JP2921673B2 - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、マトリックスメタ
ロプロテアーゼ、特に間質コラゲナーゼを阻害し、した
がってこのようなマトリックスメタロプロテアーゼの阻
害により軽快する疾患状態を有する哺乳動物の治療に有
用である、式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容しう
るその塩及びそのエステルに関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】マトリ
ックスメタロプロテアーゼ（「ＭＭＰ」）は、結合組織
の分解と再構築に関係するプロテアーゼ（酵素）のファ
ミリーである。エンドペプチダーゼ酵素のこのファミリ
ーのメンバーは、結合組織に存在するか、又は結合組織
に関連している種々の型の細胞（繊維芽細胞、単球、マ
クロファージ、内皮細胞、及び侵襲性又は転移性腫瘍細
胞など）に存在する。ＭＭＰの発現は、局所的組織環境
〔ここで、これらの酵素が作用して、細胞外マトリック
スのタンパク質成分（コラーゲン、プロテオグリカン
（タンパク質コアなど）、フィブロネクチン及びラミニ
ン）を特異的に分解する〕中の増殖因子及びサイトカイ
ンにより刺激される。これらの遍在する細胞外マトリッ
クス成分は、関節の内層（linings)、間質結合組織、基
底膜、及び軟骨に存在する。ＭＭＰによる細胞外マトリ
ックスの過剰な分解は、慢性関節リウマチ、変形性関節
炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中に関連す
る脳出血、歯周病、異所性脈管形成、腫瘍の侵襲及び転
移、角膜潰瘍、並びに糖尿病の合併症を含む、多くの疾
患の病因に関係している。したがってＭＭＰの阻害は、
治療目標として認識されている。
【０００３】ＭＭＰ類は、亜鉛及びカルシウムに対する
依存性、チモーゲンとしての分泌、及び４０〜５０％の
アミノ酸配列相同性を含む多くの性質を共有する。現在
のところＭＭＰファミリーは、少なくとも１１個の酵素
よりなり、以下に更に詳細に検討されるように、コラゲ
ナーゼ、ストロメリシン（stromelysins）、ゼラチナー
ゼ、マトリリシン（matrilysin）、メタロエラスター
ゼ、及び膜型ＭＭＰを含む。
【０００４】間質コラゲナーゼは、未変性のＩ、II、及
びIII 型コラーゲンの最初でかつ律速の切断を触媒す
る。哺乳動物の主な構造タンパク質であるコラーゲン
は、多くの組織（例えば、軟骨、骨、腱及び皮膚）のマ
トリックスの必須成分である。間質コラゲナーゼは、こ
れらのコラーゲンを切断して２つの断片にする非常に特
異的なマトリックスメタロプロテアーゼであり、切断さ
れた断片は、自然に生理学的温度で変性するため、あま
り特異的でない酵素による切断を受けやすくなる。コラ
ゲナーゼによる切断は、標的組織の構造的完全性を損
う、本質的に不可逆的なプロセスである。現在３つのヒ
トコラゲナーゼが知られている。第１のものは、繊維芽
細胞及びマクロファージを含む種々の細胞により産生さ
れる、ヒト繊維芽細胞型コラゲナーゼ（ＨＦＣ、ＭＭＰ
−１、又はコラゲナーゼ−１）である。第２のものは、
これまでに好中球により産生されることが証明されたの
みである、ヒト好中球型コラゲナーゼ（ＨＮＣ、ＭＭＰ
−８、又はコラゲナーゼ−２）である。最も最近発見さ
れたＭＭＰのこの群のメンバーは、元々乳ガンで発見さ
れたが、その後軟骨細胞により産生されることが証明さ
れた、ヒトコラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）である。
齧歯類に存在することが知られている唯一のコラゲナー
ゼは、ヒトコラゲナーゼ−３の相同体である。
【０００５】ゼラチナーゼは、２つの、全く別ではある
が関連性の高い酵素：繊維芽細胞及び種々の他の型の細
胞により分泌される７２kDの酵素（ゼラチナーゼＡ、Ｈ
ＦＧ、ＭＭＰ−２）、並びに単核食細胞、好中球、角膜
表皮細胞、腫瘍細胞、細胞栄養芽層及びケラチノサイト
により放出される９２kDの酵素（ゼラチナーゼＢ、ＨＮ
Ｇ、ＭＭＰ−９）を含む。これらのゼラチナーゼは、ゼ
ラチン（変性コラーゲン）、IV型コラーゲン（基底膜）
及びＶ型コラーゲン、フィブロネクチン並びに不溶性エ
ラスチンを分解することが証明されている。
【０００６】ストロメリシン１及び２は、ラミニン、フ
ィブロネクチン、プロテオグリカン、並びにIV型及びIX
型コラーゲンを含む広い範囲のマトリックス物質をその
非らせんドメインで切断することが証明されている。
【０００７】マトリリシン（ＭＭＰ−７、ＰＵＭＰ−
１）は、プロテオグリカン、ゼラチン、フィブロネクチ
ン、エラスチン、及びラミニンを含む広い範囲のマトリ
ックス物質を分解することが証明されている。その発現
は、単核食細胞、ラット子宮外植片及び時々は腫瘍で報
告されている。他のあまり性状解析されていないＭＭＰ
は、マクロファージメタロエラスターゼ（ＭＭＥ、ＭＭ
Ｐ−１２）、膜型ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４）、及びストロ
メリシン−３（ＭＭＰ−１１）を含む。
【０００８】ＭＭＰ阻害剤は、細胞外マトリックスの過
剰な分解に関連する疾患〔関節炎（慢性関節リウマチ及
び変形性関節症）、多発性硬化症、骨再吸収疾患（骨粗
鬆症など）、糖尿病に関連したコラーゲン分解の増加、
慢性閉塞性肺疾患、脳卒中に関連する脳出血、歯周病、
角膜潰瘍又は胃潰瘍、皮膚潰瘍、腫瘍の侵襲及び転移、
並びに異所性脈管形成など〕に有用な治療法を提供す
る。組織コラーゲンの分解における個々のコラゲナーゼ
の関与は、その組織に著しく依存するのであろう。ヒト
コラゲナーゼの組織分布により、コラゲナーゼ−３が、
軟骨のコラーゲンマトリックスの分解に主に関与し、一
方コラゲナーゼ−１は、皮膚及び他の軟組織の組織再構
築に関与しているらしいことが示唆されている。即ち、
コラゲナーゼ−１よりもコラゲナーゼ−３に対して選択
的な阻害剤は、軟骨糜爛に関連する疾患（関節炎など）
の治療に好適である。
【０００９】ＭＭＰの阻害剤はまた、細胞からの腫瘍壊
死因子（ＴＮＦ）の放出を実質的に阻害することが知ら
れており、このため、ＴＮＦにより仲介される症状の治
療に使用することができる。このような用途としては、
炎症、発熱、心血管作用、出血、血液凝固及び急性期応
答、悪液質及び食欲不振、急性感染症、ショック状態、
再狭窄、動脈瘤疾患、対宿主性移植片反応並びに自己免
疫疾患の治療が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。
【００１０】細胞からのＴＮＦの放出に及ぼすこれらの
効果に加えて、ＭＭＰ阻害剤はまた、可溶性受容体（Ｃ
Ｄ３０並びにＴＮＦ（ｐ５５及びｐ７５）、ＩＬ−６、
ＩＬ−１及びＴＳＨの受容体）、接着分子（例えば、Ｌ
−セレクチン、ＩＣＡＭ−１、フィブロネクチン）、並
びに他の増殖因子及びサイトカイン（Ｆａｓリガンド、
ＴＧＦ−α、ＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＳＣＦ及びＭ−Ｃ
ＳＦを含む）を含む、細胞からの他の生物学的に活性な
分子の放出を阻害することが証明されている。このよう
なタンパク質の放出又は発散の阻害は、慢性関節リウマ
チ、多発性硬化症、血管疾患、II型糖尿病、ＨＩＶ、悪
液質、乾癬、アレルギー、肝炎、炎症性腸疾患、及びガ
ンを含む多くの疾患状態に恩恵をもたらしうる。
【００１１】発散する酵素（シェダーゼ（sheddases)）
の非特異的な阻害は、反対の薬理学的作用をもたらすこ
とがあるため、選択性を有するということは特に有利に
なろう（例えば、ＴＮＦ受容体放出の阻害を伴うことの
ないＴＮＦ放出の阻害）。
【００１２】ＭＭＰ阻害剤の設計及び用途は、例えば、
J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987); Drug News &
Prospectives, 3(8), 453-458 (1990); Arthritis and
Rheumatism, 36(2), 181-189 (1993); Arthritis and R
heumatism, 34(9), 1073-1075 (1991); Seminars in Ar
thritis and Rheumatism, 19(4), Supplement 1 (Febru
ary), 16-20 (1990); 及びDrugs of the Future, 15
(5), 495-508 (1990)に記載されている。ＭＭＰ阻害剤
はまた、種々の特許及び特許出願の主題である（例え
ば、米国特許第5,189,178 号及び第5,183,900 号、ヨー
ロッパ特許出願公開438 223 号、606 426 号、及び276
436 号、並びにＰＣＴ出願公開WO 92/21360 、WO 92/06
966 、WO 92/09563 、及びWO 94/25434 ）。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明の１つの面は、式
（Ｉ）：
【００１４】
【化４】
【００１５】〔式中、ｎは、０、１又は２であり； Ｙは、ヒドロキシ又はＸＯＮＨ−（ここで、Ｘは、水素
又は低級アルキルである）であり； Ｒ1 は、水素又は低級アルキルであり； Ｒ2 は、水素、低級アルキル、Ｐ基｛ここでＰは、炭
素、水素、並びにＯＲa'、ＮＲa'Ｒb'、及びＳ（Ｏ)nＲ
a'（ここで、ｎは、０、１又は２である）から独立して
選択される、１個以上のヘテロ原子含有置換基を含有す
る、分岐又は非分岐の、環式又は非環式飽和有機基であ
り、ここでＲa'は、水素、アルキル、場合により置換さ
れているシクロアルキル、場合により置換されているア
リール、場合により置換されているアラルキル、場合に
より置換されているヘテロアリール、場合により置換さ
れているヘテロアラルキル又はアシルであり、Ｒb'は、
水素、アルキル、場合により置換されているシクロアル
キル、場合により置換されているアリール、場合により
置換されているアラルキル、アシル、アルキルスルホニ
ル、カルボキサミド、モノ−もしくはジ−アルキルカル
バモイル又は場合により置換されているアラルキルオキ
シカルボニルである｝、場合により置換されているアリ
ール、場合により置換されているアラルキル、場合によ
り置換されているアリール−Ｐ基（ここで、Ｐは、上述
の定義を有する）、場合により置換されているシクロア
ルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されてい
るシクロアルキルアルキル、場合により置換されている
ヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラ
ルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｐ
基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）、場合により
置換されているＱ基（ここで、Ｑは、場合により、置換
又は非置換ベンゼン環に縮合している、Ｎ、Ｏ、又はＳ
から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子で置き
換えられている、５〜７員の単環又は９〜１４員の二環
よりなる、一価の飽和炭素環基である）、場合により置
換されているＱ−低級アルキル基（ここで、Ｑは、上述
の定義を有する）、場合により置換されているＱ−低級
Ｐ基（ここで、Ｑ及びＰは、上述の定義を有する）、又
は−ＮＲ6 Ｒ7 ｛ここで、Ｒ6 は、水素、低級アルキ
ル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロ
アルキル部分が場合により置換されているシクロアルキ
ルアルキル、場合により置換されているアリール、場合
により置換されているヘテロアリール、又は場合により
置換されているヘテロアラルキルであり； Ｒ7 は、水素、低級アルキル、場合により置換されてい
るシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置
換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換
されているアリール、場合により置換されているアラル
キル、場合により置換されているヘテロアリール、場合
により置換されているヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
8 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8 Ｒ9 、−ＳＯ2 ＮＲ8 Ｒ9 、−Ｓ
Ｏ2 Ｒ10、場合により置換されているアリールオキシカ
ルボニル、アルコキシカルボニル、又は場合により置換
されているアラルキルオキシカルボニルであるか；ある
いはＲ6 及びＲ7 は、それらが結合している窒素原子と
一緒になって、場合により置換されているＱ基（ここ
で、Ｑは、上述の定義を有する）を表す（ここで、Ｒ8
及びＲ9 は、独立して、水素、低級アルキル、場合によ
り置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分
が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、
場合により置換されているアリール、場合により置換さ
れているアラルキル、場合により置換されているヘテロ
アリール、場合により置換されているヘテロアラルキ
ル、又はＰ基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）で
あり；そしてＲ10は、低級アルキル、場合により置換さ
れているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合に
より置換されているシクロアルキルアルキル、場合によ
り置換されているアリール、場合により置換されている
アラルキル、場合により置換されているヘテロアリー
ル、場合により置換されているヘテロアラルキル、Ｐ基
（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）、又は場合によ
り置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有
する）である）｝であるか；あるいはＲ1 及びＲ2 は、
それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合に
より置換されているシクロアルキル又は場合により置換
されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）
を表し； Ｒ3 は、水素、低級アルキル、場合により置換されてい
るシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置
換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換
されているアリール、場合により置換されているアラル
キル、場合により置換されているヘテロアリール、場合
により置換されているヘテロアラルキル、Ｐ基（ここ
で、Ｐは、上述の意味を有する）、又は低級アルコキシ
であり； Ｒ4 は、水素、低級アルキル、場合により置換されてい
るシクロアルキル、又はシクロアルキル部分が場合によ
り置換されているシクロアルキルアルキルであるか；あ
るいはＲ2 及びＲ3 は、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、場合により置換されているシクロアル
キル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑ
は、上述の定義を有する）を表すか；あるいはＲ3 及び
Ｒ4 は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、場合により置換されているシクロアルキル又は場合
により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義
を有する）を表し；そしてＲ5 は、低級アルキル、場合
により置換されているシクルアルキル、シクロアルキル
部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキ
ル、場合により置換されているアリール、場合により置
換されているアラルキル、場合により置換されているヘ
テロアリール、又は場合により置換されているヘテロア
ラルキルである〕で示される化合物〔ただし、３−（ｐ
−トリルチオ）プロピオン酸は除く〕、又は薬学的に許
容しうるその塩もしくはそのエステルに関する。
【００１６】本発明の第２の面は、少なくとも１つの薬
剤学的に許容しうる賦形剤と混合された、治療有効量の
式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩もし
くはそのエステルを含有する医薬組成物に関する。
【００１７】本発明の第３の面は、マトリックスメタロ
プロテアーゼの阻害により軽快する疾患状態を有する哺
乳動物を治療するための方法であって、有効量の式
（Ｉ）の化合物又はそれを含有する医薬組成物を哺乳動
物に投与することによる上記方法に関する。このような
疾患状態としては、関節炎、多発性硬化症、骨再吸収疾
患（骨粗鬆症など）、糖尿病に関連したコラーゲン分解
の増加、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中に関連する脳出血、
歯周病、角膜潰瘍又は胃潰瘍、皮膚潰瘍、及び腫瘍の転
移が挙げられる。
【００１８】本発明の第４の面は、式（Ｉ）の化合物を
製造する方法に関する。
【００１９】上記と同義の本発明の化合物のファミリー
の中で、式（Ｉ）の化合物の特別のファミリーは、ｎ
が、０、１又は２であり；Ｙが、ヒドロキシ又はＸＯＮ
Ｈ−（ここで、Ｘは、水素又は低級アルキルである）で
あり；Ｒ1 が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ2 が、
水素、低級アルキル、場合により置換されているアラル
キル、場合により置換されているシクロアルキル、シク
ロアルキル部分が場合により置換されているシクロアル
キルアルキル、場合により置換されているＱ基（ここ
で、Ｑは、上述の定義を有する）、又は−ＮＲ6 Ｒ7 で
あるか；あるいはＲ1 及びＲ2 は、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、場合により置換されている
シクロアルキル又は場合により置換されているＱ基（こ
こで、Ｑは、上述の定義を有する）を表し〔ここで、Ｒ
6 は、水素、低級アルキル、又はフェニルであり；そし
てＲ7 は、水素、低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ8 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8 Ｒ9 、−ＳＯ2 ＮＲ8 Ｒ9 、−
ＳＯ2 Ｒ10、ベンジルオキシカルボニル、又はアルコキ
シカルボニルであるか；あるいはＲ6 及びＲ7 は、それ
らが結合している窒素原子と一緒になって、場合により
置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有す
る）を表す（ここで、Ｒ8 及びＲ9 は、独立して、水素
又は低級アルキルであり；そしてＲ10は、低級アルキ
ル、場合により置換されているアリール、場合により置
換されているヘテロアリール、又は場合により置換され
ているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）であ
る）〕；Ｒ3が、水素、低級アルキル、場合により置換
されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合
により置換されているシクロアルキルアルキル、場合に
より置換されているアラルキル、場合により置換されて
いるヘテロアラルキル、又は低級アルコキシであり；Ｒ
4 が、水素、又は低級アルキルであるか；あるいはＲ2
及びＲ3 が、それらが結合している炭素原子と一緒にな
って、場合により置換されているシクロアルキル又は場
合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定
義を有する）を表すか；あるいはＲ3 及びＲ4 が、それ
らが結合している炭素原子と一緒になって、場合により
置換されているシクロアルキル又は場合により置換され
ているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表
し；そしてＲ5 が、低級アルキル、場合により置換され
ているアリール、場合により置換されているアラルキ
ル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場
合により置換されているヘテロアラルキルであることよ
りなる。
【００２０】これらのファミリーの中で、好適なカテゴ
リーは、ｎが、２であり、そしてＹが、−ＮＨＯＨであ
る化合物を含む。
【００２１】このカテゴリーの中で、１つの好適なグル
ープは、Ｒ1 が、水素であり、そしてＲ5 が、場合によ
り置換されているアリール又は場合により置換されてい
るヘテロアリールである化合物を含む。このグループの
中で１つの好適なサブグループは、Ｒ2 が、水素であ
り、そしてＲ3 が、場合により置換されているアラルキ
ル、特にベンジルであり、そしてＲ4 が、水素であり、
そしてＲ5 が、場合により置換されている、フェニル又
はナフチル、特に、Ｒ5 が、フェニル、４−メトキシフ
ェニル、１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル
エテニル、フェニルチオフェニル（特に、４−フェニル
チオフェニル）、フェノキシフェニル（特に、４−フェ
ノキシフェニル）、又はビフェニル（特に、４−ビフェ
ニル）である化合物を含む。
【００２２】このグループの中の別の好適なサブグルー
プは、Ｒ3 及びＲ4 が、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、場合により置換されているシクロアル
キル基、特にシクロペンチル、シクロヘキシル又は４−
メチルシクロヘキシルを形成する化合物、とりわけＲ5
が、４−メトキシフェニル又は４−フェノキシフェニル
である場合との組合せのこれらの化合物を含む。
【００２３】このグループの中の更に別の好適なサブグ
ループは、Ｒ3 及びＲ4 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になって、場合により置換されているＱ基
（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）、特に、場合に
より置換されている、ピペリジニル又はテトラヒドロピ
ラニル、とりわけ、ピペリジン−４−イル、１−メチル
ピペリジン−４−イル、１−（シクロプロピルメチル）
ピペリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−
イルを形成する化合物、殊にＲ5 が、４−フェノキシフ
ェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、４−
（４−ブロモフェノキシ）フェニル、又は４−（４−フ
ルオロフェノキシ）フェニルである場合との組合せのこ
れらの化合物を含む。
【００２４】このカテゴリーの中の別の好適なグループ
は、Ｒ2 が、−ＮＲ6 Ｒ7 であり、Ｒ1 、Ｒ3 及びＲ4
が、水素であり、そしてＲ5 が、場合により置換されて
いるアリールである化合物を含む。このグループの中の
１つの好適なサブグループは、Ｒ5 が、４−フェノキシ
フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又
は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである化合
物、特にＲ6 が、水素であり、そしてＲ7 が、２−ＣＢ
Ｚ−アミノ−３−メチル−１−ブタノイル、２−アミノ
−３−メチル−１−ブタノイル又はジメチルアミノスル
ホニルである場合との組合せのこれらの化合物を含む。
【００２５】このカテゴリーの別の好適なグループは、
Ｒ1 及びＲ2 が、それらが結合している炭素原子と一緒
になって、場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑ
は、上述の定義を有する）を形成する化合物を含む。こ
のグループの中の好適なサブグループは、Ｒ3 及びＲ4
が、両方とも水素であり、そしてＲ1 及びＲ2 が、それ
らが結合している炭素原子と一緒になって、場合により
置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有す
る）、特に、場合により置換されている、ピペリジニル
又はテトラヒドロピラニル、とりわけ、ピペリジン−４
−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−（シク
ロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル、又は最も好
適にはテトラヒドロピラン−４−イルを形成する化合
物、殊にＲ5 が、４−フェノキシフェニル、４−（４−
クロロフェノキシ）フェニル、４−（４−ブロモフェノ
キシ）フェニル、４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニル、４−（チオフェン−２−イル）フェノキシフェニ
ル、４−（チオフェン−３−イル）フェノキシフェニ
ル、４−（チアゾール−２−イル）フェノキシフェニ
ル、４−（２−ピリジルオキシ）フェニル、又は４−
（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）フェニルである場
合との組合せのこれらの化合物を含む。
【００２６】このカテゴリーの中の別の好適なグループ
は、Ｒ1 及びＲ2 が、両方ともアルキルであり、Ｒ3 及
びＲ4 が、水素である化合物を含む。１つの好適なサブ
グループは、Ｒ5 が、４−フェノキシフェニル、４−
（４−ブロモフェノキシ）フェニル、４−（４−クロロ
フェノキシ）フェニル、又は４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニルである化合物を含む。
【００２７】このカテゴリーの中の別なグループは、Ｒ
2 及びＲ3 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって、場合により置換されているシクロアルキル基を
形成し、そしてＲ5 が、場合により置換されているアリ
ールである化合物を含む。好適には、この場合により置
換されているシクロアルキル基は、シクロペンチル又は
シクロヘキシルであり、Ｒ4 は、水素であり、そしてＲ
5 は、４−メトキシフェニル、４−フェノキシフェニ
ル、４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル、４−（４
−クロロフェノキシ）フェニル、又は４−（４−フルオ
ロフェノキシ）フェニルである。
【００２８】好適な化合物は、以下の化合物及び薬学的
に許容しうるその塩である：Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４
−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−テトラヒド
ロピラン−４−イル〕−アセトアミド；２−｛４−〔４
−（４−クロロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−
テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセ
トアミド；２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキ
シ）−フェニルスルホニル〕−テトラヒドロピラン−４
−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；Ｎ−ヒドロキ
シ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）
−ピペリジン−４−イル〕−アセトアミド；２−｛４−
〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルスルホニ
ル〕−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセト
アミド；２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）
−フェニルスルホニル〕−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ
−ヒドロキシアセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１
−メチル−４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）
−ピペリジン−４−イル〕−アセトアミド；Ｎ−ヒドロ
キシ−２−｛１−メチル−４−〔４−（４−クロロフェ
ノキシ）フェニルスルホニル〕−ピペリジン−４−イ
ル｝−アセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−｛１−メチ
ル−４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルス
ルホニル〕−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド；
２−〔１−シクロプロピルメチル−４−（４−フェノキ
シフェニルスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−Ｎ
−ヒドロキシアセトアミド；
【００２９】２−｛１−シクロプロピルメチル−４−
〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルスルホニ
ル〕−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセト
アミド；２−｛１−シクロプロピルメチル−４−〔４−
（４−フルオロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−
ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミ
ド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェ
ニルスルフィニル）−テトラヒドロピラン−４−イル〕
−アセトアミド；２−｛４−〔４−（４−クロロフェノ
キシ）−フェニルスルフィニル〕−テトラヒドロピラン
−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；２−｛４
−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニルスルフ
ィニル〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒド
ロキシアセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４
−フェノキシフェニルチオ）−テトラヒドロピラン−４
−イル〕−アセトアミド；２−｛４−〔４−（４−クロ
ロフェノキシ）−フェニルチオ〕−テトラヒドロピラン
−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；２−｛４
−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニルチオ〕
−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシア
セトアミド；４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェ
ニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−
（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；４−〔４−（４−
ブロモフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テト
ラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ
ド）；
【００３０】４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−
フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４
−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；３−〔４−（４
−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル〕−２，２−
ジメチル−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；４−〔４
−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチ
ル〕−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−
（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；４−〔４−（４−
クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−１−
（ニコチノイル）−ピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシ
カルボキサミド）；４−〔４−（フェノキシ）フェニル
スルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−
ヒドロキシカルボキサミド）；４−〔４−（４−（チオ
フェン−２−イル）−フェノキシ）フェニルスルホニル
メチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシ
カルボキサミド）；４−〔４−（４−（チオフェン−３
−イル）−フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−
テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサ
ミド）；４−〔４−（４−（フラン−２−イル）−フェ
ノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピ
ラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；４−
〔４−（４−（ベンゾフラン−２−イル）−フェノキ
シ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン
−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；４−〔４−
（４−（チアゾール−２−イル）−フェノキシ）フェニ
ルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ
−ヒドロキシカルボキサミド）；
【００３１】４−〔４−（４−（チアゾール−４−イ
ル）−フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テト
ラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ
ド）；４−〔４−（４−（チアゾール−５−イル）−フ
ェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロ
ピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；４−
〔４−（４−（イミダゾール−１−イル）−フェノキ
シ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン
−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；４−〔４−
（４−（イミダゾール−２−イル）−フェノキシ）フェ
ニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−
（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；４−〔４−（５−
クロロ−２−ピリジルオキシ）フェニルスルホニルメチ
ル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカル
ボキサミド）；３−〔４−（５−クロロ−２−ピリジル
オキシ）フェニルスルホニル〕−２，２−ジメチル−Ｎ
−ヒドロキシプロピオンアミド；（Ｒ）−２−（ＣＢＺ
−バリンアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノ
キシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；（Ｒ）−
Ｎ−ヒドロキシ−２−バリンアミド−３−（４−フェノ
キシフェニルスルホニル）−プロピオンアミド；（Ｒ）
−２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フ
ェノキシフェニルスルホニル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−ジメチルアミノスルホンアミド−Ｎ−ヒド
ロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−
プロピオンアミド。
【００３２】定義 本明細書で本発明を記載するために使用される種々の用
語の意味及び範囲を説明し、定義するために以下の定義
を設けた。
【００３３】「アルキル」は、メチル、エチル、プロピ
ル、tert−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルなど
の、１〜８個の炭素原子を含有する、分岐又は非分岐の
飽和炭化水素鎖を意味する。
【００３４】「低級アルキル」は、他に指定がなけれ
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−
ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの、１〜６個の
炭素原子を含有する、分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖
を意味する。
【００３５】Ｐ基（「ヘテロアルキル」）という用語
は、炭素、水素、並びにＯＲa'、ＮＲa'Ｒb'、及びＳ
（Ｏ)nＲa'（ここで、ｎは、０、１又は２である）から
独立して選択される、１個以上のヘテロ原子含有置換基
を含有する、分岐又は非分岐の、環式又は非環式飽和有
機基のことをいい、そしてＲa'は、水素、アルキル、場
合により置換されているシクロアルキル、場合により置
換されているアリール、場合により置換されているアラ
ルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場
合により置換されているヘテロアラルキル又はアシルで
あり、Ｒb'は、水素、アルキル、場合により置換されて
いるシクロアルキル、場合により置換されているアリー
ル、場合により置換されているアラルキル、アシル、ア
ルキルスルホニル、カルボキサミド、モノ−もしくはジ
−アルキルカルバモイル又は場合により置換されている
アラルキルオキシカルボニルである。代表的な例は、ヒ
ドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキ
ル、アリールオキシメチル、Ｎ−アシルアミノアルキ
ル、チエニルチオメチルなどを含む。
【００３６】「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′基（こ
こで、Ｒ′は、低級アルキルである）のことをいう。
【００３７】「アルキレン」とは、炭素及び水素のみか
らなり、不飽和結合を含まず、１〜６個の炭素原子を有
する、直鎖又は分岐鎖の二価の基（例えば、メチレン、
エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレ
ン、２−エチルブチレン、ヘキシレンなど）のことをい
う。
【００３８】「低級アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ′基（こ
こで、Ｒ′は、低級アルキルである）を意味する。
【００３９】「アルコキシカルボニル」は、Ｒ″Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−基（ここで、Ｒ″は、前記と同義のアルキルで
ある）を意味する。
【００４０】「アルコキシカルボニルアルキル」は、
Ｒ″ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2)n −基（ここで、Ｒ″は、前記
と同義のアルキルであり、そしてｎは、１、２又は３で
ある）を意味する。
【００４１】「アリール」とは、単一の環（例えばフェ
ニル）又は２つの縮合した環（例えばナフチル）（これ
らは、場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、低級ア
ルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメ
チル及び／又はシアノにより、独立して、モノ−、ジ−
又はトリ−置換されていてもよい）を有する一価の芳香
族炭素環基のことをいう。あるいはこの環は、Ｒa −Ｚ
−基〔ここで、Ｚは、酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−、−
ＣＨ2 −、カルボニル、共有結合、又は場合により低級
アルキルで置換されている窒素であり、そしてＲa は、
１個又は２個の環を有する、一価の芳香族炭素環、場合
により置換されているヘテロアリールもしくは場合によ
り置換されているＱ基（ヘテロシクロ基）、又はその組
合せであり｛例えば、フェニル、ピリジル、チエニル、
イミダゾリル、フラニル、ピリミジニル、ベンゾチオフ
ェン、アザナフタレン、インドリル、フェニル−（フラ
ン−２−イル）、フェニル−（チエン−２−イル）、フ
ェニル−（チエン−３−イル）、フェニル−（イミダゾ
ール−２−イル）、フェニル−（チアゾール−２−イ
ル）、フェニル−（モルホリン−２−イル）、及びフェ
ニル−（オキサゾール−２−イル）｝、Ｒa により表さ
れる環は、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はシ
アノで、場合によりモノ−又はジ−置換されている〕で
場合によりモノ置換されていてもよい。Ｒa −Ｚ−によ
り置換されているアリールの例は、ベンゾイル、ジフェ
ニルメタン、ビフェニル、６−メトキシビフェニル、４
−（４−メチルフェノキシ）フェニル、４−フェノキシ
フェニル、２−チオフェノキシフェニル、４−ピリドエ
テニルフェニル、４−（チオフェン−２−イル）フェノ
キシフェニル、４−（チオフェン−３−イル）フェノキ
シフェニル、４−（２−ピリジルオキシ）フェニル、４
−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）フェニル、４−
（チアゾール−５−イル）フェノキシフェニル、４−
（イミダゾール−２−イル）フェノキシフェニルなどで
ある。
【００４２】「ヘテロアリール」とは、チアゾリル、オ
キサゾリル、イミダゾリル、チエニル、キノリル、ベン
ゾフラニル、ピリジル、及びインドリルなどの、環内に
１個、２個又は３個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳから選
択される）を組み込んだ、１個又は２個の環を有する一
価の芳香族炭素環基のことをいい、これらは、場合によ
り、ＯＨ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロ、トリフルオロメチル及び／又はシアノにより、独
立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよ
い。
【００４３】「アラルキル」とは、式Ｒb −Ｒc −（こ
こで、Ｒb は、上記と同義のアリールであり、そしてＲ
c は、上記と同義のアルキレンである）の基（例えば、
ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピル、ビ
フェニルプロピル）のことをいう。
【００４４】「ベンジルオキシカルボニル」とは、式Ｒ
d ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒd は、フェニルであ
る）の基のことをいう。「ベンジルオキシカルボニルア
ミノ」とは、式Ｒd ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ここで、
Ｒd は、フェニルである）の基のことをいう。
【００４５】「シクロアルキル」は、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル及びシクロオクチルなどの、３〜８個の炭素
原子を含有する飽和の一価の単環の炭化水素基を意味す
る。
【００４６】「シクロアルキルアルキル」は、上記と同
義のアルキレン基に結合した、上記と同義のシクロアル
キルを意味する。
【００４７】「ハロ」とは、ブロモ、クロロ又はフルオ
ロのことをいう。
【００４８】「ヘテロアラルキル」とは、式Ｒe Ｒc −
（ここで、Ｒe は、上記と同義のヘテロアリールであ
り、そしてＲc は、上記と同義のアルキレンである）の
基のことをいう。
【００４９】Ｑ基（「ヘテロシクロ」）とは、場合によ
り、置換又は非置換ベンゼン環に縮合している、Ｎ、
Ｏ、又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ
原子で置き換えられている、５〜７員の単環又は９〜１
４員の二環よりなる、一価の飽和炭素環基のことをい
う。Ｑ基の例は、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジ
ニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テト
ラヒドロチオピラニル−１，１−ジオキシド、テトラヒ
ドロピラニルなどであり、これらは、場合により、低級
アルキル、低級アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル
アミノアルキル、アシル、バリル、アルキルスルホニ
ル、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアロイ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、及び適宜アミノ基
が保護されている基（例えば、ＣＢＺ、例えば、１−Ｃ
ＢＺ−ピペリジン−４−イル）から独立して選択され
る、１個以上の置換基で置換されていてもよい。しか
し、「Ｒ6 及びＲ7 は、それらが結合している窒素原子
と一緒になって、場合により置換されているＱ基を表
す」という定義は、明らかに、少なくとも１個の窒素原
子を含有するＱ基のみのことをいう。
【００５０】「ヒドロキシルアミノ」とは、−ＮＨＯＨ
基のことをいう。
【００５１】「ＢＯＣ」とは、tert−ブトキシカルボニ
ルのことをいう。
【００５２】「ＣＢＺ」とは、ベンジルオキシカルボニ
ルのことをいう。
【００５３】「ＤＣＣ」とは、１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのことをいう。
【００５４】「バリンアミド」とは、（ＣＨ3)2 ＣＨＣ
Ｈ（ＮＨ2)Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基のことをいう。
【００５５】「任意の」又は「場合により」は、続いて
記載される状況が、発生するか又はしないこと、並びに
その説明が、その事態もしくは状況が発生する場合、及
び発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「場
合により置換されているフェニル又はアリール」は、そ
のフェニル又はアリール残基が、置換されているか又は
されていないこと、並びにその説明が、置換されている
フェニル又はアリール及び未置換のフェニル又はアリー
ルの両方を含むことを意味する。「任意の薬剤賦形剤」
は、存在することが具体的に記述される場合のほかは、
そのように記載される組成物又は剤型が、薬剤賦形剤を
含むか又は含まなくてもよいこと、並びにそのように記
載される処方又は剤型が、任意の賦形剤を含む場合、及
び含まない場合を包含することを示す。
【００５６】本明細書で使用される「アミノ保護基」と
は、合成過程での望ましくない反応から窒素原子を保護
することを目的とする有機基のことをいい、ベンジル、
アシル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオ
キシ）、ｐ−メトキシベンジルオキシ−カルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、トリフルオロアセチルなどを含むが、これら
に限定されない。
【００５７】本明細書で使用される「塩基」は、無機の
強塩基（水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ア
ンモニウム、炭酸カリウムなど）、及び有機塩基（ピリ
ジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホ
リン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンな
ど）の両方を含む。
【００５８】「薬学的に許容しうる塩」とは、その遊離
塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質を維持し、か
つ生物学的にも他の点でも有害でない塩のことをいう。
化合物が遊離塩基として存在するならば、目的の酸付加
塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
など）；又は有機酸（酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コ
ハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ
皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）により
化合物を処理するなどの、当業者に知られている方法に
より調製することができる。化合物が遊離酸として存在
するならば、目的の塩基付加塩もまた、無機塩基又は有
機塩基により化合物を処理するなどの当業者に知られて
いる方法により調製することができる。無機塩基から誘
導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アン
モニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、
マンガン、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定
されない。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二
級、及び第三級アミン、天然の置換アミン、環状アミン
及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類（イソプ
ロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミ
ン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミ
ノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プ
ロカイン、ヒドラバミン（hydrabamine)、コリン、ベタ
イン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカ
ミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）を含
むが、これらに限定されない。
【００５９】本明細書で使用される「薬剤学的に許容し
うるエステル」とは、例えば、Ｙがヒドロキシである式
（Ｉ）の化合物の非毒性エステルのことをいい、これ
は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノ
ール、ｉ−ブタノール（又は２−メチルプロパノー
ル）、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノールなどの、１
〜８個の炭素原子の適切なアルカノールと、このような
化合物とを、当該分野で知られている方法により反応さ
せることにより形成される。
【００６０】「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」と
いう用語は、これと共に記載される反応の条件下で不活
性である溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロ
ホルム（「ＣＨＣｌ3 」）、塩化メチレン（又はジクロ
ロメタン又は「ＣＨ2 Ｃｌ2 」）、ジエチルエーテル、
酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、te
rt−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。相
反する指定がなければ、本発明の反応に使用される溶媒
は不活性溶媒である。
【００６１】本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を
有することがあり；したがってこのような化合物は、立
体異性体の混合物として、又は個々の（Ｒ）−もしくは
（Ｓ）−立体異性体として製造することができる。個々
のエナンチオマーは、合成における適切な段階で、中間
体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物を分割することに
より得ることができる。個々の（Ｒ）−又は（Ｓ）−立
体異性体、並びに立体異性体のラセミ混合物及び他の混
合物は、本発明の範囲に包含されると理解される。
【００６２】置換基の前の記号「（Ｒ）」又は
「（Ｓ）」の使用は、カーン−インゴールド−プレロー
グ表示法によるその置換基の絶対立体配置を表す〔Cahn
ら, Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385 (1966), 正誤
表, p.511; Cahn ら, Angew. Chem.,78, 413 (1966); C
ahn及びIngold, J. Chem. Soc., (London), 612 (195
1); Cahn ら, Experientia, 12, 81 (1956); Cahn J.,
Chem. Educ., 41, 116 (1964)を参照〕。α又はβのプ
レフィクスを有する化合物中の、指定される置換基と他
の置換基との相互関係のため、１つの置換基の絶対配置
の指定により、化合物中の全ての置換基の絶対配置が確
定され、そして全体として化合物の絶対配置が確定され
る。
【００６３】「立体異性体」は、原子の空間中の配置の
みが異なる異性体である。
【００６４】「エナンチオマー」は、相互に重ね合わす
ことのできない鏡像である一対の立体異性体である。エ
ナンチオマーは、偏光面を逆方向に回転させる。面を左
に回転させるエナンチオマーをレボ異性体と呼び、
（−）と表す。面を右に回転させるエナンチオマーをデ
キストロ異性体と呼び、（＋）と表す。
【００６５】「ジアステレオマー」は、相互に鏡像でな
い立体異性体である。
【００６６】「ラセミ混合物」は、等量の個々のエナン
チオマーを含有する混合物を意味する。「非ラセミ混合
物」は、等しくない量の個々のエナンチオマーを含有す
る混合物である。
【００６７】「哺乳動物」は、ヒト、並びにウシ、ウ
マ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどを含むが、こ
れらに限定されない、全ての家畜動物及び野生動物を含
む。
【００６８】本明細書で使用される「治療する」又は
「治療」は、哺乳動物（特にヒト）の疾患状態の治療を
包含し、そして下記を含む： （ｉ）特に、哺乳動物が疾患状態の素因を有するが、未
だ疾患状態であると診断されていない場合に、哺乳動物
で疾患状態が発症するのを予防し； （ii）疾患状態を阻害、即ち、その進行を阻止するか；
又は （iii)疾患状態を軽快させる、即ち、疾患状態の緩解を
引き起こす。
【００６９】「治療有効量」という用語は、上記と同義
の治療を必要とする哺乳動物に投与して、このような治
療を行うために十分な式（Ｉ）の化合物の量のことをい
う。治療有効量は、治療される被験体及び疾患状態、病
気の重症度、並びに投与方法に依存して変化し、当業者
により日常的に決定することができる。
【００７０】命名法 以下に図示する式（Ｉ）の化合物は、表示するナンバリ
ングシステムを使用して命名される：
【００７１】
【化５】
【００７２】Ｙが、Ｎ−ヒドロキシルアミノであり；Ｒ
1 及びＲ2 が、水素であり；Ｒ3 が、ベンジルであり；
Ｒ4 が、水素であり；Ｒ5 が、４−メトキシフェニルで
あり；そしてｎが、２である、式（Ｉ）の化合物は、３
−ベンジル−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）
−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドと命名される。
【００７３】Ｙが、Ｎ−ヒドロキシルアミノであり；Ｒ
1 及びＲ2 が、水素であり；Ｒ3 及びＲ4 が、それらが
結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピ
ラン−４−イルを表し；Ｒ5 が、４−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェニルであり；そしてｎが、２である、式
（Ｉ）の化合物は、酢酸誘導体、即ち、２−｛４−〔４
−（４−フルオロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕
−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−
アセトアミドとして命名される。
【００７４】Ｙが、ヒドロキシであり；Ｒ1 が、水素で
あり；Ｒ2 が、メチルであり；Ｒ3及びＲ4 が、それら
が結合している炭素原子と一緒になって、１−メチルピ
ペリジン−４−イルを表し；Ｒ5 が、ビフェニルであ
り；そしてｎが、１である、式（Ｉ）の化合物は、２−
〔４−（ビフェニル−４−スルフィニル）−１−メチル
ピペリジン−４−イル〕−プロピオン酸と命名される。
【００７５】Ｙが、Ｎ−ヒドロキシルアミノであり；Ｒ
1 及びＲ2 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって、テトラヒドロピラン−４−イルを表し；Ｒ3 及
びＲ4 が、水素であり；Ｒ5 が、４−（４−クロロフェ
ノキシ）−フェニルであり；そしてｎが、２である、式
（Ｉ）の化合物は、４−〔４−（４−クロロフェノキ
シ）−フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラ
ン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）と命名され
る。
【００７６】合成反応パラメーター 相反する指定がなければ、本明細書に記載される反応
は、大気圧で、５℃〜１００℃（好適には１０℃〜５０
℃；最も好適には「室温」又は「周囲温度」、例えば２
０℃）の温度範囲内で行われる。更に、他に指定がなけ
れば、例えば、およそ大気圧で約５℃〜約１００℃（好
適には約１０℃〜約５０℃；最も好適には約２０℃）の
温度範囲内で、約１〜約１０時間（好適には約５時間）
にわたり行われるというように、反応時間及び条件は概
算であることが意図される。実施例において記載したパ
ラメーターは、概算でなく、特定的なものであることが
意図される。
【００７７】式（Ｉ）の化合物を形成するために使用さ
れるアミドカップリングは、一般に、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）又は塩化メチレン（ＣＨ2 Ｃｌ
2)などの不活性溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下で、１，３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド又はＮ′−エチル−Ｎ′−（３
−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩又
は代わりに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などの試薬に
よるカルボジイミド法により行う。アミド又はペプチド
結合を形成する他の方法は、酸塩化物、アジ化アシル、
混成無水物又はｐ−ニトロフェニルエステルのような活
性化エステルを介する合成経路を含むが、これらに限定
されない。典型的には、ペプチド断片との、又はこの断
片を含まない溶液相アミドカップリングを行う。
【００７８】式（Ｉ）の化合物の調製に使用するアミノ
保護基の選択は、一部は特定のアミドカップリング条件
により、そして一部はカップリングに関係する成分によ
り決定する。通常使用されるアミノ保護基は、例えば、
ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ）
（ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル（ＢＯＣ）などの、当該分野でよく知ら
れているものを含む。α−アミノ基の保護基としてＢＯ
Ｃ又はＣＢＺのいずれかを使用することが好適である
が、これは、ＢＯＣの場合には穏やかな酸（例えば、ト
リフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は酢酸エチル中の塩酸）に
より；ＣＢＺの場合には接触水素化により、比較的容易
に脱離することができるからである。
【００７９】式（Ｉ）の化合物の調製 特に、ｎが、１又は２であり；Ｙが、ヒドロキシ又はＸ
ＯＮＨ−（ここで、Ｘは、水素又は低級アルキルであ
る）であり；Ｒ1 が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ
2 が、水素、低級アルキル、場合により置換されている
アラルキル、場合により置換されているシクロアルキ
ル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシ
クロアルキルアルキル、又は場合により置換されている
Ｑ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）であるか；
あるいはＲ1 及びＲ2 が、それらが結合している炭素原
子と一緒になって、場合により置換されているシクロア
ルキル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑ
は、上述の定義を有する）を表し；Ｒ3 が、水素、低級
アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、
シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロ
アルキルアルキル、場合により置換されているアラルキ
ル、場合により置換されているヘテロアラルキル、又は
低級アルコキシであり；Ｒ4 が、水素又は低級アルキル
であるか；あるいはＲ2 及びＲ3 が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、場合により置換されてい
るシクロアルキル又は場合により置換されているＱ基
（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表すか；ある
いはＲ3 及びＲ4 が、それらが結合している炭素原子と
一緒になって、場合により置換されているシクロアルキ
ル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、
上述の定義を有する）を表し；そしてＲ5 が、低級アル
キル、場合により置換されているアリール、場合により
置換されているアラルキル、場合により置換されている
ヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロ
アラルキルである、式（Ｉ）の化合物を調製するための
１つの方法は、下記式：
【００８０】
【化６】
【００８１】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及
びＹは、前記と同義である〕で示される化合物を酸化剤
に接触させることを含む。適切な酸化条件は、下記反応
式VIIIの記載において略述する。
【００８２】ｎが、０であり、Ｒ1 が、水素であり、そ
してＲ2 が、−ＮＲ6 Ｒ7 ではない、式（Ｉ）の化合物
を調製する１つの方法は、式（４）の対応する不飽和酸
から調製するものであり、式（４）の化合物の調製法は
下記反応式Ｉに示す： 反応スキームＩ
【００８３】
【化７】
【００８４】出発物質 式（１）のアルデヒド及びケトンは、市販されている
（例えばアルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical C
o.）から）か、又は以下に示すように調製することがで
きるか、又は当業者によく知られている方法により調製
することができる。式（２）のイリドは、市販されてい
る〔例えば、（tert−ブトキシカルボニルメチレン）ト
リフェニルホスホランは、アルドリッチから入手でき
る〕か、又は、例えば、式Ｒ2 ＣＨＢｒＣＯ2 −（tert
−ブチル）の適切なブロモ誘導体をトリフェニルホスフ
ィンと反応させ、生じた臭化トリフェニルホスホニウム
誘導体を強塩基と反応させることにより、当業者に知ら
れている標準的方法により調製することができる。
【００８５】工程１：式（３）の化合物の調製 概略を述べると、式（１）のアルデヒド又はケトン化合
物の溶液を、不活性有機溶媒（例えばベンゼン）中で、
式（２）の化合物（又は代わりに、対応するホスホン酸
エステル、例えばホスホノ酢酸トリメチル）と、８〜４
８時間にわたり１５℃〜３０℃（アルデヒド）、好適に
は２０℃、又は７０℃〜９０℃（ケトン）、好適には８
０℃で、出発物質がなくなるまで反応させる。この反応
生成物である式（３）のエン酸エステルを従来法により
単離し、精製する。
【００８６】工程２：式（４）の化合物の調製 次に式（３）の化合物を、酸性条件下で場合により不活
性溶媒の存在下（例えば、塩化メチレン中でトリフルオ
ロ酢酸による処理）で、約２０分〜３時間加水分解す
る。この反応は、約０℃〜４０℃（好適にはおよそ室
温）の温度範囲で行う。工程１でホスホノ酢酸トリメチ
ルを使用する場合は、メチルエステルが生成し、これ
は、塩基性条件下で従来法（例えば、水性メタノール又
はエタノール中の水酸化ナトリウム）により加水分解し
てもよい。この反応生成物である式（４）のエン酸を従
来法により単離し、精製する。
【００８７】Ｒ3 及びＲ4 が、それらが結合している炭
素原子と一緒になって、ピペリジン誘導体を表す、式
（４）の化合物の調製 下記に式（４ａ）の化合物として表される、Ｒ3 及びＲ
4 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
ピペリジン誘導体を表す、式（４）の化合物の調製で
は、一般に、ＮＨ基の保護が必要である。一例を下記反
応式IIに示す。
【００８８】
【化８】
【００８９】工程１：式（ｂ）の化合物の調製 概略を述べると、式（ａ）のヒドロキシピペリジン化合
物の溶液を、不活性有機溶媒（例えばテトラヒドロフラ
ン）中で、過剰の第三級塩基（例えばトリエチルアミ
ン）の存在下で、（ａ）を等モル量のクロロギ酸ベンジ
ルと反応させることにより保護する。この反応は、約０
℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約１０
〜３０時間、好適には約１８時間行う。式（ｂ）の反応
生成物を従来法により単離し、精製する。
【００９０】工程２：式（１ａ）の化合物の調製 式（１ａ）の化合物は、Ｒ3 及びＲ4 が、それらが結合
している炭素原子と一緒になって、保護ピペリジン誘導
体を表す、式（１）の化合物である。
【００９１】概略を述べると、式（ｂ）の化合物の溶液
を、不活性有機溶媒（例えば塩化メチレン）中で、
（ｂ）を酸化剤（例えばクロロクロム酸ピリジニウム）
と、好適には不活性支持体（例えばセライト）の存在下
で反応させることにより、式（１ａ）のケトンに酸化す
る。この反応は、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）
の温度範囲で、約１０〜３０時間、好適には約１８時間
行う。式（１ａ）の反応生成物を従来法により単離し、
精製する。
【００９２】あるいは、ショッテン−バウマン条件下で
市販の４−ピペリドン一水和物塩酸塩をクロロギ酸ベン
ジルと反応させて、単一工程で式（１ａ）の化合物を得
る。
【００９３】Ｒ3 及びＲ4 が、それらが結合している炭
素原子と一緒になって、ピペリジン誘導体を表す、式
（４）の化合物の調製 Ｒ3 及びＲ4 が、これらが結合している炭素原子と一緒
になって、ピペリジン誘導体を表す、式（４）の化合物
は、式（４ａ）の化合物として表される。
【００９４】式（１ａ）の保護ピペリジンケトンを反応
式IIの工程１及び２に記載するように（３ａ）に変換
し、これを（４ａ）に加水分解する。次に式（４ａ）の
化合物を、下記反応式VII に記載するように、ｎが０で
ある対応する式（Ｉ）の化合物に変換する。ベンジルオ
キシカルボニル（ＣＢＺ）保護基を接触水素化により脱
離して、Ｒ3 及びＲ4 が、それらが結合している炭素原
子と一緒になって、ピペリジンを表す、式（Ｉ）の化合
物を得る。
【００９５】Ｒ3 及びＲ4 が、それらが結合している炭
素原子と一緒になって、ピラン誘導体を表す、式（４）
の化合物の調製 式（４ｂ）として表される、Ｒ3 及びＲ4 が、それらが
結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピ
ラン誘導体を表す、式（４）の化合物は、対応する４−
オキソテトラヒドロピランから出発して、上記の方法と
同様に調製する。この反応は、下記反応式III に示し、
実施例３で記載する。
【００９６】
【化９】
【００９７】次に式（４ｂ）のテトラヒドロピラン誘導
体を、反応式VII に記載するように、対応する式（Ｉ）
の化合物、即ち、ｎが０である式（Ｉ）の化合物に変換
する。
【００９８】Ｒ3 及びＲ4 が、それらが結合している炭
素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン−１，１−
ジオキシド誘導体を表す、式（４）の化合物の調製 Ｒ3 及びＲ4 が、それらが結合している炭素原子と一緒
になって、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシ
ド誘導体を表す、式（４）の化合物は、対応する４−オ
キソテトラヒドロチオピランから出発して、上記の方法
と同様に調製する。
【００９９】式（４）のテトラヒドロチオピラン−１，
１−ジオキシド誘導体を、反応式VII に記載するよう
に、ｎが０である対応する式（Ｉ）の化合物に変換す
る。
【０１００】式（Ｉ）の化合物の代替調製法 Ｒ2 が、−ＮＲ6 Ｒ7 ではなく、そしてＲ3 及びＲ4
が、両方とも水素である、式（Ｉ）の化合物を調製する
別の方法は、式（１０）の対応するラクトンからであ
り、これの調製法は下記反応式IVに示す。
【０１０１】
【化１０】
【０１０２】工程１：式（８）の化合物の調製 式（７）の出発化合物は、市販されているか、又はマロ
ン酸ジエチルから出発して、当該分野でよく知られてい
る方法（例えば、Gibson及びJohnson, J. Chem. Soc.,
2525 (1930))により調製することができる（必要であれ
ば、このジエチルエステルの代わりに他のジエステルを
使用することができる）。概略を述べると、式（７）の
化合物の溶液を不活性芳香族溶媒（好適にはベンゼン又
はトルエン）に溶解し、約−４０℃〜−２０℃（好適に
は約−３０℃）に冷却する。この冷溶液に、約２５℃を
超えないよう温度を維持しながら、不活性芳香族溶媒中
の適切な弱い還元剤（好適には水素化ジイソブチルアル
ミニウム）を添加する。添加終了後、全ての出発物質が
なくなるまで、反応物を約１５℃に維持する。約１０分
後、約−１５℃を超えないよう温度を維持しながら、プ
ロトン性溶媒（好適にはエタノール）の添加により反応
を停止する。場合により水素化ホウ素ナトリウムを添加
するが、好適には反応物をおよそ室温まで単に温度上昇
させる。式（８）の反応生成物を従来法により単離し、
精製する。
【０１０３】工程２：式（９）の化合物の調製 概略を述べると、式（８）の化合物を塩基により加水分
解して、式（９）のヒドロキシメチル酸を生成する。
【０１０４】式（８）の化合物を水性プロトン性溶媒
（好適には水性メタノール）に溶解し、約３モル当量の
塩基（例えば、水酸化カリウム又はヨウ化リチウム）と
反応させ、次にシアン化ナトリウムと反応させる。この
反応は、約８０℃〜１２０℃（好適には溶媒混合物のお
よそ還流温度）の温度範囲で、約８時間行う。式（９）
の反応生成物を従来法により単離し、精製する。
【０１０５】工程３：式（１０）の化合物の調製 概略を述べると、式（９）の化合物を脱水して、式（１
０）のラクトンを生成する。
【０１０６】式（９）の化合物及び約２モル当量の第三
級塩基（好適にはトリエチルアミン）の混合物に、場合
により４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、不活性
溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はジクロロメタン）
中で、約−２０℃で、約１モル当量の脱水剤（例えば、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン
酸無水物、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンス
ルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、好適には塩化ベン
ゼンスルホニル）を添加する。この反応は、約−１０℃
で、約１０分〜４時間、好適には約３０分間行う。式
（１０）の反応生成物を、更に精製することなく従来法
により単離する。
【０１０７】Ｒ1 及びＲ2 が、それらが結合している炭
素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン誘導体を表
す、式（１０）の化合物の調製 具体的な例を与えるために、Ｒ1 及びＲ2 が、それらが
結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピ
ラン誘導体を表す、式（１０）の化合物（式（１０ａ）
として表される）の調製を、下記反応式Ｖに示し、実施
例５に記載する。
【０１０８】
【化１１】
【０１０９】式（７ａ）の出発化合物は、市販されてい
るか、又は実施例３５の１に示すように調製することが
できる。工程１〜３は、反応式IVに示すものと同じ方法
で行う。
【０１１０】Ｒ3 及びＲ4 が、式（Ｉ）の化合物と同義
である、式（１０）の化合物の調製 式（１０ｂ）として表される、Ｒ3 及びＲ4 が、式
（Ｉ）の化合物と同義である、式（１０）の化合物の調
製は、下記反応式VIに示し、実施例５に記載する。
【０１１１】
【化１２】
【０１１２】工程１：式（１１）の化合物の調製 ＲがＥｔである式（１１）の化合物は、式（７）の化合
物から脱カルボキシル化により調製することができる。
一般に、約１３０℃〜１４０℃で、適切な溶媒（例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、約２４時
間、このジエステルをヨウ化リチウムとシアン化ナトリ
ウムとの混合物と反応させる。
【０１１３】工程２：式（９ｂ）の化合物の調製 概略を述べると、ＲがＨ又は低級アルキルである式（１
１）の化合物のアニオンを、式Ｒ3 Ｒ4 Ｃ＝Ｏの化合物
と反応させて、各々、式（９ｂ）のヒドロキシ酸又はヒ
ドロキシエステルを生成する。
【０１１４】無水エーテル性溶媒（好適にはテトラヒド
ロフラン）中の式（１１）の化合物の溶液を、約０℃
で、無水エーテル性溶媒（好適にはテトラヒドロフラ
ン）中の約１．１モル当量（Ｒが低級アルキルである場
合）又は約２モル当量（Ｒが水素である場合）の弱い塩
基（好適にはリチウムジイソプロピルアミド）に添加す
る。添加の終了後、場合により少量の極性溶媒（好適に
はヘキサメチルホスホルアミド）を添加する。この混合
物に、過剰量の式Ｒ3 Ｒ4 Ｃ＝Ｏの化合物を添加する。
添加は、約−７８〜１０℃（Ｒ3 及びＲ4 が水素である
場合、好適には約−７８℃、又はケトンの場合、好適に
は０℃）の温度範囲で行い、続いて室温で約２〜２４時
間（好適には約１０時間）反応させる。式（１１）の出
発物質中のＲが水素である場合、式（９ｂ）の反応生成
物は従来法により単離し、精製する。式（１１）の出発
物質中のＲが低級アルキルである場合、Ｒ＝Ｈである式
（９ｂ）の反応生成物は、上述のように、塩基（好適に
は水酸化リチウム）を使用してエステル生成物を加水分
解することにより得て、次に従来法により（９ｂ）を単
離し、精製する。
【０１１５】工程３：式（１０ｂ）の化合物の調製 次に式（９ｂ）の化合物を、反応式IVに記載されるもの
と同じ方法で式（１０ｂ）の化合物に変換する。
【０１１６】反応式VIの方法は、４−カルボキシテトラ
ヒドロピラン又はそのエステル（例えばエチルエステ
ル）から出発することにより、例えば、Ｒ1 及びＲ2
が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テ
トラヒドロピラン−４−イルである、式（１０）の化合
物を調製するために使用することができる。同様に、Ｒ
1及びＲ2 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって、ピペリジン−４−イル又はその誘導体である、
式（１０）の化合物は、１−ベンジルオキシカルボニル
−４−カルボキシピペリジン、Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−４−カルボキシピペリジン、又はそのエス
テル（例えばエチルエステル）から出発することにより
調製することができる。
【０１１７】式（Ｉ）の化合物の代替調製法 式（Ｉ）の化合物はまた、式（１３）の化合物から調製
することができるが、この（１３）の調製法は、下記反
応式VIＡに示し、実施例６に記載する。
【０１１８】
【化１３】
【０１１９】〔ここで、Ｒは、水素又は低級アルキルで
あり、そしてＸは、ハロ又は−ｐ−トシルである〕
【０１２０】工程１：（１１）からの式（１３）の化合
物の調製 式（１１）の出発化合物は、市販されている（例えば、
市販のクロロピバル酸のエステルは、従来法により調製
することができる）か、又は式（１１）の化合物は、当
該分野でよく知られている方法（例えば、Gibson及びJo
hnson, J. Chem. Soc., 2525 (1930))により調製するこ
とができる。一般に、式（１１）の化合物のアニオンを
二ハロゲン化アルキルと反応させて、式（１３）のハロ
置換ヒドロキシ酸エステルを生成する。
【０１２１】無水エーテル性溶媒（好適にはテトラヒド
ロフラン）中の式（１１）の化合物の溶液を、約−１０
０〜０℃（好適には約−７８℃）で、無水エーテル性溶
媒（好適にはテトラヒドロフラン）中の約１．１モル当
量（Ｒが低級アルキルである場合）又は約２モル当量
（Ｒが水素である場合）の弱い塩基（好適にはリチウム
ジイソプロピルアミド）に添加する。この混合物に、過
剰量の二ハロゲン化アルキル（好適にはジヨードメタ
ン）を添加する。添加は、約−５℃〜５０℃の温度範囲
で約１〜５時間行う。式（１３）の反応生成物を従来法
により単離して、好適には更に精製することなく合成の
次の工程に使用する。
【０１２２】Ｘがｐ−トシルである式（１３）の化合物
は、式（８）又は（９ｂ）の化合物の従来法によるトシ
ル化により得られることに注意されたい。
【０１２３】式（Ｉ）の化合物の調製 式（４）、（１０）、及び（１３）の中間体を、下記反
応式VII に示すように、式（Ｉａ）の化合物として表さ
れる、Ｙが、ヒドロキシであり、そしてｎが、０であ
る、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１２４】
【化１４】
【０１２５】〔ここで、Ｒは、水素又は低級アルキルで
ある〕
【０１２６】式（４）の化合物は、市販されている（例
えばアルドリッチ（Aldrich)から）か、又は当業者に知
られている方法（例えば、Ｒ3 及びＲ4 が、各々水素で
ある酸については、Mannich 及びRister, Chem. Ber.,
57, 1116 (1924) に記載されるように）により調製する
ことができるか、又は上述のように、若しくは実施例３
に記載するように調製することができる。式（５）の化
合物は、市販されている（例えば、アルドリッチ（Aldr
ich)、フルカ（Fluka)などから）か、又は例えば下記実
施例４に記載するように、当業者に知られている方法に
より調製することができる。
【０１２７】工程１：（４）からの式（Ｉａ）の化合物
の調製 式（Ｉａ）の化合物として表される、ｎが、０であり、
そしてＹが、ヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物は、
式（４）のエン酸を、等モル量の式（５）のチオールと
共に、およそ等モル量の第二級アミン（好適にはピペリ
ジン）の存在下で加熱することにより調製することがで
きる。この反応は、約７０℃〜１２０℃（好適には約１
００℃）の温度範囲で、約１〜２４時間（好適には約３
時間）行う。スルフィド反応生成物である式（Ｉａ）の
化合物を従来法により単離し、精製する。
【０１２８】工程１：（１０）からの式（Ｉａ）の化合
物の調製 式（Ｉａ）の化合物として表される、ｎが、０であり、
そしてＹが、ヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物は、
式（１０）のラクトンを、約１．１モル当量の式（５）
のチオールのアニオン〔極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド）中で（５）をアルカリ金属水素化
物（好適には水素化ナトリウム）と反応させることによ
り生成する〕と反応させることにより調製することがで
きる。この反応は、極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド）中で、約０℃〜７０℃（好適には約０
℃〜２５℃）の温度範囲で行う。スルフィド反応生成物
である式（Ｉａ）の化合物を従来法により単離し、精製
する。
【０１２９】工程１：（１３）からの式（Ｉａ）の化合
物の調製 式（Ｉａ）の化合物として表される、ｎが、０であり、
そしてＹが、ヒドロキシ又は低級アルコキシである、式
（Ｉ）の化合物は、式（１３）のエン酸エステルを、約
１．１モル当量の式（５）のチオールのアニオン〔極性
溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で
（５）をアルカリ金属水素化物（好適には水素化ナトリ
ウム）と反応させることにより生成する〕と反応させる
ことにより調製することができる。この反応は、極性溶
媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、約
３０℃〜１２０℃（好適には約８０℃）の温度範囲で、
約１０分間行う。スルフィド反応生成物である式（Ｉ
ａ）の化合物を従来法により単離し、精製する。
【０１３０】他の式（Ｉ）の化合物への式（Ｉａ）の化
合物の変換 式（Ｉａ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する
１つの方法を、下記反応式VIIIに示す。
【０１３１】
【化１５】
【０１３２】工程１：式（Ｉｂ）の化合物の調製 概略を述べると、式（Ｉｂ）の化合物として表される、
ｎが、０であり、そしてＹが、tert−ＢｕＯＮＨ−であ
る、式（Ｉ）の化合物は、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物及び第三級塩基（例えばジメチルアミノピ
リジン、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピ
リジン、又はこのような塩基の混合物）の存在下で、式
（Ｉａ）の化合物を、過剰量のＯ−（tert−ブチル）−
ヒドロキシルアミン塩酸塩及びＮ−エチル−Ｎ′−（３
−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
（又は他のカルボジイミド誘導体、例えば１，３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド）と反応させることにより
調製する。この反応は、不活性溶媒（好適には塩化メチ
レン）中で、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温
度範囲で、約１０〜３０時間（好適には約１８時間）行
う。Ｎ−tert−ブトキシ反応生成物である式（Ｉｂ）の
化合物を従来法により単離し、精製する。
【０１３３】工程２：ｎが１である式（Ｉｃ）の化合物
の調製 概略を述べると、式（Ｉｃ）の化合物として表される、
ｎが、１であり、そしてＹが、tert−ＢｕＯＮＨ−であ
る、式（Ｉ）の化合物（即ち、スルホキシド）は、式
（Ｉｂ）の化合物から、出発物質が検出されなくなるま
で、穏やかな酸化剤（例えば、過ヨウ素酸ナトリウ
ム）、又は１当量の「オキソン（OXONE)」（商標）（ペ
ルオキシモノ硫酸カリウム、アルドリッチケミカル社
（Aldrich Chemical Co.))と反応させることにより調製
される。この反応は、不活性溶媒（好適には水性アセト
ン）中で、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度
範囲で、約１０分〜４時間（好適には約３０分間）行
う。スルホキシド生成物である、ｎが１である式（Ｉ
ｃ）の化合物を従来法により単離し、精製する。
【０１３４】工程２：ｎが２である式（Ｉｃ）の化合物
の調製 概略を述べると、式（Ｉｃ）の化合物として表される、
ｎが、２であり、Ｙが、tert−ＢｕＯＮＨ−であり、そ
してＲ1 が、水素である、式（Ｉ）の化合物（即ち、ス
ルホン）は、式（Ｉｂ）の化合物から、約１〜３モル当
量（好適には約１．５モル当量）の強い酸化剤（例え
ば、ｍ−クロロ過安息香酸又はオキソン（OXONE)と反応
させることにより調製する。この反応は、不活性溶媒
（好適にはプロトン性溶媒、好適には水性メタノール）
中で、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲
で、約１０分〜４時間（好適には約２時間）行う。スル
ホン生成物である、ｎが２である式（Ｉｃ）の化合物を
従来法により単離し、精製する。
【０１３５】工程３：式（Ｉｄ）の化合物の調製 概略を述べると、式（Ｉｄ）の化合物として表される、
ＹがＨＯＮＨ−である式（Ｉ）の化合物は、上記式
（４）の化合物の調製について示したのと同様な条件下
で、又は不活性溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン）
中で密閉管内で塩酸ガスを使用して、酸性条件で、式
（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）のＮ−tert−ブトキシ化合物を加
水分解することにより調製する。ヒドロキシアミノ反応
生成物である、ＹがＨＯＮＨ−である式（Ｉｄ）の化合
物を従来法により単離し、精製する。
【０１３６】式（Ｉ）の化合物にＲ3 及びＲ4 を導入す
る代替法 式（Ｉ）の化合物にＲ3 及びＲ4 基を導入する代替の方
法を、下記反応式VIIIＡに示す。
【０１３７】
【化１６】
【０１３８】〔ここで、Ｒは、水素又は低級アルキルで
ある〕
【０１３９】工程１：ｎが、２であり、そしてＲ3 が、
水素を除いて式（Ｉ）の化合物と同義である、式（Ｉ）
の化合物の調製 式（Ｉｗ）の化合物として表される、ｎが、２であり、
Ｙが、ヒドロキシ又はアルコキシであり、Ｒ3 が、水素
を除いて式（Ｉ）の化合物と同義であり、そしてＲ1 、
Ｒ2 、及びＲ4 が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式
（Ｉ）の化合物は、Ｒ3 及びＲ4 が両方とも水素である
式（Ｉ）の化合物のアルキル化により調製する。
【０１４０】無水エーテル性溶媒（好適にはテトラヒド
ロフラン）中の式（Ｉｂ）の化合物の溶液を、上記反応
式VIＡに示されるのと同様な方法で、弱い塩基（好適に
はリチウムジイソプロピルアミド）に添加する。この混
合物に、約１モル当量のハロゲン化アルキル又はハロゲ
ン化アラルキルを添加する。この反応添加物を約１〜３
時間撹拌し、次におよそ室温で更に１〜５時間（好適に
は３時間）撹拌する。反応生成物を従来法により単離
し、精製する。
【０１４１】Ｒ4 は、上記と同じ方法で導入することが
できる。
【０１４２】式（Ｉｗ）の化合物を、前述のように、他
の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１４３】式（Ｉａ）の化合物からの式（Ｉｄ）の化
合物の好適な調製方法 式（Ｉａ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する
好適な方法は、下記反応式IXに示す。
【０１４４】
【化１７】
【０１４５】工程１：式（Ｉｂａ）の化合物の調製 概略を述べると、式（１２）の化合物として表される、
式（Ｉａ）の化合物の酸ハロゲン化物は、式（Ｉａ）の
化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより調製す
る。
【０１４６】式（Ｉａ）の化合物を、触媒として少量の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、過剰量のハ
ロゲン化剤（例えば、塩化オキサリル、臭化オキサリ
ル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チ
オニル、好適には塩化オキサリル）と反応させる。この
反応は、不活性溶媒（好適には塩化メチレン）中で、約
０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約１
０〜３０時間（好適には約１８時間）行う。酸ハロゲン
化物反応生成物である式（１２）の化合物を従来法によ
り単離する。
【０１４７】工程２：式（Ｉｂａ）の化合物の調製 式（Ｉｂａ）の化合物として表される、ｎが、０であ
り、そしてＹが、ＨＯＮＨ−である、式（Ｉ）の化合物
は、式（１２）の化合物を、約１〜５モル当量（好適に
は約３．５モル当量）のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）ヒドロキシルアミン、又はより好適には適切な溶媒
（例えば、tert−ブタノール／テトラヒドロフランの混
合物）に溶解した水性ヒドロキシルアミンと反応させる
ことにより調製することができる。この反応は、不活性
溶媒（好適には塩化メチレン）中で、約０℃〜２５℃
（好適には約２５℃）の温度範囲で、約１〜１０時間
（好適には、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ヒドロ
キシルアミンでは約３時間、又は水性ヒドロキシルアミ
ンでは約１．５時間）行う。Ｎ−ヒドロキサム酸生成物
である式（Ｉｂａ）の化合物を従来法により単離し、精
製する。
【０１４８】工程３：式（Ｉｄ）の化合物の調製 式（Ｉｂａ）の化合物を、上記反応式VIIIの工程２又は
３に示すのと同じ方法で、ｎが１又は２である式（Ｉ
ｄ）の化合物に変換する。
【０１４９】式（Ｉ）の化合物の代替調製法 式（Ｉｄ）の化合物の調製のための上記反応式の工程の
順序は、変更できることに注意されたい。即ち、必要で
あれば、式（Ｉａ）の化合物を最初にスルホンに酸化
し、続いて上記のようにカルボキシ基をヒドロキシアミ
ノに変換することができる。
【０１５０】Ｒ5 がビフェニルである式（Ｉ）の化合物
の調製 Ｒ5 が、場合により置換されているビフェニルである式
（Ｉ）の化合物は、好適には、Ｒ5 が、場合により置換
されているブロモフェニルである式（Ｉａ）の化合物か
ら調製する。例えば。Ｒ5 が４−ビフェニルである化合
物は、式（Ｉａａ）の化合物として下記に表す、Ｒ5 が
４−ブロモフェニルである式（Ｉａ）の化合物から、下
記反応式Ｘに示すように調製することができる。
【０１５１】
【化１８】
【０１５２】工程１：式（Ｉｅ）の化合物の調製 概略を述べると、式（Ｉｅ）の化合物として表される、
ｎが、２であり、Ｙが、ヒドロキシであり、Ｒ5 が、４
−ブロモフェニルであり、そしてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及
びＲ4 が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式（Ｉ）の
化合物は、式（Ｉａａ）の化合物から、上記反応式VIII
の工程２に示されるのと同じ方法で強い酸化剤との反応
により調製する。
【０１５３】工程２：式（Ｉｆ）の化合物の調製 概略を述べると、式（Ｉｆ）の化合物として表される、
ｎが、２であり、Ｙが、ヒドロキシであり、Ｒ5 が、ビ
フェニルであり、そしてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及びＲ4
が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式（Ｉ）の化合物
は、式（Ｉｅ）の化合物をフェニルボロン酸及び０価の
パラジウム触媒（好適にはテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム）と反応させることにより調製さ
れる。この反応は、プロトン性溶媒（好適には、エタノ
ール及びベンゼンの混合物）中で、約３０℃〜１００℃
（好適には約８０℃）の温度範囲で行う。目的の温度に
達した後、２M 炭酸ナトリウム水溶液を添加し、約１〜
８時間（好適には約２時間）還流を続ける。反応生成物
である式（Ｉｆ）の化合物を従来法により単離し、好適
には分取ＴＬＣを用いて精製する。
【０１５４】工程３：式（Ｉｈ）の化合物の調製 概略を述べると、式（Ｉｈ）の化合物として表される、
ｎが、２であり、Ｙが、ＨＯＮＨ−であり、Ｒ5 が、ビ
フェニルであり、そしてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及びＲ4
が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式（Ｉ）の化合物
は、対応する式（Ｉｆ）の化合物から、上記反応式VIII
に示されるもの、又は好適には反応式IXもしくはＸに示
されるものと同じ方法で調製することができる。
【０１５５】Ｒ5 が置換ビフェニルである式（Ｉ）の化
合物を調製するためには、場合により４−ブロモフェニ
ル環が置換されている式（Ｉａａ）の化合物を、上記と
同じ方法で、場合により置換されているボロン酸と反応
させる。
【０１５６】Ｒ5 がジフェニルスルフィドである式
（Ｉ）の化合物の調製 Ｒ5 が、場合により置換されているジフェニルスルフィ
ドである式（Ｉ）の化合物は、好適には、対応する式
（Ｉｅ）の化合物、即ち、反応式Ｘのように調製する、
Ｒ5 が、場合により置換されている４−ブロモフェニル
である式（Ｉ）の化合物から調製する。例えば、Ｒ5 が
４−ジフェニルスルフィドである化合物は、式（Ｉｅ）
の化合物から下記反応式XIに示すように調製することが
できる。
【０１５７】
【化１９】
【０１５８】工程１：式（Ｉｉ）の化合物の調製 概略を述べると、式（Ｉｉ）の化合物として表される、
ｎが、２であり、Ｙが、ヒドロキシであり、Ｒ5 が、４
−ジフェニルスルフィドであり、そしてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、及びＲ4 が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式
（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物から、チオフェ
ノールのアニオン〔例えば、極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド）中で、水素化ナトリウム又は
水素化カリウム（好適には水素化カリウム）でチオフェ
ノールを処理することにより、好適にはその場で調製さ
れる〕を加熱することにより調製する。この反応は、極
性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中
で、約３０℃〜１００℃（好適には約７５℃）の温度範
囲で、約４〜４８時間（好適には約１８時間）行う。反
応生成物である式（Ｉｉ）の化合物を従来法により単離
し、好適には分取ＴＬＣを用いて精製する。
【０１５９】工程２：式（Ｉｊ）の化合物の調製 概略を述べると、式（Ｉｊ）の化合物として表される、
ｎが、２であり、Ｙが、ＨＯＮＨ−であり、Ｒ5 が、４
−ジフェニルスルフィドであり、そしてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、及びＲ4 が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式
（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉｉ）の化合物から、
上記反応式VIIIに示すもの、又は好適には反応式XIもし
くはＸに示すものと同じ方法で調製する。
【０１６０】Ｒ5 が置換４−ジフェニルスルフィドであ
る式（Ｉ）の化合物を調製するためには、場合により４
−ブロモフェニル環が置換されている式（Ｉｅ）の化合
物を、上述と同じ方法で、場合により置換されているチ
オフェノールのアニオンと反応させる。
【０１６１】Ｒ5 が４−〔４−（チオフェン−２−イ
ル）フェノキシ〕フェニルである式（Ｉ）の化合物の調
製 Ｒ5 が、場合により置換されている４−〔４−（４−チ
オフェン−２−イル）フェノキシ〕フェニルである式
（Ｉ）の化合物は、Ｒ5 が、場合により置換されている
４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルである、対応す
る式（Ｉ）の化合物から調製する。この反応は反応式XI
Ａに示す。
【０１６２】
【化２０】
【０１６３】式（Ｉｆｂ）の化合物の調製 上記の方法と同様の方法により、又は実施例１６Ｄに記
載すように調製することができる、式（Ｉｆａ）の化合
物の４−ブロモ基を、反応式Ｘの工程２に記載するのと
同じ方法を用いて置換して、式（Ｉｆｂ）の化合物を得
る。
【０１６４】式（Ｉｆａ）の化合物を同様に反応させ
て、他のアリール又はヘテロアリール基を導入する。
【０１６５】式（Ｉｆａ）の化合物をパラジウム及び水
素により還元すると、ブロモ基が水素で置換される。
【０１６６】Ｒ5 がスチリルフェニルである式（Ｉ）の
化合物の調製 Ｒ5 が、場合により置換されているスチリルフェニルで
ある式（Ｉ）の化合物は、好適には、反応式Ｘで調製す
るような、Ｒ5 が、場合により置換されている４−ブロ
モフェニルである、対応する式（Ｉ）の化合物から調製
する。例えば、Ｒ5 がスチリルフェニルである化合物
は、下記反応式XII に示すように、式（Ｉｅ）の化合物
から調製することができる。
【０１６７】
【化２１】
【０１６８】工程１：式（Ｉｋ）の化合物の調製 概略を述べると、式（Ｉｋ）の化合物として表される、
Ｙが、ヒドロキシであり、Ｒ5 が、４−（１，２−ジフ
ェニルエテン）であり、そしてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及び
Ｒ4 が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式（Ｉ）の化
合物は、弱い第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピル
エチルアミン）、及び二酢酸パラジウム、及びトリメチ
ルフェニルホスフィン又は他のトリフェニルホスフィン
誘導体（好適にはトリメチルフェニルホスフィン又はテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム
（０））の存在下で、式（Ｉｅ）の化合物を、場合によ
り置換されているスチレンと反応させることにより調製
する。この反応は、溶媒の非存在下で、約３０℃〜１０
０℃（好適には約８０℃）の温度範囲で、約４〜４８時
間（好適には約１６時間）行う。反応生成物である式
（Ｉｋ）の化合物を従来法により単離し、好適には分取
ＴＬＣを用いて精製する。
【０１６９】式（Ｉｋ）のカルボン酸の、そのヒドロキ
シアミノ同等物への変換は、上記反応式VIIIに示すも
の、又は好適には反応式XIもしくはＸに示すものと同じ
方法で行う。
【０１７０】Ｒ3 及びＲ4 が、それらが結合している炭
素原子と一緒になって、Ｎ−置換ピペリジン誘導体を表
す、式（Ｉ）の化合物の調製 Ｒ1 及びＲ2 、又はＲ3 及びＲ4 が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、Ｎ−置換ピペリジン誘導
体を表す、式（Ｉ）の化合物は、対応する未置換ピペリ
ジン誘導体から調製する。この方法は、下記反応式XIII
に示すように、式（Ｉｍ）又は（Ｉｎ）の化合物として
表される、Ｒ3 及びＲ4 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になって、Ｎ−置換ピペリジン誘導体を表
す、式（Ｉ）の化合物について例示する。
【０１７１】
【化２２】
【０１７２】工程１：式（Ｉｍ）の化合物の調製 Ｙが、ｔ−ＢｕＯＮＨ−であり、Ｒ1 及びＲ2 が、式
（Ｉ）の化合物と同義であり、そしてＲ3 及びＲ4 が、
それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ−置
換ピペリジン誘導体を表す、式（Ｉ）の化合物は、式
（Ｉｍ）の化合物として表す。
【０１７３】概略を述べると、式（Ｉｍ）の化合物は、
塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）の
存在下で、式（Ｉｌ）の化合物を、式ＲＸ〔ここで、Ｒ
は、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、
アルコキシカルボニルアルキル、ピコリル、−ＳＯ2 Ｒ
a （ここで、Ｒa は、低級アルキルである）又は−ＮＲ
b Ｒc （ここで、Ｒb 及びＲc は、独立して、水素又は
低級アルキルである）などであり、そしてＸは、クロ
ロ、ブロモ又はヨードであり、例えば、ＲＸは、ヨウ化
メチル、臭化シクロプロピルメチル、塩化３−ピコリ
ル、ブロモ酢酸エチル、ブロモアセトアミド、塩化アセ
チル、塩化ジメチルアミノスルホニルであってよい〕の
化合物と反応させることにより調製する。この反応は、
極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中
で、約０℃〜５０℃（好適には約２５℃）の温度範囲
で、約４〜４８時間（好適には約１６時間）行う。反応
生成物である式（Ｉｍ）の化合物を従来法により単離
し、好適には更に精製することなく使用する。
【０１７４】あるいは、式（Ｉｌ）の化合物に還元的ア
ルキル化を行って、式（Ｉｍ）の化合物を得る。例え
ば、式（Ｉｌ）の化合物を、アセトンと触媒（例えば、
パラジウム担持炭素）の存在下で、水素下で還元して、
式（Ｉｍ）のＮ−イソプロピル誘導体を得る。
【０１７５】工程２：式（Ｉｎ）の化合物の調製 Ｙが、ＨＯＮＨ−であり、Ｒ1 及びＲ2 が、式（Ｉ）の
化合物と同義であり、そしてＲ3 及びＲ4 が、それらが
結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ−置換ピペリ
ジン誘導体を表す、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ）の
化合物として表される。
【０１７６】概略を述べると、式（Ｉｎ）の化合物は、
式（Ｉｍ）の化合物から、強酸（好適には塩酸）との反
応により調製する。この反応は、密閉管中で不活性溶媒
（好適には１，２−ジクロロエタン）中で、約０℃〜４
５℃（好適には約２０℃）の温度範囲で、約１０〜７２
時間（好適には約４８時間）行う。反応生成物である式
（Ｉｎ）の化合物を従来法により（好適にはクロマトグ
ラフィーにより）単離し、精製する。
【０１７７】Ｒ2 が−ＮＲ6 Ｒ7 である式（Ｉ）の化合
物の調製 例えば、式（Ｉｐ）及び（Ｉｑ）として下記に示す、Ｒ
2 が、−ＮＲ6 Ｒ7 〔ここで、Ｒ6 は、水素であり、そ
してＲ7 は、ＣＢＺ（ここで、ＣＢＺは、ベンジルオキ
シカルボニルを表す）である〕であり、そしてＲ1 、Ｒ
3 及びＲ4 が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、反応
式XIV 、XV、及びXVI に示すように、異なる経路により
調製する。この経路により、出発ラクトンのキラリティ
ーに依存して、光学的に純粋な、又はラセミ混合物とし
て、式（Ｉａｂ）の化合物が得られる。
【０１７８】
【化２３】
【０１７９】工程１：式（Ｉａｂ）の化合物の調製 概略を述べると、式（Ｉａｂ）の化合物として表され
る、Ｙが、ヒドロキシであり、Ｒ2 が、−ＮＲ6 Ｒ7
〔ここで、Ｒ6 は、水素であり、そしてＲ7 は、ＣＢＺ
（ここで、ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルを表
す）である〕であり、そしてＲ1 、Ｒ3 及びＲ4 が、水
素である、式（Ｉａ）の化合物は、式（５）のチオール
のアニオン〔例えば、極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド）中で式（５）を水素化ナトリウム又
は水素化カリウム（好適には水素化カリウム）で処理す
ることにより、好適にはその場で調製する〕を式（６）
のラクトンで処理することにより調製する。この反応
は、極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド）中で、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度
範囲で、約５分〜１０時間（好適には約３０分〜６時
間）行う。このスルフィド反応生成物である式（Ｉａ
ｂ）の化合物を従来法により単離し、好適には直接次の
工程に使用する。
【０１８０】Ｒ2 が−ＮＲ6 Ｒ7 である式（Ｉ）の化合
物の調製 Ｒ2 が、−ＮＲ6 Ｒ7 〔ここで、Ｒ6 は、水素であり、
そしてＲ7 は、ＣＢＺ（ここで、ＣＢＺは、ベンジルオ
キシカルボニルを表す）である〕であり、そしてＲ1 、
Ｒ3 及びＲ4 が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、下
記反応式XVに示すように、式（Ｉａｂ）の化合物から調
製する。
【０１８１】
【化２４】
【０１８２】工程１：式（Ｉｏ）の化合物の調製 式（Ｉｏ）の化合物として表される、Ｙが、tert−Ｂｕ
ＯＮＨ−であり、Ｒ２が、−ＮＨＣＢＺ（ここで、ＣＢ
Ｚは、ベンジルオキシカルボニルを表す）であり、そし
てＲ１ 、Ｒ3 及びＲ4 が、水素である、式（Ｉ）の化
合物は、反応式VIIIに示すもの、又は好適には反応式IX
もしくはＸに示すものと同じ方法で調製する。
【０１８３】工程２：式（Ｉｐ）の化合物の調製 式（Ｉｐ）の化合物として表される、ｎが、２であり、
Ｙが、tert−ＢｕＯＮＨ−であり、Ｒ2 が、−ＮＨＣＢ
Ｚ（ここで、ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルを表
す）であり、そしてＲ1 、Ｒ3 及びＲ4 が、水素であ
る、式（Ｉ）の化合物は、反応式VIIIに示すもの、又は
好適には反応式IXもしくはＸに示すものと同じ方法で調
製する。
【０１８４】工程３：式（Ｉｑ）の化合物の調製 式（Ｉｑ）の化合物として表される、ｎが、２であり、
Ｙが、ＨＯＮＨ−であり、Ｒ2 が、−ＮＨＣＢＺ（ここ
で、ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルを表す）であ
り、そしてＲ1 、Ｒ3 及びＲ4 が、水素である、式
（Ｉ）の化合物は、上記反応式VIIIに示すもの、又は好
適には反応式IXもしくはＸに示すものと同じ方法で調製
する。
【０１８５】Ｒ2 が−ＮＲ6 Ｒ7 である式（Ｉ）の化合
物の調製 Ｒ2 が、−ＮＲ6 Ｒ7 （ここで、Ｒ6 及びＲ7 は、両方
とも水素である）であり、そしてＲ1 、Ｒ3 及びＲ4
が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｐ）の化
合物から、下記反応式XVI に示すように調製する。
【０１８６】
【化２５】
【０１８７】工程１：式（Ｉｒ）の化合物の調製 概略を述べると、式（Ｉｒ）の化合物として表される、
ｎが、２であり、Ｙが、tert−ＢｕＯＮＨ−であり、Ｒ
2 が、−ＮＨ2 であり、そしてＲ1 、Ｒ3 及びＲ4 が、
水素である、式（Ｉ）の化合物は、金属触媒（好適には
パラジウム担持炭素）を用いて式（Ｉｐ）の化合物を還
元することにより調製する。この反応は、約１気圧の水
素下で、プロトン性溶媒（好適にはエタノール）中で、
約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約
４〜４８時間（好適には約１８時間）行う。Ｎ−tert−
ブトキシ反応生成物である式（Ｉｒ）の化合物を従来法
により単離し、精製する。
【０１８８】工程２：式（Ｉｓ）の化合物の調製 概略を述べると、式（Ｉｓ）の化合物として表される、
ｎが、２であり、Ｙが、ＨＯＮＨ−であり、Ｒ2 が、−
ＮＨ2 であり、そしてＲ1 、Ｒ3 及びＲ4 が、水素であ
る、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｒ）の化合物を強酸
（好適には塩酸）と反応させることにより調製する。こ
の反応は、密閉管中で、不活性溶媒（好適には１，２−
ジクロロエタン）中で、約−１０℃〜４０℃（好適には
約２５℃）の温度範囲で、約４〜４８時間（好適には約
１８時間）行う。ヒドロキシアミノ反応生成物である式
（Ｉｓ）の化合物を、好適にはその塩酸塩として、従来
法により単離し、精製する。
【０１８９】Ｒ2 が−ＮＲ6 Ｒ7 である式（Ｉ）の化合
物の調製 あるいは、式（Ｉｒ）の化合物は、Ｒ6 及び／又はＲ7
が、発明の要約と同義であるが、両方とも水素ではな
い、他の式（Ｉ）の化合物を製造するために使用するこ
とができる。例えば、Ｒ2 がバリンアミドである式
（Ｉ）の化合物の調製は、下記反応式XVIIに示す。
【０１９０】
【化２６】
【０１９１】工程１：式（Ｉｔ）の化合物の調製 概略を述べると、式（Ｉｔ）の化合物として表される、
ｎが、２であり、Ｙが、tert−ＢｕＯＮＨ−であり、Ｒ
2 が、（Ｓ）−ＣＢＺ−バリンアミド〔即ち、ここで、
Ｒ2 は、−ＮＲ6 Ｒ7 であり、Ｒ6 は、水素であり、そ
してＲ7 は、２−（Ｓ）−ＣＢＺ−アミノ−３−メチル
−１−ブタノイルである（ここで、ＣＢＺは、ベンジル
オキシカルボニルを表す）〕であり、そしてＲ1 、Ｒ3
及びＲ4が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−エ
チル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール並びに
僅かに過剰の第三級アミン（好適にはトリエチルアミ
ン）の存在下で、式（Ｉｒ）の化合物をＣＢＺ−（Ｓ）
−バリンと反応させることにより調製する。この反応
は、不活性溶媒（好適には塩化メチレン）中で、約０℃
〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約６〜４
８時間（好適には約１６時間）行う。反応生成物である
式（Ｉｔ）の化合物を、従来法により単離し、好適には
更に精製することなく次の工程に使用する。
【０１９２】工程２：式（Ｉｕ）の化合物の調製 概略を述べると、式（Ｉｕ）の化合物として表される、
ｎが、２であり、Ｙが、tert−ＢｕＯＮＨ−であり、Ｒ
2 が、（Ｓ）−バリンアミド〔即ち、ここで、Ｒ2 は、
−ＮＲ6 Ｒ7 であり、Ｒ6 は、水素であり、そしてＲ7
は、２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−１−ブタノイル
である〕であり、そしてＲ1 、Ｒ3 及びＲ4 が、水素で
ある、式（Ｉ）の化合物は、金属触媒（好適にはパラジ
ウム担持炭素）を用いて、式（Ｉｔ）の化合物を還元す
ることにより調製する。この反応は、約１気圧の水素下
で、プロトン性溶媒（好適にはメタノールとエタノール
の混合物）中で、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）
の温度範囲で、約１〜８時間（好適には約３時間）行
う。反応生成物である式（Ｉｕ）の化合物を、従来法
（好適にはクロマトグラフィー）により単離し、精製す
る。
【０１９３】工程３：式（Ｉｖ）の化合物の調製 概略を述べると、式（Ｉｖ）の化合物として表される、
ｎが、２であり、Ｙが、ＨＯＮＨ−であり、Ｒ2 が、
（Ｓ）−バリンアミド〔即ち、ここで、Ｒ2 は、−ＮＲ
6 Ｎ7 であり、Ｒ6 は、水素であり、そしてＲ7 は、２
−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−１−ブタノイルであ
る〕であり、そしてＲ1 、Ｒ3 及びＲ4 が、水素であ
る、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｕ）の化合物を強酸
（好適には塩酸）と反応させることにより調製する。こ
の反応は、密閉管中で、不活性溶媒（好適には１，２−
ジクロロエタン）中で、約−２０℃〜４０℃（好適には
約２５℃）の温度範囲で、約４〜４８時間（好適には約
２４時間）行う。ヒドロキシアミン反応生成物である式
（Ｉｖ）の化合物を、好適にはその塩酸塩として、従来
法により単離し、精製する。
【０１９４】Ｒ2 が−ＮＲ6 Ｒ7 である式（Ｉ）の化合
物の調製 上記のものと同様の方法で、Ｒ2 が−ＮＲ6 Ｒ7 （ここ
で、Ｒ6 及びＲ7 は、両方ともメチルである）である式
（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｒ）の化合物を、極性溶媒
（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、塩基
（好適には炭酸カリウム）の存在下で約２当量のヨウ化
メチルと反応させ、次に上記工程３に示すように塩酸ガ
スでこの生成物を処理することにより調製する。
【０１９５】Ｒ2 が−ＮＲ6 Ｒ7 である式（Ｉ）の化合
物の調製 上記のものと同様の方法で、Ｒ2 が−ＮＲ6 Ｒ7 （ここ
で、Ｒ6 は、水素であり、そしてＲ7 は、−ＳＯ2 Ｎ
（ＣＨ3)2 である）である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ
ｒ）の化合物を、不活性溶媒（好適には塩化メチレン）
中で、塩基（好適にはピリジン）の存在下で、約１当量
の塩化ジメチルスルファモイルと反応させ、次に上記工
程３に示すように塩酸ガスでこの生成物を処理すること
により調製する。
【０１９６】同様に、式（Ｉｒ）の化合物は、上記反応
式XVIIに示すのと同じ方法で、Ｒ6及び／又はＲ7 が、
発明の要約と同義であるが、両方とも水素ではない、他
の式（Ｉ）の化合物を製造するために使用することがで
きる。
【０１９７】化合物の単離及び精製 本明細書に記載する、化合物及び中間体の単離及び精製
は、必要であれば、任意の適切な分離又は精製方法（例
えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィ
ー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィ
ー、分取用低圧及び高圧液体クロマトグラフィー、又は
これらの方法の組合せ）により行うことができる。適切
な分離及び単離方法は、後述の実施例に関連して、具体
的に示す。しかし、当然他の同等な分離又は単離方法も
使用することができる。
【０１９８】式（Ｉ）の化合物の塩 幾つかの式（Ｉ）の化合物は、塩基性窒素原子の存在に
よって、対応する酸付加塩に変換することができる。変
換は、少なくとも化学量論的な量の適切な酸（塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）及び有機酸（酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ
酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデ
ル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、サリチル酸など）で処理することによ
り行う。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒（ジエ
チルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール
又はメタノールなど）に溶解し、同様な溶媒中の酸を添
加する。温度を０℃〜５０℃に維持する。生じた塩は、
自然に沈殿するか、又は少量の極性溶媒により溶液から
析出させることができる。
【０１９９】要約すると、本発明の化合物は、以下に略
述する方法により調製する： １．Ｒ1 が水素である式（Ｉ）の化合物を調製する方法
は、式（４）：
【０２００】
【化２７】
【０２０１】〔ここで、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、Ｒ2 が
−ＮＲ6 Ｒ7 ではありえないことを除き、式（Ｉ）の化
合物と同義である〕で示される化合物を、第二級塩基の
存在下で、式Ｒ5 ＳＨ（ここで、Ｒ5 は、式（Ｉ）の化
合物と同義である）の化合物と反応させることを含む。
【０２０２】２．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製す
る方法は、下記式：
【０２０３】
【化２８】
【０２０４】〔ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ
5 は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合
物を、穏やかな酸化剤（例えば過ヨウ素酸ナトリウム）
と反応させることを含む。
【０２０５】３．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製す
る方法は、下記式：
【０２０６】
【化２９】
【０２０７】〔ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ
5 は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合
物を、強い酸化剤（例えば、オキソン（OXONE)又はｍ−
クロロ過安息香酸）と反応させることを含む。
【０２０８】４．あるいは、ｎが２である式（Ｉ）の化
合物を調製する方法は、下記式：
【０２０９】
【化３０】
【０２１０】〔ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ
5 は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合
物を、強い酸化剤（例えば、オキソン（OXONE)又はｍ−
クロロ過安息香酸）と反応させることを含む。
【０２１１】５．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製す
る方法は、下記式：
【０２１２】
【化３１】
【０２１３】〔ここで、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及
びＲ5 は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される
化合物を、カルボジイミド（例えばＮ−エチル−Ｎ′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩）及び第三級アミンの存在下で、Ｏ−（tert−ブチ
ル）ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることを含
む。
【０２１４】６．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製す
る方法は、下記式：
【０２１５】
【化３２】
【０２１６】〔ここで、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及
びＲ5 は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される
化合物を、ヒドロキシルアミン又はＮ，Ｏ−ビストリメ
チルシリルヒドロキシルアミンと反応させることを含
む。
【０２１７】７．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製す
る方法は、下記式：
【０２１８】
【化３３】
【０２１９】〔ここで、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及
びＲ5 は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される
化合物を、酸性条件（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢
酸による）下で加水分解することを含む。
【０２２０】８．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製す
る方法は、下記式：
【０２２１】
【化３４】
【０２２２】〔ここで、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ5 は、Ｒ
2 が−ＮＲ6 Ｒ7 ではありえないことを除き、式（Ｉ）
の化合物と同義である〕で示される化合物を、式ＲＸ
〔ここで、Ｒは、低級アルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アシル、アルコキシカルボニルアルキル、アセトア
ミド、ピコリル、−ＳＯ2 Ｒa(ここで、Ｒa は、低級ア
ルキルである）又は−ＮＲb Ｒc(ここで、Ｒb 及びＲc
は、独立して、水素又は低級アルキルである）であり；
そしてＸは、クロロ、ブロモ又はヨードである〕の化合
物と反応させることを含む。
【０２２３】９．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製す
る方法は、下記式：
【０２２４】
【化３５】
【０２２５】〔ここで、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ5 は、Ｒ
2 が−ＮＲ6 Ｒ7 ではありえないことを除き、式（Ｉ）
の化合物と同義である〕で示される化合物を、触媒（例
えば、パラジウム担持炭素）の存在下で、水素下でアセ
トンと反応させて、Ｎ−イソプロピル誘導体を得ること
を含む。
【０２２６】１０．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製
する方法は、下記式：
【０２２７】
【化３６】
【０２２８】で示される化合物を、式Ｒ5 ＳＨ（ここ
で、Ｒ5 は、式（Ｉ）の化合物と同義である）の化合物
のアニオンと反応させることを含む。
【０２２９】１１．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製
する方法は、下記式：
【０２３０】
【化３７】
【０２３１】（ここで、Ｒ5 は、式（Ｉ）の化合物と同
義である）で示される化合物を、Ｎ−エチル−Ｎ′−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド及び
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール並びに第三級アミン
の存在下でアシル化剤（例えば、ＣＢＺ−（Ｓ）−バリ
ン）と反応させるか、あるいは、アルキル化剤（例えば
塩基の存在下でヨウ化メチル）、又はハロゲン化スルフ
ァモイル（塩基の存在下で塩化ジメチルスルファモイル
など）と反応させることを含む。
【０２３２】１２．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製
する方法は、下記式：
【０２３３】
【化３８】
【０２３４】〔ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、
Ｒ2 が−ＮＲ6 Ｒ7 ではありえないことを除き、式
（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合物を、第
二級塩基の存在下で、式Ｒ5 ＳＨ（ここで、Ｒ5 は、式
（Ｉ）の化合物と同義である）の化合物と反応させるこ
とを含む。
【０２３５】１３．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製
する方法は、下記式：
【０２３６】
【化３９】
【０２３７】〔ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、
式（Ｉ）の化合物と同義であり、Ｒは、水素又は低級ア
ルキルであり、Ｘは、ハロ又は−ｐ−トシルである〕で
示される化合物を、式Ｒ5 ＳＨ（ここで、Ｒ5 は、式
（Ｉ）の化合物と同義である）の化合物のアニオンと反
応させることを含む。
【０２３８】１４．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製
する方法は、下記式：
【０２３９】
【化４０】
【０２４０】〔ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ5 は、式
（Ｉ）の化合物と同義であり、Ｒは、水素又は低級アル
キルである〕で示される化合物を、弱い塩基の存在下
で、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アラルキルと反
応させることを含む。
【０２４１】１５．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製
する方法は、下記式：
【０２４２】
【化４１】
【０２４３】〔ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、
式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合物を、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム
（０）の存在下で、式Ｒ11Ｂ（ＯＨ)2又はＲ11ＳｎＭｅ
3 （ここで、Ｒ11は、アリール又はヘテロアリールであ
る）の化合物と反応させることを含む。
【０２４４】式（Ｉ）の化合物は、ストロメリシン（st
romelysins）、ゼラチナーゼ、マトリリシン（matrilys
in）及びコラゲナーゼなどの、哺乳動物のマトリックス
メタロプロテアーゼを阻害し、このため、特に、ＭＭＰ
が誘導する、哺乳動物におけるマトリックス及び結合組
織の過剰な分解に関連する疾患〔例えば、関節炎（慢性
関節リウマチ及び変形性関節症）、多発性硬化症、骨再
吸収疾患（骨粗鬆症など）、糖尿病に関連したコラーゲ
ン分解の増加、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中に関連する脳
出血、歯周病、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、腫瘍の侵襲及び転
移、並びに異所性脈管形成〕の治療のための、治療的に
活性な物質として有用である。
【０２４５】式（Ｉ）の化合物は、細胞からの腫瘍壊死
因子（ＴＮＦ）の放出を実質的に阻害するため、ＴＮＦ
により仲介される症状（例えば、炎症、発熱、心血管作
用、出血、血液凝固及び急性期応答、悪液質及び食欲不
振、急性感染症、ショック状態、再狭窄、動脈瘤疾患、
対宿主性移植片反応並びに自己免疫疾患）の治療に有用
である。
【０２４６】式（Ｉ）の化合物はまた、可溶性受容体
（ＣＤ３０並びにＴＮＦ（ｐ５５及びｐ７５）、ＩＬ−
６、ＩＬ−１及びＴＳＨの受容体）、接着分子（例え
ば、Ｌ−セレクチン、ＩＣＡＭ−１、フィブロネクチ
ン）、並びに他の増殖因子及びサイトカイン（Ｆａｓリ
ガンド、ＴＧＦ−α、ＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＳＣＦ及
びＭ−ＣＳＦを含む）を含む、細胞からの他の生物学的
に活性な分子の放出を阻害する。したがってこのような
タンパク質の放出又は発散の阻害は、例えば慢性関節リ
ウマチ、多発性硬化症、血管疾患、II型糖尿病、ＨＩ
Ｖ、悪液質、乾癬、アレルギー、肝炎、炎症性腸疾患、
及びガンを含む多くの疾患状態を治療するのに有用であ
る。
【０２４７】マトリックスメタロプロテアーゼ活性（例
えば、コラゲナーゼ−１、−２及び−３、ストロメリシ
ン−１、ゼラチナーゼＡ及びＢ、並びにマトリリシンの
活性）に対する式（Ｉ）の化合物の阻害能は、当業者に
知られている種々のin vitro測定法（FEBS, 296, 263
(1992) に記載されたＭＭＰ酵素測定法又はその変法）
により証明することができる。In vivo でＭＭＰが仲介
するプロセスに対する式（Ｉ）の化合物の阻害能は、イ
ンターロイキン−１刺激軟骨外植片測定法及び軟骨プラ
グ移植測定法を用いて試験することができる。
【０２４８】ＴＮＦの放出に対する式（Ｉ）の化合物の
阻害能は、実施例４５〜４７に示す。
【０２４９】本発明はまた、薬学的に許容しうる非毒性
の賦形剤、及び治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含有す
る医薬組成物に関する。
【０２５０】純粋な形又は適切な医薬組成物中の、式
（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩の投与
は、任意の許容しうる投与法又は同様の用途で作用する
剤として行うことができる。即ち、投与は、例えば、経
口、鼻腔内、非経口、局所、経皮、又は直腸内に、例え
ば、錠剤、坐剤、丸剤、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、
粉剤、液剤、懸濁剤、又はエーロゾルなどの、固体、半
固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤型で、好適には、正確
な用量の単純な投与に適切な単位剤型で行うことができ
る。組成物は、通常の薬剤担体又は賦形剤、及び活性成
分として式（Ｉ）の化合物を含み、そしてこれに加え
て、他の医薬、薬剤、担体、添加剤などを含んでもよ
い。
【０２５１】一般に、意図する投与様式に依存して、こ
の薬学的に許容しうる組成物は、約１〜約９９重量％の
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び
９９〜１重量％の適切な薬剤賦形剤を含有する。好適に
は、この組成物は、約５〜７５重量％が式（Ｉ）の化合
物又は薬学的に許容しうるその塩で、そして残りが適切
な薬剤賦形剤であろう。
【０２５２】投与の好適な経路は経口であり、治療すべ
き疾患状態の重症度により調整できる便利な１日用量処
方を用いる。このような経口投与のためには、式（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含有する薬剤
学的に許容しうる組成物は、任意の通常用いられる賦形
剤（例えば、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デ
ンプン、糊化デンプン（pregelatinezed starch)、ステ
アリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカ
ム、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチ
ン、ショ糖、クエン酸塩、没食子酸プロピルなど）を配
合することにより形成する。このような組成物は、液
剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、徐放性処
方などの形をとる。
【０２５３】好適には、このような組成物は、カプセル
剤、カプレット又は錠剤の形をとり、このため、乳糖、
ショ糖、リン酸二カルシウムなどの希釈剤；クロスカル
メロース（croscarmellose）ナトリウム又はその誘導体
などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどのような
滑沢剤；及びデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロ
リドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体などのよ
うな結合剤も含有する。
【０２５４】式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる
その塩はまた、例えば、体内で徐々に溶解する担体〔例
えば、ポリオキシエチレングリコール及びポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ１０００（９６
％）及びＰＥＧ４０００（４％））〕中に約０．５％〜
約５０％の活性成分を用いた坐剤に製剤化してもよい。
【０２５５】液体の薬学的に投与しうる組成物は、例え
ば、式（Ｉ）の化合物（約０．５％〜約２０％）又は薬
学的に許容しうるその塩、及び任意の薬剤添加剤を、担
体（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グ
リセロール、エタノールなど）に、溶解、分散などし
て、溶液又は懸濁液を生成することにより調製すること
ができる。
【０２５６】必要であれば、本発明の医薬組成物はま
た、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、抗酸化剤などの
少量の補助剤（例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソル
ビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチルヒド
ロキシトルエンなど）を含有してもよい。
【０２５７】このような剤型を調製する実際の方法は、
当業者には知られているか、又は明白であろう（例え
ば、「レミントンの製剤科学、第１８版（Remington's
Pharmaceutical Sciences, 18th Edition)」, Mack Pub
lishing Company, Easton, Pennsylvania (1990)を参
照）。投与される組成物は、本発明の教示するところに
よりマトリックスメタロプロテアーゼ活性の阻害により
軽快する疾患状態の治療のため、治療有効量の式（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含有する。
【０２５８】式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しう
るその塩は、使用する特定の化合物の活性、化合物の代
謝安定性及び作用持続時間、年齢、体重、健康状態、性
別、食事療法、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤の
組合せ、その疾患状態の重症度、並びに患者の受けてい
る治療を含む、種々の要因に依存して変化する、治療有
効量で投与する。一般に、治療に有効な１日用量は、約
０．０１４mg〜約１４．３mg/kg 体重／日の式（Ｉ）の
化合物又は薬学的に許容しうるその塩；好適には約０．
０７mg〜約５mg/kg 体重／日；そして最も好適には約
０．１４mg〜約１．４mg/kg 体重／日である。例えば、
７０kgのヒトに投与するための用量範囲は、約１mg〜約
１．０ｇ／日の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しう
るその塩、好適には約５mg〜約３００mg／日、そして最
も好適には約１０mg〜約１００mg／日であろう。
【０２５９】
【実施例】以下の製法ならびに実施例は、当業者が本発
明を明瞭に理解し、実施しうるために提供するものであ
る。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、
単に例示し具体化するためであると理解すべきである。
【０２６０】実施例１：式（１）の化合物の製法 １Ａ．Ｒ 3 及びＲ 4 が、それらが結合している炭素原子
と一緒になってＮ−ＣＢＺ−ピペリジンである式（１）
の化合物の製法 １．テトラヒドロフラン７０mlに溶解したクロロギ酸ベ
ンジルエステル３５ml(247mmol）の溶液を、テトラヒド
ロフラン３５０mlに溶解した４−ヒドロキシピペリジン
２５ｇ（２４７mmol）とトリエチルアミン４５ml（３２
１mmol）の氷冷した溶液に加え、室温で一夜撹拌し、減
圧下に溶媒を留去した。残渣を５％塩酸と酢酸エチルの
間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、４−ヒドロキ
シ−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジンを淡黄色の油状物として得
た。
【０２６１】２．塩化メチレン５００mlに溶解した４−
ヒドロキシ−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン１８ｇ（７６．５
mmol）の溶液に、セライト６６ｇを加え、次いでクロロ
クロム酸ピリジニウム３３ｇ（１５３mmol）を加えた。
この混合物を一夜撹拌し、次いで３時間をかけてイソプ
ロピルアルコール１２mlを加えた。シリカゲルを用いて
反応混合物を濾過し、濾塊を塩化メチレン及び酢酸エチ
ルで繰り返しすすぎ、濾液を併せ、減圧下に濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、５０％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出して、４−オキソ−Ｎ−ＣＢＺ−ピ
ペリジンを黄色の油状物として得た。
【０２６２】実施例２：式（３）の化合物の製法 ２Ａ．Ｒ 2 が水素であり、Ｒ 3 及びＲ 4 が、それらが結
合している炭素原子と一緒になってＮ−ＣＢＺ−ピペリ
ジンである式（３）の化合物の製法 tert−（ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホ
スホラン２８ｇ（７４．４mmol）を、ベンゼン１５０ml
に溶解した４−オキソ−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン１４．
２ｇ（６１．３mmol）の溶液に加え、溶液を還流下に一
夜撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をヘキサン５００
mlと共に摩砕し、濾過した。濾液を濃縮して、４−tert
−ブトキシカルボニルメチレン−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジ
ンを無色の油状物として得た。
【０２６３】２Ｂ．各種Ｒ 2 、Ｒ 3 、及びＲ 4 を有する
式（３）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例２Ａの方法に準じ、但し、４
−オキソ−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジンの代わりに、ホルム
アルデヒド；アセトン；プロピオンアルデヒド；シクロ
ペンタノン；シクロヘキサノン；１，４−シクロヘキサ
ンジオンモノ−エチレンケタール；４−メチルシクロヘ
キサノン；フェニルアセトアルデヒド；４−（ビフェン
−４−イル）ブチルアルデヒド；シクロペンチルアセト
アルデヒド；テトラヒドロピラノン；そしてテトラヒド
ロチオピランを用い；そして、適宜、tert−（ブトキシ
カルボニルメチレン）トリフェニルホスホランの代わり
に：tert−ブチル−３−フェニルプロピオナート−２−
トリフェニルホスホラン；tert−ブチルプロピオナート
−２−トリフェニルホスホラン；そしてtert−ブチル−
３−メチルプロピオナート−２−トリフェニルホスホラ
ンを用いて；
【０２６４】以下の式（３）の化合物を調製した：１−
（tert−ブトキシカルボニル）−１−ベンジルエテン；
１−（tert−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル
エテン；１−（tert−ブトキシカルボニル）−１−メチ
ル−２−エチルエテン；tert−ブトキシカルボニルメチ
レンシクロペンタン；tert−ブトキシカルボニルメチレ
ンシクロヘキサン；tert−ブトキシカルボニルメチレン
−４−メチルシクロヘキサン；１−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−２−ベンジルエテン；１−（tert−ブトキ
シカルボニル）−１−イソプロピル−２−ベンジルエテ
ン；１−（tert−ブトキシカルボニル）−２−〔３−
（ビフェン−４−イル）〕プロピルエテン；１−（tert
−ブトキシカルボニル）−２−シクロペンチルメチルエ
テン；４−（tert−ブトキシカルボニルメチレン）テト
ラヒドロピラン；そして４−（tert−ブトキシカルボニ
ルメチレン）テトラヒドロチオピラン。
【０２６５】２Ｃ．各種Ｒ 2 、Ｒ 3 、及びＲ 4 を有する
式（３）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例２Ａの方法に準じ、但し、適
宜、４−オキソ−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジンの代わりに、
式（１）の他の化合物を用い、そして、適宜、（tert−
ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン
の代わりに、式（２）の他の化合物を用いて、式（３）
の他の化合物を調製した。
【０２６６】実施例３：式（４）の化合物の製法 ３Ａ．Ｒ 2 が水素であり、Ｒ 3 及びＲ 4 が、それらが結
合している炭素原子と一緒になってＮ−ＣＢＺ−ピペリ
ジンである式（４）の化合物、式（４ａ）の化合物の製
法 塩化メチレン３０mlに溶解した４−tert−ブトキシカル
ボニルメチレン−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン２０ｇ（６
０．３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸１０mlを加
え、溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を留去した
後、残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、４−カル
ボキシメチレン−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジンを白色の結晶
性固体として得た。
【０２６７】３Ｂ．Ｒ 2 が水素であり、Ｒ 3 及びＲ 4
が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテト
ラヒドロピランである式（４）の化合物、式（４ｂ）の
化合物の製法 テトラヒドロフラン２０４mlに懸濁した水素化ナトリウ
ム５．４８ｇ（２２８．２mmol）の懸濁液に、０℃でメ
タノール２０４mlを徐々に滴下した。滴下終了後、温度
を１２℃以下に保つ速度で、この混合物にトリメチルホ
スホノアセタート３４．２２ml（２１１．４mmol）を加
えた。更に１０分間撹拌を続け、温度を３０℃以下に保
ちながら、この反応混合物に、テトラヒドロフラン２０
mlに溶解した２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４
−オン１６．２８ｇ（１６３．０mmol）の溶液を加え
た。添加終了後、室温で３０分間撹拌し続け、次いで、
メタノール１００mlと２M 水酸化ナトリウム溶液３２６
mlを加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。得られた
溶液を半量まで濃縮し、６M 塩酸１０８mlを加えてpH
１．２まで酸性化した。反応混合物を酢酸エチルと水の
間に分配し、有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去して、４−（カルボキシメチレ
ン）−２，３，５，６−テトラヒドロピラン２２．６２
ｇを得、これを更に精製することなく次の反応に使用し
た。
【０２６８】３Ｃ．各種Ｒ 2 、Ｒ 3 、及びＲ 4 を有する
式（４）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例３Ａの方法に準じ、但し、４
−（tert−ブトキシカルボニルメチレン）−Ｎ−ＣＢＺ
−ピペリジンの代わりに、式（３）の他の化合物を用い
て式（４）の以下の化合物を調製した：１−ベンジル−
１−カルボキシエテン；１−カルボキシ−２，２−ジメ
チルエテン；１−カルボキシ−２−エチル−１−メチル
エテン；カルボキシメチレンシクロペンタン；カルボキ
シメチレンシクロヘキサン；カルボキシメチレン（４−
メチルシクロヘキサン）；４−カルボキシメチレンシク
ロヘキサノン モノ−エチレンケタール；２−ベンジル
−１−カルボキシエテン；２−〔３−（ビフェン−４−
イル）プロピル〕−１−カルボキシエテン；２−ベンジ
ル−１−カルボキシ−１−イソプロピルエテン；１−カ
ルボキシ−２−シクロペンチルメチルエテン；４−カル
ボキシメチレンテトラヒドロチオピラン；そして４−カ
ルボキシメチレン（テトラヒドロチオピラン−１，１−
ジオキシド）。
【０２６９】３Ｄ．各種Ｒ 2 、Ｒ 3 、及びＲ 4 を有する
式（４）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例３Ａの方法に準じ、但し、４
−（tert−ブトキシカルボニルメチレン）−Ｎ−ＣＢＺ
−ピペリジンの代わりに、式（３）の他の化合物を用い
て、式（４）の他の化合物を調製した。あるいは、式
（４）の化合物は、この分野の技術者には公知の方法で
調製することもできる。あるいは、これらの化合物は市
販されており、例えば１−シクロペンテンカルボン酸及
び１−シクロヘキセンカルボン酸は、Lancaster Synthe
sis Inc.から入手することができる。
【０２７０】実施例４：式（５）の化合物の製法 ４Ａ．Ｒ 5 が４−フェノキシフェニルである式（５）の
化合物の製法 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５０mlに溶
解したナトリウムチオメトキシド２５ｇ及び４−ブロモ
ジフェニルエーテル２５ｇの溶液を、一夜還流した。混
合物を冷却し、希水酸化ナトリウム水溶液に加えた。水
層をエーテルで洗浄して副生成物を除き、塩酸で酸性化
した。生成物である４−（フェノキシ）チオフェノール
をエーテルで抽出し、エーテル層を乾燥し、濃縮して、
４−（フェノキシ）チオフェノール１９〜２０ｇを赤色
の油状物として得た。この生成物は、更に精製すること
なく次の反応に使用することができた。
【０２７１】４Ｂ．Ｒ 5 が４−（４−ブロモフェノキ
シ）フェニルである式（５）の化合物の別の製法 塩化メチレン１１８mlに溶解した４−ブロモジフェニル
エーテル５０ｇ（２００．７mmol）の溶液を０℃に冷却
し、クロロスルホン酸１４．７ml（２２０．８mmol）
を、２０分かけて滴下して加えた。この溶液を、更に１
０分間撹拌し、室温に戻し、更に１時間撹拌した。この
混合物に、塩化オキサリル２３．６ml（２７０．９mmo
l）、次いで触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１．５mlを加え、混合物を２時間還流した。この混合物
を室温まで冷却し、更に塩化オキサリル２３．６ml（２
７０．９mmol）を加え、混合物を３時間還流し、室温ま
で冷却し、更に１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、油状
の濃縮物に塩化メチレンを加えて共沸蒸留を繰り返した
後、混合物が完全に固化するまで高真空下（１torr）に
数時間放置した。この混合物をすぐに塩化メチレン１６
０mlに溶解し、その溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド４ml（５２．２mmol）を含む、塩化メチレン１６０
mlに溶解したトリフェニルホスフィン１５７．０ｇ（６
０２mmol）の溶液に滴下して加えた。この混合物を２時
間撹拌し、１M 塩酸水溶液３００mlで希釈し、１時間撹
拌した。水層を分離し、塩化メチレン２００mlで抽出し
た。有機層を併せ、ブライン２００mlで洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4)し、真空下に濃縮した。生成した固体をヘ
キサン７５０mlと共に摩砕して、更に精製した。次い
で、この固体をジエチルエーテル７５０mlに溶解し、２
M 水酸化ナトリウム水溶液（２×３５０ml）で抽出し、
塩基性の水層をジエチルエーテル（２×４００ml）で逆
抽出した。水層をpH２に調整し、ジエチルエーテル（３
×２００ml）で抽出し、有機層を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ
4)し、濃縮して、４−（４−ブロモフェノキシ）チオフ
ェノール４５．６ｇ（８１％）を得た。
【０２７２】
【表１】
【０２７３】相当する４−クロロ及び４−フルオロ類似
体は、それぞれ相当する市販の４−ハロジフェニルエー
テルから同様にして得た。
【０２７４】
【表２】
【０２７５】実施例５：式（１０）の化合物の製法 ５Ａ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している炭素原子
と一緒になってテトラヒドロピランである式（８）の化
合物、式（８ａ）の化合物の製法 窒素ガス導入管、機械的撹拌装置、低温温度計、等圧に
できる５００ml分液ロートを備えた３リットルのモルト
ンフラスコに、トルエン６００mlに溶解したテトラヒド
ロピラン−４，４−ジカルボン酸ジエチルエステル７
０．７８ｇ（３０７．４mmol）の−４０℃に冷却した溶
液を加え、内温を−２５℃以下に保つ速度で、１．５M
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の
トルエン溶液４１９ml（６２９mmol）を加えた。この混
合物を、更に１０分間撹拌し、内温を−１５℃以下に保
ちながら、無水エタノール５９５mlを２０分かけて滴下
した。固体のホウ水素化ナトリウム１１．６ｇ（３０
７．４mmol）を１５分かけて３等分して加え、冷却浴を
取り除いた。混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、
硫酸ナトリウムの飽和水溶液３２５mlを１５分かけて加
えた。混合物を−１５℃に冷却し、酢酸エチル２５０ml
を加え、白色の綿状沈殿物をセライトのパッドにより濾
去した。このセライトパッドを酢酸エチル（７×４５０
ml）で洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を最少量の酢酸
エチルに溶解し、シリカゲル４０ｇを含む半融ガラスロ
ートにより濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を真空
下で濃縮して、ヒドロキシエステルである４−（ヒドロ
キシメチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチ
ルエステル４８．５ｇ（８４％）を淡黄色の油状物とし
て得た。
【０２７６】５Ｂ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである
式（８）の化合物の別の製法 １．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlに溶解したテト
ラヒドロピラン−４，４−ジカルボン酸ジエチルエステ
ル４００mg（１．７４mmol）の溶液に、ヨウ化リチウム
１．１６ｇ（８．６６mmol）、次いでシアン化ナトリウ
ム９４mg（１．９１mmol）を加えた。この混合物を１３
０℃で７時間、１４０℃で２５時間加熱した。この時点
で、ＧＣ分析は、反応が９５％以上完了したことを示し
た。混合物を、３３％ジエチルエーテル／ヘキサン１０
０mlとブライン２５mlの間に分配した。有機層を、更に
ブライン２５mlで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、真空下
で濃縮して、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチ
ルエステル２５３mg（９２％）を得た。註：この反応に
おいて、シアン化ナトリウム１．１等量の代わりに酢酸
ナトリウム２等量を使用し、１２時間以上の加熱によっ
ても、同様な結果が得られる。
【０２７７】２．リチウムジイソプロピルアミドは、テ
トラヒドロフラン２４４mlに溶解したジイソプロピルア
ミン１０．６ml（７５．６mmol）の溶液に、Ｎ−ブチル
リチウムの２．５M ヘキサン溶液３０．３ml（７５．６
mmol）を０℃で加え、２０分間撹拌することによって調
製した。次いで、このリチウムジイソプロピルアミドの
溶液に、−７８℃で１５分かけて、テトラヒドロフラン
５０mlに溶解したテトラヒドロピラン−４−カルボン酸
エチルエステル１０ｇ（６３．２mmol）の溶液を加え
た。得られた溶液を、更に５０分間撹拌し、固体のパラ
ホルムアルデヒド１０ｇを一度に加えた。この混合物を
９時間かけて室温まで徐々に昇温させ、２M 塩酸水溶液
１００mlで希釈し、セライトパッドを用いて濾過し、セ
ライトパッドをジエチルエーテル（２×２００ml）で洗
浄した。濾液の水層を、新たなジエチルエーテル（２×
２００ml）で洗浄した。有機層を併せ、２M 塩酸水溶液
１００ml、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液１００
mlで１回づつ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
下で濃縮して、僅かな不純物を含む４−（ヒドロキシメ
チル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエス
テル１１．５ｇ（９７％）を得、更に精製することなく
次の反応に使用した。
【０２７８】
【表３】
【０２７９】５Ｃ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になってピペリジンである式（８）
の化合物 リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン
１５０mlに溶解したジイソプロピルアミン６．５ml（４
６．６mmol）の溶液に、Ｎ−ブチルリチウムの１．６M
ヘキサン溶液２９．１ml（４６．６mmol）を０℃で加
え、２０分間、−７８℃で撹拌することによって調製し
た。次いで、希釈していないＮ−（tert−ブトキシカル
ボニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１
０ｇ（３８．９mmol）を５分間かけて加え、得られた溶
液を、更に５０分間撹拌した。固体のパラホルムアルデ
ヒド１３．５ｇ（１５５．４mmol）を一度に加え、この
混合物を９時間かけて室温まで徐々に昇温させた。反応
混合物を２M 塩酸水溶液１００mlで希釈し、セライトパ
ッドを用いて濾過し、ジエチルエーテル（２×２００m
l）で洗浄した。有機層を併せ、２M 塩酸水溶液１００m
l、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液１００mlで１
回づつ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃
縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、５０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、僅かな不純物を含む
４−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１
０．５７ｇ（９５％）を淡黄色の油状物として得、直
接、加水分解反応（ＬｉＯＨ）に使用した。
【０２８０】
【表４】
【０２８１】５Ｄ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである
式（９）の化合物、式（９ａ）の化合物の製法 メタノール／水（４．５：１）２２０mlに溶解した４−
（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−カルボ
ン酸エチルエステル２５．０ｇ（１３２．８mmol）の溶
液に、水酸化リチウム一水和物１６．７ｇ（３９８．５
mmol）を加えた。混合物を４０分間加熱還流し、４５℃
以下の浴温を用いて、真空下でメタノールを留去した。
次いで、ジエチルエーテル（４×１００ml）で水層を抽
出し、エーテル層を併せ、２M 水酸化ナトリウム溶液１
５mlで２回洗浄した。塩基性の水層を併せ、０℃に冷却
し、８M 塩酸水溶液でpH３．０に酸性化し、固体の塩化
ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（８×２５０ml）で抽
出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空下で濃縮した。白色の綿毛様の粉末残渣を最少量の塩
化メチレン／ヘキサンから再結晶して、純粋な４−（ヒ
ドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸
１７．０５ｇ（８０％）を得た。
【０２８２】５Ｅ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである
式（９）の化合物の別の製法 リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン
４０mlに溶解したジイソプロピルアミン５．８０ml（４
１．４mmol）の溶液に、Ｎ−ブチルリチウムの２．４５
M ヘキサン溶液１６．５mlを０℃で加え、２０分間撹拌
することによって調製した。次いで、このリチウムジイ
ソプロピルアミドの溶液に、テトラヒドロフラン１０ml
に溶解したテトラヒドロピラン−４−カルボン酸２．５
ｇ（１９．２mmol）の溶液を１５分間かけて加えてスラ
リーを形成し、次いでヘキサメチルホスホルアミド２ml
を加えた。得られた溶液を２５分間撹拌し、この溶液に
ガス状のホルムアルデヒド（パラホルムアルデヒド４ｇ
を１７５〜２００℃で５〜１０分間加熱して調製した）
を通気した直後に室温まで昇温させた。このスラリー
を、室温で注意しながら濃縮し、８M 塩酸でpH３に酸性
化し、固体の塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（８
×１００ml）で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル（８０
ｇ）クロマトグラフィーに付し、１０％メタノール／塩
化メチレンで溶出して、４−（ヒドロキシメチル）テト
ラヒドロピラン−４−カルボン酸１．８０ｇ（５８％）
を白色の固体として得た。
【０２８３】
【表５】
【０２８４】５Ｆ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になってピペリジンである式（９）
の化合物、式（９ｂ）の化合物の製法 メタノール／水（２：１）１００mlに溶解したＮ−（te
rt−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル９．５２ｇ
（３３．１mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物
６．９５ｇ（１６５．６mmol）を加えた。混合物を３０
分間加熱還流した後、４５℃以下の浴温を用い、濃縮し
てメタノールを真空下で留去した。水層を０℃に冷却
し、６M 塩酸水溶液によりpH３．０に酸性化し、酢酸エ
チル（４×７５ml）で抽出した。有機層を併せ、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、塩化メチレン／
ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（tert−ブトキシカルボ
ニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸８．５９ｇ（１００％）を得た。
【０２８５】５Ｇ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になってピペリジンである式（９）
の化合物の別の製法 リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン
４０mlに溶解したジイソプロピルアミン２４ml（１７
１．２mmol）の溶液に、Ｎ−ブチルリチウムの２．４５
M ヘキサン溶液６９ml（１６８．８mmol）を０℃で加
え、２０分間撹拌することによって調製した。次いで、
このリチウムジイソプロピルアミドの溶液に、テトラヒ
ドロフラン３５mlに溶解したＮ−（tert−ブトキシカル
ボニル）ピペリジン−４−カルボン酸１８ｇ（７８．５
mmol）の溶液を１５分間かけて加えてスラリーを形成
し、次いでヘキサメチルホスホルアミド２mlを加えた。
得られた溶液を２５分間撹拌し、この溶液にガス状のホ
ルムアルデヒド（パラホルムアルデヒド１６．４ｇ（１
８９mmol）を１７５〜２００℃で５〜１０分間加熱して
調製した）を通気し、直後に室温まで昇温させた。この
スラリーを室温で濃縮し、６M 塩酸でpH４に酸性化し、
固体の塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（８×１０
０ml）で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、１％メタノール／塩化メチレンで溶出し
て、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロ
キシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸４ｇ（２０
％）を白色の固体として得た。
【０２８６】
【表６】
【０２８７】５Ｈ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである
式（１０）の化合物、式（１０ａ）の化合物の製法 無水ジエチルエーテル１１５mlに４−（ヒドロキシメチ
ル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸１０．２０ｇ
（６３．６８mmol）を含む、０℃に冷却したスラリー
に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１１．１ml
（６６．２mmol）、次いでトリエチルアミン１７．８ml
（１２７．４mmol）を加えた。生成した二相の溶液を２
０時間撹拌し、室温に昇温させ、更に２時間撹拌した。
層をデカンテーションによって分離し、下層を重炭酸ナ
トリウムの２％水溶液５０mlで希釈し、塩化メチレン
（４×２００ml）で抽出した。有機層を併せ、新たに重
炭酸ナトリウムの２％水溶液１００mlで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、２，７−ジオ
キサスピロ〔３．５〕ノナン−１−オン１０．８ｇを淡
黄色の油状物として得た。
【０２８８】
【表７】
【０２８９】５Ｉ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になってピペリジンである式（１
０）の化合物、式（１０ｂ）の化合物の製法 無水ジエチルエーテル２７mlにＮ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カ
ルボン酸３．８０ｇ（１４．６５mmol）を含む、０℃に
冷却したスラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物２．６０ml（１５．３９mmol）、次いでトリエチル
アミン４．３０ml（３０．７８mmol）を加えた。生成し
た二相の溶液を２３時間撹拌し、室温まで昇温させ、更
に１時間撹拌した。上層のジエチルエーテル層をデカン
テーションによって分離し、新たにジエチルエーテル
（２×１００ml）を加えて下層を抽出し、有機抽出層を
併せ、重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、７
−（ブトキシカルボニル）−２−オキサ−７−アザスピ
ロ〔３．５〕ノナン−１−オン２．８８ｇ（８２％）を
淡黄色の油状物として得た。
【０２９０】
【表８】
【０２９１】実施例６：式（１３）の化合物 ６Ａ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している炭素原子
と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｘがヨード
である式（１３）の化合物の製法 リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン
３０mlに溶解したジイソプロピルアミン１．９５ml（１
３．９mmol）の溶液に、Ｎ−ブチルリチウムの２．５M
ヘキサン溶液５．６ml（１３．９mmol）を０℃で加え、
２０分間撹拌することによって調製した。次いで、この
リチウムジイソプロピルアミドの溶液に、テトラヒドロ
フラン８mlに溶解したテトラヒドロピラン−４−カルボ
ン酸エチルエステル２ｇ（１２．７mmol）の溶液を、−
７８℃の温度で１５分間かけて加えた。得られた溶液を
更に５０分間撹拌し、ジヨードメタン１．１４ml（１
４．２mmol）を加えた。生成した混合物を、更に５０分
間撹拌し、３０分間かけて室温まで昇温させ、次いで、
再び０℃に冷却した。この混合物を１M 塩酸水溶液２５
mlで希釈し、ジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出
し、更にジエチルエーテル（２×５０ml）で洗浄した。
有機層を併せ、１M 塩酸水溶液１００ml、重亜硫酸ナト
リウムの飽和水溶液１００ml、重炭酸ナトリウムの飽和
水溶液１００mlで１回づつ洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルプラグ
を用いて濾過し、ヘキサン及び酢酸エチルで順次溶出
し、ヘキサンによる洗浄で過剰のアルキル化剤を除去し
て、純粋な４−（ヨードメチル）テトラヒドロキピラン
−４−カルボン酸エチルエステル３．２０ｇ（８５％）
を淡黄色の油状物として得、更に精製することなく直接
次の反応に使用した。
【０２９２】
【表９】
【０２９３】６Ｂ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであ
り、各種Ｘを有する式（１３）の化合物の製法 同様にして、ジヨードメタンの代わりにジブロモメタン
又はブロモクロロメタンを用い、式（１３）の以下の化
合物を製した：
【０２９４】
【表１０】
【０２９５】６Ｃ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであ
り、Ｘがｐ−トシルである式（１３）の化合物の別の製
法 ピリジン１０mlに溶解した４−ヒドロキシメチルテトラ
ヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル８２０mg
（４．３５６mmol）の溶液に、０℃でｐ−トルエンスル
ホニルクロリド９９７mg（５．２３mmol）を加え、得ら
れた混合物を１時間かけて室温まで昇温させた。この混
合物を３６時間撹拌し、塩化メチレン１５０mlと３N 塩
酸水溶液５０mlの間に分配した。有機層を重炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液２５mlで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4)
し、濃縮し、残渣をシリカゲル（４５ｇ）クロマトグラ
フィーに付し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し
て、トシラート１．０３ｇ（６９％）を白色の固体とし
て得た。
【０２９６】
【表１１】
【０２９７】実施例７：式（Ｉａ）の化合物の製法 ７Ａ．式（４）の化合物から、Ｒ 1 及びＲ 2 が水素であ
り、Ｒ 3 及びＲ 4 が、それらが結合している炭素原子と
一緒になってピペリジンであり、Ｒ 5 がジフェニルエー
テルである式（Ｉａ）の化合物の製法 １．４−フェノキシチオフェノール７．４ｇ（３６．３
mmol）、４−カルボキシメチレン−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリ
ジン１０ｇ（３６．３mmol）及びピペリジン１．８ml
（３６．３mmol）の混合物を、密閉管中、１００〜１１
０℃で一夜撹拌した。冷却後、粗反応混合物を酢酸エチ
ルと１N 塩酸の間に分配し、有機層をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
して黄色の固体を得た。この固体にエチルエーテル／ヘ
キサン（１：１v/v)５００mlを加えて摩砕して、２−
〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−
ピペリジン−４−イル〕酢酸を白色の固体として得た。
【０２９８】２．窒素雰囲気下、乾燥１，２−ジクロロ
エタン３mlに溶解した２−〔４−（４−フェノキシフェ
ニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕酢酸
１５０mg（０．２９mmol）の溶液を−１０℃に冷却し、
１５分間、塩化水素ガスで飽和させた。次いで、反応容
器を封じ、２日間２５℃で溶液を撹拌した。ガス状の塩
化水素を放出するための開封の前に反応容器を−１０℃
に冷却し、次いで２５℃まで昇温させた。真空下で溶媒
を留去し、生成物を酢酸エチルを加えて摩砕して、２−
〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）ピペリジン−４
−イル〕酢酸・塩酸塩を白色の粉末として得た。
【０２９９】
【表１２】
【０３００】７Ｂ．式（４）の化合物から、Ｒ 1 及びＲ
2 が水素であり、Ｒ 3 及びＲ 4 が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になってシクロペンチルであり、Ｒ 5
がジフェニルエーテルである式（Ｉａ）の化合物の製法 シクロペンチリデン酢酸（２mmol）及びｐ−（フェノキ
シ）チオフェノール（２mmol）の混合物を、窒素雰囲気
中、ピペリジン１００μl の存在下、１１０℃で２４時
間加熱した。残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で洗浄
した。有機層を分離し、乾燥し、真空下で溶媒を留去し
て、粗生成物として２−〔１−（４−フェノキシフェニ
ルチオ）シクロペンタ−１−イル〕酢酸を得、更に精製
することなく次の反応に使用した。
【０３０１】７Ｃ．Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲ 4 が水素であり、
Ｒ 3 がベンジルであり、Ｒ 5 が４−ブロモフェニルであ
る式（Ｉａ）の化合物の製法 Ｅ−２−ベンジルアクリル酸１ｇ及びｐ−ブロモチオフ
ェノール１．１２ｇの混合物を、ピペリジン３００μl
の存在下、１１０℃で一夜撹拌した。残渣を酢酸エチル
と希塩酸の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、減
圧下に溶媒を留去して、３−ベンジル−３−（４−ブロ
モフェニルチオ）プロピオン酸（Ｉａａ）を得、更に精
製することなく次の反応に使用した。
【０３０２】７Ｄ．式（１０）の化合物から、Ｒ 1 及び
Ｒ 2 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
テトラヒドロピランであり、Ｒ 3 及びＲ 4 が水素であ
り、Ｒ 5が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルであ
る式（Ｉａ）の化合物の製法 実施例５Ｈで得られた２，７−ジオキサスピロ〔３．
５〕ノナン−１−オン１０．８ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド９５mlに直接溶解し、４−（４−クロロフ
ェノキシ）チオフェノールのナトリウム塩〔Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１９mlに溶解した４−（４−クロロ
フェノキシ）チオフェノール１５．８３ｇ（６６．８mm
ol）の溶液に、水素化ナトリウム粉末２．１４ｇ（８
９．２mmol）を０℃で加え、３０分間撹拌することによ
って生成した〕を含む溶液に、１０〜１５分間かけて徐
々に加え、次いで更に１５分間撹拌した。生成したスラ
リーを４０℃に加熱し、５分間撹拌し、tert−ブタノー
ル２mlを加え、反応混合物を２０分間かけて室温に冷却
した。大部分のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下
で留去し、pHを９．２に調整し、得られたスラリーを３
０％ジエチルエーテル−ヘキサン１２０mlで希釈し、濾
過した。濾塊をエーテル（３×７０ml）で洗浄し、２N
塩酸水溶液でpH３．５に酸性化し、塩化メチレン（４×
３５０ml）で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空下で濃縮した。固体の残渣を最少量の
塩化メチレン−ヘキサンから再結晶して、純粋な４−
〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸１９．５０ｇを白
色の結晶性固体として得た。
【０３０３】
【表１３】
【０３０４】同様にして、４−（４−クロロフェノキ
シ）チオフェノールの代わりに、４−（４−ブロモフェ
ノキシ）チオフェノール及び４−（４−フルオロフェノ
キシ）チオフェノールを用い、以下の化合物を得た：
【０３０５】
【表１４】
【０３０６】７Ｅ．Ｒ 1 及びＲ 2 が共にメチルであり、
Ｒ 3 及びＲ 4 が水素であり、Ｒ 5 が４−（４−クロロフ
ェノキシ）フェニルである式（Ｉａ）の化合物の別の製
法 ４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノール３．５５
ｇ（１５mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ml
の混合物に、０℃で水素化ナトリウム粉末０．８６ｇ
（３５．８mmol）を加えた。混合物を５分間かけて室温
まで昇温させ、更に２０分間撹拌し、固体のクロロピバ
ル酸１．６４ｇ（１２．０mmol）を一度に加えた。この
混合物を８０℃に１８時間加熱し、室温に冷却した後、
水１mlを加えた。残渣を塩化メチレン５０mlと２N 塩酸
２５mlの間に分配した。水層を分離し、新たな塩化メチ
レン（２×２５ml）で洗浄した。有機層を併せ、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、５％メタノール／塩化メチレ
ンで溶出して、僅かな不純物を含む３−〔４−（４−ク
ロロフェノキシ）フェニルチオ〕−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸４ｇ（９９％）を得た。この生成物を、最小
量のジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して、分析
的に純粋な酸３．２０ｇ（８０％）を白色の固体として
得た。
【０３０７】
【表１５】
【０３０８】７Ｆ．式（１０ｂ）の化合物から、Ｒ 1 及
びＲ 2 が、それらが結合している炭素原子を一緒になっ
てＮ−ＢＯＣ−ピペリジンであり、Ｒ 3 及びＲ 4 が水素
であり、Ｒ 5 が４−（４−クロロフェノキシ）フェニル
である式（Ｉａ）の化合物の製法 上記の実施例５Ｉで得られた７−（tert−ブトキシカル
ボニル）−２−オキサ−７−アザスピロ〔３．５〕ノナ
ン−１−オンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlに
直接溶解し、４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノ
ールのナトリウム塩を含む溶液〔Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１９mlに溶解した４−（４−クロロフェノキ
シ）チオフェノール３．００ｇ（１２．７mmol）の溶液
に、０℃で水素化ナトリウム粉末３４０mg（１４．１７
mmol）を加え、３０分間撹拌することにより生成した〕
に、１０〜１５分間かけて徐々に加え、更に１５分間撹
拌した。得られたスラリーを８０℃に加熱し、５分間撹
拌し、tert−ブタノール２mlを加え、２０分間かけて混
合物を室温まで冷却した。大部分のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを真空下で留去した後、２M 塩酸水溶液を用
いてpHを３．５に調整し、酢酸エチル（４×１５０ml）
で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、１％〜１０％のメタノール／塩化メチレン
で溶出して、ピペリジン酸である４−〔４−（４−クロ
ロフェノキシ）フェニルチオメチル〕−Ｎ−（tert−ブ
トキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボン酸５
ｇ（８９％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３０９】
【表１６】
【０３１０】７Ｇ．Ｒがエチルである式（１ａ）の化合
物からの、Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ 3 及
びＲ 4が水素であり、Ｒ 5 が４−（４−クロロフェノキ
シ）フェニルである式（Ｉａ）の化合物の製法 ２滴の水を含むエタノール２mlに溶解した４−〔４−
（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラ
ヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル７０mg
（０．１７mmol）の溶液に、水酸化カリウム５８．３mg
（１．０４mmol）を加えた。混合物を１３時間還流し、
室温まで冷却し、pH４に酸性化し、酢酸エチル（４×５
０ml）で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮して、４−〔４−（４−クロロフェノキ
シ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カ
ルボン酸６６mg（１００％）を得た。この生成物は、上
記の実施例７Ｄの方法で得られた化合物と分光学的に同
一であった。
【０３１１】７Ｈ．Ｒがエチルである式（１ａ）の化合
物から、Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している炭素原
子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ 3 及び
Ｒ 4 が水素であり、Ｒ 5 は４−（４−ブロモフェノキ
シ）フェニルである式（Ｉａ）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例７Ｇの方法に準じて、４−
〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルチオメチル〕
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸及び４−〔４−
（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テト
ラヒドロピラン−４−カルボン酸を調製した。
【０３１２】７Ｉ．対応するカルボン酸から、Ｒ 1 及び
Ｒ 2 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
テトラヒドロピランであり、Ｒ 3 及びＲ 4 が水素であ
り、Ｒ 5が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルであ
り、Ｒがメチルであるる式（Ｉａ）の化合物の製法 塩化メチレン１５mlに溶解した４−〔４−（４−クロロ
フェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン
−４−カルボン酸５８０mg（１．５３mmol）とＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド触媒２２μl の溶液に、０℃で塩
化オキサリル０．３３ml（３．８３mmol）を１０分間か
けて滴下して加えた。この混合物を１時間かけて室温ま
で昇温させ、部分的なスラリーを、更に１２時間撹拌
し、理論量の酸塩化物が得られるまで真空下で濃縮し
た。残渣をテトラヒドロフラン７．５mlに懸濁し、メタ
ノール０．１９ml（４．５９mmol）、次いでトリエチル
アミン０．６４ml（４．５９mmol）を加えた。混合物を
１４時間還流加熱し、濃縮し、得られた残渣を塩化メチ
レン１５０mlと１M 塩酸水溶液５０mlの間に分配した。
水層を塩化メチレン（２×３０ml）で逆抽出し、有機層
を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、４−
〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルエステルを
粗生成物として得、更に精製することなく次の反応に直
接使用した。
【０３１３】
【表１７】
【０３１４】７Ｊ．式（１３）の化合物から、Ｒ 1 及び
Ｒ 2 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
テトラヒドロピランであり、Ｒ 3 及びＲ 4 が水素であ
り、Ｒ 5が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルであ
り、Ｒがエチルである式（Ｉａ）の化合物の製法 ４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノールのナトリ
ウム塩を含む溶液〔Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml
に溶解した４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノー
ル２６２mg（１．１mmol）の溶液に、０℃で水素化ナト
リウム粉末３６mg（１．５mmol）を加え、３０分間撹拌
することによって生成した〕に、４−（ヨードメチル）
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル３
００mg（１mmol）を加えた。この混合物を５分間かけて
室温まで昇温させ、更に２０分間撹拌し、室温に冷却
し、１M 塩酸水溶液５mlを加えた。混合物を酢酸エチル
１００mlと２M 塩酸２５mlの間に分配した。水層を分離
し、新たな酢酸エチル（２×５０ml）で洗浄した。有機
層を併せ、１M 水酸化ナトリウム溶液（２×３０ml）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、２０％酢酸
エチル／ヘキサンで溶出して、純粋な４−〔４−（４−
クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロ
ピラン−４−カルボン酸エチルエステル３７０mg（９１
％）、そして次いで不純な４−〔４−（４−クロロフェ
ノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４
−カルボン酸エチルエステル４０mgを得た。
【０３１５】
【表１８】
【０３１６】７Ｋ．式（１３）の化合物から、Ｒ 1 及び
Ｒ 2 が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
テトラヒドロピランであり、Ｒ 3 及びＲ 4 が水素であ
り、Ｒ 5が４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルであ
り、Ｒがエチルである式（Ｉａ）の化合物の製法 同様にして、４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノ
ールの代わりに４−（４−ブロモフェノキシ）チオフェ
ノールを用い、上記の実施例７Ｊの方法に準じて、４−
〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルチオメチル〕
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル
２．１０ｇ（９３％）を調製した。
【０３１７】
【表１９】
【０３１８】Ｘがはヨード、ブロモ、又はクロロである
式（１３）の化合物から出発して、同様な反応を行い、
全ての場合に中程度ないし良好な収率が得られた。
【０３１９】７Ｌ．各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、そし
てＲ 5 を有する式（Ｉａ）の化合物の製法 同様にして、適宜、４−カルボキシメチレン−Ｎ−ＣＢ
Ｚ−ピペリジンの代わりに、式（４）の他のＮ−保護化
合物を用い、上記の実施例７Ａ（１）及び（２）の方法
に準じ、又は、適宜、シクロペンチリデン酢酸の代わり
に式（４）の他の化合物を用い、上記の実施例７Ｂの方
法に準じ、そして、適宜、ｐ−フェノキシチオフェノー
ルの代わりに式（５）の他の化合物を用い、式（Ｉａ）
の以下の化合物を調製した：２−〔４−（４−メトキシ
フェニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕
酢酸；２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）ピペリ
ジン−４−イル〕酢酸；２−ベンジル−３−（３−メト
キシフェニルチオ）プロピオン酸；２−ベンジル−３−
（４−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸；３−ベン
ジル−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオン
酸；３，３−ジメチル−３−〔（４−クロロフェノキ
シ）フェニルチオ〕プロピオン酸；２−｛４−〔４−
（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕ピペリジン
−４−イル｝酢酸；２−｛４−〔４−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェニルチオ〕−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−
４−イル｝酢酸；３−ベンジル−３−〔（４−フェニル
チオフェニル）チオ〕プロピオン酸；３−ベンジル−３
−（フェニルチオ）プロピオン酸；
【０３２０】３−ベンジル−３−（４−フェノキシフェ
ニルチオ）プロピオン酸；３−ベンジル−３−〔（４−
ビフェニル）チオ〕プロピオン酸；３−ベンジル−３−
（２−ナフチルチオ）プロピオン酸；３−ベンジル−３
−（４−メトキシスチリルフェニルチオ）プロピオン
酸；３−シクロペンチルメチル−３−（４−メトキシフ
ェニルチオ）プロピオン酸；３−シクロペンチルメチル
−２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニルチ
オ）プロピオン酸；３−エチル−２−メチル−３−（４
−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸；３，３−ジメ
チル−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸；２
−〔１−（４−メトキシフェニルチオ）シクロペンタ−
１−イル〕酢酸；
【０３２１】２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）
シクロヘキサノン−４−イル〕酢酸エチレンケタール；
２−〔１−（４−メトキシフェニルチオ）−４−メチル
シクロヘキサ−１−イル〕酢酸；２−〔１−（４−フェ
ノキシフェニルチオ）シクロヘキサ−１−イル〕酢酸；
２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒド
ロピラン−４−イル〕酢酸；｛４−〔４−（４−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イルフェノキシ）フェニルチ
オ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝酢酸；２−｛４−
〔４−（フェニルメチル）フェニルチオ〕テトラヒドロ
ピラン−４−イル｝酢酸；２−｛４−〔４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−
４−イル｝酢酸；
【０３２２】
【表２０】
【０３２３】２−｛４−〔４−（４−ブロモフェノキ
シ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝酢
酸 ２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒド
ロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル〕酢酸；
trans −２−（４−メトキシフェニルチオ）シクロペン
タンカルボン酸；そして２−（４−メトキシフェニルチ
オ）シクロヘキサンカルボン酸。
【０３２４】７Ｍ．各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、そし
てＲ 5 を有する式（Ｉａ）の化合物の製法 同様にして、適宜、２，７−ジオキサスピロ〔３．５〕
ノナン−１−オンの代わりに、式（１０）の他の化合物
を用い、上記の実施例７Ｄの方法に準じ、そして、適
宜、４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノールの代
わりに、式（５）の他の化合物を用い、式（Ｉａ）の以
下の化合物を製した：４−〔４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−
カルボン酸；４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェ
ニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン
酸；３−（４−ベンゾイルフェニルチオ）−２，２−ジ
メチルプロピオン酸；３−〔４−（４−クロロフェノキ
シ）フェニルチオ〕−２，２−ジメチルプロピオン酸；
【０３２５】
【表２１】
【０３２６】７Ｎ．各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、そし
てＲ 5 を有する式（Ｉａ）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例７の方法に準じて、式（Ｉ
ａ）の他の化合物を調製した。
【０３２７】実施例８：式（Ｉｂａ）の化合物の製法 ８Ａ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している炭素原子
と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ 3 及びＲ
4 が水素であり、Ｒ 5 が４−（４−クロロフェノキシ）
フェニルである式（Ｉｂａ）の化合物の製法 α塩化メチレン１リットルに懸濁させた４−〔４−（４
−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒド
ロピラン−４−カルボン酸６５．１ｇ（１７１．８mmo
l）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド触媒２mlの懸濁液
に、０℃で塩化オキサリル３７．５ml（４２９．５mmo
l）を滴下して加えた。１時間かけて混合物を室温まで
昇温させ、生成した部分的なスラリーを、更に２０時間
撹拌し、理論量の酸塩化物が得られるまで減圧下で濃縮
した。この混合物を塩化メチレン６００mlに溶解し、０
℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ヒドロ
キシルアミン１０９．１ml（５１０．４５mmol）を１０
分間かけて滴下して加えた。この混合物を直ちに室温ま
で昇温させ、３時間撹拌し、再び０℃に冷却した。この
溶液に２．４M 塩酸水溶液４００ml（９６０mmol）を加
え、添加の数分以内にヒドロキサム酸生成物を沈殿させ
た。このスラリーを、更に３０分間撹拌し、濾過した。
濾塊を水（３×３０ml）及び５０％ジエチルエーテル／
ヘキサン（２×２５ml）で洗浄し、７０℃で乾燥して、
４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチ
ル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボ
キサミド）６１．８ｇ（９２％）を得た。
【０３２８】
【表２２】
【０３２９】８Ｂ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであ
り、Ｒ 3 及びＲ 4 が水素であり、Ｒ 5 が４−（４−クロ
ロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｂａ）の化合物の
別の製法 塩化メチレン１リットルに溶解した４−〔４−（４−ク
ロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピ
ラン−４−カルボン酸６５．１ｇ（１７１．８mmol）及
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド触媒２mlの溶液に、０
℃で塩化オキサリル３７．５ml（４２９．５mmol）を１
０分間かけて滴下して加えた。混合物を１時間かけて室
温まで昇温させ、生成した部分的なスラリーを、更に２
０時間撹拌し、理論量の酸塩化物が得られるまで真空下
で濃縮した。塩化メチレン３．４mlに溶解した酸塩化物
の混合物６５０mg（１．６８mmol）の溶液を、テトラヒ
ドロフラン／tert−ブタノール（２：１）５．１mlに溶
解したヒドロキシルアミン５５６mgの５０％水溶液に２
分間かけて滴下して加えた。この混合物を１．５時間撹
拌し、約１mlの水溶液が残るまで濃縮した。スラリーを
濾過し、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）（３×
１５ml）で洗浄し、固形物を真空乾燥器中で７０℃で一
夜乾燥して、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェ
ニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒド
ロキシカルボキサミド）５８４mg（９１％）を得た。
【０３３０】
【表２３】
【０３３１】８Ｃ．各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、そし
てＲ 5 を有する式（Ｉｂａ）の化合物の製法 同様にして、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェ
ニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸
の代わりに、式（Ｉａ）の他の化合物を用い、上記の実
施例８Ａの方法に準じて、式（Ｉｂａ）の以下の化合物
を調製した：
【０３３２】
【表２４】
【０３３３】３，３−ジメチル−３−〔（４−クロロフ
ェノキシ）フェニルチオ〕−Ｎ−ヒドロキシプロピオン
アミド；｛４−〔４−（４−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−イルフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラ
ン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；２−
｛４−〔４−（フェニルメチル）フェニルチオ〕テトラ
ヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミ
ド；２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニ
ルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロ
キシアセトアミド；そして２−｛４−〔４−（４−ブロ
モフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４
−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド。
【０３３４】８Ｄ．各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、そし
てＲ 5 を有する式（Ｉｂａ）の化合物の製法 同様にして、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェ
ニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸
の代わりに、式（Ｉａ）の他の化合物を用い、上記の実
施例８Ａの方法に準じて、式（Ｉｂａ）の他の化合物、
例えば以下の化合物を調製した：４−（４−フェノキシ
フェニルチオメチル）テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−
ヒドロキシカルボキサミド）；４−〔４−（４−フルオ
ロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラ
ン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；４−〔４
−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕ピペ
リジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；４−
〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕
−１−メチルピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボ
キサミド）；４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェ
ニルチオメチル〕−１−（シクロプロピルメチル）ピペ
リジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；４−
〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕
−１−アセチルピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカル
ボキサミド）；４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フ
ェニルチオメチル〕−１−（３−ピリジル）ピペリジン
−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；４−〔４−
（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕−１−
（３−ピリドイル）ピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシ
カルボキサミド）；２−〔４−（４−メトキシフェニル
チオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−ヒ
ドロキシアセトアミド；２−〔４−（４−メトキシフェ
ニルチオ）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−ヒドロキシア
セトアミド；
【０３３５】２−ベンジル−３−（３−メトキシフェニ
ルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；２−ベン
ジル−３−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロ
キシプロピオンアミド；３−ベンジル−３−（４−メト
キシフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミ
ド；２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニルチオ〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシア
セトアミド；２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニルチオ〕−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イ
ル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；３−ベンジル−３
−〔（４−フェニルチオフェニル）チオ〕−Ｎ−ヒドロ
キシプロピオンアミド；３−ベンジル−３−（フェニル
チオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；３−ベンジ
ル−３−（４−フェノキシフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロ
キシプロピオンアミド；３−ベンジル−３−〔（４−ビ
フェニル）チオ〕−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
３−ベンジル−３−（２−ナフチルチオ）−Ｎ−ヒドロ
キシプロピオンアミド；
【０３３６】３−ベンジル−３−（４−メトキシスチリ
ルフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
３−シクロペンチルメチル−３−（４−メトキシフェニ
ルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；３−シク
ロペンチルメチル−２−イソプロピル−３−（４−メト
キシフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミ
ド；３−エチル−２−メチル−３−（４−メトキシフェ
ニルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；３，３
−ジメチル（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロ
キシプロピオンアミド；２−〔１−（４−メトキシフェ
ニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ
アセトアミド；２−〔４−（４−メトキシフェニルチ
オ）シクロヘキサノン−４−イル〕−Ｎ−ヒドロキシア
セトアミドエチレンケタール；２−〔１−（４−メトキ
シフェニルチオ）（４−メチルシクロヘキサ−１−イ
ル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；２−〔１−（４−
フェノキシフェニルチオ）シクロヘキサ−１−イル〕−
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；２−〔４−（４−フェノ
キシフェニルチオ）テトラヒドロピラン−４−イル〕−
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
【０３３７】２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；２−〔４−（４−フェノ
キシフェニルチオ）テトラヒドロチオピラン−１，１−
ジオキシド−４−イル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミ
ド；trans −２−（４−メトキシフェニルチオ）シクロ
ペンタンカルボン酸；そして２−（４−メトキシフェニ
ルチオ）シクロヘキサンカルボン酸。
【０３３８】実施例９：式（Ｉｂ）の化合物の製法 ９Ａ．Ｒ 1 及びＲ 2 が水素であり、Ｒ 3 及びＲ 4 が、そ
れらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペン
チルであり、Ｒ 5 が４−フェノキシフェニルである式
（Ｉｂ）の化合物の製法 実施例７で得られた２−〔１−（４−フェノキシフェニ
ルチオ）シクロペンタ−１−イル〕酢酸を塩化メチレン
８mlに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン１８０mg、
Ｏ−（tert−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩３６０
mg、トリエチルアミン５４０μl 、ピリジン（４００μ
l)そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩７５０mgで処理した。一夜撹
拌した後、反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配
し、有機層を分離し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を
分取ＴＬＣに付し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で
溶出して、Ｎ−（tert−ブトキシ）−２−〔１−（４−
フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕ア
セトアミド２７０mgを白色の泡状物として得、更に精製
することなく次の反応に使用した。
【０３３９】９Ｂ．Ｒ 1 及びＲ 2 が水素であり、Ｒ 3 及
びＲ 4 が、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
てテトラヒドロピランであり、Ｒ 5 が４−フェノキシフ
ェニルである式（Ｉｂ）の化合物の製法 塩化メチレン２００mlに溶解した２−〔４−（４−フェ
ノキシフェニルチオ）テトラヒドロピラン−４−イル〕
酢酸１７．５ｇの溶液に、Ｏ−（tert−ブチル）ヒドロ
キシルアミン塩酸塩９．５７ｇ、４−メチルモルホリン
１５．６４ml、ヒドロキシベンゾトリアゾール６．８７
ｇ、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩１９．５ｇを加えた。室温
で３時間撹拌後、この混合物に０．５M 塩酸２００mlを
加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を併
せ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、３５％〜８０％の酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出して、Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−
（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒドロピラン−
４−イル〕アセトアミド１５．３ｇを油状物として得、
更に精製することなく次の反応に使用した。
【０３４０】９Ｃ．Ｒ 3 及びＲ 4 が水素であり、Ｒ 1 及
びＲ 2 が、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
てＮ−ＢＯＣ−ピペリジンであり、Ｒ 5 が４−（４−ク
ロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｂ）の化合物の
製法 無水の塩化メチレン２５mlに溶解した、実施例７Ｆで得
られた２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェ
ニルチオメチル〕−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イ
ル｝−カルボン酸２．８３ｇ（５．９２mmol）、Ｏ−
（tert−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩２．２３ｇ
（１７．７６mmol）、そして１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．２７
ｇ（１１．８４mmol）の０℃に冷却した溶液に、４−メ
チルモルホリン２．６０ml（２３．６８mmol）を滴下し
て加えた。得られた混合物を１時間かけて室温まで昇温
させ、更に１２時間撹拌した後、混合物をジエチルエー
テルと１N 塩酸３００mlの間に分配した。酸性の水溶液
をジエチルエーテル（２×１００ml）で再抽出し、エー
テル抽出液を併せて硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し
た。シリカゲルのクロマトグラフィーに付し、２５％酢
酸エチル／ヘキサンで溶出して、Ｎ−（tert−ブトキ
シ）−２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェ
ニルチオメチル〕−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イ
ル｝−カルボキサミド２．８８ｇ（８９％）を得た。
【０３４１】
【表２５】
【０３４２】９Ｄ．各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、そし
てＲ 5 を有する式（Ｉｂ）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例９Ａの方法に準じ、但し、２
−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ
−１−イル〕酢酸の代わりに、式（Ｉａ）の他の化合物
を用い、式（Ｉｂ）の以下の化合物を調製した：Ｎ−te
rt−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチ
オ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミ
ド；Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−メトキシフ
ェニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕ア
セトアミド；Ｎ−tert−ブトキシ−２−｛４−〔４−
（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕−Ｎ−ＣＢ
Ｚ−ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−tert−
ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニルチオ〕ピペリジン−４−イル｝アセトアミ
ド；Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシ
フェニルチオ）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（３−メトキシフェニ
ルチオ）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；Ｎ−te
rt−ブトキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルチ
オ）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；Ｎ−tert−
ブトキシ−２−ベンジル−３−（フェニルチオ）プロピ
オンアミド；Ｎ−tert−ブトキシ−３−ベンジル−３−
（フェニルチオ）プロピオンアミド；Ｎ−tert−ブトキ
シ−３−ベンジル−３−（４−メトキシフェニルチオ）
プロピオンアミド；
【０３４３】Ｎ−tert−ブトキシ−３−ベンジル−３−
〔（４−フェニルチオフェニル）チオ〕プロピオンアミ
ド；Ｎ−tert−ブトキシ−３−ベンジル−３−（４−フ
ェノキシフェニルチオ）プロピオンアミド；Ｎ−tert−
ブトキシ−３−ベンジル−３−〔（４−ビフェニル）チ
オ〕プロピオンアミド；Ｎ−tert−ブトキシ−３−ベン
ジル−３−（２−ナフチルチオ）プロピオンアミド；Ｎ
−tert−ブトキシ−３−ベンジル−３−（４−メトキシ
スチリルフェニルチオ）プロピオンアミド；Ｎ−tert−
ブトキシ−３−シクロペンチルメチル−３−（４−メト
キシフェニルチオ）プロピオンアミド；Ｎ−tert−ブト
キシ−３−シクロペンチルメチル−２−イソプロピル−
３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオンアミド；
Ｎ−tert−ブトキシ−３−エチル−２−メチル−３−
（４−メトキシフェニルチオ）プロピオンアミド；Ｎ−
tert−ブトキシ−３，３−ジメチル−（４−メトキシフ
ェニルチオ）プロピオンアミド；Ｎ−tert−ブトキシ−
２−〔１−（４−メトキシフェニルチオ）シクロペンタ
−１−イル〕アセトアミド；
【０３４４】Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔１−（４−メ
トキシフェニルチオ）−４−メチルシクロヘキサ−１−
イル〕アセトアミド；Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−
（４−フェノキシフェニルチオ）シクロヘキサノン−４
−イル〕アセトアミドエチレンケタール；Ｎ−tert−ブ
トキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シ
クロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；Ｎ−tert−ブト
キシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−
ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；Ｎ−te
rt−ブトキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルチ
オ）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；Ｎ−tert−
ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝ア
セトアミド；Ｎ−tert−ブトキシ−２−｛４−〔４−
（４−クロロフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロ
ピラン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−tert−ブトキシ
−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒ
ドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル〕アセ
トアミド；
【０３４５】
【表２６】
【０３４６】Ｎ−tert−ブトキシ−２−（４−メトキシ
フェニルメルカプト）シクロヘキサンカルボキサミド；
そしてＮ−tert−ブトキシ−trans −２−（４−メトキ
シフェニルメルカプト）シクロペンタンカルボキサミ
ド。
【０３４７】９Ｅ．各種Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、そしてＲ 5
を有する式（Ｉｂ）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例９Ａの方法に準じ、但し、２
−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ
−１−イル〕酢酸の代わりに、式（Ｉａ）の他の化合物
を用い、式（Ｉｂ）の他の化合物を製した。
【０３４８】実施例１０：式（Ｉｄ）の化合物の製法 １０Ａ．ｎが０であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が水素であり、Ｒ
3 及びＲ 4 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロペンチルであり、Ｒ 5 が４−フェノキシフ
ェニルである式（Ｉｄ）の化合物の製法 Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェ
ニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミドをト
リフルオロ酢酸６mlに溶解し、２４時間放置した。溶媒
を減圧下に留去し、生成物を分取ＴＬＣに付し、６．５
％メタノール／塩化メチレンで溶出して、Ｎ−ヒドロキ
シ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロ
ペンタ−１−イル〕アセトアミド１００mgを得た。
【０３４９】１０Ｂ．ｎが０であり、各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、
Ｒ 3 、Ｒ 4 、そしてＲ 5 を有する式（Ｉｄ）の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例１０Ａの方法に準じ、但し、
Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェ
ニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミドの代
わりに、式（Ｉｂ）の他の化合物を用い、ｎが０である
式（Ｉｄ）の以下の化合物を調製した：Ｎ−ヒドロキシ
−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）−Ｎ−Ｃ
ＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；Ｎ−ヒド
ロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ
−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；２−
｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチ
オ〕−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒド
ロキシアセトアミド；２−｛４−〔４−（４−フルオロ
フェノキシ）フェニルチオ〕ピペリジン−４−イル｝−
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；３−ベンジル−Ｎ−ヒド
ロキシ−３−（３−メトキシフェニルチオ）プロピオン
アミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシ
フェニルチオ）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルチ
オ）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；２−ベンジ
ル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（フェニルチオ）プロピオン
アミド；３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（フェニ
ルチオ）プロピオンアミド；３−ベンジル−Ｎ−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオンア
ミド；
【０３５０】３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−
〔（４−フェニルチオフェニル）チオ〕プロピオンアミ
ド；３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノ
キシフェニルチオ）プロピオンアミド；３−ベンジル−
Ｎ−ヒドロキシ−３−〔（４−ビフェニル）チオ〕プロ
ピオンアミド；３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−
（２−ナフチルチオ）プロピオンアミド；３−ベンジル
−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシスチリルフェニ
ルチオ）プロピオンアミド；３−シクロペンチルメチル
−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルチオ）
プロピオンアミド；３−シクロペンチルメチル−Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェ
ニルチオ）プロピオンアミド；３−エチル−Ｎ−ヒドロ
キシ−２−メチル−３−（４−メトキシフェニルチオ）
プロピオンアミド；３，３−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ
（４−メトキシフェニルチオ）プロピオンアミド；Ｎ−
ヒドロキシ−２−〔１−（４−メトキシフェニルチオ）
シクロペンタ−１−イル〕アセトアミド；
【０３５１】Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−メトキ
シフェニルチオ）−４−メチルシクロヘキサ−１−イ
ル〕アセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−
フェノキシフェニルチオ）シクロヘキサ−１−イル〕ア
セトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキ
シフェニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イ
ル〕アセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−
メトキシフェニルチオ）ピペリジン−４−イル〕アセト
アミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシ
フェニルチオ）テトラヒドロピラン−４−イル〕アセト
アミド；２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フ
ェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒ
ドロキシアセトアミド；２−｛４−〔４−（４−フルオ
ロフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４
−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（融点５０〜５
５℃）；そしてＮ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェ
ノキシフェニルチオ）テトラヒドロチオピラン−１，１
−ジオキシド−４−イル〕アセトアミド。
【０３５２】１０Ｃ．ｎが０であり、各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、
Ｒ 3 、Ｒ 4 、そしてＲ 5 を有する式（Ｉｄ）の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例１０Ａの方法に準じ、但しＮ
−tert−ブトキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニ
ルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミドの代わ
りに式（Ｉｂ）の他の化合物を用い、ｎが０である式
（Ｉｄ）の他の化合物を調製した。
【０３５３】実施例１１：式（Ｉｄ）の化合物の製法 １１Ａ．ｎが１であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が水素であり、Ｒ
3 及びＲ 4 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロペンチルであり、Ｒ 5 は４−フェノキシフ
ェニルである式（Ｉｄ）の化合物の製法 アセトン４mlに溶解したＮ−ヒドロキシ−２−〔１−
（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イ
ル〕アセトアミド４５mgの溶液を、水２mlに溶解した過
ヨウ素酸ナトリウム２６０mgで処理した。２４時間の経
過中に、過ヨウ素酸ナトリウム２６０mgを２回に分けて
加えた。出発原料が完全に消失した後、溶液を塩化メチ
レンで希釈し、濾過し、乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
た。シリカゲルによる分取ＴＬＣに付し、１０％メタノ
ール／塩化メチレンで溶出して、Ｎ−ヒドロキシ−２−
〔１−（４−フェノキシフェニルスルフィニル）シクロ
ペンタ−１−イル〕アセトアミド１５mgを得た。
【０３５４】
【表２７】
【０３５５】１１Ｂ．ｎが１であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が水
素であり、Ｒ 3 及びＲ 4 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になってテトラヒドロピラン−４−イルであ
り、Ｒ 5 が４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルで
ある式（Ｉｄ）の化合物の製法 ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル
チオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキ
シアセトアミド５００mgをメタノール２５mlに溶解し、
水５mlに溶解したＯＸＯＮＥ４００mgを加えた。３０分
撹拌した後、混合物を塩化メチレンと水の間に分配し
た。シリカゲルによる分取ＴＬＣに付し、１０％メタノ
ール／塩化メチレンで溶出して、２−｛４−〔４−（４
−フルオロフェノキシ）フェニルスルフィニル〕テトラ
ヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミ
ド４０２mg（融点１２０℃）を得た。
【０３５６】１１Ｃ．ｎが１であり、各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、
Ｒ 3 、Ｒ 4 、そしてＲ 5 を有する式（Ｉｄ）の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例１１Ａ又は１１Ｂの方法に準
じ、但し、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキ
シフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミ
ドの代わりに、ｎが０である式（Ｉｄ）の他の化合物を
用い、ｎが１である式（Ｉｄ）の他の化合物、例えば、
以下の化合物を調製した：Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−
（４−フェノキシフェニルスルフィニル）−Ｎ−ＣＢＺ
−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；Ｎ−ヒドロキ
シ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルフィニ
ル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；Ｎ−ヒドロ
キシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルフィニ
ル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミ
ド；２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニルスルフィニル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒド
ロキシアセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４
−メトキシフェニルスルフィニル）ピペリジン−４−イ
ル〕アセトアミド；２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフェニルスルフィニル）プロピオンア
ミド；３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−メト
キシフェニルスルフィニル）プロピオンアミド；３−ベ
ンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
スルフィニル）プロピオンアミド；３−ベンジル−Ｎ−
ヒドロキシ−３−〔（４−フェニルチオフェニル）スル
フィニル〕プロピオンアミド；３−ベンジル−Ｎ−ヒド
ロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルフィニル）
プロピオンアミド；
【０３５７】３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−
〔（４−ビフェニル）スルフィニル〕プロピオンアミ
ド；３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−ナフチ
ルスルフィニル）プロピオンアミド；３−ベンジル−Ｎ
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシスチリルフェニルス
ルフィニル）プロピオンアミド；３−シクロペンチルメ
チル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルス
ルフィニル）プロピオンアミド；３−シクロペンチルメ
チル−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−（４−
メトキシフェニルスルフィニル）プロピオンアミド；３
−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−メ
トキシフェニルスルフィニル）プロピオンアミド；３，
３−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ（４−メトキシフェニル
スルフィニル）プロピオンアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２
−〔１−（４−メトキシフェニルスルフィニル）シクロ
ペンタ−１−イル〕アセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２
−〔１−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−４−
メチルシクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；
【０３５８】Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノ
キシフェニルスルフィニル）シクロヘキサ−１−イル〕
アセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メト
キシフェニルスルフィニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン
−４−イル〕アセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４
−（４−メトキシフェニルスルフィニル）ピペリジン−
４−イル〕アセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−
（４−フェノキシフェニルスルフィニル）テトラヒドロ
ピラン−４−イル〕アセトアミド；
【０３５９】
【表２８】
【０３６０】２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキ
シ）フェニルスルフィニル〕テトラヒドロピラン−４−
イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；そしてＮ−ヒド
ロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルフィ
ニル）テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−
４−イル〕アセトアミド。
【０３６１】実施例１２：式（Ｉｄ）の化合物の製法 １２Ａ．ｎが２であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が水素であり、Ｒ
3 及びＲ 4 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロペンチルであり、Ｒ 5 が４−フェノキシフ
ェニルである式（Ｉｄ）の化合物の製法 メタノール４mlに溶解したＮ−ヒドロキシ−２−〔１−
（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イ
ル〕アセトアミド４５mgの溶液を、水２mlに溶解したＯ
ＸＯＮＥ２６０mgの溶液で処理した。この混合物を１時
間撹拌し、塩化メチレンと水の間に分配した。有機層を
分離し、減圧下に溶媒を留去した。シリカゲルによる分
取ＴＬＣに付し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶
出して、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキシ
フェニルスルホニル）シクロペンタ−１−イル〕アセト
アミド２０mg〔m/e=393 （MNH4 +,CIMS）〕を得た。
【０３６２】１２Ｂ．ｎが２であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が、
それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒ
ドロピランであり、Ｒ 3 及びＲ 4 が水素であり、Ｒ 5 が
４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉ
ｄ）の化合物の製法 ２０％テトラヒドロフラン−メタノール１５７０mlに懸
濁した４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチ
オメチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシ
カルボキサミド）５９．８ｇ（１５１．８mmol）の懸濁
液を機械的に撹拌しながら５℃に冷却し、内温を１５〜
２０℃に維持しながら、水１リットルに溶解したＯＸＯ
ＮＥ１５２ｇ（２４７mmol）の溶液を滴下して加えた。
この混合物を５．５時間撹拌し、次いで３０％酢酸エチ
ル／水３リットルの間に分配した。水層を酢酸エチル
（２×３００ml）で洗浄し、酢酸エチル層を併せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を最少
量の塩化メチレン／ヘキサンより結晶化して、分析的に
純粋な４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルス
ルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒド
ロキシカルボキサミド）５４．２ｇ（８４％）を白色の
粉末として得た。
【０３６３】
【表２９】
【０３６４】１２Ｃ．ｎが２であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が、
それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒ
ドロピランであり、Ｒ 3 がベンジルであり、Ｒ 4 が水素
であり、Ｒ 5 が４−（４−クロロフェノキシ）フェニル
である式（Ｉｄ）の化合物の製法 塩化メチレン６mlに溶解した４−〔４−（４−クロロフ
ェノキシ）フェニルスルホニル−ベンジル−メチル〕テ
トラヒドロピラン−４−カルボン酸３１６mg（０．６３
mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド触媒１０μl
の溶液に、０℃で塩化オキサリル２００μl （２．２０
mmol）を１０分間かけて滴下して加えた。この混合物を
１時間かけて室温まで昇温させ、部分的なスラリーを、
更に８時間撹拌し、理論量の酸塩化物が得られるまで真
空下で濃縮した。この混合物を塩化メチレン８mlに溶解
し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）
ヒドロキシルアミン０．５６ｇ（３．１５mmol）を希釈
することなく５分間かけて滴下して加えた。直ぐに混合
物を室温まで加温し、４８時間撹拌し、再び０℃に冷却
した。この溶液に１M 塩酸水溶液５ml（１５０mmol）を
加え、更に３０分間撹拌し、酢酸エチル１５０mlとブラ
イン５０mlの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、４％メタノール／塩化メチレンで溶出し
て、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスル
ホニル−ベンジル−メチル〕テトラヒドロピラン−４−
（Ｎ−ヒドロキシカルボアミド）ヒドロキサム酸２８０
mg（８６％）を得た。
【０３６５】
【表３０】
【０３６６】１２Ｄ．ｎが２であり、各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、
Ｒ 3 、Ｒ 4 、そしてＲ 5 を有する式（Ｉｄ）の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例１２Ｂの方法に準じ、但し、
４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチ
ル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボ
アミド）の代わりに、式（Ｉｂａ）の他の化合物を用
い、ｎが２である式（Ｉｄ）の以下の化合物を製した：
【０３６７】
【表３１】
【０３６８】
【表３２】
【０３６９】
【表３３】
【０３７０】３，３−ジメチル−３−〔（４−クロロフ
ェノキシ）フェニルスルホニル〕−Ｎ−ヒドロキシプロ
ピオンアミド；｛４−〔４−（４−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−２−イルフェノキシ）フェニルスルホニル〕テト
ラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトア
ミド；２−｛４−〔４−（フェニルメチル）フェニルス
ルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒド
ロキシアセトアミド；２−｛４−〔４−（４−クロロフ
ェノキシ）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−
４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；そして２−
｛４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルスルホ
ニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキ
シアセトアミド。
【０３７１】１２Ｅ．ｎが２であり、各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、
Ｒ 3 、Ｒ 4 、そしてＲ 5 を有する式（Ｉｄ）の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例１２Ａ又は１２Ｂの方法に準
じ、但し、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキ
シフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミ
ドの代わりに、ｎが０である式（Ｉｄ）の他の化合物を
用い、ｎが２である式（Ｉｄ）の化合物、例えば、以下
の化合物を調製した：４−（４−フェノキシフェニルス
ルホニルメチル）テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒド
ロキシカルボキサミド）；４−〔４−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピ
ラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；４−
〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメ
チル〕ピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ
ド）；４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルス
ルホニルメチル〕−１−メチルピペリジン−４−（Ｎ−
ヒドロキシカルボキサミド）；４−〔４−（４−クロロ
フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−１−シクロ
プロピルメチルピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカル
ボキサミド）；４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フ
ェニルスルホニルメチル〕−１−アセチルピペリジン−
４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；４−〔４−
（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕
−１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロ
キシカルボキサミド）；４−〔４−（４−クロロフェノ
キシ）フェニルスルホニルメチル〕−１−（３−ピリド
イル）ピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ
ド）；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフ
ェニルスルホニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イ
ル〕アセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−
メトキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジ
ン−４−イル〕アセトアミド；２−｛４−〔４−（４−
フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕−Ｎ−ＣＢ
Ｚ−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトア
ミド；
【０３７２】２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ
−ヒドロキシアセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４
−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４
−イル〕アセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−
（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４
−イル〕アセトアミド；２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオン
アミド；３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−メ
トキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；３−ベ
ンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
スルホニル）プロピオンアミド；３−ベンジル−Ｎ−ヒ
ドロキシ−３−〔（４−フェニルチオフェニル）スルホ
ニル〕プロピオンアミド；３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキ
シ−３−（フェニルスルホニル）プロピオンアミド；３
−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフ
ェニルスルホニル）プロピオンアミド；３−ベンジル−
３−〔（４−ビフェニル）スルホニル〕−Ｎ−ヒドロキ
シプロピオンアミド；
【０３７３】３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２
−ナフチルスルホニル）プロピオンアミド；３−ベンジ
ル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシスチリルフェ
ニルスルホニル）プロピオンアミド；３−（シクロペン
チルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニルスルホニル）プロピオンアミド；３−（シクロペ
ンチルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−
３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンア
ミド；３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェニルスルホニル）−２−メチルプロピオンアミ
ド；３，３−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ（４−メトキシ
フェニルスルホニル）プロピオンアミド；Ｎ−ヒドロキ
シ−２−〔１−（４−メトキシフェニルスルホニル）シ
クロペンタ−１−イル〕アセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ
−２−〔１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−４
−メチルシクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；Ｎ−
ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルスル
ホニル）シクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；Ｎ−
ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスル
ホニル）テトラヒドロピラン−４−イル〕アセトアミ
ド；
【０３７４】２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキ
シ）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イ
ル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；２−｛４−〔４−
（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕テト
ラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトア
ミド；そしてＮ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノ
キシフェニルスルホニル）テトラヒドロチオピラン−
１，１−ジオキシド−４−イル〕アセトアミド。
【０３７５】１２Ｆ．ｎが２であり、各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、
Ｒ 3 、Ｒ 4 、そしてＲ 5 を有する式（Ｉｄ）の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例１２Ａの方法に準じ、但し、
Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニル
チオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミドの代わり
に、ｎが０である式（Ｉｄ）の他の化合物を用い、ｎが
２である式（Ｉｄ）の他の化合物を調製した。
【０３７６】実施例１３：Ｙがtert−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉ）の化合物の製法 １３Ａ．ｎが２であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が水素であり、Ｒ
3 及びＲ 4 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なってテトラヒドロピランであり、Ｒ 5 が４−フェノキ
シフェニルである式（Ｉｃ）の化合物の製法 メタノール３４０mlに溶解したＮ−tert−ブトキシ−２
−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒドロ
ピラン−４−イル〕アセトアミド１４．１ｇ（３３．９
mmol）の冷溶液に、水１７０mlに溶解したＯＸＯＮＥ３
３．９ｇの溶液を加えた。室温で５時間撹拌した後、反
応混合物を減圧下に半量に濃縮し、次いで、残渣を酢酸
エチルと水の間に分配した。酢酸エチル抽出液から減圧
下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出し
て、Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシ
フェニルスルホニル）テトラヒドロピラン−４−イル〕
アセトアミドを白色の泡状物として得た。
【０３７７】１３Ｂ．ｎが２であり、Ｒ 3 及びＲ 4 が水
素であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になってＮ−ＢＯＣ−ピペリジンであり、Ｒ
5 が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式
（Ｉｃ）の化合物の製法 無水の塩化メチレン７０mlに溶解したＮ−tert−ブトキ
シ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオメチル）
−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル〕カルボキサミド
４．９６ｇ（９．０３mmol）の溶液を０℃に冷やし、６
０％３−クロロペルオキシ安息香酸４．９６ｇを加え
た。得られた混合物を、３０分間かけて室温に昇温さ
せ、５分間撹拌した後、１３．６M メチルスルフィド水
溶液１ml（１３．６２mmol）を一度に加えた。この混合
物を１０分間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液
（２×５０ml）で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、Ｎ
−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニ
ルスルホニルメチル）−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−
イル〕カルボキサミド４．７０ｇ（９０％）を白色の泡
状物質として得た。
【０３７８】
【表３４】
【０３７９】１３Ｃ．ｎが２であり、Ｙがtert−ＢｕＯ
ＮＨ−であり、各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3、Ｒ 4 、そしてＲ 5
を有する式（Ｉｃ）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例１３Ｂの方法に準じ、但し、
Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェ
ニルチオメチル）−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イ
ル〕カルボキサミドの代わりに、式（Ｉｂ）の他の化合
物を用い、ｎが２であり、Ｙがtert−ＢｕＯＮＨ−であ
る式（Ｉｃ）の以下の化合物を調製した：
【０３８０】
【表３５】
【０３８１】１３Ｄ．ｎが２であり、Ｙがtert−ＢｕＯ
ＮＨ−であり、各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3、Ｒ 4 、そしてＲ 5
を有する式（Ｉｃ）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例１３Ａの方法に準じ、但し、
Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェ
ニルチオ）テトラヒドロピラン−４−イル〕アセトアミ
ドの代わりに、式（Ｉｂ）の他の化合物を用い、ｎが２
であり、Ｙがtert−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉｃ）の以
下の化合物を調製した：Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４
−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ＣＢＺ
−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；Ｎ−tert−ブ
トキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルホニ
ル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミ
ド；Ｎ−tert−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４
−イル｝アセトアミド；Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４
−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４
−イル〕アセトアミド；Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４
−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−
４−イル〕アセトアミド；２−ベンジル−Ｎ−tert−ブ
トキシ−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロ
ピオンアミド；３−ベンジル−Ｎ−tert−ブトキシ−３
−（３−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミ
ド；３−ベンジル−Ｎ−tert−ブトキシ−３−（４−メ
トキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；３−ベ
ンジル−Ｎ−tert−ブトキシ−３−〔（４−フェニルチ
オフェニル）スルホニル〕プロピオンアミド；３−ベン
ジル−Ｎ−tert−ブトキシ−３−（フェニルスルホニ
ル）プロピオンアミド；
【０３８２】３−ベンジル−Ｎ−tert−ブトキシ−３−
（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミ
ド；３−ベンジル−Ｎ−tert−ブトキシ−３−〔（４−
ビフェニル）スルホニル〕プロピオンアミド；３−ベン
ジル−Ｎ−tert−ブトキシ−３−（２−ナフチルスルホ
ニル）プロピオンアミド；３−ベンジル−Ｎ−tert−ブ
トキシ−３−（４−メトキシスチリルフェニルスルホニ
ル）プロピオンアミド；Ｎ−tert−ブトキシ−３−（シ
クロペンチルメチル）−３−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）プロピオンアミド；Ｎ−tert−ブトキシ−３
−（シクロペンチルメチル）−２−イソプロピル−３−
（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミ
ド；Ｎ−tert−ブトキシ−３−エチル−２−メチル−３
−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミ
ド；Ｎ−tert−ブトキシ−３，３−ジメチル（４−メト
キシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；Ｎ−tert
−ブトキシ−２−〔１−（４−メトキシフェニルスルホ
ニル）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミド；Ｎ−te
rt−ブトキシ−２−〔１−（４−メトキシフェニルスル
ホニル）−４−メチルシクロヘキサ−１−イル〕アセト
アミド；
【０３８３】Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フ
ェノキシフェニルスルホニル）シクロヘキサノン−４−
イル〕アセトアミドエチレンケタール；Ｎ−tert−ブト
キシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルスルホニ
ル）シクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；Ｎ−tert
−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスル
ホニル）テトラヒドロピラン−４−イル〕アセトアミ
ド；Ｎ−tert−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−クロ
ロフェノキシ）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラ
ン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−tert−ブトキシ−２
−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルス
ルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝アセトアミ
ド；Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシ
フェニルスルホニル）テトラヒドロチオピラン−１，１
−ジオキシド−４−イル〕アセトアミド；Ｎ−tert−ブ
トキシ−２−（４−メトキシフェニルスルホニル）シク
ロヘキサンカルボキサミド；そしてＮ−tert−ブトキシ
-trans−２−（４−メトキシフェニルスルホニル）シク
ロペンタンカルボキサミド。
【０３８４】１３Ｅ．ｎが２であり、各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、
Ｒ 3 、Ｒ 4 、そしてＲ 5 を有する式（Ｉｃ）の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例１３Ａの方法に準じ、但し、
Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェ
ニルチオ）−テトラヒドロピラン−４−イル〕アセトア
ミドの代わりに、式（Ｉｂ）の他の化合物を用い、ｎが
２であり、Ｙがtert−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉｃ）の
他の化合物を調製した。
【０３８５】実施例１４：Ｙがtert−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉｃ）の化合物の製
法 １４Ａ．ｎが２であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が水素であり、Ｒ
3 及びＲ 4 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なってピペリジンであり、Ｒ 5 が４−フェノキシフェニ
ルである式（Ｉｃ）の化合物の製法 エタノール２１mlに溶解したＮ−tert−ブトキシ−２−
〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−Ｎ−Ｃ
ＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド１．２ｇ
（２．１mmol）の溶液に、１０％パラジウム炭素１ｇと
ギ酸アンモニウム６．７ｇを加え、混合物１時間還流し
た。この混合物を、セライトを用いて濾過し、濾塊をエ
タノール１５０ml、次いで塩化メチレン中１０％メタノ
ール１５０mlで洗浄した。濾液から減圧下に溶媒を留去
し、残渣を温酢酸エチルに溶解した。濾過し、濾液を濃
縮した。次いでシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
１０％メタノール／塩化メチレンで溶出して、Ｎ−tert
−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスル
ホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを無色の
油状物として得た。
【０３８６】１４Ｂ．ｎが２であり、各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、
Ｒ 3 、Ｒ 4 、そしてＲ 5 を有する式（Ｉｃ）の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例１４Ａの方法に準じ、但し、
Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェ
ニルスルホニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イ
ル〕アセトアミドの代わりに、式（Ｉ）の他のＮ−ＣＢ
Ｚで保護された化合物を用い、ｎが２であり、Ｙがtert
−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉ）の他の化合物を調製し
た。
【０３８７】実施例１５：ＹがＨＯＮＨ−である式（Ｉｄ）の化合物の製法 １５Ａ．ｎが２であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が水素であり、Ｒ
3 及びＲ 4 が、それらが結合している炭素原子と一緒に
なってピペリジンであり、Ｒ 5 が４−フェノキシフェニ
ルである式（Ｉｄ）の化合物の製法 ジクロロエタン２mlに溶解したＮ−tert−ブトキシ−２
−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリ
ジン−４−イル〕アセトアミド２７mg（０．０５mmol）
の溶液を−２０℃に冷却し、３０分間、塩化水素ガスで
飽和した。次いで、反応容器を封じ、２５℃で２日間撹
拌した。反応混合物から減圧下に溶媒を留去し、残渣を
塩化メチレン中５０％メタノールに溶解し、ヘキサンを
加えて、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシ
フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトア
ミドを沈殿させた：m/e ＝３９１(MH+, FAB)。
【０３８８】１５Ｂ．ｎが２であり、各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、
Ｒ 3 、Ｒ 4 、そしてＲ 5 を有する式（Ｉｄ）の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例１５Ａの方法に準じ、但し、
Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェ
ニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
の代わりに、Ｙがtert−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉｃ）
の他の化合物を用い、ｎが２であり、ＹがＨＯＮＨ−で
ある式（Ｉｄ）の以下の化合物を調製した：Ｎ−ヒドロ
キシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニ
ル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミ
ド：m/e ＝５２５ (MH+)；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−
（４−メトキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピ
ペリジン−４−イル〕アセトアミド：m/e ＝４６３ (MH
+, FAB) ；２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ
−ヒドロキシアセトアミド：融点１９６〜１９７℃；２
−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスル
ホニル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセ
トアミド：融点２００〜２０１℃；
【０３８９】
【表３６】
【０３９０】２−〔４−（４−シクロヘキシルオキシフ
ェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド：融点７７〜７８℃；Ｎ−
ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルホ
ニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド：m/e ＝３
２９(MH+) ；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノ
キシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセ
トアミド：m/e ＝３９１(MH+) ；２−ベンジル−Ｎ−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プ
ロピオンアミド：m/e ３５０．２(MH+) ；３−ベンジル
−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニルスルホ
ニル）プロピオンアミド：m/e ＝３５０．２(MH+) ；
【０３９１】３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド：m/
e ＝３５０．２(MH+) ；３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ
−３−〔（４−フェニルチオフェニル）スルホニル〕プ
ロピオンアミド：m/e ＝４２７(MH+) ；３−ベンジル−
Ｎ−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）プロピオ
ンアミド：m/e ＝３２０(MH+) ；３−ベンジル−Ｎ−ヒ
ドロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）
プロピオンアミド：m/e ＝４１２．２(MH+) ；３−ベン
ジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−〔（４−ビフェニル）スル
ホニル〕プロピオンアミド：m/e ＝３９５(MH+) ；３−
ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−ナフチルスルホ
ニル）プロピオンアミド：m/e ＝３７０．１(MH+) ；３
−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−〔（４−メトキシス
チリルフェニルスルホニル〕プロピオンアミド：m/e ＝
４５２．２(MH+) ；３−（シクロペンチルメチル）−Ｎ
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルホニ
ル）プロピオンアミド：m/e ＝３４２(MH+) ；３−（シ
クロペンチルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロ
ピル−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピ
オンアミド；３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル
−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオン
アミド：m/e ＝３０１(MH+) ；
【０３９２】３，３−ジメチル−３−（４−メトキシフ
ェニルスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミ
ド；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニ
ルスルホニル）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミ
ド：m/e ＝３１３(MH+) ；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−
（４−メトキシフェニルスルホニル）−４−メチルシク
ロヘキサ−１−イル〕アセトアミド：m/e ＝３４１(M
H+) ；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフ
ェニルスルホニル）シクロヘキサ−１−イル〕アセトア
ミド：m/e ＝３８９(MH+) ；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４
−（４−フェノキシフェニルスルホニル）テトラヒドロ
ピラン−４−イル〕アセトアミド：融点８８．５〜９０
℃, m/e ＝３９１(MH+) ；２−｛４−〔４−（４−クロ
ロフェノキシ）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラ
ン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；２−
｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスル
ホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロ
キシアセトアミド：融点９１〜９５℃；Ｎ−ヒドロキシ
−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）テ
トラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イ
ル｝アセトアミド：m/e ＝４４０．１(MH+) ；Ｎ−ヒド
ロキシ-trans−２−（４−メトキシフェニルスルホニ
ル）シクロペンタンカルボキサミド：m/e ＝３１３(M
H+) ；Ｎ−ヒドロキシ-trans−２−（４−メトキシフェ
ニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド：m/e
＝３２７(MH+) ；そして２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ
-trans−２−（４−メトキシフェニルスルホニル）シク
ロペンタンカルボキサミド：m/e ＝３９０(MH+, FABM
S)。
【０３９３】１５Ｃ．ｎが２であり、各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、
Ｒ 3 、Ｒ 4 、そしてＲ 5 を有する式（Ｉｄ）の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例１５Ａの方法に準じ、但し、
Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェ
ニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド
の代わりに、Ｙがtert−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉｃ）
の他の化合物を用い、ｎが２であり、ＹがＨＯＮＨ−で
ある式（Ｉｄ）の他の化合物、例えば以下の化合物を調
製した：２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）
フェニルスルホニル〕−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−
イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；２−｛１−メチ
ル−４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスル
ホニル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセ
トアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−｛１−メチル−４−
〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニ
ル〕ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；そして２−
｛４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルスルホ
ニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキ
シアセトアミド。
【０３９４】１５Ｄ．ｎが２であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が水
素であり、Ｒ 3 及びＲ 4 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になってシクロヘキサノンであり、Ｒ 5 が４
−フェノキシフェニルである式（Ｉｄ）の化合物の製法 実施例１５Ａに記載した方法により、Ｎ−ヒドロキシ−
２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）シク
ロヘキサノン−４−イル〕アセトアミドエチレンケター
ル４００mgを、相当するＮ−tert−ブトキシ前駆体より
調製した。この生成物を、アセトンと１M 塩酸の１：１
混合液４０mlに溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応
混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。シリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、１０％メタノール／
塩化メチレンで溶出して、２−〔４−（４−フェノキシ
フェニルスルホニル）シクロヘキサノン−４−イル〕−
Ｎ−ヒドロキシアセトアミドを白色の固体として得た：
融点１０６℃（分解）, m/e ＝４０４(MH+, FABMS)。
【０３９５】１５Ｅ．ｎが２であり、Ｒ 3 及びＲ 4 が水
素であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になってピペリジンであり、Ｒ 5 が４−（４
−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｄ）の化合
物の製法 １，２−ジクロロエタン３５mlに溶解した遊離の塩基、
Ｎ−tert−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−クロロフ
ェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕ピペリジン−４
−イル｝カルボキサミド７８０mg（１．６２mmol）を含
む密閉管に、−３０℃でガス状塩化水素を飽和点に達す
るまで吹き込んだ。次いで、反応容器を封じ、溶液を２
日間撹拌した。この容器を再び−３０℃に冷却し、開封
した後、窒素ガスを溶液中に通気し、次いで室温に昇温
させた。混合物を濃縮して、２−｛４−〔４−（４−ク
ロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕ピペリジ
ン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド塩酸塩
７４７mg（１００％）を得た。
【０３９６】
【表３７】
【０３９７】１５Ｆ．ｎが２であり、各種Ｒ 1 、Ｒ 2 、
Ｒ 3 、Ｒ 4 、そしてＲ 5 を有する式（Ｉｄ）の化合物の
製法 同様にして、上記の実施例１５Ｅの方法に準じ、但し、
Ｎ−tert−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−クロロフ
ェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕ピペリジン−４
−イル｝カルボキサミドの代わりに、Ｙがtert−ＢｕＯ
ＮＨ−である式（Ｉｃ）の他の化合物を用い、ｎが２で
あり、ＹがＨＯＮＨ−である式（Ｉｄ）の化合物、例え
ば以下の化合物を調製した：
【０３９８】
【表３８】
【０３９９】
【表３９】
【０４００】１５Ｇ．ｎが２であり、Ｒ 3 及びＲ 4 が水
素であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になって１−ピコリルピペリジンであり、Ｒ
5 が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式
（Ｉｄ）の化合物の製法 トリフルオロ酢酸５mlに溶解したＮ−tert−ブトキシ−
２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルス
ルホニルメチル〕−１−ピコリルピペリジン−４−イ
ル｝カルボキサミド３２４mg（０．５６６mmol）の溶液
を３０℃で１．５時間加熱し、室温に冷却し、真空下で
濃縮した。残渣を酢酸エチル１００mlに溶解し、重炭酸
ナトリウムの飽和溶液（２×３０ml）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルの
クロマトグラフィーに付し、６％メタノール／塩化メチ
レンで溶出して、２−｛４−〔４−（４−クロロフェノ
キシ）フェニルスルホニルメチル〕−１−ピコリルピペ
リジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド・
塩酸塩を得た。
【０４０１】
【表４０】
【０４０２】実施例１６：式（Ｉｈ）の化合物の製法 １６Ａ．Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲ 4 が水素であり、Ｒ 3 がベン
ジルである式（Ｉｅ）の化合物の製法 メタノール５０mlに溶解した３−ベンジル−３−（４−
ブロモフェニルチオ）プロピオン酸の冷溶液に、水５０
mlに溶解したＯＸＯＮＥ８ｇの溶液を加えた。反応混合
物を室温で２時間撹拌した後、塩化メチレンと水の間に
分配した。有機層から減圧下で溶媒を留去して、３−ベ
ンジル−３−（４−ブロモフェニルスルホニル）プロピ
オン酸を結晶性の固体として得た。
【０４０３】１６Ｂ．Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲ 4 が水素であ
り、Ｒ 3 がベンジルである式（Ｉｆ）の化合物の製法 エタノールとベンゼンの１：１混合物５mlに溶解した３
−（４−ブロモフェニル）スルホニル−３−ベンジルプ
ロピオン酸２００mg（０．５２mmol）、フェニルホウ酸
１２７mg（１．０４mmol）及びテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）２４mg（０．０２１mm
ol）の溶液を、撹拌しながら還流温度に加熱した。反応
混合物に２M 炭酸ナトリウム溶液１mlを加え、約２時
間、還流しながら撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸
エチルと水の間に分配した。溶媒層をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒
を留去した。残渣をクロマトグラフィーに付し、７％メ
タノール／塩化メチレンで溶出して、３−（４−ビフェ
ニル）スルホニル−３−ベンジルプロピオン酸を得た。
【０４０４】
【表４１】
【０４０５】１６Ｃ．Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲ 4 が水素であ
り、Ｒ 3 がベンジルである式（Ｉｈ）の化合物の製法 上記のように調製した３−（４−ビフェニル）スルホニ
ル−３−ベンジルプロピオン酸を、次に３−（４−ビフ
ェニル）スルホニル−３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシプ
ロピオンアミドに変換した。生成物は、実施例１０Ａに
記載したように融点が６５℃（分解を伴いながら収縮）
であった。
【０４０６】１６Ｄ．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合し
ている炭素原子と一緒になってテトラヒドロピラン−４
−イル、Ｒ 3 及びＲ 4 が水素であり、Ｒ 5 が４−（チオ
フェン−２−イル）フェノキシフェニルである式（Ｉｆ
ｂ）の化合物の製法 １．２０％テトラヒドロフラン／メタノール１３５mlに
懸濁した４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル
チオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸５．
５０ｇ（１３．０mmol）の懸濁液を１５℃に冷却し、機
械的に撹拌しながら、水８６mlに溶解したＯＸＯＮＥ１
３．０ｇ（２１．２mmol）の溶液を滴下して加え、内温
を１５〜２０℃に維持した。この混合物を１２時間撹拌
し、４０％酢酸エチル／水１，２００mlに溶解した。層
を分離し、水層を酢酸エチル（２×３００ml）で逆抽出
した。酢酸エチル層を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、濃縮
し、残渣を最少量の塩化メチレン／ヘキサンから結晶化
して、４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルス
ルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸
５．００ｇ（８４％）を白色の粉末として得、更に精製
することなく次の反応に使用した。
【０４０７】２．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml
に溶解した４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニ
ルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボ
ン酸１．１０ｇ（２．４２mmol）の溶液に、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１０８m
g、２−チオフェンホウ酸８５７mg（６．７０mmol）、
次いで２M 炭酸ナトリウム水溶液２．７ml（５．４mmo
l）を加えた。反応混合物を、１０時間還流加熱し、室
温に冷却し、塩化メチレン１００mlと１N 塩酸水溶液２
０mlの間に分配した。水層を再び塩化メチレン１００ml
で逆抽出し、有機層を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、残渣
をシリカゲル（１００ｇ）クロマトグラフィーに付し、
塩化メチレンないし１０％メタノール／塩化メチレンで
溶出し、得られた泡状物質を最少量の塩化メチレン／ヘ
キサンから結晶化して、４−｛４−〔４−（チオフェン
−２−イル）フェノキシ〕フェニルスルホニルメチル｝
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸１．０４ｇ（９４
％）を得た。
【０４０８】
【表４２】
【０４０９】１６Ｅ．Ｒ 1 及びＲ 2 は、それらが結合し
ている炭素原子と一緒になってテトラヒドロピラン−４
−イルであり、Ｒ 3 及びＲ 4 が水素であり、Ｒ 5 が４−
（チオフェン−３−イル）フェノキシフェニルである式
（Ｉｆｂ）の化合物の製法 同様にして、上記の方法により、例えば、２−チオフェ
ンホウ酸の代わりに３−チオフェンホウ酸を用い、式
（Ｉｆｂ）の他の化合物、４−｛４−〔４−（チオフェ
ン−３−イル）フェノキシ〕フェニルスルホニルメチ
ル｝テトラヒドロピラン−４−カルボン酸を調製した。
【０４１０】
【表４３】
【０４１１】１６Ｆ．４−〔４−（４−ブロモフェノキ
シ）フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−
４−カルボン酸の接触還元 ８０％エタノール／テトラヒドロフラン４０mlに溶解し
た４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルスルホ
ニルメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸６６
０mg（１．４５mmol）の溶液を、パラジウム炭素触媒を
用い、常圧で１４時間水素化し、セライトパッドを用い
て濾過し、濾塊を塩化メチレンで洗浄し、真空下で濃縮
して、４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチ
ル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸５４６mg（１
００％）を淡橙色の固体として得、更に精製することな
く次の反応に直接使用した。
【０４１２】
【表４４】
【０４１３】実施例１７：式（Ｉｊ）の化合物の製法 １７Ａ．Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲ 4 が水素であり、Ｒ 3 がベン
ジルである式（Ｉｉ）の化合物の製法 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中で、チオフェノー
ル８０mgに水素化カリウム４０mgを加えて４５分間撹拌
して、カリウムチオフェノラートの均質な溶液を調製し
た。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml
に溶解した３−ベンジル−３−（４−ブロモフェニルス
ルホニル）プロピオン酸１００mgを室温で加えた。７５
℃で１６時間撹拌した後、混合物をクエン酸水溶液と水
の間に分配し、生成物を分取ＴＬＣで精製して、３−ベ
ンジル−３−（４−フェニルチオフェニルスルホニル）
プロピオン酸３０mgを得た。
【０４１４】１７Ｂ．Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲ 4 が水素であ
り、Ｒ 3 がベンジルである式（Ｉｊ）の化合物の製法 上記のようにして得られた３−ベンジル−３−（４−フ
ェニルチオフェニルスルホニル）プロピオン酸を、実施
例１０Ａと同様にして、３−ベンジル−３−（４−フェ
ニルチオフェニルスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピ
オンアミドに変換した。
【０４１５】実施例１８：式（Ｉｋ）の化合物の製法 １８Ａ．Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲ 4 が水素であり、Ｒ 3 がベン
ジルである式（Ｉｋ）の化合物の製法 ３−ベンジル−３−（４−ブロモフェニルスルホニル）
プロピオン酸２５０mg、ｐ−メトキシスチレン０．１m
l、ジイソプロピルエチルアミン０．２５ml、酢酸パラ
ジウム５mg及びトリ（ｏ−メチルフェニル）ホスフィン
１６mgの混合物を８０℃で一夜撹拌した。反応混合物を
塩化メチレンに溶解し、クエン酸水溶液で洗浄した。塩
化メチレン溶液から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して（分取ＴＬＣ、１０％メタノ
ール／塩化メチレンで溶出）、３−ベンジル−３−（４
−スチリルフェニルスルホニル）プロピオン酸２１mgを
得た。
【０４１６】１８Ｂ．Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲ 4 が水素であ
り、Ｒ 3 がベンジルである式（Ｉｋ）の化合物の製法 上記のようにして得られた３−ベンジル−３−（４−ス
チリルフェニルスルホニル）プロピオン酸を、実施例１
０Ａと同様にして、３−ベンジル−３−（４−スチリル
フェニルスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミ
ドに変換した：LSIMS m/e ＝４５２．２(M+H)+。
【０４１７】実施例１９：ｎが２であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している
炭素原子と一緒になってピペリジンであり、Ｒ 3 及びＲ
4 が水素であり、Ｒ 5 が４−（４−クロロフェノキシ）
フェニルである化合物の製法 塩化メチレン４mlに溶解したＮ−tert−ブトキシ−２−
〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチル）−
Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル〕カルボキサミド２
ｇ（３．６４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸４mlを
加えた。反応混合物を１．３時間撹拌し、真空下で濃縮
した。粗生成物の塩の残渣を酢酸エチル１５０mlに溶解
し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×５０ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、
遊離の塩基、Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フ
ェノキシフェニルスルホニルメチル）ピペリジン−４−
イル〕カルボキサミド１．５７ｇ（９０％）を得た。
【０４１８】
【表４５】
【０４１９】実施例２０：式（Ｉｍ）の化合物の製法 ２０Ａ．ｎが２であり、Ｒがエトキシカルボニルメチル
であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が水素であり、Ｒ 5 が４−フェノ
キシフェニルである式（Ｉｍ）の化合物の製法 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶解したＮ−te
rt−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルス
ルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド７５０
mgの溶液を、ブロモ酢酸エチル０．２ml及び炭酸カリウ
ム６００mgで処理した。この混合物を室温で一夜撹拌
し、次に酢酸エチルと水の間に分配した。乾燥後、有機
層から溶媒を減圧下で留去して、Ｎ−tert−ブトキシ−
２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−１
−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イ
ル〕アセトアミドを得、更に精製することなく次の反応
に使用した。
【０４２０】２０Ｂ．ｎが２であり、Ｒがイソプロピル
であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が水素であり、Ｒ 5 が４−フェノ
キシフェニルである式（Ｉｍ）の化合物の製法 アセトン２０mlに溶解したＮ−tert−ブトキシ−２−
〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジ
ン−４−イル〕アセトアミド５００mgの溶液に、１０％
パラジウム炭素１００mgを加え、混合物を水素雰囲気下
で３日間撹拌した。触媒を濾去し、濾液から減圧下で溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出して、Ｎ
−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニ
ルスルホニル）−１−（イソプロピル）ピペリジン−４
−イル〕アセトアミド３００mgを得た。
【０４２１】２０Ｃ．ｎが２であり、各種Ｒを有する式
（Ｉｍ）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例２０Ａの方法に準じ、但し、
ブロモ酢酸エチルの代わりに３−ピコリルクロリドを用
い、Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシ
フェニルスルホニル）−１−（３−ピコリル）ピペリジ
ン−４−イル〕アセトアミドを得た。同様にして、上記
の実施例２０Ａの方法に準じ、但し、Ｎ−tert−ブトキ
シ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）
ピペリジン−４−イル〕アセトアミドの代わりに、Ｎ−
tert−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−フルオロフェ
ノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝
アセトアミドを用い、そしてブロモ酢酸エチルの代わり
に、シクロプロピルメチルブロミドを用い、Ｎ−tert−
ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニルスルホニル〕−１−（シクロプロピルメチ
ル）ピペリジン−４−イル｝アセトアミドを得た。同様
にして、Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノ
キシフェニルスルホニル）−１−（アセトアミドカルボ
ニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを調
製した。
【０４２２】２０Ｄ．ｎが２であり、各種Ｒを有する式
（Ｉｍ）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例２０Ａの方法に準じ、但し、
適宜、Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキ
シフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセト
アミドの代わりに、式（Ｉｌ）の他の化合物を用い、そ
して、適宜、ブロモ酢酸エチルの代わりに、式ＲＸ｛式
中、Ｒは、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、ア
シル、アルコキシカルボニルアルキル、ピコリン、−Ｓ
Ｏ2 Ｒa〔式中、Ｒa は、低級アルキル又は−ＮＲb Ｒc
（式中、Ｒb 及びＲc は、独立して、水素又は低級ア
ルキルなどである）であり、そしてＸは、クロロ、ブロ
モ又はヨードである〕である｝の他の化合物を用い、式
（Ｉｍ）の他の化合物を製した：Ｎ−tert−ブトキシ−
２−〔１−エチル−４−（４−フェノキシフェニルスル
ホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；Ｎ−te
rt−ブトキシ−２−〔１−メチル−４−（４−フェノキ
シフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセト
アミド：融点１５２〜１５５℃；Ｎ−tert−ブトキシ−
２−〔１−（２−メチルプロピル）−４−（４−フェノ
キシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセ
トアミド；Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔１−シクロプロ
ピルメチル−４−（４−フェノキシフェニルスルホニ
ル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；Ｎ−tert−
ブトキシ−２−｛１−シクロプロピルメチル−４−〔４
−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペ
リジン−４−イル〕アセトアミド；そしてＮ−tert−ブ
トキシ−２−｛１−アセチル−４−〔４−（４−フルオ
ロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−
イル｝アセトアミド。
【０４２３】２０Ｅ．ｎが２であり、Ｒ 3 及びＲ 4 が水
素であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になって１−シクロプロピルメチルピペリジ
ンであり、Ｒ 5 が４−フェノキシフェニルである式（Ｉ
ｃ）の化合物の製法 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７mlに溶解した遊離塩
基、Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシ
フェニルスルホニルメチル）ピペリジン−４−イル〕カ
ルボキサミド１．２８ｇ（２．６６mmol）の溶液に、シ
クロプロピルメチルブロミド０．２６ml（２．６６mmo
l）、次いで炭酸カリウム１．８４ｇ（１３．３mmol）
を加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、水１００mlを
加え、水溶液を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出し
た。有機抽出液を併せ、ブライン（２×５０ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。濃
縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２５％酢
酸エチル／ヘキサンで溶出して、Ｎ−tert−ブトキシ−
２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチ
ル）−１−（シクロプロピル）ピペリジン−４−イル〕
カルボキサミド１．３０ｇ（９２％）を得た。
【０４２４】
【表４６】
【０４２５】２０Ｆ．ｎが２であり、Ｒ 3 及びＲ 4 が水
素であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になって１−（３−ピコリル）ピペリジンで
あり、Ｒ 5 が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルで
ある式（Ｉｃ）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例２０Ｅの方法に準じ、但しシ
クロプロピルメチルブロミドの代わりに、３−ピコリル
クロリド塩酸塩の１．２５当量を用い、Ｎ−tert−ブト
キシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル
メチル）−１−（３−ピコリル）ピペリジン−４−イ
ル〕カルボキサミドを調製した。
【０４２６】
【表４７】
【０４２７】２０Ｇ．ｎが２であり、Ｒ 3 及びＲ 4 が水
素であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になって１−（ニコチノイル）ピペリジンで
あり、Ｒ 5 が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｃ）
の化合物の製法 塩化メチレン２mlに溶解した遊離塩基、Ｎ−tert−ブト
キシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル
メチル）ピペリジン−４−イル〕カルボキサミド４９１
mg（１．０２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン４４４mg（２．５５mmol）の溶液を０℃に冷却
し、ニコチニルクロリド塩酸塩２１９mg（１．２７mmo
l）を一度に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、水３
０mlを加え、水溶液を酢酸エチル（２×６０ml）で抽出
した。有機抽出液を併せ、ブライン（２×５０ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
濃縮物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、６％
メタノール／塩化メチレンで溶出して、Ｎ−tert−ブト
キシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル
メチル）−１−（ニコチノイル）ピペリジン−４−イ
ル〕カルボキサミド２３３mg（３９％）を得た。
【０４２８】
【表４８】
【０４２９】２０Ｈ．ｎが２であり、Ｒ 3 及びＲ 4 が水
素であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している炭素
原子と一緒になって１−（メタンスルホニル）ピペリジ
ンであり、Ｒ 5 が４−フェノキシフェニルである式（Ｉ
ｃ）の化合物の製法 ６７％塩化メチレン／ピリジン１６．５mlに溶解した遊
離塩基、Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノ
キシフェニルスルホニルメチル）ピペリジン−４−イ
ル〕カルボキサミド１．５７ｇ（３．２６mmol）の溶液
を−７８℃に冷却し、塩化メチレン２mlに溶解したメタ
ンスルホニルクロリド０．５１ml（６．５３mmol）の溶
液を加えた。反応混合物を４時間撹拌した後、３N 塩酸
水溶液２５mlを加え、水溶液を酢酸エチル（２×６０m
l）で抽出した。有機抽出液を併せ、ブライン（２×５
０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で
濃縮した。濃縮物をシリカゲルのクロマトグラフィーに
付し、４５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、Ｎ−te
rt−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルス
ルホニルメチル）−１−（メタンスルホニル）ピペリジ
ン−４−イル〕カルボキサミド１．１６ｇ（６４％）を
得た。
【０４３０】
【表４９】
【０４３１】実施例２１：式（Ｉｎ）の化合物の製法 ２１Ａ．ｎが２であり、Ｒがエトキシカルボニルメチル
であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が水素であり、Ｒ 5 が４−フェノ
キシフェニルである式（Ｉｎ）の化合物の製法 実施例２０Ａの生成物、Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４
−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−１−（エト
キシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アセト
アミドをジクロロエタン１０mlに溶解し、０℃に冷却
し、塩化水素ガスで飽和した。次に反応容器を封じ、溶
液を２５℃で２日間撹拌した。反応混合物から減圧下で
溶媒を留去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／
塩化メチレンで溶出）で精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２
−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−１−
（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル〕
アセトアミド４２０mgを得た：m/e ＝４７７．１ (MH+,
FABMS) 。
【０４３２】２１Ｂ．ｎが２であり、Ｒがイソプロピル
であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が水素であり、Ｒ 5 が４−フェノ
キシフェニルである式（Ｉｎ）の化合物の製法 実施例２０Ｂの生成物、Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４
−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−１−（イソ
プロピル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを、上
記と同様に塩化水素ガスと反応させて、Ｎ−ヒドロキシ
−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−
１−（イソプロピル）ピペリジン−４−イル〕アセトア
ミド１５５mgを得た：融点１２８℃, m/e ＝４３２(M
H+, EIMS)。
【０４３３】２１Ｃ．ｎが２であり、各種Ｒを有する式
（Ｉｎ）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例２０Ａの方法に準じ、但し、
ブロモ酢酸エチルの代わりに、３−ピコリルクロリドを
用い、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフ
ェニルスルホニル）−１−（３−ピコリル）ピペリジン
−４−イル〕アセトアミドを調製した：融点１８５〜１
９２℃（分解）。同様にして、上記の実施例２０Ａの方
法に準じ、但し、Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４
−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イ
ル〕アセトアミドの代わりに、Ｎ−tert−ブトキシ−２
−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルス
ルホニル〕ピペリジン−４−イル｝アセトアミドを用
い、そしてブロモ酢酸エチルの代わりに、シクロプロピ
ルメチルブロミドを用い、Ｎ−ヒドロキシ−２−｛４−
〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニ
ル〕−１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イ
ル｝アセトアミドを調製した：融点１０４〜１０５℃。
同様にして、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノ
キシフェニルスルホニル〕−１−アセトアミドカルボニ
ルメチルピペリジン−４−イル｝アセトアミドを調製し
た。
【０４３４】２１Ｄ．ｎが２であり、各種Ｒを有する式
（Ｉｎ）の化合物の製法 同様にして、上記の実施例２０Ａの方法に準じ、但し、
適宜、Ｎ−tert−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキ
シフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセト
アミドの代わりに、式（Ｉｌ）の他の化合物を用い、そ
して、適宜、ブロモ酢酸エチルの代わりに、式ＲＸ｛式
中、Ｒは、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、ア
シル、アルコキシカルボニルアルキル、ピコリン、又は
−ＳＯ2Ｒa 〔式中、Ｒa は、低級アルキル又は−ＮＲb
Ｒc （式中、Ｒb 及びＲc は、独立して、水素又は低
級アルキルなどである）であり、Ｘはクロロ、ブロモ又
はヨードである〕である｝の他の化合物を用い、以下の
式（Ｉｎ）の他の化合物を調製した：２−〔１−エチル
−４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジ
ン−４−イル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド：融点１
８２〜１８３℃；Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−メチル−
４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン
−４−イル〕アセトアミド：融点１５２〜１５５℃；Ｎ
−ヒドロキシ−２−〔１−（２−メチルプロピル）−４
−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−
４−イル〕アセトアミド：融点２２６〜２２７℃；２−
〔１−シクロプロピルメチル−４−（４−フェノキシフ
ェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミ
ド：融点２１０〜２１１℃；２−｛１−シクロプロピル
メチル−４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニル
スルホニル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ
アセトアミド：融点１１０〜１１２℃；そして２−｛１
−アセチル−４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フ
ェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒド
ロキシアセトアミド：m/e ＝４５０(MH+) 。
【０４３５】実施例２２：式（Ｉａｂ）の化合物の製法 Ｒ 5 が４−フェノキシフェニルである式（Ｉａｂ）の化
合物の製法 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml中で、４−フェ
ノキシチオフェノール４．８ｇに水素化カリウム０．９
８ｇを加えて４５分間撹拌して、カリウム４−フェノキ
シチオフェノラートの均質な溶液を生成した。次いで、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに溶解したラクト
ン、（Ｓ）−３−カルボベンジルオキシアミノ−２−オ
キセタノン（Arnold, L.D. et al., J. Am. Chem. So
c., 107, 7105(1985))５．３ｇを室温で加えた。３０分
間撹拌した後、反応混合物を水中に注加し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去して、（Ｒ）−２−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）−３−（４−フェノキシフェ
ニルチオ）プロピオン酸９．２ｇを得た。これは、次の
工程に直接使用することができた。
【０４３６】実施例２３：式（Ｉｏ）の化合物の製法 Ｒ 5 が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｏ）の化合
物の製法 上記で得られた（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−（４−フェノキシフェニルチオ）プロ
ピオン酸を塩化メチレン１７５mlに溶解し、０℃に冷却
し、Ｏ−（tert−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩
７．７ｇ、４−メチルモルホリン９．４ml、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール２．８ｇ、そしてＮ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
７．９ｇで処理した。この混合物を室温まで昇温させ、
１．５時間撹拌し、その後、塩化メチレンと水の間に分
配した。有機相から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：０〜５
０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ
−tert−ブトキシ−３−（４−フェノキシフェニルチ
オ）プロピオンアミド７．４ｇを白色の泡状物として得
た。
【０４３７】実施例２４：式（Ｉｐ）の化合物の製法 ｎが２であり、Ｒ 5 が４−フェノキシフェニルである式
（Ｉｐ）の化合物の製法 （Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシ−２−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−３−（４−フェノキシフェニルチ
オ）プロピオンアミド１．５mmolをメタノール１４０ml
に溶解し、激しく撹拌しながら、水５０mlに溶解したＯ
ＸＯＮＥ１５ｇの溶液を加えた。酸化は、通常２時間以
内に終了した。次いで、混合物を塩化メチレンと水の間
に分配した。乾燥した有機相から溶媒を減圧下に留去し
て、ほぼ定量的な収率で、（Ｒ）−２−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−Ｎ−tert−ブトキシ−３−（４
−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド
８．３ｇを得た。
【０４３８】実施例２５：式（Ｉｑ）の化合物の製法 ｎが２であり、Ｒ 1 が水素であり、Ｒ 2 が−ＮＲ 6 Ｒ 7
（式中、Ｒ 6 は水素であり、Ｒ 7 はベンジルオキシカル
ボニルアミノである。）であり、Ｒ 5 が４−フェノキシ
フェニルである式（Ｉｑ）の化合物の製法 塩化メチレン５mlに溶解した、実施例２４で得られた
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ
−tert−ブトキシ−３−（４−フェノキシフェニルスル
ホニル）プロピオンアミド１．２ｇの溶液を、トリフル
オロ酢酸３０mlで希釈した。この溶液を一夜放置した
後、減圧下に溶媒を留去した。この残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、１０％メタノール／塩化メチ
レンで溶出して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシ
フェニルスルホニル）プロピオンアミド４００mgを得
た。融点１９５〜２０２℃。
【０４３９】実施例２６：式（Ｉｒ）の化合物の製法 ｎが２であり、Ｒ 5 が４−フェノキシフェニルである式
（Ｉｒ）の化合物の製法 実施例２４で得られた（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−Ｎ−tert−ブトキシ−３−（４−フ
ェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド６．０
ｇをエタノール１００mlに溶解し、１０％パラジウム炭
素６ｇの存在下、１８時間１気圧で水素化した。触媒を
濾去し、濾液から減圧下に溶媒を留去して、（Ｒ）−２
−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシ−３−（４−フェノキシ
フェニルスルホニル）プロピオンアミドをガラス状物質
として得た。
【０４４０】実施例２７：式（Ｉｓ）の化合物の製法 ｎが２であり、Ｒ 1 が水素であり、Ｒ 2 が−ＮＲ 6 Ｒ 7
（式中、Ｒ 6 及びＲ 7 は共に水素である）であり、Ｒ 5
が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｓ）の化合物の
製法 実施例２５と同様にして、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−te
rt−ブトキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニ
ル）プロピオンアミド６．０ｇを、１，２−ジクロロエ
タン５mlに溶解し、−２０℃に冷却し、加圧管中で塩化
水素ガスを２０分間通気した。次いで、フラスコを封
じ、混合物を一夜撹拌した。この反応管を冷却し、開口
し、て昇温させた。反応液をメタノールで洗浄し、濾液
から減圧下で溶媒を留去し、ヘキサン／酢酸エチル
（１：１）４mlを加えて摩砕した。残渣を濾取し、乾燥
して、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４
−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド・
塩酸塩を得た。融点１７８〜１８０℃（分解）。
【０４４１】実施例２８：式（Ｉｔ）の化合物の製法 ｎが２であり、Ｒ 1 が水素であり、Ｒ 2 が−ＮＲ 6 Ｒ 7
（式中、Ｒ 6 は水素であり、Ｒ 7 は２−ＣＢＺ−アミノ
−３−メチル−１−ブタノイルである）であり、Ｒ 5 が
４−フェノキシフェニルである式（Ｉｔ）の化合物の製
法 塩化メチレン３０mlに溶解した（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ
−tert−ブトキシ−３−（４−フェノキシフェニルスル
ホニル）プロピオンアミド１．９ｇの溶液に、ＣＢＺ−
（Ｓ）−バリン１．６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール０．９ｇ、トリエチルアミン１ml、及びＮ′−エ
チル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド１．３ｇを加えた。室温で一夜撹拌した後、溶液
を塩化メチレンと水の間に分配した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して、
（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシ−２−（ＣＢＺ−バリンア
ミド）−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プ
ロピオンアミドを得、更に精製することなく使用した。
【０４４２】実施例２９：式（Ｉｕ）の化合物の製法 ｎが２であり、Ｒ 1 が水素であり、Ｒ 2 が−ＮＲ 6 Ｒ 7
（式中、Ｒ 6 は水素であり、Ｒ 7 は２−（Ｓ）−アミノ
−３−メチル−１−ブタノイルである）であり、Ｒ 5 が
４−フェノキシフェニルである式（Ｉｕ）の化合物の製
法 メタノール３００mlとエタノール１００mlの混合物に溶
解した、上記の（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシ−２−（Ｃ
ＢＺ−バリンアミド）−３−（４−フェノキシフェニル
スルホニル）プロピオンアミドの溶液を、１０％パラジ
ウム炭素触媒４ｇと共に、１気圧の水素雰囲気下に３時
間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液から減圧下に溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン中の０〜３％メタノールで溶出し
て、（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシ−２−バリンアミド−
３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオン
アミド１．６ｇを得た。
【０４４３】実施例３０：式（Ｉｖ）の化合物の製法 ｎが２であり、Ｒ 1 が水素であり、Ｒ 2 が−ＮＲ 6 Ｒ 7
（式中、Ｒ 6 は水素であり、Ｒ 7 は２−（Ｓ）−アミノ
−３−メチル−１−ブタノイル）であり、Ｒ 5 が４−フ
ェノキシフェニルである式（Ｉｖ）の化合物の製法 １，２−ジクロロエタン５０mlに溶解した（Ｒ）−Ｎ−
tert−ブトキシ−２−バリンアミド−３−（４−フェノ
キシフェニルスルホニル）プロピオンアミド１．６ｇの
溶液を、−２０℃に冷却し、加圧管中で塩化水素ガスを
１５〜２０分間通気した。次に、フラスコを封じ、混合
物を２４時間撹拌した。冷却後、管を注意しながら開口
し、溶媒を留去して得られた樹脂状物質に酢酸エチルを
加えて摩砕し、粗生成物を白色の粉末として得た。この
生成物を１０％メタノール／塩化メチレン２０mlと共に
一夜撹拌し、濾過して、不純物を除去した。この操作を
３回繰り返して、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−バリン
アミド−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プ
ロピオンアミド・塩酸塩７６０mgを得た。融点２１４〜
２１７℃。
【０４４４】実施例３１：式（Ｉｗ）の化合物の製法 ｎが２であり、Ｙがヒドロキシ又は低級アルコキシであ
り、Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している炭素原子と
一緒になってテトラヒドロピラン−４−イルであり、Ｒ
4 が水素であり、Ｒ 3 がベンジルであり、Ｒ 5 が４−
（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｗ）の
化合物の製法 １．２０％テトラヒドロフラン−メタノール９．５mlに
溶解した４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニル
チオメチル〕テトラヒドロフラン−４−カルボン酸メチ
ルエステルの溶液に、内温を１５〜２０℃に保ちなが
ら、水８mlに溶解したＯＸＯＮＥ１．５３ｇ（２．４９
mmol）の溶液を滴下した。混合物を２時間撹拌し、混合
物を４０％酢酸エチル／水２００mlに溶解した。各層に
分配し、水層を酢酸エチル（２×５０ml）で逆抽出し
た。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、残渣を分取クロマトグラフィー（２０×４０−１０
０umプレート；５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に
より精製して、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フ
ェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−４−カ
ルボン酸メチルエステル４６０mg（７１％）を得た。
【０４４５】
【表５０】
【０４４６】２．リチウムジイソプロピルアミドは、テ
トラヒドロフラン３mlに溶解したジイソプロピルアミン
２００μl （１．５３mmol）の溶液に、Ｎ−ブチルリチ
ウムの２．５M ヘキサン溶液６１０μl （１．５３mmo
l）を０℃で加え、２０分間撹拌することによって調製
した。次いで、このリチウムジイソプロピルアミド溶液
に、テトラヒドロフラン１mlに溶解した４−〔４−（４
−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕テト
ラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルエステル５４０
mg（１．２７mmol）を−７８℃で加え、更に６０分間撹
拌した。この混合物にベンジルブロミド１８１μl
（１．５３mmol）を加え、５０分間撹拌し、３０分かけ
て室温まで昇温させ、更に３時間撹拌した。次いで、反
応混合物を０．１M 塩酸水溶液２５mlで希釈し、塩化メ
チレン（２×５０ml）で抽出した。有機層を併せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶出して、４−〔４−（４−クロロフェノ
キシ）フェニルスルホニル−ベンジル−メチル〕テトラ
ヒドロピラン−４−カルボン酸メチルエステル４４０mg
（６７％）を得た。
【０４４７】
【表５１】
【０４４８】実施例３２：式（Ｉｘ）の化合物の製法 ｎが２であり、Ｙがヒドロキシであり、Ｒ 1 及びＲ 2
が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテト
ラヒドロピラン−４−イルであり、Ｒ 4 が水素であり、
Ｒ 3 がベンジルであり、Ｒ 5 が４−（４−クロロフェノ
キシ）フェニルである式（Ｉ）の化合物の製法 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlに溶解した４−〔４
−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル−ベン
ジル−メチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メ
チルエステル４１０mg（０．８０mmol）の溶液に、ヨウ
化リチウム１．０６ｇ（７．９６mmol）、次いでシアン
化ナトリウム７８mg（１．５９mmol）を加えた。この混
合物を１２０℃に８時間加熱し、室温に冷却し、減圧下
で加熱してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去した。
残渣を酢酸エチル１５０mlと重亜硫酸ナトリウムの飽和
水溶液５０mlの間に分配した。酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を分取クロマ
トグラフィー（２０×４０−１，０００umプレート；８
％メタノール／塩化メチレンで溶出）に付して精製し、
４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニ
ル−ベンジル−メチル〕テトラヒドロピラン−４−カル
ボン酸３１７mg（８０％）を得た。
【０４４９】
【表５２】
【０４５０】実施例３３：式（Ｉ）の化合物の製法 ｎが２であり、Ｒ 2 が−ＮＲ 6 Ｒ 7 （式中、Ｒ 6 及びＲ
7 は共にメチルである）であり、Ｒ 5 が４−フェノキシ
フェニルである式（Ｉ）の化合物の製法 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解した（Ｒ）−
２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシ−３−（４−フェノキ
シフェニルスルホニル）プロピオンアミド１．６ｇの溶
液に、炭酸カリウム０．５ｇ及びヨウ化メチル５５０μ
l を加えた。２．５時間撹拌した後、混合物を酢酸エチ
ルと水の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、５０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出して、（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシ−２−ジメ
チルアミノ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニ
ル）プロピオンアミド０．６ｇを得た。この化合物、
（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシ−２−ジメチルアミノ−３
−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンア
ミドを、１，２−ジクロロエタン５０mlに溶解し、−３
０℃に冷却し、加圧管中で塩化水素ガスを１５〜２０分
間通気した。次いで、フラスコを封じ、混合物を一夜撹
拌した。冷却後、注意しながら管を開口し、内容物の溶
媒を留去し、得られた樹脂状物質をヘキサン／酢酸エチ
ル（２：１）と共に摩砕して、（Ｒ）−２−ジメチルア
ミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニル
スルホニル）プロピオンアミド・塩酸塩０．４３ｇを白
色の粉末として得た。融点６５〜７０℃。
【０４５１】実施例３４：式（Ｉ）の化合物の製法 ｎが２であり、Ｒ 2 が−ＮＲ 6 Ｒ 7 （式中、Ｒ 6 は水素
であり、Ｒ 7 はジメチルアミノスルホニルである）であ
り、Ｒ 5 が４−フェノキシフェニルである式（Ｉ）の化
合物の製法 塩化メチレン２０mlとピリジン１．２mlに溶解した
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシ−３−（４−
フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド１．
５ｇの溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド１mlを
加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を塩化メチ
レンと水の間に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、０〜４５％の酢酸エチル／
ヘキサンで溶出して、（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシ−２
−ジメチルアミノスルホンアミド−３−（４−フェノキ
シフェニルスルホニル）プロピオンアミド１．６ｇを得
た。この化合物、（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシ−２−ジ
メチルアミノスルホンアミド−３−（４−フェノキシフ
ェニルスルホニル）プロピオンアミドをトリフルオロ酢
酸３０mlに溶解し、混合物を室温で一夜撹拌した。減圧
下にトリフルオロ酢酸を留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、１０％メタノール／塩化メチレ
ンで溶出して、（Ｒ）−２−ジメチルアミノスルホンア
ミド−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−Ｎ
−ヒドロキシプロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩５
５０mgを得た。
【０４５２】
【表５３】
【０４５３】実施例３５：大規模での式（Ｉ）の化合物の製造例 ｎが２であり、Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合している
炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ
3 及びＲ 4 が水素であり、Ｒ 5 が４−（４−クロロフェ
ノキシ）フェニルである式（Ｉ）の化合物の製法 １．式（７ａ）の化合物の製法 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５６kgとジエチルマロナ
ート２２kgの混合物に、ナトリウムエトキシドの２１％
エタノール溶液４５kg、次いで２−クロロエチルエーテ
ル１９kgを加えた。この混合物を８５℃に加熱してエタ
ノールの蒸留を起こした。生成したエタノールの全てが
留去されるまで（３時間）、温度を１２０℃に上昇し
た。その後、混合物を２５℃まで放冷した。混合物を１
２０℃に再び加熱し、生成したエタノールが留去するよ
うな速度で、ナトリウムエトキシドの２１％エタノール
溶液４５kgを更に加えた。蒸留が終了した時点で混合物
を１００℃に冷却し、反応が完結したことを確かめた
後、２５℃に冷却した。この混合物をトルエン８０kgと
水２１６kgの間に分配し、有機層から蒸留によって溶媒
を除去した。この生成物は、更に精製することなく次の
工程に使用した。
【０４５４】２．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式
（８ａ）の化合物の製法 式（７ａ）の化合物、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−
４，４−ジカルボン酸ジエチルエステル１２kgをトルエ
ン１０４kgに溶解した溶液を、−３０℃〜−３５℃に冷
却し、反応温度を−２５℃に維持するような速度で水素
化ジイソブチルアルミニウム６９kgを加えた。添加終了
後、３時間かけて温度を１５℃に上昇させ、出発原料の
全部が消費されるまで反応混合物を撹拌した。この混合
物を−１５℃に再び冷却し、一夜放置した。生成物を酢
酸エチル５４kg、エタノール４８kgと硫酸ナトリウム飽
和溶液６０リットルの間に分配し、この混合物を２５℃
で一夜撹拌した。析出した塩を濾去し、テトラヒドロフ
ランで洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、分離した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
して、式（８ａ）の化合物、４−ヒドロキシメチルテト
ラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル３．８
kgを得た。
【０４５５】３．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式
（９ａ）の化合物の製法 メタノール４４リットルと水１１kgに溶解した水酸化リ
チウム一水和物４．４６kgの溶液に、４−ヒドロキシメ
チルテトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステ
ル８．０kgを加えた。この混合物を３０分間還流し、減
圧下に溶媒を留去した。混合物を２０℃に冷却し、メチ
ルtert−ブチルエーテル１４．８kgを加え、１０分間撹
拌し、放置した。上部の有機層を分離した。この操作を
更に２回繰り返し、次いで、残留する混合物を−１０℃
に冷却し、温度を５℃以下に保ちながら、３１％塩酸１
３kgと水３kgの混液を加えた。この混合物をテトラヒド
ロフランで数回抽出し、有機相を併せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。テトラヒドロフランの約９０％を留去
し、残留する溶液をヘキサン６４．５kgとメチルtert−
ブチルエーテル２３．７kgの混合物に撹拌しながら加え
た。析出した固形物を濾取し、減圧下で６０℃で乾燥し
て、式（９ａ）の化合物、４−ヒドロキシメチルテトラ
ヒドロピラン−４−カルボン酸３．７kgを得た。
【０４５６】４．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式
（Ｉａ）の化合物の製法 ジクロロメタン３２リットルに４−ヒドロキシメチルテ
トラヒドロピラン−４−カルボン酸３．８４kg及び４−
ジメチルアミノピリジン０．６kgを含む混合物に、トリ
エチルアミン４．８８kgを加えた。この混合物を−２０
℃に冷却し、ジクロロメタン５リットルに溶解したベン
ゼンスルホニルクロリド４．６６kgの溶液を、温度を−
１０℃以下に保ちながら、３５分間かけて加えた。この
混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次いで３N 塩酸１
０リットルと水１０リットルを撹拌しながら加えて、層
を分離させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン
１６リットルで洗浄した。有機層を併せ、５％重炭酸ナ
トリウム水溶液１２リットル、次いで水１２リットルで
洗浄し、減圧下に溶媒を留去して、式（１０ａ）の化合
物、２，７−ジオキサスピロ〔３．５〕ノナン−１−オ
ンを得た。テトラヒドロフラン（２６リットル）中の６
０％水素化ナトリウム（０．９２kg）の混合物を０℃に
冷却し、温度を１０℃以下に維持しながら、テトラヒド
ロフラン１５リットルに溶解した４−（４−クロロフェ
ノキシ）チオフェノール４．３７kgの溶液を加えた。こ
の混合物を室温に３０分間放置した後、再び０℃に冷却
した。この混合物に、温度を１０℃以下に維持しなが
ら、上記で得られた２，７−ジオキサスピロ〔３．５〕
ノナン−１−オンの濃溶液を徐々に加えた。この混合物
を室温まで昇温させ、３０分間撹拌し、３N 塩酸１６リ
ットルとジクロロメタン３０リットルで処理した。有機
層を分離し、水層をジクロロメタン２０リットルで２回
抽出した。有機層を併せ、水２０リットルで洗浄し、濾
過し、常圧下に１００リットルの溶媒を留去した。残留
した反応生成物に、アセトニトリル６０リットルを加
え、更に蒸留によって６０リットルの溶媒を除去した
後、アセトニトリル４０リットルを加え、残留物の全量
を蒸留によって３０リットルに減らした。この混合物を
穏やかに還流するように加熱し（８０℃）、次いでゆっ
くり０℃に冷却した。生成物を濾取し、ヘキサンで洗浄
し、減圧下に約６０℃で乾燥して、４−〔４−（４−ク
ロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピ
ラン−４−カルボン酸５．６１kgを得た。
【０４５７】５．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式
（Ｉｂａ）の化合物の製法 ジクロロメタン２７．５リットルに溶解した４−〔４−
（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラ
ヒドロピラン−４−カルボン酸５．５kg及びＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２７mlの溶液を５℃に冷却し、撹拌
しながら、塩化オキサリル１．４リットルをゆっくりと
加えた。添加終了後、この混合物を室温まで昇温させ、
２時間撹拌して、式（１２）の化合物を生成した。この
溶液を再び１０℃に冷却し、５０％ヒドロキシルアミン
水溶液５．４リットル、tert−ブタノール１２．１リッ
トル及びテトラヒドロフラン３０．５リットルの混合物
を、温度を２１℃以下に維持しながら、ゆっくりと加え
た。その後、反応が終了するまで混合物を室温に昇温さ
せた。次いで、減圧下で溶媒を留去して９０％を留去
し、この時点で、アセトニトリル４２．５リットルを加
え、残りのジクロロメタンを減圧下で蒸留して除去し
た。残留した溶液を還流下で加熱し、還流が維持される
ような速度で水１２６kgを加えた。次いで、この溶液を
５℃に１２時間冷却し、かくして得られる固形物を濾取
した。この生成物を水洗し、減圧下、５０℃でに乾燥
し、式（Ｉｂａ）の化合物、４−〔４−（４−クロロフ
ェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−
４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）５．０６kgを得
た。
【０４５８】６．Ｒ 1 及びＲ 2 が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式
（Ｉｄ）の化合物の製法 テトラヒドロフラン２８リットルとメタノール１１２リ
ットルに溶解した４−〔４−（４−クロロフェノキシ）
フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−
ヒドロキシカルボキサミド）５．０６kgの溶液に、１５
℃で撹拌しながら、温度が１６℃を越えないようにしな
がら、水７２リットルに溶解したＯＸＯＮＥ１４．２３
kgの溶液を加えた。添加終了後、温度を２０℃に昇温
し、混合物を３時間撹拌してから、トルエン６０リット
ルと酢酸エチル９８リットルの冷混合物（５℃）中に撹
拌しながら注加した。得られた混合物を濾過し、生成し
た有機及び水層を分離し、水層を酢酸エチル２５リット
ルとトルエン１０リットルの混合物で洗浄した。この洗
浄を更に２回繰り返した。抽出液及び有機層を併せ、水
２５リットルで２回洗浄し、減圧下で溶媒を留去して３
０リットルの量まで濃縮した。この溶液を５℃に冷却
し、固形物を濾取し、酢酸エチル／水で洗浄し、真空下
で５０℃で乾燥して、４−〔４−（４−クロロフェノキ
シ）フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−
４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）４．３kgを得
た。
【０４５９】７．同様にして、式（Ｉ）の他の化合物を
製造することができた。
【０４６０】実施例３６：この実施例は、式（Ｉ）の化
合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばＮ−ヒド
ロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニ
ル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを含有する、
経口投与用の代表的な医薬組成物の製法を例示するもの
である。 上記の組成成分を混合し、それぞれが１００mgを含むハ
ードゼラチンカプセルに分封した。１カプセルは、大
体、１日当りの全用量である。 ステアリン酸マグネシウム以外の上記の組成成分を混ぜ
合わせ、粒化液として水を用い顆粒化した。この処方物
を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、適当な
打錠機で錠剤とした。 Ｃ． 組成成分 重量 式（Ｉ）の化合物 ０．１ｇ プロピレングリコール ２０．０ｇ ポリエチレングリコール４００ ２０．０ｇ ポリソルベート８０ １．０ｇ 水 適宜加えて １００mlとする。 式（Ｉ）の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール４００及びポリソルベート８０に溶解し
た。十分な量の水を撹拌しながら加えて１００mlの溶液
とし、濾過してビンに充填した。 上記の組成成分を溶融し、混合し、ソフトカプセルに充
填した。
【０４６１】実施例３７：この実施例は、式（Ｉ）の化
合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばＮ−ヒド
ロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニ
ル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを含む、非経
口投与用の代表的な医薬製剤の製法を例示するものであ
る。組成成分 重量 式（Ｉ）の化合物 ０．０２ｇ プロピレングリコール ２０．０ｇ ポリエチレングリコール４００ ２０．０ｇ ポリソルベート８０ １．０ｇ ０．９％生理食塩水 適宜加えて １００mlとする。 式（Ｉ）の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール４００及びポリソルベート８０に溶解し
た。撹拌しながら、０．９％生理食塩水を加えて１００
mlの静脈注射液とし、０．２μ膜フィルターで濾過し、
無菌条件下で包装した。
【０４６２】実施例３８：この実施例は、式（Ｉ）の化
合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばＮ−ヒド
ロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニ
ル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを含有する、
座剤の代表的な医薬組成物の製法を例示するものであ
る。組成成分 重量％ 式（Ｉ）の化合物 １．０％ ポリエチレングリコール１０００ ７４．５％ ポリエチレングリコール４０００ ２４．５％ 組成成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、全重量
２．５ｇを含む型に注入する。
【０４６３】実施例３９：この実施例は、式（Ｉ）の化
合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばＮ−ヒド
ロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニ
ル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを含有する、
吸入用の代表的な医薬製剤の製法を例示するものであ
る。組成成分 重量％ 式（Ｉ）の微粉化化合物 １．０％ 微粉化乳糖 ９９．０％ 組成成分を破砕して混合し、投薬ポンプを備えた吸入器
に充填した。
【０４６４】実施例４０：この実施例は、式（Ｉ）の化
合物、又は薬学的に許容しうるその塩、例えばＮ−ヒド
ロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニ
ル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを含有する、
噴霧薬の形態の代表的な医薬製剤の製法を例示するもの
である。組成成分 重量％ 式（Ｉ）の化合物 ０．００５％ 水 ８９．９９５％ エタノール １０．０００％ 式（Ｉ）の化合物をエタノールに溶解し、水と混合し
た。この処方物を、投薬ポンプを備えたネブライザーに
充填した。
【０４６５】実施例４１：この実施例は、式（Ｉ）の化
合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばＮ−ヒド
ロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニ
ル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを含有する、
エアゾルの形態の代表的な医薬製剤の製法を例示するも
のである。組成成分 重量％ 式（Ｉ）の化合物 ０．１０％ プロペラント１１／１２ ９８．９０％ オレイン酸 １．００％ 式（Ｉ）の化合物をオレイン酸とプロペラントに分散し
た。得られた混合物を計量バルブを備えたエアゾル容器
に注入した。
【０４６６】実施例４２：In vitroアッセイ ４２Ａ．アッセイ用ＭＭＰの単離 ヒトコラゲナーゼ−１の触媒ドメインは、E. coli にお
けるユビキチンとの融合タンパク質として発現させた
（Gehring, E.R. et al., J. Biol. Chem., 270,22507
(1995)）。融合タンパク質の精製後、繊維芽細胞コラゲ
ナーゼ−１触媒ドメインは、３７℃で１時間、１mMの酢
酸アミノフェニル水銀（ＡＰＭＡ）で処理することによ
って放出させ、亜鉛キレートクロマトグラフィーによっ
て精製した。ヒトコラゲナーゼ−２及びゼラチナーゼＢ
は、軟膜から活性な形で単離した（Mookhtiar, K.A. et
al., Biochemistry, 29, 10620(1990))。ヒトコラゲナ
ーゼ−３のプロペプチド及び触媒ドメイン部分は、E. c
oli においてユビキチンとのＮ−末端融合タンパク質と
して発現させた。精製後、触媒ドメインは、３７℃で１
時間、１mMのＡＰＭＡで処理することによって得、亜鉛
キレートクロマトグラフィーで精製した。ラットコラゲ
ナーゼ−３は、子宮平滑筋細胞の培地から活性な形で精
製した（Roswit, W.T. et al., Arch. Biochem. Biophy
s., 225, 285-295(1983)）。ヒトプロゼラチナーゼＡの
触媒及びフィブロネクチン様部分は、E. Coli において
ユビキチンとの融合タンパク質として発現させた。自己
分解的に活性化された材料を用いてアッセイを行った。
ラットプロゼラチナーゼＡは、インターロイキンで刺激
した角化細胞の培地から精製し、３７℃で１時間、１mM
のＡＰＭＡで処理することによって活性化し、次いで透
析して過剰のＡＰＭＡを除去した。ヒトプロストロメリ
シン−１は、固定したモノクローナル抗体を用いたアフ
ィニティークロマトグラフィーによって滑液繊維芽細胞
の培地から精製した。この酵素前駆体は、２３℃で１時
間、トリプシン１．５μg/mlで処理することによって活
性化して、４５及び２８kDの種の混合物を得た。ヒトス
トロメリシンの触媒ドメインは、E. Coli からのプロス
トロメリシン−１の発現と精製によって作成し、３７℃
で１時間、１mMのＡＰＭＡで活性化し、次いで透析し
た。ラットプロストロメリシン−１は、チャイニーズハ
ムスター卵巣細胞で発現させ、この培地から精製した。
これは、３７℃で１時間、１mMのＡＰＭＡで活性化し、
次いで透析した。ヒトプロマトリリシンを発現させ、チ
ャイニーズハムスター卵巣細胞から精製した（Barnett,
J. et al., Prot. Expres. Pur., 5, 27(1994))。この
酵素前駆体は、３７℃で１時間、１mMのＡＰＭＡで処理
することによって活性化し、亜鉛キレートクロマトグラ
フィーで精製した。式（Ｉ）の化合物は、この検定法で
テストした場合、コラゲナーゼ阻害能を示した。
【０４６７】４２Ｂ．In vitroアッセイ法 アッセイを、２．５％メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
を含むアッセイ緩衝液（５０mMトリシン、pH７．５、２
００mM塩化ナトリウム、１０mM塩化カルシウム、０．０
０５％ブリジ−３５）中で行い、この場合、その中で基
質及び阻害剤を希釈した。阻害剤の貯蔵溶液は１００％
ＤＭＳＯ中で調製した。基質の貯蔵溶液は、２mMの濃度
で１００％ＤＭＳＯ中で調製した。アッセイ法は、３７
℃でのＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＤＰ
Ａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2 （Bachem, Inc.）の加水分
解に基づくものであった（Knight, C.G. et al., FEBS,
296, 263-266(1992))。蛍光変化は、３２８nmの励起波
長及び３９３nmの発光波長を用い、Perkin-Elmer LS-50
B 蛍光光度計でモニターした。このアッセイに使用した
基質濃度は１０μmol であった。阻害剤は、１００％Ｄ
ＭＳＯ溶液からアッセイのために希釈し、対照は、全て
のアッセイにおいて阻害剤及び基質の希釈からの最終Ｄ
ＭＳＯ濃度が２．５％になるように等しい量のＤＭＳＯ
を交換した。阻害の結果は、対照（阻害されていない）
の反応の活性の５０％阻害（ＩＣ50）を生じる阻害濃度
として表現した。
【０４６８】実施例４３：In vitroアッセイ このアッセイ法は、軟骨外植片からのコラーゲンマトリ
ックスの分解（ヒドロキシプロリンの放出によって判定
した）及びプロテオグリカンの分解（35Ｓ−標識グリコ
サミノグリカンの放出によって判定した）に対する式
（Ｉ）の化合物の阻害能を測定するものである。軟骨外
植片の小片（直径３mm）は、新たに屠殺したウシの膝関
節から調製し、35ＳＯ4 で標識した。35Ｓ−標識グリコ
サミノグリカン（ＧＡＧ）及びコラーゲンフラグメント
は、ストロメリシン及びコラゲナーゼを含む軟骨細胞マ
トリックスのメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の発現を誘
導するｒｈＩＬ−１−αの添加に応じて培地に放出され
た。放出されたヒドロキシプロリン及びＧＡＧの阻害百
分率は、ｒｈＩＬ−１−αが存在しない場合の自発的な
放出に対して補正した。式（Ｉ）の化合物は、このアッ
セイでテストした場合、軟骨外植片からのコラーゲンフ
ラグメント及び35Ｓ−標識ＧＡＧの両者の放出に対する
阻害能を示した。
【０４６９】実施例４４：In vivo アッセイ 軟骨プラグ移植アッセイは、ラットにおいて移植された
軟骨プラグのコラーゲンマトリックスの破壊を測定する
ものである（Bishop, J. et al., J. Pharm. Tox. Meth
ods, 30, 19(1993))。予め凍結し、重さが約２０mgのウ
シ鼻軟骨プラグを、Mycobacterium tuberculosisを含浸
したポリビニルスポンジに包埋し、雌性ルイス系ラット
の皮下に移植した。移植の９日後に投与を開始し、約１
週間後にプラグを採取した。プラグの重量を計り、加水
分解して、ヒドロキシプロリン含量を測定した。有効性
は、化合物投与群と賦形剤投与群を比較することによっ
て決定した。式（Ｉ）の化合物は、このアッセイにおい
て軟骨プラグの破壊に対する阻害能を示した。
【０４７０】実施例４５：In vivo アッセイ ４５Ａ．ＬＰＳ刺激によるＴＮＦ産生の測定 ６〜８週令の雌性Balb/c系マウス（Jackson Labs又は H
arlan)を使用した。各投与群には、６〜８頭のマウスを
使用した。マウスには、式（Ｉ）の化合物を投与した
後、ＬＰＳ（Sigma, 13129, マウス１頭当り１０〜２０
μg)を腹腔内注射した。ＬＰＳの投与の３０〜６０分前
に、１回、式（Ｉ）の化合物又は賦形剤を皮下投与し
た。対照動物には、ＣＭＣ賦形剤単独又はＣＭＣ＋２〜
５％ＤＭＳＯを投与した。ＬＰＳ注射の１．５時間後、
動物をメトファンによる麻酔下に、パスツールピペット
を用い後方の眼窩叢から採血した。血液を微量血清分離
管（Becton Dickinson #5960）に集めた。血清を分離
し、翌日にテストするか又はＴＮＦ−αに関する試験の
準備ができるまで−２０℃で保存した。
【０４７１】４５Ｂ．ネズミＴＮＦ−αに対するＥＬＩ
ＳＡ法 エンドゲン（Endogen, EM-TNFA kit）マウス腫瘍壊死因
子アルファ（ｍＴＮＦ−α）キットは、マウスＴＮＦ−
α（注文コード：EM-TNFA ；Endogen, 30 Commerce Wa
y, Woburn, MA 01801-1059, USA）の定量的測定のため
のin vitroでの酵素結合イムノソルベントアッセイ法
（ＥＬＩＳＡ）のためのものである。標準品（凍結乾燥
した組換えE. coli 由来のマウスＴＮＦ−α）又は血清
標品（各々５０μl)を、予め被覆した抗−ｍＴＮＦ−α
プレートの各ウエルに二通りに加えた。ビオチン化抗体
５０μl を加え、プレートを室温で２〜３時間培養し
た。このウエルを洗浄緩衝液で５回洗浄し、各ウエル
に、希釈したストレプトアビジンＨＲＰ１００μl を加
え、次いで室温で３０分間培養した。洗浄（５×）後、
予め混合したＴＭＢ基質溶液１００μl を各ウエルに加
え、プレートを暗所の室温で３０分間発育させた。停止
液１００μl を加えて反応を停止した。４５０〜５７５
nmの吸光度を、プレートリーダー（ThermoMax, Molecul
ar Device)で測定した。Immunofit Beckman ソフトウェ
アを用い、標準曲線と比較してＴＮＦ−αのpg/ml にお
ける結果を算出した。結果を、ＴＮＦ−αの平均pg/ml
、ＴＮＦ−α産生が１００％と想定した対照（ＬＰＳ
単独を注射した動物）と比較した阻害の百分率として表
現した。式（Ｉ）の化合物は、この検定法でテストした
場合、ＴＮＦ−α産生を阻害する活性を示した。
【０４７２】実施例４６：ＴＮＦ抱合免疫検定法 ヒトのモノマック（Monomac)６細胞を、３７℃で、ウシ
胎児血清１０％を補足したRPMI 1640 培地で１×１０5
細胞/ml の密度まで培養した。以降の培養は全て３７℃
で行った。これらの細胞の２３０μl を、９６ウエルの
組織培養プレートの各ウエルに入れ、１５分間培養し
た。適当なウエルには、所望の濃度の式（Ｉ）の化合物
を含む上記の培地１０μl を加え、更に１５分間培養し
た。各ウエルに、ＬＰＳ／ＰＭＡ混合物１０μl を加
え、ＬＰＳの最終濃度を１０ng/ml 、ＰＭＡの最終濃度
を３０ng/ml にした。次いで、細胞を２時間培養し、そ
の後、プレートを遠心分離し、培地を除去し、ＴＮＦ含
量を分析した。分析は、R & DSystems TNF Quantikine
Immunoassayを用い、製造業者のプロトコール（R & D.S
ystems, 614 Mckinley Place N.E., Minneapolis, MN 5
5413, USA; Catalog No. DTA50）に準じて行った。ＩＣ
５０は、培地に放出されたＴＮＦの阻害百分率から算出
した。 式（Ｉ）の化合物は、このアッセイでテストし
た場合、ＴＮＦ産生に対する阻害能を示した。
【０４７３】実施例４７：ＴＮＦＲ発散イムノアッセイ ヒトのモノマック（Monomac)６細胞を、３７℃で、ウシ
胎児血清１０％を補足したRPMI 1640 培地で１×１０6
細胞/ml の密度まで培養した。以降の培養は全て３７℃
で行った。これらの細胞２３０μl を、９６ウエルの組
織培養プレートの各ウエルに入れ、細胞を１５分間培養
した。適当なウエルには、所望の濃度の式（Ｉ）の化合
物を含む上記の培地１０μl を加え、更に１５分間培養
した。各ウエルに、ＰＭＡ１０μl を加え、最終濃度を
３０ng/ml にした。次いで、細胞を１６時間培養し、そ
の後、プレートを遠心分離し、培地を除去し、ＴＮＦ受
容体含量を分析した。分析は、製造業者のプロトコール
によりR&D Systems TNF receptor Quantikine Immunoas
say を用いて行った。各ＴＮＦ受容体（受容体Ｉ及び受
容体II）の測定は、この方法で行った。ＩＣ50は、培地
に放出されたＴＮＦの阻害百分率から算出した。式
（Ｉ）の化合物は、このアッセイでテストした場合、Ｔ
ＮＦ生産に対する選択的阻害能を示した。
【０４７４】本発明は、特定の実施態様に関して記述し
たものであるが、この発明の範囲を逸脱することなく各
種の変更を行うことができ、同等な態様に置き換えるこ
とができることは、当業者には理解できよう。かかる変
更の全ては、ここに記載した請求の範囲内である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９Ａ 31/165 31/165 31/34 31/34 31/35 31/35 31/38 31/38 31/44 31/44 31/445 31/445 Ｃ０７Ｃ 323/51 Ｃ０７Ｃ 323/51 Ｃ０７Ｄ 211/54 Ｃ０７Ｄ 211/54 213/64 213/64 307/14 307/14 309/08 309/08 333/34 333/34 335/02 335/02 401/04 ２１１ 401/04 ２１１ 409/12 ３０９ 409/12 ３０９ (72)発明者 スティーブン・リー・ベンダー アメリカ合衆国、カリフォルニア 92054、オーシャンサイド、ユーカリプ タス・ストリート 606 (72)発明者 クリス・アレン・ブローカ アメリカ合衆国、カリフォルニア 94404、フォスター・シティ、シェル・ ブールヴァード 821 (72)発明者 ジェフリー・アレン・キャンベル アメリカ合衆国、カリフォルニア 94555、フリーモント、ノウルソン・テ ラス 4849 (72)発明者 アーリンド・ルーカス・カステルハノ アメリカ合衆国、ニューヨーク 10956、 ニュー・シティ、イーグル・コート ３ (72)発明者 ロバート・ザン・ヘンドリックス アメリカ合衆国、カリフォルニア 94306、パロ・アルト、アラストラデ ロ・ロード 565 アパートメント 108 (72)発明者 ケイショーブ・サーマ アメリカ合衆国、カリフォルニア 94087、サニーベイル、ダベンポート・ コート 517 (72)発明者 ローレンス・エマーソン・フィッシャー アメリカ合衆国、カリフォルニア 94040、マウンテン・ビュー、マリリ ン・ドライブ 1036 (56)参考文献 特開 昭55−27116（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−502008（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−505387（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 317/44 A61K 31/00 A61K 31/165 A61K 31/34 C07C 323/51 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (31)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 ｎは、０、１又は２であり； Ｙは、ヒドロキシ又はＸＯＮＨ−（ここで、Ｘは、水素
    又は低級アルキルである）であり； Ｒ1 は、水素又は低級アルキルであり； Ｒ2 は、水素、低級アルキル、Ｐ基｛ここでＰは、炭
    素、水素、並びにＯＲa'、ＮＲa'Ｒb'、及びＳ（Ｏ)nＲ
    a'（ここで、ｎは、０、１又は２である）から独立して
    選択される、１個以上のヘテロ原子含有置換基を含有す
    る、分岐又は非分岐の、環式又は非環式飽和有機基であ
    り、ここでＲa'は、水素、アルキル、場合により置換さ
    れているシクロアルキル、場合により置換されているア
    リール、場合により置換されているアラルキル、場合に
    より置換されているヘテロアリール、場合により置換さ
    れているヘテロアラルキル又はアシルであり、Ｒb'は、
    水素、アルキル、場合により置換されているシクロアル
    キル、場合により置換されているアリール、場合により
    置換されているアラルキル、アシル、アルキルスルホニ
    ル、カルボキサミド、モノ−もしくはジ−アルキルカル
    バモイル又は場合により置換されているアラルキルオキ
    シカルボニルである｝、場合により置換されているアリ
    ール、場合により置換されているアラルキル、場合によ
    り置換されているアリール−Ｐ基（ここで、Ｐは、上述
    の定義を有する）、場合により置換されているシクロア
    ルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されてい
    るシクロアルキルアルキル、場合により置換されている
    ヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラ
    ルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｐ
    基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）、場合により
    置換されているＱ基（ここで、Ｑは、場合により、置換
    又は非置換ベンゼン環に縮合している、Ｎ、Ｏ、又はＳ
    から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子で置き
    換えられている、５〜７員の単環又は９〜１４員の二環
    よりなる、一価の飽和炭素環基である）、場合により置
    換されているＱ−低級アルキル基（ここで、Ｑは、上述
    の定義を有する）、場合により置換されているＱ−低級
    Ｐ基（ここで、Ｑ及びＰは、上述の定義を有する）、又
    は−ＮＲ6 Ｒ7 ｛ここで、 Ｒ6 は、水素、低級アルキル、場合により置換されてい
    るシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置
    換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換
    されているアリール、場合により置換されているヘテロ
    アリール、又は場合により置換されているヘテロアラル
    キルであり； Ｒ7 は、水素、低級アルキル、場合により置換されてい
    るシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置
    換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換
    されているアリール、場合により置換されているアラル
    キル、場合により置換されているヘテロアリール、場合
    により置換されているヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
    8 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8 Ｒ9 、−ＳＯ2 ＮＲ8 Ｒ9 、−Ｓ
    Ｏ2 Ｒ10、場合により置換されているアリールオキシカ
    ルボニル、アルコキシカルボニル、又は場合により置換
    されているアラルキルオキシカルボニルであるか；ある
    いはＲ6 及びＲ7 は、それらが結合している窒素原子と
    一緒になって、場合により置換されているＱ基（ここ
    で、Ｑは、上述の定義を有する）を表す（ここで、Ｒ8
    及びＲ9 は、独立して、水素、低級アルキル、場合によ
    り置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分
    が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、
    場合により置換されているアリール、場合により置換さ
    れているアラルキル、場合により置換されているヘテロ
    アリール、場合により置換されているヘテロアラルキ
    ル、又はＰ基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）で
    あり；そしてＲ10は、低級アルキル、場合により置換さ
    れているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合に
    より置換されているシクロアルキルアルキル、場合によ
    り置換されているアリール、場合により置換されている
    アラルキル、場合により置換されているヘテロアリー
    ル、場合により置換されているヘテロアラルキル、Ｐ基
    （ここで、Ｐは、上述の定義を有する）、又は場合によ
    り置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有
    する）である）｝であるか；あるいはＲ1 及びＲ2 は、
    それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合に
    より置換されているシクロアルキル又は場合により置換
    されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）
    を表し； Ｒ3 は、水素、低級アルキル、場合により置換されてい
    るシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置
    換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換
    されているアリール、場合により置換されているアラル
    キル、場合により置換されているヘテロアリール、場合
    により置換されているヘテロアラルキル、Ｐ基（ここ
    で、Ｐは、上述の意味を有する）、又は低級アルコキシ
    であり； Ｒ4 は、水素、低級アルキル、場合により置換されてい
    るシクロアルキル、又はシクロアルキル部分が場合によ
    り置換されているシクロアルキルアルキルであるか；あ
    るいはＲ2 及びＲ3 は、それらが結合している炭素原子
    と一緒になって、場合により置換されているシクロアル
    キル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑ
    は、上述の定義を有する）を表すか；あるいはＲ3 及び
    Ｒ4 は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て、場合により置換されているシクロアルキル又は場合
    により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義
    を有する）を表し；そしてＲ5 は、低級アルキル、場合
    により置換されているシクルアルキル、シクロアルキル
    部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキ
    ル、場合により置換されているアリール、場合により置
    換されているアラルキル、場合により置換されているヘ
    テロアリール、又は場合により置換されているヘテロア
    ラルキルである〕で示される化合物〔ただし、３−（ｐ
    −トリルチオ）プロピオン酸は除く〕、又は薬学的に許
    容しうるその塩もしくはそのエステル。
  2. 【請求項２】 Ｒ2 が、−ＮＲ6 Ｒ7 である、請求項１
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｎが、２であり、そしてＹが、ＸＯＮＨ
    −（ここで、Ｘは、水素である）である、請求項１記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が、水素であり、そしてＲ5 が、場
    合により置換されているアリール又は場合により置換さ
    れているヘテロアリールである、請求項３記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2 が、水素であり、そしてＲ3 が、場
    合により置換されているアラルキルであり、そしてＲ4
    が、水素である、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3 が、ベンジルであり、そしてＲ5
    が、場合により置換されている、フェニル又はナフチル
    である、請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ5 が、フェニル、４−メトキシフェニ
    ル、１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテ
    ニル、フェニルチオフェニル、フェノキシフェニル、又
    はビフェニルである、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ5 が、４−フェニルチオフェニル、４
    −フェノキシフェニル、又は４−ビフェニルである、請
    求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3 及びＲ4 が、それらが結合している
    炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシ
    クロアルキル基を形成する、請求項４記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ5 が、４−メトキシフェニル又は４
    −フェノキシフェニルであり、そして場合により置換さ
    れているシクロアルキル基が、シクロペンチル、シクロ
    ヘキシル、又は４−メチルシクロヘキシルである、請求
    項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ3 及びＲ4 が、それらが結合してい
    る炭素原子と一緒になって、場合により置換されている
    Ｑ基（ここで、Ｑは、請求項１と同義である）を形成す
    る、請求項４記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 場合により置換されているＱ基が、場
    合により置換されている、ピペリジニル又はテトラヒド
    ロピラニルである、請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 場合により置換されているＱ基が、ピ
    ペリジン−４−イルであり、そしてＲ5 が、４−フェノ
    キシフェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）フェニ
    ル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又は４−
    （４−フルオロフェノキシ）フェニルである、請求項１
    ２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 場合により置換されているＱ基が、１
    −メチルピペリジン−４−イルであり、そしてＲ5 が、
    ４−フェノキシフェニル、４−（４−ブロモフェノキ
    シ）フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニ
    ル、又は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルであ
    る、請求項１２記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 場合により置換されているＱ基が、１
    −（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イルであ
    り、そしてＲ5 が、４−フェノキシフェニル、４−（４
    −ブロモフェノキシ）フェニル、４−（４−クロロフェ
    ノキシ）フェニル、又は４−（４−フルオロフェノキ
    シ）フェニルである、請求項１２記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 場合により置換されているＱ基が、テ
    トラヒドロピラン−４−イルであり、そしてＲ5 が、４
    −フェノキシフェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）
    フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又
    は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである、請
    求項１２記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ2 及びＲ3 が、それらが結合してい
    る炭素原子と一緒になって、場合により置換されている
    シクロアルキル基を形成し、そしてＲ5 が、場合により
    置換されているアリールである、請求項３記載の化合
    物。
  18. 【請求項１８】 場合により置換されているシクロアル
    キル基が、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、
    Ｒ4 が、水素であり、そしてＲ5 が、４−メトキシフェ
    ニルである、請求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ2 が、−ＮＲ6 Ｒ7 であり、Ｒ1 、
    Ｒ3 及びＲ4 が、水素であり、そしてＲ5 が、場合によ
    り置換されているアリールである、請求項３記載の化合
    物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ5 が、４−フェノキシフェニル、４
    −（４−クロロフェノキシ）フェニル、又は４−（４−
    フルオロフェノキシ）フェニルである、請求項１９記載
    の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ1 及びＲ2 が、それらが結合してい
    る炭素原子と一緒になって、場合により置換されている
    Ｑ基（ここで、Ｑは、請求項１と同義である）を形成す
    る、請求項３記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ3 及びＲ4 が、両方とも水素であ
    り、そして場合により置換されているＱ基が、場合によ
    り置換されている、ピペリジニル又はテトラヒドロピラ
    ニルである、請求項２１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 場合により置換されているＱ基が、ピ
    ペリジン−４−イルであり、そしてＲ5 が、４−フェノ
    キシフェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）フェニ
    ル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又は４−
    （４−フルオロフェノキシ）フェニルである、請求項２
    ２記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 場合により置換されているＱ基が、テ
    トラヒドロピラン−４−イルであり、そしてＲ5 が、４
    −フェノキシフェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）
    フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、４
    −（４−フルオロフェノキシ）フェニル、４−（チオフ
    ェン−２−イル）フェノキシフェニル、４−（チオフェ
    ン−３−イル）フェノキシフェニル、４−（２−ピリジ
    ルオキシ）フェニル、４−（５−クロロ−２−ピリジル
    オキシ）フェニルである、請求項２２記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ1 及びＲ2 が、両方ともアルキルで
    あり、Ｒ3 及びＲ4が、水素であり、そしてＲ5 が、４
    −フェノキシフェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）
    フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又
    は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである、請
    求項３記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フ
    ェノキシフェニルスルホニル）−テトラヒドロピラン−
    ４−イル〕−アセトアミド、 ２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルス
    ルホニル〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒ
    ドロキシアセトアミド、 ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル
    スルホニル〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−
    ヒドロキシアセトアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニル
    スルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−アセトアミ
    ド、 ２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル
    スルホニル〕−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキ
    シアセトアミド、 ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニ
    ルスルホニル〕−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロ
    キシアセトアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−メチル−４−（４−フェノ
    キシフェニルスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−
    アセトアミド、 ２−〔１−シクロプロピルメチル−４−（４−フェノキ
    シフェニルスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−Ｎ
    −ヒドロキシアセトアミド、 ２−｛１−シクロプロピルメチル−４−〔４−（４−ク
    ロロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−ピペリジン
    −４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、 ２−｛１−シクロプロピルメチル−４−〔４−（４−フ
    ルオロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−ピペリジ
    ン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、 ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニ
    ルスルフィニル〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−
    Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、 （Ｒ）−２−（ＣＢＺ−バリンアミド）−Ｎ−ヒドロキ
    シ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−プロ
    ピオンアミド、 （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−バリンアミド−３−（４
    −フェノキシフェニルスルホニル）−プロピオンアミ
    ド、 （Ｒ）−２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３−
    （４−フェノキシフェニルスルホニル）−プロピオンア
    ミド、 （Ｒ）−２−ジメチルアミノスルホンアミド−Ｎ−ヒド
    ロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−
    プロピオンアミド、 ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニ
    ルチオ〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒド
    ロキシアセトアミド、 ４−〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルスルホ
    ニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロ
    キシカルボキサミド）、 ４−〔４−（４−（チオフェン−２−イル）−フェノキ
    シ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン
    −４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）、 ３−〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルスルホ
    ニル〕−２，２−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシプロピオン
    アミド、及び４−〔４−（４−（チオフェン−３−イ
    ル）−フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テト
    ラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ
    ド）を含む群から選択される化合物、又は薬剤学的に許
    容しうるその塩。
  27. 【請求項２７】 式（Ｉ）： 【化２】 〔式中、 ｎは、１又は２であり； Ｙは、ヒドロキシ又はＸＯＮＨ−（ここで、Ｘは、水素
    又は低級アルキルである）であり； Ｒ1 は、水素又は低級アルキルであり； Ｒ2 は、水素、低級アルキル、場合により置換されてい
    るアラルキル、場合により置換されているシクロアルキ
    ル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシ
    クロアルキルアルキル、又は場合により置換されている
    Ｑ基（ここで、Ｑは、場合により、置換又は非置換ベン
    ゼン環に縮合している、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される
    １個、２個又は３個のヘテロ原子で置き換えられてい
    る、５〜７員の単環又は９〜１４員の二環よりなる、一
    価の飽和炭素環基である）であるか；あるいはＲ1 及び
    Ｒ2 は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て、場合により置換されているシクロアルキル又は場合
    により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義
    を有する）を表し； Ｒ3 は、水素、低級アルキル、場合により置換されてい
    るシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置
    換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換
    されているアラルキル、場合により置換されているヘテ
    ロアラルキル、又は低級アルコキシであり； Ｒ4 は、水素又は低級アルキルであるか；あるいはＲ2
    及びＲ3 は、それらが結合している炭素原子と一緒にな
    って、場合により置換されているシクロアルキル又は場
    合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定
    義を有する）を表すか；あるいはＲ3 及びＲ4 は、それ
    らが結合している炭素原子と一緒になって、場合により
    置換されているシクロアルキル又は場合により置換され
    ているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表
    し；そしてＲ5 は、低級アルキル、場合により置換され
    ているアリール、場合により置換されているアラルキ
    ル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場
    合により置換されているヘテロアラルキルである〕で示
    される化合物の製造方法であって、下記式： 【化３】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＹは、前記
    と同義である〕で示される化合物を酸化剤に接触させる
    ことを特徴とする方法。
  28. 【請求項２８】 薬学的に許容しうる非毒性賦形剤、及
    び治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項記載の化
    合物を含有する医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 請求項１〜２６のいずれか１項記載の
    化合物を含有する、マトリックスメタロプロテアーゼ阻
    害剤による治療で軽快する疾患状態、特に、慢性関節リ
    ウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、異所性脈管
    形成、多発性硬化症、腫瘍の転移、又は角膜潰瘍の治療
    剤。
  30. 【請求項３０】 請求項１〜２６のいずれか１項記載の
    化合物を含有する、腫瘍壊死因子により仲介される疾患
    状態、特に、炎症、出血、対宿主性移植片反応又は自己
    免疫疾患の治療剤。
  31. 【請求項３１】 マトリックスメタロプロテアーゼ阻害
    剤による治療で軽快する疾患状態、特に、慢性関節リウ
    マチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、異所性脈管形
    成、多発性硬化症、腫瘍の転移、もしくは角膜潰瘍、又
    は腫瘍壊死因子により仲介される疾患状態、特に、炎
    症、出血、対宿主性移植片反応もしくは自己免疫病の治
    療用医薬の製造における、請求項１〜２６のいずれか１
    項記載の化合物の使用。
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