KR20050059093A - 메탈로프로테이나제 ｍｍｐ12의 억제제로서의 2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일 아세트아미드 및 동족체 - Google Patents

메탈로프로테이나제 ｍｍｐ12의 억제제로서의 2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일 아세트아미드 및 동족체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 L, X, Y, Z1, Z2, R1, R2, R3 및 G2가 본 명세서에 정의된 의미를 갖는 하기 화학식 I의 화합물; 그의 제조 방법; 그를 함유하는 제약 조성물; 및 치료에서의 그의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 메탈로프로테이나제 MMP12의 억제제로서, 다른 것들 중에서도 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 등의 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다.
<화학식 I>

Description

메탈로프로테이나제 ＭＭＰ12의 억제제로서의 2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일 아세트아미드 및 동족체 {2,5-DIOXOIMIDAZOLIDIN-4-YL ACETAMIDES AND ANALOGUES AS INHIBITORS OF METALLOPROTEINASE MMP12}
본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
메탈로프로테이나제는 최근에 그의 수가 현저히 증가되고 있는 프로테이나제 (효소)의 거대족이다. 문헌 [N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6]에 기재된 바와 같이, 이들 효소는 구조 및 기능에 따라 족 및 아족으로 분류되었다. 메탈로프로테이나제의 예로는 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP), 예를 들어 콜라게나제 (MMP1, MMP8, MMP13), 젤라티나제 (MMP2, MMP9), 스트로멜리신 (MMP3, MMP10, MMP11), 매트릴리신 (MMP7), 메탈로엘라스타제 (MMP12), 에나멜리신 (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); TNF 전환 효소 (ADAM10 및 TACE)와 같은 세크레타제 및 쉐다제 (sheddase)를 포함하는 레프롤리신 또는 아다말리신 또는 MDC족; 프로콜라겐 프로세싱 프로테이나제 (PCP)와 같은 효소를 포함하는 아스타신족; 및 기타 메탈로프로테이나제, 예를 들어 아그레카나제, 엔도텔린 전환 효소족 및 안지오텐신 전환 효소족이 포함된다.
메탈로프로테이나제는 배아 발생, 골 형성 및 월경 중 자궁 재형성과 같은 조직 재형성에 관여하는 많은 생리적 질환 과정에 중요한 것으로 생각된다. 이는 콜라겐, 프로테오글리칸 및 피브로넥틴과 같은 광범위한 매트릭스 기질을 분해시키는 메탈로프로테이나제의 능력에 기초한 것이다. 메탈로프로테이나제는 또한 종양 괴사 인자 (TNF)와 같은 생물학적으로 중요한 세포 매개자의 프로세싱 또는 분비; 및 저친화성 IgE 수용체 CD23 (더 완전한 목록은 문헌 [N.M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279] 참조)과 같은, 생물학적으로 중요한 막 단백질의 번역후 단백질분해 프로세싱 또는 쉐딩 (shedding)에 중요한 것으로 생각된다.
메탈로프로테이나제는 많은 질환 또는 증상과 관련이 있다. 1종 이상의 메탈로프로테이나제 활성의 억제는 이들 질환 또는 증상, 예를 들어 각종 염증성 및 알레르기성 질환, 예를 들어 관절의 염증 (특히, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관의 염증 (특히, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 위염), 피부의 염증 (특히, 건선, 습진 및 피부염); 종양 전이 또는 침윤; 골관절염과 같은 세포외 매트릭스의 비조절된 분해와 관련된 질환; 골 재흡수 질환 (예를 들면, 골다공증 및 파제씨병); 이상 혈관형성과 관련된 질환; 당뇨병, 치주 질환 (예를 들면, 치은염), 각막 궤양, 피부 궤양, 수술후 증상 (예를 들면, 결장 문합술) 및 피부 상처 치유와 관련된 콜라겐 재형성 증강; 중추 및 말초 신경계의 탈수초성 질환 (예를 들면, 다발성 경화증); 알츠하이머병; 심혈관 질환, 예를 들면 재발협착증 및 아테롬성 동맥경화증에서 관찰되는 세포외 매트릭스 재형성; 천식; 비염; 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에서 아주 이로울 수 있다.
대식세포 엘라스타제 또는 메탈로엘라스타제라고도 공지된 MMP12는 처음에 샤피로 (Shapiro) 등 [1992, Journal of Biological Chemistry 267:4664]에 의해 마우스에서 클로닝되었고 1995년에는 동일한 연구진에 의해 인간에서 클로닝되었다. MMP-12는 활성화된 대식세포에서 우선적으로 발현되며 흡연가의 폐포 대식세포 뿐 아니라 [Shapiro et al., 1993, Journal of Biological Chemistry, 268:23824] 관절경화증 병소 내의 포말 세포에서도 [Matsumoto et al., 1998, Am J Pathol 153:109] 분비되는 것으로 밝혀졌다. COPD의 마우스 모델은 마우스에게 1주일에 6일 동안 1일에 2개피의 담배 연기를 6개월 동안 맡게 한 것에 기초한다. 야생형 마우스에서는 이러한 처치 후에 폐기종이 발병하였다. MMP12 녹아웃 (knock-out) 마우스를 이 모델로 시험했을 때에는 유의할만한 폐기종이 발생하지 않았으며, 이는 MMP-12가 COPD 병인에서의 핵심적인 효소임을 강하게 시사하는 것이다. COPD (폐기종 및 기관지염)에서 MMP12와 같은 MMP의 역할은 문헌 [Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1):29-38]에 논의되어 있다. 최근에는 흡연이 인간 경동맥 플라크 칸가바리 (Kangavari)에서 대식세포 침윤 및 대식세포-유래된 MMP-12의 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌다 [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000].
많은 메탈로프로테이나제 억제제가 공지되어 있다 (문헌 [the reviews of MPP inhibitors by Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282, and by Whittaker M. et al, 1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776] 등을 참조).
공개된 국제 특허 출원 WO 제02/096426호 (브리스톨-마이어스 스큅 컴패니 (Bristol-Myers Squibb Company))에는 하기 화학식의 히단토인 유도체가 기재되어 있다.
식 중, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R11은 폭넓게 정의된다. 상기 유도체는 생물학적 활성을 입증하는 데이터가 상기 출원에 포함되지 않았어도 일반 용어로 메탈로프로테이나제, 특히 TACE, MMP 및(또는) 아그레카나제의 억제제로서 작용하는 것으로 본다.
본 발명자들은 강력하고 선택적인 MMP12 억제제이면서 활성 프로파일이 바람직한 새로운 유형의 화합물을 본 발명에 와서야 발견하였는데, 특히 이는 예를 들어, MMP14, MMP19 및 TACE보다 MMP12에 대해 매우 선택적인 억제제이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
식 중,
X는 산소 원자 또는 NR4 또는 CH2기를 나타내고;
Y는 NH 또는 N-메틸을 나타내고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 산소 또는 황 원자를 나타내는데, 단 Z1 및 Z2 중 하나 이상이 산소 원자를 나타내고;
R1은 수소, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 기를 나타내며, 각 기는 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, -NR5R6, -CONR7R8, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카르보닐(옥시), -S(O)mC1-C6 알킬 (여기서, m은 0, 1 또는 2임), C1-C6 알킬술포닐아미노, C1-C6 알콕시카르보닐(아미노), 벤질옥시, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리 (고리는 또한 할로겐, 히드록실, 옥소 (=O), 카르복실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고,
R3은 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 6원의 포화 고리를 형성하고, R3은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 6원의 포화 고리를 형성하고, R1은 상기 정의된 바와 같고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬을 나타내고;
L은 -CH2C(O)- 또는 -C(O)CH2-를 나타내거나, 또는
L은 O, NH, S, SO, SO2 및 C(O)로부터 선택되는 1개 이상의 잔기에 의해 임의로 개재 또는 종결되는 C2-C6 알킬 또는 C2-C6 알키닐기를 나타내거나, 또는 L은 C3-C6 시클로알킬, 메틸C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬메틸기를 나타내며, 언급된 기 각각은 히드록실, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
L은 C3-C4 알킬렌쇄를 나타내며, 이의 말단은 G2의 5 내지 10원 고리계에서의 인접 고리 탄소 원자에 부착되어 고리를 형성하고;
G2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계를 나타내며, 고리계는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, (시아노, 할로겐, 히드록실 및 메톡시 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, (1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는) C1-C6 알콕시, -S(O)nC1-C6 알킬 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), C1-C6 알킬카르보닐(아미노), C1-C6 알킬카르보닐옥시, 페닐, 벤질옥시, -NR9R10 및 하기 화학식 II의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬을 나타내고;
M은 결합 또는 -O-, -S-, -C≡C-, -CH2O- 또는 -OCH2-를 나타내고;
G3은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 10원의 불포화 고리계를 나타내며, 고리계는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, (시아노, 할로겐, 히드록실 및 메톡시 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, (1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는) C1-C6 알콕시, -S(O)tC1-C6 알킬 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), C1-C6 알킬카르보닐(아미노), C1-C6 알킬카르보닐옥시, 페닐, 벤질옥시 및 -NR11R12로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬을 나타낸다.
본 명세서의 문맥상, 달리 명시되어 있지 않다면 알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환기, 또는 치환기 중 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 할로알킬 또는 할로알콕시 치환기는 1개 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자를 포함할 것이다. 히드록시알킬 치환기는 1개 이상의 히드록시기를 함유할 수 있으나 바람직하게는 1 또는 2개의 히드록시기를 함유한다. R1 및 R2, 또는 R2 및 R3이 고리를 형성하는 경우, 고리가 고리 헤테로원자를 1개까지만 포함할 수 있다는 점을 알아야 한다. R1의 정의에서는, 3 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계 및 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리 각각이 지환족 또는 방향족 특성을 가질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 동일한 설명이 G2의 정의에서의 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계에 적용된다. 불포화 고리계는 부분 또는 완전 불포화될 것이다. L이 O, NH, S, SO, SO2 및 C(O)로부터 선택되는 1개를 넘는 잔기 (예를 들어, 2개의 잔기)에 의해 임의로 개재 또는 종결되는 C2-C6 알킬 또는 C2-C6 알키닐 기를 나타내는 경우, 어떤 경우에서는 2개의 잔기가 서로 인접할 수 있으나, 또다른 경우에서는 잔기들이 1개 이상의 탄소 원자에 의해 분리될 필요가 있을 것이다. 예를 들어, C(O) 또는 SO2와 NH가 서로 인접하는 것이 허용되지만, NH-NH, NH-O, O-O, O-SO, O-SO2, SO-SO, SO2-SO2 등의 조합은 바람직하지 않다. 당업자는 서로 옆에 위치할 수 있는 잔기들을 알 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, X는 산소 원자 또는 NR4기를 나타내며, 여기서 R4는 수소 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X는 NH 또는 N-메틸을 나타낸다. 또다른 실시양태에서는, X가 NH를 나타낸다.
한 실시양태에서, Z1 및 Z2는 모두 산소 원자를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 수소, 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계로부터 선택되는 기를 나타내며, 각 기는 할로겐 (예를 들어, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 시아노, 카르복실, -NR5R6, -CONR7R8, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐(옥시) (예를 들어, 메틸카르보닐(옥시), 에틸카르보닐(옥시), n-프로필카르보닐(옥시), 이소프로필카르보닐(옥시), n-부틸카르보닐(옥시), n-펜틸카르보닐(옥시) 또는 n-헥실카르보닐(옥시)), -S(O)mC1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (여기서, m은 0, 1 또는 2임) (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬술포닐아미노 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, n-프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, n-부틸술포닐아미노, n-펜틸술포닐아미노 또는 n-헥실술포닐아미노), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시카르보닐(아미노) (예를 들어, 메톡시카르보닐(아미노), 에톡시카르보닐(아미노), n-프로폭시카르보닐(아미노) 또는 n-부톡시카르보닐(아미노)), 벤질옥시, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리 (고리는 또한 할로겐 (예를 들어, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 옥소, 카르복실, 시아노, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐) 및 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 히드록시알킬 (예를 들어, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타내고;
R3은 수소 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
모노시클릭 또는 2개 이상의 고리가 융합된 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭)일 수 있으며 사용될 수 있는 3 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐 중 하나 이상이 (임의의 조합으로) 포함된다. 바람직한 고리계로는 페닐, 피리디닐 및 테트라히드로피라닐이 있다.
R1에서의 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리 치환기의 예로는 시클로펜틸,시클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸리디닐, 티에닐, 이속사졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐이 포함된다. 바람직한 고리로는 모르폴리닐, 피리미디닐, 페닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐 및 트리아졸릴이 있다.
R1의 특정 형태로는 하기 화학식들이 포함된다:
본 발명의 다른 실시양태에서, R1은 수소, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 기를 나타내며, 각 기는 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, -NR5R6, -CONR7R8, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬카르보닐(옥시), -S(O)mC1-C4 알킬 (여기서, m은 0, 1 또는 2임), C1-C4 알킬술포닐아미노, C1-C4 알콕시카르보닐(아미노), 벤질옥시, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리 (고리는 또한 할로겐, 히드록실, 옥소, 카르복실, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시카르보닐 및 C1-C4 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
R3은 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R1은 수소 또는 C1-C4 알킬, 특히 메틸을 나타내고; R2는 수소를 나타내고; R3은 수소를 나타낸다.
별법으로, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 6원의 포화 고리 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오페닐)를 형성할 수 있고, R3은 상기 정의된 바와 같다.
또다른 별법으로, R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 6원의 포화 고리 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오페닐)를 형성할 수 있고, R1은 상기 정의된 바와 같다.
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 (예를 들어, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬을 나타낸다. 다른 실시양태에서, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소를 나타낸다.
L은 -CH2C(O)- 또는 -C(O)CH2-를 나타내거나, 또는
L은 O, NH, S, SO, SO2 및 C(O)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1 또는 2개의 잔기에 의해 임의로 개재 또는 종결되는 C2-C6, 바람직하게는 C2-C4 알킬 또는 C2-C6, 바람직하게는 C2-C4 알키닐기 (예를 들어, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -O-(CH2)3-NH-, -NH-(CH2)3-O-, -CH(CH3)-, -(CH2)2-C(O)-, -C(O)-(CH2)2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)2-O-CH2- 또는 -CH2-O-(CH2)2)를 나타내거나, 또는 L은 C3-C6 시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 메틸C3-C6 시클로알킬 (예를 들어, 메틸시클로프로필) 또는 C3-C6 시클로알킬메틸 (예를 들어, 시클로프로필메틸)기를 나타내며, 언급된 기 각각은 히드록실, 할로겐 (예를 들어, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), C1-C4, 바람직하게는 C1-C2 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸), C1-C4, 바람직하게는 C1-C2 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸), C1-C4, 바람직하게는 C1-C2 알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 에톡시) 및 C1-C4, 바람직하게는 C1-C2 할로알콕시 (예를 들어, 트리플루오로메톡시)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나 (예를 들어, -CH2OCH(R)CH2NH- 또는 -NHCH2CH(R)OCH2- (여기서, R은 메틸, 히드록실 또는 메톡시, -CH(CH3)-CH(OH)-, -CH(OH)-CH(CH3)-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OCH3)- 또는 -CH(OCH3)CH2-임)), 또는
L은 C3-C4 알킬렌쇄를 나타내며, 이의 말단은 G2의 5 내지 10원 고리계에서의 인접 고리 탄소 원자에 부착되어 고리를 형성한다 (예를 들어, G2가 비치환 페닐기를 나타내고 L이 C3 알킬렌쇄를 나타내는 경우 G2 및 L이 함께 다음과 같은 구조를 갖는 2,3-디히드로인덴-2-일기를 형성함):
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I 중 좌에서 우로,
L은 -C(O)CH2-를 나타내거나, 또는
L은 산소 원자, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸 (이들 각각은 히드록실, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)에 의해 임의로 개재 또는 종결되는 C2-C4 알킬을 나타내거나, 또는
L은 C3-C4 알킬렌쇄를 나타내며, 이의 말단은 G2의 5 내지 10원 고리계에서의 인접 고리 탄소 원자에 부착되어 고리를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, L은 (화학식 I 중 좌에서 우로) -C(O)CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)-CH(CH3)-, -CH(OH)CH2-, -CH(OCH3)CH2-, -CH2-O-(CH2)2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸을 나타내거나, 또는 L은 C3 알킬렌쇄를 나타내며, 이의 말단은 G2의 5 내지 10원 고리계에서의 인접 고리 탄소 원자에 부착되어 고리를 형성한다.
G2는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계를 나타내며, 고리계는 할로겐 (예를 들어, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 시아노, 니트로, (시아노, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐, 히드록실 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는) C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실, C2-C6, 바람직하게는 C2-C4 알케닐 (예를 들어, 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 헥스-1-에닐 또는 2-메틸-펜트-2-에닐), (염소, 불소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐 원자 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개로 임의로 치환되는) C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시, -S(O)nC1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (여기서, n은 0, 1 또는 2임) (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐(아미노) (예를 들어, 메틸카르보닐(아미노), 에틸카르보닐(아미노), n-프로필카르보닐(아미노), 이소프로필카르보닐(아미노), n-부틸카르보닐(아미노), n-펜틸카르보닐(아미노) 또는 n-헥실카르보닐(아미노)), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, n-펜틸카르보닐옥시 또는 n-헥실카르보닐옥시), 페닐, 벤질옥시, -NR9R10 및 하기 화학식 II의 기로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
<화학식 II>
모노시클릭 또는 2개 이상의 고리가 융합된 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭)일 수 있으며 G2로 사용될 수 있는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐 중 하나 이상이 (임의의 조합으로) 포함된다. 바람직한 고리계로는 페닐, 인돌릴, 티에닐 및 피페리디닐이 있다.
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 (예를 들어, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, G2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 9원의 포화 또는 불포화 고리계를 나타내며, 고리계는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, (시아노, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐, 히드록실 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는) C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, (염소, 불소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐 원자 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개로 임의로 치환되는) C1-C4 알콕시, -S(O)nC1-C4 알킬 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), C1-C4 알킬카르보닐(아미노), C1-C4 알킬카르보닐옥시, 페닐, 벤질옥시, -NR9R10 및 하기 화학식 II의 기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
<화학식 II>
다른 실시양태에서, G2는 질소 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 9원의 포화 또는 불포화 고리계 (예를 들어, 페닐, 인돌릴, 티에닐 또는 피페리디닐)를 나타내며, 고리계는 할로겐, C1-C4 알킬 및 하기 화학식 II의 기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
<화학식 II>
본 발명의 한 실시양태에서, M은 결합, -O- 또는 -C≡C-를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, M은 결합을 나타낸다.
G3은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 10원의 불포화 고리계를 나타내며, 고리계는 할로겐 (예를 들어, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 시아노, 니트로, (시아노, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐, 히드록실 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는) C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실, C2-C6, 바람직하게는 C2-C4 알케닐 (예를 들어, 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 헥스-1-에닐 또는 2-메틸-펜트-2-에닐), (염소, 불소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐 원자 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개로 임의로 치환되는) C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시, -S(O)tC1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (여기서, t는 0, 1 또는 2임) (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐(아미노) (예를 들어, 메틸카르보닐(아미노), 에틸카르보닐(아미노), n-프로필카르보닐(아미노), 이소프로필카르보닐(아미노), n-부틸카르보닐(아미노), n-펜틸카르보닐(아미노) 또는 n-헥실카르보닐(아미노)), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, n-펜틸카르보닐옥시 또는 n-헥실카르보닐옥시), 페닐, 벤질옥시 및 -NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
모노시클릭 또는 2개 이상의 고리가 융합된 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭)일 수 있으며 G3로 사용될 수 있는 5 내지 10원의 불포화 고리계의 예로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐 중 하나 이상이 (임의의 조합으로) 포함된다. 바람직한 고리계로는 페닐, 티에닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 피리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐 및 2,3-디히드로벤조푸라닐이 있다.
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 (예를 들어, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
한 실시양태에서, G3은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 10원의 불포화 고리계 (예를 들어, 페닐, 티에닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 피리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐 및 2,3-디히드로벤조푸라닐)를 나타내며, 고리계는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, (시아노, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐, 히드록실 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는) C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, (염소, 불소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐 원자 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개로 임의로 치환되는) C1-C4 알콕시, -S(O)tC1-C4 알킬 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), C1-C4 알킬카르보닐(아미노), C1-C4 알킬카르보닐옥시, 페닐, 벤질옥시 및 -NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, G3은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 10원의 불포화 고리계 (예를 들어, 페닐, 티에닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 피리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐 및 2,3-디히드로벤조푸라닐)를 나타내며, 고리계는 할로겐, 시아노, 니트로, (시아노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는) C1-C4 알킬, (1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는) C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬카르보닐(아미노), 페닐 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
또다른 실시양태에서, G3은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 10원의 불포화 고리계 (예를 들어, 페닐, 티에닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 피리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐 및 2,3-디히드로벤조푸라닐)를 나타내며, 고리계는 불소, 염소, 시아노, 니트로, 메틸, 시아노메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 메틸카르보닐 (아세틸), 메틸카르보닐아미노 (아세틸아미노), 페닐 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
G2의 특정 형태로는 하기 화학식이 포함된다:
본 발명의 실시양태에서:
X는 -NH- 또는 N(CH3)-을 나타내고;
Y는 NH를 나타내고;
Z1 및 Z2는 모두 산소 원자를 나타내고;
R1은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 수소를 나타내고;
L은 -C(O)CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)-CH(CH3)-, -CH(OH)CH2-, -CH(OCH3)CH2-, -CH2-O-(CH2)2, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸을 나타내거나, 또는
L은 C3 알킬렌쇄를 나타내며, 이의 말단은 G2의 5 내지 9원 고리계에서의 인접 고리 탄소 원자에 부착되어 고리를 형성하고;
G2는 질소 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 9원의 포화 또는 불포화 고리계를 나타내며, 고리계는 할로겐, C1-C4 알킬 및 하기 화학식 II의 기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
<화학식 II>
M은 결합, -O- 또는 -C≡C-를 나타내고;
G3은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 10원의 불포화 고리계를 나타내며, 고리계는 불소, 염소, 시아노, 니트로, 메틸, 시아노메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 메틸카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 페닐 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물의 예로는,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-아세트아미드,
N-[2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-페닐-시클로프로필)-아세트아미드,
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-(2-비페닐-4-일-에틸)-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-페녹시페닐)에틸]-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-아세트아미드,
N-[2-(4-브로모페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(4'-벤질옥시-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-티오펜-3-일-페닐)에틸]-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-티오펜-2-일-페닐)에틸]-아세트아미드,
N-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-메틸술파닐-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-니트로-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-메틸-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드,
N-[2-(3'-아세틸아미노-비페닐-4-일)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-나프탈렌-2-일-페닐)에틸]-아세트아미드,
N-[2-(3',5'-디클로로-비페닐-4-일)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-메틸-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드,
N-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-메톡시-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-[1,1';4',1"]터페닐-4-일에틸)-아세트아미드,
N-[2-(4'-아세틸-비페닐-4-일)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(4-벤조[b]티오펜-2-일-페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(4'-시아노메틸-비페닐-4-일)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-피리딘-3-일-페닐)에틸]-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(1H-피롤-2-일)페닐]에틸}-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-푸란-3-일-페닐)에틸]-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-푸란-2-일-페닐)에틸]-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-아세트아미드,
N-[2-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
N-{[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]메틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
N-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
N-[2-(4-클로로페닐)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
N-[2-(4'-시아노-1,1'-비페닐-4-일)에틸]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
N-[2-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)에틸]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)프로필]-아세트아미드,
N-[(1S,2R)-2-(4'-메톡시비페닐-4-일)시클로프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[(1S,2R)-2-(4'-시아노비페닐-4-일)시클로프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[(1S,2R)-2-(4'-아세틸비페닐-4-일)시클로프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-{(1S,2R)-2-[4'-(아세틸아미노)비페닐-4-일]시클로프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(4'-시아노비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-메톡시비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드,
N-[2-(4'-시아노-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-메틸-N-(2-페닐에틸)-아세트아미드,
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-아세트아미드,
N-{2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]프로필}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-메톡시비페닐-4-일)프로필]-아세트아미드,
N-{2-[3'-(아세틸아미노)비페닐-4-일]프로필}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(3'-아세틸비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(4'-아세틸비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-{2-[4-(1-벤조티엔-2-일)페닐]프로필}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(3'-시아노비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(4'-시아노비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[3'-(메틸티오)비페닐-4-일]프로필}-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]프로필}-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-메톡시-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-아세트아미드,
N-{2-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]프로필}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]프로필}-아세트아미드,
N-[2-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-퀴놀린-3-일페닐)프로필]-아세트아미드,
N-[2-(4'-시아노-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[5-(3-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-아세트아미드,
N-{5-[3-(아세틸아미노)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(3-아세틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(4-아세틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(1-벤조티엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(3-시아노페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(4-시아노페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{5-[3-(메틸티오)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-아세트아미드,
N-[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
N-[5-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(4'-플루오로비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-{2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(3'-메톡시비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-{2-[4-(1-벤조티엔-2-일)페닐]프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(3'-시아노비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[3'-(메틸티오)비페닐-4-일]프로필}-아세트아미드,
N-{2-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(4'-메톡시-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-{2-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]프로필}-아세트아미드,
N-[2-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-퀴놀린-3-일페닐)프로필]-아세트아미드,
N-[5-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(3-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-{5-[3-(아세틸아미노)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(3-아세틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(4-아세틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(1-벤조티엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(3-시아노페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(4-시아노페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{5-[3-(메틸티오)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-아세트아미드,
N-[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-아세트아미드,
N-[5-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[5-(4-시아노-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}에틸)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]에틸}-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}에틸)-아세트아미드,
N-{2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]에틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-{2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]에틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]에틸}-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-{4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]페닐}에틸)-아세트아미드,
N-{2-[4-(4-시아노페녹시)페닐]에틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(4-메틸페녹시)페닐]에틸}-아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에틸}-아세트아미드,
N-(2-비페닐-4-일-2-히드록시-에틸)-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(1,1'-비페닐-4-일)-2-메톡시에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
N-[2-(1,1'-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드,
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-페닐에티닐-피페리딘-1-일)에틸]-아세트아미드,
N-{2-[(4-브로모벤질)옥시]에틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
2-(1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸 (2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세테이트, 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 용매화물이 포함된다.
본 발명의 화합물에서의 특정 치환기 및 치환기의 수는 입체적으로 바람직하지 않은 조합을 피하도록 선택된다는 점을 알 것이다.
예시된 각 화합물은 본 발명의 구체적이고 독립적인 측면을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 1개 이상 함유할 수 있다. 이러한 비대칭 중심 (키랄 중심)이 본 발명에 따른 화합물에 1개 이상 존재함으로써 입체 이성질체가 유도될 수 있으며, 각 경우에 본 발명은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 비롯한 모든 입체 이성질체 및 이들의 라세미 혼합물을 비롯한 혼합물로 확장된다는 점을 알 것이다. 라세미체는 적합한 광학 활성 보조 기를 갖는 부분입체 이성질체 유도체의 형성과 그에 이은 보조 기의 분리 및 후속의 분해 등을 포함하는 공지된 방법 (문헌 [Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107] 참조)을 이용하여 개별적인 광학 활성 형태로 분리될 수 있다.
광학 활성 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명자들은 본 발명의 개별적인 특정 실시양태로서 모든 개별적인 광학 활성 형태 및 이들의 조합형, 및 그에 대응하는 라세미체를 개시한다.
토오토머가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명자들은 본 발명의 개별적인 특정 실시양태로서 모든 개별적인 토오토머 형태 및 이들의 조합형을 개시한다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로서 제공될 수 있다. 이들은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트, 토실레이트 및 말레에이트 염, 및 인산 및 황산으로 형성된 염 등의 산 부가염을 포함한다. 다른 측면에서, 적합한 염은 염기 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속의 염, 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리 토금속의 염, 또는 트리에틸아민 등의 유기 아민의 염이다. 용매화물의 예로는 수화물이 있다.
화학식 I의 화합물은 제약으로서의 활성을 갖는다. 이미 개략된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 메탈로프로테이나제 억제제, 특히 MMP12의 억제제로서, MMP12로 매개되는 질환 또는 증상, 예컨대 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 관절염 (예를 들어, 류머티스성 관절염 및 골관절염), 아테롬성 동맥경화증 및 재협착증, 암, 침윤 및 전이, 조직 파괴에 관련된 질병, 인공고관절 이완, 치주 질환, 섬유증, 심근경색, 심장 질환, 간 및 신장 섬유증, 자궁내막증, 세포외 기질의 쇠약과 관련된 질병, 심부전, 대동맥류, 알츠하이머병 및 다발성 경화증 (MS) 등의 CNS 관련 질환, 혈액학적 이상의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직한 선택성 프로파일을 나타낸다. 특별한 이론으로 제한되기를 바라는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 임의의 MMP1 억제 활성에 관한 상기 내용 중의 어느 하나에 대해 선택적인 억제를 나타내는 것으로 생각되며, 비제한적 예에 의해 이들은 임의의 MMP1 억제 활성에 비해 100 내지 1000배의 선택성을 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료용 약물 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "치료"는 또한, 특정하게 달리 명시되어 있지 않다면 "예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로" 또한 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, MMP12로 매개되는 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환 (예를 들어, 천식 또는 COPD)의 치료 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료 용도를 위해 투여되는 용량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료법 및 나타나는 질환에 따라 변할 것이다. 화학식 I의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)의 일일 투여량은 0.001 내지 75 mg/kg, 특히 0.5 내지 30 mg/kg의 범위일 수 있다. 이러한 일일 용량은 필요시 분할 투여될 수 있다. 전형적으로, 단위 투여형은 본 발명의 화합물 약 1 내지 500 mg을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 그 자체로 사용될 수 있으나, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 조합된 제약 조성물 형태로 투여될 것이다. 제약 조성물은 투여 방식에 따라 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 99.90 중량%의 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함할 것이다.
따라서, 본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 치료하고자 하는 질환 또는 증상에 대한 표준 방법으로, 예를 들어 경구, 국소, 비경구, 구강, 비내, 질내 또는 직장내 투여에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이를 위하여, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 유화액, 크림, 연고, 겔, 비내용 분무제, 좌약, 미세 분말 또는 흡입용 에어로졸, 및 (정맥내, 근육내 또는 주입을 비롯한) 비경구용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 멸균 유화액의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 상기 언급된 하나 이상의 질환 또는 증상을 치료하는 데 유용한 1종 이상의 약제, 예를 들어 "심비코트 (Symbicort)" (등록 상표) 제품을 함유할 수 있거나 이들을 함께 투여 (동시에 또는 순차적으로)할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명은 또한,
(a) X가 산소 원자 또는 NR4기를 나타내는 경우, 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 활성화된 카르복실산과 반응시키거나; 또는
(식 중, X1은 산소 원자 또는 NR4기를 나타내며, L, G2, Y, Z1, Z2, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)
(b) X가 CH2를 나타내는 경우, 상기 (a)에서 정의된 바와 같은 화학식 IV의 활성화된 카르복실산을 메톡시메틸아민 또는 그의 염 (예를 들어, 히드로클로라이드 염)과 반응시킨 후, 하기 화학식 V의 그리냐르 시약과 반응시키거나; 또는
(식 중, Hal은 염소 또는 브롬 등의 할로겐 원자를 나타내며, L 및 G2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)
(c) X가 CH2를 나타내는 경우, 강염기 (예를 들어, 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드)의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키고;
(식 중, Y, Z1, Z2, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, LG1은 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 술포네이트 (예를 들어, 메틸술포네이트 또는 톨루엔술포네이트)를 나타내며, L 및 G2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)
임의로, (a), (b) 또는 (c) 이후에 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
방법 (a)에서, 화학식 III 및 IV의 화합물들간의 반응은 당업자에게 잘 공지된 간단한 아미드 또는 에스테르 커플링을 나타낸다. 화학식 IV의 카르복실산은 몇몇 방법에 의해 N-히드록시숙신이미드의 산 할로겐화물, 무수물, 아실 우레아 또는 아실 유도체 등으로 활성화되어야 한다. 아미드 및 에스테르 제조에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌 [Carey, F.A. and Sundberg, J., Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, pp 144-152, 1990] 등을 참조하라.
본 발명의 방법에서 출발 시약 또는 중간체 화합물 중의 특정 관능기, 예를 들어 히드록실 또는 아미노기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있다는 점은 당업자가 잘 알 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 제조는 여러 단계에서 1개 이상의 보호기의 첨가 및 제거 단계를 포함한다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
화학식 III, IV, V, VI 및 VII의 화합물들은 시판되며, 문헌에 공지되어 있거나 또는 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
예를 들어, R1이 수소 원자를 나타내고 Y가 NH를 나타내며 Z1 및 Z2가 모두 산소를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
별법으로, R1이 수소 원자를 나타내고 Y가 NH를 나타내고 Z1이 황을 나타내며 Z2가 산소를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 문헌 [J. Chem. Soc., 1959, page 396] 등에 기재된 바와 같이 에탄올과 물의 용매 혼합물의 존재 하에 상기 중간체 1을 티오카르밤산 (H2N-C(S)-OH) 및 시안화나트륨과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물의 다른 제조 방법도 이용할 수 있다. 예를 들어, 광범위한 α-아미노산은 디옥소-이미다졸리딘 및 옥소-티옥소-이미다졸리딘에 대한 합성단위체로 유용하다. 시안산, 우레아 또는 티오시안산의 염을 암모늄 염과 함께 α-아미노산과 반응시켜 이러한 헤테로고리를 형성하는 것은 잘 공지되어 있다 [Anteunis, M.J.O.; Spiessens, L.; Witte, M. De; Callens, R.; Reyniers, Bull. Soc. Chim. Belg., EN, 96, 6, 1987, 459-466; Dakin; Am. Chem. J., 44, 1910, 49; Haurowitz et al., J. Biol. Chem., 224, 1957].
적합한 여러 디옥소-이미다졸리딘 및 옥소-티옥소-이미다졸리딘산은 시판되거나 또는 하기 명시된 바와 같이 문헌에 기재되어 있다 (달리 명시되어 있지 않다면, 괄호 안의 숫자는 CAS 등록 번호임):
(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-아세트산 (5427-26-9, 26184-52-1, 26184-53-2, 67337-71-7);
(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-아세트산 (26972-46-3);
5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-4-일)-아세트산 (41679-36-1, 61160-00-7);
(2,5-디옥소-4-페닐-이미다졸리딘-4-일)-아세트산 (62985-01-7);
(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-아세트산 (바일스타인 (beilstein) 등록 번호 145446);
4-이미다졸리딘아세트산, 4-(히드록시메틸)-2,5-디옥소-, (4R)- (9CI) (391870-39-6);
4-이미다졸리딘아세트산, 4-(4-클로로페닐)-2,5-디옥소- (9CI) (250352-11-5);
4-이미다졸리딘아세트산,α-메틸-2,5-디옥소- (9CI) (184681-52-5);
1,3-디아자스피로[4.4]노난-6-카르복실산, 2,4-디옥소-, 시스- (9CI) (147676-21-9);
1,3-디아자스피로[4.5]데칸-6-카르복실산, 2,4-디옥소- (7CI, 8CI) (947-10-4);
1,3-디아자스피로[4.4]노난-6-카르복실산, 2-옥소-4-티옥소- (9CI) (197315-95-0);
4-이미다졸리딘아세트산, 5-옥소-2-티옥소- (9CI) (41679-36-1);
4,4-이미다졸리딘디아세트산, 2,5-디옥소- (8CI, 9CI) (5624-17-9); 및
4-이미다졸리딘아세트산, 4-히드록시-2,5-디옥소- (9CI) (78703-76-1).
이제 본 발명은 하기 실례를 참조하여 더 설명될 것이다.
일반적인 방법
배리안 유니티 이노바 (Varian UnityInova) 400 MHz 또는 배리안 머큐리-VX (Varian Mercury-VX) 30O MHz 기기로 1HNMR 및 13CNMR을 측정하였다. 클로로포름-d (δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d6 (δH 2.50 ppm) 또는 메탄올-d4 (δH 3.31 ppm)의 중심 피크를 내부 기준으로 사용하였다. APCI 이온화 챔버가 장착된 아질렌트 (Agilent) 1100 LC-MS 시스템 상에서 저분해능의 질량 스펙트럼을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피를 실리카 겔 (0.063-0.2 mm) (머크사 (Merck) 제품)을 사용하여 수행하였다. 달리 명시되어 있지 않다면, 출발 물질은 시판되는 것이었다. 모든 용매 및 시판되는 시약은 실험실용 등급이었으며 받은 그대로 사용하였다.
약어:
NMP: 1-메틸-2-피롤리디논
TFA: 트리플루오로아세트산
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
PdCl2 (dppf): 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)클로라이드 디클로로메탄 착물
THF: 테트라히드로푸란
BOC: tert-부톡시카르보닐
EtOH: 에탄올
EtOAc: 에틸 아세테이트
TLC: 박층 크로마토그래피
DMSO: 디메틸 술폭시드
PEG: 폴리에틸렌 글리콜
A. 2-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드의 일반적인 제조 방법
I. 시판되지 않는 아민의 제조
2-(4-브로모-페닐)-에틸아민 (2 mmol, 400 mg)을 THF (무수, 분자 체) 4 ml에 용해시키고 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.2 당량, 2.4 mmol, 520 mg)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후에 이를 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시키고 NaHCO3 포화 수용액 100 ml로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하고 증발 건조시켰다. BOC-보호 아민을 톨루엔 10 ml, 에탄올 2.5 ml 및 2 M Na2CO3 수용액 2.5 ml의 혼합물에 용해시켰다. PdCl2 (dppf) (0.03 당량, 50 mg)를 상응하는 보론산 (1.05 당량, 2.1 mmol)과 함께 첨가하였다. 용액을 질소로 탈기하고 용기를 밀폐시킨 후에 이를 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 50 ml 및 물 50 ml로 희석시켰다. 혼합한 후, 유기층을 실리카 칼럼으로 즉시 옮겨 크로마토그래피 (톨루엔-에틸 아세테이트)로 정제하였다. 보호기를 제거하기 위해서 화합물을 30 분간 THF 10 ml 중 진한 염산 5 ml의 혼합물 중에서 교반하였다. 용액을 1 M NaOH 수용액으로 중화시키고 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하고 증발 건조시켰다. 아민을 추가의 정제 없이 아미드 합성에 사용하였다.
II. 아민의 5-히단토인 아세트산으로의 커플링: 아미드 합성
NMP 중 5-히단토인 아세트산의 0.15 M 용액 600 ㎕를 폴리스티렌-결합 카르보디이미드 수지 (로딩량: 1.28 mmol/g) 98 mg과 혼합하였다. NMP 중 HOBT의 0.3 M 용액 340 ㎕를 혼합물에 첨가하여 10 분간 볼텍싱한 후, NMP 중 상응하는 아민의 0.3 M 용액 200 ㎕를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐 용기 내에서 밤새 실온에서 볼텍싱하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 용액을 증발 건조 시켰다. 생성물을 반정제용 HPLC C18-칼럼 (H2O:CH3CN, 0.1% TFA 완충액, 구배 10 내지 95% CH3CN, 10 분) 상에서 정제하였다.
하기 2-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드를 상기 개략된 일반적인 방법 A에 따라 제조하였다.
실시예 1
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-아세트아미드
실시예 2
N-[2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 3
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-페닐-시클로프로필)-아세트아미드
실시예 4
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 5
N-(2-비페닐-4-일-에틸)-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 6
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-아세트아미드
실시예 7
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-페녹시페닐)에틸]-아세트아미드
실시예 8
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-아세트아미드
실시예 9
N-[2-(4-브로모페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 10
N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 11
N-[2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 12
N-[2-(4'-벤질옥시-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 13
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-티오펜-3-일-페닐)에틸]-아세트아미드
실시예 14
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-티오펜-2-일-페닐)에틸]-아세트아미드
실시예 15
N-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 16
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-메틸술파닐-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드
실시예 17
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-니트로-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드
실시예 18
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-메틸-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드
실시예 19
N-[2-(3'-아세틸아미노-비페닐-4-일)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 20
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-나프탈렌-2-일-페닐)에틸]-아세트아미드
실시예 21
N-[2-(3',5'-디클로로-비페닐-4-일)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 22
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-메틸-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드
실시예 23
N-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 24
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-메톡시-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드
실시예 25
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-[1,1';4',1'']터페닐-4-일에틸)-아세트아미드
실시예 26
N-[2-(4'-아세틸-비페닐-4-일)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 27
N-[2-(4-벤조[b]티오펜-2-일-페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 28
N-[2-(4'-시아노메틸-비페닐-4-일)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 29
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-피리딘-3-일-페닐)에틸]-아세트아미드
실시예 30
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(1H-피롤-2-일)페닐]에틸}-아세트아미드
실시예 31
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-푸란-3-일-페닐)에틸]-아세트아미드
실시예 32
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-푸란-2-일-페닐)에틸]-아세트아미드
실시예 33
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-아세트아미드
실시예 34
N-[2-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 35
N-[2-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드
실시예 36
N-{[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]메틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드
실시예 37
N-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드
B. (4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드의 일반적인 제조 방법
I. tert-부틸(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세테이트
Tert-부틸 아세토아세테이트 (200 mg; 1.3 mmol), KCN (165 mg; 2.5 mmol) 및 (NH4)2CO3 (605 mg; 6.3 mmol)을 밀폐 튜브 내에서 EtOH (2 ml) 및 H2O (2 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 85 내지 90 ℃로 가열하여 얻어진 용액을 밤새 계속 가열하였다. 생성된 옅은 황색의 용액을 실온으로 냉각시켜 침전을 형성하였다. 혼합물을 5% NaHSO4 수용액으로 중화시키고 H2O (30 ml)로 희석시켰다. 슬러리를 EtOAc (2 × 50 ml)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 여과 및 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. 수득량 210 mg (수율 73%).
II. (4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트산
탈보호 처리에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
적합한 아민을 상기 일반적인 방법 A에 의해 (4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트산으로 커플링시켜 하기 (4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드를 제조하였다.
실시예 38
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드
실시예 39
N-[2-(4-클로로페닐)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드
실시예 40
N-[2-(4'-시아노-1,1'-비페닐-4-일)에틸]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드
실시예 41
N-[2-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)에틸]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드
실시예 42
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)프로필]-아세트아미드
a) 2-(4-브로모-페닐)-프로필아민
2-페닐-프로필아민 (1 g, 7.4 mmol)을 실리카 상 ZnBr (1.75 mmol/g, 1 g)과 함께 n-헥산 (30 ml) 및 HBr 수용액 (5 방울)에 용해시켰다. Br2 (14.8 mmol, 900 ㎕)을 서서히 첨가하고, 슬러리를 밤새 교반하였다. 슬러리를 에틸 아세테이트 (300 ml)로 희석시키고 2 M Na2CO3 (300 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하고 증발 건조시켰다. 위치이성질체를 반정제용 HPLC C18-칼럼 (H2O:CH3CN, 1% NH4OAc 완충액, 구배 10 내지 60% CH3CN, 30 분) 상에서 정제 및 분리시켰다. 수율 23%.
b) [2-(4-브로모-페닐)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(4-브로모-페닐)-프로필아민 (18.7 mmol, 4 g)을 THF (무수, 분자 체) 50 ml에 용해시키고 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.2 당량, 23 mmol, 5 g)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후에 이를 에틸 아세테이트 300 ml로 희석시키고 NaHCO3 포화 수용액 300 ml로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하고 증발 건조시켰다.
c) [2-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
상기 b)에서 얻어진 BOC-보호 아민을 톨루엔 10 ml, 에탄올 2.5 ml 및 2 M Na2CO3 수용액 2.5 ml의 혼합물에 용해시켰다. PdCl2 (dppf) (0.03 당량, 50 mg) 및 4-플루오로벤젠보론산 (1.05 당량, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소로 탈기하고 용기를 밀폐시킨 후, 이를 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 50 ml 및 물 50 ml로 희석시켰다. 혼합한 후, 유기층을 실리카 칼럼으로 즉시 옮겨 크로마토그래피 (톨루엔-에틸 아세테이트)로 정제하였다.
d) 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-프로필아민
보호기를 제거하기 위해서 c)에서 얻어진 화합물을 30 분간 THF 10 ml 중 진한 염산 5 ml의 혼합물 중에서 교반하였다. 용액을 1 M NaOH 수용액으로 중화시키고 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하고 증발 건조시켰다.
e) 2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)프로필]-아세트아미드
NMP 중 5-히단토인 아세트산의 0.15 M 용액 600 ㎕를 폴리스티렌-결합 카르보디이미드 수지 (로딩량: 1.28 mmol/g) 98 mg과 혼합하였다. NMP 중 HOBT의 0.3 M 용액 340 ㎕를 혼합물에 첨가하여 10 분간 볼텍싱한 후, NMP 중 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-프로필아민의 0.3 M 용액 200 ㎕를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐 용기 내에서 밤새 실온에서 볼텍싱하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 용액을 증발 건조 시켰다. 생성물을 반정제용 HPLC C18-칼럼 (H2O:CH3CN, 0.1% TFA 완충액, 구배 10 내지 95% CH3CN, 10 분) 상에서 정제하였다.
하기 화합물들을 상기 실시예 42와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 43
N-[(1S,2R)-2-(4'-메톡시비페닐-4-일)시클로프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 44
N-[(1S,2R)-2-(4'-시아노비페닐-4-일)시클로프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 45
N-[(1S,2R)-2-(4'-아세틸비페닐-4-일)시클로프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 46
N-{(1S,2R)-2-[4'-(아세틸아미노)비페닐-4-일]시클로프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 47
N-[2-(4'-시아노비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 48
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-메톡시비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드
실시예 49
N-[2-(4'-시아노-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 50
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-메틸-N-(2-페닐에틸)-아세트아미드
실시예 51
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 52
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-아세트아미드
실시예 53
N-{2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]프로필}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 54
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-메톡시비페닐-4-일)프로필]-아세트아미드
실시예 55
N-{2-[3'-(아세틸아미노)비페닐-4-일]프로필}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 56
N-[2-(3'-아세틸비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 57
N-[2-(4'-아세틸비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 58
N-{2-[4-(1-벤조티엔-2-일)페닐]프로필}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 59
N-[2-(3'-시아노비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 60
N-[2-(4'-시아노비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 61
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-아세트아미드
실시예 62
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[3'-(메틸티오)비페닐-4-일]프로필}-아세트아미드
실시예 63
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]프로필}-아세트아미드
실시예 64
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-메톡시-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-아세트아미드
실시예 65
N-{2-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]프로필}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 66
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]프로필}-아세트아미드
실시예 67
N-[2-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 68
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-퀴놀린-3-일페닐)프로필]-아세트아미드
실시예 69
N-[2-(4'-시아노-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 70
N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 71
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[5-(3-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-아세트아미드
실시예 72
N-{5-[3-(아세틸아미노)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 73
N-[5-(3-아세틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 74
N-[5-(4-아세틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 75
N-[5-(1-벤조티엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 76
N-[5-(3-시아노페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 77
N-[5-(4-시아노페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 78
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-아세트아미드
실시예 79
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{5-[3-(메틸티오)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-아세트아미드
실시예 80
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-아세트아미드
실시예 81
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-아세트아미드
실시예 82
N-[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드
실시예 83
N-[5-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 84
N-[2-(4'-플루오로비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 85
N-{2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 86
N-[2-(3'-메톡시비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 87
N-{2-[4-(1-벤조티엔-2-일)페닐]프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 88
N-[2-(3'-시아노비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 89
N-[2-(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 90
2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[3'-(메틸티오)비페닐-4-일]프로필}-아세트아미드
실시예 91
N-{2-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 92
N-[2-(4'-메톡시-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 93
N-{2-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 94
2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]프로필}-아세트아미드
실시예 95
N-[2-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 96
2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-퀴놀린-3-일페닐)프로필]-아세트아미드
실시예 97
N-[5-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 98
N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 99
N-[5-(3-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 100
N-{5-[3-(아세틸아미노)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 101
N-[5-(3-아세틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 102
N-[5-(4-아세틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 103
N-[5-(1-벤조티엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 104
N-[5-(3-시아노페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 105
N-[5-(4-시아노페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 106
N-[5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 107
2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{5-[3-(메틸티오)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-아세트아미드
실시예 108
N-[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 109
N-[5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 110
N-[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 111
2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-아세트아미드
실시예 112
N-[5-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 113
N-[5-(4-시아노-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 114
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}에틸)-아세트아미드
a) [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(4-히드록시페닐)-에틸아민 (36.5 mmol, 5 g)을 THF (무수, 분자 체) 100 ml에 용해시키고 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.2 당량, 43.8 mmol, 9.5 g)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후에 이를 에틸 아세테이트 700 ml로 희석시키고 NaHCO3 포화 수용액 500 ml로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하고 증발 건조시켰다.
b) {2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
상기 a)에서 얻어진 BOC-보호 아민 0.5 mmol을 구리(II)아세테이트 (0.5 mmol, 90 mg), 4 Å 분자 체 분말 (약 100 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠보론산 (1 mmol)과 함께 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 슬러리를 여과하고 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
c) 2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-에틸아민
상기 b)에서 얻어진 화합물을 염산/THF (진한 염산 0.5 ml/THF 1.5 ml) 중에서 2 시간 동안 실온에서 교반하여 BOC기를 제거한 후에 1 M NaOH 수용액 10.5 ml를 첨가하여 이를 염기성으로 만들었다. 유리 아민을 디클로로메탄 3 × 10 ml로 추출하여 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하고 증발 건조시켰다. 수득량 0.32 mmol (62%).
d) 2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}에틸)-아세트아미드
실시예 42e)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
하기 화합물들을 상기 실시예 114와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 115
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]에틸}-아세트아미드
실시예 116
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}에틸)-아세트아미드
실시예 117
N-{2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]에틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 118
N-{2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]에틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 119
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]에틸}-아세트아미드
실시예 120
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-{4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]페닐}에틸)-아세트아미드
실시예 121
N-{2-[4-(4-시아노페녹시)페닐]에틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 122
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(4-메틸페녹시)페닐]에틸}-아세트아미드
실시예 123
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에틸}-아세트아미드
실시예 124
N-(2-비페닐-4-일-2-히드록시-에틸)-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
a) 4-페닐페닐옥시란
4-페닐-(α-브로모아세토페논) 8.25 g (0.030 mol)을 메탄올 (150 ml) 중에서 슬러리화시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (3.80 g; 0.10 mol)를 나누어 첨가하여 발열 반응 및 균질한 반응 혼합물을 얻었다. 20 시간 후, 물 (600 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (500 ml)으로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 조 생성물 7.25 g을 수득하였다. NMR 분석에서는 에폭시드와 비시날 브로모 알콜의 1:1 혼합물이 주로 나타났다.
b) 2-아미노-1-비페닐-4-일-에탄올
상기 a)에서 얻어진 생성물 혼합물을 THF (약 100 ml)에 용해시키고 과량의 진한 암모니아 및 에탄올을 첨가하여 균질계를 얻었다. 4 시간 후의 TLC 분석에서는 출발 물질만 나타났다. 약간의 온도 상승으로는 향상이 거의 없어 결국 혼합물을 밀폐 용기 내에서 20 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. TLC 분석에서는 출발 물질이 없는 것으로 나타났고, NMR 분석에서는 생성물들의 복합 혼합물이 나타났다. 용매를 증발시키고 디클로로메탄 (150 ml)을 첨가하여 침전을 얻었다. 혼합물을 여과하고, 고체 약 3.8 g 및 여액을 TLC 및 NMR로 분석하였다. 각 분석에서는 아마도 예상 생성물을 고상으로 함유하는 생성물의 혼합물이 나타났다. 고체 샘플 (1.04 g)을 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 (90 + 10 + 1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (200 ml)로 정제하였다. 순수한 분획물을 증발시켜 부제 화합물 0.62 g을 수득하였다.
c) N-(2-비페닐-4-일-2-히드록시-에틸)-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 42e)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 125
N-[2-(1,1'-비페닐-4-일)-2-메톡시에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
a) 4-(2-아미노-1-메톡시에틸)-비페닐
4-비닐-비페닐 1.70 g (9.4 mmol)을 메탄올 (10 ml) 및 디클로로메탄 (15 ml)에 용해시켰다. 메탄올 (10 ml)에 용해시킨 브롬 0.48 ml (9.4 mmol)를 30 분에 걸쳐 첨가하고, TLC 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시켜 아황산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 혼합물을 진탕시켰다. 디클로로메탄층을 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고 증발시켜 생성물 2.81 g을 얻었다. 실리카 겔 (200 ml) 상에서 헵탄/에틸 아세테이트 (95 + 5)를 사용하여 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 4-(2-브로모-1-메톡시-에틸)-비페닐 1.00 g (39%)을 수득하였다. 4-(2-브로모-1-메톡시에틸)-비페닐 1.00 g (3.64 mmol)을 에탄올 (20 ml)에 용해시키고 과량의 진한 암모니아 (20 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 밀폐 용기 내에서 16 시간 동안 100 ℃로 가열하여 증발시켰다. 실리카 겔 (180 ml) 상에서 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 (90 + 10 + 1)를 사용하여 크로마토그래피하여 부제 화합물 0.47 g (61%)을 수득하였다.
b) N-[2-(1,1'-비페닐-4-일)-2-메톡시에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 42e)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 126
N-[2-(1,1'-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드
a) (4-페닐페네틸)-N-메틸아민
4-페닐페네틸 아민 0.48 g (2.4 mmol)을 과량의 메틸 포르메이트 (5 ml)에 첨가하고, 디클로로메탄 (5 ml)을 첨가하여 용해도를 높였다. 불균질한 반응 혼합물을 환류시켜 20 시간 내에 용액을 생성하였다. 샘플의 NMR 분석에서는 N-포르밀 아민으로의 변환이 거의 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 증발시켜 0.47 g (87%)을 수득하였다. 포르밀 화합물 0.47 g (2.09 mmol)을 THF에 용해시키고, THF 중 1.0 M 리튬 알루미늄 하이드라이드 2.1 ml (2.1 mmol)를 첨가하였다. 20 시간 후의 TLC 분석에서는 출발 물질만 나타났고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 2 ml (2 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후의 분석에서는 출발 물질이 나타났고, 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 1.5 시간 후, 침전이 형성되었고, 소비된 출발 물질 및 테트라히드로푸란 (15 ml)을 첨가하였다. 혼합물에 물 (0.15 g), 15% 수산화나트륨 수용액 (0.15 g) 및 물 (0.45 g)을 연속해서 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 여과 및 증발시켜 조 생성물 0.33 g을 수득하였다. 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 (90 + 10 + 1)를 용리액으로 사용하여 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100 ml)로 정제하였다. 순수한 분획물을 증발시켜 부제 화합물 78 mg (18%)을 수득하였다.
b) N-[2-(1,1'-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드
실시예 42e)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 127
2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-페닐에티닐-피페리딘-1-일)에틸]-아세트아미드
a) 4-(페닐에티닐)피페리딘
N-BOC-4-에티닐피페리딘 0.5 g (2.40 mmol) 및 요오도벤젠 0.29 ml (2.64 mmol)을 트리에틸아민 (9 ml)에 용해시키고, 아르곤을 수 분간 통과시켰다. 구리(I) 요오다이드 0.087 g (0.5 mmol) 및 비스[트리페닐포스핀]팔라듐 디클로라이드 0.070 g (0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀폐 용기 내에서 17 시간 동안 82 ℃로 가열하였다. TLC 분석에서는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 트리에틸아민을 증발시키고, 헵탄/에틸 아세테이트 (4 + 1)를 용리액으로 사용하여 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (75 ml)로 정제하였다. 순수한 분획물을 증발시켜 N-BOC-4-(페닐에티닐)피페리딘 0.497 g (73%)을 수득하였다. 보호 처리된 피페리딘 0.497 g (1.74 mmol)을 디클로로메탄에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하였다. 20 시간 내에 반응이 완료되었고, 혼합물을 증발시켜 오일을 얻었다. NMR 분석에서는 순수한 암모늄 트리플루오로아세테이트가 트리플루오로아세트산으로 오염된 것으로 나타났다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 추출하였다. 용매를 증발시켜 부제 화합물 0.284 g (88%)을 수득하였다.
b) 2-[4-(페닐에티닐)피페리딘-1-일]에탄아민
4-(페닐에티닐)피페리딘 (0.5 mmol, 92 mg)을 브로모에틸프탈이미드 (0.5 mmol, 128 mg) 및 K2CO3 (2 mmol, 276 mg)과 함께 아세토니트릴 (무수물, 4 Å, 4 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열하여 환류시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, HCl 수용액 (1 M, 50 ml)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하고 증발 건조시켰다. 화합물을 메틸아민 (에탄올 중 33%, 5 ml) 중에서 3 시간 동안 추가로 교반하여 보호기를 제거하였다. 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, NaOH (1 M, 50 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) 2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-페닐에티닐-피페리딘-1-일)에틸]-아세트아미드
실시예 42e)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 128
N-{2-[(4-브로모벤질)옥시]에틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
a) 2-(4-브로모-벤질옥시)-에틸아민 히드로클로라이드
수소화나트륨 (오일 중 60 %, 0.613 g, 15 mmol)을 디메틸 포름아미드 (50 ml) 중 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)-카르바메이트 (1.771 g, 10.99 mmol) 및 4-브로모벤질브로마이드 (2.676 g, 10.708 mmol)의 용액에 5 분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 물 (250 ml), 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 헵탄 (50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 (30 ml)로 2회 세척하였다. 증발에 의해 투명한 오일 3.13 g을 수득하였다. 오일을 2 시간 동안 에틸 아세테이트 (50 ml) 중의 2.5 M HCl 중에서 교반하였다. 여과 및 에틸 아세테이트로 세척하여 부제 화합물 (2.256 g, 수율 98.1%)을 수득하였다.
b) N-{2-[(4-브로모벤질)옥시]에틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드
실시예 42e)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 129
2-(1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸 (2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세테이트
히단토인 아세트산 (109 mg, 0.69 mmol), 2-브로모-4'-페닐아세토페논 (191 mg, 0.69 mmol) 및 N-에틸-디이소프로필아민 (120 ㎕, 0.70 mmol)을 디메틸포름아미드 (5.0 ml) 중에서 3 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 증발 및 실리카 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 : 100/3)에 의해 표제 화합물 123 mg을 50.1%의 수율로 수득하였다.
약리학적 실시예
단리 효소 분석
재조합 인간 MMP12 촉매 도메인은 문헌 [Parkar A.A. et al., (2000), Protein Expression and Purification, 20:152]에 기재된 바와 같이 발현 및 정제될 수 있다. 정제된 효소는 다음과 같이 억제제의 활성을 모니터링하는 데 사용될 수 있다: MMP12 (최종 농도 50 ng/㎖)를 합성 기질 Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2를 사용하여 분석 완충액 (0.1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0.020 mM ZnCl 및 0.05％ (w/v) "브리즈 (Brij) 35" (등록 상표) 계면활성제를 함유하는 0.1 M "트리스-HCl (Tris-HCl)" (등록 상표) 완충액, pH 7.3)에서 억제제 (5배 농축)의 존재 또는 부재 하에 60 분간 실온에서 인큐베이션하였다. λex 320 nm 및 λem 405 nm에서 형광을 측정하여 활성을 측정하였다. 억제율은 다음과 같이 계산하였다: 억제 %는 [형광플러스 억제제 - 형광바탕]을 [형광마이너스 억제제 - 형광바탕]으로 나눈 것과 같다.
예를 들어, 하기 표에는 MMP12 효소 분석으로 시험시 대표적으로 선정된 본 발명에 따른 화합물의 IC50값들이 제시되어 있다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 산소 원자 또는 NR4 또는 CH2기를 나타내고;
    Y는 NH 또는 N-메틸을 나타내고;
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 산소 또는 황 원자를 나타내는데, 단 Z1 및 Z2 중 하나 이상이 산소 원자를 나타내고;
    R1은 수소, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 기를 나타내며, 각 기는 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, -NR5R6, -CONR7R8, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카르보닐(옥시), -S(O)mC1-C6 알킬 (여기서, m은 0, 1 또는 2임), C1-C6 알킬술포닐아미노, C1-C6 알콕시카르보닐(아미노), 벤질옥시, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리 (고리는 또한 할로겐, 히드록실, 옥소, 카르복실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    R2는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고,
    R3은 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 6원의 포화 고리를 형성하고, R3은 상기 정의된 바와 같거나, 또는
    R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 6원의 포화 고리를 형성하고, R1은 상기 정의된 바와 같고;
    R4는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬을 나타내고;
    L은 -CH2C(O)- 또는 -C(O)CH2-를 나타내거나, 또는
    L은 O, NH, S, SO, SO2 및 C(O)로부터 선택되는 1개 이상의 잔기에 의해 임의로 개재 또는 종결되는 C2-C6 알킬 또는 C2-C6 알키닐기를 나타내거나, 또는 L은 C3-C6 시클로알킬, 메틸C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬메틸기를 나타내며, 언급된 기 각각은 히드록실, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
    L은 C3-C4 알킬렌쇄를 나타내며, 이의 말단은 G2의 5 내지 10원 고리계에서의 인접 고리 탄소 원자에 부착되어 고리를 형성하고;
    G2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계를 나타내며, 고리계는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, (시아노, 할로겐, 히드록실 및 메톡시 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, (1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는) C1-C6 알콕시, -S(O)nC1-C6 알킬 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), C1-C6 알킬카르보닐(아미노), C1-C6 알킬카르보닐옥시, 페닐, 벤질옥시, -NR9R10 및 하기 화학식 II의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    <화학식 II>
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬을 나타내고;
    M은 결합 또는 -O-, -S-, -C≡C-, -CH2O- 또는 -OCH2-를 나타내고;
    G3은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 10원의 불포화 고리계를 나타내며, 고리계는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, (시아노, 할로겐, 히드록실 및 메톡시 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, (1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는) C1-C6 알콕시, -S(O)tC1-C6 알킬 (여기서, t는 0, 1 또는 2임), C1-C6 알킬카르보닐(아미노), C1-C6 알킬카르보닐옥시, 페닐, 벤질옥시 및 -NR11R12로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X가 NR4기를 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R4가 수소를 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NH를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 및 Z2가 모두 산소 원자를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L이 O, NH, S, SO, SO2 및 C(O)로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 잔기에 의해 임의로 개재 또는 종결되는 C2-C4 알킬기를 나타내거나, 또는 L이 C3-C6 시클로알킬, 메틸C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬메틸기를 나타내며, 언급된 각 기가 히드록실, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L이 C3-C4 알킬렌쇄를 나타내며, 이의 말단이 G2의 5 내지 10원 고리계에서의 인접 고리 탄소 원자에 부착되어 고리를 형성하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, G2의 5 내지 10원 고리계가 페닐인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, G2에서의 5 내지 10원의 포화 또는 불포화 고리계가 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, G3에서의 5 내지 10원의 불포화 고리계가 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-아세트아미드,
    N-[2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-페닐-시클로프로필)-아세트아미드,
    N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-(2-비페닐-4-일-에틸)-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-페녹시페닐)에틸]-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-아세트아미드,
    N-[2-(4-브로모페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(3'-클로로-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(4'-벤질옥시-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-티오펜-3-일-페닐)에틸]-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-티오펜-2-일-페닐)에틸]-아세트아미드,
    N-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-메틸술파닐-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-니트로-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-메틸-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드,
    N-[2-(3'-아세틸아미노-비페닐-4-일)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-나프탈렌-2-일-페닐)에틸]-아세트아미드,
    N-[2-(3',5'-디클로로-비페닐-4-일)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-메틸-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드,
    N-[2-(4-벤조푸란-2-일-페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-메톡시-비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-[1,1';4',1"]터페닐-4-일에틸)-아세트아미드,
    N-[2-(4'-아세틸-비페닐-4-일)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(4-벤조[b]티오펜-2-일-페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(4'-시아노메틸-비페닐-4-일)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-피리딘-3-일-페닐)에틸]-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(1H-피롤-2-일)페닐]에틸}-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-푸란-3-일-페닐)에틸]-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-푸란-2-일-페닐)에틸]-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-아세트아미드,
    N-[2-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
    N-{[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]메틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
    N-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
    N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
    N-[2-(4-클로로페닐)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
    N-[2-(4'-시아노-1,1'-비페닐-4-일)에틸]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
    N-[2-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)에틸]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)프로필]-아세트아미드,
    N-[(1S,2R)-2-(4'-메톡시비페닐-4-일)시클로프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[(1S,2R)-2-(4'-시아노비페닐-4-일)시클로프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[(1S,2R)-2-(4'-아세틸비페닐-4-일)시클로프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-{(1S,2R)-2-[4'-(아세틸아미노)비페닐-4-일]시클로프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(4'-시아노비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-메톡시비페닐-4-일)에틸]-아세트아미드,
    N-[2-(4'-시아노-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-메틸-N-(2-페닐에틸)-아세트아미드,
    N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-아세트아미드,
    N-{2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]프로필}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(3'-메톡시비페닐-4-일)프로필]-아세트아미드,
    N-{2-[3'-(아세틸아미노)비페닐-4-일]프로필}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(3'-아세틸비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(4'-아세틸비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-{2-[4-(1-벤조티엔-2-일)페닐]프로필}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(3'-시아노비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(4'-시아노비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[3'-(메틸티오)비페닐-4-일]프로필}-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]프로필}-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4'-메톡시-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-아세트아미드,
    N-{2-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]프로필}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]프로필}-아세트아미드,
    N-[2-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-퀴놀린-3-일페닐)프로필]-아세트아미드,
    N-[2-(4'-시아노-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[5-(3-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-아세트아미드,
    N-{5-[3-(아세틸아미노)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(3-아세틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(4-아세틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(1-벤조티엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(3-시아노페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(4-시아노페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{5-[3-(메틸티오)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-아세트아미드,
    N-[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세트아미드,
    N-[5-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(4'-플루오로비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-{2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(3'-메톡시비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-{2-[4-(1-벤조티엔-2-일)페닐]프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(3'-시아노비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[3'-(메틸티오)비페닐-4-일]프로필}-아세트아미드,
    N-{2-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(4'-메톡시-3'-메틸비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-{2-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)페닐]프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]프로필}-아세트아미드,
    N-[2-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)프로필]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-퀴놀린-3-일페닐)프로필]-아세트아미드,
    N-[5-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(3-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-{5-[3-(아세틸아미노)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(3-아세틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(4-아세틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(1-벤조티엔-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(3-시아노페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(4-시아노페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{5-[3-(메틸티오)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-아세트아미드,
    N-[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}-아세트아미드,
    N-[5-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[5-(4-시아노-3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}에틸)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]에틸}-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}에틸)-아세트아미드,
    N-{2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]에틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-{2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]에틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]에틸}-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-{4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]페닐}에틸)-아세트아미드,
    N-{2-[4-(4-시아노페녹시)페닐]에틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(4-메틸페녹시)페닐]에틸}-아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-{2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에틸}-아세트아미드,
    N-(2-비페닐-4-일-2-히드록시-에틸)-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(1,1'-비페닐-4-일)-2-메톡시에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드,
    N-[2-(1,1'-비페닐-4-일)-에틸]-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-[2-(4-페닐에티닐-피페리딘-1-일)에틸]-아세트아미드,
    N-{2-[(4-브로모벤질)옥시]에틸}-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-아세트아미드 및
    2-(1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸 (2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)아세테이트로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
  12. (a) X가 산소 원자 또는 NR4기를 나타내는 경우, 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 활성화된 카르복실산과 반응시키거나; 또는
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    (식 중, X1은 산소 원자 또는 NR4기를 나타내며, L, G2, Y, Z1, Z2, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)
    (b) X가 CH2를 나타내는 경우, 상기 (a)에서 정의된 바와 같은 화학식 IV의 활성화된 카르복실산을 메톡시메틸아민 또는 그의 염과 반응시킨 후, 하기 화학식 V의 그리냐르 시약과 반응시키거나; 또는
    <화학식 V>
    (식 중, Hal은 염소 또는 브롬 등의 할로겐 원자를 나타내며, L 및 G2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)
    (c) X가 CH2를 나타내는 경우, 강염기의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키고;
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    (식 중, Y, Z1, Z2, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, LG1은 이탈기를 나타내며, L 및 G2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)
    임의로, (a), (b) 또는 (c) 이후에 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 방법을 포함하는, 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제13항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  15. 치료에서 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의, 폐쇄성 기도 질환 치료용 약물 제조에서의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 폐쇄성 기도 질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환인 것인 용도.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, MMP12로 매개되는 질환 또는 증상의 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법.
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