CZ222498A3 - Inhibitor kolagenázy na bázi kyseliny hydroxamové, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, způsob jeho přípravy a použití - Google Patents

Inhibitor kolagenázy na bázi kyseliny hydroxamové, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, způsob jeho přípravy a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ222498A3
CZ222498A3 CZ982224A CZ222498A CZ222498A3 CZ 222498 A3 CZ222498 A3 CZ 222498A3 CZ 982224 A CZ982224 A CZ 982224A CZ 222498 A CZ222498 A CZ 222498A CZ 222498 A3 CZ222498 A3 CZ 222498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
benzyl
formula
mmol
same meaning
Prior art date
Application number
CZ982224A
Other languages
English (en)
Inventor
Stuart Bailey
Derek Richard Buckle
Andrew Faller
David Glynn Smith
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ222498A3 publication Critical patent/CZ222498A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(57) Anotace:
Sloučenina obecného vzorce I, kde R a R3 jsou každý navzájem nezávisle vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl nebo aryl, R1 je arylmethyl a R2 je alkyl, aleknyl, aryl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl, a její farmaceuticky přijatelné deriváty, je vhodná pro léčbu a prevenci onemocnění, ve kterých hraje roli nadprodukce S-CD23.
NHR3 (O
CZ 2224-98 A3 • ♦
Inhibitor kolagenázy na bázi kyseliny hydroxamové, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, způsobía použití
Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje k novým inhibitorům tvorby rozpustného lidského CD23 a jejich použití v léčbě stavů spojených s nadbytečnou produkcí rozpustného CD23 (s-CD23), jakož i autoimunitních chorob a alergií.
Dosavadní stav techniky
CD23 (IgE receptor FceRII s nízkou afinitou, Blast2) je typ II 45kDa integrálního proteinu vylučovaného na povrchu různých druhů zralých buněk, včetně B a T lymfocytů, makrofágů, přirozených zabíjejících buněk, Langerhansových buněk, monocytů a destiček (Delespesse a kol., Adv. Immunol., 49, 149-191 (1991)). Existuje také molekula podobná CD23 na eozinofilech (Grangette a kol., J. Immunol., 143, 3580-3588 (1989)). CD23 hraje úlohu v regulaci imunitní odpovědi (Delespesse a kol., Immunol. Rev., 125, 77-97 (1992)). Lidský CD23 se vyskytuje ve dvou odlišně regulovaných isoformách, a a b, které se liší pouze v aminokyselinách na mezibuněčném N-konci (Yokota a kol., Cell, 55, 611-618 (1988)ch, zatímco typ b, vyvolatelný IL4, se nachází na všech buňkách schopných exprese CD23.
Neporušený, na povrchu buňky vázaný CD23 (Í-CD23) je znám tím, že podléhá odštěpení z povrchu buňky, což vede ke vzniku množství dobře definovaných rozpustných fragmentů (s-CD23), které se produkují jako výsledek komplexní sekvence proteolytických dějů, jejichž mechanismus je dosud málo • · • » • · · * • · · 9 • · · · · · • · « · «· · pochopen (Bourget a kol., J. Biol. Chem. 269, 6927-6930 (1994)). Ačkoli to ještě není dokázáno, předpokládá se, že se hlavní rozpustné fragmenty (Mr 37, 33, 29 a 25 kDa) těchto proteolytických dějů, z nichž všechny udržují oblast
C-zakončení lectinu obvykle k Í-CD23, vyskytují postupně prostřednicvím tvorby fragmentu 37 kDa (Letellier a kol., J. Exp. Med., 172, 693-700 (1992)). Alternativní mezibuňečná cesta štěpení vede ke stabilnímu fragmentu 16 kDa, který se liší oblasti C-zakončení od Í-CD23 (Grenier-Brosette a kol., Eur. J. Immunol., 22, 1573-1577 (1992)).
Některá působení byla připsána na membráně vázaným Í-CD23 u lidí, z nichž u všech bylo ukázáno, že hrají roli v IgE regulaci. Jednotlivá působení zahrnují: a) dodání antigenu, b) IgE zprostředkovaná eosinofilní cytotoxicita, c) navrácení B buněk do zárodečných center lymfatických uzlin a sleziny a d) regulaci syntézy IgE (Delespesse a kol., Adv. Immunol., 49. 149-191 (1991)). Tyto tři rozpustné fragmenty CD23 o vyšší relativní molekulové hmotnosti (Mr 37, 33 a 29 kDa) mají vícefunkční vlastnosti cytokinů, které, jak se zdá, hrají hlavní roli ve tvorbě IgE. Tak se nadměrná tvorba S-CD23 účastní nadprodukce IgE, známkách alergických onemocnění jako zevní astma, rýma, alergická konjuktivitida, ekzém, atopická dermatitida a anafylaxe (Sutton a Gould, Nátuře, 366. 421-428 (1993)).
Jiná biologická působení přisuzovaná S-CD23 zahrnují stimulaci růstu B buněk a vyvolání uvolňování mediátorů z monocytů. Zvýšené úrovně S-CD23 tak jsou pozorovány v séru pacientů trpících B-chronickou lymfocytovou leukémií (Sarfati a kol., Blood, 71, 94-98 (1988)) a v sinoviálních tekutinách pacientů s revmatoidní artritidou (Chomarat a kol., Arthritis and Rheumatism, 36, 234-242 (1993)). Tím je role CD23
. i :
e · u zánětů naznačena množstvím zdrojů. Za prvé byla publikována zpráva, že S-CD23 váže mimobuněčné receptory, které se, jsou-li aktivivány, účastní buňkami zprostředkovaných zánětlivých dějů. Bylo oznámeno, že S-CD23 přímo aktivují uvolňování monocytů TNF, IL-1 a IL-6 (Armant a kol., J. Exp. Med., 180, 1005-1011 (1994)). Bylo publikováno, že CD23 interagují s B2-integrin přilnavými molekulami, CDllb a CDllc na monocytech a makrofázích (S.Lecoanet-Henchoz a kol., Immunity, 3_, 119-126 (1995)), které spouštějí uvolňování NO2-, peroxidu vodíku a cytokinů (IL-1, IL-6 a TNF). Konečně IL-4 nebo IFN vyvolávají vylučování CD23 a jeho uvolňování jako S-CD23 lidskými monocyty. Ligace na membrány navázaného CD23 receptoru s IgE/antilgE imunitními komplexy nebo anti CD23 mAb aktivuje tvorbu cAMP a IL-6 a tvorbu thromboxanu B2, co ukazuje na receptory zprostředkovanou roli CD23 u zánětu.
Kvůli těmto rozličným vlastnostem CD23 by měly mít sloučeniny, které inhibují tvorbu S-CD23, dvojí účinek: a) zvyšování negativní zpětné vazby inhibice syntézy IgE udržováním úrovní Í-CD23 na povrchu B buněk a b) potlačení imunostimulující cytokinové aktivity rozpustných fragmentů S-CD23 o vyšší molekulové hmotnosti (Mr 37, 33 a 29 kDa). Navíc potlačení štěpení CD23 má zmírnit aktivaci monocytů a tvorbu mediátorů vyvolanou S-CD23, a tím zmenšovat zánětlivou odezvu.
Mezinárodní patentová přihláška PCT/EP95/02693 (SmithKline Beecham plc) uvádí, že sloučeniny, které potlačují působení působení ložiskových metaloproteáz (tj. kolagenázy, stromelysinu a gelatinázy), jsou účinnými inhibitory uvolňování lidského rozpustného CD23 transfekovaného do systému kultury savčích buněk. Známé inhibitory ložiskových metaloproteáz zahrnují sloučeniny popsané v patentových publikacích vypsaných v tabulce.
Tabulka
Patentová publikace
Popisovaná sloučenina
Specifická sloučenina a způsob přípravy příklady č.
US - A - 4 595 700 1 až 8
US - A - 4 599 361 1 až 7
GB - A - 2 268 934 1 až 10
GB - A - 2 272 441 Sloučenina 1 až 5
EP - A - 0 231 081 obecného vzorce 1 až 8
EP - A - 0 236 872 (I) jak je 1 až 28
EP - A - 0 262 053 definovaná 1 až 15
EP - A - 0 273 689 v nároku 1, 1 až 38
EP - A - 0 276 436 popřípadě jak je 1 až 44
EP - A - 0 274 453 definována dále 1 až 8
EP - A - 0 320 118 v popisu 1 až 5
EP - A - 0 489 577 1 až 25
EP - A - 0 489 579 1 až 4
EP - A - 0 497 192 1 až 80
EP - A - 0 498 665 1 až 27
EP - A - 0 520 573 1 až 34
EP - A - 0 574 758 1 až 43
EP - A - 0 575 844 1 až 27
EP - A - 0 606 046 1 až 32
EP - A - 0 613 883 1 až 7
EP - A — 0 621 270 1 až 40
a φ ·
Tabulka - pokračování
Patentová publikace Popisovaná sloučenina Specifická sloučenina a způsob přípravy příklady č.
WO 90/05716 1 až 38
WO 90/05719 1 až 26
WO 91/02716 1 až 17
Sloučenina
obecného vzorce
WO 92/09563 (1) nebo (2), 1 až 21
jak je definována
v nároku 1
WO 92/13831 1 až 27
WO 92/21360 Sloučenina 1 až 5
WO 92/22523 obecného vzorce 1 až X
WO 93/14096 (I), jak je 1 až 8
WO 93/20047 definovaná 1 až 14
WO 93/24475 v nároku 1, 1 až 6
WO 93/24449 popřípadě dále 1 až 8
WO 94/00119 subdef inovaná 1 až 86
WO 94/07481 jak je uvedeno 1 až 15
WO 94/12169 v popisu 1 až 24
WO 94/21625 1 až 7
WO 94/21612 1 až 116
WO 94/24140 1 až 5
WO 94/25434 1 až 7
» · · • · <
• (* · » · · · · • ·
Tabulka - pokračování
Patentová publikace Popisovaná sloučenina Specifická sloučenina a způsob přípravy příklady č.
WO 94/25435 Příklad 1
WO 95/04033 Příklady 1 až 7
WO 95/04715 Všechny příklady
WO 95/12603 Všechny příklady
Podle tohoto vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce (I)
kde
R a R3 jsou každý nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl nebo aryl,
R1 je arylmethy1 a
R2 je alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny zde zmiňované zahrnují lineární i větvené skupiny obsahující do šesti atomů uhlíku a jsou popřípadě substituovány jednou nebo více • · » skupinami vybranými ze skupiny obsahující aryl, heterocyklyl, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylthioskupinu, heterocyklylthioskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části, arylalkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanou jednou či dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl, cykloalkenyl, karboxyskupiny a její estery, hydroxyskupinu a halogen.
Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny zde zmiňované zahrnují skupiny mající tři až osm uhlíků v kruhu a jsou popřípadě substituovány, jak je zde výše popsáno pro alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny.
Pokud se v tomto vynálezu používá termín aryl, zahrnuje fenyl a naftyl, jako 2-naftyl. Výhodně může být každá arylová skupina, včetně fenylu a naftylu, popřípadě substituována až pěti, výhodněji až třemi substituenty.
Vhodné substituenty zahrnují halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkylové, tak alkoxylové části, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu a di-N-alkylaminoskupinu obsahující l až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, acylamino-, acyloxy-, karboxyskupinu, soli a estery odvozené od karboxyskupiny, karbamoylovou skupinu, mono- a di-N-alkylkarbamoylovou
9 9 9 9 · · « « · · · · · 9 9 · 9 9
9 «·· · · « 9 a « 99 · · · ······ · « · ♦ · · • · · · · 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9
- 8 skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aryloxykarbonylovou skupinu, ureidoskupinu, guanidinovou skupinu, sulfonylaminoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylovou skupinu a heterocyklyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části. Navíc mohou být dva sousední atomy uhlíku vázány na alkylenový řetězec obsahující tři až pět atomů uhlíku, za vzniku karbocyklického kruhu.
Pokud se v tomto vynálezu používá termín heterocyklyl nebo heterocyklický, zahrnuje výhodně, pokud není uvedeno jinak, aromatické i nearomatické, jednoduché nebo kondenzované kruhy, výhodně obsahující až čtyři heteroatomy v každém kruhu, z nichž každý je vybrán z kyslíku, dusíku a síry, přičemž tyto kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované například až třemi substituenty. Každý heterocyklický kruh má výhodně od čtyř do sedmi, výhodněji pět nebo šest atomů v kruhu. Kondenzovaný systém heterocyklických kruhů může zahrnovat karbocyklické kruhy a potřebuje obsahovat pouze jeden heterocyklický kruh.
Výhodný substituent heterocyklických skupin je vybrán z halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkyl skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jak v alkylové, tak alkoxylové části, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, aminoskupiny mono- a di-N-substituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylaminoskupiny, solí • · • · · · * · · · • · · * » » · · · · · 4 · « · «V a esterů odvozených od karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, mono- a di-N-alkylkarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aryloxykarbonylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylu a v alkylu, arylu, oxyskupiny, ureidoskupiny, guanidinové skupiny, sulfonylaminoskupiny, aminosulfonylové skupiny, alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkysulfinylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hetercyklylové skupiny, a heterocyklylalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Zvláštním znakem tohoto vynálezu je, že R je vodík nebo methyl, popřípadě substituovaný arylthioskupinou nebo heteroarylthioskupinou, a/nebo R1 je benzylová skupina a/nebo R2 je benzylová skupina a/nebo R3 je vodík, methyl nebo benzyl.
Podle dalšího znaku poskytuje tento vynález použití sloučeniny obecného vzorce (I) pro výrobu léčiv a k léčení nebo prevenci poruch jako alergie, zánětlivých onemocnění a autoimunitních chorob, při kterých je implikována nadprodukce S-CD23.
V dalším znaku poskytuje tento vynález způsob léčení nebo prevence poruch jako alergie, zánětlivých onemocnění a autoimunitních chorob, při kterých je implikována nadprodukce s-CD23, přičemž tento způsob zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (I) lidem nebo savcům odlišným od člověka, kteří to potřebují.
Tento vynález také poskytuje farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci poruch jako alergie, zánětlivých · · · · · · · ·
9 4 4 9 9 · 999944 • · · · 9 9 9 «··· 944 ·· ··· ·· ·· onemocnění a autoimunitních chorob, při kterých je implikována nadprodukce S-CD23, přičemž tento prostředek obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) a případně její farmaceuticky přijatelný nosič.
Jednotlivá zánětlivá onemocnění zahrnují poruchy CNS, jako Alzenheimerovu chorobu, roztroušenou sklerózu a multiinfarktní demence, stejně tak jako zánět způsobený mrtvicí nebo úrazem hlavy.
Rozumí se, že farmaceuticky přijatelné soli, solváty a jiné farmaceuticky přijatelné deriváty sloučeniny obecného vzorce (I) jsou také zahrnuty v tomto vynálezu.
Soli sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují například adiční soli s kyselinami, které jsou odvozené od anorganických nebo organických kyselin, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, p-toluensulfonáty, fosfáty, sulfáty, acetáty, trifluoracetáty, propionáty, citráty, maleináty, fumaráty, malonáty, sukcináty, laktáty, oxaláty, tartráty a benzoáty.
Soli se mohou tvořit také se zásadami. Takové soli zahrnují soli odvozené od anorganických nebo organických zásad, například soli alkalických kovů, jako sodné nebo draselné soli a soli organických aminů, jako morfolinové, piperidinové, dimethylaminové nebo diethylaminové soli.
S překvapením bylo nalezeno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou silnými a selektivními inhibitory působení CD23, i když vykazují sníženou inhibiční aktivitu kolagenázy ve srovnání s výše zmiňovanými sloučeninami známými z dosavadního stavu techniky.
* · · «
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit použitím kteréhokoli vhodného konvenčního způsobu, například způsoby analogickými se způsoby popsanými v patentových publikacích WO 90/05716, WO 93/24475, WO 94/21625, WO 95/19956, WO 90/05719, WO 91/02716, WO 92/13831, WO
93/20047, EP-A-0214639, EP-A-0236872, EP-A-0274453,
EP-A-0489577, EP-A-0489579, EP-A-0497192, EP-A-0574758 a USP-4599361.
Další znak tohoto vynálezu tedy poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) jak je definován výše, přičemž tento způsob zahrnuje:
a) odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (II):
XONH
kde o
R az R mají stejný význam jako výše a
X je ochranná skupina, jako benzyl nebo trimethylsilyl, nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce (III):
• · · • ·
kde
R až R3 mají stejný význam jako výše, s hydroxylaminem nebo jeho solemi, nebo
c) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV):
HONH
kde
Ί - 3
R az R mají stejný význam jako výše, s thiolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), kde R je methyl substituovaný alkythio-, arylthio-, arylalkylthionebo heterocyklylthioskupinou, nebo • · • · « ·· ·» * · · · · » · • · · · · » • · · «····· • · · · • · · ·» · · · ·
d) konverzi sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) jak je definována výše.
Sloučeniny obecných vzorců (II), (III) a (IV) jsou nové a tvoří další aspekt tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (III) reakcí s chráněným hydroxylaminem. Sloučeniny obecného vzorce (III) se mohou připravit hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce (V):
kde
R až R3 mají stejný význam jako výše a
Y je chránící skupina, jako terč.butyl.
Výhodné chránící skupiny pro hydroxamovou kyselinu jsou v oboru dobře známé a zahrnují benzyl, trimethylsilyl, terč. butyl a terč.butyldimethylsilyl.
Výhodné chránící skupiny pro karboxylovou kyselinu jsou v oboru dobře známé a zahrnují terč.butyl, benzyl a methyl.
• ·
Sloučeniny obecného vzorce (V) se mohou připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce (VI):
kde
Ί
R az R a Y mají stejný význam jako výše a
Z je skupina, se kterou Z-CH2~ je R.
Sloučeniny obecného vzorce (V) se také mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VII):
(VH) kde
R, R1 a Y mají stejný význam jako výše, se sloučeninou obecného vzorce (VIII):
··
(νπΐ) kde
R2 a R3 mají stejný význam jako výše, nebo jeho aktivovaným derivátem.
Sloučeniny obecného vzorce (III) se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (IX):
R1 až R3 mají stejný význam jako výše, s thiolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (III), kde R je methyl substituovaný alkylthio-, arylthio-, arylalkylthio- nebo heterocyklylthioskupinou.
Sloučeniny obecného vzorce (IX) se mohou připravit hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce (X):
kde
1^3
R az R a Y mají stejný význam jako výše.
Sloučeniny obecného vzorce (X) se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (XI):
kde
R1 a Y mají stejný význam jako výše, se sloučeninou obecného vzorce (VIII) jak je definována výše, nebo jejím aktivovaným derivátem.
Výchozí materiály a jiná reakční činidla jsou komerčně dostupné nebo mohou být syntetizovány dobře známými konvenčními způsoby.
Isomery, včetně stereoisomerů, sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být připraveny jako směsi těchto isomerů nebo • · · • · · jako jednotlivé isomery. Jednotlivé isomery mohou být připraveny kterýmkoli vhodným způsobem, například mohou být jednotlivé stereoisomery připraveny stereospecifickou chemickou syntézou vycházející z chirálních látek nebo seperací směsi stereoisomerů za použití známých způsobů. Jako výhodný znak poskytuje tento vynález sloučeniny obecného vzorce (la):
Je výhodné, v čisté formě.
že jsou sloučeniny isolovány v podstatě
Jak je zde uváděno, má inhibitor tvorby rozpustného lidského CD23 vlastnosti použitelné v medicíně. Aktivní sloučeniny jsóu výhodně podávány jako farmaceuticky přijatelné prostředky.
Prostředky jsou výhodně upraveny pro orální podávání. Avšak mohou být přizpůsobeny pro jiné způsoby podávání, například ve formě spreje, aerosolu a jiných obvyklých způsobů inhalace pro léčbu nemocí dýchacích cest, nebo pro parenterální podávání u pacientů trpících selháním srdce.
Jiné alternativní způsoby podávání zahrnují sublinguální nebo transdermální podávání.
Prostředky mohou být ve formě tablet, kapsulí, prášků, • · • · · granulí, pastilek, čípků, rekonstituovatelných prášků nebo kapalných preparátů, jako jsou orální nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze.
Pro získání konzistence v podávání, je výhodné, aby byl prostředek podle tohoto vynálezu ve formě jednotkových dávek.
Formou jednotkové dávky pro orální podávání mohou být tablety nebo kapsule a mohou obsahovat expicienty jako pojivovou hmotu, například sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, trakant nebo polyvinylpyrolidon, plnidla, například laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, tabletové mazivo, například stearát hořečnatý, rozvolňovadla, například škrob, polyvinylpyrolidon, natriumglykolát škrobu nebo mikrokrystalickou celulózu, nebo farmaceuticky přijatelná smáčedla, jako laurylsulfát sodný.
Tuhé prostředky pro orální podávání se mohou připravit běžnými způsoby míchání, plnění nebo tabletování. Pro rozmístění aktivního činidla do celého množství plnidla používajícího velká množství plnidel se mohou použít opakované míchací postupy. Takové postupy jsou samozřejmě v oboru známé. Tablety mohou být potaženy pomocí způsobů dobře známých v běžné farmaceutické praxi, zejména enterálním potažením.
Kapalné preparáty určené pro orální podávání mohou být ve formě emulsí, sirupů nebo léčebných nápojů, nebo mohou být předkládány jako suchý produkt, který je nutno před upotřebením uvést do vhodného stavu vodou nebo jiným vhodným pomocným prostředkem. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat běžné přídavné látky, jako suspendující činidla,
jako je například sorbitol, sirup, methylceluloza, želatina, hydroxyethylceluloza, karboxymethylceluloza, gel stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky, emulgační prostředky, například lecitin, sorbitan monooleátu nebo arabská guma, nevodná pojivá (která mohou obsahovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, jako estery glycerolu, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervační látky, jako methyl- nebo ethyl-p-hydrobenzoát nebo kyselina sorbová a pokud je to žádané, běžné příchutě a barviva.
Pro parenterální podávání jsou kapalné jednotkové dávkové formy připravovány pomocí sloučeniny a sterilního pojivá a, v závislosti na použité koncentraci, mohou být v pomocném prostředku bud' suspendovány nebo rozpuštěny. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekční aplikaci a sterilně filtrována před plněním do vhodných lékovek nebo ampulí a pevně uzavřena. Adjuvancia, jako místní anestetika, konzervační a tlumící činidla mohou být výhodně rozpouštěna v pomocném prostředku. Pro zvýšení stability může být prostředek po naplnění do lékovek zmražen a voda může být vakuově odstraněna. Suspenze pro parenterální podávání se připravují v podstatě tím samým způsobem, s tím rozdílem, že sloučenina je suspendována v pomocném prostředku, místo toho, aby se rozpouštěla a sterilizace se nemusí provádět filtrací. Sloučenina se může sterilizovat působením ethylenoxidu před jejím suspendováním ve sterilním pomocném prostředku. Výhodně je v prostředku zahrnuta povrchově aktivní látka nebo smáčedlo, aby usnadnilo rovnoměrné rozdělení sloučeniny.
Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být rovněž výhodně předkládány pro podávání do dýchacích cest ve formě šňupacího tabáku, nebo jako aerosol nebo roztok pro rozprašovač, nebo jako velmi jemný prášek pro insuflaci, samotné nebo v kombinaci s inertním nosičem, jako je laktóza. V takových případech mají částice aktivní látky výhodně průměr menší, než 50 mikrometrů, výhodně méně než 10 mikrometrů, například průměry v rozmezí od 1 do 50 mikrometrů, od 1 do 10 mikrometrů nebo od 1 do 5 mikrometrů. Pokud je to vhodné, mohou být přidána malá množství antiastmatika a bronchodilatancia, například sympatomimetické aminy, jako isoprenalin, isoetharin, salbutamol, fenylefedrin a efedrin, xantinové deriváty jako theofyllin a aminofyllin a kortikosteroidy jako prednisolon a nadledvinkové stimulanty, jako ACTH.
Tyto prostředky mohou obsahovat od 0,1 do 99 % hmotnostních, výhodně od 10 do 66 % hmotnostních aktivní látky v závislosti na způsobu podávání. Výhodné rozmezí pro inhalační podávání je od 10 do 99 %, výhodně od 60 do 99 %, například 90, 95 nebo 99 %.
Prášek tvořený mikročásticemi může být výhodně podáván jako aerosol, jako odměřená dávka nebo pomocí vhodného zařízení aktivovaného dechem.
Vhodná odměřená dávka aerosolové formy obsahuje běžné vyháněcí látky, spolurozpouštědla, jako ethanol, povrchově aktivní látky, jako oleylalkohol, sušidla, jako síran vápenatý a látky upravující hustotu, jako chlorid sodný.
Vhodnými roztoky pro rozprašovače jsou isotonické sterilizované roztoky, případně s přídavkem pufru, například při pH od 4 do 7, obsahující do 20 mg/ml sloučeniny, nebo obvykleji od 0,1 do 10 mg/ml, pro použití ve standardním » · · · • · · • · · · · · • · • · · · rozprašovacím zařízení.
Účinné množství bude záviset na relativní účinnosti sloučenin podle tohoto vynálezu, závažnosti léčené choroby a hmotnosti pacienta. Jednotková dávková forma prostředku podle tohoto vynálezu může výhodně obsahovat od 0,1 do 1000 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu (od 0,001 do 10 mg pro inhalaci), obvykleji od 1 do 500 mg, například od 1 do 25 nebo od 5 do 500 mg. Takové prostředky mohou být podávány jednou až šestkrát denně, obvykleji dvakrát až čtyřikrát denně tak, že denní dávka je od 1 mg do 1 g , výhodněji od 5 do 500 mg pro dospělého člověka o hmotnosti 70 kg, to je v rozmezí asi od 1,4 . 10-2 mg/kg za den do 14 mg/kg za den a výhodněji od 7.10-2 mg/kg za den do 7 mg/kg za den.
Následující příklady ilustrují tento vynález, ale žádným způsobem ho neomezují.
Způsoby biologických testů
Postup 1
Schopnost testovaných sloučenin inhibovat uvolňování rozpustného CD23 byla zkoumána následujícím postupem:
Zkouška štěpné aktivity membránového CD23 z RPMI 8866 buněk
Plasmatické membrány buněk RPMI 8866, B-buněčná linie transformovaná lidským Epstein-Barrovým virem (Sarfati a kol., Immunology, 60, 539-547 (1987)) exprimující vysoké úrovně CD23, jsou čištěny za použití způsobů extrakce vodou. Buňky resuspendované v homogenizačním pufru (20mM HEPES, pH
7,4, 150 mmol NaCl, 1,5 mM MgCl2, 1 mM DTT) jsou rozdrceny dusíkovou kavitací v Parrově nádobě a odstředěním při 10 000 x g byla získána frakce plasmatické membrány smíchané s jinými membránami. Lehké pelety jsou resuspendovány v 0,2M fosforečnanu draselném, pH 7,2, za použití 2 ml na 1 až 3 g vlhkých buněk a jaderné pelety byly odstraněny. Membrány byly dále frakcionovány dělením mezi Dextran 500 (6,4 % hmotnostních) a polyethylenglykol (PEG) 5000 (6,4 % hmotnostních) (ref), v 0,25M sacharóze v celkem 16 g na 10 až 15 mg membránových proteinů (Morre a Morre, BioTechniques, 7, 946-957 (1989)). Fáze byly odděleny krátkým odstředěním při 1000 x g a PEG (vrchní) fáze byla oddělena, zředěna 3- až 5-krát pufrem 20 mM fosforečnanu draselného, pH 7,4 a odstředěna při 100 000 x g, aby se znovu získaly v této fázi membrány. Pelety byly resuspendovány ve fyziologickém roztoku tlumeném fosforečnanovým pufrem a jsou tři- až čtyřikrát obohaceny plasmatickými membránami, stejně tak jako jinými buněčnými membránami (například lysozómy, Colgi). Membrány jsou alikvotovány a uchovávány při -80 °C. Frakcionace v 6,6% dextran/PEG dává plasmatické membrány obohacené desetkrát.
Frakcionované membrány jsou inkubovány při 37 °C po dobu do 4 hodin, aby se vytvořily fragmenty CD23, které jsou po prudkém ochlazení 5 μΜ přípravku 1 z P 30994 odděleny z membrány filtrací na 0,2 μη deskách filtrů Durapore (Milipore). sCD23 uvolněný z membrány je stanoven pomocí soupravy EIA od The Binding Site, (Birmingham, Velká Británie) nebo podobnou, používající MHM6 anti-CD23 mAb (Rowe a kol., Int. J. Cancer, 29, 373-382 (1982)) nebo jinou anti-CD23 mAb jako zachycující protilátky v sendviči EIA. Množství rozpustného CD23 vytvořeného 0,5 μg membránového proteinu v celkovém množství 50 μΐ fosforečnanem tlumeného , · ··♦* • ·· ·· » · » • · · • · · · • · b ··· »· * ·· ♦· • b » » • · · · • ··> ··· • · • ·· ·* fyziologického roztoku bylo měřeno pomocí EIA a srovnáváno s množstvím připraveným v přítomnosti různých koncentrací inhibitorů. Inhibitory jsou připravené ve vodném nebo dimethylsulfoxidovém (DMSO) roztoku a koncová koncentrace DMSO není více než 2 %. IC50 jsou stanoveny pomocí kalibrační křivky jako koncentrace, při níž je pozorována 50% inhibice tvorby S-CD23 vzhledem k tvorbě sCD23 v kontrolním vzorku inkubovaném bez inhibitoru.
Postup 2
Schopnost testovaných sloučenin inhibovat kolagenázu byla zkoumána za použití následujícího postupu.
Test inhibice kolagenázy
Síla sloučenin v působení jako inhibitory kolagenázy byla stanovena způsobem podle Cawstona a Barretta (Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)), tímto začleněným mezi odkazy, kde lmM nebo zředěnéjší roztok testovaného inhibitoru byl inkubován při 37 °C po dobu 18 hodin s kolagenem a lidskou rekombinantní kolagenázou z klonovaných synoviálních fibroblastů, vyloučené a čištěné z E. coli (tlumeno 150 mM Tris, pH 7,6, obsahujícím 15 mM chloridu vápenatého,0,05 % Brij 35, 200 mM chloridu sodného, a 0,02 azidu sodného). Kolagen byl acetylován 3H typem 1 hovězího kolagenu připraveným způsobem podle Crawstona a Murphyho (způsoby v Enzymology, 80., 711, (1981)). Vzorky byly centrifugovány, aby se usadil nedigerovaný kolagen a byl odebrán alikvot radioaktivního supernantantu pro test na scintilačním čítači pro měření hydrolýzy. Aktivita kolagenázy v přítomnosti 1 mM inhibitoru po jeho zředění byla srovnávána s aktivitou kontrolního vzorku s odstraněným inhibitorem a výsledky byly • · · podány jako koncentrace působící na 50 % kolagenázy (IC50).
Příklady provedení vynálezu
N-(2-(R)-Benzyl-4-hydroxyaminosukcinyl)-(S)-fenylalanin-N'-benzylamid
a) 2-Benzyliden-4-terc.butoxyjantarová kyselina
Roztok 2-benzyliden-4-terc.butoxysukcinátu (2 g, 7,25 mmol) v methanolu (20 ml) byl podroben reakci s roztokem hydroxidu sodného (2M, 7,25 ml, 14,5 mmol), a směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C. Reakční směs byla vakuově zahuštěna a byla přidána voda (20 ml). Vodný roztok byl extrahován etherem (2 x 20 ml), okyselen 2M kyselinou chlorovodíkovou a znovu extrahován etherem (3 x 25 ml). Ether z kyselé extrakce byl vysušen (MgSO4), zfiltrován a odpařen, aby se získala bílá pevná látka (1,74 g, 92 %), teploty tání 110 až 115 °C.
dR (CDC13) 1,46 (9H, s), 3,47 (2H, s) 7,38 (5H,m), 7,94
(lH,s), 12,58 (široký s).
b) N-(2-Benzyliden-4-terc.butoxysukcionyl)-5-(S)-fenylalanin-N'-benzylamid
Roztok 2-benzyliden-4-terc.butoxyjantarové kyseliny (524 mg, 2 mmol), (S)-fenylalanin-N'-benzylamidhydrochloridu (580 mg, 2 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (486 mg, 3,6 mmol) a diisopropylethylaminu (0,35 ml, 2 mmol) v DMF (20 ml) byl podroben reakci s l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (424 mg, 2,2 mmol) při 0 °C a reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny a při 20 °C po dobu 16 hodin. Následovalo odpaření a odparek byl rozdělen mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a dichlormethan (50 ml). Organická vrstva byla promyta hydrogenuhličitanem sodným (2x25 ml), 10% kyselinou citrónovou (2x25 ml) a roztokem NaCl (25 ml) a vysušena (MgSO4). Filtrace a odpaření poskytlo odparek, který byl chromatografován na oxidu křemičitém (chloroform-methanol 100:1) pro získání jmenované sloučeniny ve formě bělavé pěny (850 mg, 85%).
dH (CDC13) 1,40 (9H, s), 3,25 (2H, m), 3,32 (IH, d, J=16,5 Hz), 4,40 (2H, m), 4,80 (IH, dd, J=6,9, 7,2 Hz), 6,75 (2H, m), 7,26 (16H, m).
·· · flfl · flfl · · • · · · fl flflfl · flfl · fl* ··· ···· • · flfl · « · ······ • « fl · · flfl • •flfl flflfl flfl fl·· flfl flfl
c) N-(2-(R/S)-Benzyl-4-terc.butoxysukcinyl)-(S)-fenylalanin-N -benzylamid
Roztok N-(2-benzyliden-4-terc. butoxysukcinyl)-5-(S)fenylalanin-N'-benzylamidu (790 mg, 1,58 mmol) v ethanolu (50 ml) byl hydrogenován při atmosférickém tlaku po dobu 4,5 hodiny. Reakční směs byla zfiltrována, odpařena při sníženém tlaku a odparek byl chromatografován na oxidu křemičitém (chloroform-methanol 100:1), aby se získala požadovaná látka jako bílá pevná látka ve formě směsi diastereoisomerů v poměru 1:1 (660 mg, 83 %), teplota tání 95 až 100 °C.
dH (CDC13) 1,25 + 1,41 (9H, 2 x s), 2,3-3,5 (7H,m), 4,05-4,70 (2H,m), 4,60-4,80 (lH,m), 5,33-6,02 (2H,m),
6,7-7,4 (15H).
d) N-(2-(R/S)-Benzyl-4-hydroxysukcinyl)-(S)-fenylalanin-N' -benzylamid
Ph
Roztok N-(2-(R/S)-benzyl-4-terc.butoxysukcinyl)-(S) -fenylalanin-N' -benzylamidu (650 mg, 1,3 mmol) v dichlormethanu (15 ml) byl podroben reakci s trifluoroctovou kyselinou (15 ml) a míchán po dobu čtyř hodin při 20 °C. Reakční směs byla odpařena a poté spoluodpařena s toluenem. Rozetření zbytku s etherem poskytlo kyselinu jako bílou pevnou látku a směs diastereoisomerů v poměru 1:1 (470 mg, 81 %), teplota tání 172 až 175 °C.
dH [(CD3)2SO] 2,01-3,03 (7H,m), [4,22 (d, J=5,8 Hz] + 4,27 (d, J=5,4 Hz, celkem 2H], 4,53 (lH,m), 7,02-7,31 (l5H,m), [8,18 (t,J=5,8 Hz) + 8,27 (t, J= 5,9 Hz) celkem IH], [8,22 (d,J=8,3 Hz) + 8,35 (d, J=8,5 Hz) celkem IH],
12,1 (IH,, široký s, CO2H).
e) N-(2-(R/S)-Benzyl-4-hydroxyaminosukcinyl)-(S)-fenylalanin-N'-benzylamid
Roztok N-(2-(R/S)-benzyl-4-hydroxysukcinyl) - (S ) -fenylalanin-N'-benzylamidu jako směs diastereoisomerů v poměru 1:1 (250 mg, 0,56 mmol), diisopropylethylaminu (0,2 ml, 1,12 mmol) a O-trimethylsilylhydroxylaminu (300 mg, 2,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl ochlazen na 0 °C a ponechán reagovat s brom-tris-pyrolidinofosfoniumhexafluorfosfátem (PyBroP) (160 mg, 0,67 mmol) v atmosféře argonu. Reakční směs byla míchána po dobu jedné hodiny při
O °C a po dobu 16 hodin při 20 °C. Organická vrstva byla promyta roztokem NaCl (2 x 10 ml), vysušena (MgSO4) a odpařena za vzniku lepkavé pevné látky. Tento odparek byl podroben preparativní HPLC za použití reversní fáze VYDAC proteinu a peptidu C18 v koloně, eluované směsí 1:1 0,1% TFA ve vodě : 70% acetonitrilu v 0,1% TFA ve vodě s průtokem 20 _ -i ml.min . Ukázalo se, že první procházející diastereoizomer (9,7 min) je N-(2-(R)-benzyl-4-hydroxyaminosukcinyl)(S)-fenylalanin-N'-benzylamid (50 mg, 19 %), teplota tání 195 až 197 °C.
dH [(CD3)2SO] 1,88 (IH, dd, J=6,9, 14,9 Hz), 2,09 (IH, dd, J=7,5, 14,9 Hz), 2,72-3,05 (5H, m), 4,21 (2H, m), 4,47 (IH, m), 7,23 (15H, m), 8,18 (2H, m), 8,70 (IH, široký s), 10,33 (IH, široký s).
Ukázalo se, že druhý procházející diastereoisomer (12,5 min) je N-(2-(S)-benzyl-4-hydroxyaminosukcinyl)-(S)-fenylalanin-N'-benzylamid (30 mg, 12 %) teplota tání 203 až 205 °C.
Ár
HOHNOC O
Ph dH [(CD3)2SO] 1,92 (IH,dd,J=6,1, 15,1 Hz), 2,23 (IH, dd, J=8,8, 15,0 Hz), 2,35-2,75 (3H, m), 2,98 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,45 (IH, m), 7,21 (15H, m), 8,83 (IH, d, J=8,5 Hz),
8,45 (IH, m), 8,71 (IH, s), 10,42 (IH, s).
Příklad 2
4 4 · · 4 4 4 · ·
444 4 444 4 44 4
4 444 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 444444
4 4 4 4 4 4
444« «4« 44 444 44 44
Ν- (2- (R)-Benzyl-4-hydroxyaminosukcinyl)-(S)-fenylalanin-N'-methylamid
NHMe
a) 4-(S)-Benzyl-3-(3-fenylpropionyl)-2-oxazolidinon
Do roztoku 4-(S)-benzyl-2-oxazolidinonu (23,9 g, 135 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) bylo při teplotě -65 °C přidáváno po kapkách n-BuLi (1,6 M v hexanu, 101 ml, 178 mmol). Výsledný oranžový roztok byl míchán po dobu 30 min, poté byl po kapkách přidán roztok 3-fenylpropionylchloridu (25 g, 148 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml). Po uplynutí 1,5 hodiny reakční směs byla nalita do ledově chladné 2M kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a extrahována ethylacetátem (3x150 ml). Spojené organické extrakty byly promyty 2M kyselinou chlorovodíkovou (150 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a roztokem NaCl (100 ml). Po vysušení (MgSO4) a odpaření byl odparek krystalován z etheru za vzniku jmenované sloučeniny ve formě bílých jehlic o teplotě tání 109-111 °C.
dH (CDC13) 2,75 (IH, dd, J=13,5, 10 Hz), 2,96-3,07 (2H,
m), 3,17-3,38 (3H, m), 4,14 (IH, s), 4,16 (IH, d, J=2),
4,60-4,70 (IH, m), 7,15-7,35 (10H, m).
• · · • · ·
b) 4 (S)-Benzyl-3-[2-(terč.butoxykarboxymethyl)-3-fenyl]propionyl-2-oxazolidinon
Do roztoku 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu (9,6 ml, 45 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) byl při teplotě -20 °C po: kapkách přidán n-BúLi (1,6 M v hexanu, 28,3 ml, 45 mmol). Po 45 minutách byl roztok ochlazen na -75 °C a po kapkách byl přidán roztok 4-(S)-benzyl-3-(3-fenylpropionyl)-2-oxazo-'1 lidinonu (10 g, 32 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml). Roztok byl míchán po dobu jedné hodiny a poté ponechán ohřát na teplotu -50 °C po další hodinu. Po ochlazení na -75 °C byl po kapkách přidán terč.butylbromacetát (7,8 ml, 48 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a roztok byl po dobu jedné hodiny míchán před dalším ohřátím na -20 °C po dobu další 2,5 hodiny. Reakční směs byla poté nalita do nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml) a extrahována etherem (3x100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty 2M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a roztokem NaCl (50 ml). Po vysušení (MgSO4) a odpaření byl žlutý olej rozetřen se směsí ether/hexan (1:4), aby se získala jmenovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (12,3 g, 90 %), teploty tání 111,5 až 112,5 °C.
dH (CDC13) 1,4 (9H, s), 2,37 (IH, dd, J=17,4 Hz), 2,64 (IH, dd, J=13,9 Hz), 2,72 (IH, dd, J=14,10 Hz), 2,85 (IH, dd, J=17,ll Hz), 3,01 (IH, dd, J=13,6 Hz), 3,31 (IH, dd, J=13,5,
Hz), 3,93 (IH, t, J=6 Hz), 4,07 (IH, dd, J=9,2, 5 Hz), 4,44-4,57 (2H, m) , 7,18-7,37 (10H, m).
c) 2-(R)-Benzyl-4-terc.butoxyjantarová kyselina
Roztok 4-(S)-3-[2-(terč. butoxykarbonyÍmethyl)-3fenyl]propionyl-2-oxazolidinonu (5,5 g, 13 mmol) ve směsi 3:1 THF/voda (200 ml) byl podroben reakci s 27% peroxidem vodíku (9,65 ml, 78 mmol) při 0 °C a míchán po dobu 10 minut před přidáním roztoku hydroxidu lithného (1,1 g, 26 mmol) ve vodě (100 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a přebytečný peroxid vodíku byl rozložen přidáním 1,5 M roztoku siřičitanu sodného (11 g, 87 mmol) ve vodě (58 ml). Tento roztok byl tlumen na pH 9 hydrogenuhličitanem sodným a THF byl odpařen. Odparek byl rozdělen mezi vodu (300 ml) a dichlormethan (300 ml), vodná vrstva byla promyta dichlormethanem (2x200 ml). Vodná vrstva byla okyselena ÍM kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem (3x200 ml). Vysušení organické fáze (MgSO4), filtrace a odpaření dalo požadovanou kyselinu ve formě čirého oleje (3,4g, 100 %).
dH (CDC13) 1,42 (9H, s), 2,35 (IH, dd, J=4,7, 16,8 Hz),
2,56 (IH, dd, J=8,7, 16,8 Hz), 2,77 (IH, dd, J=10,4, 15,4 Hz), 3,09 (2H, m), 7,17-7,34 (5H, m), kyselý proton nebyl pozorován.
d) N-(2-(R)-Benzyl-4-terc.butoxysukcinyl)-(S)-fenylalaninN'-methylamid
NHMe
Ph • ·
2-(R)-Benzyl-4-terc.butoxyjantarová kyselina (1 g, 3,78 mmol), (S)-fenylalanin-N'-methylamidhydrochlorid (812 mg,
3,78 mmol), N,N-diisopropylethylamin (0,66 ml, 3,78 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (919 mg, 6,8 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (797 mg, 4,16 mmol), v DMF (70 ml) byly zpracovány stejně jako v příkladu lb) za vzniku jmenované sloučeniny ve formě bílé pevné látky, poté následovala její rekrystalizace ze směsi ethylacetát-hexan (1,15 g, 72 %), dH (CDC13) 1,43 (9H, s), 2,38 (IH, dd, J=4,4, 16,8 Hz),
2,57 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,53-2,99 (5H, m), 3,15 (IH, dd,
J=5,8, 13,8 Hz), 4,54 (IH, m), 5,33 (IH, široký pás), 5,90 (IH, široký d, J=8 Hz), 7,12-7,31 (10H, m).
e) N-(2-(R)-Benzyl-4-hydroxysukcinyl)-(S)-fenylalanin-N'-
NHMe
N-(2-(R)-Benzyl-4-terc.butoxysukcinyl)-(S)-fenyiaianin -N'-methylamid (1,02 g, 2,41 mmol) a TFA (10 ml) v dichlormethanu (10 ml) byly zpracovány podle příkladu ld) za vzniku požadované kyseliny ve formě bílé pevné látky (830 mg, 94 %) .
dH [(CD3)2SO] 2,03 (IH, dd, J=5,5, 16,5 Hz), 2,33 (IH, dd, J=8,4, 16,6 Hz), 2,50 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,56 (IH, m), 2,75-2,99 (4H, m), 4,39 (IH, m), 7,14-7,27 (10H, m), 7,47 (IH, m), 8,17 (IH, d, J=8,2 Hz), 12,07 (IH, široký s).
f) Ν-(2-(R)-Benzyl-4-hydroxyaminosukcinyl)-(S)-fenylalanin-N'-methylamid
Ph
NHMe
HOHNOC
Ph
Roztok N-(2-(R)-benzyl-4-hydroxysukcinyl) - (S) fenylalanin-N'-methylamidu (0,8 g, 2,17 mmol) v THF (50 ml) byl ochlazen na -20 °C a ponechán reagovat s N-methylmorfolinem (0,29 ml, 2,61 mmol) a isobutylchlorformiátem (0,34 ml, 2,61 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu jedné hodiny při -20 °C. Po kapkách byl přidán O-TMS-hydroxylamin (2,2 ml, 20,9 mmol), reakční směs byla ponechána zahřát na teplotu místnpsti a míchána po dobu 16 hodin. Po této době byla reakční směs odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a 10% kyselinu citrónovou. Organická vrstva byla promyta roztokem NaCl a vysušena (MgSO4). Filtrace a odpaření poskytly pevnou látku, která byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát-methanol za vzniku sloučeniny ve formě bílé pevné látky (300 mg, 36 %), teplota tání 188 až 190 °C.
dH [(CD3)3SO] 1,91 (IH, dd, J=7,2, 15,0 Hz), 2,06 (IH, dd, J=7,2, 15,0 Hz), 2,50 (4H, m), 2,75 (2H, m), 2,95 (2H, m), 4,31 (IH, m), 7,06-7,27 (10H, m), 7,38 (IH, m), 8,11 (IH, d, J=8,2 Hz), 8,73 (IH, s), 10,4 (IH, s).
Příklad 3
N-(2-(R)-Benzyl-4-hydroxyamino-3-(S)-[2-thienothiomethyl]sukcinyl)-(S)-fenylalaninamid • ·
a) Benzyl-3-(R)~fenyllaktát
Roztok 3-(R)-fenylmléčné kyseliny (20,381 g, 123 mmol) v THF (160 ml) byl ponechán reagovat s triethylaminem (23,5 ml, 17,02 g, 168,5 mmol) a benzylbromidem (16,2 ml, 23,18 g,
135,3 mmol), směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byla sraženina odstraněna filtrací a filtrát byl odpařen. Odparek byl výjmut ethylacetátem, promyt nasycenými roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1M HCl, roztokem NaCl a vysušen (MgSO4). Filtrace a odpaření poskytlo jmenovanou sloučeninu ve formě žlutého oleje (24,086 g, 76 %) .
dH E(CD3)2SO] 2,84 (IH, dd, J=7,97, 13,75 Hz), 2,97 (IH, dd, J=5,5, 13,75 Hz), 4,26-4,34 (IH, m), 5,09 (2H, s),
5,62 (IH, d, J=6,32 Hz), 7,16-7,43 (10H, m) .
·· · ·· · · · · · ···· ···· ···· ·· · · · ···· • · · · · · · »»···· • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ··
b) Dibenzyl-2-(R)-benzyl-3-terc.butoxykarbonylsukcinát
Hydrid sodný (60% suspenze v minerálním oleji, 3,37 g,
84,3 mmol) byl přidán do roztoku benzyl-terc.butylmalonátu (21,1 g, 84,4 mmol) v DMF (165 ml) při teplotě 0 °C. Roztok byl ponechán vřít při teplotě místnosti a míchán v atmosféře argonu po dobu jedné hodiny.
Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (21,85 ml,
36,6 g, 130,2 mmol) byl přidán v jedné dávce k roztoku benzyl-3-(R)-fenyllaktátu (24 g, 93,75 mmol) a pyridinu (7,09 ml, 86,8 mmol) v dichlormethanu (220 ml) při 0 °C.
Tento roztok byl míchán po dobu jedné hodiny v atmosféře argonu. Směs byla promyta ledově studenou vodou, roztokem NaCl, vysušena (MgSO4) a zfiltrována.
Filtrát byl přidán při 0 °C do roztoku malonátu v DMF a roztok byl ponechán ohřát na teplotu místnosti a byl míchán po dobu 16 hodin. Následovalo odpaření, odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1M HCI, roztokem NaCl a vysušen (MgSO4). Filtrací a odpařením byl získán odparek, který byl chromatografován na oxidu křemičitém (5% ethylacetát-hexan) za vzniku jmenované sloučeniny ve formě oleje (24,67 g, 60 %).
dH (CDC13) 1,35 (9H, d, 011,55 Hz), 2,84-3,02 (2H, m), 3,38-3,48 (IH, m), 3,68 (IH, dd, J=3,7, 9,5 Hz),
4,86-5,19 (4H, m) , 7,03-7,37 (15H, m).
· ·· β ·· 00
0000 0000 000«
000 0000
0000 00 000 000 • 0 0 0 0 0 0 0000 000 0« 000 00 00
c) 2-(R)-Benzyl-4-terc.butoxy-3-ethenyljantarová kyselina
Roztok dibenzyl-2-(R)-benzyl-3-terč.butoxykarbonylsukcinátu (14,64 g, 30 mmol) v isopropylalkoholu (90 ml) byl uveden do styku s Pd/C a hydrogenován za atmosférického tlaku. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl podroben reakci s piperidinem (8,91 ml, 90 mmol) a formaldehydem (37%, 36,63 ml, 450 mmol) a míchána při teplotě místnosti přes noc. Následovalo odpaření, zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt IM HC1, roztokem NaCl a vysušen (MgSO4). Filtrace a odpaření poskytly jmenovanou sloučeninu ve formě bezbarvého oleje (7,17 g, 87 %).
dH (CDC13) 1,48 (9H, s), 2,96 (IH, dd, J=8,25, 14,02 Hz), 3,26 (IH, dd, J=7,98, 14,02 Hz), 3,75 (IH, t, J=7,98 Hz), 5,55 (IH, s), 6,23 (IH, s), 7,14-7,30 (5H, m), kyselý proton nebyl pozorován.
d) N-(2-(R)-Bénzyl-4-terc.butoxy-3-ethenylsukcinyl)-(S)-fenylalaninamid
Roztok 2-(R)-benzyl-4-terc.butoxy-3-etheny±oantarove kyseliny (7,083 g, 25,63 mmol), (S)-fenylalaninamidhydrochloridu (4,68 g, 23,3 mmol), diisopropylethylaminu (3,97 ml, 23,3 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (7,16 g,
46,4 mmol) v DMF (80 ml) byl ponechán reagovat s 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (5,35 g, 27,96 mmol) při teplotě 0 °C, reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Následovalo odpaření, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt 10% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušen (MgSO4). Filtrace a odpaření poskytly odparek, který byl chromatografován na oxidu křemičitém (gradientově eluce hexan-ethylacetát v poměrech od 7:3 do 3:7), aby se získala jmenovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (5,83 g, 60 %) .
dH [(CD3)2SO] 1,39 (9H, s), 2,68-2,79 (2H, m), 2,92-3,05 (2H, m), 3,72 (IH, t, J=7,42 Hz), 4,38-4,47 (IH, m), 5,44 (IH, s), 5,94 (IH, s), 7,03-7,25 (12H, m), 7,90 (IH, d, J=8,25 Hz).
e) N-(2-(R)-Benzyl-4-hydroxy-3-ethenylsukcinyl)-(S)-fenylalaninamid • · • · · · < · · * • · · · • · · · · ·
Roztok N-(2-(R)-benzyl-4-terc.butoxy-3-ethenylsukcinyl)-(S)-fenylalaninamidu (2,11 g, 5 mmol) v dichlormethanu (50 ml) byl podroben reakci s kyselinou trifluoroctovou (50 ml) a míchán při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakční směs byla odpařena a poté odpařena s toluenem. Rozetření odparku s etherem poskytlo jmenovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky (1,59 g, 87 %).
dH [(CD3)2SO] 2,70-2,78 (2H, m), 2,92-3,05 (2H, m), 3,77 (IH, t, J=7,42 Hz), 4,36-4,44 (IH, m), 5,48 (IH, s), 6,02 (IH, s), 7,04-7,24 (12H, m), 7,87 (IH, d, J=8,53 Hz), 12,59 (IH, široký s).
f) N-[2-(R)-Benzyl-4-hydroxy-3-(S)-(2-thienothiomethyl)sukcinyl]-(S)-fenylalaninamid
Roztok N-(2-(R)-benzyl-4-hydroxy-3-ethenylsukcinyl)-(S)39
-fenylalaninamidu (1,48 g, 3,9 mmol) v methanolu (20 ml) byl podroben reakci s 2-merkaptothiofenem (5,07 ml) při teplotě místnosti a zahříván pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin v atmosféře argonu. Reakční směs byla odpařena a poté odpařena spolu s toluenem. Rozetření odparku s etherem poskytlo jmenovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky (1,63 g, 86 %).
dH [(CD3)2SO] 1,95 (IH, dd, J=3,03, 12,92 Hz),
2,28-2,75 (6H, m), 2,98 (IH, dd, J=4, 13,5 Hz), 4,32-4,41 (IH, m), 6,32 (IH, s), 6,91-7,27 (13H, m), 7,60 (IH, dd, J=l,37, 5,22 Hz), 8,19 (IH, d, J=8,53 Hz), 12,70 (IH, široký s) .
g) N-E 2-(R)-Benzyl-4-hydroxyamino-3-(S)-(2-thienothiomethyl)sukcinyl]-(S)-fenylalaninamid
HONH
Roztok N-[2-(R)-benzyl-4-hydroxy-3-(S)-(2-thienothiomethyl)sukcinyl]-(S)-fenylalaninamidu (1,445 g, 3 mmol) v THF (25 ml) a DMF (10 ml) byl při teplotě -20 °C podroben reakci s N-methylmorfolinem (0,42 ml, 3,6 mmol) a isobutylchlorformiátem (0,48 ml, 489 mg, 3,6 mmol) v atmosféře argonu. Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě -20 °C byl roztok po kapkách smíchán s O-trimethylsilylhydroxylaminem (2,6 ml, • ·
2,53 g, 21 mmol) a míchán při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Následovalo odpaření, odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promýván 10% kyselinou citronóvou, roztokem NaCl a vysušen (MgSO4). Po filtraci, odpaření a rozetření s etherem byla pevná látka zahřívána v ethylacetátu a odparek byl filtrován za vzniku (po několikerém opakování) jmenované sloučeniny ve formě bílé pevné látky (25 mg).
dH [(CD3)2SO] 1,81 (IH, dd, J=2,3, 12,5 Hz), 2,25-2,66 (6H, m), 2,97 (IH, dd, J=3,7, 13,5 Hz), 4,25-4,33 (IH, m), 5,89 (IH, s), 6,85 (IH, s), 6,96-7,24 (12H, m), 7,56 (IH, dd, J=l,2, 5,4 Hz), 8,13 (IH, d, J=8,52 Hz), 8,98 (IH, s), 10,71 (IH, s).
Příklad 4
N-[2-(R)-Benzyl-4-hydroxyamino-3-(S)-[2-thienothiomethyl)sukcinyl]-(S)-fenylalanin-N'-methylamid
a) N-[2-(R)-Benzyl-4-hydroxy-3-(S)-(2-thienothiomethyl)sukcinyl]-(S)-fenylalanin-N'-methylamid
NHMe
Postupem podle příkladu 3f), ale za použití N-(2-(R)-benzyl-4-hydroxy-3-ethenylsukcinyl)-(S)-fenylalanin-N'-methylamidu (200 mg, 0,53 mmol) se dostane jmenovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (100 mg, 38 %).
dH [(CD3)2SO] 1,94 (IH, dd, J=3,2, 12,8 Hz), 2,28-2,72 (6H, m), 2,44 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,93 (IH, dd, J=4,1, 13,5 Hz), 4,37 (IH, m), 6,79 (IH, m), 7,01-7,27 (12H, m), 7,60 (lH,dd, J=1,5, 5,1 Hz), 8,23 (IH, d, J=8,8 Hz), 12,7 (IH, široký s).
b) N- [ 2- (R) -Bonzyl-4-hydroxyamino-3-(S)-( 2-thie;nothiomethyl)sukcinyl]-(S)-fenylalanin-N'-methylamid
Příprava podle příkladu 3g) poskytuje jmenovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky (35 %).
dH [(CD3)2SO] 1,83 (IH, d, J=10,5 Hz), 2,30 (IH, m), 2,39 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,50-2,63 (5H, m), 2,94 (IH, dd, J=4,l, 13,7 Hz), 4,33 (IH, m), 6,45 (IH, m), 7,00 (4H, m), 7,17 (8H, m), 7,56 (IH, dd, J=1,4, 5,2 Hz), 8,20 (IH, d, J=8,2 Hz), 8,97 (IH, široký s), 10,70 (IH, široký s).
Údaje o aktivitě
Sloučenina Inhibice CD23 proteázy Inhibice kolagenázy IC5Q μΜ
% při 1 μΜ
Příklad 3 105 0,93
Příklad 4 85 0,37
Srovnávací příklad* 96 0,005
Srovnávacím příkladem je příklad 2 podle WO 90/05719, sloučenina má obecný vzorec:

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I):
    NHR3 kde
    R a R3 jsou každý navzájem nezávisle vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl nebo aryl, *1
    R je arylmethyl a
    R2 je alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl, nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce (la):
    O
    Λ 3 ^NHR3 kde
    R a R3 mají stejný význam jako v nároku i, nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R je vodík nebo methyl, popřípadě substituovaný arylthio- nebo heterocyklylthioskupinou, a/nebo R1 je benzylová skupina a/nebo R2 • · · · je benzylová skupina a/nebo R3 je vodík, methyl nebo benzyl.
  4. 4. Sloučenina, která je vybraná ze skupiny zahrnující:
    N- (2- (R)-benzyl-4-hydroxyaminosukcinyl)-(S)-fenylalanin-N'benzylamid,
    N- (2- (R)-benzyl-4-hydroxyaminosukcinyl)-(S)-fenylalanin-N'methylamid,
    N- [ 2- (R)-benzyl-4-hydroxyamino-3-(S)-(2-thienothiomethyl)sukcinyl]-(S)-fenylalaninamid a
    N- [ 2-(R)-benzyl-4-hydroxyamino-3-(S)-(2-thienothiomethyl)sukcinyl]-(S)-fenylalanin-N'-methylamid.
  5. 5. Použití sloučenin podle kteréhokoli předcházejícího nároku pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci onemocnění, ve kterých hraje roli nadprodukce S-CD23.
  6. 6. Způsob léčení nebo prevence onemocnění, ve kterých hraje roli nadprodukce S-CD23, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle kteréhokoli nároku 1 až 4 člověku nebo savci odlišnému od člověka, který to potřebuje.
  7. 7. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci onemocnění,ve kterých hraje roli nadprodukce s-CD23, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli nároku 1 až 4 a případně farmaceuticky přijatelný nosič.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli nároku 1 až 4,vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce • 44 · · · • ·
    4 4 4 · (II) kde
    ΧΟΝΗ
    R az R mají stejný vyznám jako v nároku 1 a
    X je chránící skupina, jako benzyl nebo trimethylsilyl, nebo
    b) reakci sloučeniny obecného vzorce (III):
    kde * 3
    R az R mají stejný význam jako v nároku 1, s hydroxylaminem nebo jeho solí, nebo kde
    R až R3 mají stejný význam jako v nároku 1,
    4 4 4 · · · ···· ··· 44 444 44 44
    - 46 s thiolem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), kde R je methyl substituovaný alkylthio-, arylthio-, arylalkylthionebo heterocyklylthioskupinou, nebo
    d) konverzi sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I).
  9. 9. Sloučenina obecního vzorce (II), (III) nebo (IV), jak je definována v nároku 8.
    kde
    R až R3 mají stejný význam jako v nároku 1 a
    Y je chránící skupina, jako terč. butyl, nebo sloučenina obecného vzorce (VI):
    NHR3 kde
    R až R3 a Y mají stejný význam jako výše a
    - 47 Z je skupina, která v Z-CH2- je R, kde nebo
    NHR
    R až R3 mají stejný význam jako výše, kde nebo
    NHR
    1-3
    R az R a Y mají stejný význam jako výše,
CZ982224A 1996-01-17 1997-01-14 Inhibitor kolagenázy na bázi kyseliny hydroxamové, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, způsob jeho přípravy a použití CZ222498A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9601041.8A GB9601041D0 (en) 1996-01-17 1996-01-17 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ222498A3 true CZ222498A3 (cs) 1999-03-17

Family

ID=10787226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982224A CZ222498A3 (cs) 1996-01-17 1997-01-14 Inhibitor kolagenázy na bázi kyseliny hydroxamové, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, způsob jeho přípravy a použití

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0912545A1 (cs)
JP (1) JP2000503312A (cs)
KR (1) KR19990077325A (cs)
CN (1) CN1213368A (cs)
AR (1) AR005472A1 (cs)
AU (1) AU725056B2 (cs)
BR (1) BR9707024A (cs)
CA (1) CA2242913A1 (cs)
CZ (1) CZ222498A3 (cs)
GB (1) GB9601041D0 (cs)
HU (1) HUP9901022A3 (cs)
IL (1) IL125381A0 (cs)
NO (1) NO983283L (cs)
NZ (1) NZ326352A (cs)
PL (1) PL327820A1 (cs)
TR (1) TR199801380T2 (cs)
TW (1) TW462967B (cs)
WO (1) WO1997026257A1 (cs)
ZA (1) ZA97345B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
GB9609795D0 (en) * 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2000040713A1 (en) * 1999-01-06 2000-07-13 Mcmaster University Method of preventing immune and hypersensitivity reactions
GB9922825D0 (en) * 1999-09-25 1999-11-24 Smithkline Beecham Biolog Medical use
WO2002006227A1 (fr) * 2000-07-18 2002-01-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Inhibiteurs de la metalloprotease matricielle
AU2003202093B2 (en) * 2001-07-02 2010-05-13 Aimsco Limited Treatment of MS with goat serum
JPWO2006016399A1 (ja) 2004-08-10 2008-05-01 株式会社静岡カフェイン工業所 ヒドロキサム酸誘導体及びそれを有効成分とする医薬
KR100844277B1 (ko) * 2005-04-29 2008-07-07 (주)아모레퍼시픽 히드록삼산 유도체 및 이의 제조방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB9504084D0 (en) * 1995-03-01 1995-04-19 British Biotech Pharm Synthesis of carboxylic and hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL327820A1 (en) 1999-01-04
NO983283D0 (no) 1998-07-16
AR005472A1 (es) 1999-06-23
HUP9901022A3 (en) 2001-11-28
BR9707024A (pt) 1999-07-20
IL125381A0 (en) 1999-03-12
WO1997026257A1 (en) 1997-07-24
AU725056B2 (en) 2000-10-05
TR199801380T2 (xx) 1998-10-21
EP0912545A1 (en) 1999-05-06
HUP9901022A2 (hu) 1999-07-28
ZA97345B (en) 1998-07-16
GB9601041D0 (en) 1996-03-20
CA2242913A1 (en) 1997-07-24
JP2000503312A (ja) 2000-03-21
NZ326352A (en) 2000-03-27
KR19990077325A (ko) 1999-10-25
AU1443697A (en) 1997-08-11
TW462967B (en) 2001-11-11
NO983283L (no) 1998-09-16
CN1213368A (zh) 1999-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010005627A (ko) 아릴- 또는 헤테로아릴술폰아미드 치환된 히드록삼산 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도
EP0918747B1 (en) INHIBITORS OF THE PRODUCTION OF s-CD23 AND THE SECRETION OF TNF
US20030195191A1 (en) N-sulfonyl hydroxamic acid derivatives as inhibitors of cd23
CZ222498A3 (cs) Inhibitor kolagenázy na bázi kyseliny hydroxamové, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, způsob jeho přípravy a použití
JP3922431B2 (ja) 可溶性ヒトｃｄ２３形成阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
ES2222711T3 (es) Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de la produccion de cd23 humano y de la liberacion de tnf.
US20030134880A1 (en) Novel cd23 inhibitors
JP2000510138A (ja) ヒドロキサム酸をベースとするｃｄ２３およびｔｎｆ形成の阻害剤
US20040209822A1 (en) Novel compounds
ES2243783T3 (es) Derivados de sulfona apropiadas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y alergias.
WO2001044221A1 (en) Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of human cd23 and of the tnf release
CZ341799A3 (cs) Deriváty hydroxamové kyseliny substituované aryl- nebo heteroarylsulfonamidem, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivých přípravků
CZ20004818A3 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové jako inhibitory produkce lidské CD23 a uvolňování TNF

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic