JP2000510473A

JP2000510473A - ｓ―ＣＤ２３生成およびＴＮＦ分泌の阻害剤

Info

Publication number: JP2000510473A
Application number: JP09540514A
Authority: JP
Inventors: ベイリー，スチュアート; バックル，デレク・リチャード; ファラー，アンドリュー; スミス，デイビッド・グリン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1996-05-10
Filing date: 1997-05-06
Publication date: 2000-08-15
Also published as: EP0918747A1; PL329855A1; NO985214D0; CZ363198A3; WO1997043249A1; NO985214L; CO4990945A1; BR9709450A; US6235753B1; TR199802271T2; KR20000010892A; AR007060A1; AU2897397A; ES2205218T3; ZA973964B; DE69723984D1; IL126860A0; CA2253590A1; DE69723984T2; GB9609794D0

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒはヒドロキシ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；Ｒ¹はアリールメチルまたはヘテロサイクリルメチルであり；Ｒ²はアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；およびＲ³は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを意味する；ただし、Ｒ¹がフェニルメチルまたはナフチルメチル（ここで、フェニルまたはナフチル基は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_1-6）アルコキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ハロ（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、（Ｃ_1-6）アルキルスルフィニル（Ｃ_1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル（Ｃ_1-6）アルキル、および２つの隣接する環炭素原子を連結し、炭素環式環を形成する（Ｃ_3-5）アルキレン鎖からなる群より選択される５個までの置換基により置換されている）である場合、Ｒはヒドロキシである］で示される化合物は、ｓ−ＣＤ２３により介在される障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ｓ−ＣＤ２３生成およびＴＮＦ分泌の阻害剤本発明は可溶性ヒトＣＤ２３の形成の新規な阻害剤および可溶性ＣＤ２３（ｓ −ＣＤ２３）の過剰産生に伴う病態、例えば、自己免疫疾患およびアレルギーの治療におけるその阻害剤の使用に関する。本発明の化合物は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出の阻害剤でもある。ＣＤ２３（低親和性ＩｇＥレセプターFceRII、Blast2）は、ＢおよびＴ−リンパ球、マクロファージ、天然キラー細胞、ランゲルハンス細胞、単球および血小板を含む、種々の成熟細胞の表面上で発現される、４５ｋＤａのII型細胞膜内タンパク質である（Delespesseら、Adv Immunol，４９［１９９１］１４９-１９１）。また、好酸球上にはＣＤ２３様分子がある(Grangetteら、J Immunol，１４３［１９８９］３５８０-３５８８)。ＣＤ２３は免疫反応の調節に関与している (Delespesseら、Immmunol Rev，１２５［１９９２］７７-９７）。ヒトＣＤ２３は、細胞内Ｎ−末端のアミノ酸だけで異なる、２種の特異的に調節されるイソ型、ａおよびｂとして存在する（Yokotaら、Cell，５５［１９８８］６１１-６１８）。ヒトにおいては、構成的ａイソ型はＢ−リンパ球でのみ見られるのに対して、ＩＬ４で誘発可能なｂイソ型はＣＤ２３の発現能を有する細胞すべてにおいて見られる。無傷の細胞結合したＣＤ２３（ｉ−ＣＤ２３）は、細胞表面から切断され、その機構もまだあまり解明されていない、複雑な一連のタンパク質分解性事象の結果として産生される、多数の明確な可溶性フラグメント（ｓ−ＣＤ２３）を形成することが知られている（Bourgetら、J Biol Chem，２６９［１９９４］６９２７-６９３０）。未だ実証されてはいないが、これらのタンパク質分解性事象の主な可溶性フラグメント（分子量３７、３３、２９および２５ｋＤａ）は、そのすべてがｉ−ＣＤ２３に共通のょ−末端レクチン領域を保持しており、最初の３７ｋＤａフラグメントの形成を介して連続的に起こると仮定されている(Letelli erら、J Exp Med,１７２［１９９０］６９３-７００）。別の細胞内切断経路により、ｉ−ＣＤ２３とＣ−末端領域で異なる安定した１６ｋＤａフラグメントが得られる（Grenier- Brosetteら、Eur J Immunol，２２［１９９２］１５７３-１５７７）。いくつかの活性はヒトにおける膜結合ｉ-ＣＤ２３に起因するものであり、そのすべての活性がＩｇＥ調節にて役割を果たすことがわかっている。個々の活性として：ａ）抗原表示、ｂ）ＩｇＥ介在の好酸球細胞毒性、ｃ）Ｂ細胞のリンパ節および脾臓の胚中心への帰巣、およびｄ）ＩｇＥ合成のダウンレギュレーションが挙げられる(Delespesseら、Adv Immunol，４９，［１９９１］１４９-１９１)。３つの高分子量の可溶性ＣＤ２３フラグメント（分子量３７、３３および２９ｋＤａ）は多機能性サイトカイン特性を有し、ＩｇＥ産生にて主な役割を果たすと思われる。かくして、ｓ−ＣＤ２３の過度の形成は、ＩｇＥの生産過剰、外因性喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アトピー性皮膚炎およびアナフィラキシーなどのアレルギー疾患の顕著な特徴に関連付けられる(SuttonおよびG ould、Nature，３６６，［１９９３］４２１-４２８)。ｓ−ＣＤ２３が原因の他の生物学的活性として、Ｂ細胞の増殖を刺激すること、メディエーターの単球からの放出を誘発することが挙げられる。かくして、高レベルのｓ−ＣＤ２３が、Ｂ−慢性リンパ球白血病の患者の血清中で観察され(Sarfatiら、Blood，７１［１９８８］９４-９８)、慢性リウマチ関節炎の患者の滑液中で観察される(Choma ratら、Arthritis and Rheumatism，３６［１９９３］２３４-２４２)。ＣＤ２３が炎症において役割を果たすということは、多くの供給源で示唆されている。第１に、ｓＣＤ２３は、活性化されると、炎症の細胞介在事象に関与する細胞外レセプターに結合すると報告されている。すなわち、ｓＣＤ２３は単球、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−６放出を直接活性化すると報告されている（Armantら、 vol１８０,J.Exp.Med.，１００５-１０１１(１９９４)）。ＣＤ２３は、単球／マクロファージ上でＢ２−インテグリン吸着分子、ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃと相互作用し、ＮＯ₂ ^-、過酸化水素およびサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＴＮＦ）放出を作動させると報告されている（S.Lecoanet-Henchozら、Immu nity,vol３;１１９-１２５(１９９５)）。最後に、ＩＬ−４またはＩＦＮはヒト単球によるｓＣＤ２３のようにＣＤ２３の発現およびその放出を誘発する。膜結合ＣＤ２３レセプターとＩｇＥ／抗−ＩｇＥ免疫複合体または抗ＣＤ２３ｍＡｂとの連結は、炎症におけるＣＤ２３のレセプター介在の役割を説明する、ｃＡＭＰおよびＩＬ−６産生およびトロンボキサンＢ２形成を活性化する。ＣＤ２３のこれらの種々の特性のため、ｓ−ＣＤ２３の形成を阻害する化合物は、ａ）Ｂ細胞の表面にあるｉ−ＣＤ２３のレベルを維持することによりＩｇＥ合成の負のフィードバック阻害を強化し、ｂ）ｓ−ＣＤ２３の高分子量（分子量３７、３３および２９ｋＤａ）の可溶性フラグメントの免疫刺激性サイトカイン活性を阻害する、二面的な作用を有するはずである。加えて、ＣＤ２３切断の阻害は、ｓＣＤ２３誘発の単球活性化およびメディエーター形成を緩和し、それにより炎症応答は軽減されるはずである。ＴＮＦαは、不活性前駆体中の７６−アミノ酸シグナル配列を特異的に切断し、成熟形態を生成することにより刺激細胞から放出されるプロー炎症性サイトカインである。ＴＮＦαの切断はメタロプロテアーゼによりなされると報告されている（Gearing,A.J.H.ら、（１９９４）Nature３７０，５５５-５５７；McGeeha n，G.M.ら、(１９９４)Nature３７０，５５８-５６１；Mohler,K.M.ら、(１９９４)Nature３７０，２１８-２２０）。ＴＮＦαのＴＮＦ処理酵素による切断を阻害すると報告されている化合物は、概して、特にヒドロキサム酸種のマトリックス・メタロプロテアーゼ阻害剤であると記載することができる。ＴＮＦαは、ＴＮＦαに起因する一の生理学的機能が細菌、寄生体などの急性感染に対する炎症性応答に貢献するように、細菌、エンドトキシン、種々のウイルスおよび寄生体に応答して、種々の細胞型にて誘発される（Dinarello，C.A．（１９９２）Immunol．４，１３３-１４５）。ＴＮＦαの過剰産生は慢性リウマチ関節炎、敗血症性ショック、クローン病およびカヘキシーなどの病態に関与する(Dinarello,１９９２）。したがって、ＴＮＦαの成熟活性形態へのプロセッシングを阻害することはこのような炎症性障害の治療にて効果的であろう。ＴＮＦαはまた、自己免疫疾患における開始因子ではないが、この疾患における組織破壊の原因であるかもしれない。慢性リウマチ関節炎におけるＴＮＦαの重要性を確認すると、ＴＮＦα抗体は慢性リウマチ関節炎実験の短期間の研究にて疾患の重篤度を減少させることが明らかにされた（Elliott，M.J.ら、（１９９３）Arthrit．Rheum．１２，１６８１-１６９０；Elliottら、（１９９４）Lancet３４４，１１２５-１１２７）。国際特許出願番号ＷＯ９６／０２２４０（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）は、マトリックス・メタロプロテアーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゲラチナーゼ）の作用を阻害する化合物が、哺乳動物細胞培養系にトランスフェクトされたヒト可溶性ＣＤ２３の放出の効果的な阻害剤であることが見出された。英国特許出願番号９６０１０４１．８（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）は、式（Ｉ）：で示される特定の化合物が、哺乳動物細胞培養系にトランスフェクトされたヒト可溶性ＣＤ２３の放出の効果的な阻害剤であると開示している。本発明によれば、前記した式（Ｉ）［式中、Ｒはヒドロキシ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；Ｒ¹はアリールメチルまたはヘテロサイクリルメチルであり；Ｒ²はアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；およびＲ³は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを意味する；ただし、Ｒ¹がフェニルメチルまたはナフチルメチル（ここで、フェニルまたはナフチル基は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ₁ _-6 ）アルキル、（Ｃ_1-6）アルコキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ハロ（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ-およびジ− Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ_1- ₆ ）アルキルカルバモイル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ_1-6 ）アルキルチオ、（Ｃ_1-6）アルキルスルフィニル（Ｃ_1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル（Ｃ_1-6）アルキル、および２つの隣接する環炭素原子を連結し、炭素環式環を形成する（Ｃ_3-5）アルキレン鎖からなる群より選択される５個までの置換基により置換されている）である場合、Ｒはヒドロキシである］で示される化合物が提供される。本明細書でいうアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、６個までの炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖基を包含し、それらは、所望により、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_1-6）アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシおよびそのエステル、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群より選択される１またはそれ以上の基により置換されていてもよい。本明細書にいうシクロアルキルおよびシクロアルケニルは、３ないし８個の環炭素原子を有する基を包含し、それらは所望によりアルキル、アルケニルおよびアルキニル基について前記したように置換されていてもよい。本明細書にて用いる場合、「アリール」なる語は、各環において、適当には、４ないし７個の、好ましくは５または６個の環原子を含有する単環または縮合環であり、その各々が非置換であるか、例えば、３個までの置換基で置換されていてもよい環を意味する。縮合環系は脂肪族環を有していてもよく、一つだけの芳香族環を有する必要がある。適当なアリール基は、フェニルおよび１−ナフチルまたは２−ナフチルなどのナフチルを包含する。適当には、フェニルおよびナフチルを含む、いずれのアリール基も、所望により、５個までの、好ましくは３個までの置換基により置換されていてもよい。適当な置換基は、ハロゲン、（Ｃ_1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_1-6）アルコキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ハロ（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、（Ｃ_1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル（Ｃ_1-6）アルキルを包含する。加えて、２つの隣接する環炭素原子が（Ｃ_3-5）アルキレン鎖により連結され、炭素環式環を形成してもよい。本明細書にて用いる場合、「ヘテロサイクリル」および「ヘテロサイクリック」なる語は、適当には、特に限定されない限り、各環中に４個までの、その各々が酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を適宜含有し、環が置換されていないか、例えば３個までの置換基により置換されている、芳香族または非芳香族の単環または縮合環を包含する。ヘテロサイクリック環は、各々、適宜、４ないし７個の、好ましくは５または６個の環原子を有する。ヘテロサイクリック縮合環系は炭素環式環を有していてもよく、１つだけのヘテロサイクリック環を有することを必要とする。好ましくは、ヘテロサイクリル基についての置換基は、ハロゲン、（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_1-6）アルコキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ハロ（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ −およびジ−Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6 ）アルキル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、（Ｃ_1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル（Ｃ_1-6）アルキルから選択される。本発明の特に好ましい態様において、Ｒはヒドロキシであり；Ｒ¹は１−または２−ナフチルメチルであり;および/またはＲ²はベンジルまたはｔ−ブチルであり；および/またはＲ³は水素またはメチルである。本発明のさらなる態様において、Ｒはヒドロキシであり；Ｒ¹は置換されていてもよい、例えばパラ−置換ベンジルであり；Ｒ²はｔ−ブチルであり；およびＲ³は水素またはメチルである。本発明のさらに別の態様において、ＲないしＲ³は、各々、以下の実施例においてその置換基について記載されているものからなる群より選択される。好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の実施例に記載されている化合物からなる群より選択される。さらなる態様によれば、本発明は、アレルギー、炎症障害および自己免疫疾患などの、ｓ−ＣＤ２３の過剰生産が関与する障害の治療または予防用の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、アレルギー、炎症障害および自己免疫疾患などの、ｓ−ＣＤ２３の過剰生産が関与する障害の治療または予防方法であって、式（Ｉ）の化合物をその治療または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。本発明はまた、アレルギー、炎症障害および自己免疫疾患などの、ｓ−ＣＤ２３の過剰生産が関与する障害の治療または予防用の医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物と、所望により医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。さらなる態様によれば、本発明は、限定されるものではないが、炎症、発熱、心血管作用、出血、凝固および急性期応答、カヘキシーおよび食欲不振、急性感染、ショック状態、対宿主移植片反応および自己免疫疾患を含む、ＴＮＦにより介在される症状を治療または予防するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる態様において、本発明はＴＮＦにより媒介される症状の治療または予防方法であって、式（Ｉ）の化合物をその治療または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。本発明はまた、ＴＮＦにより介在される症状の治療または予防用の医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物と、そのための医薬上許容される担体とからなる組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、ｓ−ＣＤ２３の過剰生産が関与する、アレルギー、炎症障害および自己免疫疾患などの障害の治療または予防用の方法であって、ＴＮＦのプロセシングの阻害剤である化合物、ただし、マトリックス・メタロプロテアーゼの阻害剤以外の化合物をその治療または予防を要するヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。特定の炎症障害として、アルツハイマー病、多発性硬化症および多梗塞性痴呆症などのＣＮＳ障害、ならびに発作および頭部外傷の炎症介在性続発症が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物および他の医薬上許容される誘導体もまた、本発明に含まれることは明らかである。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩などの無機または有機酸より誘導される酸付加塩を包含する。また、塩基と塩を形成していもよい。かかる塩は、無機または有機塩基から由来の塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、およびモルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩などの有機アミン塩を包含する。意外にも、本発明の化合物は、前記した先行文献の化合物と比較して、低コラゲナーゼ阻害活性を示すが、ＣＤ２３プロセシングおよびＴＮＦ放出の強力かつ選択的阻害剤であることが見出された。本発明の化合物は、適当な慣用的方法、例えば、特許公報ＧＢ２２６８９３４に記載されている方法と類似する方法を用いることにより調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様は、前記した式（Ｉ）の化合物の製法であって、（ａ）式（II）：〔ＲないしＲ³は前記と同意義であり、Ｘはベンジルまたはトリメチルシリルなどの保護基を意味する］で示される化合物を脱保護するか、または（ｂ）式（III）：［ＲないしＲ³は前記と同意義であり、ヒドロキシ基は所望により置換されていてもよい］で示される化合物を、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させるか、または（ｃ）式（IV）：［Ｒ¹ないしＲ³は前記と同意義である］で示される化合物を、チオールと反応させ、式（Ｉ）の化合物（Ｒはアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオまたはヘテロサイクリルチオにより置換されているメチルである）を得るか、または（ｄ）式（Ｉ）の化合物を前記した式（Ｉ）の別の化合物に変換することからなる方法を提供する。式（II）および（III）の化合物（Ｒはヒドロキシまたは保護ヒドロキシである）および式（IV）の化合物（Ｒ¹はヘテロサイクリルメチルである）は新規であり、本発明のさらに別の態様を形成する。式（II）の化合物は、保護ヒドロキシルアミンとの反応により式（III）の化合物より調製することができる。１またはそれ以上の保護ヒドロキシ基を有する式（III）の化合物は、対応する式（III）の非保護化合物に加水分解することにより変換することができる。ヒドロキサム酸についての適当な保護基は当該分野において周知であり、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルおよびｔ−ブチルジメチルシリルを包含する。カルボン酸についての適当な保護基は当該分野において周知であり、ｔ−ブチル、ベンジルおよびメチルを包含する。式（III）の特定の化合物は、式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹ないしＲ³は前記と同意義であり、Ｙはｔ−ブチルなどの保護基であり、ＺはＺＣＨ₂−がＲであるような基である］で示される化合物を還元することにより調製することができる。式（III）の化合物はまた、式（VI）：［式中、Ｒ、Ｒ¹およびＹは前記と同意義である］で示される化合物を、式（VII）：［式中、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義である］で示される化合物またはその活性化誘導体と反応させることにより調製することができる。式（III）の化合物はまた、式（VIII）：［式中、Ｒ¹ないしＲ³は前記と同意義である］で示される化合物を、チオールと反応させ、式（III）の化合物（Ｒはアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオまたはヘテロサイクリルチオである）を得ることにより調製することもできる。式（VIII）の化合物は、式（IX）：［式中、Ｒ¹およびＹは前記と同意義である］で示される化合物を、前記した式（VII）の化合物またはその活性化誘導体と反応させ、つづいて加水分解し、保護基Ｙを除去することにより調製することができる。本発明の特定の態様は、前記した式（Ｉ）の化合物（Ｒはヒドロキシである）の製法であって、式（Ｘ）：［式中、Ｒ¹ないしＲ³は前記と同じであり、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一または異なり、各々、水素またはヒドロキシ保護基であるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は一緒になって二価保護基を形成する］で示される化合物を、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させることからなる方法を提供する。式（Ｘ）の化合物（Ｒ⁴およびＲ⁵は水素である）は、対応する化合物（Ｒ⁴およびＲ⁵は水素以外の基である）を脱保護すること（例えば、加水分解および／または脱エーテル化）により調製することができる。式（Ｘ）の化合物（Ｒ⁴およびＲ⁵は水素以外の基である）は、式（XI）［Ｒ¹、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同じ］で示される化合物を、前記した式（VII）の化合物と反応させることにより調製することができる。式（IX）の好ましい化合物は、式（XII）：［式中、Ｒ¹は前記と同じ］で示される化合物をジメトキシプロパンと反応させることにより調製することができる。式（XII）の化合物は、２−ヒドロキシコハク酸のジエステル（例えば、ジメチルまたはジエチルエステル）を、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下、式：ＲＩＸ’（Ｘ’は臭素またはヨウ素などの脱離基である）で示される化合物と反応させ、ついで得られた化合物を加水分解してエステル基を除去することにより調製することができる。立体異性体を含め、本発明の化合物の異性体は、そのような異性体の混合物として、または個々の異性体として調製できる。個々の異性体は、いずれか適当な方法により調製してもよく、例えば、個々の立体異性体はキラル基質より開始する立体特異的化学合成により調製してもよく、または公知手段によりジアステレ異性体の混合物を分離することにより調製してもよい。好ましい態様において、本発明は、式（ＩＡ）：で示される化合物を提供する。化合物は実質的に純粋な形態にて単離されることが好ましい。本明細書中に記載したように、可溶性ヒトＣＤ２３形成の阻害剤は有用な医薬特性を有する。その有効化合物を医薬上許容される組成物として投与することが好ましい。該組成物は経口投与に適していることが好ましい。しかし、該組成物は、気道障害を治療するために、例えば、スプレー、エアロゾルまたは他の慣用的な吸入方法の形態にて；または心不全を患っている患者のために、非経口投与の形態にて投与する他の方法に適していてもよい。他の投与方法として、舌下または経皮的投与が挙げられる。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、坐剤、復元可能な散剤または液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。投与に一貫性をもたすために、本発明の組成物は単位用量の形態であることが好ましい。経口投与の単位投与形は錠剤およびカプセルであってもよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース；または医薬上許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの通常の賦形剤を含有してもよい。固形経口用組成物は、通常の混合、充填または錠剤化方法により調製することができる。繰り返し混合操作を用いて、活性剤を多量の充填剤を用いる組成物全体に分配させることができる。そのような操作は、もちろん、当該分野にて慣用的である。錠剤は、製薬慣習に周知の方法に従って、特に腸溶性コーティング剤で被覆してもよい。経口用液体製剤は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥品として提供してもよい。そのような液体製剤は、沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分別ココヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルなどの油性エステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸；および要すれば、通常のフレーバーまたは着色剤などの通常の添加剤を含有してもよい。非経口投与の場合、化合物と滅菌ビヒクルを用いて流体単位投与形を調製し、使用する濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるかまたは溶解させることができる。溶液を調製するにおいては、化合物を注射用水に溶かし、滅菌濾過し、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶かすことができる。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填した後に凍結し、真空下で水を除去することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸濁させること、滅菌処理を濾過により行うことができないことを除いて、実質的に同じ操作にて調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことにより滅菌処理することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、化合物の均一な分散を容易にする。本発明の組成物はまた、適当には、嗅剤または噴霧器用のエアロゾルもしくは溶液として、あるいは通気用の微細粉末として、単独でまたはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、気道に投与するように付与することができる。そのような場合、活性な化合物の粒子は、径が５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下、例えば１−５０ミクロン、１−１０ミクロンまたは１−５ミクロンの範囲の径を有する。適当ならば、少量の他の抗喘息薬および気管支拡張剤、例えば、イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリンおよびエフェドリンなどの交感神経興奮作用性アミン；テオフィリンおよびアミノフィリンなどのキサンチン誘導体；およびプレドニソロンなどのコルチコステロイドおよびＡＣＴＨなどの副腎刺激剤が含まれていてもよい。組成物は、投与方法に応じて、０．１ないし９９重量％、好ましくは１０−６６重量％の活性物質を含有してもよい。吸入投与の場合の好ましい範囲は、１０ −９９％、特に６０−９９％、例えば９０、９５または９９％である。微細粉末処方は、適当には、計量した用量のエアロゾルにてまたは適当な呼吸活性化装置を用いて投与することができる。適当な計量した用量のエアロゾル処方は、通常の噴射剤、エタノールなどの共溶媒、オレイルアルコールなどの界面活性剤、オレイルアルコールなどの滑沢剤、硫酸カルシウムなどの乾燥剤および塩化ナトリウムなどの比重調節剤を含んでなる。噴霧器に適する溶液は、標準的噴霧装置で用いるための、所望により、例えばｐＨ４−７に緩衝化されていてもよく、２０ｍｇ／ｍｌまでの、より一般には０．１ないし１０ｍｇ／ｍｌの化合物を含有する、滅菌等張溶液である。有効量は、本発明の化合物の相対的効能、治療すべき障害の重度および患者の体重に依存するであろう。適当には、単位投与形の本発明の組成物は、０.１ないし１０００ｍｇの、より一般には１ないし５００ｍｇ、例えば、１ないし２５または５ないし５００ｍｇの本発明の化合物（吸入では、０．００１ないし１０ｍｇ）を含有する。かかる組成物を、一日に１ないし６回、より一般には一日に２ないし４回、７０ｋｇの成人で一日の用量が１ｍｇないし１ｇ、さらには５ないし５００ｍｇであるように投与してもよい。この用量は約１.４ｘ１０^-2ｍｇ／ｋｇ／日ないし１４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあって、さらには約７ｘ１０^-2ｍｇ／ｋｇ／日ないし７ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。以下の実施例を用いて本発明を説明するが、何ら本発明を制限するものではない。生物学的試験方法操作１：試験化合物の可溶性ＣＤ２３の放出を阻害する能力を以下の方法を用いて試験した。ＲＰＭＩ８８６６細胞膜ＣＤ２３切断活性アッセイ：高レベルのＣＤ２３を発現するＲＰＭＩ８８６６細胞、ヒトEpstein-Barrウイルス形質転換Ｂ−細胞系（Sarfatiら、Immunology６０［１９８７］５３９-５４７）からの原形質膜を水性抽出法を用いて精製する。均質化緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７.４、１５０ｍＭＮａＣｌ、１.５ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＤＴＴ、に再び懸濁させた細胞をParrボンベでのＮ₂キャビテーションにより破壊し、他の膜と混合している原形質膜フラクションを１００００ｘｇで遠心分離に付すことにより回収する。比重の小さいペレットを１−３ｇの湿った細胞当たり２ｍｌの０．２Ｍリン酸カリウム（ｐＨ７.２）に再び懸濁させ、核ペレットを捨てる。その膜を、膜タンパク質１０−１５ｍｇ当たり合計１６ｇにて、０. ２５Ｍシュークロースで、デキストラン５００（６.４％ｗ／ｗ）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）５０００（６.４％ｗ／ｗ）（ref）の間に分配してさらに分画する[MorreおよびMorre、BioTechniques ７，９４６-９５７(１９８９)] 。短時間、１０００ｘｇで遠心分離に付して相を分離し、ＰＥＧ相（上相）を収集し、２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）で３ないし５倍に希釈し、１０００００ｘｇで遠心分離に付し、その相中の膜を回収する。ペレットを再びリン酸緩衝化セイラインに懸濁させる。それは３ないし４倍豊富な原形質膜ならびに他の細胞膜(例えば、リソソーム、ゴルジ(Golgi))を有している。膜をアリコートし、−８０℃で貯蔵する。６.６％デキストラン／ＰＥＧで分画し、１０倍豊富な原形質膜を得る。分画した膜を３７℃で４時間までインキュベートし、ＣＤ２３のフラグメントを得、アッセイをＰ３０９９４の調製例１（５μＭ）を用いてクエンチした後、それを０.２ミクロンのDuraporeフィルタープレート（Millpore）で濾過して膜から分離する。膜より分離したｓＣＤ２３を、The Binding Site（バーミンガム、ＵＫ）からのＥＩＡキットまたはサンドウィッチＥＩＡにて捕獲抗体としてＭＨＭ６抗-ＣＤ２３ｍＡｂ［Roweら、Int．J．Cancer，２９，３７３-３８２(１９８２)］もしくは他の抗-ＣＤ２３ｍＡｂを利用する同様のキットを用いて測定する。総容量５０μｌのリン酸塩緩衝化セイライン中、０.５μｇ膜タンパク質を用いて製造した可溶性ＣＤ２３の量をＥＩＡで測定し、種々の濃度の阻害剤の存在下で得られた量と比較する。阻害剤を水またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の溶液に調製する。最終のＤＭＳＯ濃度は最大２％である。ＩＣ５０を、ｓＣＤ２３産生の５０％阻害が阻害剤不在の下でインキュベートされた対照との間でｓＣＤ２３の相違に関連して観察される場合の濃度として曲線適合により決定する。操作２:試験化合物のコラゲナーゼを阻害する能力を以下の操作を用いて試験した。コラゲナーゼ阻害アッセイ化合物のコラゲナーゼ阻害剤として作用する強度を、出典明示により本明細書の一部とする、CawstonおよびBarrett（Anal．Biochem．９９，３４０-３４５, １９７９）の方法により測定した。すなわち、試験する阻害剤の１ｍＭ溶液または希釈体を、コラーゲンおよびイー・コリよりクローンし、発現させて精製した滑液繊維芽細胞からのヒト組換えコラゲナーゼと３７℃で１８時間インキュベートした（１５ｍＭ塩化カルシウム、０.０５％Brij３５、２００ｍＭ塩化ナトリウムおよび０.０２％ナトリウムアジドを含有する１５０ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ７ .６）を用いて緩衝化した）。コラーゲンはCawstonおよびMurphyの方法（Enzymo logy８０，７１１, １９８１の方法）により調製したアセチル化³Ｈ１型ウシコラーゲンであった。試料を遠心分離に付して未消化コラーゲンを沈殿させ、放射活性な上清のアリコートを取り出し、加水分解測定手段としてシンチレーションカウンターでアッセイした。１ｍＭ阻害剤またはその希釈体の存在下にあるコラゲナーゼ活性を阻害剤を欠く対照の活性と比較し、その結果をコラゲナーゼの５０％を阻害する濃度（ＩＣ₅₀）として報告した。操作３：試験化合物のＴＮＦ放出の阻害能を以下の方法を用いて試験した。ＴＮＦαの、リポ多糖類（ＬＰＳ)エンドトキシンによって刺激されたヒト単球からの放出の阻害についてのアッセイ１０％ウシ胎児血清を補足したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養したヒト単球を１０００ｇで５分間遠心分離に付し、ついで培地に２ｘ１０⁶細胞／ｍｌで再び懸濁させる。その細胞懸濁液を２４ウェルプレートに１ｍｌ／ウェルでアリコートする。試験すべき化合物を純粋なジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、０.１％の最終ＤＭＳＯ濃度で培養液に加える。化合物を３重ウェルで細胞に加える。ＬＰＳを２００ｎｇ／ｍｌの最終濃度で細胞に添加することによりＴＮＦα放出を刺激する。適当な対照培養液も３重ウェルで試験する。プレートを３７℃、５％ＣＯ₂で１８−２０時間インキュベートし、ついで１０００ｘｇで５分間遠心分離に付す。ヒトＴＮＦαに特異的なＥＬＩＳＡ（SmithKline Beecham ）を用いて無細胞培養上澄中のＴＮＦレベルを測定する。実施例１Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-ナフチルメチル)スクシニル]-Ｓ-tert-ロイシン-Ｎ-メチルアミドの調製ａ）ジメチル２Ｓ-ヒドロキシ-３Ｒ-(２-ナフチルメチル)スクシネートジイソプロピルアミン（３.１ｍｌ）２２ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液に、-１０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、１３ .７５ｍｌ、２２ミリモル）を滴下した。溶液を３０分間攪拌し、ついで-７０℃ に冷却し、(Ｓ)-ジメチルマレート（１.６ｇ、１０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ)中溶液を滴下した。９０分後、２-ナフチルメチルブロミド（４ .４２ｇ、２２ミリモル）を加えた。反応物を２時間攪拌し、ついで２Ｎ塩酸に注ぎ、生成物をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を水（３０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。濾過および蒸発に付して油状物を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーに付した。グラジエント溶出（０-５０％エーテル／ヘキサン）により、白色固体（１.０８ｇ）を得た。融点９１-９２℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３.１３-３.４７(３H,m)、３.２６(１H，d，J=７Hz) 、３.６９(３H，s)、３.７４(３H，s)、４.１２(１H，dd，J=７，２.５Hz)、７. ３８-７.５０(３H,m)、７.７３(１H,s)、７.８１(４H，brd，J=８Hz)。 b)Ｎ'-[２Ｒ-(２２-ジメチル-４-オキソ-１，３-ジオキサラン-５Ｓ-イル)-３-( ２-ナフチル)プロパノイル]-Ｓ-tert-ロイシン-Ｎ-メチルアミドジメチル２Ｓ-ヒドロキシ-３Ｒ-(２-ナフチルメチル)スクシネート（２.０ｇ、６.６ミリモル）のジオキサン（１５ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中溶液に、水酸化カリウム（１.１１ｇ）を添加した。黄色溶液を３時間加熱還流し、Dowex ５０x８樹脂を用いて酸性化して濃縮した。得られた桃色固体をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ)および２,２-ジメトキシプロパン（５０ｍｌ）に溶かし、塩化トシル（０.１ｇ）を加えた。１８時間攪拌した後、溶液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して黄色泡沫状（１.６６４ｇ）にまで濃縮した。この物質を乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３６７ｍｇ）に溶かし、tert-ロイシンメチルアミド（２１８ｍｇ、１．５ミリモル）および１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（３１２ｍｇ、１.６ミリモル）を加えた。その溶液を１８時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、クエン酸(１０％、２x２０ｍｌ)、水(２０ｍｌ) 、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を除去して、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）に付し、白色粉末のＮ'-[２Ｒ-(２,２-ジメチル-４-オキソ-１,３-ジオキサラン-５Ｓ-イル)-３-(２-ナフチル)プロパノイル]-Ｓ-tert -ロイシン-Ｎ-メチルアミド（４３４ｍｇ）を得た。融点１１８-９℃。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆ ＤＭＳＯ）０.８４(９H,s)、１.４９(３H,s)、１.５９(３H,s )、２.３３(３H,d,J=４.５Hz)、３.０-３.２４(２H,m)、４.１６(１H,d，J=１０ Hz)、４.５５(１H，d，J=8.５Hz)、７.３３(１H，d，J=７Hz)、７.４-７.５(２H ,m)、７.６５(１H,s)、７.６７-７.８６(５H,m)。 c）Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-ナフチルメチル )スクシニル]-Ｓ-tert-ロイシン-Ｎ-メチルアミド．Ｎ'-[２Ｒ-(２,２-ジメチル-４-オキソ-１,３-ジオキサラン-５Ｓ-イル)-３-( ２-ナフチル)プロパノイル]-Ｓ-tert-ロイシン-Ｎ-メチルアミド（４１０ｍｇ、０．９ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５９ｍｇ、３．７ミリモル）およびＮ-メチルモルホリン（０.４１ｍｌ、３.７ミリモル)のメタノール(５ｍｌ）中溶液を２４時間攪拌した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテル、水でトリチュレートし、ついで濾過して白色固体のＮ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-ナフチルメチル)スクシニル]-Ｓ-tert-ロイシン-Ｎ-メチルアミドを得た（２５７ｍｇ)。融点１８９-９０℃。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆ ＤＭＳＯ）０.８５(９H,s)、２２５(３H，d，J=４.５Hz)、２ .７４（１H，dd，J=１３.４，５Hz)、2.９４（１H,app t，J=１１Hz)、３.０７- ３.０９(１H，m)、３.８６(１H，t，J=７.５Hz)、4.０９（１H,d,J=１０Hz)、５ .５５（１H，d，J=８Hz)、７.２９（１H，d，J=８Hz)、７.４-７.５１(３H,m)、７.５１(１H,s)、７.７５-７.８５(４H,m)、８.８９(１H，s)、１０.６７(１H， s)。実施例１に記載の方法を用いて以下の化合物を調製した。実施例２Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-ナフチルメチル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミド融点１６８-７０℃。¹ＨＮＭＲ（ｄ₆ ＤＭＳＯ）２２８(３H,d,J=４Hz)、２. ７７-２.９６(５H,m)、３.９４(１H,t,J=４Hz)、４.２７(１H,q,J=５Hz)、５.７７(１H,d,J=６Hz)、７.１-７.８７(１３H,m)、７.９８(１H，d，J=７,５Hz)、８ .９３(１H，s)、１０.７４(１H，s)。実施例３Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-ナフチルメチル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニンアミド融点１７５-７℃。¹ＨＮＭＲ（ｄ₆ＤＭＳＯ）２.７５-３.０(４H,m)、３.０１ (１H,dd,J=１３.５，５Hz)、３.９３(１H,t,J=６Hz)、４.２６(１H,dd,J=８，５ .５Hz)、５.８２(１H,d,J=６Hz)、７.０２(１H,brs)、７.１６(５H,s)、７.２２ (２H,d,J=１０Hz)、７.４１-７.５０(２H,m)、７.５５(１H,brs)、７.７５-７. ８６(３H,m)、７.９５(１H,d,J=８Hz)、８.９１(１H，s)、１０.７０(１H，s)。実施例４Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(３-ヨードベンジル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニンアミドＭＨ⁺５１２実施例５Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(４-メチルベンジル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニンアミドＭＮａ⁺４２２実施例６Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(３-メチルベンジル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニンアミドＭＮａ⁺４２２実施例７Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(ベンジル)スクシニル] -Ｓ-フェニルアラニンアミドＭＮａ⁺４０８実施例８Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-メチルベンジル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニンＮ-メチルアミドＭＨ⁺４１４実施例９Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(ベンジル)スクシニル] -Ｓ-フェニルアラニンＮ-メチルアミドＭＨ⁺４００実施例１０Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-フェニルベンジル）スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニンＮ-メチルアミドＭＮａ⁺４９８実施例１１Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(３-ヨードベンジル)スクシニル]-Ｓ-tert-ロイシンＮ-メチルアミドＭＨ⁺４９２実施例１２Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(４-メチルベンジル)スクシニル]-Ｓ-tert-ロイシンＮ-メチルアミドＭＨ⁺３８０実施例１３Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(３-メチルベンジル)スクシニル]-Ｓ-tert-ロイシンＮ-メチルアミドＭＨ⁺３８０実施例１４Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(ベンジル)スクシニル] -Ｓ-tert-ロイシンＮ-メチルアミドＭＨ⁺３６６実施例１５Ｎ'−[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(４-アジドベンジル) スクシニル]-Ｓ-tert-ロイシン-Ｎ-メチルアミドＭＨ⁺４０７実施例１６Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２-Ｒ-（２-ベンゾチオフェニルメチル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアランアミド融点．１８９-１９０℃。¹ＨＮＭＲ（ｄ⁶ ＤＭＳＯ）２.８-３.１４(５H,m)、４.００（１H,t,J=６.５Hz)、４.３１(１H,dd,J=５,３Hz)、５.８５(１H,d,J=６ .５Hz)、６.９７(１H,s)、７.０６(１H,br s)、７.１５(５H,S)、７.２４-７.３２(２H,m)、７.３４(１H,br s)、７.６７(１H,d,J=７Hz)、７.８４(１H，d,J=７ Hz)、７.９９(１H，d，J=８Hz)、８.９３(１H，d，J=２Hz)、１０.７０(１Ｈ，d ，J=２Hz)。実施例１７Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２-Ｒ-(３-ベンゾチオフェニルメチル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミド融点．１４８-１５０℃。ＭＨ⁺=４５６；ＭＮａ⁺＝４７８。実施例１８Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２-Ｒ-（２-ベンゾフラニルメチル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミド融点．１６０-１６１℃。 ¹ＨＮＭＲ（ｄ⁶ ＤＭＳＯ）２.４３（３Ｈ，ｄ，J =４Hz)、２.７５-３.１０(５H,m)、４.０１(１H,t,J=６Hz)、４.３３(１H,appq, J=５.５Hz)、５.８６(１H,d,J=６Hz)、６.４０(１H，s)、７.０２-７.２５(７H, m)、７.４４-７.５０(２H,m)、７.６６(１H,q,J=４Hz)、8.０７(１H,d,J=６Hz) 、８.９４(１H,s)、１０.７５(１H,s)。実施例１９Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２-Ｒ-(４-ヒドロキシベンジル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアランアミド融点．１５４-１５５℃。¹ＨＮＭＲ（ｄ⁶ ＤＭＳＯ）２.４９-２.５８(２H,ob s)、２.６６(１H，dd,J=１４,８Hz)、２.８４(１H，dd，J=１４,８Hz)、３.０８ (１H，dd，J=１４,５Hz)、３.８５(１H，t，J=６.５Hz)、４．２７(１H,m)、５. ７４(１H,d,J=６.５Hz)、６.５８(２H,d,J=８Hz)、６.８１(２H,d,J=８Hz)、７.０５(１H,br s)、７.１５-７.２６(６H,m)、７.８３(１H，d，J=８Hz)、８.８６(１H，s)、９．１４(１H，s)、１０．６４(１H，s )。実施例２０Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２-Ｒ-(７-メトキシベンゾフラニルメチル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミド融点．１６１-１６３℃。ＭＨ⁺=４７０；ＭＮａ⁺＝４９２。実施例２１Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２-Ｒ-(２-(３-メチル)ベンゾチオフェニルメチル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミドＭＨ⁺＝４７０；ＭＮａ⁺＝４９２。実施例２２Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２-Ｒ-(４-ベンジルオキシベンジル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアランアミド融点．１７９-１８０℃(メタノール／酢酸エチル)。¹ＨＮＭＲ（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２.５-２.９３(４H,m)、３.０２(１H，dd，J=１４,５Hz)、３.８６(１H,t，J=６ Hz)、４.２８(１H，dd，J=１４,５Hz)、５.０３(２H，s)、５．７２(１H,d,J=６ Hz)、６.８３(２H,d,J=８.５Hz)、６.９３(２H,d,J=８.５Hz)、７.０４(１H,s) 、７.０８(１H,s)、７.１-７.３(５H,m)、７.３-７.５(５H，m)、７.８６(１H， d，J=８Hz)、８.８６(１H，s)、１０.６４(１H，s)。実施例２３Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２-Ｒ-(３,４-ジメチルベンジル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミド融点．１６３-１６５℃。ＭＨ⁺=４２８。実施例２４Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２-Ｒ-(４-(プロプ-２-イル) ベンジル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアランアミド融点．１６８-１７０℃。ＭＮａ⁺=４５０。実施例２５Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-ベンズチアザリルメチル)スクシニル]-Ｓ-tert-ロイシンＮ-メチルアミド融点．１３２-１３４℃。 ¹ＨＮＭＲ（ｄ⁶ＤＭＳＯ）０.８６(９H,s)、２.３９ (３H，d，J=４.５Hz)、２.５-２.６(１H，obs)、３.０-３.２４(２H,m)、３.９５(１H，t，J=３Hz)、４.１５(１H，d，J=８Hz)、７.４-７.７(３H,m)、７.７５ (１H,brq,J=４.５Hz)、７.８８(１H,d,J=９Hz)、８.９４(１H，s)、１０.７３( １H，s)。実施例２６Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２-Ｒ-(２-ベンズチアザリルメチル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアランアミド融点．１６５-１６7℃。 ¹ＨＮＭＲ（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２.８８(１H,dd,J=１４, ８Hz)、３.０１-３.２２(４H,m)、４.０６(１H,appt,J=６.５Hz)、４.２８(１H ，dd，J=８,３Hz)、５.８０(１H，d，J=６Hz)、７.０５-７.１５(６H,m)、７.３ 8-７.５１(３H,m)、７.８９(１H,d,J=８Hz)、８.０２(１H,d,J=７Hz)、８.０８( １H,d,J=８Hz)、８.９５(１H,s)、１０.７１(1H，s)。実施例２７Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-｛２-(４-ニトロベンジル)｝スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミドＭＨ⁺=４４５。実施例２８Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-｛２-(４-アミノベンジル)｝スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミドＭ⁺=４１４。実施例２９Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-｛２-(４-ベンゾイルアミノベンジル)｝スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミドＭＮａ⁺＝５４１。実施例３０Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-｛２ＲＳ-(１,２,３,４ -テトラヒドロナフチルメチル)｝スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミドＭＮａ⁺=４７６。¹ ＨＮＭＲ(ｄ₆ＤＭＳＯ）１.０７-１.４５(２H,m)、１.４９-１.６７(２H,m)、２.１０-２.３１(１H,m)、２.４６(３H，d，J=4.4Hz，Ｄ₂Ｏとの一重線への潰れ )、２.５１-２.６５(４H,m)、２.８１-２.８７(２H,m)、３.０６(１H，d,d，J= ４.２ & ８.０Hz)、３.８９(１H，t，J=７.３Hz,J=７.０Hz(Ｄ₂Ｏとの二重線への潰れ)）、４.３０-４.４７(１H,m)、５.６５(１/３H，d，J=7.2Hz，Ｄ₂Ｏとの交換)、５.７２(２/３H，d，J=７.２Hz，Ｄ₂Ｏとの交換)、７.０３-７.１８(９H ,m)、７.８０(２/３H，q，J=４.３Hz,Ｄ₂Ｏとの交換)、７.８９(１/３H,q,J=４. ３Hz,Ｄ₂Ｏとの交換)、７.９８(１H，d，J=８.２５Hz，Ｄ₂Ｏとの交換)、８.８８(１H，s，Ｄ₂Ｏとの交換)、１０.６６(１H，s，Ｄ₂Ｏとの交換)。実施例３１Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２-Ｒ-(２-ナフチルメチル) スクシニル]-Ｓ-tert-ロイシンアミドＭＮａ⁺=４２４¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆ＤＭＳＯ）０.９０(９H，s)、２.７５(１H，dd，J=１３,５Hz) 、２.９７-３.３１(２H，m)、３.８４(１H，t，JJ=７Hz)、４.１５(１H，d，J= １０Hz)、５.６１(１H，d，J=８Hz)、６.８８(１H，s)、７.２４２(１H，s)、７ .３２(１H，d，J=８Hz)、７.４５(２H,m)、７.５５(１H，d,J=１０Hz)、７.６３ (１H，m)、７.８２(３H，m)、８.８８(１H，s)、１０.６８(１H，s)。実施例３２Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２-Ｒ-(５-ベンゾチオフェニルメチル)スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミドＭＨ⁺=４５６、ＭＮａ⁺=４７８¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆ＤＭＳＯ）２.３６(３H，d，J=４Hz)、２.８１-３.１５(５H,m) 、３.９２(１H,m)、４.３０(１H,m)、５.７８(１H,d,J=６Hz)、７.０５(１H，d ，J=８Hz)、７.１７（５H，m)、７.３５(２H，d，J=5.５Hz)、７.５２(１H，s) 、７.７１(１H，d，J=５Hz)、７.８３(１H，d，J=８Hz)、７.９６(１H，d，J=８ Hz)、８.９２(１H,s)、１０.７３(１H，s)。実施例３３Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(４-ビフェニルメチル) スクシニル]-Ｓ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミドＭＨ⁺=４７６、ＭＮａ⁺=４９８¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆ＤＭＳＯ）２.４４(３H,d,J=５Hz)、２.５６-２.８７(４H，m) 、３.０１(１H，dd，J=１３.７，５Hz)、３.９３(１H，t，J=6.５Hz)、４.３１( １H,m)、５.７８(１H,d,J=６Hz)、７.１０-７.６５(１5H,m)、７.９７(１H,d,J= ８Hz)、８.９２(１H,s)、１０.７２(１H,s)。実施例３４Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ−ヒドロキシアミノ)-２-Ｒ-(２−５,６,７,８-テトラヒドロナフチルメチル)スクシニル]-Ｓ-tert-ロイシン-Ｎ-メチルアミドＭＮａ⁺=４４２実施例３５Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２-Ｒ-(１-ナフチルメチル) スクシニル]-Ｓ-tert-ロイシン-Ｎ-メチルアミドＭＮａ⁺=４３８実施例３６Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(４-ベンジル)ベンジルスクシニル]-Ｓ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミドＭＮａ⁺=５１２実施例３７Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-(３-キノリニル)メチル)スクシニル-Ｓ-フェニル-アラニンアミド．¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆ＤＭＳＯ；４００６ＭＨｚ）２.８３-３.０２(５H，m)、３.９７(IH，br．d)、４.２８(１H，m)、５.８１(１H，br．s)、６.９８(１H，br．s) 、７.１６(５H，m)、７.２８(１H，br．m)、７.５７(１H，ddd，J=８，７，１Hz )、７.７０(１H,ddd,J=8，7，１Hz)、７.８６(１H，dd，J=８，１Hz)、７.９５- ７.９９(３H，m)、８.６６(１H，d，J=２Hz)、８.９１(１H，br．s)、１０.７２ (１H，m)。実施例３８Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-(３-キノリニル)メチル)スクシニル-Ｓ-tyrosinアミド¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）２.７３-２.９４(５H,m)、３.９７( １H，br．t)、４.２１(１H，m)、５.８４(１H，br．d，J=６Hz)、６.６０(２H， d，J=８Hz)、６.９５(１H，br．s)、６.９６(２H，d，J=８Hz)、７.２４(１H，b r．s)、７.５６(１H，ddd，J=８，７，１Hz）、７.６９(１H，ddd，J=８，７，１Hz)、７.８５-７.９８(４H,m)、８.６６(１H,d,J=２Hz)、８.９１(１H,br.s) 、９.１３(１H,s)、１０.７３(１H，s)。実施例３９Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-(６,７-ジフルオロナフチル)メチル)スクシニル-Ｓ-チロシンアミド¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）２.６７-２.８７(５H,m)、３.８９( １H，t，J=６Hz)、４.１６(１H,m)、５.７４(１H，d，J=６Hz)、６．５６(２H,d ,J=８Hz)、６.９０(１H,br.s)、６.９２(２H,d,J=８Hz)、７.０４(１H，br．s) 、７.２１(１H，d，J=８Hz)、７.５１(１H，s)、７.７３-７.９２(４H,m)、８. ８６(１H，s)、９.０９(１H,s)、１０.６６(１H，s)。実施例４０Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-(６-ヒドロキシナフチル)メチル)スクシニル-Ｓ-フェニルアラニンアミド¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）２.６９-２.８８(４H,m)、３.０１( １H，dd,J=１４，４Hz)、３.９０(１H，t，J=６Hz)、４.２６(１H,m)、５.８３( １H,d,J=６Hz)、７.０２-７.２５(１０H,m)、７.４０(１H,s)、７.５３(１H，d，J=８Hz)、７.６２(１H，d，J=９Hz)、７.９５(１H，d，J=８Hz) 、８.９３(１H，s)、９.６４(１H，s)、１０.７(１H，s)。実施例４１Ｎ'-[３Ｓ−ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-(６-フルオロナフチル)メチル)スクシニル-Ｓ-フェニルアラニンアミド融点１９８-２０１℃;¹ＨＮＭＲ（ｄ₆ ＤＭＳＯ;４００ＭＨｚ）２.７４-２.９３(４H，m)、３.０１（１H，dd，J=１４，５Hz)、３.９３（１H，t，J=６Hz)、４.２７(１H，m)、５.７８(１H，d，J=６Hz)、６.９８(１H，br．s)、７.１６( ６H，m)、７.２６(１H，d，J=８Hz)、７.３７(１H，m)、７.５９(１H，s)、７. ６３(１H，dd，J=１２，２Hz)、７.７６(１H，d，J=９Hz)、７.８６(１H，m)、７.９３(１H，d，J=８Hz)、８.９０(１H，s)、１０.６９(１H，s)。実施例４２Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-(７-フルオロナフチル)メチル)スクシニル-Ｓ-フェニルアラニンアミド融点１９７-８℃;¹ＨＮＭＲ（ｄ₆ ＤＭＳＯ;４００ＭＨｚ）２.７６-２.９３( ４H,m)、３.０１(１H，dd，J=１４，５Hz)、３.９３(１H，t，J=６Hz)、４.２８ (１H，m)、５.７７(１H，d，J=７Hz)、６.９９(１H，br．s)、７.１７(７H,m)、７.３４(１H,m)、７.５５(２H,m)、７.８０(１H，d，J=８Hz)、７.９２(２H，m) 、８.９０(１H，s)、１０.６９(１H，s)。実施例４３Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-(６-キノリニル)メチル)スクシニル-Ｓ-フェニル−アラニンアミド融点２１５-２０℃;¹ＨＮＭＲ（ｄ₆ＤＭＳＯ;４００ＭＨｚ）２.８０-２.９６( ４H，m)、３.０１(１H，dd，Ｊ=１４，５Hz)、３.９５(１H，t，J=６Hz)、４.２８(１H，m)、５.７９(１H，d，J=６Hz)、６.９９(１H，br．s)、７.１５(５H，m )、７.２３(１H，br．s)、７.４４-７.５０(２H，m)、７.６０，(１H，s)、７. ８７(１H,d,J=９Hz)、７.９５(１H，d，J=８Hz)、８.２３(１H，d，J=８Hz)、８ .８３(１H,dd,J=４，１Hz)、８.９１(１H，s)、１０.７０(１H，s)。実施例４４Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-(６-ベンジルオキシナフチル)メチル)スクシニル-Ｓ-フェニルアラニンアミド融点２０１-４℃;¹ＨＮＭＲ（ｄ₆ ＤＭＳＯ;４００ＭＨｚ）２.７５(１H,m)、２ .８３-２.９１(３H,m)、３.０１(１H,dd,J=１４，５Hz)、３.９５(１５.７８，d，J=６Hz)、６.９９(１H，br．s)、７.１７(８H，m)、７.３５(２H， m)、７.４１(２H，m)、７.５０(３H，m)、７.６４(１H，d，J=８.５Hz)、７.７２(１H，d，J=９Hz)、７.９１(１H，d，J=８Hz)、８.８８(１H，s)、１０.６７( １H，s)。実施例４５Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ）-２Ｒ-(２-ナフチルメチル) スクシニル]-Ｓ-チロシニルアミドの調製 a)Ｎ'-[２Ｒ-(２，２-ジメチル-４-オキソ-１，３-ジオキサラン-５Ｓ-イル)-３ -(２-ナフチル)プロパノイル]-Ｓ-チロシニルアミド．この化合物は、実施例１（ｂ）に記載の一般的操作に従い、tert-ロイシンメチルアミドの代わりにＳ−チロシニルアミドを用いて調製した。 δ_H[(ＣＤ₃)₂ＳＯ］１.４７(３H,s)、１.５０(３H,s)、２.６９(１H,ABq,J=１３ .８，８.１Hz)、２.８２(１H,ABq，J=１３.８，５.３Hz)、３.１４(２H,m)、４. ３８(１H,m)、４.４９(１H,d，J=６.２Hz)、６.６０(２H,d，J=８.５Hz)、６.９６(３H,m)、７.１２(１H,s)、７.３８-７.５５(３H,m)、７.６９(１H,s)、７.７９-８.００(４H,m)および９.１６(１H,s)。ＭＮａ⁺４９９(+veイオン電子噴射) 。 b）Ｎ'-[３Ｓ-ヒドロキシ-４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-(２-ナフチルメチル）スクシニル]-Ｓ-チロシニルアミドこの化合物はｍ実施例１（c）に記載の一般的操作に従い、Ｎ’-[２Ｒ-(２，２−ジメチル-４-オキソ-１，３-ジオキサラン-５Ｓ-イル)-３-(２-ナフチル)プロパノイル]-Ｓ-チロシニルアミドを用いて調製した。融点１７９-１８０℃。 δ_H［(ＣＤ₃)₂ＳＯ]２.７０-３.００(５H,m)、３.９３ (１H,m)、４.２０(１H,m)、５.８５(１H,d，J=６.４Hz)、６.６０(２H,d,J=８. ２Hz)、６.９７(３H,m)、７.２３(２H.s)、７.４３-７.５７(３H,m)、７.７２-７.９２(４H,m)、８.９２(１H,s)、９.１７(１H,s)および１０.７２(１ H,s)。(Ｍ-Ｈ)−４５０(-veイオン電子噴射)。活性データ *比較例は、ＷＯ９０／０５７１９の実施例２に記載の、式：［式中、ＲはＣＨ₂Ｓ-(２-チエニル)であり、Ｒ¹はメチルである］で示される化合物である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/357 Ａ６１Ｋ 31/335 ６０３ 31/343 31/34 ６０２ 31/381 31/38 ６０１ 31/428 31/425 ６０３ 31/47 31/47 Ｃ０７Ｄ 215/12 Ｃ０７Ｄ 215/12 277/64 277/64 307/79 307/79 317/36 317/36 333/54 333/54 333/60 333/60 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者バックル，デレク・リチャードイギリス、ケイティ18・５エックスキュー、サリー、エプソム、ユー・トゥリー・ボトム・ロード、グレート・バーグ、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ファラー，アンドリューイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者スミス，デイビッド・グリンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒはヒドロキシ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；Ｒ¹はアリールメチルまたはヘテロサイクリルメチルであり；Ｒ²はアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；およびＲ³は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを意味する；ただし、Ｒ¹がフェニルメチルまたはナフチルメチル（ここで、フェニルまたはナフチル基は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ₁ _-6 ）アルキル、（Ｃ_1-6）アルコキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ハロ（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ-およびジ−Ｎ− （Ｃ_1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ_1- ₆ ）アルキルチオ、（Ｃ_1-6）アルキルスルフィニル（Ｃ_1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル（Ｃ_1-6）アルキル、および２つの隣接する環炭素原子を連結し、炭素環式環を形成する（Ｃ_3-5）アルキレン鎖からなる群より選択される５個までの置換基により置換されている）である場合、Ｒはヒドロキシである］で示される化合物。２．Ｒがヒドロキシである請求項１記載の化合物。３．Ｒがヒドロキシであり、Ｒ¹が１−または２−ナフチルメチルであり、および/またはＲ²がベンジルまたはｔ−ブチルであり、および/またはＲ³が水素またはメチルである請求項２記載の化合物。４．Ｒがヒドロキシであり、Ｒ¹が置換されていてもよいベンジルであり、Ｒ² がｔ−ブチルであり、およびＲ³が水素またはメチルである請求項２記載の化合物。５．ＲないしＲ³が、各々、以下の実施例においてその置換基について記載されているものからなる群より選択される請求項２記載の化合物。６.以下の実施例に記載されている化合物からなる群より選択される請求項２記載の化合物。７．式（ＩＡ）：で示される化合物である請求項１または２記載の化合物。８．アレルギー、炎症障害および自己免疫疾患などの、ｓ−ＣＤ２３の過剰生産が関与する障害の治療または予防用の医薬の製造における前記した請求項のいずれか１つに記載の化合物の使用。９．アレルギー、炎症障害および自己免疫疾患などの、ｓ−ＣＤ２３の過剰生産が関与する障害の治療または予防方法であって、請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物をその治療または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法。１０．アレルギー、炎症障害および自己免疫疾患などの、ｓ−ＣＤ２３の過剰生産が関与する障害の治療または予防用の医薬組成物であって、請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物と、そのための所望により医薬上許容される担体とからなる組成物。１１．炎症、発熱、心血管作用、出血、凝固および急性期応答、カヘキシーおよび食欲不振、急性感染、ショック状態、対宿主移植片反応および自己免疫疾患を含むが、これに限定されない、ＴＮＦにより介在される症状を治療または予防するための医薬の製造における請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物の使用。１２．ＴＮＦにより媒介される症状の治療または予防方法であって、請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物をその治療または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法。１３．ｓ−ＣＤ２３の過剰生産が関与する、アレルギー、炎症障害および自己免疫疾患などの障害の治療または予防用の方法であって、ＴＮＦのプロセシングの阻害剤である化合物、ただし、マトリックス・メタロプロテアーゼの阻害剤以外の化合物をその治療または予防を要するヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法。１４．（ａ）式（II）：〔ＲないしＲ³は前記と同意義であり、Ｘはベンジルまたはトリメチルシリルなどの保護基を意味する］で示される化合物を脱保護するか、または（ｂ）式（III）：［ＲないしＲ³は前記と同意義であり、ヒドロキシ基は所望により置換されていてもよい］で示される化合物を、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させるか、または（ｃ）式（IV）：［Ｒ¹ないしＲ³は前記と同意義である］で示される化合物を、チオールと反応させ、式（Ｉ）の化合物（Ｒはアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオまたはヘテロサイクリルチオで置換されたメチルである）を得るか、または（ｄ）式（Ｉ）の化合物を前記したような式（Ｉ）の別の化合物に変換することからなる、請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物の製法。１５．Ｒがヒドロキシまたは保護ヒドロキシである請求項１４に記載の式（II ）の化合物。１６．Ｒ¹がヘテロサイクリルメチルである請求項１４に記載の式（IV）の化合物。１７．式（Ｘ）：［式中、Ｒ¹ないしＲ³は前記と同じであり、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なり、各々、水素またはヒドロキシ保護基であるか、またはＲ⁴およびＲ⁵が一緒になって二価のヒドロキシ保護基を形成する］で示される化合物を、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させることからなる、請求項２記載の化合物の製法。