SK284127B6 - Cyklické deriváty amidov acylaminokyselín substituované tioskupinou a spôsob ich prípravy - Google Patents

Cyklické deriváty amidov acylaminokyselín substituované tioskupinou a spôsob ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK284127B6
SK284127B6 SK1275-99A SK127599A SK284127B6 SK 284127 B6 SK284127 B6 SK 284127B6 SK 127599 A SK127599 A SK 127599A SK 284127 B6 SK284127 B6 SK 284127B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
lower alkyl
formula
aryl
acid
Prior art date
Application number
SK1275-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK127599A3 (en
Inventor
Cynthia Anne Fink
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK127599A3 publication Critical patent/SK127599A3/sk
Publication of SK284127B6 publication Critical patent/SK284127B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R, R1, R2, R3, R4, A a n sa definujú v opise; jej farmaceuticky prijateľné soli, disulfidy zodpovedajúce uvedeným zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde R4 je atóm vodíka; spôsob ich prípravy; farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny; a spôsob inhibície aktivity TNF-a a metaloproteázy degradujúcej matricu a liečenie ochorení alebo stavov, ktoré závisia od TNF-a a matricovej metaloproteázy, napríklad zápalových ochorení, osteoartritídy, reumatoidnej artritídy a nádorov u cicavcov, pri ktorom sa použijú tieto zlúčeniny.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových cyklických derivátov amidov acylaminokyselín substituovaných tioskupinou opísaných v ďalšej časti opisu ako inhibítorov aktivity metaloproteáz degradujúcich matrix a aktivity TNF-α (tkanivového nekrotického faktora a), spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny, spôsobu inhibície aktivity TNF-α a metaloproteázy degradujúcej matrix, spôsobu liečenia ochorení alebo stavov závislých od TNF-α alebo matrixovej metaloproteázy u cicavcov, keď ochorenia a stavy sú citlivé na inhibíciu matrixovej metaloproteázy a TNF-α a použitia týchto zlúčenín alebo farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Doterajší stav techniky
Dokument WO 95/12603 opisuje inhibítory matrixovej metaloproteinázy použiteľné ako farmaceutiká pri liečení chorôb, ktoré sa dajú liečiť pomocou inhibítorov matrixovej metaloproteinázy.
Dokument WO 91/09840 opisuje merkaptocykloacylaminokyselinové inhibítory endopeptidázy, ich prípravu a ich použitie ako farmaceutík v liečení kardiovaskulárnych chorôb.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka cyklických derivátov amidov acylaminokyselín substituovaných tioskupinou všeobecného vzorca (I)
R3 O R1 í II I
R4—S -(CH2)n -CH..C — NH-CH-CONHR
G-R2 kde
R je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, bicykloalkylová skupina, adamantylová skupina, arylová skupina, biarylová skupina, alebo mono- alebo di(cykloalkyl, aryl alebo biaryljalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, di-(alkyl alebo arylalkyljaminoalkylová skupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, aiebo (piperidino, morfolino, pyrolidinojalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu;
R1 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, biarylová skupina alebo (cykloalkyl, aryl alebo biaryljalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu;
R2 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, arylalkoxyskupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupina, mono- alebo di(alkyl alebo arylalkyljaminoskupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, acylaminoskupina alebo (alkyl alebo arylalkyl)(tio, sulfinyl alebo sulfonyljskupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny; R3 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo alkylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka prerušená atómom síry, skupinou SO, skupinou SO2, atómom kyslíka alebo skupinou N-R5;
R4 je atóm vodíka alebo acylová skupina;
R5 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, acylová skupina alebo (alkyl, aryl alebo arylalkyljsulfonylová skupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny;
A spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému je pripojené, tvorí kruh a predstavuje dvojväzbový zvyšok vzorca (CH2)P, ktorý môže byť prerušený atómom síry, skupinou SO, skupinou SO2, atómom kyslíka alebo skupinou N-R5; n je celé číslo 0 až 4;
p je celé číslo 2 až 6;
a ich farmaceutický prijateľných solí;
a disulfidov zodpovedajúcich zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde R4 je atóm vodíka.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú v závislosti od charakteru substituentov jeden alebo viacero asymetrických atómov uhlíka. Aj substituent R2 na kruhu obsahujúcom A je buď cis alebo trans vzhľadom na amidovú skupinu. Vzniknuté diastereoizoméry, enantioméry a geometrické izoméry tvoria súčasť predkladaného vynálezu.
Výhodné sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, kde konfigurácia asymetrického atómu uhlíka koncovej aminokyselinovej amidovej skupiny zodpovedá konfigurácii L-aminokyselinového prekurzora a má konfiguráciu S.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde kruh obsahujúci A je napríklad cyklohexán, pričom substituent R2 je v polohe 4 a je výhodne v konfigurácii cis vzhľadom na amidovú skupinu.
Zlúčeniny, kde R4 je acylová skupina, sú proliečivovými acylovými derivátmi a sú výhodne odvodené od organických derivátov kyseliny uhličitej, organických karboxylových kyselín alebo karbamových kyselín.
Acylový derivát, ktorý je odvodený od organickej karboxylovej kyseliny, je napríklad nižšia alkanoylová skupina, fenylalkanoylová skupina obsahujúca nižšiu alkanoylovú skupinu alebo nesubstituovaná alebo substituovaná aroylová skupina, ako jc benzoylová skupina.
Acylový derivát, ktorý je odvodený od organického derivátu kyseliny uhličitej, je napríklad alkoxykarbonylová skupina, najmä nižšia alkoxykarbonylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná karbocyklickou alebo heterocyklickou arylovou skupinou alebo je to cykloalkoxykarbonylová skupina, najmä cykloalkoxykarbonylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná nižšou alkylovou skupinou.
Acylový derivát, ktorý jc odvodený od karbamovej kyseliny, je napríklad aminokarbonylová skupina, ktorá je substituovaná nižšou alkylovou skupinou, karbocyklickou alebo heterocyklickou arylalkylovou skupinou obsahujúcou nižšiu alkylovú skupinu, karbocyklickou alebo heterocyklickou arylovou skupinou, nižšou alkylénovou skupinou alebo nižšou alkylénovou skupinou prerušenou atómom kyslíka alebo atómom síry.
Farmaceutický prijateľné soli akýchkoľvek kyselín podľa predkladaného vynálezu sú soli s bázami, najmä katiónové soli, ako sú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sú sodné, lítne, draselné, vápenaté a horečnaté soli, ako aj amónne soli, ako sú amóniové, trimetylamóniové, dietylamóniové a tris(hydroxymetyl)metylamóniové soli.
Podobne tvoria súčasť predkladaného vynálezu aj kyslé adičné soli, ako sú soli minerálnych kyselín, organických karboxylových kyselín a organických sulfónových kyselín, napríklad soli kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny maleínovej, ktoré môžu vznikať po reakcii s bázickými skupinami, ako je pyridylová skupina, ktoré sú súčasťou štruktúry látok podľa vynálezu.
SK 284127 Β6
Ak sa neuvádza inak, všeobecné definície používané v opise majú nasledovné významy.
Termín „nižší“ uvádzaný v opise v súvislosti s organickými zvyškami alebo zlúčeninami znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu obsahujúcu až 7 atómov uhlíka vrátane, výhodne až 4 atómy uhlíka vrátane a výhodne 1 alebo 2 atómy uhlíka.
Nižšia alkylová skupina je rozvetvená alebo nerozvetvená skupina a obsahuje 1 až 7 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka, a je to napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, izopropylová skupina alebo izobutylová skupina. Nižšia alkylová skupina R1 je výhodne alkylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, výhodnejšie alkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka.
Nižšia alkyl énová skupina je priama alebo rozvetvená alkylénová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, výhodne priama alebo rozvetvená alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylénovú skupina, etylénová skupina, propylénová skupina alebo butylénová skupina, alebo uvedená metylénová skupina, etylénová skupina, propylénová skupina alebo butylénová skupina, ktorá je monosubstituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka (výhodne metylovou skupinou) alebo disubstituovaná na rovnakých alebo rôznych atómoch uhlíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka (výhodne metylovou skupinou), keď celkový počet atómov uhlíka je 7 vrátane.
Nižšia alkyléndioxyskupina je výhodne etyléndioxyskupina alebo metyléndioxyskupina.
Esterifikovaná karboxylová skupina je napríklad nižšia alkoxykarbonylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina.
Amidovaná karboxylová skupina je napríklad aminokarbonylová skupina, mono- alebo dialkylaminokarbonylová skupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny.
Alkylénová skupina prerušená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou SO, skupinou SO2 alebo skupinou N-R5 (predstavujúca dvojväzbovú skupinu A), je výhodne butylénová skupina alebo pentylénová skupina prerušená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou SO, skupinou SO2 alebo skupinou N-R5.
Nižšia alkoxyskupina (alebo alkyloxyskupina) výhodne obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a je to napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina alebo izobutoxyskupina.
Atóm halogénu (alebo haloskupina) je výhodne atóm chlóru alebo atóm fluóru, ale môže to byť aj atóm brómu alebo atóm jódu.
Arylová skupina je karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina.
Karbocyklická arylová skupina je monocyklická alebo bicyklická arylová skupina, napríklad fenylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je mono-, di- alebo trisubstituovaná jedným, dvoma alebo tromi zvyškami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, atóm halogénu, aminoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, kyanoskupina, karboxylová skupina, esterifikovaná karboxylová skupina, amidovaná karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxymetylová skupina, nižšia alkyléndioxyskupina, nižšia alkyl(tio, sulfmyl alebo sulfonyl)skupina a oxyalkylénová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka; alebo 1 - alebo 2-naftylová skupina. Nižšia alkyléndioxyskupina je dvojväzbový substituent pripojený k dvom susedným atómom uhlíka fenylovej skupiny, napríklad metyléndioxyskupina alebo etyléndioxyskupina. Aj oxyalkylénová skupi na obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka je dvojväzbový substituent pripojený k dvom susedným atómom uhlíka fenylovej skupiny, napríklad oxyetylénová skupina alebo oxypropylénová skupina. Príkladom oxyalkylénfenylovej skupiny obsahujúcej v alkylénovej časti 2 až 3 atómy uhlíka je 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylová skupina.
Výhodnou karbocyklickou arylovou skupinou je fenylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je monosubstituovaná nižšou alkoxyskupinou, atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, najmä fenylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je monosubstituovaná nižšou alkoxyskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou a najmä fenylová skupina.
Heterocyklická arylová skupina je monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina, napríklad pyridylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofuranylová skupina, benzopyranylová skupina, benzotiopyranylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, tiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, tienylovú skupina alebo akýkoľvek uvedený zvyšok substituovaný, najmä mono- alebo disubstituovaný, napríklad nižšou alkylovou skupinou alebo atómom halogénu. Pyridylová skupina je 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, výhodne 3- alebo 4-pyridylová skupina. Tienylovú skupina je 2- alebo 3-tienylová skupina, výhodne 2-tienylová skupina. Chinolinylová skupina je výhodne 2-, 3- alebo 4-chinolinylová skupina, výhodne 2-chinolinylová skupina. Izochinolinylová skupina je výhodne 1-, 3- alebo 4-izochinolinylová skupina. Benzopyranylová skupina a benzotiopyranylová skupina je výhodne 3-benzoypranylová skupina alebo 3-benzotiopyranylová skupina. Tiazolylová skupina je výhodne 2- alebo 4-tiazolylová skupina, výhodne 4-tiazolylová skupina. Triazolylová skupina je výhodne 1-, 2- alebo 5-(l,2,4-triazolyl)ová skupina. Tetrazolylová skupina je výhodne 5-tetrazolylová skupina. Imidazolylová skupina je výhodne 4-imidazolylová skupina.
Výhodne je heterocyklická arylová skupina pyridylová skupina, chinolinylová skupina, pyrolylová skupina, tiazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, tienylová skupina alebo akýkoľvek uvedený zvyšok substituovaný, najmä mono- alebo disubstituovaný, nižšou alkylovou skupinou alebo atómom halogénu; a najmä pyridylová skupina.
Biarylová skupina je výhodne karbocyklická biarylová skupina, napríklad bifenylová skupina, konkrétne 2-, 3- alebo 4-bifenylová skupina, výhodne 4-bifenylová skupina; každá z týchto skupín je prípadne substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo kyanoskupinou.
Cykloalkylová skupina je nasýtený cyklický uhľovodík, prípadne substituovaný nižšou alkylovou skupinou, ktorý obsahuje 3 až 10 kruhových atómov uhlíka a je to výhodne cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina alebo cyklooktylová skupina prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou. Bicykloalkylová skupina je bomylová skupina, norbomylová skupina a podobne.
Karbocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu je výhodne priama alebo rozvetvená arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde karbocyklická arylová skupina má už uvedený význam, napríklad benzylová skupina alebo fe nyl(etyl, propyl alebo butyl)ová skupina, ktoré sú nesubstituované alebo substituované na fenylovom kruhu, ktorý sa definuje ako už uvedená karbocyklická arylová skupina, výhodne prípadne substituovaná benzylová skupina.
Heterocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu je výhodne priama alebo rozvetvená heterocyklická arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde heterocyklická arylová skupina má už definovaný význam, napríklad 2-, 3- alebo 4-pyridylmetylová skupina alebo (2-, 3- alebo 4-pyridyl)(etyl, propyl alebo butyljová skupina; alebo 2- alebo 3-tienylmetylová skupina alebo (2- alebo 3-tienyl)(etyl, propyl alebo butyljová skupina; 2-, 3- alebo 4-chinolinylmetylová skupina alebo (2-, 3- alebo 4-chinolinyl)(etyl, propyl alebo butyljová skupina; alebo 2- alebo 4-tiazolylmetylová skupina alebo (2- alebo 4-tiazolyl)(etyl, propyl alebo butyljová skupina.
Cykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu je napríklad (cyklopentyl- alebo cyklohexyl)(metyl alebo etyljová skupina.
Acylová skupina je odvodená od organickej karboxylovej kyseliny, kyseliny uhličitej alebo karbamovej kyseliny.
Acylová skupina je napríklad nižšia alkanoylová skupina, karbocyklická arylalkanoylová skupina obsahujúca nižšiu alkanoylovú skupinu, nižšia alkoxyalkanoylová skupina obsahujúca nižšiu alkanoylovú skupinu, aroylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, dialkylaminoalkanoylová skupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny a nižšiu alkanoylovú skupinu, (piperidino, morfolino alebo pyrolidinojkarbonylová skupina alebo (piperidino, morfolino alebo pyrolidinoj-alkanoylová skupina obsahujúca nižšiu alkanoylovú skupinu. Acylová skupina je výhodne nižšia alkanoylová skupina.
Nižšia alkanoylová skupina je napríklad alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, ako je formylová skupina a výhodne je to alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, ako je acetylová skupina alebo propionylová skupina.
Aroylová skupina je napríklad benzoylová skupina alebo benzoylová skupina, ktorá je mono- alebo disubstituovaná jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvori nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, atóm halogénu, kyanoskupina a trifluórmetylová skupina; alebo 1- alebo 2-naftoylová skupina; ako aj heterocyklická aroylová skupina, napríklad pyridylkarbonylová skupina.
Nižšia alkoxykarbonylová skupina je výhodne alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad etoxykarbonylová skupina.
Výhodné uskutočnenia podľa predkladaného vynálezu sa týkajú zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde kruh obsahujúci A je cyklopropánový, cyklopenténový, cyklohexánový, tetrahydropyránový, tetrahydrofuránový, pyrolidínový alebo piperidinový kruh.
Zvláštne uskutočnenie podľa predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (II)
R3 O CH,-R1' i n i
R«—S—CI-L.C-NH-CH-CONHR (II) kde R, R3, R4 a R5 majú už uvedený význam,
R1' je cykloalkylovú skupina, arylová skupina alebo biarylová skupina; a
Y je skupina CH-R2, skupina S, skupina SO, skupina SO2, skupina O alebo skupina N-R5.
Ďalšie uskutočnenie sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (III)
R2' kde R' je karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina, karbocyklická alebo heterocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupina alebo nižšia alkylová skupina, R1 je karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina alebo biarylová skupina; R2' je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkoxyskupina; R3' je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo karbocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu; a R4' je atóm vodíka, nižšia alkanoylová skupina, arylalkanoylová skupina obsahujúca nižšiu alkanoylovú skupinu alebo aroylová skupina.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde R2 je v polohe 4 cyklohexánového kruhu.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
kde R2 a amidový reťazec sú navzájom v polohe cis a R, R1, R2, R3 a R4 majú už uvedený význam.
Výhodné sú uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R je monocyklická karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina; R1 je monocyklická karbocyklická arylová skupina; R2 je nižšia alkoxyskupina; R3 je atóm vodíka; a R4 je atóm vodíka alebo nižšia alkanoylová skupina.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú cenné farmakologické vlastnosti u cicavcov vrátane človeka.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú metaloproteázu degradujúcu matricu, ako je želatináza, stromelyzín, kolagenáza (vrátane kolagenázy 1 a 3), makrofágová metaloelastáza a matricové metaloproteázy membránového typu, ako je MT-MMP 1 a 2. Obzvlášť sú vhodné ako inhibítory kolagenázy 3. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú aj inhibítormi enzýmu konvertujúceho TNF-α (TNF-a konvertázy) a inhibujú teda aktivitu TNF-a, napríklad potláčajú vznik a/alebo uvoľňovanie TNF-a, čo je významný prostredník zápalov a rastu tkanív.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu teda inhibujú degradáciu matrice a sú vhodné na liečbu patologických stavov u cicavcov, ktoré závisia od želatinázy, stromelyzínu, kolagenázy, TNF-α, MT-MMP 1 a 2 a makrofágovej metaloelastázy. Medzi tieto stavy patria malígne alebo nemalígne nádory (pomocou inhibície rastu nádoru, metastázovania nádoru, progresie nádoru alebo invázie nádoru a/alebo nádorovej angiogenézy). Medzi tieto nádory patrí rakovina prsníka, pľúc, močového mechúra, hrubého čreva, vaječníka a kože. Medzi ďalšie stavy, ktoré sa dajú liečiť pomocou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, patrí reumatoidná artritída, ostcoartritída, bronchiálne poruchy (ako je astma pomocou inhibície degradácie elastinu) aterosklerotické stavy (napríklad pomocou inhibície pretrhnutia plátov), ako aj akútny koronárny syndróm, náhle srdcové slabosti (srdcová ischémia), mŕtvica (mozgová ischémia), restenóza po angioplastike, ako aj cievna ulcerácia, ektázia a aneuryzma.
Ďalšie stavy, ktoré sa dajú liečiť pomocou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, sú zápalové demyelinačné ochorenia nervového systému, pri ktorých dochádza k deštrukcii alebo úbytku myelínu (ako je skleróza multiplex), optická neuritída, optická neuromyelitída (Devicova choroba), difúzna alebo prechodná skleróza (Schilderova choroba) a akútna roztrúsená encefalomyelitída, ako aj demyelinačná periférna neuropatia, ako je Landry-Guillain-BarreStrohlov syndróm poruchy pohyblivosti; tiež zvredovatenie tkanív (napríklad epidermálne alebo žalúdočné vredy), abnormálne hojenie rán, periodontálne ochorenie, kostné ochorenia (napríklad Pargetova choroba a osteoporóza), ako aj endometrióza, septický šok, zápalové črevné ochorenia, Crohnova choroba a podobne.
Medzi očné aplikácie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu patrí liečba očného zápalu, zvredovatenie rohovky, očného pterygia, keratitídy, keratokónu, glaukómu, retinopatie a aj ich použitie v súvislosti s refrakčnou chirurgiou (laserová alebo incisionálna) s cieľom minimalizovať nepriaznivé prejavy.
Zlúčeniny sú vhodné najmä na liečbu napríklad zápalových stavov, osteoartritídy, reumatoidnej artritídy a nádorov.
Výhodnosť pôsobenia sa hodnotila pomocou farmakologických testov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe a patria medzi ne testy a spôsoby, napríklad in vitro a in vivo testy, opísané a odkazované v WO 97/22587.
Inhibičná aktivita vzhľadom na kolagenázu 3 sa určí nasledovným spôsobom.
V dimetylsulfoxide sa pripravia 1 nM zásobné roztoky substrátu (MCA-Pro-Leu-Gly-Dpa-Ala-Arg-NH2, J. Biol. Chem. 271,1544-1550 (1996)) a 10 nM zásobný roztok inhibítora. Podľa potreby sa zriedi testovacím pufrom (20 nM Tris pri pH 7,5 obsahujúci 10 mM CaCl2, 0,002 % azid sodný). Rekombinant prokolagenázy 3 sa aktivuje 1 mM ΑΡΜΑ a skladuje sa v testovacom pufri po extenzívnej dialýze v testovacom pufri. Roztok rekombinantného enzýmu (0,05 ml, 1,3 nM) sa mieša s 0,05 ml roztoku inhibítora pri rôznych koncentráciách počas 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 0,025 ml 8 μΜ roztoku substrátu a pri teplote miestnosti sa kontinuálne meria fluorescencia (Aex = 325; Aem = 405). Percentuálna inhibícia aktivity kolagenázy 3 sa určí z účinku inhibítora pri rôznych koncentráciách na zmenu fluorescencie; hodnoty IC50 sa určia graficky.
Účinok na cievnu aneuryzmu, napríklad inhibícia vzniku aneuryzmy, sa môže určiť na experimentálnych modeloch, ako sú Apo-E transgénne myši a/alebo myši s “knockout” (vyradeným) LDL receptorom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vyznačujú požadovanými vlastnosťami pri in vitro aj in vivo testoch. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú IC50 asi 10 nM až 5 μΜ, najmä 10 nM až 500 nM, pri testoch na určenie inhibície aktivity stromelyzínu podľa modifikovaného postupu podľa Harrisona a kol. (Harrison R. A., Teahan J. a Stein R., „A seicontinuous, high performance chromatography based assay for stromelysin“, Anal. Biochem. 180, 110-113 (1989)); majú hodnoty IC50 asi 50 nm až 5 μΜ, najmä 50 nM až 500 nM, ak sa testujú na aktivitu ku kolagenáze 1 a majú hodnoty IC50 5 až 100 nM, ak sa testujú pri teste inhibičnej aktivity na kolagenázu 3.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú využiteľné obzvlášť u cicavcov ako protizápalové činidlá na liečbu na príklad osteoartritídy, reumatoidnej artritídy a ako protinádorové činidlá na liečbu a prevenciu rastu nádorov, metastázovaní nádorov, invázie nádoru alebo progresie nádoru a ako antiaterosklerotické činidlá na liečbu a prevenciu pretrhnutia aterosklerotických plátov.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť pomocou kondenzácie v bázických podmienkach reaktívneho medziproduktu všeobecného vzorca (V)
R3 oR
I 11I
X-(CH2)n—CH C-NH-CH-CONHR<
kde R, R1, R2, R3, n a A majú už uvedený význam, X je odstupujúca skupina, napríklad reaktívna esterifikovaná hydroxylová skupina (ako je atóm brómu alebo (aryl alebo alkyljsulfonyloxyskupina) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
R4“-SH (VI), alebo jej soľou s kovom, kde R4 je ochranná skupina pre atóm síry, napríklad acylová skupina, íerc-butylová skupina alebo prípadne substituovaná benzylová skupina; a ďalej prevedením vzniknutého produktu všeobecného vzorca (VII)
R3 O R1
R4'—(CHjJn-CH^X-NH-CH-CONHR <VI11 cx kde R4 je terc-butylová skupina alebo prípadne substituovaná benzylová skupina, na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R4 je atóm vodíka;
a, ak je to vhodné, dočasným chránením akejkoľvek rušiacej reaktívnej skupiny a potom uvoľnením vzniknutej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu; a, ak je to vhodné alebo potrebné, prevedením vzniknutej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu na inú zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu a/alebo, ak je to vhodné, prevedením vzniknutej voľnej zlúčeniny na soľ alebo vzniknutej soli na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ; a/alebo rozdelením získanej zmesi izomérov alebo racemátov na jednotlivé izoméry alebo racemáty; a/alebo, ak je to vhodné, rozdelením racemátu na optické antipódy.
Reaktívna esterifikovaná hydroxylová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca (V) je hydroxylová skupina esterifikovaná silnou kyselinou, najmä silnou anorganickou kyselinou, ako je halogénvodíková kyselina, najmä kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková alebo kyselina jodovodíková, alebo silnou organickou kyselinou, ako sú silné organické sulfónové kyseliny, ako sú alifatické alebo aromatické sulfónové kyseliny, napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová alebo kyselina 4-brómbenzénsulfónová. Uvedený reaktívny esterifikovaný derivát je najmä atóm halogénu, napríklad atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu alebo alifatický alebo aromatický substituovaná sulfonyloxyskupina, napríklad metánsulfonyloxyskupina, 4-metylbenzénsulfonyloxyskupina (tozyloxyskupina) alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupina.
Uvedený spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu sa môže uskutočňovať pomocou reakcií, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, pričom sa použijú bežné rozpúšťadlá, napríklad inertné rozpúšťadlá, a bežné ochranné skupiny, ako sa opisuje napríklad v WO 97/22587.
Východiskové látky všeobecného vzorca (V) sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
R3 0 R1 HO-(CH2)n-CHx.C-NH-CH-CONHR <v:n>
pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, napríklad reakciou s chloridom kyseliny metánsulfónovej v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a v prítomnosti bázy, ako je trietylamín.
Medziprodukty všeobecného vzorca (VIII) sa môžu pripraviť pomocou kondenzácie zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)
Rä I R®—o— (CH2)n—CH COOH (IX) (X alebo jej reaktívneho funkčného derivátu, kde R6 je ochranná skupina pre atóm kyslíka (ako je benzylová skupina), so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)
R1 i (x) nh2-ch-conhr pričom sa použijú podmienky známe zo syntézy peptidov.
Kondenzácia s voľnou karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (IX) sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je dicyklohexylkarbodiimid alebo N-(3-diemtylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid v prítomnosti hydroxybenzotriazolu, 1-hydroxy7-azabenzotriazolu, 1-hydroxybenzotriazolu alebo benzotriazol-1 -yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluorofosfátu (BOP) a trietylamínu alebo N-metylmorfolínu, v inertnom polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo dichlórmetán, výhodne pri teplote miestnosti.
Reaktívnymi funkčnými derivátmi karboxylových kyselín všeobecného vzorca (IX) sú výhodne halogenidy kyselín (napríklad chlorid kyseliny) a zmiešané anhydridy, ako je pivaloyl alebo izobutyloxykarbonylanhydrid alebo aktivované estery, ako je benzotriazol-, 7-azabenzotriazolalebo hexafluórfenylester.
Kondenzácia s reaktívnym funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (IX) vo forme halogenidu kyseliny, výhodne chloridu kyseliny, alebo zmiešaného anhydridu, sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo dichlórmetán, výhodne v prítomnosti bázy, napríklad anorganickej bázy, ako je uhličitan draselný, alebo organickej bázy, ako je trietylamín, N-metylmorfolín alebo pyridín, výhodne pri teplote miestnosti.
Medziprodukt všeobecného vzorca (IX) sa môže pripraviť pomocou kondenzácie zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)
COOR7
kde COOR7 je esterifikovaná karboxylová skupina, napríklad nižšia alkoxykarbonylová skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XII)
R3
R«-O- (CH^n-CH- X (XII) kde R6 je ochranná skupina pre atóm kyslíka (ako je benzylová skupina) a X je reaktívna esterifikovaná hydroxylová skupina, ako je halogén alebo alkylsulfonyloxyskupina, v prítomnosti silnej bezvodej bázy, ako je lítiumdietylamid, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán.
Opísaná kondenzácia na prípravu medziproduktov všeobecného vzorca (IX) (kde R2 nie je atóm vodíka), ktorá môže viesť k cis a trans izomérom, prebieha stereoselektivnym spôsobom. Napríklad kondenzácia 4-R2-substituovaného esteru kyseliny cyklohexánkarboxylovej napríklad s benzyloxymetylchloridom vedie prevažne k medziproduktom, kde R2 a karboxylová skupina sú navzájom v polohe cis. Tieto cis medziprodukty sa potom môžu previesť na konečné produkty všeobecného vzorca (IV) (s vyznačenou stereochémiou), pričom pri následnej kondenzácii sa použije amid L-aminokyseliny.
Východiskové látky všeobecného vzorca (X), (XI) a (XII) sú odborníkom v tejto oblasti známe alebo sa môžu pripraviť pomocou metód, ktoré sú analogické známym postupom.
Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripraviť pomocou kondenzácie zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII)
Rä i
R4'—S-(Ctyn-CH COOH (XIII) x
alebo jej reaktívneho funkčného derivátu, kde A, n, R2 a R3 majú už definovaný význam a R4' je ochranná skupina pre atóm síry, napríklad acylová skupina, rerc-butylová skupina alebo prípadne substituovaná benzylová skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)
R1
I (x)
NHj—CH—CONHR
J kde R a R1 majú už uvedený význam.
Spôsob sa výhodne použije pre zlúčeniny, kde R3 je iné než atóm vodíka.
Medziprodukty všeobecného vzorca (XIII) sa môžu pripraviť pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (xiv)
R3 I
X-(CH2)n—CH-^COOR7 (XIV) (X kde A, X, n, R2 a R3 majú už uvedený význam a COOR7 je esterifikovaná karboxylová skupina, napríklad nižšia alkoxykarbonylová skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
R4“-SH (VI), alebo jej soľou s kovom, kde R4 má už definovaný význam.
Alkoholové prekurzory východiskových látok všeobecného vzorca (XIV) sa môžu v podstate pripraviť použitím už opísaného spôsobu na syntézu medziproduktov vše obecného vzorca (IX) a pomocou odstránenia zodpovedajúcej ochrannej skupiny z R6-chránených medziproduktov.
Alkoholové prekurzory medziproduktov všeobecného vzorca (XIII), kde n je 0, sa môžu analogicky pripraviť pomocou kondenzácie zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)
COOR7
kde COOR7 je esterifikovaná karboxylová skupina, s aldehydom všeobecného vzorca (XV)
R3-CHO (XV), v prítomnosti bezvodej bázy, napríklad lítiumdietylamidu, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (XVI)
R3 i
HO—CCOOR7 (XVI) (X ktorá sa môže previesť na zodpovedajúci reaktívny medziprodukt všeobecného vzorca (XIV), kde n je 0.
Uvedené reakcie sa uskutočňujú podľa štandardných postupov. Výhodné rozpúšťadlá, katalyzátory a reakčné podmienky sú opísané v pripojených ilustratívnych príkladoch.
Predkladaný vynález ďalej zahŕňa všetky varianty spôsobov podľa vynálezu, pri ktorých sa medziprodukt získaný v ktoromkoľvek kroku použije ako východisková látka a uskutočnia sa zvyšné kroky, alebo pri ktorých vzniknú východiskové látky in situ v reakčných podmienkach, alebo pri ktorých sa použijú reakčné zložky vo forme solí alebo opticky čistých antipódov.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a medziprodukty sa môžu tiež navzájom previesť podľa spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti zrejmé.
Voľné tioly sa môžu previesť na S-acylované deriváty pomocou reakcie s derivátom karboxylovej kyseliny (zodpovedajúcom acylovej skupine R4 vo všeobecnom vzorci (I), ako je anhydrid kyseliny alebo chlorid kyseliny, výhodne v prítomnosti chloridu kobaltnatého v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril alebo dichlórmetán.
Voľné tioly, kde R4 je atóm vodíka, sa môžu oxidovať na zodpovedajúce disulfidy napríklad pomocou oxidácie vzduchom alebo použitím mierneho oxidačného činidla, ako je jód v alkoholovom roztoku. Naopak sa môžu disulfidy redukovať na zodpovedajúce tioly napríklad pomocou redukčných činidiel, ako je tetrahydridoboritan sodný, zinok a kyselina octová alebo tributylfosfín.
Estery karboxylových kyselín sa môžu pripraviť z karboxylových kyselín pomocou kondenzácie napríklad s halogenidom zodpovedajúcim R2-OH v prítomnosti bázy alebo s nadbytkom alkoholu v prítomnosti kyslého katalyzátora podľa spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.
Estery karboxylových kyselín a S-acylové deriváty sa môžu hydrolyzovať napríklad pomocou vodného roztoku alkálie, ako sú uhličitany alebo hydroxidy alkalických kovov.
Predkladaný vynález sa týka aj všetkých nových východiskových látok a spôsobov ich prípravy.
V závislosti od výberu východiskových látok a spôsobov môžu byť nové zlúčeniny vo forme jedného možného izoméru alebo ich zmesi, napríklad vo forme čistých geometrických (cis alebo trans) izomérov, optických izomérov (antipódov), racemátov alebo ich zmesi. Uvedené možné izoméry alebo ich zmesi tiež tvoria súčasť podľa predkladaného vynálezu.
Každá zmes izomérov sa môže rozdeliť na základe fyzikálno-chemických rozdielov jednotlivých zložiek na čisté geometrické alebo optické izoméry, diastereoizoméry, racemáty, napríklad pomocou chromatografie a/alebo fŕakčnej kryštalizácie.
Akékoľvek vzniknuté racemáty konečných produktov alebo medziproduktov sa môžu rozdeliť na optické antipódy pomocou známych postupov, napríklad pomocou rozdelenia ich diastereoizomémych solí pripravených s opticky aktívnou kyselinou alebo bázou a uvoľnením opticky aktívnej kyslej alebo bázickej zlúčeniny. Karboxylové kyseliny ako medziprodukty sa takto môžu rozdeliť na optické antipódy napríklad pomocou frakčnej kryštalizácie dalebo l-(ot-metylbenzylamínových, cinchonidínových, cinchonínových, chinínových, chinidinových, efedrínových, dehydroabietylamínových, brucínových alebo strychnínových) solí. Racemické produkty sa môžu rozdeliť aj pomocou chirálnej chromatografie, napríklad vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie, pričom sa použije chirálny adsorbent.
Nakoniec sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu získajú buď vo voľnej forme alebo, ak obsahujú skupiny tvoriace soli, vo forme solí.
Kyslé zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu previesť na soli s farmaceutický prijateľnými bázami, napríklad vodnými roztokmi hydroxidov alkalických kovov, výhodne v prítomnosti éterového alebo alkoholového rozpúšťadla, ako je nižší alkanol. Zo vzniknutého roztoku sa môže soľ vyzrážať pomocou éteru, napríklad dietyléteru. Vzniknuté soli sa môžu previesť na voľné zlúčeniny pomocou reakcie s kyselinami. Tieto alebo iné soli sa môžu použiť aj na čistenie získaných zlúčenín.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obsahujúce bázické skupiny sa môžu previesť na kyslé adičné soli, najmä farmaceutický prijateľné soli. Tie sa pripravia napríklad pomocou reakcie s anorganickými kyselinami, ako sú minerálne kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo halogénvodíkové kyseliny, alebo s organickými karboxylovými kyselinami, ako sú alkánkarboxylové kyseliny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ktoré sú napríklad nesubstituované alebo substituované atómom halogénu, napríklad kyselina octová, ako sú nasýtené alebo nenasýtené dikarboxylové kyseliny, napríklad kyselina šťaveľová, kyselina jantárová, kyselina maleínová alebo kyselina fumárová, ako sú hydroxykarboxylové kyseliny, napríklad kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina jablková, kyselina vínna alebo kyselina citrónová, ako sú aminokyseliny, napríklad kyselina asparágová alebo kyselina glutámová alebo s organickými sulfónovými kyselinami, ako sú alkylsulfónové kyseliny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad kyselina metánsulfónová, alebo arylsulfónové kyseliny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované (napríklad atómom halogénu). Výhodné sú soli tvorené kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou maleínovou.
Vzhľadom na úzky vzťah medzi voľnými zlúčeninami a zlúčeninami vo forme ich solí, ak sa v tejto súvislosti hovorí o zlúčenine, myslí sa tým aj jej soľ pod podmienkou, že je to v daných podmienkach možné alebo vhodné.
Zlúčeniny alebo ich soli sa môžu získať aj vo forme ich hydrátov alebo môžu obsahovať iné rozpúšťadlá použité napríklad pri kryštalizácii.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú prostriedky, ktoré sú vhodné na enterálne podanie, ako je orálne alebo rektálne podávanie, transdermálne podávanie, miestne podávanie a parenterálne podávanie cicavcom vrátane človeka, na inhibíciu enzýmu konvertujúceho TNF-α a metaloproteáz degradujúcich matricu a na liečbu ochorení, ktoré tak spôsobujú, pričom tieto prostriedky obsahujú účinné množstvo farmakologicky aktívnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu samotnej alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi.
Predkladaný vynález napríklad zahŕňa farmaceutické prostriedky, formulácie, kombinácie s inými terapeutickými činidlami, dávky, dávkovacie formy a spôsoby opísané v WO 97/22587. Zodpovedajúce opisy z WO 97/22587, ako sa už napríklad uviedlo, sú súčasťou opisu podľa predkladaného vynálezu.
Nasledovné príklady slúžia na ilustráciu predkladaného vynálezu a zo žiadneho hľadiska ho neobmedzujú. Teploty sa uvádzajú v stupňoch Celsia. Ak sa neuvádza inak, všetky odparovania sa uskutočňujú pri zníženom tlaku, výhodne pri 2 až 13,3 kPa (20 až 133 mbar). Štruktúra cieľových produktov, medziproduktov a východiskových látok sa potvrdila pomocou štandardných analytických metód, napríklad pomocou mikroanalýzy a spektroskopických metód (napríklad MS, IČ a NMR). Používajú sa skratky, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Koncentrácie na určenie [a]D sú vyjadrené v mg/ml.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (a) K roztoku N-fenylamidu kyseliny 2-[N-(l-metánsulfonyloxymetyl-4-metoxycyklohexánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej (1,63 g, 2,68 mmol) v acetonitrile (50 ml) sa pridá tiooctan draselný (0,61 g, 5,36 mmol). Zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 15 hodín a potom sa ochladí. Organická vrstva sa premyje soľankou, odfarbí sa a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa olej. Tento olej sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (silikagél, hexán/etylacetát, 1 % metanolu), čím sa získa N-fenylamid kyseliny (S)-2-[N-( 1 -acetyltiometyl-c«-4-metoxycyklohcxánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej vo forme tuhej látky.
’H-NMR (deuterochloroform) δ: 7,75 (s, IH), 7,32 (m, 9H), 7,10 (t, IH), 6,45 (d, IH), 4,75 (kv, IH), 3,30 (s, 3H), 3,16 (m, 3H), 3,08 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,12 - 1,80 (m, 4H), 1,30 (m, 4H).
Produktom je zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R je fenylová skupina, R1'je fenylová skupina, R2 je metoxyskupina, R3 je atóm vodíka a R4 jc acetylová skupina.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
K miešajúcemu sa roztoku N-Boc-L-fenylalanínu (20 g, 75,4 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa pridá anilín (7,0 ml, 75,4 mmol), dicyklohexylkarbodiimid (15,5 g, 75,4 mmol) a l-hydroxy-7-azábenzotriazol (10,3 g, 75,4 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Tuhá látka sa odfiltruje a filtrát sa premyje 5 % roztokom kyseliny citró novej (50 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a soľankou (50 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa svetlohnedá tuhá látka. Táto tuhá látka sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa N-Boc-L-fenylalanín-N-fenylamid vo forme bielej tuhej látky (11 g).
Roztokom N-Boc-L-fenylalanín-N-fenylamidu (1,7 g, 5 mmol) v dichlórmetáne (75 ml) sa prebubláva počas 15 minút plynný chlorovodík. Rozpúšťadlo sa potom odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa biela pena s teplotou topenia 215-216 °C.
’H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) δ: 10,9 (s, IH), 8,5 (šs, 3H), 7,4 - 7,1 (m, 1 OH), 4,3 (t, IH), 3,15 (m, 2H).
K roztoku diizopropylamínu (7,27 g, 72 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri teplote - 50 °C pridá 2,5 M nbutyllítium (28,8 ml, 72 mmol). Zmes sa zohreje na teplotu 0 °C a mieša sa počas 10 minút. Roztok sa ochladí na teplotu - 50 °C a prikvapká sa metylester kyseliny 4-metoxycyklohexylkarboxylovej (10,33 g, 60 mmol). Zmes sa nechá pomaly zohriať na teplotu 0 °C a mieša sa počas 30 minút. Zmes sa znovu ochladí na teplotu 0 °C a potom sa prikvapká benzylchlórmetyléter (11,3 g, 72 mmol). Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a k zvyšku sa pridá hexán. Organická vrstva sa premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa olej. Tento olej sa rozpustí v etanole (70 ml) a vode (70 ml) a pridá sa hydroxid draselný (6,84 g, 120 mmol). Zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 16 hodín a potom sa odparí vo vákuu. Pridá sa 1 N roztok hydroxidu sodného a vodná vrstva sa premyje éterom a potom sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa tuhá látka. Táto tuhá látka sa premyje hexánom a vysuší sa pri teplote 50 °C, čím sa získa kyselina cis-1 -benzyloxymetyl-4-metoxycyklohexánkarboxylová vo forme bielej tuhej látky.
K roztoku kyseliny cis-1 -benzyloxymetyl-4-metoxycyklohexánkarboxylovej (1,39 g, 5 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá L-fenylalanín-N-fenylamid (1,38 g, 5 mmol), trietylamín (0,51 g, 5 mmol), 1-hydroxy-7-azabcnzotriazol (0,82 g, 6 mmol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (1,15 g, 6 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa organická vrstva premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 5 % roztokom kyseliny citrónovej a soľankou. Roztok sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa vo vákuu, čím sa získa N-fenylamid kyseliny (S)-2-[N-(l-benzyloxymetyl-cw-4-metoxycyk1ohexánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej vo forme oleja.
Roztok N-fenylamidu kyseliny (S)-2-[N-(l-benzyloxymetyl-cA-4-metoxycyklohexánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej (2,40 g, 4,8 mmol) v etanole (75 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (0,5 ml) s 10 % paládiom na uhlí (0,24 g) sa hydrogenuje v Pánovej hydrogenačnej aparatúre počas 90 minút pri tlaku 0,4 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu, čím sa získa N-fenylamid kyseliny (S)-2-[N-(l-hydroxymetyl-ci5-4-metoxycyklohexánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej vo forme oleja.
’H-NMR (deuterochloroform) δ: 8,35 (s, IH), 7,25 (m, 10H), 7,06 (t, IH), 4,3 (t, IH), 6,48 (d, IH), 4,88 (kv, IH), 3,46 (dkv, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 3,02 (m, IH),
2,08 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,22 (m, 4H).
K roztoku N-fenylamidu kyseliny (S)-2-[N-(l-hydroxymetyl-cw-4-metoxycyklohexánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej (1,1 g, 2,68 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá trietylamín (1,78 ml, 13,4 mmol) a mezylchlorid (1,53 g, 13,4 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa organická vrstva odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 5 % roztokom kyseliny citrónovej a soľankou a vysuší sa nad síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a odparí sa, čím sa získa olej, ktorý sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (silikagél, 2,5 : 0,5, hexán/etylacetát/metanol). Získa sa N-fenylamid kyseliny (S)-2-[N-(l-metánsulfonyloxymetyl-cís-4-metoxycyklohexánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej vo forme číreho oleja.
Podľa postupu opísaného v príklade 1, pričom sa použijú vhodné východiskové látky, sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV’).
(IV)
Príklad č. R R1 R2 R3 R* t.t [’Cl
11 Ό Ό. C2HsO- H CH3CO- 77-78
13 Ό XX. C2H5O- H CH3CO- 139-141
14 XU Ό C2H5O- H CHjCO- 155-156
15 XX. Ό CjHjO- H CH3CO- 138-139
16 Ό α C2H5O- H CHjCO- 135-137
11 Ό. Ό CjHjO- H CH3CO- 177-178
18 Ό u CjHjO- H CHjCO- 127-129
19 ϋ. Ό C2H5O- H CH3CO- 160-163
20 Ό„ Ό C2HsO- H CH3CO- 146-147
Tabuľka 1
Príklad C. R R1 R1 R3 R* t.t [*C]
2 Ό Ό C2HSO- H CHjCO- 145-146
3 CHj“ Ό H Q (CHÄ CHjCO- 60-64
4 CH]- Ό CHjO- Q (CHjfe CHjCO- 160-161
5 CHj- (CH,)2CH- CHjO- H CHjCO- 138-139
e Ό Ó C2H5O- H CHjCO- 148-150
1 á’ Ό CjH5O- H CHjCO- 128-129
8 o. Ό c2hso- H CH3CO- 142-143
9 ^yOCH, OCH) Ό CjHjO- H CHjCO- 148-149
10 Ό CjHsO- H CHjCO- 130-132
Príklad č. R R1 R2 R3 R* t.t rcj
21 Ό CjHsO- H CHjCO- 127
22 •s^yOCH, OCH, Ό CHjO- H CHjCO- 162-163
23 X) Ό CH3O- H CHjCO- 149-150
24 Ό Ό CH]O- H CH3CO- 143-144
25 XU Ό CH3O- H ? 138-139
26 xx. Ό c2hso- a1 165-166
27 Tri. Ό CzHsO- H 172-173
28 Xlw Ό CjH5O- H ď 87-88
29 Xu Ό CiHsO- H 144-145
SK 284127 Β6
Príklad č. R R1 R1 R3 R* t.t [“C]
30 Ό C2HsO- H ύΛ pena
31 α Ό C2H5O- H 0,, 1 0 75-80
32 A OCHj Ό C2HsO- H CHjCO- 132-133
Príklad 33
K miešajúcemu sa odplynenému roztoku N-fenylamidu kyseliny (S)-2-[N-( 1 -acetyltiometyl-cí's-4-metoxycyklohexánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej (0,60 g, 1,28 mmol) v metanole (30 ml) sa pod dusíkom pri teplote miestnosti pridá odplynený 1 N roztok hydroxidu sodného (2,50 ml, 2,56 mmol). Roztok sa mieša počas 1 hodiny a potom sa okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Metanol sa odparí vo vákuu, čím sa získa suspenzia žltej tuhej látky vo vode. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu pri teplote 50 °C počas 16 hodin, čím sa získa N-fenylamid kyseliny (S)-2-[N-(l-merkaptometyl-cw-4-metoxycyklohexánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej s teplotou topenia 171 -172 °C.
*H-NMR (deuterochloroform) δ: 7,94 (s, IH), 7,30 (m, 9H), 7,09 (t, IH), 6,43 (d, IH), 4,95 (kv, IH), 3,30 (s, 3H), 3,23 (dd, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,33 (m, 4H).
Elementárna analýza vypočítané C, 67,58 H, 7,09 N, 6,57 nájdené C, 67,39 H, 7,08 N, 6,48
Produktom je zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde Rje fenylová skupina, R1-je fenylová skupina, R2 je metoxyskupina a R3 a R4 sú atómy vodíka.
Podľa postupu opísaného v príklade 33, pričom sa použijú vhodné východiskové látky, sa pripravia nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca (IV ’).
(IV-)
Tabuľka 2
Príklad č. R R1 Rs R3 R* t.t. t’C]
34 (CHjHCH- Ό CAO- H H 159-160
35 cr- Ό CjHeO- H H 91-92
36 ch3- Ό H H 61-65
37 ch3- Ό C2H5O- H H 111-112
Príklad č. R R1 Ra R1 R* t.t. [’C]
38 CHj- Ό cf3- H H 157,5-158, 5
39 CHj- Ό CHjO- H H 161-162
40 CHj- Ό H H 136-137
41 CHj— (CH])2CH- CHjO- H H 106-108
42 CH]- o-o- CH30- H H 135-136
43 CHj- Ό ch3s CHj—C— CHj H H 122-124
44 CHj- Ό H H 50-52
45 CHj- Ό H H 49-52
46 CHj- CHjO- H H 118-119
47 CH]- Ό ch3o- H H 125-125
48 CHj- H H H 165
Príklad č. R R1 R2 R3 R* t.t. [aC]
49 CHj“ Ό K H H 85-88
50 Q CH— Ó (CHj)2CH- CHjO- H H 142-144
51 Ός Ό C2HsO- H H 175-176
52 Ό CíHjO- H H 99-100
53 'Ó Ό c2h5o- H H 97-98
54 Ό, Ό C2H5O- H H 152-153
55 ÍcH, Ό C2HjO- H H 166-167
56 Ό Ol c2h5o- H H 100-101
Príklad č. R R1 R1 R3 R* t.C. [*C]
57 OCH, Ό C2HSO- H H 114-115
58 Ό c2h5o- H H 155-156
59 Ό c2h5o- H H 179-180
60 Ό Ό c2h$o- H H 124-125
61 Ό c2h5o- H H 189-190
62 Ό, Ό CHjO- H H 173-174
63 w CH, Ό c2h5o- H H 162-163
64 OCH, Ό CHjO- H H 189-190
65 Ό Ό C2H5O- H H 163-164
Príklad č. R R1 R2 R3 R* t.t. [’C]
66 CV OH Ό c2h5o- H H 231-232
67 Y^ Ό c2h5o- H H 189-190
68 Ό Ό CjHsO- H H 159-160
69 Ύ) Ό CjHjO- H H 137-138
70 Ό Ό C2H5O- H H 77-78
71 Ό Ό, c2h5o- H H 180-191
72 Ό Xk. C2HíO- H H 170-171
73 Ό c2h5o- H H 151-152
74 Ό Y) c2h5o- H H 129-130
Príklad č. R R1 R1 R3 R4 t.t. [“C]
75 Ό Ό C2HSO- H H 133-137
76 Ό Ό, C2HjO- H H 177-178
Podľa postupu opísaného v príklade 33, pričom sa použijú vhodné východiskové látky, sa pripravia nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
Príklad 77
N-Metylamid kyseliny (S)-2-[N-(l-merkaptometyl-c<s-4-metoxycyklohexánkarbonyl)amino]fenyloctovej; t. t. 84 - 86 °C.
Príklad 78
N-Metylamid kyseliny (S)-2-[N-(l-merkaptometyl-3-metoxycyklohexánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej; olej.
Príklad 79
N-Metylamid kyseliny (S)-2-[N-(4-merkaptometyl-l-acetylpiperidyl-4-karbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej; t. t. 76 - 78 °C.
Príklad 80
N-Metylamid kyseliny (S)-2-[N-(4-merkaptometyl-l-metylsulfonylpiperidyl-4-karbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej; 1.1. 73 - 74 °C.
Príklad 81
N-Metylamid kyseliny (S)-2-[N-(4-merkaptometyl-l-benzylpiperidyl-4-karbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej; t. t. 45 °C.
Príklad 82
N-Metylamid kyseliny (S)-2-{N-[l-(3-merkaptopropyl)-cw-4-metoxycyklohcxánkarbonyl]amino)-3-fenylpropiónovej; 1.1. 101 -102 °C.
Príklad 83
N-Metylamid kyseliny (S)-2-[N-(l-merkaptometylcykloheptánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej; t. t. 128 -129 °C.
Príklad 84
Príprava 3000 toboliek, z ktorých každá obsahuje 25 mg aktívnej zložky, napríklad N-fenylamidu kyseliny 2-[N-(l-acetyltiometyl-4-metoxycyklohexánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej.
Aktívna zložka 75,00 g
Laktóza 750,00g
Mikrokryštalická celulóza 300,00 g Polyvinylpyrolidón 30,00 g
Čistená vodaq. s.
Stearát horečnatý9,0
Aktívna zložka sa pretlačí cez ručné sito číslo 30.
Aktívna zložka, laktóza, celulóza a polyvinylpyrolidón sa miešajú v miešačke počas 15 minút. Zmes sa granuluje s dostatočným množstvom vody (asi 500 ml), vysuší sa v sušiarni pri teplote 35 °C cez noc a potom sa pretlačí cez sito číslo 20.
Stearát horečnatý sa pretlačí cez sito číslo 20, pridá sa ku granulačnej zmesi a zmes sa mieša v miešačke počas 5 minút. Zmes sa opuzdrí do tvrdých želatínových toboliek číslo 0, pričom každá tobolka obsahuje množstvo zmesi zodpovedajúce 10 mg aktívnej zložky.

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Cyklické deriváty amidov acylaminokyselín substituované tioskupinou všeobecného vzorca (I)
R3
I
O
II
R4—S -(CH2)n -CH CG
R’
I
-NH-CH-CONHR
R2 ;i;
R3 O CH2—R1’
R<—S—CH^-C—NH—CH—CONHŔ (II) kde R, R3, R4 a R5 majú už uvedený význam,
R1' je cykloalkylová skupina, arylová skupina alebo biarylová skupina; a
Y je skupina CH-R2, skupina S, skupina SO, skupina SO2, skupina O alebo skupina N-R5.
2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (II) kde
R' je karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina, karbocyklická alebo heterocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylová skupina alebo nižšia alkylová skupina,
R1'' je karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina alebo biarylová skupina;
R2'je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkoxyskupina;
R3' je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo karbocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu; a
R4' je atóm vodíka, nižšia alkanoylová skupina, arylalkanoylová skupina obsahujúca nižšiu alkanoylovú skupinu alebo aroylová skupina.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (III) kde
R je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, bicykloalkylová skupina, adamantylová skupina, arylová skupina, biarylová skupina, alebo mono- alebo di(cykloalkyl, aryl alebo biaryljalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, dí-(alkyl alebo arylalkyljaminoalkylová skupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, alebo (piperidino, morfolino, pyrolidinojalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu;
R1 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, biarylová skupina alebo (cykloalkyl, aryl alebo biaryljalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu;
R2 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, arylalkoxyskupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupina, mono- alebo di(alkyl alebo arylalkyljaminoskupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, acylaminoskupina alebo (alkyl alebo arylalkyl)(tio, sulfínyl alebo sulfonyljskupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny; R3 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo alkylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka prerušená atómom síry, skupinou SO, skupinou SO2, atómom kyslíka alebo skupinou N-R5;
R4 je atóm vodíka alebo acylová skupina;
R5 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, acylová skupina alebo (alkyl, aryl alebo arylalkyljsulfonylová skupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny;
A spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému je pripojené, tvorí kruh a predstavuje dvojväzbový zvyšok vzorca (CH2)P, ktorý môže byť prerušený atómom síry, skupinou SO, skupinou SO2, atómom kyslíka alebo skupinou N-R5;
n je celé číslo 0 až 4; p je celé číslo 2 až 6;
„nižšia alkylová skupina“ je rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka;
„nižšia alkoxyskupina“ je rozvetvená alebo nerozvetvená alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka;
„arylová skupina“ je karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina; a „acylová skupina“ je odvodená od organickej karboxylovej kyseliny, kyseliny uhličitej alebo karbamovej kyseliny, alebo jej farmaceutický prijateľné soli;
alebo disulfid zodpovedajúci uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca (I), kde R4 je atóm vodíka.
4. Zlúčenina podľa nároku 2, kde konfigurácia na asymetrickom atóme uhlíka koncovej amidovej skupiny aminokyseliny zodpovedá konfigurácii L-aminokyselinového prekurzora a je to konfigurácia (S).
5. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R2 je v polohe 4 cyklohexánového kruhu.
6. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (IV) (IV) kde R2 a amidový reťazec sú navzájom v polohe cis a R, R1, R2, R3 a R4 majú význam definovaný podľa nároku 1; a kde konfigurácia asymetrického atómu uhlíka koncovej amidovej skupiny aminokyseliny je konfigurácia (S).
7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R je monocyklická karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina; R1 je monocyklická karbocyklická arylová skupina; R2 je nižšia alkoxyskupina; R3 je atóm vodíka; a R4 je atóm vodíka alebo nižšia alkanoylová skupina.
8. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
N-metylamid kyseliny 2-[N-(l-merkaptometyl-4-etoxycyklohexánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej;
N-fenylamid kyseliny (S)-2-[N-(l-merkaptometyl-cŕs-4-metoxycyklohexánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej; N-metylamid kyseliny (S)-2-{N-[l-(l-merkapto-3-fenylpropyl)cyklohexánkarbonyl]amino}-3-fenylpropiónovej; a N-metylamid kyseliny (S)-2-[N-(l-merkaptometyl-cis-4-etoxycyklohexánkarbonyl)amino]-3-fenylpropiónovej.
9. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že zahŕňa kondenzáciu reaktívneho medziproduktu všeobecného vzorca (V)
R3 O R1
X—(CH2)n—CI-L^C—NH—CH—CONHR (V| (X kde R, R1, R2, R3, n a A majú už uvedený význam, X je odstupujúca skupina, napríklad reaktívna esterifikovaná hydroxylová skupina (ako je atóm brómu alebo (aryl- alebo alkyljsulfonyloxyskupina) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
R4“-SH (VI), alebo jej soľou s kovom, kde R4 je ochranná skupina pre atóm síry, napríklad acylová skupina, terc-butylová skupina alebo pripadne substituovaná benzylová skupina; a ďalej prevedením vzniknutej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
R’ O R1
I II I
R4— (CH2)n-CK ^C-NH-CH-CONHR (VII) kde R4 je terc-butylová skupina alebo prípadne substituovaná benzylová skupina, na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R4 je atóm vodíka;
a, ak je to vhodné, dočasné chránenie všetkých rušiacich reaktívnych skupín a potom uvoľnenie vzniknutej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1; a, ak je to vhodné, prevedenie vzniknutej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo, ak je to vhodné, prevedenie vzniknutej voľnej zlúčeniny na soľ alebo vzniknutej soli na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ; a/alebo rozdelenie získanej zmesi izomérov alebo racemátov na jednotlivé izoméry alebo racemáty; a/alebo, ak je to vhodné, rozdelenie racemátu na optické antipódy.
SK1275-99A 1997-03-20 1998-03-18 Cyklické deriváty amidov acylaminokyselín substituované tioskupinou a spôsob ich prípravy SK284127B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3984597P 1997-03-20 1997-03-20
PCT/EP1998/001584 WO1998042662A1 (en) 1997-03-20 1998-03-18 Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK127599A3 SK127599A3 (en) 2000-03-13
SK284127B6 true SK284127B6 (sk) 2004-09-08

Family

ID=21907632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1275-99A SK284127B6 (sk) 1997-03-20 1998-03-18 Cyklické deriváty amidov acylaminokyselín substituované tioskupinou a spôsob ich prípravy

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6034136A (sk)
EP (1) EP0966439B1 (sk)
JP (1) JP4275743B2 (sk)
KR (1) KR20000076428A (sk)
CN (1) CN1264817C (sk)
AT (1) ATE242209T1 (sk)
AU (1) AU734967B2 (sk)
BR (1) BR9808030A (sk)
CA (1) CA2283643C (sk)
CZ (1) CZ293706B6 (sk)
DE (1) DE69815307T2 (sk)
DK (1) DK0966439T3 (sk)
ES (1) ES2201480T3 (sk)
HU (1) HU226645B1 (sk)
ID (1) ID23808A (sk)
IL (1) IL131752A (sk)
NO (1) NO314079B1 (sk)
NZ (1) NZ337558A (sk)
PL (1) PL195389B1 (sk)
PT (1) PT966439E (sk)
RU (1) RU2193556C2 (sk)
SK (1) SK284127B6 (sk)
TR (1) TR199902303T2 (sk)
WO (1) WO1998042662A1 (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
JP2002504534A (ja) 1998-02-26 2002-02-12 セルテック・セラピューティクス・リミテッド α４インテグリンの阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
DE60130910T2 (de) 2000-04-17 2008-07-10 Ucb Pharma, S.A. Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1301488A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Celltech R&amp;D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
JP2004505110A (ja) 2000-08-02 2004-02-19 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド ３位置換イソキノリン−１−イル誘導体
ES2262567T3 (es) * 2001-03-20 2006-12-01 Schwarz Pharma Ag Nuevo uso de una clase peptidica de compuesto para tratamiento del dolor inflamatorio no neuropatico.
AU2003294917A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
ATE509956T1 (de) * 2006-06-08 2011-06-15 Helmholtz Zentrum Muenchen Spezifische proteaseinhibitoren und ihre verwendung in der krebstherapie
WO2009070497A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation SEH AND 11 β-HSD1 INHIBITORS AND THEIR USE
WO2019210160A1 (en) * 2018-04-26 2019-10-31 Brandeis University Antibacterial compounds, compositions and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595700A (en) * 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
GB8729804D0 (en) * 1987-12-22 1988-02-03 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
JPH0592948A (ja) * 1991-02-06 1993-04-16 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プロピオン酸アミド誘導体およびその医薬用途
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
GB9323165D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
US5432186A (en) * 1993-11-16 1995-07-11 Ciba-Geigy Corporation Cyclic amino acid derivatives
CN1193978A (zh) * 1994-10-05 1998-09-23 奇罗斯恩有限公司 肽基化合物和它们作为金属蛋白酶抑制剂的医疗用途
US5831004A (en) * 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use

Also Published As

Publication number Publication date
ATE242209T1 (de) 2003-06-15
US6201133B1 (en) 2001-03-13
HUP0002122A3 (en) 2001-12-28
CN1251092A (zh) 2000-04-19
RU2193556C2 (ru) 2002-11-27
DE69815307D1 (en) 2003-07-10
JP2001524959A (ja) 2001-12-04
ES2201480T3 (es) 2004-03-16
BR9808030A (pt) 2000-03-08
NO994482D0 (no) 1999-09-16
PL335607A1 (en) 2000-05-08
CZ332599A3 (cs) 1999-12-15
EP0966439A1 (en) 1999-12-29
CA2283643A1 (en) 1998-10-01
KR20000076428A (ko) 2000-12-26
TR199902303T2 (xx) 1999-12-21
HU226645B1 (en) 2009-05-28
IL131752A (en) 2004-09-27
NO314079B1 (no) 2003-01-27
DK0966439T3 (da) 2003-09-22
WO1998042662A1 (en) 1998-10-01
SK127599A3 (en) 2000-03-13
DE69815307T2 (de) 2004-04-29
JP4275743B2 (ja) 2009-06-10
ID23808A (id) 2000-05-11
CZ293706B6 (cs) 2004-07-14
AU7037298A (en) 1998-10-20
HUP0002122A2 (hu) 2001-05-28
AU734967B2 (en) 2001-06-28
CA2283643C (en) 2008-09-23
PT966439E (pt) 2003-10-31
NO994482L (no) 1999-09-16
US6034136A (en) 2000-03-07
EP0966439B1 (en) 2003-06-04
CN1264817C (zh) 2006-07-19
IL131752A0 (en) 2001-03-19
PL195389B1 (pl) 2007-09-28
NZ337558A (en) 2001-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284127B6 (sk) Cyklické deriváty amidov acylaminokyselín substituované tioskupinou a spôsob ich prípravy
HRP20030748A2 (en) Derivatives of n-(arylsulfonyl)beta-aminoacids comprising a substituted aminomethyl group, the preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same
KR20050059093A (ko) 메탈로프로테이나제 ｍｍｐ12의 억제제로서의 2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일 아세트아미드 및 동족체
AU2004228011A1 (en) Hydroxamic acid compounds and methods of use thereof
SK10912003A3 (sk) Metaloproteinázové inhibítory
CA2335876A1 (en) Protease inhibitors
HU215833B (hu) Szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás ezek előállítására
AU7365198A (en) Protease inhibitors
JP2003531894A (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としてのビフェニルブチル酸誘導体
WO1999059526A2 (en) Protease inhibitors
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
US6812237B2 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
SK10112000A3 (sk) Inhibítory matričných metaloproteináz, spôsoby ich výroby a farmaceutické kompozície na ich báze
JP4921167B2 (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
MXPA99008527A (en) Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
KR100405913B1 (ko) 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체
WO2002006215A1 (en) 3-arylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid derivates
MXPA06001865A (en) Derivatives of hydroxamic acid as metalloproteinase inhibitors
CZ380999A3 (cs) Inhibitory proteáz

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100318