico (19.70 ml, 95 mmol) en THF (35 ml) se adicionó LiHMDS (200 ml, 0.2 mol, 2.1 eq.) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por dos horas y luego a 30°C por 30 min. La mezcla de reacción se enfrió entonces a -78°C y se adicionó por goteo bromuro de alilo (12.36 ml, 0.14 mol, 1.5 eq. ) . La mezcla de reacción se dejó entonces calentar a TA durante la noche . Se vertió en una solución saturada de NH4Cl/hielo (200 ml) . La extracción con AcOEt (3 X 200 ml) seguido por un lavado con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml) produjo un aceite amarillo después de la remoción de los solventes bajo vacío. La purificación por cromatografía instantánea produjo diisopropiléster del ácido 2R-alil-3S-hidroxi-succínico como un aceite incoloro (7.76 g, de = 80%, 40% de rendimiento) . XH-RMN; delta (CDC13) : 5.77-5.88 (ÍH, m) , 4.98-5.21 (4H, m) , 4.22 (ÍH, brs), 3.18 (ÍH, brs), 2.87-2.94 (ÍH, m) , 2.56-2.65 (ÍH, m) , 2.40-2.48 (ÍH, m) , 1.29 (6H, d, J=6.3 Hz) , 1.22 (6H, d, J=6.3 Hz) . EMRL: ion +ve 281 (M+Na) . Etapa B: Éster diisopropílico del ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -alil] -3S-hidroxi-succínico. A una solución de diisopropiléster del ácido 2R-alil-3S-hidroxi-succínico (4.79 g, 18.5 mmol), 4-bromo fenetol (3.19 ml, 22.2 mmol, 1.2 eq.) y NEt3 (6.22 ml, 44.6 mmol, 2.4 eq.) en CH3CN (40 ml) , se adicionó una suspensión sonicada (por 2 min) de P(0-Tol)3 (0.57 g, 2.22 mmol, 0.1 eq.) y Pd(OAc)2 (209 mg, 5%) en CH3CN (5 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas. Se removió CH3CN bajo vacío. El crudo se extrajo con AcOEt (3 X 200 ml) , se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml) . Una purificación por cromatografía instantánea produjo el éster diisopropílico de ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -alil] -3S-hidroxi-succínico deseado (5.92 g, 84% de rendimiento). XH-RMN; delta (CDC13) : 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.83 (2H, d, J=8.8), 6.46 (ÍH, d, J=15.7 Hz) , 6.02-6.12 (ÍH, m) , 4.98-5.13 (2H, m) , 4.26 (ÍH, dd, J=7.1, 3.0 Hz) , 4.02 (2H, q, J=7.0 Hz) : 3.23 (ÍH, d, J=7.1 Hz) , 2.92-2.97 (1H, m) , 2.68-2.79 (ÍH, m), 2.49-2.62 (ÍH, m) , 1.41 (3H, t, J=7.0Hz), 1.19-1.30 (12H, m) . EMRL: ion +ve 401 (M+Na) . Etapa C: éster diisopropílico del ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -propil] -3S-hidroxi-succínico. A una solución de éster diisopropílico del ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -alil] -3S-hidroxi-succínico (129 mg, 0.34 mmol) en MeOH (10 ml) bajo una atmósfera inerte, se adicionó 10% Pd/C (13 mg) . Se burbujeó H2 a través de la suspensión resultante por 30 min. La mezcla de reacción luego se agitó bajo 1 atmósfera de H2 por 16 hrs. El Pd/C se separó por filtración y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el éster diisopropílico del ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -propil] -3S-hidroxi-succínico (115 mg, 88% de rendimiento) . ^-RMN; delta (CDC13) : 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.6), 4.97-5.14 (2H, m) , 4.20 (1H, dd, J = 7.3, 3.5 Hz) , 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 3.18 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 2.77-2.83 (1H, m) , 2.55-2.62 (2H, m) , 1.45-1.94 (4H, m) , 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.12-1.30 (12H, m) . EMRL: ion +ve xx (M+Na) . Etapa D: ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -propil] -3S-hidroxi-succínico A una solución de éster diisopropílico del ácido
2R- [3- (4-etoxi-fenil) -propil] -3S-hidroxi-succínico (4.78 g, 12.6 mmol) en THF/agua (3:1, 120 ml) se adicionó NaOH (1.66 g, 41.5 mmol, 5.5 eq.) . La mezcla de reacción luego se agitó por 16 hrs a TA. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se acidificó a pH = 3 por adición de HCl ÍN. El hídroxi diácido se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -propil] -3S-hidroxi-succínico deseado (3.66 g, 85% de rendimiento) . ^-RM ; delta (MeOD): 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.79 (2H, d, J = 8.6), 4.23 (1H, d, J = 5.8 Hz) , 3.98 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 2.76-2.81 (ÍH, m) , 2.53-2.59 (2H, m) , 1.55-1.72 (4H, m) , 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz) . EMRL: ion +ve 319 (M+Na); ion -ve 295 (M-H).
Etapa E: ácido 2R- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5-(4-etoxi-fenil) -pentanoico A una solución de ácido 2R- [3- (4-etoxi-fenil) -propil] -3S-hidroxi-succínico (3.66 g, 12.3 mmol) en acetona (50 ml) bajo una atmósfera inerte se adicionaron dimetoxi propano (2.58 ml, 21 mmol, 1.7 eq.) y cloruro de cobre (165 mg, 1.2 mmol, 0.1 eq.) . La mezcla de reacción se agitó a TA por 16 hrs. El solvente luego se removió bajo vacío para producir el ácido 2R- (2 , 2-dímetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxi-fenil) -pentanoico (4.03 g, 97% de rendimiento).
^-RMN; delta (CDCl3) : 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 6.82 (2H, d, J = 8.5), 4.48 (ÍH, d, J = 4.8 Hz) , 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 2.91-2.98 (1H, m) , 2.54-2.64 (3H, m) , 1.23-2.20 (4H, m) , 1.58 (3H, s) , 1.53 (3H, s) , 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz) . EMRL: ion +ve 359 (M+Na) ; ion -ve 335 (M-H) . Etapa F: éster pentafluorofenílico del ácido 2R- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxi-fenil) -pentanoico A una solución fría de ácido 2R- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxi-fenil) -pentanoico (4.03 g, 12 mmol) y pentafluoro fenol (2.43 g, 13.2 mmol, 1.1 eq.) en CH2C12 (50 ml) se adicionó WSC (2.54 g, 13.2 mmol, 1.1 eq. ) . La mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante la noche. El CHC12 se removió bajo vacío y la mezcla de reacción cruda resultante se disolvió en AcOEt (200 ml) . La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) , NaHC03 sat (20 ml) y finalmente con salmuera (20 ml) . El solvente se removió bajo presión reducida para producir un aceite el cual se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el éster pentafluorofenílico del ácido 2R- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxi-fenil) -pentanoico esperado (3.94 g, 65% de rendimiento). XH-RMN; delta (CDC13) : 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 4.56 (ÍH, d, J = 6.0 Hz) , 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 3.20-3.28 (1H, m) , 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 1.98-2.08 (2H, m) , 1.70-1.86 (2H, m) , 1.62 (3H, s) , 1.57 (3H, s) , 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz) . Etapa G: 5- {4- (4-etoxi-fenil) -1- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -butil} -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ona
A una solución de éster pentafluorofenílico del ácido 2R- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4S-il) -5- (4-etoxi-fenil) -pentanoico (150 mg, 0.30 mmol) en CH2C12 (10 ml) se adicionó 1- (2-fluorofenil) -4-piperazina (65 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq.) . La mezcla de reacción se agitó por 16 hrs y el solvente se removió baj o vacío . El crudo se recuperó en AcOEt (70 ml) y se lavó con agua (10 ml) , luego con NaHC03 sat (10 ml) y finalmente con salmuera (10 ml) . El solvente se secó sobre MgS0 y se removió bajo presión reducida para producir la 5- {4- (4-etoxi-fenil) -1- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -butil} -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ona deseada (97 mg, 65% de rendimiento) . ^-RM ; delta (CDC13) :
Etapa H: éster metílico del ácido 6- (4-etoxi-f enil) -3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -2 S -hidroxi -hexanoico A una solución fría (0°C) de 5- {4- (4-etoxi-f enil) -1- [4- (2-f luoro-f enil) -piperazin-1-carbonil] -butil} -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ona (482 mg, 0.95 mmol) en metanol (5 ml) se adicionó cloruro de tionilo (0.078 ml, 1.06 mmol, 1.1 eq.) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. La reacción cruda se extrajo con AcOEt (2 x 50 ml) y se lavó con Na2C03 ÍM (50 ml) y salmuera (50 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 y la purificación por cromatografía instantánea produjo el éster metílico del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -3R- [4- (2-f luoro-f enil) -piperazin-1-carbonil] -2S-hidroxi -hexanoico co o un aceite incoloro (200 rrg, 44% de rendimiento) . ^-RMN; delta (CDC13) : 7.12 (2H, d, J = 6.5Hz), 7.08 (4H, m) , 6.81 (2H, d, J = 6.3Hz), 5.00 (1H, d, J = 6, 1Hz) , 3.98 (2H, q, 5.3, 8.9Hz), 3.75 (3H, s), 3.40-3.65 (4H, m) , 3.21 (ÍH, m) , 2.99 (4H, bm) , 2.64 (2H, m) , 1.90-1.65 (4H, m) , 1.45 (3H, m) . EMRL: ion +ve 473 (M+H) . Etapa I: éster metílico del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -2S-metoxi-hexanoico A una solución fría (0°C) de éster metílico del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1- carbonil] -2 S -hidroxi -hexanoico (200 mg, 0 .44 mmol) en DMF anhidra se adicionó hidruro de sodio (20 mg, 0 . 48 mmol , 1 . 1 eq, 60% dispersión) . La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos antes de adición por goteo de yoduro de metilo ( 0 . 04 ml , 0 . 60 mmol , 1 . 2 eq . ) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas . La reacción cruda se evaporó baj o presión reducida y se extraj o con AcOEt (2 x 50 ml ) y se lavó con agua y salmuera (50 ml) . La purificación por cromatografía instantánea produjo el éster metílico del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -3R- [4- (2-f luoro-f enil) -piperazin-1-carbonil] -2S-metoxi-hexanoico deseado como un aceite incoloro (125 pg, 61% de rendimiento) .
^H-RMN; delta (CDC13) : 7.12 (2H, d, J = 6.5Hz) , 7.08 (4H, m) , 6.81 (2H, d, J = 6.3Hz) , 5.00 (ÍH, d, J = 6.1 Hz) , 3.98 (2H, q, 5.3, 8.9Hz) , 3.75
(3H, s) , 3.40-3.65 (4H, m) , 3 .30 (3H, s) , 3.21 (1H, m) , 3.05 (4H, bm) , 2.64 (2H, m) , 1.80-1.65 (4H, m) , 1.39 (3H, t, J = 7.0Hz). EMRL: ion +ve 487 (M+H) . Etapa J: ácido 6- (4-etoxi-fenil) -3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -2S-metoxi-hexanoico A una solución de éster metílico del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -2S-metoxi-hexanoico (125 mg, 0.26 mmol) en metanol/agua (3:1, 10 ml) se adicionó NaOH (11 mg, 0.'28 mmol, 1.1 eq.). La mezcla de reacción luego se agitó por 16 hrs a TA. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se acidificó a pH = 3 por adición de HCl ÍN. El metoxi ácido se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el ácido 6- (4 -etoxi-fenil) -3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -2S-me toxi -hexanoico deseado (101 mg, 83% de rendimiento) . ^H-RMN; delta (CDC13) : 7.12 (2H, d, J = 6.5Hz) , 7.08 (4H, m) , 6.81 (2H, d, J = 6.3Hz), 4.01 (ÍH, d, J = 6.5Hz), 3.98 (2H, m) , 3.45 (3H, s) , 3.30-2.85 (8H, m) , 2.64 (2H, m) , 1.80-1.65 (4H, m) , 1.39 (3H, t, J = 7.0Hz) . EMRL: ion +ve 473.2 (M+H) . Etapa : benciloxi-amida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -2S-hidroxi-hexanoico A una solución fría (0°C) del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin- 1- carbonil] -2S-metoxi -hexanoico (101 rrg, 0.21 mnol) en DMF (2 ml) se adicionó bencilhidroxilamina (39 rrg, 0.32 mmol), WSC (49 rrg, 0.26 mmol) y finalmente HOBt (2 rrg, 0.043 rrrool). La mezcla de reacción luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 16 hrs. El solvente se removió bajo presión reducida. La reacción cruda se recuperó en AcOEt (30 ml) y se lavó con agua
(10 ml) , luego con NaHC03 sat (10 ml) y finalmente con salmuera (10 ml) . El solvente se secó sobre MgS04 y se removió bajo presión reducida antes de la purificación por cromatografía de columna para producir la benciloxi-amida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -3- [4- (2-f luoro-fenil) -piperazin-1- carbonil] -2 -hidroxi -hexanoico deseada como un sólido blanco (38 mg, 31% de rendimiento) .
EMRL: ion +ve 578.2 (M+H) . Etapa L: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-f enil) -3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -2S-metoxi-hexanoico A una solución de benciloxi-amida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -3R- [4- (2-fluoro-f enil) -piperazin-1-carbonil] -2S-hidroxi-hexanoico (38 mg, 0.007 mmol) en MeOH (10 ml) bajo una atmósfera inerte, se adicionó 10% Pd/C (5 mg) . Se burbujeó H2 a través de la suspensión resultante por 30 min. La mezcla de reacción luego se agitó bajo 1 atmósfera de H2 por 3 hrs. El Pd/C se separó por filtración y el solvente se removió bajo presión reducida. La purificación por CLAR preparativa produjo la hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin- 1-carbonil] -2S-metoxi-hexanoico como un sólido blanco (5 rrg, 40% de rendimiento) . Resultados Biológicos A. Ensayos de Inhibición de Enzima Los compuestos de la invención se probaron para valorar sus actividades como inhibidores de MMP9, MMP12 y MMP-1. Protocolo de Ensayo de MMP9 Los corrpuestos de la invención se probaron para la actividad inhibidora contra gelatinasa de 92 kDa (MMP9) en un ensayo usando un sustrato de péptido etiquetado con cumarina, (7-metoxicumarin-4-il) acetil-Pro-Leu-Gly-Leu- (3- [2,4-dinitrofenil] -L-2, 3-diaminopropionil) -Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266) .
Las soluciones madre se elaboraron como sigue : Amortiguador de Ensayo : Tris-HCl 100 mM pH 7 . 6 que contiene .NaCl 100 M, CaCl2 10 mM, y 0 . 05% Brij 35 Susbtrato : solución madre McaPLGLDpaAR 0 .4 mM (de Bachem) (0 . 437 mg/ml) en 100% DMSO (almacenado a -20 °C) . Diluido a 8 µM en amortiguador de ensayo . Enzima: gelatinasa de 92kDa humana recombinante (MMP- 9; APMA (acetato 4 -aminof enil ercúrico) - activado si es necesario) apropiadamente diluida en amortiguador de ensayo. Los compuestos de prueba se prepararon inicialmente corro solución de corrpuesto 10 rrM en 100% de EMSO, diluida a 1 rrM en 100% de
DMSO, luego diluida en serie 3 veces en 100% de DMSO a través de 1-10 columnas de una placa de microtitulación de 96 cavidades . Intervalo de concentración de ensayo, 100 µM (columna 1) a 5.1 nM (columna 10) . El ensayo se realizó en un volumen total de 100 µl por cavidad en placas de microtitulación de 96 cavidades . La enzima activada (20 µl) se adicionó a las cavidades seguida por 20 µl de amortiguador de ensayo. Las concentraciones apropiadas de los corrpuestos de prueba disueltos en 10 µl de DMSO luego se adicionaron seguido por 50 µl de McaPLGLDpaAR ( 8 µM, preparada por dilución de DMSO madre en amortiguador de ensayo) . Para cada ensayo diez concentraciones de compuesto de prueba se examinaron por duplicado . Las cavidades de control carecen ya sea de enzima o compuesto de prueba . Las reacciones se incubaron a 37°C por 2 horas. La fluorescencia a 405 nm se midió inmediatamente con un fluorómetro SLT Fluostar (SLT Labinstruments GmbH, Gródig, Austria) usando excitación de 320 nm, sin parar la reacción. El efecto del compuesto de prueba se determinó a partir de la curva de respuesta de dosis generada por las 10 concentraciones por duplicado de inhibidor. El IC50 (la concentración del corrpuesto requerida para producir un 50% de disminución en actividad enzimática) se obtuvo ajustando los datos a la ecuación, ? = a + (b-a) / (l+(c/X)d) . (Y = inhibición lograda para una dosis particular; X = la dosis en nM; a = mínimo y/o cero % de inhibición; b = máximo y/o 100% de inhibición; c = es el IC50; d = es la pendiente) . El resultado se redondeó a una figura significativa. Protocolo de Ensayo de MMP12 Los compuestos de la invención se probaron para actividad inhibidora contra metaloelastasa (MMP12) en un ensayo usando un sustrato de péptido etiquetado con cumarina, (7-metoxicumarin-4-il) acetil-Pro-Leu-Gly-Leu- (3- [2,4-dinitrofenil] -L-2, 3-diaminopropionil) -Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266). El protocolo para este ensayo fue como se describió para el ensayo de MMP9 anterior. Protocolo de Ensayo de MMP1 Los compuestos de la invención se probaron para actividad inhibidora contra colagenasa (MMP1) en un ensayo usando un sustrato de péptido etiquetado con cumarina, (7-metoxicumarin-4-il) acetil-Pro-Leu-Gly-Leu- (3- [2, 4-dinitrofenil] -L-2, 3-diaminopropionil) -Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266) . El protocolo para este ensayo fue como se describió para el ensayo de MMP9 anterior. Resultados : Clave para datos de ensayo Intervalo A < 100 nM B 100 - 1000 nM C 1000 - 10,000 nM D >10,000 nM Por ejemplo, las actividades inhibidores de algunos de los compuestos de los ejemplos contra MMP-12, MMP-9, MMP-2 y MMP-1 se describen en la siguiente tabla:
B. Ensayo Biológico: regeneración peritoneal inducida por IL2 de linfocitos en ratones Protocolo Ratones C3H (Elevage Janvier) (8 semanas de nacidos, n=6) recibieron IL2 (SPRI, 20 µg/kg, 40 ml/kg, ip) 15 min después de la administración de las moléculas de prueba. Vienticuatro horas más tarde, los animales se sacrificaron y el lavado de la cavidad peritoneal se condujo usando 3 x 5 ml de PBS-lmM EDTA (+4°C) . Después de la centrifugación (10 min a 3000 rpm) , la pelotilla se resuspendió en 1 ml de PBS. Las células peritoneales se contaron usando un contador Beckman/Coulter . IL2 se solubilizó en solución salina. Los compuestos de prueba de la invención se solubilizaron o suspendieron en 0.5% de carboximetilcelulosa (CMC) /0.25% Tween-20 y se administraron oralmente. Se utilizó dexametazona (0.1 mg/kg, po) como compuesto de referencia. Por ejemplo, en el uso de los compuestos de los ejemplos especificados, la inhibición de regeneración peritoneal inducida por IL2 fue como se describe en la siguiente tabla:
Regeneración peritoneal inducida por IL2
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (30)
1. Compuesto de la fórmula (I), o un enantiómero o diastereoisómero del mismo, o una sal, hidrato o solvato del mismo; (I) caracterizado porque Ar representa un grupo arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8 o heterocicloalquilo,- R representa hidrógeno o alquilo de C?-C6, o cicloalquilo de C3-C6; Alq representa un radical alquenileno de C2-C5 o alquileno de C-C5 divalente; y Ri y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un primer anillo heterocicloalquilo el cual es opcionalmente fusionado a un segundo anillo cicloalquilo de C3-C8 o heterocicloalquilo, los primer y segundo anillos son opcionalmente sustituidos por al menos un grupo de la fórmula (II) : -j-(Alq (X)p-<Alq2 -"Z 0 en donde m, P Y n son independientemente 0 ó 1; Z representa hidrógeno, o un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 átomos de anillo el cual es opcionalmente fusionado a otro anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 átomos de anillo,-Alq1 y Alq2 independientemente representan radicales alquileno de C3.-C3 divalentes opcionalmente sustituidos; X representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, -C(=0)-, -NH- , -NR3-, -S(02)NH-, -S(02)NR3-, -NHS(02)-, o -NR3S(02)-, donde R3 es alquilo de C1-C3.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es hidrógeno.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es metilo.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es etilo, n-propilo, isopropilo, n-, sec- o terc-butilo, ciclopropilo, o ciclopentilo.
5. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ar es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual es opcionalmente sustituido, por al menos un sustituyente seleccionado de (C1-C3) alquilo, (C1-C3) al'coxi, hidroxi, hidroxi (C1-C3) alquilo, mercapto, mercapto (Cx-C3) alquilo, (d-C3) alquiltio, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, nitrilo (-CN) , -COOH, -COORA, -COR1, -SO^, -CCNH2, -S02NH2, -CONHR^1, -302^^5^, -CONRARB, -SOaN ^R8, -NH2, -NHRA, -N? l13, -OCONH2, -OCONffi^, -OCONlñ , -NHCOR*1, -NHCOORA, -NRBCOORA, - HSO^R*1, - ^SOsOR*, -NHCONH2, - R^CONHa, -NHCONHRB, -NR^DNHR8, -NHCONR^3, o -NRACONRaRB en donde R y RB son independientemente alquilo de C?-C3, fenilo o un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque un sustituyente opcional está en la posición 4 en el caso de un anillo de 6 miembros, o en la posición 2 y/o 3 en el caso de un anillo de 5 elementos.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ar es fenilo opcionalmente sustituido, 2-, 3-, o 4 -piridilo, 2-, o 3-tienilo, o 2-, o 3-furanilo.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los sustituyentes opcionales en r se seleccionan de metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, mercapto, fluoro, cloro y bromo.
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ar es 4- (C?C3alcoxi) fenilo .
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ar es 4-etoxifenilo.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Alq es -CH2, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- , -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2- , o -CH=CHCH=CH- .
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque -NR?R2 forma un anillo pirrolidinilo, morfolilo, o tiomorfolilo.
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque -NR?R2 forma un anillo piperidinilo, o piperazinilo.
14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en el grupo (II) , cuando está presente, p es 0, Z es hidrógeno y al menos uno de n y m es 1.
15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque en el grupo (II) , cuando están presentes, m, n y p son todos 0 y Z es un anillo carbocíclico o heterocíclico directamente enlazado a un carbono del anillo o nitrógeno del anillo del grupo -NR?R2.
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , caracterizado porque en el grupo (II) , cuando está presente, p es 0, al menos uno de m y n es 1, y Z es un anillo carbocíclico o heterocíclico enlazado a un carbono del anillo o nitrógeno del anillo del grupo -NRXR2 vía un enlazante alquileno de C?-C6 entre Z y el anillo de - RiR2.
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el grupo (II), cuando está presente, p es 1.
18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (IB) o (IC) o un enantiómero o diastereoisómero del mismo, o una sal, hidrato o solvato del mismo : (IC) (IB) caracterizado porque R es hidrógeno o metoxi, R3 es trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi de C?-C3, hidroxi, o halo; R4 es (i) -S02R5 o -COR5 en donde R5 es alquilo de L-CS o fenilo o heteroarilo monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos del anillo, opcionalmente sustituido por (C?-C3) alquilo, (Cx- C3) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C?-C3) alquilo, mercapto, mercapto (C?-C3) alquilo, (C1-C3) alquiltio, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi o (ii) fenilo o heteroarilo monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos del anillo; opcionalmente sustituido por (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, hidroxi, hidroxi ( L-C3) alquilo, mercapto, mercapto (C1-C3) alquilo, (Ci-C3) alquiltio, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi.
19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque un anillo heteroarilo que forma parte de R4 es piridilo, pirimidinilo, triazinilo, tienilo, o furanilo .
20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene la configuración estereoquímica mostrada en la fórmula (IA) : (IA)
21. Corrpuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (pirrolidin-1-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (3-metoxi-fenil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etaxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-metoxi-fenil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-2-il-piperazin-1-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-4-il-piperazin-1-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidraxi-3R- (morfolin-4-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (2RS-metil-rrorfolin-4-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (2,6-RS-dimetil-morfolin-4-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (tiomorfolin-4-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-piperidin-l-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-bencilpiperazin-1-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-pirimidin-2-il-piperazin-1-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-cloro-pirimidin-2-il) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- [4- (4, 6-dimetoxi- [1,3,5] triazin-2-il) -piperazin-1-carbonil] -6- (4-etaxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- [4- (acetil-metil-amino) -piperidin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (metil-propil-amino) -piperidin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (3S-bencil-morfolin-4-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (3S-isobutil-morfolin-4-carbonil) -hexanoico. hidroxiamlda del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (3S-fenil-morfolin-4-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-3RS-metil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (3S,4-dibencil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-3RS-fenil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. 4- (4-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il) -2S,N-dihidroxi-4-oxo- 3R- (4-trifluorometoxi-bencil) -butiramida. 3R-bencil-2S,N-dihidroxi-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiramida. 3R- (4-benciloxi-bencil) -2S,N-dihidroxi-4-oxo-4-piperidin-l-il-butiramida. 2S,N-dihidroxi-3R- (4-hidroxi-bencil) -4-oxo-4-piperidin-l-il-butiramida. 4- (4-benzo [l,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il) -3R- (4-benciloxi-bencil) -2S,N-dihidroxi-4-oxo-butiramida. hidroxiamida del ácido 6- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -2S-hidroxi-3R- (morfolin-4-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-piperidin-l-carbonil) -6- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-2-il-piperazin-l-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -3R- (6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carbonil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2S-hidroxi-3R- (pirrolidin-1-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (2S-bencil-4-metil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (4-trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (toluen-4-sulfonil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- [4- (5-bromo-tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- [4- (5-bencensulfonil-tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- [4- (4-butoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etaxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [A- (4-metoxi- 2,3, 6-trimetil-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- [4- (3,4-dimetoxi-bencensulfonil) -piperazin-1-carbonil] -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-metoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- [4- (2-fluorofenil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-metoxi-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-2-il-piperazin-1-carbonil) -hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-fluoro-fenil) -3R- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carbonil] -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 6- (4-fluoro-fenil) -2S-hidroxi-3R- (4-piridin-2-il-piperazin-1-carbonil) -hexanoico . hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-metil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-etoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-metil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-metoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-i-butil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-metoxi-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-metil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-fluoro-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. hidroxiamida del ácido 3R- (4-bencil-2S-i-butil-piperazin-l-carbonil) -6- (4-fluoro-fenil) -2S-hidroxi-hexanoico. éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4-etoxi-fenil) -2R- (lS-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil) -pentanoil] -2S-metil-piperazin-l- carboxílico . éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4-etoxi-f enil) -2R- (lS-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil) -pentanoil] -2S-i-butil-piperazin-l-carboxílico. éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4 -metoxi- fenil) -2R- (lS-hidroxi-hidroxicarbamoil-metil) -pentanoil] -2S-metil-piperazin-l-carboxílico. éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4-metoxi-f enil) -2R- (lS-hidroxi-hidroxicarbamoil -metil) -pentanoil] -2S-i-butil-piperazin-l-carboxílico. éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4-fluoro-f enil) -2R- (lS-hidroxi-hidroxicarbamoil -metil) -pentanoil] -2S-metil-piperazin-l-carboxílico. éster terc-butílico del ácido 4- [5- (4-f luoro-f enil) -2R- (IS-hidroxi-hidroxicarbamoil -metil) -pentanoil] -2S-i-butil-piperazin-l-carboxílico. hidroxiamida del ácido 6- (4-etoxi- fenil) -2S-metoxi-3R- [4 - (2 -f luoro-f enil) -piperazin-1-carbonil] -hexanoico .
22 . Composición farmacéutica , caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes , conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable .
23 . Corrpuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque es para el uso como un medicamento .
24. Método de tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones sensible a la inhibición de MMP-12 y/o MMP-9 en mamíferos, caracterizado porque corrprende administrar al mamífero t na cantidad efectiva de un corrpuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
25. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la preparación de un agente para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones sensibles a la inhibición de MMP-12 y/o MMP-9.
26. Método de conformidad con la reivindicación 24 o un uso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la enfermedad o condición es resorción del hueso, crecimiento de tumor o invasión por metástasis secundaria; artritis reumatoide, artritis séptica, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, ulceración corneal, hipertrofia cardiaca, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, trastornos neuroinflamatorios, por ejerrplo esclerosis múltiple; restenosis; enfisema; enfermedad fibrótica por ejerrplo fibrosis post-radioterapia, cicatrización de carótida, fibrosis de hígado y fibrosis cística; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; bronquitis; asma; enfermedad autoinmune; rechazo de transplante (por ejerrplo, enfermedad de injerto contra hospedador) ; fibrosis cística; psoriasis; artritis psoriática; pérdida de cartílago degenerativa; condiciones gástricas inflamatorias, por ejerrplo enfermedad de Crohn, enfermedad de intestino inflamatorio, y colitis ulcerativa; dermatitis atópica, epidermolisis hulosa; ulceración epidérmica; una neuropatía o nefropatía, por ejerrplo nefritis intersticial, glomerulonefriris o insuficiencia renal; inflamación ocular; cirrosis de hígado, síndrome de Sjoegren; o una condición inflamatoria del sistema nervioso.
27. Método de conformidad con la reivindicación 24 o un uso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la enfermedad o condición es enfermedad fibrótica, esclerosis múltiple, enfisema, bronquitis o asma.
28. Método para preparar inhibidores de metaloproteinasa de la fórmula (IA) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en donde R es hidrógeno, caracterizado porque comprende la etapa de desprotección y/o transformación de: (IIIB) en donde Ar, Alq, Ri y R2 son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
29. Compuesto de la fórmula (IIIB) (IHB) caracterizado porque Ar, Alq, Rx y R2 son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
30. Proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con una amina cíclica HNR?R2, en donde Ar, Alq, Ri y R2 son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
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