ES2222711T3 - Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de la produccion de cd23 humano y de la liberacion de tnf. - Google Patents
Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de la produccion de cd23 humano y de la liberacion de tnf.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): en la cual: R es metilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo; n es 0 ó 1; R1 es arilmetilo o heterociclilmetilo; R2 es es alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo o cicloalquenilo; y R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo.
Description
Derivados de ácido hidroxámico como inhibidores
de la producción de CD23 humano y de la liberación de TNF.
Esta invención se refiere a nuevos inhibidores de
la formación de CD23 humano soluble y su uso en el tratamiento de
estados asociados con la producción en exceso de CD23 soluble
(s-CD23) tal como la enfermedad autoinmune y
alergias. Los compuestos de la invención son también inhibidores de
la liberación del factor de necrosis tumoral (TNF).
La CD23 (el receptor FceRII, de IgE de baja
afinidad, Blast 2) es una proteína integral de tipo II de 45 kDa
expresada en la superficie de una diversidad de células maduras,
que incluyen linfocitos B y T, macrófagos, células asesinas
naturales, células de Langerhans, monocitos y plaquetas (Delespesse
et al, Adv Immunol, 49 [1991]
149-191). Hay también una molécula de tipo CD23 en
los eosinófilos (Grangette et al, J Immunol, 143
[1989] 3580-3588). La CD23 ha estado implicada en
la regulación de la respuesta inmune (Delespesse et al,
Immunol Rev, 125 [1992] 77-97). La CD23
humana existe como dos isoformas diferencialmente reguladas, a y b,
que difieren solamente en los aminoácidos en el N terminal
intracelular (Yokota et al, Cell, 55 [1988]
611-618). En el hombre, la isoforma a constitutiva
se encuentra solamente en los linfocitos B, mientras que el tipo b,
inducible por IL4, se encuentra en todas las células capaces de
expresar CD23.
La CD23 unida a células intacta
(i-CD23) se conoce que experimenta una escisión
desde la superficie celular que conduce a la formación de un cierto
número de fragmentos solubles bien definidos
(s-CD23), que se producen como consecuencia de una
secuencia compleja de acontecimientos proteolíticos, cuyo mecanismo
está todavía escasamente comprendido (Bourget et al J Biol
Chem, 269 [1994] 6927-6930). Aunque todavía
no se ha demostrado, se ha propuesto que los fragmentos solubles
principales (Mr 37, 33, 29 y 25 kDa) de estos acontecimientos
proteolíticos, todos los cuales retienen el dominio de lectina
C-terminal común en i-CD23, se
producen secuencialmente a través de la formación inicial del
fragmento de 37 kDa (Letellier et al, J Exp Med, 172
[1990] 693-700). Una trayectoria de escisión
intracelular alternativa conduce a un fragmento de 16 kDa estable
que difiere en el dominio C-terminal de
i-CD23 (Grenier-Brosette et
al, Eur J Immunol, 22 [1992]
1573-1577).
Se han adscrito diversas actividades a la
i-CD23 unida a membranas en seres humanos, todas las
cuales se ha demostrado que desempeñan una función en la regulación
de IgE. Actividades particulares incluyen: a) presentación de
antígenos, b) citotoxicidad de eosinófilos mediada por IgE, c)
alojamiento en células B para centros germinales de nodos
linfáticos y bazo, y d) regulación a la baja de la síntesis de IgE
(Delespesse et al, Adv Immunol, 49 [1991]
149-191). Los tres fragmentos de CD23 de peso
molecular superior (Mr 37, 33 y 29 kDa) tienen propiedades de
citoquinas multifuncionales que parece que desempeñan una función
principal en la producción de IgE. Por tanto, la formación excesiva
de s-CD23 ha estado implicada en la sobreproducción
de IgE, la característica distintiva de enfermedades alérgicas tales
como asma extrínseco, rinitis, conjuntivitis alérgica, eccema,
dermatitis atópica y anafilaxis (Sutton and Gould, Nature,
366, [1993] 421-428). Otras actividades
biológicas atribuidas a s-CD23 incluyen la
estimulación del crecimiento de células B y la inducción de la
liberación de mediadores desde monocitos. Por tanto, se han
observado niveles elevados de s-CD23 en el suero de
pacientes que tienen leucemia linfocítica crónica B (Sarfati et
al, Blood, 71 [1988] 94-98) y en los
fluidos sinoviales de pacientes con artritis reumatoide (Chomarat
et al, Arthritis and Rheumatism, 36 [1993]
234-242). El hecho de que hay una función de la
CD23 en las inflamaciones está sugerido por un cierto número de
fuentes. En primer lugar, la s-CD23 se ha descrito
que se une a receptores extracelulares que, cuando se activan,
están involucrados en acontecimientos de inflamación mediados por
células. Por tanto, la s-CD23 se describe que activa
directamente la liberación de TNF de monocitos,
IL-1 e IL-6 (Armant et al,
vol 180, J. Exp. Med., 1005-1011 (1994)). La CD23 se
ha descrito que interacciona con las moléculas de adhesión a
integrina B2, CD11b y CD11c en monocitos/macrófagos (S.
Lecoanet-Henchoz et al, Immunity, vol 3;
119-125 (1995)) que provocan la liberación de
NO2^{-}, peróxido de hidrógeno y citoquina (IL-1,
IL-6 y TNF). Finalmente, la IL-4 o
el IFN inducen la expresión de CD23 y su liberación en forma de
sCD23 por monocitos humanos. La asociación del receptor de CD23
unido a membranas con complejos inmunes IgE/anti-IgE
o anti-CD23 mAb activa la producción de cAMP e
IL-6 y la formación de
tromboxano-B2, demostrando una función mediada por
receptores de CD23 en la inflamación.
Debido a las diversas propiedades de la CD23, los
compuestos que inhiben la formación de s-CD23 deben
tener acciones por duplicado de a) aumentar la inhibición de la
retroalimentación negativa de síntesis de IgE manteniendo niveles
de i-CD23 en la superficie de células B, y b)
inhibir las actividades de citoquinas inmunoestimuladoras de
fragmentos solubles de peso molecular elevado (Mr 37, 33 y 29 kDa)
de s-CD23. Además, la inhibición de la escisión de
CD23 debe paliar la activación de monocitos inducida por sCD23 y la
formación de mediadores, reduciendo así la respuesta inflamatoria.
El TNF\alpha es una citoquina pro-inflamatoria que
es liberada a partir de células estimuladas por la escisión
específica de una secuencia señal de 76 aminoácidos en el precursor
inactivo para generar la forma madura. La escisión de TNF\alpha
se ha descrito que se lleva a cabo por una metaloproteasa (Gearing,
A.J.H. et al, (1994) Nature 370, 555-557;
McGechan, G.M. et al, (1994) Nature 370,
558-561; Mohler, K.M. et al, (1994) Nature
370, 218-220). Los compuestos que se describe que
inhiben la escisión de TNF\alpha mediante la enzima de
tratamiento de TNF se pueden describir ampliamente como inhibidores
de metaloproteasas matrices, particularmente de la clase del ácido
hidroxámico.
El TNF\alpha es inducido por una diversidad de
tipo de células en respuesta a bacterias, endotoxinas, diversos
virus y parásitos, de forma que una función fisiológica adscrita al
TNF\alpha es una contribución a la respuesta inflamatoria a una
infección aguda por bacterias, parásitos, etc (Dinarello, C.A.
(1992) Immunol, 4, 133-145). La sobreproducción de
TNF\alpha ha estado implicada en estados de enfermedad tales como
artritis reumatoide, choque séptico, enfermedad de Crohn y caquexia
(Dinarello, 1992). La inhibición del tratamiento de TNF\alpha a
la forma activa y madura, por lo tanto, sería ventajosa en el
tratamiento de estos trastornos inflamatorios. El TNF\alpha puede
contribuir también a la descripción de tejidos en una enfermedad
autoinmune, aunque no es un factor iniciador en estas enfermedades.
Confirmando la importancia del TNF\alpha en la artritis
reumatoide, los anticuerpos de TNF\alpha se ha demostrado que
reducen la gravedad de la enfermedad en estudios a corto plazo en
modelos de artritis reumatoide (Elliott, M.J., et al (1993)
Arthrit Rheum. 12, 1681-1690; Elliott et al
(1994) Lancet 344, 1125-1127).
La solicitud de patente internacional nº WO
96/02240 (SmithKline Beecham plc) describe que los compuestos que
inhiben la acción de metaloproteasas de matriz (por ejemplo,
colagenasa, estromelisina y gelatinasa) son inhibidores eficaces de
la liberación de CD23 soluble humana transfectada en sistemas de
cultivos de células de mamíferos.
La solicitud de patente internacional nº WO
94/10990 (British BioTechnology Limited) describe que ciertos
derivados de ácido hidroxámico, previamente conocidos en la técnica
como inhibidores de metaloproteinasas de matriz como colagenasa,
son capaces de inhibir la producción de TNF por células, y por tanto
son útiles en el tratamiento de enfermedades o estados mediados por
la sobreproducción o sobre-capacidad de respuesta a
TNF. Los compuestos están descritos a modo de materiales compuestos
generales de fórmula (I) y fórmula (Ib):
La solicitud de patente británica nº 9601041.8
(Smithkline Beecham plc) describe que ciertos compuestos de fórmula
(I) son eficaces inhibidores de la liberación de CD23 soluble
humana transfectada en sistemas de cultivos de células de
mamíferos:
Según la presente invención, se proporciona un
compuesto de fórmula (I) anterior, en la cual:
n es 0 ó 1;
R es metilo sustituido con uno a tres grupos
seleccionados entre alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo;
R^{1} es arilmetilo o heterociclilmetilo;
R^{2} es alquilo, alquenilo, arilo,
cicloalquilo o cicloalquenilo; y
R^{3} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo o arilo.
Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo citados
en la presente memoria descriptiva incluyen grupos lineales y
ramificados que contienen hasta seis átomos de carbono y están
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre
el grupo que consiste en arilo, heterociclilo, alquiltio
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
aril-alcoxi C_{1-6},
aril-alquiltio C_{1-6}, amino,
mono o di-alquilamino C_{1-6},
cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y sus ésteres, hidroxi y
halógeno.
Los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo citados
en la presente memoria descriptiva incluyen grupos que tienen entre
tres y ocho átomos de carbono y opcionalmente sustituyen como se
describió anteriormente a los grupos alquilo, alquenilo y
alquinilo.
Cuando se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "arilo" significa anillos sencillos y condensados
que contienen adecuadamente de cuatro a siete, preferentemente cinco
o seis átomos en el anillo en cada anillo, anillos que pueden estar
cada uno sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con hasta tres
sustituyentes. Un sistema de anillos condensado puede incluir
anillos alifáticos y solo necesita incluir un anillo aromático.
Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y
naftilo tal como 1-naftilo o
2-naftilo.
Adecuadamente cualquier grupo arilo, incluidos
fenilo o naftilo, puede estar opcionalmente sustituido con hasta
cinco, preferentemente hasta tres sustituyentes. Los sustituyentes
adecuados incluyen halógeno, alquilo C_{1-6},
arilo, aril-alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, aril-alcoxi
C_{1-6}, hidroxi, nitro, ciano, azido, amino,
mono- y di-N-alquilamino
C_{1-6}, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi,
carboxi, sales carboxílicas, ésteres carboxílicos, carbamoilo, mono-
y di-N-alquil
C_{1-6}-carbamoilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo,
ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, sulfonilamino, aminosulfonilo,
alquiltio C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-sulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, heterociclilo y
heterociclil-alquilo C_{1-6}.
Además, dos átomos de carbono de anillos adyacentes pueden estar
enlazados a través de una cadena de alquileno
C_{3-5}, para formar un anillo carbocíclico.
Cuando se usan en la presente memoria
descriptiva, los términos "heterociclilo" y
"heterocíclico" incluyen adecuadamente, salvo que se defina de
otro modo, anillos aromáticos y no aromáticos, sencillos y
condensados, que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos
en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona entre oxígeno,
nitrógeno y azufre, anillos que pueden estar sin sustituir o
sustituidos, por ejemplo, con hasta tres sustituyentes. Cada anillo
heterocíclico tiene adecuadamente de cuatro a siete, preferentemente
cinco o seis átomos en el anillo. Un sistema de anillos
heterocíclicos condensado puede incluir anillos carbocíclicos y
solo necesita incluir un anillo heterocí-
clico.
clico.
Preferentemente, un sustituyente para un grupo
heterocíclico se selecciona entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, aril-alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, hidroxi, amino, mono- y
di-N-alquil
C_{1-6}-amino, acilamino, sales
carboxílicas, ésteres carboxílicos, carbamoilo, mono- y
di-N-alquil
C_{1-6}-carbonilo,
ariloxicarbonilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonil-alquilo
C_{1-6}, arilo, grupos oxi, ureido, guanidino,
sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio C_{1-6},
alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, heterociclilo y
heterociclil-alquilo C_{1-6}.
En un aspecto particular de la invención, R es
alilo, propilo, etilo o isopropilo y/o R^{1} es 1- o
2-naftilmetilo; y/o R^{2} es
t-butilo; y/o R^{3} es hidrógeno o metilo. En un
aspecto adicional de la invención, cada uno de R a R^{3} se
selecciona entre el grupo que consiste en los valores adscritos a
los mismos en los Ejemplos posteriores. Preferentemente, el
compuesto de fórmula (I) de la invención selecciona entre el grupo
que consiste en los compuestos descritos en los Ejemplos
posteriores.
Según un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la producción
de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
tales como alergia, trastornos inflamatorios y enfermedad
autoinmune, en los que está implicada la sobreproducción de
s-CD23.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
un método para el tratamiento o la profilaxis de trastornos tales
como alergia, trastornos inflamatorios y enfermedad autoinmune, en
el que está implicada la sobreproducción de s-CD23,
método que comprende la administración de un compuesto de fórmula
(I) a un ser humano o mamífero no humano que lo necesite.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de trastornos tales
como alergia, trastornos inflamatorios y enfermedad autoinmune, en
los que está implicada la sobreproducción de
s-CD23, que comprende un compuesto de fórmula (I) y,
opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo.
Según un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la producción
de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de estados
mediados por TNF que incluyen, pero sin estar limitados a ellos,
inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia,
coagulación y respuesta en fase aguda, caquexia y anorexia,
infecciones agudas, estados de choque, reacciones del hospedante
frente a injertos y enfermedad autoinmune.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de estados
mediados por TNF, método que comprende la administración de un
compuesto de fórmula (I) a un ser humano o un mamífero no humano
que lo necesite.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de estados mediados
por TNF, que comprende un compuesto de fórmula (I) y,
opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo.
Los trastornos inflamatorios particulares
incluyen trastornos del CNS (Sistema Nervioso Central) tales como
enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple y demencia de
multi-infarto, así como las secuelas mediadas por
inflamación de la apoplejía y trauma craneal.
Debe entenderse que las sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos y otros derivados farmacéuticamente aceptables
del compuesto de fórmula (I) están incluidos también en la presente
invención.
Las sales de los compuestos de fórmula (I)
incluyen, por ejemplo, sales por adición de ácidos derivadas de
ácidos inorgánicos u orgánicos tales como hidrocloruros,
hidrobromuros, hidroyoduros, p-toluenosulfonatos,
fosfatos, sulfatos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos,
citratos, maleatos, fumaratos, malonatos, succinatos, lactatos,
oxalatos, tartratos y benzoatos.
Las sales se pueden forman también con bases.
Tales bases incluyen sales derivadas de bases inorgánicas u
orgánicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales
de sodio o potasio, sales de aminas orgánicas tales como sales de
morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.
Se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y
selectivos de tratamiento de CD23 y liberación de TNF, mientras
exhiben una actividad inhibidora de colagenasa reducida en
comparación con los compuestos anteriormente mencionados de la
técnica anterior. Los compuestos de la invención exhiben también
propiedades ventajosas de absorción in vivo a través de la vía
oral.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
para ser usados mediante cualquier método convencional apropiado,
por ejemplo, por analogía con los métodos descritos en la
publicación de la patente WO 97/02239 (BBL).
Consecuentemente, un aspecto adicional de la
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I) como se definió con anterioridad, procedimiento que
comprende:
(a) desproteger un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n y R a R^{3} son como
se definieron con anterioridad y X es un grupo protector tal como
bencilo o trimetilsililo
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n y R a R^{3} son como
se definieron anteriormente, y cualquier grupo hidroxi está
opcionalmente protegido con hidroxilamina o una sal de la misma,
o
(c) convertir un compuesto de fórmula (I) en un
compuesto diferente de fórmula (I) como se definió con
anterioridad.
Los compuestos de fórmula (II) y (III) son nuevos
y forman un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
a partir de compuestos de fórmula (III) mediante reacción con una
hidroxilamina protegida. Los compuestos de fórmula (III) que tienen
uno o más grupos hidroxi protegidos se pueden convertir por
hidrólisis en un correspondiente compuesto sin proteger de fórmula
(III).
Los grupos protectores adecuados para un ácido
hidroxámico son bien conocidos en la técnica e incluyen bencilo,
trimetilsililo, t-butilo y
t-butildimetilsililo.
Los grupos protectores adecuados para un ácido
carboxílico son bien conocidos en la técnica e incluyen
t-butilo, bencilo y metilo.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) o
(IVa):
en las que R y R^{1} son como se
definieron con anterioridad e Y es un grupo protector para
carboxilo, con un compuesto de fórmula
(V):
en la que n, R^{2} y R^{3} son
como se definieron anteriormente, o un derivado activado del mismo.
Si se usa (IVa), entonces puede ser necesaria una alquilación o
acilación posterior del grupo
hidroxilo.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar
protegiendo un compuesto correspondiente en el que Y es hidrógeno,
que a su vez se puede preparar por medio de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VI):
en la que R^{1} es como se
definió con anterioridad y Z es un grupo protector para carboxilo,
con un agente de alquilación;
y
(b) separar los grupos protectores.
Los compuestos de fórmula (VI) en la que Z es
hidrógeno se pueden preparar haciendo reaccionar un diéster (tal
como el éster dimetílico o dietílico) de ácido
2-hidroxi-succínico con un compuesto
de fórmula R^{1}X' en presencia de una base fuerte tal como
diisopropilamida de litio, en la que X' es un grupo lábil tal como
bromo o yodo, e hidrolizando seguidamente el compuesto resultante
para separar los grupos éster.
Los isómeros, incluidos los estereoisómeros de
los compuestos de la presente invención se pueden preparar en forma
de mezclas de tales isómeros o en forma de isómeros individuales.
Los isómeros individuales se pueden preparar mediante cualquier
método apropiado, por ejemplo, los estereoisómeros individuales se
pueden preparar mediante síntesis química estereoespecífica
partiendo de sustratos quirales o separando mezclas de
diastereoisómeros usando métodos conocidos. En un aspecto
preferido, la invención proporciona compuestos de fórmula (IA):
Se prefiere que los compuestos se aíslen en una
forma sustancialmente pura.
Tal como se establece en la presente invención,
un inhibidor de la formación de CD23 humana soluble tiene
propiedades médicas útiles. Preferentemente, los compuestos activos
se administran en forma de composiciones farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones están adaptadas preferentemente
para administración oral. Sin embargo, se pueden adaptar para otros
modos de administración, por ejemplo, en la forma de una
pulverización, aerosol u otro método convencional para inhalación,
para tratar trastornos del tracto respiratorio; o de administración
parenteral para pacientes que padecen fallo cardíaco. Otros modos
alternativos de administración incluyen la administración
sublingual o transdermal.
Las composiciones pueden estar en la forma de
comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, supositorios,
polvos reconstituibles o preparaciones líquidas, tales como
soluciones o suspensiones parenterales estériles.
Con el fin de obtener una consistencia de
administración, se prefiere que una composición de la invención esté
en la forma de una dosis unitaria.
Las formas de presentación de dosis unitarias
para administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas y pueden
contener excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina. sorbitol
tragacanto o polivinilpirrolidona; materiales de carga, por ejemplo,
lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o
glicina; lubricantes para comprimidos, por ejemplo, estearato de
magnesio; agentes disgregantes, por ejemplo, almidón,
polivinilpirrolidona, almidón-glicolato de sodio o
celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente
aceptables tales como lauril-sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar por métodos convencionales de mezcladura, relleno o
compresión. Se pueden usar operaciones repetidas de mezcladura para
distribuir el agente activo por todas esas composiciones empleando
grandes cantidades de materiales de carga. Tales operaciones,
naturalmente, son convencionales en la técnica. Estos comprimidos se
pueden revestir según métodos bien conocidos en la práctica
farmacéutica normal, en particular con un revestimiento
entérico.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en
la forma, por ejemplo, de emulsiones, jarabes o elixires, o se
pueden presentar en forma de un producto seco para ser
reconstituido con agua u otro vehículo adecuado antes de ser usado.
Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales
tales como agentes suspensores, por ejemplo, sorbitol, jarabe,
metil-celulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas,
comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo,
lecitina, monooleato de sorbitan o goma arábiga; vehículos no
acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo,
aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres aceitosos
tales como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico;
conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de
metilo o propilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes aromáticos
o colorantes convencionales.
Para una administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas utilizando el compuesto y un
vehículo estéril y, dependiendo de la concentración usada, se puede
poner en suspensión o bien disolverse en el vehículo. En la
preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver en agua
para inyección y se puede esterilizar con filtración antes de
introducirlo en un vial o ampolla adecuado y ser sellado.
Ventajosamente, se pueden disolver en el vehículo adyuvantes tales
como un anestésico local, un conservante y agentes tamponantes.
Para aumentar la estabilidad, la composición se puede congelar
antes de ser introducida en el vial y se puede separar bajo vacío el
agua. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de
la misma manera, con la excepción de que el compuesto se pone en
suspensión en el vehículo en lugar de ser disuelto, y no se puede
realizar una esterilización por filtración. El compuesto puede ser
esterilizado mediante exposición a óxido de etileno antes de ser
puesto en suspensión en el vehículo estéril. Ventajosamente, se
incluye un tensioactivo o agente humectante en las composiciones
para facilitar una distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones de esta invención se pueden
preparar también adecuadamente para ser administradas al tracto
respiratorio en forma de un inhalador o un aerosol o solución para
un nebulizador, o en forma de un polvo microfino para insuflación,
solo o en combinación con un vehículo inerte tal como lactosa. En
tal caso, las partículas de compuesto activo tienen adecuadamente
diámetros de menos de 50 micrómetros, preferentemente menos de 10
micrómetros, por ejemplo, diámetros en el intervalo de 1.50
micrómetros, 1-10 micrómetros o 1-5
micrómetros. Cuando se apropiado, se pueden incluir pequeñas
cantidades de otros anti-asmáticos o
broncodilatadores, por ejemplo, aminas simpatomiméticas tales como
isoprenalina, isoetarina, salbutamol, fenilefedrina y efedrina;
derivados de xantina tales como teofilina y aminofilina y
corticoesteroides tales como prednisolona y estimuladores adrenales
tales como ACTH.
Las composiciones pueden contener de 0,1 a 99% en
peso, preferentemente 10-60% en peso del compuesto
activo, dependiendo del método de administración. Un intervalo
preferido para una administración inhalada es
10-99%, especialmente 60-99%, por
ejemplo 90, 95 ó 99%.
Las formulaciones de polvos microfinos se pueden
administrar adecuadamente en un aerosol en forma de una dosis medida
o por medio de un dispositivo adecuado activado por la
respiración.
Las formulaciones de aerosoles de dosis medidas
adecuadas comprenden propelentes convencionales,
co-disolventes tales como etanol, tensioactivos
tales como alcohol oleílico, lubricantes tales como alcohol
oleílico, de secantes tales como sulfato de calcio y modificadores
de la densidad tales como cloruro de sodio.
Las soluciones adecuadas para un nebulizador son
soluciones esterilizadas isotónicas, opcionalmente tamponadas por
ejemplo, a un pH entre 4-7, que contienen hasta 20
mg/ml de compuesto, pero más generalmente 0,1 a 10 mg/ml, para ser
usadas con una instalación de nebulización estándar.
Una cantidad eficaz dependerá de la eficacia
relativa de los compuestos de la presente invención, de la gravedad
del trastorno que esté siendo tratado y del peso del paciente.
Adecuadamente, una forma de dosificación unitaria de una
composición de la invención puede contener de 0,1 a 1.000 mg de un
compuesto de la invención (0,001 a 10 mg por medio de inhalación)
y, más habitualmente, de 1 a 500 mg, por ejemplo, 1 a 25 ó 5 a 500
mg. Tales composiciones se pueden administrar de 1 a 6 veces al
día, más habitualmente de 2 a 4 veces al día, de una manera tal que
la dosis diaria sea de 1 mg a 1 g para un ser humano adulto de 70
kg y, más particularmente, de 5 a 500 mg. Es decir, en el intervalo
de aproximadamente 1,4 x 10^{-2} mg/kg/día a 14 mg/kg/día y, más
particularmente, en el intervalo de aproximadamente 7 x 10^{-2}
mg/kg/día a 7 mg/kg/día.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención,
pero sin limitarla en modo alguno.
Procedimiento
1
La capacidad de los compuestos del ensayo para
inhibir la liberación de CD23 soluble se investigó mediante el uso
del siguiente procedimiento.
Membranas de plasma de células RPMI 8866, una
línea celular B transformada de virus Epstein-Barr
humano (Sarfati et al., Immunology 60 [1987]
539-547) que expresa niveles elevados de CD23 se
purifica usando un método de extracción acuosa. Las células vueltas
a poner en suspensión en tampón de homogeneización (HEPES 20 mM, pH
7,4, NaCl 150 mM, MgCl_{2} 1,5 mM, DTT 1 mM) se disgregan por
cavitación de N_{2} en una bomba de Parr y la fracción de membrana
de plasma mezclada con otras membranas se recupera por
centrifugación a 10.000 x g. El sedimento luminoso se vuelve a
poner en suspensión en fosfato de potasio 0,2 M, pH 7,2, usando 2
ml por 1-3 g de células húmedas y el sedimento
nuclear se desecha. Las membranas se fraccionan adicionalmente
dividiendo en partes entre Dextran 500 (6,4% p/p) y
polietilenglicol (PEG) 5.000 (6,4% p/p) (ref), a sacarosa 0,25 M en
un total de 16 g por 10-15 mg de proteínas de
membrana [Morre y Morre, Bio Techniques 7, 946-957
(1989)]. Las fases se separan por centrifugación breve a 10.000 x g
y la fase de PEG (superior) se recoge, se diluye
3-5 veces con tampón de fosfato de potasio 20 mM, pH
7,4, y se centrifuga a 10.000 x g para recuperar las membranas en
esa fase. El sedimento se vuelve a poner en suspensión en solución
salina tamponada con fosfato y consiste en membranas de plasma
enriquecido 3-4 veces así como en algunas otras
membranas celulares (por ejemplo, lisosomas, Golgi). Las membranas
se dividen en partes alícuotas y se almacenan a -80ºC. Un
fraccionamiento a dextrano al 6,6%/PEG produce membranas de plasma
enriquecidas 10 veces.
Las membranas fraccionadas se incuban a 37ºC
durante períodos de hasta 4 horas para producir fragmentos de CD23
que se separan de la membrana por filtración en placas de
filtración Durapore de 0,2 micrómetros (Millipore) después de
inactivar el ensayo con Preparación 1 5 \muM de P 30994. La sCD23
liberada de la membrana se determina usando el estuche de ensayo EIA
de The Bindinf Site (Birmingham, Reino Unido) o uno similar que
utilice MHM6 anti-CD23 mAb [Rowe et al.,
Int. J. Cancer, 29, 373-382 (1982)] u otro
anti-CD23 mAb como el anticuerpo de captación en un
estuche de ensayo EIA en emparedado. La cantidad de CD23 soluble
preparada mediante 0,5 \mug de proteína de membrana en un volumen
total de 50 \mul de solución salina tamponada con fosfato se mide
mediante EIA y se compara con la cantidad preparada en presencia de
diversas concentraciones de inhibidores. Los inhibidores se preparan
en soluciones de agua o dimetilsulfóxido (DMSO) y la concentración
final de DMSO no es mayor que 2%. Las IC_{50}'s se determinan
mediante el ajuste de la curva a medida que se observa la
concentración para un 50% de inhibición de la producción de sCD23
con relación a la diferencia de sCD23 entre testigos incubados sin
inhibidor.
Procedimiento
2
Se investigó la capacidad de los compuestos del
ensayo para inhibir colagenasa usando el siguiente
procedimiento.
La potencia de los compuestos para actuar como
inhibidores de colagenasa se determinó mediante el método de Cawston
y Barrett (Anal. Biochem. 99, 340-345,
1979), incorporado como referencia a la presente memoria
descriptiva, mediante el que una solución 1 mM del inhibidor que
está siendo ensayado o sus diluciones se incubó a 37ºC durante 18 h
con colágeno y colagenasa recombinante humana, en fibroblastos
sinoviales clonados, expresados y purificados a partir de E.
Coli (tamponado con Tris 150 mM, pH 7,6, que contenía cloruro de
calcio 15 mM, 0,05% de Brij 35, cloruro de sodio 200 mM y 0,02% de
azida de sodio). El colágeno era colágeno bovino de tipo 1 H^{3}
acetilado, preparado mediante el método de Cawston y Murphy
(métodos en Enzymology 80, 711, 1981). Las muestras se
centrifugaron para sedimentar el colágeno sin digerir y una parte
alícuota de la materia radioactiva sobrenadante se retiró para un
ensayo en un contador de escintilación como una medida de la
hidrólisis. La actividad de colagenasa en presencia de inhibidor 1
mM, o su dilución, se comparó con la actividad en un testigo
desprovisto de inhibidor y los resultados se expresaron como la
concentración que efectuaba un 50% de la colagenasa (IC_{50}).
Procedimiento
3
La actividad de los compuestos del ensayo para
inhibir la liberación de TNF se investigó usando el siguiente
procedimiento.
Monocitos humanos, cultivados en medio RPMI 1640
complementado con suero de ternera fetal al 10% se centrifugan a
1.000 x g durante 5 minutos y seguidamente se vuelven a poner en
suspensión en medio a 2 x 10^{6} células/ml. La suspensión
celular se divide en partes alícuotas en placas de 24 pocillos, 1
ml por pocillo. Los compuestos que van a ser ensayados se disuelven
en dimetil-sulfóxido (DMSO) puro y se añaden a
cultivo con la concentración final de DMSO a 0,1%. Los compuestos
se añaden a las células en pocillos triplicados. La liberación de
TNF\alpha se estimula mediante adiciones de LPS a las células a
una concentración final de 200 ng/ml. Los cultivos testigos
apropiados se establecen también por triplicado. Las placas se
incuban durante 18-20 horas a 37ºC, 5% de CO_{2}
y seguidamente se centrifugan a 1.000 x g durante 5 minutos. Se usa
un ensayo ELISA específico para TNF\alpha humano (SmithKline
Beecham) para medir los niveles de TNF en las materias sobrenadantes
de cultivo exentas de células.
Se agitó
(t-butil-(3R)-carboxi-4-(2-naftil)butirato
(10 g, 31,9 mmol) en THF (160 ml) a -70ºC bajo argón y se añadió
gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (63,7 ml
de una solución 1 M en THF, 63,7 mmol). La mezcla se agitó entre
-60ºC y -70ºC durante 1 h y seguidamente se enfrió a -80ºC y se
añadió N-yodosuccinimida (7,17 g, 31,9 mmol) en THF
(20 ml) a través de una cánula. La mezcla se dejó calentar a \sim
-30ºC durante 1 h y seguidamente se inactivó con solución saturada
de cloruro de amonio. Se añadió acetato de etilo y la mezcla de 2
fases se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 1,5 horas.
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución
de tiosulfato de sodio al 5% y salmuera y seguidamente se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Una cromatografía sobre gel de
sílice (elución con acetato de etilo al 10% en hexano) y una
trituración del producto recuperado con hexano proporcionó 5,70 g
de un sólido blanco (63%).
MS (AP+ve) M+Na = 335
H^{1} RMN (CDCl_{3}) : 1,31 (9H, s), 3,29
(1H, dd, J = 8,5, 14,6 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 6,1, 14,6 Hz), 4,06
(1H, m), 4,45 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,7, 8,5 Hz),
7,48 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,82 (3H, m).
Se agitaron conjuntamente
3S-t-butoxicarbonil-2R-(2-naftilmetil)propiolactona
(5,0 g, 16,0 mmol) y
(S)-t-leucinamida (2,47 g, 19,2
mmol) en THF (30 ml) a temperatura ambiente durante 48 horas. El
THF se evaporó, se añadió acetato de etilo y la solución se lavó
con HCl 2 N, agua y salmuera y seguidamente se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó. El sólido resultante se trituró con hexano y se secó
para proporcionar 6,373 g de producto (90%).
MS (ES +ve) M+Na = 465, M+H = 443
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,91
(9H, s), 1,39 (9H, s), 2,85-3,20 (3H, m), 3,85 (1H,
dd, J = 5,0, 7,4 Hz), 4,17 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,4
Hz), 6,91 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,38-7,48 (3H, m),
7,69 (1H, s), 7,80-7,87 (4H, m).
Llevada a cabo a través de la abertura de
3S-t-butoxicarbonil-2R-(2-naftilmetil)propilactona
con metilamida de terc-leucina como en el apartado
b) anterior, para proporcionar el producto en forma de un sólido
blanco.
MS (AP+ve) M+H = 457, M+Na = 479
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,85
(9H, s), 1,41 (9H, s), 2,32 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,90 (1H, dd, J =
6,5, 13,5 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 8,6, 13,5 Hz), 3,14 (1H, m), 3,88
(1H, dd, 5,7, 7,3 Hz), 4,12 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,62 (1H, d, J =
7,5 Hz), 7,36 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,65 (1H, s),
7,77-7,90 (4H, m).
Llevada a cabo a través de la abertura de
3S-t-butoxicarbonil-2R-(2-naftilmetil)propiolactona
con etilamida de terc-leucina como en el apartado
b) anterior para proporcionar el producto en forma de un sólido
blanco (86%).
MS (ES +ve) M+H = 471, M+Na = 493
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(3H, t, J = 7,3 Hz), 0,86 (9H, s), 1,41 (9H, s),
2,80-2,92 (3H, m), 3,03 (1H, dd, J = 8,5, 13,6 Hz),
3,16 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J = 5,8, 7,3 Hz), 4,12 (1H, d, J = 9,4
Hz), 5,63 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 1,5, 8 Hz),
7,44-7,47 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,70 (1H, m),
7,77-7,81 (4H, m).
Se calentó a reflujo
6-fluoro-2-metilnaftaleno
(20,5 g, 128 mmol, preparado mediante adaptación del método de
Wolinska-Mocydlarz et al.) y NBS (22,8 g,
128 mmol) durante 16 horas en CCl_{4} (210 ml), y durante este
tiempo se añadió por partes peróxido de benzoilo (2,5 g). La
solución enfriada se filtró y se evaporó y el residuo se extrajo a
fondo con hexano (4 x 250 ml). Los extractos se separaron por
decantación del material alquitranoso, se combinaron y se
evaporaron para proporcionar el producto en forma de un sólido
amarillo, 29,8 g (97%).
H^{1} RMN (CDCl_{3}) : 4,65 (2H, s), 7,27
(1H, dt, J = 9,3 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 10,2 Hz), 7,53 (1H, dd, J =
9,1 Hz), 7,74-7,85 (3H, m).
Una mezcla de solución de LHMDS (1,0 M en THF,
262 ml) y THF (80 ml) se enfrió a -72ºC, y se añadió gota a gota una
solución de S-malato de dietilo (23,7 g, 124,6
mmol) en THF (100 ml), manteniendo la reacción a <-68ºC. La
mezcla se dejó calentar a -40ºC durante 15 minutos y se volvió a
enfriar a -72ºC. Se añadió gota a gota
2-bromometil-6-fluoronaftaleno
(29,8 g, 124,7 mmol) en 180 ml de THF, y la mezcla se agitó durante
una noche mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente.
La mezcla se vertió en HCl 0,5 M y se extrajo con Et_{2}O (2x),
los extractos combinados se lavaron con HCl 0,5 M, solución de
NaHCO_{3}, agua y salmuera; se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
hasta dar un aceite que se sometió a cromatografía sobre sílice
(hexano/Et_{2}O, 0 a 35%) proporcionando el producto en forma de
una goma que posteriormente solidificó, 17,3 g (40%).
H^{1} RMN (CDCl_{3}) : 1,20 (3H, t, J = 7
Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 12,9 Hz),
3,20-3,42 (3H, m), 4,09-4,29 (5H,
m), 7,25 (1H, dt, J = 9, 2,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,73 (1H, s),
7,75-7,89 (2H, m).
1. G M Carrera and D Garvey, J.
Heterocyclic Chem, 1992, 29, 847.
2. J Wolinska-Mocydlarz, P
Canonne and LC Leitch, Synthyesis,
1974, 566.
A una solución de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
(221 mg, 0,5 mmol) en tBuOH (10 ml) se añadió bromuro de alilo (0,4
ml, 5 mmol) y seguidamente NaH (dispersión al 60% en aceite
mineral, 22 mg). Se agitó durante 1 h y seguidamente se vertió en
HCl diluido y se extrajo con dietil-éter. Los extractos se lavaron
con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se
sometió a cromatografía (50% de acetato de etilo/hexano) para
proporcionar el producto en forma de una espuma blanca.
MS (ES +ve) M+Na = 505, M+H = 483
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,75
(9H, s), 1,30 (9H, s), 2,64 (1H, dd, J = 14, 4,5 Hz), 2,90 (1H, dd,
J = 14,10 Hz), 3,06-3,2 (1H, m),
3,69-3,75 (1H, obs), 3,74 (1H, d, J = 8 Hz), 3,89
(1H, d, J = 8 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 10,2
Hz), 5,14 (1H, dd, J = 17,2 Hz), 5,64-5,75 (1H, m),
6,71 (1H, ancho), 7,03 (1H, ancho), 7,16 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz),
7,28-7,33 (2H, m), 7,48 (1H, s),
7,62-7,71 (4H, m).
Una solución de
N-[4-t-butoxi-3S-(aliloxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
(0,18 g, 0,4 mmol) en diclorometano/ácido trifluoroacético (5/2 ml)
se agitó durante 18 h. Se concentró para proporcionar un producto
en forma de un sólido blanco.
MS (ES +ve) M+Na = 449, M+H = 427
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,9
(9H, s), 2,85 (1H, dd, J = 14, 4,5 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 14, 10
Hz), 3,22-3,31 (1H, m), 3,85 (1H, dd, J = 12,5,
5,5), 3,94 (1H, d, J = 8 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 12,5, 5 Hz), 4,17
(1H, d, J = 9 Hz), 5,15 (1H, d, J = 10 Hz), 5,41 (1H, d, J = 17),
5,87-5,90 (1H, m), 6,87 (1H, ancho), 7,17 (1H,
ancho, 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,43-7,47 (2H, m),
7,65 (1H, s), 7,62-7,71 (4H, m).
Una solución de
N-[3S-(aliloxi)-4-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
(0,96 g 2,25 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se trató secuencialmente
con HOAT (0,613 g, 4,50 mmol) y EDC (0,846 g, 4,50 mmol) y la
solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
0,25 h. Seguidamente se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina
(0,47 g, 6,75 mmol) y N-metilmorfolina g, 6,75
mmoles) y la solución de la reacción se agitó durante 16 h a
temperatura ambiente. La solución de la reacción se evaporó hasta
sequedad y el residuo se dividió en partes entre acetato de etilo y
ácido cítrico al 10%. Las fases se separaron y la fase orgánica se
lavó con ácido cítrico al 10% adicional (x2) y solución saturada de
bicarbonato de sodio (x3). El producto precipitado se separó por
filtración, se lavó con agua y acetato de etilo y seguidamente se
secó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (0,22 g, 22%). La fase orgánica del filtrado se
lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó y el residuo
se recristalizó en metanol/dietil-éter para proporcionar el
compuesto del título (0,26 g, 26%).
MS (ES -ve) M-H = 440
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,97
(9H, s), 2,64 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,81 (2H, m),
3,95 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,11 (1H, d, J = 10,6 Hz),
5,23 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,78 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,96 (1H, s),
7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,43 (2H, m), 7,59 (1H, s),
7,65-7,83 (4H, m), 9,12 (1H, s), 10,95 (1H, s).
N-[3S-(aliloxi)-4-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
se puede preparar también a partir de éster dietílico de ácido
(3R-naftilmetil)-2S-hidroxi-succínico
como sigue:
A una solución agitada de éster dietílico de
ácido
(3R-naftilmetil)-2S-hidroxi-succínico
(4,0 g, 12 mmol) en benceno (80 ml) se añadió etóxido de talio (I)
(2,99 g, 12 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se
formó un precipitado gelatinoso y, después de 1 hora, el disolvente
se separó a vacío. El precipitado se puso seguidamente en suspensión
en DMF (120 ml) y se añadió bromuro de alilo (1,45 g, 1,04 ml, 12
mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla se filtró para separar las sales de talio, se
añadieron agua y acetato de etilo y el producto se extrajo en
acetato de etilo. Los extractos se lavaron sucesivamente con agua y
salmuera y seguidamente se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron.
Una purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución con
acetato de etilo al 5% en 40-60-éter de petróleo)
proporcionó el producto en forma de un aceite (1,40 g, 32%).
MS (ES +ve) M+Na = 393
H^{1} RMN (CDCl_{3}) : 1,10 (3H, t, J = 7,2
Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 6,9, 13,5 Hz),
3,16-3,33 (2H, m), 3,91 (1H, dd, J = 6,1, 12,6 Hz),
4,02-4,30 (6H, m), 5,20 (1H, dd, J = 1,3, 10,3 Hz),
5,28 (1H, dd, J = 1,6, 17,2 Hz), 5,91 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J =
1,7, 8,4 Hz), 7,45 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,78 (3H, m).
e) Usando una metodología conocida, por ejemplo
en el documento WO 9702239, se puede hidrolizar éster dietílico de
ácido
3S-aliloxi-2R-naftilmetilsuccínico,
que se puede tratar con anhídrido trifluoroacético y seguidamente
con metanol, ser acoplado a
(S)-terc-leucinamida y ser
hidrolizado para proporcionar
N-[3S-(aliloxi)-4-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
Los datos espectrales son como en el Ejemplo 1 b)
anterior.
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d) + e) a
partir de éster dietílico de ácido
3S-aliloxi-2R-naftilmetilsuccínico,
pero acoplando con
N-metil-(S)-terc-leucinamida
en lugar de
(S)-terc-leucinamida.
MS (ES +ve) M+H = 456, M+Na = 478
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81
(9H, s), 2,05 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,65 y 2,80 (2H, m), 3,25 (1H,
m), 3,78 y 3,93 (2H, dd, J = 12,7, 5,4 Hz), 3,85 (1H, d, J = 9,7
Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,09 (1H, dd, J = 10,4, 1,6 Hz), 5,22
(1H, dd, J = 17,3, 1,6 Hz), 5,75 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 4,4 Hz),
7,24 (1H, m), 7,46 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,75 (4H, m), 9,14 (1H,
s), 10,99 (1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 2 a partir de
éster dietílico de ácido
3S-aliloxi-2R-naftilmetilsuccínico,
pero el compuesto se hidrogenó usando Pd/BaSO_{4} antes de la
formación del ácido hidroxámico.
MS (ES +ve) M+H = 458, M+Na = 480
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82
(12H, m), 1,43 (2H, m), 2,04 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,64 y 2,81 (2H,
m), 3,25 (3H, m), 3,78 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,4
Hz), 7,06 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H,
m), 7,57 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,80 (3H, m), 9,14 (1H,
s), 10,95 (1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d)+ e) a
partir de éster dietílico de ácido
3S-aliloxi-2R-naftilmetil-succínico,
pero el compuesto se hidrogenó usando Pd/BaSO_{4} antes de la
formación del ácido hidroxámico.
MS (ES +ve)M+H = 444, M+Na = 466
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82
(3H, t, J = 7,5 Hz), 0,89 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,64 y 2,91 (2H,
m), 3,12-3,40 (3H, m), 3,75 (1H, d, J = 9,5 Hz),
4,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,79 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,25 (1H, m),
7,44 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,73 (4H, m), 9,10 (1H, s ancho) y
10,95 (1H, s).
Preparado ventajosamente como en el Ejemplo 1 d)
+ e) a partir de éster dietílico de ácido
3S-hidroxi-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)succínico.
MS (ES -ve) M-H = 458
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,89
(9H, s), 2,69 (1H, dd, J = 14,4 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 14,10 Hz),
3,11-3,19 (1H, m), 3,74-3,81 (2H,
m), 3,96 (1H, dd, J = 12, 5,5 Hz), 4,07 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,10
(1H, dd, J = 10,1 Hz), 5,22 (1H, dd, J = 16,1 Hz),
5,75-5,86 (1H, m), 6,69 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,24
(1H, d, J = 9,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 9, 2,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J
= 10,5, 2,5 Hz), 7,59 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,77-7,82 (1H, obs), 7,89 (1H, dd, J = 8,5, 6 Hz),
9,12 (1H, s), 10,91 (1H, s).
Preparado ventajosamente como en el Ejemplo 1 d)
+ e) a partir de éster dietílico de ácido
3S-hidroxi-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)succínico,
alquilando con yodometano en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 446
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,89
(9H, s), 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 14,3 Hz), 2,90
(1H, dd, J = 14, 10,5 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 9,3 Hz),
3,23-3,27 (1H, m), 3,31-3,47 (1H,
m), 3,75 (1H, d, J = 9Hz), 4,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,76 (1H, s),
6,93 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J = 8,5, 1 Hz), 7,32 (1H, dt J = 8,5,
2,5 Hz), 7,53-7,58 (1H, obs), 7,58 (1H, s), 7,65
(1H, d, J = 9 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,6
Hz), 9,11 (1H, s), 10,94 (1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 5 a partir de
éster dietílico de ácido
3S-hidroxi-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)succínico,
pero se hidrogenó usando Pd/C antes de la preparación del ácido
hidroxámico.
MS (ES -ve) M-H = 460
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82
(3H, t, J = 7,5 Hz), 0,89 (9H, s), 1,40-1,52 (2H,
m), 2,63 (1H, dd, J = 14, 3,5 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 14,10 Hz),
3,15-3,37 (3H, m), 3,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,09
(1H, d, J = 9,5 Hz), 6,75 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J =
8,1 Hz), 7,32 (1H, dt, J = 8,5, 2), 7,58 (1H, s),
7,49-7,60 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,5), 7,90 (1H,
dd, J = 9,8 Hz), 9,10 (1H, ancho) y 10,91 (1H, ancho).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c)
a partir de
N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
mediante alquilación con yodometano en lugar de bromuro de
alilo.
MS (ES -ve) M-H = 460
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,94
(9H, s), 1,06 (3H, t, J = 7 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 14, 4 Hz), 2,94
(1H, dd, J = 24,11 Hz), 3,05-3,19 (1H, m),
3,22-3,29 (1H, m), 3,36-3,47 (1H,
m), 3,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,78 (1H,
s), 7,22 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,42-7,48 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,76 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,80-7,87 (3H, m), 8,97 (1H, s), 10,92 (1H,
s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d) + e) a
partir de éster dietílico de ácido
3S-aliloxi-2R-naftilmetilsuccínico,
pero el compuesto se acopló con
\beta,\beta-dimetil-N\varepsilon-metil-lisinamida
(en lugar de (S)-terc-leucinamida)
y se hidrogenó usando Pd/BaSO_{4} antes de la formación del ácido
hidroxámico.
MS (ES -ve) M-H = 499, MS (ES
+ve) M+H = 501
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86 (6H, s), 1,22 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,55
(2H, m), 2,55 (3H, s), 2,70 (3H, m), 2,93 (1H, m), 3,21 (2H, m),
3,35 (1H, m, parcialmente oscurecido con agua), 3,76 (1H, d, J = 8,9
Hz), 4,17 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,82 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,27
(1H, m), 7,43 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,76 (4H, m), 8,25 (2H, s
ancho), 9,12 (1H, s), 10,91 (1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d) + e) a
partir de éster dietílico de ácido
2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)-3S-hidroxi-succínico,
siendo hidrogenado el compuesto usando Pd/C antes de la formación
del ácido hidroxámico.
MS (ES -ve) m-H = 460, MS (ES
+ve) M+H = 462
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82
(3H, t, J = 7 Hz), 0,88 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,63 (1H, d ancho, J
\approx 12 Hz), 2,89 (1H, t ancho), 3,20 (2H, m), aprox. 3,3
(1H, m, parcialmente oscurecido por la señal del agua), 3,76 (1H, d
J = 9 Hz), 4,08 (1H, d, J = 9 Hz), 6,71 (1H, s ancho), 6,89 (1H, s
ancho), 7,28-7,36 (2H, m),
7,58-7,63 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz),
7,86-7,89 (1H, m), 9,09 (1H, s ancho), 10,90 (1H, s
ancho).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d) + e) a
partir de éster dietílico de ácido
2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)-3S-hidroxi-succínico.
MS (ES -ve) M-H = 458, MS (ES
+ve) M+H = 460
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,87
(9H, s), 2,64 (1H, dd, J = 14, 3 Hz), 2,90 (1H, dd, J \approx 14,
14 Hz), 3,22 (1H, m), 3,78 (1H, dd, J = 13, 6 Hz), 3,82 (1H, d, J =
10 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 13, 5 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 5,10
(1H, d, J = 10 Hz), 5,22 (1H, dd, J = 17, 1 Hz),
5,73-5,83 (1H, m), 6,71 (1H, s ancho), 6,92 (1H, s
ancho), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 (1H, m),
7,58-7,67 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 7,88
(1H, m), 9,10 (1H, s ancho), 10,95 (1H, s ancho).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d) + e) a
partir de éster dietílico de ácido
2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)-3S-hidroxi-succínico,
alquilando usando yoduro de hexilo en lugar de bromuro de
alilo.
MS (ES -ve) M-H = 502, MS (ES
-ve) M+H = 504, M+Na = 526
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,85
(3H, t, J = 7 Hz), 0,88 (9H, s), 1,22 (6H, m ancho), 1,43 (2H, m),
2,64 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,35 (1H, m), 3,75 (1H,
d, J = 9 Hz), 4,08 (1H, d, J = 9 Hz), 6,72 (1H, s ancho), 6,90 (1H,
s ancho), 7,27-7,39 (2H, m),
7,57-7,65 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,87 (1H,
m), 9,10 (1H, s ancho), 10,90 (1H, s ancho).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c)
a partir de
N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucinamida
por alquilación con bromuro de 4-fluorobencilo en
lugar de bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 508, MS (ES
+ve) M+H = 510, M+Na = 532
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,76
(9H, s), 2,69 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,94 (1H, d, J =
9 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9 Hz), 4,30 (1H, A de Abq. J = 11 Hz), 4,46
(1H, B de Abq. J = 11 Hz), 6,75 (1H, s ancho), 6,98 (1H, s ancho),
7,13 (2H, m), 7,24-7,35 (3H, m),
7,42-7,46 (2H, m), 7,60 (1H, s ancho), 7,66 (1H, d,
J Ejemplo 10 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, m), 9,17 (1H, s
ancho), 11,00 (1H, s ancho)
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d) + e) a
partir de éster dietílico de ácido
2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)3S-hidroxi-succínico,
alquilando mediante el uso de bromuro de
4-fluorobencilo en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 526, MS (ES
+ve) M+H = 528
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,76
(9H, s), 2,68 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,95 (1H, d, J =
10 Hz), 4,08 (1H, d, J = 8 Hz), 4,28 (1H, A of= Abq. J = 11 Hz),
4,46 (1H, N de Abq. J = 11 Hz), 6,73 (1H, s ancho), 6,93 (1H, s
ancho), 7,12 (2H, m), 7,29-7,39 (4H, m),
7,57-7,68 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,89
(1H, m), 9,17 (1H, s ancho), 11,00 (1H, s ancho).
Preparado como para el Ejemplo 1 a) + b) + c) a
partir de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
por acilación con cloruro de benzoilo en lugar de alquilación con
bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 504, MS (ES
+ve) M+H = 506, M+Na = 528
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,73
(9H, s), 2,73-2,89 (1H, m),
3,00-3,10 (1H, m), 3,58-3,67 (1H,
m), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 10 Hz), 6,73 (1H, s
ancho), 7,10 (1H, s ancho), 7,31 (1H, d, J = 9 Hz),
7,43-7,52 (4H, m), 7,65 (2H, m),
7,74-7,85 (3H, m), 8,04 (3H, m), 9,15 (1H, s), 11,22
(1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c)
a partir de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucinamida
por alquilación con
2-bromo-N,N-dimetilacetamida
en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 485, MS (ES
+ve) M+H = 487, M+Na = 509
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,85
(9H, s), aprox. 2,75-2,83 (1H, m), 2,79 (3H, s),
2,91 (3H, s), 3,01 (1H, d, J = 14, 10 Hz), aprox. 3,3 (1H, m), 3,94
(1H, d, J = 8 Hz), 4,06-4,15 (3H, m), 6,78 (1H, s),
7,03 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39-7,46
(2H, m), 7,63 (1H, s), aprox. 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, d,
J = 8 Hz), 7,79-7,83 (2H, m), 9,09 (1H, s), 11,18
(1H, m ancho).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c)
a partir de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucinamida
por alquilación con bromoacetonitrilo en lugar de bromuro de alilo y
posterior tratamiento con TFA antes de la preparación del ácido
hidroxámico.
MS (ES -ve) M-H = 508, MS (ES
+ve) M+H = 510, M+Na = 532.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,89
(9H, s), 1,29 (9H, s), 2,67-2,75 (1H, m),
2,90-2,96 (1H, m), aprox. 3,33 (1H, m), 3,62 &
3,78 (2x1H, Abq. J \approx 15 Hz), 3,93 (1H, d, J = 9 Hz), 4,22
(1H, d, J = 10 Hz), 6,82 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,27
(1H, d, J = 8 Hz), 7,41-7,47 (2H, m), 7,60 (1H, s),
7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 7,81-7,84 (2H, m), 7,90
(1H, d, J = 8 Hz), 9,19 (1H, s), 11,13 (1H, s ancho).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c)
a partir de
N-(4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
por acilación con fenilisocianato/DMAP en lugar de alquilación con
bromuro de alilo.
MS (RS-ve) M-H =
519, MS (ES +ve) M+H = 521
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83
(9H, s),2,76 (1H, dd, J = 12,4 Hz), 2,95-3,08 (1H,
m), 3,36-3,41 (1H, m), 4,17 (1H, d, J = 9,5 Hz),
5,17 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,78 (1H, ancho),
6,91-7,00 (1H, m), 7,19 (1H, ancho),
7,22-7,32 (3H, m), 7,41- 7,45 (4H, m),
7,6-7,7 (1H, obs), 7,61 (1H, s), 7,75 (1H, d, J =
9,5 Hz), 7,76- 7,82 (2H, m), 9,08 (1H, s), 9,62 (1H, ancho), 11,09
(1H, ancho).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c)
a partir de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucinamida
por acilación con cloruro de
N-metil-N-fenilcarbamoilo/NaH
en lugar de alquilación con bromuro de alilo (véase el Ejemplo
27).
MS (ES -ve)= 533, MS (ES +ve) M+H = 535
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,78
(9H, s), 2,76 (1H, dd, J = 14, 4 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 14, 10,5
Hz), 3,26 (3H, s), 3,35-3,41 (1H, m), 4,10 (1H, d, J
= 9 Hz), 5,03 (1H, d, J = 9 Hz), 6,72 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,18
(1H, t, J = 6 Hz), 7,25-7,38 (5H, m),
7,38-7,46 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9
Hz), 7,79-7,90 (2H, m), 9,08 (1H, s), 11,02 (1H,
ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
(1,0 g, 2,26 mmol) y 3-bromociclohexeno (2,60 ml,
22,6 mmol) en N-metilpirrolidinona (18 ml) se agitó
a 0ºC bajo argón y se añadió gota a gota
bis(trimetilsilil)amida de litio (2,50 ml de solución
1 M en THF, 2,50 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos
y seguidamente a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla
se diluyó con acetato de etilo/HCl 1 N y el producto se extrajo en
acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con solución
saturada de NaH_{3}, agua (3x) y salmuera y seguidamente se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Una trituración con
hexano para separar el agente de alquilación en exceso, seguida de
cromatografía sobre gel de sílice (elución con 1:1 de acetato de
etilo/hexano) proporcionó el producto en forma de una espuma (378
mg) MS(ES +ve) M+H = 523.
Este producto (340 mg), ciclohexeno (1,5 ml) y
10% de Pd-C (30 mg) en metanol (15 ml) se llevaron a
reflujo conjuntamente bajo argón durante una noche. Después de
enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para
proporcionar un sólido blanco (310 mg).
MS (ES +ve) M+H = 525
H^{1} RMN (CDCl_{3}) : 1,09 (9H, s),
1,15-2,0 (10H, m), 1,42 (9H, s),
3,0-3,10 (2H, m), 3,20-3,30 (2H, m),
3,86 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,06 (1H, s),
6,55 (1H, s), 7,36-7,50 (4H, m), 7,67 (1H, s),
7,70-7,85 (3H, m).
Una solución de
N-[4-t-butoxi-3S-(ciclohexiloxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
(310 mg) en diclorometano (5 ml)/ácido trifluoroacético (2 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los disolventes se
evaporaron y el producto se volvió a evaporar en tolueno (3x) para
proporcionar el ácido carboxílico en forma de un sólido vítreo
incoloro.
Este producto en DMF (10 ml) se trató en EDC
(0,23 g, 1,18 mmol) y HOAT (0,16 g, 1,18 mmol) y seguidamente por
medio de una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (0,12 g,
1,77 mmol) y N-metilmorfolina (0,20 ml, 1,77 mmol)
en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
una noche y seguidamente se concentró en el evaporador rotatorio.
El residuo se dividió en partes entre acetato de etilo/HCl 1 N y el
producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se lavaron
con HCl 1 N, agua y salmuera y seguidamente se secaron (MgSO_{4})
y se evaporaron. Una trituración con éter proporcionó un sólido
blanco (94 mg).
MS (ES -ve) M-H = 482
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,90
(9H, s), 1,0-1,95 (10H, m), 2,68 (1H, dd, J = 3,9,
13,8 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 10,6, 13,8 Hz),
3,10-3,20 (2H, m), 3,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,04
(1H, d, J = 9,3 Hz), 6,72 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 9
Hz), 7,43 (2H, m), 7,60 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81
(2H, m), 9,04 (1H, s), 10,86 (1H, s).
Preparado a partir de etilamida de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación, hidrogenación, escisión de éster
t-butílico y formación de ácido hidroxámico
análogamente al Ejemplo 20, para proporcionar etilamida de
N'-[3S-(ciclohexiloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina.
MS (ES -ve) M-H = 510
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,65
(3H, t, J = 7,2 Hz), 0,85 (9H, s), 1,0-1,25 (5H,
m), 1,47 (1H, m), 1,65 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,85 (1H, m),
2,45-2,69 (3H, m), 2,83 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,96
(1H, d, J = 9,2 Hz), 3,98 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,12 (1H, m), 7,26
(1H, dd, J = 1,1, 8,3 Hz), 7,43 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 10 Hz),
7,58 (1H, s), 7,72-7,85 (3H, m), 9,07 (1H, s), 10,85
(1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c)
a partir de metilamida de
N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con yodometano en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES -ve) M-H = 442
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(9H, s), 1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,07 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,64
(1H, dd, J = 3,8, 13,6 Hz), 2,83 (1H, m), 3,20-3,27
(2H, m), 3,44 (1H, m), 3,77 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,05 (1H, d, J =
9,8 Hz), 7,06 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J = 1,5, 8,4 Hz), 7,44 (2H,
m), 7,56 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 10 Hz),
7,72-7,85 (3H, m), 9,08 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c)
a partir de
N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
por alquilación con bromuro de cinamilo, seguida de reducción,
desprotección y formación de ácido hidroxámico.
MS (ES +ve) M+H = 520, MS (ES -ve)
M-H = 518
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,9
(9H, s), 1,70-1,80 (2H, m),
2,50-2,70 (3H, m), 2,85-2,95 (1H,
m), 3,18-3,3 (2H, m), 3,35-3,45 (1H,
m), 3,75 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,75 (1H,
s), 6,95 (1H, s), 7,10-7,20 (3H, m),
7,25-7,30 (3H, m), 7,35-7,45 (2H,
m), 7,60 (1H, s), 7,68-7,85 (4H, m), 9,10 (1H, s),
10,9 (1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c)
a partir de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
por alquilación con 2-bromometiltiazol en lugar de
bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 499, MS (ES -ve)
M-H = 497
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,80
(9H, s), 2,65-2,70 (1H, m),
2,88-2,97 (1H, m), 3,30-3,50 (1H,
m), 4,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,65 (1H,
d, J = 1, 2,9 Hz), 4,75 (1H, d, J = 12,94 Hz), 6,70 (1H, s), 6,95
(1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,40-7,50 (2H,
m), 7,60 (1H, s), 7,70-7,80 (4H, m), 7,80- 7,88 (2H,
m), 9,20 (1H, s), 11,05 (1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c)
a partir de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucinamida
por acilación con cloruro de ciclohexoilo en lugar de alquilación
con bromuro de alilo (véase el Ejemplo 27).
MS (ES +ve) M+H = 512
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,88
(9H, s), 1,10-1,38 (5H, m),
1,50-1,88 (5H, m), 2,22 (1H, m), 2,80 (1H, dd, J =
4, 14 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 10, 14 Hz), 3,41 (1H, m), 4,09 (1H, d,
J = 9 Hz), 4,90 (1H, d, J = 10 Hz), 6,76 (1H, s), 7,01 (1H, s),
7,28 (1H, d), 7,47 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz),
7,82 (3H, m), 9,07 (1H, s), 11,01 (1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c)
a partir de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
por acilación con cloruro de pivaloilo en lugar de alquilación con
bromuro de alilo (véase el Ejemplo 27).
MS (ES +ve) M+H = 486
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,87
(9H, s), 1,11 (9H, s), 2,84 (1H, dd, J = 5, 14 Hz), 2,93 (1H, dd, J
= 9, 14 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9 Hz), 4,95 (1H, d, 9 Hz), 6,73 (1H,
s), 6,99 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,44 (2H, m), 7,64 (1H,
s), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 7,81 (3H, m), 9,05 (1H, s), 11,00 (1H,
s).
A una solución de
N-[4-t-butoxi-3S-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
(0,3 g, 0,678 mmol) en DME (5 ml) se añadió NaH (suspensión al 60%
en aceite mineral, 0,03 g, 0,75 mmol) y seguidamente, después de 30
segundos, cloruro de benzoilo (0,087 ml, 0,075 mmol). La mezcla se
agitó durante 1 h a temperatura ambiente y seguidamente se vertió en
HCl 0,5 M y se extrajo (2x) con EtOAc. Los extractos se lavaron con
solución de NaHCO_{3}, agua y salmuera; se secaron (MgSO_{4}) y
se evaporaron hasta dar una espuma que cristalizó al añadir éter. El
producto se obtuvo en forma de un sólido cristalino blanco, 0,33 g
(89%).
MS (ES +ve) M+H = 547, (M+Na) = 569
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,85
(9H, s), 1,40 (9H, s), 3,00 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,65 (1H, m),
4,20 (1H, d, J = 8 Hz), 5,04 (1H, d, J = 7 Hz), 6,89 (1H, s ancho),
7,34 (1H, s ancho), 7,38-7,53 (5H, m),
7,67-7,72 (2H, m), 7,78-7,88 (3H,
m), 7,98 (2H, d, J = 8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8 Hz).
Preparado a partir de
N-[3S-benzoiloxi-4-t-butoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida
análogamente al Ejemplo 1 b) + c).
MS (ES -ve) M-H = 504; MS (ES
+ve) M+H = 506, M + Na = 528
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,73
(9H, s), 2,73-2,89 (1H, m),
3,00-3,10 (1H, m), 3,58-3,67 (1H,
m), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 10 Hz), 6,73 (1H, s
ancho), 7,10 (1H, s ancho), 7,31 (1H, d, J = 9 Hz),
7,43-7,52 (4H, m), 7,65 (2H, m),
7,74-7,85 (3H, m), 8,04 (3H, m), 9,15 (1H, s), 11,22
(1H, s).
Una solución de hidrocloruro de metilamida de
N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxi)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(preparada análogamente al Ejemplo 1 b) a partir de ácido
3-(3-quinolino)propiónico, 0,19 g, 0,42 mmol)
en DMF anhidra (5 ml) se trató secuencialmente con HOAT (0,11 g,
0,84 mmol) y EDC (0,16 g, 0,84 mmol) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 0,25 h. Seguidamente se añadieron
hidrocloruro de hidroxilamina (0,09 g, 1,26 mmol) y
N-metilmorfolina (0,18 ml, 1,35 mmol) y la solución
se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La solución se evaporó
hasta sequedad y el residuo se dividió en partes entre acetato de
etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con
agua adicional y solución saturada de bicarbonato de sodio y se secó
con salmuera y sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se
evaporó seguidamente y se secó en una pistola secadora a 50ºC
durante 3 horas para proporcionar el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (0,01 g, 5%).
MS (ES +ve) M+H = 445
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82
(9H, s), 1,04 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,06 (3H, d, J = 4,5), 2,72 (1H,
m), 2,75 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,80
(1H, d, J = 9,7 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,22 (1H, q, J = 5,6
Hz), 7,53 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,70 (1H,
t, J = 7,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,94 (1H, d, 7,9 Hz),
7,97 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 2 Hz), 9,11 (1H, s), 10,96 (1H,
s).
(Solamente de
referencia)
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a) + b) + c)
a partir de metilamida de
N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con yodometano en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 430
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83
(9H, s), 2,10 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 4, 14 Hz),
2,84 (1H, dd, J = 11, 14 Hz), 3,17 (3H, s), 3,20 (1H, m), 3,67 (1H,
d, J = 10 Hz), 4,08 (1H, d, J = 10 Hz), 7,14 (1H, q, J = 4,5 Hz),
7,25 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,61 (1H, d J = 10 Hz),
7,80 (3H, m), 9,09 (1H, s), 10,94 (1H, s).
(Solamente de
referencia)
Preparado análogamente al Ejemplo 27 a partir de
metilamida de
N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina
por acilación con cloruro de propanoilo en lugar de cloruro de
benzoilo.
MS (APCI+ve) M+Na = 494
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82
(9H, s), 0,99 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,07 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,22
(2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 4, 13,5 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 11, 14
Hz), 3,42 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 9 Hz), 4,96 (1H, d, J = 10 Hz),
7,16 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,25 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s),
7,80 (4H, m), 9,09 (1H, s), 11,07 (1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a partir de
etilamida de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con yodoetano en lugar de bromuro de alilo,
seguidamente escisión del éster terc-butílico y
formación del ácido hidroxámico.
MS (ES -ve) M-H = 456
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,67
(3H, t, J = 7,0 Hz), 0,84 (9H, s), 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,55
(1H, m), 2,65 (2H, m), 2,82 (1H, t, J = 11,0 Hz),
3,17-3,30 (2H, m), parcialmente oscurecido), 3,44
(1H, m), 3,77 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz),
7,23-7,25 (2H, m), 7,38-7,48 (2H,
m), 7,56-7,59 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,76-7,83 (2H, m,), 9,08 (1H, s), 10,93 (1H, s).
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Preparado análogamente al Ejemplo 1 a partir de
metilamida de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con bromuro de metalilo, hidrogenación, escisión
del éster terc-butílico y formación del ácido
hidroxámico.
MS (ES -ve) M+H = 47
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}):
0,79-0,83 (6H, m), 0,83 (9H, s), 1,72 (1H, m), 2,04
(3H, d, J = 4,5 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd,
J = 11,0, 13,5 Hz), 3,04 (1H, dd, 6,5, 9,0 Hz), 3,12 (1H, dd, J =
7,5, 9,0 Hz), 3,26 (1H, m), 3,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,00 (1H, d,
J = 9,3 Hz), 6,99 (1H, m), 7,27 (1H, dd, J = 1,5 8,5 Hz), 7,44 (2H,
m), 7,55 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5
Hz), 7,77-7,85 (2H, m), 9,09 (1H, s), 10,88 (1H,
s).
Etilamida de
N'-[4-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)-3S-propoxisuccinil]-S-terc-leucina
(0,17 g, 0,372 mmol) (preparada análogamente al Ejemplo 1) a partir
de etilamida de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con bromuro de alilo, hidrogenación y seguidamente
escisión del éster terc-butílico) se trató con HOAT
(0,1 g, 0,735 mmol), DEC (0,142 g, 0,74 mmol), hidrocloruro de
hidroxilamina (0,078 g, 1,12 mmol) y
N-metilmorfolina (0,123 ml, 1,12 mmol), en DMF (4,3
ml), de la manera estándar. Un procedimiento de tratamiento normal
proporcionó el producto en forma de un sólido blanco, 0,1 g
(57%).
MS (ES +ve) M+H = 472, M+Na = 494
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,66
(3H, t, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,84 (9H, s), 1,45
(2H, sextete, J = 7 Hz), 2,53 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,84 (1H, m),
3,20 (2H, m), aprox. 3,30 (1H, m, parcialmente oscuro), 3,77 (1H, d,
J = 9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,21 (1H, t ancho, J
\approx 4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,56
(1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,75-7,83 (2H, m), 9,10 (1H, s), 10,89 (1H, s
ancho).
Se trató metilamida de
N'-[3S,4-dihidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(1,5 g, 3,75 mmol) en DMF (25 ml) con HOBT (1,15 g, 7,51 mmol) y
DEC (1,44 g, 7,51 mmol). Después de agitar la mezcla durante 20
minutos, se añadió O-bencilhidroxilamina (0,92 ml).
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y
seguidamente la DMF se separó a vacío. al residuo se añadió una
solución de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo (2x) con EtOAc. Los
extractos combinados se lavaron con solución de NaHCO_{3}, agua y
salmuera; se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar una
goma que se purificó por cromatografía de columna sobre sílice
(hexano/EtOAc; 0-100%), proporcionando el producto
en forma de una espuma blanca, 0,73 g (39%).
MS (ES +ve) M+H = 506, M+Na = 528.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,85
(9H, s), 2,29 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 13,5, 6 Hz),
2,93 (1H, dd, J = 13,5, 9,5 Hz), 3,13 (1H, m), 3,86 (1H, t, J = 7,5
Hz), 4,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,80 (2H, s), 5,71 (1H, d, J = 7,5
Hz), 7,29-7,48 (8H, m), 7,53-7,58
(2H, m), 7,61 (1H, s), 7,76-7,80 (2H, m), 7,85 (1H,
d, J = 7 Hz), 11,27 (1H, s).
Se disolvió metilamida de
N'-[4-(N-benciloxiamino)-3S-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(0,69 g, 1,36 mmol) en DCM (30 ml) y la solución se enfrió en un
baño de hielo-sal. En la solución enfriada se
condensó isobutileno (aprox. 30 ml) por medio de un condensador de
cardice-acetona. Se añadió H_{2}SO_{4} conc. (12
gotas) y la mezcla se dejó agitar mientras se calentaba a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con
3-4 veces su volumen de EtOAc y se lavó con
NaHCO_{3}, agua y salmuera; se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
hasta dar una goma que se purificó por cromatografía sobre sílice
(hexano/EtOAc; 0- 100%). El producto se obtuvo en forma de una
espuma blanca, 0,31 g (41%).
MS (ES +ve) M+H = 562, M+Na = 584.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(9H, s), 1,10 (9H, s), 1,98 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,65 (1H, dd, J =
11, 4 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 11, 11 Hz), 3,08 (1H, m), 3,94 (1H, d,
J = 9 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9 Hz), 4,81 (d, J = 13,5 Hz) y 4,86 (d,
J = 13,5 Hz)(Abq), 6,93 (1H, q ancho J = 4,5 Hz), 7,22 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,30-7,47 (8H, m), 7,53 (1H, s), 7,73 (1H,
d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz),
11,35 (1H, s).
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Se hidrogenó metilamida de
N'-[4-(N-benciloxiamino)-3S-terc-butoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(0,305 g, 0,54 mmol) durante 4 H a temperatura ambiente y presión
atmosférica en presencia de Pd-BaSO_{4} (0,31 g).
el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El
residuo se trituró con éter para proporcionar el producto en forma
de un sólido blanco apagado, 0,152 g (59%).
MS (ES +ve) M+H = 472, M+Na = 494
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(9H, s), 1,11 (9H, s), 1,93 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,70 (1H, dd, J
\approx 11, 4 Hz), 2,80 (1H, dd, J \approx 11, 11 Hz), 3,11 (1H,
m), 3,93 (1H, d, J = 9Hz), 4,02 (1H, d, J = 9 Hz), 6,84 (1H, q
ancho, J = 4,5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,40-7,46 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,74 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J \approx 8 Hz), 7,84 (1H, d, J \approx 8
Hz), 8,96 (1H, s), 10,74 (1H, s ancho).
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Se preparó etilamida de
N'-[4-(N-benciloxiamino)-3S-terc-butoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
y se sometió a hidrogenolisis como se describió en el Ejemplo 34
para proporcionar el producto en forma de un sólido ligeramente
grisáceo, 0,224 g (88%).
MS (ES +ve) M+H = 486, M+Na = 508
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,63
(3H, t, J = 7 Hz), 0,85 (9H, s), 1,12 (9H, s), 2,39 (1H, m), 2,55
(1H, m), 2,70 (1H, dd, J \approx 11, 4 Hz), 2,81 (1H, dd, J
\approx 11, 11 Hz), 3,11 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 9 Hz), 4,02
(1H, d, J = 9 Hz), 7,05 (1H, t ancho, J = 4,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J
= 8,5, 1,5 Hz), 7,40-7,46 (3H, m), 7,57 (1H, s),
7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J \approx 8 Hz), 7,82 (1H,
d, J \approx 8 Hz), 8,95 (1H, s), 10,73 (1H, s ancho).
\newpage
(Solamente de
referencia)
El compuesto del título se preparó alquilando
metilamida de
N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil-S-terc-leucina
con 2-bromo-bencilacetato en
acetonitrilo (véase el Ejemplo 1a).
MS (ES +ve) M+H = 605, M+Na = 629
H^{1} RMN (CDCl_{3}) : 1,02 (9H, s), 1,42
(9H, s), 2,59 (3H, d, J = 5 Hz), 3,07-3,30 (3H, m),
3,77 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,98 (1H, d, J = 16 Hz), 4,12 (1H, d, J =
9 Hz), 4,35 (1H, d, J = 16 Hz), 5,26 (2H, s), 6,23 (1H, q, J = 4
Hz), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,29-7,48 (8H, m),
7,64 (1H, s), 7,68-7,83 (3H, m).
Se sometió a hidrogenolisis metilamida de
N'-[4-t-butoxi-3S-(2-oxibencilacetato)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(2,71 g, 4,49 mmol) en metanol ml) con Pd/BaSO_{4} (0,51 g) a
temperatura ambiente y presión atmosférica durante 4 horas. La
solución se filtró a través de Celite y se concentró para
proporcionar 2,30 g de un sólido blanco (100%).
MS (ES +ve) M+H = 515
MS (ES -ve) M-H = 513
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(9H, s), 1,44 (9H, s), 2,25 (3H, d, J = 7,2 Hz),
2,75-3,03 (2H, m), 3,27 (1H, m),
3,96-4,13 (4H, m), 7,30 (1H, dd, J = 1,4, 8,4 Hz),
7,44 (3H, m), 7,74 (1H, s), 7,74-7,88 (4H, m), 12,65
(1H, s).
Se agitaron metilamida de
N'-[4-t-butoxi-3S-(2-ácido
oxiacético)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(0,6 g, 1,16 mmol), EDC (0,25 g, 1,28 mmol) y HOAT (0,17 g, 1,28
mmol) en DMF (11 ml) bajo argón a temperatura ambiente durante 10
minutos y seguidamente se añadió 2-(dimetilamino)etilamina
(0,15 ml, 1,40 mmol). La reacción se agitó durante una noche bajo
argón a temperatura ambiente. La DMF se evaporó y el residuo se
dividió en partes entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica
se lavó con agua (x2), solución de bicarbonato de sodio (x2) y
salmuera, seguidamente se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Una
cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano-metanol) proporcionó el compuesto
del título (62%).
MS (ES +ve) M+H = 585
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83
(9H, s), 1,45 (9H, s), 2,18 (6H, s), 2,30 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,36
(2H, t, J = 6,8 Hz), 2,82-3,05 (2H, m),
3,19-3,40 (4H, m), 3,77 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,94
(1H, d, J = 17,0 Hz), 4,15 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J =
1,5, 8,5 Hz), 7,46 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,67 (1H, m), 7,75- 7,86
(5H, m).
La escisión del éster
terc-butílico y la formación del ácido hidroxámico
por acoplamiento del ácido carboxílico con
O-bencilhidroxilamina seguido de hidrogenolisis con
Pd-BaSO_{4} proporcionó el compuesto del
título.
MS (ES +ve) M+Na = 556; M+H = 544
MS (ES -ve) M+H = 542
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81
(9H, s), 2,20 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 3,7, 13,6 Hz),
2,82 (3H, s), 2,83 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,14 (2H, d,
J = 5,2 Hz), 3,33 (1H, td, J = 4,0, 10,2 Hz), 3,43 (2H, m), 3,82
(1H, d, J = 15,5 Hz), 3,93 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,97 (1H, d, J =
9,6 Hz), 4,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,2, 8,4 Hz),
7,45 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d,
J = 7,5 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, t, J = 5,7 Hz),
9,29 (1H, s), 11,09 (1H, s).
\newpage
(Solamente de
referencia)
La reacción de 2-aminoetanol con
metilamida de
N'-[4-t-butoxi-3S-(2-ácido
oxiacético)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
como para el Ejemplo 36 c proporcionó el compuesto del título
MS (ES +ve) M+Na = 580, M+H = 558
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83
(9H, s), 1,45 (9H, s), 2,29 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,85 (1H, m), 2,95
(1H, m), 3,20 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,42 (2H, m), 3,78 (1H, d, J =
15,3 Hz), 3,94 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,15
(1H, d, J = 9,60 Hz), 4,68 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J =
1,6, 8,4 Hz), 7,45 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,68 (2H, m), 7,77 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de metilamida de
N'-[4-butoxi-3S-(2-oxi-N-(2-hidroxietil)acetamido)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(0,8 g, 1,05 mmol), piridina (0,25 ml, 3,15 mmol) y DMAP (pocos
cristales) en diclorometano (8,5 ml) a 0ºC se añadió anhídrido
acético. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y seguidamente se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl diluido (x2),
solución de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. Una cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/acetato de
etilo - 1:4) proporcionó 0,56 g de producto (88%).
MS (ES +ve), M+H = 600
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82
(9H, s), 1,45 (9H, s), 1,99 (3H, s), 2,31 (3H, d, J = 4,5 Hz),
2,82-3,05 (2H, m), 3,31-3,40 (3H,
m), 3,79 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,95 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,02 (1H,
d, J = 16,4 Hz), 4,16 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,3,
8,3 Hz), 7,46 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,70-7,93 (6H,
m).
La separación del éster
terc-butílico de metilamida de
N'-[4-butoxi-3S-(2-oxi-N-(2-acetoxietil)acetamido)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
con TFA, seguida de acoplamiento con hidroxilamina como se
describió anteriormente proporcionó el compuesto del título.
MS (ES +ve) M+Na = 581, M+H = 559
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,80
(9H, s), 2,01 (3H, s), 2,17 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,75 (1H, m), 2,88
(1H, m), 3,32 (3H, m), 3,70 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,90 (1H, d, J =
16,0 Hz), 3,94 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,03 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,13
(1H, d, J = 9,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,3, 8,3 Hz), 7,43 (3H, m),
7,54 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 9,0 Hz),
7,83 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 9,7 Hz), 9,19 (1H, s), 11,07 (1H,
s).
(Solamente de
referencia)
Se agitó metilamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-oxi-N-(2'-acetoxietil)acetamido)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(0,27 g, 0,49 mmol) en dioxano (4,4 ml)/agua (3 ml) con
LiOH\cdotH_{2}O (0,62 g, 1,47 mmol) a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se añadió resina Amberlite IR-120
(plus) hasta pH=4 y seguidamente la mezcla se filtró, se concentró,
se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y se secó bajo
vacío para proporcionar un sólido blanco. Una purificación por HPLC
preparativa proporcionó el compuesto del título.
MS(ES +ve) M+Na = 539, M+H = 517
MS (ES -ve) M-H = 515
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81
(9H, s), 2,15 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,72 (1H, dd, J=3,9, 13,5 Hz),
2,85 (1H, dd, J=10,7, 13,5 Hz), 3,12 (1H, m), 3,21 (1H, m), 334
(1H, m), 3,42 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,69 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,87 (1H,
d, J=15,4 Hz), 3,93 (1H, d, J=9,7 Hz), 4,12 (1H, d, J=9,7 Hz), 7,23
(1H, dd, J=1,5 8,4 Hz), 7,45 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, t,
J=5,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,82
(1H, d, J=8,1 Ha), 7,89 (1H, d, J=9,6 Hz), 9,30 (1H, s), 11,09 (1H,
s).
(Solamente de
referencia)
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a
partir de metilamida de
N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con bromuro de fenacilo en lugar de bromuro de
alilo.
MS (ES -ve) M-H = 532
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,89
(9H, s), 2,5-2,53 (3H, obs) 3,20 (2H, d, J=8 Hz),
3,50-3,60 (1H, m), 3,83 (1H, d, J=15 Hz), 3,91 (1H,
d, J=15), 4,19 (1H, d, J=9 Hz), 4,21 (1H, d, J=5 Hz), 6,89 (1H, s),
7,3-7,49 (8H, m), 7,76 (1H, s),
7,8-7,9 (4H, m), 7,97 (1H, d ancho, J=9), 9,39 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfriaron a 0ºC metilamida de
N-[3S-aliloxi-4-t-butoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(4,0 g, 8,5 mmol) y catalizador de Wilkinson (225 mg) en THF (70
ml) y se añadió catecol-borano (2,58 ml, 24,2 mmol)
a través de una jeringa. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30
minutos y seguidamente a temperatura ambiente durante 1 hora y
seguidamente se añadieron THF-etanol 1:1 (25 ml),
tampón de fosfato a pH 7 (25 ml) y solución al 27,5% de peróxido de
hidrógeno (25 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. La THF se evaporó y se añadieron salmuera y
acetato de etilo. El producto se extrajo en acetato de etilo y los
extractos se lavaron con solución de carbonato de sodio y salmuera
y seguidamente se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Una
purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice
(acetato de etilo/hexano) proporcionó el producto (A) 0,627 g (15%)
y (B) 1,958 g (47%).
A) MS ES +ve M+H = 515
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(9H, s), 1,04 y 1,05 (3H, 2 x d, J=6,0 Hz), 1,44 (9H, s), 2,24 y
2,26 (3H, 2 x d, J=4,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J=5,0, 14,0 Hz), 2,96
(1H, m), 3,10,3,38 (3H, m), 3,69 (1H, m), 3,85 y 3,87 (1H, dd,
J=5,0, 14,0 Hz), 2,96 (1H, m), 3,10-3,38 (3H, m),
3,69 (1H, m), 3,85 y 3,87 (1H, 2 x d, J=8,0 Hz), 4,09 (1H, d, J=9,5
Hz), 4,48 y 4,53 (1H, 2 x d, J=4,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J=1,5, 8,5
Hz), 7,44 (3H, m), 7,61 (1H, s), 7,69-7,86 (4H,
m).
B) MS ES +ve M+H = 515, M+Na = 537
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(9H, s), 1,45 (9H, s), 1,63 (2H, m), 2,20 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,76
(1H, dd, J=5,0, 13,5 Hz), 2,95 (1H, dd, J=10,0, 13,5 Hz), 3,20 (1H,
m), 3,32-3,55 (4H, m), 3,79 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,08
(1H, d, J=9,5 Hz), 4,35 (1H, t, J=5,0 Hz), 7,29 (1H, dd, J=1,5, 8,5
Hz), 7,32 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=9,5
Hz), 7,74-7,84 (3H, m).
(Solamente de
referencia)
A una solución de la metilamida de
N'-[4-t-butoxi-3S-(3-hidroxipropoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(193 mg, 0,38 mmol), piridina (0,092 ml, 1,14 mmol) y DEAP (unas
pocos cristales) en diclorometano (3 ml) a 0ºC se añadió anhídrido
acético (0,053 ml, 0,56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora y seguidamente se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con HCl 1 N (2x), solución de NaHCO_{3} y
salmuera y seguidamente se secó y se concentró para proporcionar
207 mg producto.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83
(9H, s), 1,45 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,20 (3H, d,
J=4,5 Hz), 2,76 (1H, dd, J=5,0, 14,0 Hz), 2,95 (1H, dd, J=10,0,
14,0 Hz), 3,21 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,82 (1H, d,
J=8,5 Hz), 4,05 (2H, m), 4,08 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,28 (1H, dd,
J=1,5, 8,5 Hz), 7,33 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,71 (1H,
d, J=9,5 Hz), 7,75-7,85 (3H, m).
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Preparado a partir de metilamida de
N'-[3S-(3-acetoxipropoxi-4-t-butoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
mediante desprotección con TFA del éster y acoplamiento del ácido
resultante con hidroxilamina para proporcionar el compuesto del
título.
MS ES -ve M-H 514
MS ES +ve M+H 516
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}):0,82
(9H, s), 1,74 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,05 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,65
(1H, dd, J=3,0, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J=11,0, 13,5 Hz), 3,23 (1H,
m), 3,29 (1H, m, parcialmente oscurecido), 3,45 (1H, m), 3,79 (1H,
d, J=9,5 Hz), 3,96-4,04 (3H, m), 7,01 (1H, m), 7,25
(1H, dd, M=1,5, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, d,
M=8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,78
(1H, d, J=7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,12 (1H, s), 10,91 (1H,
s).
(Solamente de
referencia)
Se agitaron metilamida de
N'-[3S-(3-acetoxipropoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(115 mg, 0,223 mmol) y LiOH\cdotH_{2}O (28 mg, 067 mmol) en
1,4-dioxano (2 ml)/agua (1,5 ml) a temperatura
ambiente durante 1 h. Se añadió resina
Amberlite-IR120 (plus) para disminuir el pH a
3-4 y la mezcla se filtró y se evaporó. El producto
se sometió seguidamente a destilación azeotrópica con tolueno, se
trituró con éter y se secó bajo alto vacío para proporcionar el
producto en forma de un sólido blanco (89 mg).
MS ES -ve M-H = 472
MS ES +ve M+H = 474
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83
(9H, s), 1,59 (2H, m), 2,06 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,66 (1H, dd, J =
4,0, 13,5 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz), 3,20 (1H, m), 3,24
(1H, m, parcialmente oscurecido), 3,36-3,48 (3H, m),
3,76 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,35 (1H, s
ancho, intercambiable con D_{2}O), 7,04 (1H, m), 7,25 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74
(1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5
Hz), 9,08 (1H, s), 10,91 (1H, s).
(Solamente de
referencia)
A una solución de la metilamida de
N'-[4-t-butoxi-3S-(3-hidroxipropoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(800 mg, 1,56 mmol) y trietilamina (0,326 ml, 2,34 mmol) en
diclorometano (8 ml) a 0ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo
(0,145 ml, 1,87 mmol). La mezcla se agitó durante 40 minutos y
seguidamente se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl 2 M y
salmuera y seguidamente se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
para proporcionar el mesilato en forma de una espuma blanca (895 mg,
97%).
El mesilato (660 mg) se agitó en etanol (6 ml)
con dimetilamina (3 ml) en un recipiente sellado durante 20 horas.
Los disolventes se evaporaron y se añadieron acetato de etilo y
solución saturada de carbonato de sodio y el producto se extrajo en
acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Una filtración a través de una
columna corta de gel de sílice (elución con
diclorometano/metanol)
MS ES +ve M+H = 542
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(9H, s), 1,44 (9H, s), 1,61 (2H, m), 2,11 (6H, s), 2,20 (3H, d, J =
4,5 Hz), 2,27 (2H, m), 2,76 (1H, dd, J = 4,5, 13,5 Hz), 2,95 (1H,
dd, J = 10,0, 13,5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,32 (1H, parcialmente
oscurecido), 3,46 (1H, m), 3,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,09 (1H, d, J
= 9,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,33 (1H, m), 7,44 (2H,
m), 7,60 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,5
Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz).
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La separación del éster
t-butílico de metilamida de
N'-[4-t-butoxi-3S-(3-dimetilaminopropoxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina
con TFA, la conversión de la sal de TFA en la sal de HCl y el
acoplamiento con O-bencilhidroxilamina y la
separación del grupo O-bencilo por hidrogenolisis
proporcionó el compuesto del título.
MS ES -ve M-H = 499
MS ES +ve M+H = 501
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83
(9H, s), 1,59 (2H, m), 2,09 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,14 (6H, s), 2,27
(2H, m), 2,74 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 11,0,
13,5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,37 (2H, m, parcialmente oscurecido), 3,76
(1H, d, J = 9,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (1H, m), 7,26
(1H, dd, J = 1,0, 8,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 9,5 Hz),
7,57 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz),
7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,03 (1H, s), 11,25 (1H, s ancho).
\newpage
(Solamente de
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de metilamida de
N'-[4-t-butoxi-3S-(2RS-hidroxipropoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
como en el Ejemplo 40.
MS ES -ve M-H = 514
MS ES +ve M+H = 516
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}):
mezcla de aprox. 2:1 de diastereoisómeros, 0,82 (9H, s), 1,11 y
1,12 (3H, 2 x d, J = 6,5 Hz), 1,96 y 1,97 (3H, 2 x s), 2,02 y 2,05
(3H, 2 x d, J = 4,5 Hz), 2,68 (1H, m), 2,80 (1H, m),
3,23-3,50 (3H, m), 3,86 (1H, m), 4,00 y 4,01 (1H, 2
x d, J = 9,5 Hz), 4,80 (1H, m), 7,0 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,5
Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,5
Hz), 7,77-7,84 (2H, m), 9,12 y 9,14 (1H, 2 x s),
10,90 (1H, s).
(Solamente de
referencia)
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparado por escisión del acetato en metilamida
de
N'-[3S-(2-RS-acetoxipropoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
con hidróxido de litio como en el Ejemplo 41.
MS ES -ve M-H = 472
MS ES +ve M+H = 474
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}):
mezcla de aprox. 2:1 de diastereoisómeros, 0,83 (9H, s), 0,98 y
1,00 (3H, s x d J = 6,5 Hz), 2,09 y 2,11 (3H, 2 x d, J = 4,5 Hz),
2,67-2,89 (2H, m), 3,08-3,29 (3H,
m), 3,65 (1H, m), 3,83 y 3,84 (1H, 2 x d, J = 9,5 Hz), 4,03 (1H, d,
J = 9,5 Hz), 4,50 y 4,51 (1H, 2 x d, J = 4,5 Hz), 7,12 y 7,19 (1H,
2 x m), 7,25 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,62 (1H, m), 7,74
(1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77-7,84 (2H, m), 9,09 y 9,11
(1H, 2 x s), 10,86 y 10,90 (1H, s).
Una mezcla de la metilamida de
N'-[3S-aliloxi-4-t-butoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(2,0 g, 4,03 mmol), N-óxido de N-metilmorfolina
(520 mg, 4,43 mmol) y tetróxido de osmio (0,8 ml de solución al
2,5% en t-butanol) en acetona (24 ml), butanol (6
ml) y agua (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
Se añadieron unos pocos cristales de tetróxido de osmio sólido y la
mezcla se agitó durante 24 horas adicionales. Los disolventes se
separaron y la mezcla se filtró a través de una columna corta de
gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar el diol
intermedio en forma de una espuma blanca (2,98 g, 98%).
El diol y el peryodato de sodio (973 mg, 4,55
mmol) en 1,4-dioxano (36 ml)/agua (12 ml) se
agitaron a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió una tanda
adicional de peryodato de sodio (90 mg) y se continuó la agitación
durante 1 hora adicional. Se añadió borohidruro de sodio (757 mg,
20 mmol) y después de agitar durante 30 minutos, la reacción se
inactivó con solución saturada de cloruro de amonio y los
disolventes se separaron. Se añadieron acetato de etilo y HCl 1 N y
el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se lavaron
con solución de bicarbonato de sodio y salmuera y seguidamente se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron.
Una cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo al 80% en hexano) proporcionó el producto en forma de una
espuma blanca (1,63 g, 82%).
MS ES +ve M+H = 501
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(9H, s), 1,44 (9H, s), 2,25 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J =
5,0, 13,5 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 10,0, 13,5 Hz), 3,20 (1H, m), 3,36
(1H, m), 3,46-3,54 (3H, m), 3,88 (1H, d, J = 8,0
Hz), 4,10 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,30 (1H,
dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,44 (3H, m), 7,61 (1H, s),
7,72-7,86 (4H, m).
(Solamente de
referencia)
Preparado a partir de metilamida de
N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina
de una manera análoga a la descrita anteriormente para el Ejemplo
40.
MS ES -ve M-H = 500
MS ES +ve M+H = 502
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82
(9H, s), 1,99 (3H, s), 2,05 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,67 (1H, m), 2,82
(1H, dd, J = 11,0, 13,0 Hz), 3,26 (1H, m, parcialmente oscurecido),
3,46 (1H, m), 3,59 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 9,5 Hz),
4,00-4,04 (3H, m), 7,02 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J =
1,5, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 9,5 Hz),
7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J
= 7,5 Hz), 9,14 (1H, s), 10,92 (1H, s).
(Solamente de
referencia)
Preparado a partir de metilamida de
N'-[3S-(2-acetoxietoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por escisión del acetato con hidróxido de litio.
MS ES -ve M-H = 458
MS ES +ve M+H = 460
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83
(9H, s), 2,12 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz),
2,85 (1H, dd, J = 10,5, 13,5 Hz), 3,19 (1H, m),
3,29-3,43 (4H, m), 3,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,05
(1H, d, J = 9,5 Hz), 4,51 (1H, s ancho, intercambios con D_{2}O),
7,19 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,57
(1H, s), 7,62 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78
(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,07 (1H, s), 10,96
(1H, s ancho).
(Solamente de
referencia)
Una mezcla de metilamida de
N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(320 mg, 0,64 mmol), trifenilfosfina (336 mg, 1,28 mmol), DEAD
(0,202 ml, 1,28 mmol) y succinimida (127 mg, 1,28 mmol) en THF (4
ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los
disolventes se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de
sílice (elución con acetato de etilo/hexano) para proporcionar el
compuesto del título contaminado con una pequeña cantidad de óxido
de trifenilfosfina, que se separó en la siguiente etapa.
MS ES +ve M+H = 582, M+Na = 604
\vskip1.000000\baselineskip
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La escisión del éster t-butílico
de metilamida de
N'-[4-t-butoxi-2R-(2-naftilmetil)-3S-(2-N-succinimidiletoxi)succinil]-S-terc-leucina
con TFA, seguida de cromatografía (para separar óxido de
trifenilfosfina) y la conversión del ácido carboxílico en el ácido
hidroxámico usando condiciones estándar proporcionó el compuesto
del título.
MS ES -ve M-H = 539
MS ES +ve M+H = 541, M+Na = 563
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,85
(9H, s), 2,06 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (4H, s), 2,64 (1H, dd, J =
3,5, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz), 3,22 (1H, m),
3,27-3,50 (4H, m, parcialmente oscurecido), 3,81
(1H, d, J = 9,5 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,04 (1H, m), 7,23
(1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, d,
J = 9,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz),
7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,13 (1H, s), 10,92 (1H, s).
(Solamente de
referencia)
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Preparado a partir de metilamida de
N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina
de un modo análogo al Ejemplo 42.
MS ES -ve M-H = 485
MS ES +ve M+H = 487
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(9H, s), 2,10 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,14 (6H, s), 2,35 (2H, m), 2,74
(1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 10,5, 13,5 Hz), 3,22
(1H, m), 3,30-3,50 (2H, m, parcialmente oscurecido),
3,80 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (1H, m),
7,25 (1H, dd, J = 1,0, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 9,5
Hz), 7,58 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5
Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,06 (1H, s), 11,08 (1H, s
ancho).
\newpage
(Solamente de
referencia)
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Preparado a partir de etilamida de
N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
de un modo análogo al Ejemplo 40.
MS ES -ve M-H = 514
MS ES +ve M+H = 516, M+Na = 538
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,66
(3H, t, J = 7,0 Hz), 0,83 (9H, s), 1,99 (3H, s),
2,50-2,70 (3H, m, parcialmente oscurecido), 2,84
(1H, m), 3,28 (1H, m, parcialmente oscurecido), 3,47 (1H, m), 3,60
(1H, m), 3,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,01-4,04 (3H,
m), 7,21 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,43 (2H, m),
7,57 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,75-7,85 (2H, m), 9,14 (1H, s), 10,95 (1H, s).
(Solamente de
referencia)
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparado por medio de la escisión del acetato de
etilamida de
N'-[3S_(2-acetoxietoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
con hidróxido de litio.
MS ES -ve M-H = 472
MS ES +ve M+H = 474
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,71
(3H, t, J=7,0 Hz), 0,84 (9H, s), 2,58-2,76 (3H, m),
2,86 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,29-3,44 (4H, m), 3,82
(1H, d, J=9,5 Hz), 4,05 (1H, d, 9,5 Hz), 4,53 (1H, t, J=5,5 Hz),
7,25 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,35 (1H, m), 7,43 (2H, t), 7,57 (1H,
s), 7,61 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,77 (1H, d,
J=7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,09 (1H, d), 10,88 (1H, s).
\newpage
(Solamente de
referencia)
Preparado a partir de etilamida de
N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
de un modo análogo al Ejemplo 42.
MS ES -ve M-H = 499
ES +ve M+H = 501
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,70
(3H, t, J=7,0 Hz), 0,85 (9H, s), 2,22 (6H, s), 2,45 (2H, m,
parcialmente oscurecido), 2,60-2,76 (3H, m), 2,87
(1H, dd, J=10,5, 13,0 Hz), 2,24 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,49 (1H,
m), 3,81 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,04 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,26 (1H, dd,
J=1,0, 8,5 Hz), 7,30 (1H, s), 7,44 (2H, m), 7,56 (2H, m), 7,72 (1H,
d, J=8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,80 (1H, m), 9,08 (1H, s),
11,10 (1H, s ancho).
(Solamente de
referencia)
Una solución del mesilato (456 mg), 0,760 mmol)
preparada a partir de etilamida de
N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(análogamente al Ejemplo 42) e imidazol (115 mg, 1,69 mmol) en DMF
(10 ml) se calentó a 100ºC durante 7 horas. La DMF se evaporó y se
añadieron acetato de etilo y solución de carbonato de sodio. El
producto se extrajo en acetato de etilo y los extractos se lavaron
con salmuera y seguidamente se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. Una cromatografía sobre gel del sílice (elución
diclorometano/metanol) proporcionó el compuesto del título en forma
de una espuma blanca (44%).
MS ES +ve M+H = 565
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,80
(3H, 5, J=7,0 Hz), 0,86 (9H, s), 1,37 (9H, s),
2,70-2,85 (3H, m), 2.96 (1H, dd, J=9,5, 13,0 Hz),
3,25 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,80 (1H, d, J=7,5 Hz),
4,0-4,20 (3H, m, incluido d a 4,12, J=9,5 Hz), 6,90
(1H, s), 7,23 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,40-7,48 (3H,
m), 7,62 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,74-7,85 (4H,
m).
La separación del éster
t-butílico de etilamida de
N'-[4-t-butoxi-3S-(2-(1-imidazolil)etoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-
leucina con TFA, la conversión de la sal de TFA en la sal de HCl y
el acoplamiento con O-bencilhidroxilamina y la
separación del grupo O-bencilo por hidrogenolisis
proporcionó el compuesto del título.
MS ES -ve M-H = 522
MS ES +ve M+H = 524
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,67
(3H, t, J=7,0 Hz), 0,82 (9H, s), 2,5-2,68 (3H, m),
2,84 (1H, dd, J=11,0, 13,5 Hz), 3,32 (1H, m, parcialmente
oscurecido), 3,55 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,88 (1H, d, J=9,5 Hz),
4,01-4,11 (3H, m), 6,87 (1H, s), 7,18 (1H, s),
7,19-7,26 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,62
(1H, s), 7,71 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,77 (1H,
d, J=7,5 Hz), 7,80 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,15 (1H, s), 10,93 (1H,
s).
(Solamente de
referencia)
A una solución de etilamida de
N-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(617 mg, 1,2 mmol) y esponja protónica (514 mg, 2,4 mmol) en
diclorometano (10 ml) se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio
(355 mg, 2,4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadieron cantidades adicionales de esponja
protónica (130 mg) y tetrafluoroborato de trimetiloxonio (90 mg) y
la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadieron acetato
de etilo y HCl 2 M y el producto se extrajo en acetato de etilo.
Los extractos se lavaron con solución de bicarbonato de sodio y
salmuera y seguidamente se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron.
El producto se cromatografió sobre gel de sílice (elución con
acetato de etilo/hexano) para proporcionar el producto en forma de
una espuma blanca (88% de rendimiento).
MS ES +ve M+H = 529, M+Na = 551
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,77
(3H, t, J=7,2 Hz), 0,86 (9H, s), 1,44 (9H, s),
2,72-2,81 (3H, m), 2,97 (1H, dd, J=10,0, 14,0 Hz),
3,22 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,41-3,47 (3H, m), 3,60
(1H, m), 3,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,09 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,29 (1H,
dd, J=8,5, 10,0 Hz), 7,40-7,55 (3H, m), 7,60 (1H,
s), 7,70 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,5 Hz),
7,77-7,85 (2H, m).
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El éster t-butílico de
N-[4-t-butoxi-3S-(2-metoxietoxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
se separó con TFA y el ácido carboxílico resultante se convirtió en
el ácido hidroxámico como anteriormente, para proporcionar el
compuesto del título.
MS ES -ve M-H = 486
MS ES +ve M+H = 488, M+Na = 510
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,67
(3H, t, J=7,5 Hz), 0,85 (9H, s), 2,50-2,69 (3H, m,
parcialmente oscurecido), 2,84 1H, m), 3,20 (3H, s), 3,24 (1H, m),
3,39 (3H, m), 3,52 (1H, m), 3,80 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,03 (1H, d,
J=9,5 Hz), 7,24 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,72 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,75-7,85 (2H, m), 9,10 (1H, s), 10,90
(1H, s).
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Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a
partir de metilamida de
N-3S-hidroxi-2R-4-metoxi-(2-benzotiofenilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con yodoetano en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 450
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,87
(9H, s), 1,04 (3H, t, J=6,9 Hz), 2,23 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,71 (1H,
td, J=1,8 Hz), 15,6 Hz), 2.99 (1H, t, J=15,6 Hz), 3,21 (2H, m),
3,43 (1H, m), 3,74 (1H, d, J=9,5 Ha), 4,14 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,07
(1H, s), 7,28 (2H, m), 7,40 (1H, q, J=4,6 Hz), 7,65 (1H, d, J=7,5
Hz), 7,82 (2H, m), 9,10 (1H, s), 10,90 (1H, s).
\newpage
(Solamente de
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
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Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a
partir de metilamida de
N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con bromuro de ciclohexenilo (en lugar de bromuro
de alilo), seguida de hidrogenación.
MS (ES +ve) M+H = 498
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(9H, s), 1,10 (5H, m), 1,45 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,75 (1H, m),
184 (1H, m), 2,01 (3H, d, J =4,5 Hz), 2,67 (1H, J=4, 13,5 Hz), 2,82
(1H, dd, J=13,5, 11 Hz), 3,19 (2H, m), 3,97 (2H, m), 6,91 (1H, q,
J=4,5 Hz), 7,28 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=9 Hz), 7,59
(1H, s), 7,79 (3H, m), 9.07 (1H, s), 10,87 (1H, s).
(Solamente de
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a
partir de metilamida de
N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con bromuro de fenacilo en lugar de bromuro de
alilo y reducción con trietilsilano y TFA.
MS (ES +ve) M+H = 536
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,88
(9H, s), 2,19 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,82 (2H, m), 3,23 (1H, m), 3,40
(2H, d), 3,89 (1H, d, J=9 Hz), 4,09(1H, d, J=9 Hz), 4,70 (1H,
m), 5,32 (1H, s ancho), 7,28 (7H, m), 7,43 (2H, m), 7,54 (1H, s),
7,66 (1H, d), 7,78 (3H, m), 9,11 (1H, s), 10,86 (1H, s).
\newpage
(Solamente de
referencia)
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a
partir de metilamida de
N-4-5-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con
N-(2-bromoacetil)morfolinamida en lugar de
bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 543
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,80
(9H, s), 2,11 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,71 (1H, dd, J=4,14 Hz), 2,87
(1H, dd, J=11,14 Hz), 3,27-3,64 (9H, m), 3,91 (1H,
d, J=9 Hz), 3,96 (1H, d, J=12,5 Hz), 4,03 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,13
(1H, d, J=12,5 Hz), 7,19 (1H, q, J=4,5 Hz), 7,26 (1H, m), 7,45 (2H,
m), 7,58 (1H, s), 7,75 (4H, m), 9,14 (1H, s), 11,08 (1H, s).
MS (ES +ve) M+H = 487
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 1,06
(3H, t, J=7 Hz), 1,13 (1H, m), 1,30 (4H, m), 1,59 (1H, m), 1,84
(3H, d, J=4,5 Hz), 2,08 (8H, m), 2,65 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 3,16
(1H, m), 3,30 (1H, m, parcialmente oscurecido por agua), 3,45 (1H,
m), 3,78 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,00 (1H, m), 5,86 (1H, m), 7,29 (1H,
m), 7,45 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,85 (3H, m), 7,98 (1H, d), 9,02
(1H, s ancho), 11,00 (1H, s ancho).
MS (ES +ve) M+H = 543
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,66
(3H, t, J=7 Hz), 0,84 (9H, m), 1,15 2H, m), 1,35 (2H, m), 1,47 (2H,
m), 2,07 (8H, m), 2,63 (2H, m), 2,84 (1H, dd, J=11, 14 Ha),
3,16-3,40 (m, oscurecido por agua), 3,76 (1H, d,
J=9,5 Hz), 4,08 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,26 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,52
(1H, d, J=9,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,75 (3H, m), 9,14 (1H, s ancho),
10,87 (1H, s ancho).
(Solamente de
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a
partir de metilamida de
N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con
N-(2-bromoacetil)-N'-metilpiperazinamida
en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 543
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81
(9H, s), 2,11 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,17 (3H, s),
2,18-2,35 (4H, m), 2,72 (1H, dd, J=4,14 Hz), 2,88
(1H, d, J=11,14 Hz), 3,27-3,52 (m, parcialmente
oscurecido por agua), 3,91 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,96 (1H, d, J=12,5
Hz), 4,03 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,13 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,16 (1H, q,
J=4,5 Hz), 7,26 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,65 (1H, d,
J=9,5 Hz), 7,70-7,86 (3H, m), 9,12 (1H, s), 11,09
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
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Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a
partir de t-butilamida de
N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con yodoetano en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 486
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(9H, s), 0,92 (9H, s), 1,05 (3H, t, J=7 Hz), 2,62 (1H, dd, J=3,
13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J=13, 11,5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,29 (1H, m,
oscurecido por agua), 3,44 (1H, m), 3,75 (1H, d, J=10 Hz), 4,08 (1H,
d, J=9,5 Hz), 7,07 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,41 (2H, m),
7,48 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,56 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,77
(2H, d, J=8,5 Hz), 9,10 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a
partir de t-butilamida de
N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 498
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82
(9H, s), 0,92 (9H, s), 2,63 (1H, dd), 2,86 (1H, dd), 3,24 (1H, m),
3,79 (1H, dd), 3,82 (1H, d, J=10 Hz), 3,94 (1H, dd), 4,07 (1H, d,
oscurecido), 5,10 (1H, dd), 5,22 (1H, dd, J=1,5, 17,5 Hz), 5,77 (1H,
m), 7,07 (1H, s), 7,25 (1H, dd), 7,41 (2H, m), 7,54 (2H, m), 7,71
(1H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (2H, dd, J=8,5 Hz), 9,10 (1H, s), 10,93
(1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a)+b)+c) a
partir de t-butilamida de
N-4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con yodopropano en lugar de bromuro de alilo.
MS (ES +ve) M+H = 500
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82
(3H, t, J= 7,5 Hz), 0,84 (9H, s), 0,97 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,63
(1H, dd, J=3,5, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J= 11,5 Hz), 3,18 (2H, m),
3,11 (1H, m, oscurecido por agua), 3,75 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,07 (1H,
m), 7,06 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=8,5 Hz),7,44 (3H, m), 7,56 (1H,
s), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (2H, d, 8,5 Hz), 9,09 (1H, s),
10,88 (1H, s).
MS (ES +ve) M+H = 533
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81
(9H, s), 2,63 (1H, dd, J=3,5, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J=13,5, 8
Hz), 3,35 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J=5,5, 13, Hz), 3,84 (1H, d, J=10
Hz), 3,93 (1H, dd, J=5,13 Hz), 4,18 (1H, d, J=9 Hz), 4,42 (1H, d,
J=12 Hz), 4,59 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,08 (1H, d, J=10,5 Hz), 5,20
(1H, d, J=17 Hz), 5,74 (1H, m), 7,13 (2H, m), 7,23 (1H, d, J=8,5
Hz), 7,29 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=8,5
Hz), 7,80 (2H, m), 8,05 (1H, d), 9,11 (1H, s), 10,98 (1H, s).
MS (ES +ve) M+H = 474
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81
(3H, t, J=7,5 Hz), 0,85 (9H, s), 1,44 (2H, m), 2,64
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,1
(3H, t, J=7,5 Hz), 0,85 (9H, s), 1,44 (2H, m), 2,64 (1H, dd, J=3,5,
13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J=13,5 11 Hz), 3,12 (1H, s), 3,20 (3H, m),
3,77 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,96 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,26 (1H, d, J=8,5
Hz), 7,41 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (3H,
m), 9,09 (1H, d), 10,88 (1H, s), 10,94 (1H, s).
MS (ES +ve) M+H = 514
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82
(3H, t, J=7,5 Hz), 0,84 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,01 (6H, s), 2,59
(1H, m), 2,64 (1H, dd), 2,74 (1H, m), 2,84 (1H, dd), 3,20 (2H, m),
3,77 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,05 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,23 (2H, m), 7,43
(2H, m), 7,58 (2H, m), 7,77 (3H, m), 9,10 (1H, s), 10,90 (1H,
s).
MS (ES +ve) M+H = 514
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,33
(9H, s), 0,76 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,37 (2H, m), 2,12 (6H, s), 2,70
(1H, dd), 2,77 (1H, dd, J=13,5, 12 Hz), 3,10 (4H, m), 3,51 (1H, m),
3,72 (1H, d, J=10 Hz), 4,00 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,5
Hz), 7,41 (2H, m),7,64 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,70 (1H, s), 7,77 (4H,
m), 9,09 (1H, s), 10,92 (1H, s).
MS (ES +ve) M+H = 521
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,79
(9H, s), 0,82 (3H, t), 1,42 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,82 (2H, m),
3,19 (2H, m), 3,29 (1H, t), 3,64 (1H, m), 3,70 (2H, d, J=7 Hz),
3,79 (1H, d, J=10 Hz), 6,99 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,25 (4H, m), 7,42
(3H, m), 7,60 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,79 (2H, m), 9,10
(1H, s), 10,97 (1H, s).
Se trató ácido
2R-1,2,3,4-tetrahidronaftoico (2,26
g, 12,84 mmol) (preparado como se describe por Charlton et
al. Synlett. (1990), 333) en THF seco (35 ml) a
0-5ºC con una solución 1 M de LiAlH_{4} en THF
(12,85 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0-5ºC
durante 0,25 h y seguidamente 1 h a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se trató seguidamente con agua(1 ml), solución 2
M de NaOH (1 ml) y agua (1 ml) y seguidamente se filtró a través de
celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se
dividió en partes entre dietil-éter y solución diluida de
NaHCO_{3}. La capa de éter se separó, se lavó con solución
diluida de NaHCO_{3} (x3) y salmuera (x1) y seguidamente se secó
sobre MgSO_{4}. Se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto
en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para
proporcionar el compuesto del título, 1,51 g.
H^{1} RMN (CDCl_{3}) 1,45 (2H, m), 1,97 (2H,
m), 2,50 (1H, dd, J=10,5, 16,5 Hz), 2,87 (3H, m), 3,64 (2H, s
ancho), 7,09 (4H, m).
[\alpha] +88,2 (c=0,53, CHCl_{3}).
El alcohol (1,47 g, 9,07 mmol) y piridina (0,72
g, 9,07 mmol) en diclorometano seco (20 ml) se añadieron gota a gota
a una solución de anhídrido tríflico (2,56 g, 9,07 mmol) en
diclorometano a 0-5ºC. La mezcla resultante se agitó
a esa temperatura durante 2 h antes de ser lavada con
H_{2}SO_{4} diluido frío (x3), solución diluida fría de
NaHCO_{3} (x3) y salmuera (x1). La solución orgánico se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para producir el compuesto
del título en forma de un aceite dorado (2,56 g).
H^{1} RMN (CDCl_{3}): 1,55 (1H, m), 2,05 (1H,
m), 2,35 (1H, m), 2,60 (1H, dd, J=10,5, 16,5 Hz), 2,88 (3H, m),
4,48 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,53 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,14 (4H, m).
Se añadió gota a gota S-malato de
dietilo(15,3 mmol) en THF seca(25 ml) a una solución 1
M de LHMDS en THF (33,7 ml) a -70ºC bajo argón, manteniendo la
temperatura por debajo de -50ºC durante la adición. La solución se
agitó a -70ºC durante 2 h y seguidamente se añadieron lentamente
gota a gota una solución del triflato anterior (15,3 mmol) en THF
seca (20 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC. La
solución de la reacción se agitó seguidamente a -70ºC hasta
temperatura ambiente durante 18 h y seguidamente se vertió en HCl
diluido frío y el producto se extrajo con dietil-éter (x3). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl diluido (x1),
solución saturada de NaHCO_{3} (x3) y salmuera (x1) antes de ser
secados con MgSO_{4}, filtrados y evaporados hasta dejar el
producto en bruto. Una cromatografía sobre sílice proporcionó el
compuesto del título puro (2,11 g).
MS (ES+ve) M+Na = 357
H^{1} RMN (CDCl_{3}): 1,24 (3H, t, J=7,0 Hz),
1,32 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,45 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,83 (1H, m),
1,97 (1H, m), 2,45 (1H, dd, J=10, 16 Hz), 2,82 (2H, m), 2,93 (1H,
dd, J=4,16 Hz), 3,18 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,13 (2H, m), 4,27 (3H, m),
7,08 (4H, m).
El alcohol del apartado (iii) anterior (1,62 g,
4,85 mmol) y bromuro de alilo (5,87 g, 48,5 mmol) en DMF seca (15
ml) se trataron con NaH al 60% en aceite (0,233 g, 5,82 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,25 h. Seguidamente
se añadió una solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se
evaporó hasta casi sequedad. El residuo se dividió en partes entre
dietil-éter y agua y la capa orgánica se separó y se lavó con HCl
diluido (x4) y salmuera (x1). La solución se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó hasta dejar un aceite naranja. Este se purificó
sobre sílice para proporcionar el compuesto del título (1,61
g).
MS (ES+ve) M+H = 375
H^{1} RMN (CDCl_{3}): 1,26 (6H, m), 1,38 (2H,
m), 1,71 (1H, m), 1,86 (2H, m), 2,37 (1H, dd), 2,79 (2H, m), 2,96
(1H, dd), 3,07 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J=6, 12,5 Hz), 4,07 (1H, d,
J=8, Hz), 4,17 (5H, m), 5,18 (1H, dd, J=1, 10,5 Hz), 5,25 (1H, dd,
J=1, 15,5 Hz), 5,85 (1H, m), 7,07 (4H, m).
El derivado de O-alilo del
apartado (iv) anterior (1,61 g, 4,30 mmol) en metanol (30 ml) fue
hidrogenado a presión atmosférica sobre 10% de Pd/C (500 mg) durante
2 h. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta
sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro (1,56 g).
MS (ES+ve) M+H = 377
H^{1} RMN (CDCl_{3}): 0,89 (3H, t, J=7,5 Hz),
1,26 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,70 (1H, m), 1,83 (2H,
m), 2,35 (1H, dd), 2,78 (2H, m), 2,95 (1H, dd), 3,03 (1H, m), 3,30
(1H, m), 3,53 (1H, m), 3,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,17 (4H, m), 7,06
(4H, m).
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El éster dietílico del apartado (v) anterior
(1,54 g, 4,1 mmol) en dioxano (12 ml) fue tratado con solución 2 M
de KOH (6,15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 22,5 h y seguidamente 3 h a 80ºC. La solución se evaporó
hasta sequedad y el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó
con acetato de etilo. La solución acuosa se saturó seguidamente con
NaCl y el pH se ajustó a 1 con HCl diluido. El producto se extrajo
en acetato de etilo (x3) y los extractos combinados se lavaron con
salmuera (x1), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (1,35 g).
MS (ES-ve) M-H =
319
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,82
(1H, m), 2,30 (1H, dd), 2,67-2,91 (4H, m), 3,25 (1H,
m), 3,48 (1H, m), 3,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,05 (4H, m),
12,20-13,00 (2H, s ancho).
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\vskip1.000000\baselineskip
La forma di-ácida (vi) anterior (1,3 g, 4,1 mmol)
en diclorometano seco(15 ml) se enfrió en un baño con hielo
y se trató con anhídrido trifluoroacético (8 ml). La solución
resultante se agitó a 0-5ºC durante 10 minutos y
seguidamente 2 h a temperatura ambiente. La solución se evaporó
seguidamente hasta sequedad hasta dejar el correspondiente
anhídrido en forma de un aceite incoloro (\nu_{max} 1788n
cm^{-1}). Este se disolvió en metanol (20 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. La evaporación del disolvente
proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo
pálido (1,43 g).
MS (ES-ve) M-H =
333.
H^{1} RMN (CDCl_{3}): 0,90 (3H, t, J=7,5 Hz),
1,44 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,77-1,96 (3H, m), 2,40
(1H, dd), 2,80 (2H, m), 2,97 (1H, dd), 3,10 (1H, m), 3,34 (1H, m),
3,71 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,03 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,07 (4H,
m).
Una solución del ácido del apartado (vii)
anterior (11,43 g, 4,28 mmol) en DMF seca (15 ml) se trató con HOBt
(1,16 g, 8,56 mmol) y EDC (1,64 g, 8,56 mmol) y la solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se
añadió hidrocloruro de metilamida de
S-terc-leucina (0,85 g, 4,71 mmol) y
seguidamente DIPEA (0,66 g, 5,14 mmol) y la solución de la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1,25 h. Seguidamente se
evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió en partes entre
EtOAc y HCl diluido. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl
diluido (x3), NaCO_{3} (x3) y salmuera (x1). Se secó (MgSO_{4})
y se evaporó hasta dejar el producto en bruto que se purificó sobre
sílice para proporcionar el compuesto del título (1,44 g).
MS (ES+ve) M+H = 461
H^{1} RMN (CDCl_{3}): 0,96 (3H, t, J=7,5 Hz),
1,03 (9H, s), 1,32-1,74 (5H, m), 1,88 (2H, m), 2,42
(1H, dd), 2,73 (3H, d, J=5 Hz), 2,76-3,00 (5H, m),
3,33 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,99 (1H, d, J=5 Hz),
4,09 (1H, d, J=9 Hz), 6,29 (1H, m), 7,03 (5H, m).
Una solución del éster del apartado (viii)
anterior (0,68 g) en dioxano (12 ml) se trató gota a gota con una
solución de LiOH\cdotH_{2}O (0,124 g) en agua (5 ml). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,75 h y
seguidamente se evaporó hasta casi sequedad. El residuo se dividió
en partes entre agua y EtOAc y seguidamente la fase acuosa se
separó y se lavó con EtOAc (x1) antes de ser saturada con NaCl,
acidificada a pH 1 y extraída con EtOAc (x3). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera (x1), se secaron (MgSO_{4}) y
se evaporaron para proporcionar el producto en forma de un sólido
blanco (0,63 g).
MS (ES+ve) M+H = 447
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82
(3H, t, J=7,5 Hz), 0,90 (9H, s), 1,22 (2H, m),
1,40-1,61 (4H, m), 1,73 (1H, m), 2,24 (1H, dd, J=10,
16 Hz), 2,40 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,67 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,21
(1H, m), 3,38 (1H, m, oscurecido por agua), 3,78 (1H, d, J=9 Hz),
4,18 (1H, d, J=9,5 Hz); 7,01 (4H, m), 7,71 (1H, q, J=4,5 Hz), 7,90
(1H, d, J=9,5 Hz), 12,84 (1H, s ancho).
Una solución del ácido del apartado (ix) anterior
(0,61 g), en DMF seca (10 ml) se trató con HOEt (0,372 g) y EDC
(0,524 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos.
Seguidamente se añadió hidrocloruro dehidroxilamina (0,285 g) y NMM
(0,414 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. Seguidamente se evaporó hasta sequedad y el residuo se
dividió en partes entre EtOAc y HCl diluido. La fase orgánica se
separó y se lavó con HCl diluido, NaHCO_{3} y agua y seguidamente
se evaporó hasta sequedad para dejar un sólido blanco. Este se
trituró con dietil-éter y seguidamente se filtró y se secó a vacío
para proporcionar el compuesto del título (0,434 g).
MS (ES+ve) M+H = 462
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,80
(3H, t, J=7,5 Hz), 0,90 (9H, s), 1,08 (1H, m), 1,23 (1H, m), 1,45
(4H, m), 1,70 (1H, m), 2,19 (1H, dd), 2,35 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,65
(2H, m), 2,97 (2H, m), 3,14 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,63 (1H, d,
J=9,5 Hz), 4,18 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,02 (4H, m), 7,59 (1H, q, J=4,5
Hz), 7,83 (1H, d, J=9,5 Hz), 9,02 (1H, s), 10,78 (1H, s).
Se añadió 5% de Pd-BaSO_{4} (50
mg) a una solución de etilamida de
N'-[4-(N-benciloxiamino)-3S-(etoxi)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(0,17 g, 0,3 mmol) en metanol (15 ml) y ciclohexeno (5 ml) bajo
argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas y
seguidamente se enfrió y se filtró a través de un tapón de celite.
El filtrado se evaporó para proporcionar un sólido que se trituró
con éter (3 x 2 ml) para suministrar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,13 g, 0,28 mmol, 92%).
MS (ES+ve) [M+H]^{+} = 459
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,66
(3H, t, J=7,2 Hz), 0,83 (9H, s), 1,04 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,58 (2H,
m), 2,70 (1H, m), 2,84 (2H, m),3,39 (2H, m), 3,81 (1H, d, J=9,7
Hz), 4,05 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,35 (1H, t, J=5,3 Hz), 7,55 (1H, t,
J=7,5 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J=10,4 Hz), 7,83
(1H, d, J=7,6 Hz), 7.94 (1H, d, 7,9 Hz), 7,97 (1H, s), 8,60 (1H, d,
J=2 Hz), 9,11 (1H, s), 10,96 (1H, d).
Se añadió 5% de Pd-BaSO_{4} (50
mg) a una solución de etilamida de
N'-[4-(N-benciloxiamino)-3S-(propoxi)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina
(0,12 g, 0,21 mmol) en metanol (15 ml). La mezcla se agitó bajo una
atmósfera de hidrógeno durante 48 horas y seguidamente se filtró a
través de un tapón de celite. El filtrado se evaporó para
proporcionar un sólido que se trituró con éter (3 x 2 ml) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,05 g, 0,11 mmol, 54%).
MS (ES+ve) [M+H]^{+} = 473
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,66
(3H, t, J=7,2 Hz), 0,81 (3H, t, J=7,0 Hz), 0,83 (9H, s), 1,43 (2H,
m), 2,58 (2H, m), 2,70 (1H, m=), 2,84 (2H, m), 3,39 (2H, m), 3,81
(1H, d, J=9.7 Hz), 4,05 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,35 (1H, t, J=5,3 Hz),
7,55 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J=10,4
Hz), 7,83 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,94 (1H, d, 7,9 Hz), 7,97 (1H, s),
8,60 (1H, d, H=2 Hz), 9,11 (1H, s), 10,96 (1H, s).
Se añadió 5% de Pd-BaSO_{4} a
una solución de etilamida de
N'-[4-(N-benciloxiamino)-3S-(etoxi)-2R-(2-(6-fluoro)-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina
(0,17 g, 0,3 mmol) en metanol (15 ml) y ciclohexano (5 ml) bajo
argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y seguidamente
se enfrió y se filtro a través de un tapón de celite. El filtrado
se evaporó para proporcionar un sólido que se trituró con éter (3 x
2 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,12 g, 0,26 mmol, 62%).
MS (ES+ve)[M+H]^{+} = 476
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 1,04
(9H, s), 1,21 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,43 (3H, t, J=6,6 Hz), 3,08 (2H,
m), 3,41 (2H, m), 3,48 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,64 (1H, d, J=2,8 Hz),
3,82 (1H, t, J=7,2 Hz), 4,00 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,14 (1H, m), 7,22
(1H, m), 7,43 (2H, m), 7,71 (4H, m), 7,96 (1H, d, J=10,5 Hz), 9,51
(1H, s ancho).
Preparado análogamente al Ejemplo 64
MS (ES+ve) [M+H]^{+} = 445
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(9H, s), 1,01 (3H, t, J=7 Hz), 2,68 (1H, dd, J=13,5, 4 Hz),
2,73-2,83 (1H, m), 3,20-3,79 (3H,
m), 3,27 (3H, s), 3,77 (1H, d, J=10 Hz), 4,15 (1H, d, J=9 Hz), 7,21
(1H, dd, J=8, 1,5 Hz), 7,40-7,46 (2H, m), 7,55 (1H,
s), 7,74 (1H, d, J=9 Hz), 7,75-7,81 (2H, m), 7,90
(1H, d, J=9 Hz), 9,09 (1H, d, J=0,5 Hz), 10,96 (1H, d, J=0,5
Hz).
Preparado análogamente el Ejemplo 1 a partir de
isopropilamida de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con bromuro de alilo, hidrogenación, escisión del
éster terc-butílico y formación del ácido
hidroxámico.
MS (ES-ve) [M+H]^{+} =
484
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,72
(3H, d, J=6,5 Hz), 0,75 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,82 (3H, t, J=7,5 Hz),
0,84 (9H, s), 1,40-1,51 (2H, m), 2,64 (1H, dd,
J=13,3 Hz), 2,77-2,91 (1H, m),
3,18-3,37 (3H, m), 3,44-3,50 (1H,
m), 3,77 (1H, d, J=10 Hz), 4,06 (1H, d, J=10 Hz), 7,24 (1H, dd,
J=8,1, 1,5 Hz), 7,36-7,44 (3H, m), 7,53 (1H, d,
J=10 Hz), 7,55 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=8,5 Hz),
7,72-7,79 (2H, m), 9,09 (1H, s), 10,89 (1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a partir de
isopropilamida de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con yodoetano, escisión de éster
terc-butílico y formación del ácido
hidroxámico.
MS (ES-ve) [M+H]^{+} =
470
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,72
(3H, d, J=6,5 Hz), 0,76 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,84 (9H, s), 1,05 (3H,
t, J=7 Hz), 2,63 (1H, dd, J=13,3 Hz), 2,80-2,91 (1H,
m), 3,17-3,27 (2H, m), 3,41-3,51
(2H, m), 3,76 (1H, d, J=10 Hz), 4,08 (1H, d, J=10 Hz), 7,24 (1H,
dd, J=8, 1,5 Hz), 7,39-7,44 (3H, m), 7,53 (1H, d,
J=10 Hz), 7,55 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8 Hz),
7,71-7,78 (2H, m), 9,08 (1H, s), 10,89 (1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a partir de
(2,2,2-trifluoroetil)amida de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con bromuro de alilo, hidrogenación, escisión de
éster terc-butílico y formación del ácido
hidroxámico.
MS (ES-ve)
[M-H]^{+} = 524
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81
(3H, t, J=7,5 Hz), 0,83 (9H, s), 1,41-1,47 (2H, m),
2,62-2,67 (1H, m), 2,81 (1H, t ap, J=13,5 Hz),
3,17-3,80 (5H, m), 3,79 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,17
(1H, d, J=9,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J=10, 1,5 Hz),
7,42-7,46 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,63
(1H, d, J=9,5 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,5 Hz),
7,83 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,06 (1H, t ap, J=6 Hz), 9,09 (1H, s),
10,92 (1H, s).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a partir de
(2,2,2-trifluoroetil)amida de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
por alquilación con bromuro de alilo, escisión de éster
terc-butílico y formación del ácido
hidroxámico.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81
(9H, s), 2,64-2,74 (2H, m),
3,24-3,31 (3H, m), 3,78 (1H, dd, J=8, 3,5 Hz), 3,86
(1H, d, J=6 Hz), 3,95 (1H, dd, J=8, 3,5 Hz), 4,19 (1H, d, J=6 Hz),
5,07-5,24 (2H, m), 5,74-5,81 (1H,
m), 7,22 (1H, d, J=5 Hz), 7,41-7,46 (2H, m), 7,53
(1H, s), 7,66-7,84 (4H, m), 8,12 (1H, t, J=4 Hz),
9,11 (1H, s), 10,92 (1H, s)
MS
(ES-ve)[M-H]^{+} = 446
Preparado análogamente al Ejemplo 1 d)+e) a
partir de éster dietílico de ácido
2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)-3S-hidroxi-succínico,
alquilando usando bromuro de alilo.
MS (ES+ve) M+H = 490, M+Na = 512.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,67
(3H, t, J=7 Hz), 0,81 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,84 (9H, s), 1,45 (2H,
sextete, J=7 Hz), 2,53-2,68 (3H, m), 2,82 (1H, m),
3,16-3,25 (3H, m), 3,77 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,02
(1H, d, J=9,5 Hz), 7,26-7,30 (2H, m), 7,35 (1H, m),
7,55-7,62 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=8,5
Hz), 7,85 (1H, m), 9,09 (1H, s ancho), 10,86 (1H, s ancho).
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a partir de
ciclopropilamida de
N-[4-t-butoxi-3S-(hidroxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
mediante alquilación con bromuro de alilo, hidrogenación, escisión
de éster terc-butílico y formación de ácido
hidroxámico.
MS(ES+ve) M+H = 470, M+Na = 492
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,06
(2H, m), 0,42 (2H, m), 0,83 (9H, s), 1,05 (3H, t, J=7 Hz), 2,20
(1H, m), 2,63 (1H, dd, J=14, 3,5 Hz), 2,87 (1H, dd, J=14, 14,11
Hz), 3,19 (1H, m), aprox. 3,28 y 3,44 (2H, 2 x m, parcialmente
oscurecido por señal de H_{2}O), 3,76 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,05
(1H, d, J=9,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 7,42 (2H, m), 7,55
(1H, s), 7,59 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (2H,
m), 9,09 (1H, s ancho), 10,88 (1H, s ancho).
Preparado análogamente al Ejemplo 34
MS (ES+ve) M+H = 458, M+Na = 480
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,90
(9H, s), 1,12 (9H, s), 2,73 (1H, dd, J = 14,3,5 Hz), 2,90 (1H, dd,
J=14, 11 Hz), 3,04 (1H, m), 3,99 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,01 (1H, d,
J=9 Hz), 6,63 (1H, s ancho), 6,83 (1H, s ancho), 7,26 (1H, dd,
J=8,5, 1,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=9 Hz), 7,59 (1H, s),
7,74 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (2H, m), 8,95 (1H, s ancho), 10,71
(1H, s ancho).
(Solamente de
referencia)
MS (ES+ve) M+Na = 520, M+H = 498
MS (ES-ve) M-H =
496
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,70
(9H, s), 2,04 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,67 (1H, m), 2,84 (1H, dd,
J=11,2, 13,6 Hz), 3,36 (1H, m), 3,98 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,04 (1H,
d, J=10,9 Hz), 4,48 (1H, d, J=12,3 Hz), 4,63 (1H, d, J=12,3 Hz),
6,99 (1H, q, j=4,4 Hz),7,24 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57
(1H, s), 7,63 1H, d, J=8,5 Hz), 7,73 (1H, d, M=8,5 Hz), 7,78 (1H,
d, J=8,3 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 9,20 (1H, s), 9,58 (1H, s),
11,05 (1H, s).
(Solamente de
referencia)
MS (ES+ve) M+Na = 535, M+H = 512
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,74
(9H, s), 2,04 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,70 (1H, m), 2,84 (1H, t, J=13,5
Hz), 3,36 (1H, m), 4,01 (1H, d, J=9,4 Hz), 4,07 (1H, d, J=9,8 Hz),
4,65 (1H, d, J=12,9 Hz), 4,77 (1H, d, J=12,8 Hz), 7,04 (1H, d, J=4,7
Hz), 7,27 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,74 (4H,
m), 7,78 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,3 Hz), 9,20 (1H, s),
1,105 (1H, s).
MS (ES+ve) M+H = 476, M+Na=498
MS (ES-ve) M-H =
474
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,79
(3H, t, J=7,3 Hz), 0,93 (9H, s), 1,32-1,45 (3H, m),
1,70 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,45-2,56 (4H, m),
2,58-2,67 (7H, m), 2.91 (1H, m), 3,11 (1H, m), 3,26
(1H, m), 3,59 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,24 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,04 (4H,
m), 7,76 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=4,5 Hz), 8,97 (1H, s),
10,72 (1H, s).
MS (ES+ve) M+H = 448, M+Na = 470
MS (ES-ve) M-H =
446
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,79
(3H, t, J=7,4 Hz), 0,92 (9H, s), 1,25 (1H, m), 1,42 (2H, m), 1,56
(1H, m), 2,20 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,50 (4H, m), 2,88 (2H, m),
3,00 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,63 (1H, d, J=9,9 Hz),
4,23 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,06 (3H, m), 7,14 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,83
(2H, m), 9,00 (1H, s), 10,78 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES+ve) M+H = 464, M+Na = 486
MS (ES-ve) M-H =
462
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,78
(3H, t, J=7,4 Hz), 0,94 (9H, s), 1,23 (1H, m), 1,41 (2H, m), 1,55
(1H, m),2,20 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,47 (1H, m), 2,88 (1H, m),
2,93-3,08 (2H, m), 3,12 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,45
(3H, s), 3,63 (1H, d, J=9,9 Hz), 4,09 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,05 (3H,
m), 7,14 (1H, m), 8,01 (1H, d, J=9,4 Hz), 9,00 (1H, s), 10,79 (1H,
s), 11,23 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES+ve) M+H = 580, M+Na = 602
MS (ES-ve) M-H =
578
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 1,28
(3H, s), 1,29 (3H, s), 2,67 (2H, m), 2.95 (1H, m), 3,24 (1H, m),
3,68-3,86 (6H, m), 3,95 (1H, m), 4,49 (1H, d, J=9,4
Hz), 5,07 (1H, dd, J=1,6 Hz, 10,5 Hz), 5,20 (1H, dd, J=1,7 Hz, 17,4
Hz), 5,78 (1H, m), 6,82 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,93 (1H, s), 7,21 (2H,
d, J=8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,34 (1H, s), 7,45 (2H, m),
7,60 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,90
(1H, d, J=8,7 Hz), 9,10 (1H, s), 10,95 (1H, s).
\newpage
(Solamente de
referencia)
A una solución de
N'-[4-t-butoxi-3S-(2-hidroxietoxi)-2R-82-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina-N-etilamida
(220 mg, 0,428 mmol) y esponja protónica (128 mg, 0,600 mmol) en
diclorometano (2 ml) se añadió tetrafluoroborato de
metiltriisopropoxifosfonio (155 mg, 0,566 mmol). Después de agitar
a temperatura ambiente durante 3 días, se añadieron cantidades
adicionales de esponja protónica (128 mg) y tetrafluoroborato de
metiltriisopropoxifosfonio (155 mg) y la mezcla se agitó durante 24
horas adicionales antes de la adición de tandas adicionales de
esponja protónica (128 mg) y tetrafluoroborato de
metiltriisopropoxifosfonio (155 mg). Después de agitar durante 48
horas adicionales, se añadieron acetato de etilo y HCl 2 N y el
producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se lavaron
con bicarbonato de sodio y salmuera y seguidamente se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron. El producto se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (elución con acetato de
etilo/hexano) para proporcionar el producto en forma de una goma
(141 mg, 59% de rendimiento).
MS ES+ve M+H = 557, M+Na = 579
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,77
(3H, t, J=7,5 Hz), 0,86 (9H, s), 1,07 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,08 (3H,
d, J=6,0 Hz), 1,44 (9H, s), 2,71-2,83 (3H, m), 2,97
(1H, dd, J=10,0, 14,0 Hz), 3,22 (1H, m), 3,26-3,48
(3H, m), 3,53-3,62 (2H, m), 3,85 (1H, d, J=8,0 Hz),
4,09 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,40,7,51
(3H, m), 7,63 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,5
Hz), 7,76-7,85 (2H, m).
El éster t-butílico se separó con
TFA y el ácido carboxílico resultante se convirtió en el ácido
hidroxámico como anteriormente para proporcionar el compuesto del
título.
MS ES-ve M-H =
514
MS ES+ve M+H = 516
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,68
(3H, t, J=7,0 Hz), 0,85 (9H, s), 1,06 (6H, d, J=6,0 Hz),
2,50-2,75 (3H, m, parcialmente oscurecido), 2,85
(1H, m), 3,24 (1H, m), 3,39 (3H, m), 3,45-3,55 (2H,
m), 3,80 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J=9,5 Hz),7,26 (2H, m),
7,43 (2H, m), 7,58 (2H, m),7,72 (1H, d, J=8,5 Hz),
7,75-7,85 (2H, m), 9,09 (1H, s), 10,84 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES+ve) M+H = 464
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,79
(3H, m), 0,91 (9H, s), 1,08 (1H, m), 1,40 (3H, m), 1,77 (1H, m),
,230 (1H, m), 2,39 (1,5 H, m), 3,13 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,61
(1,5 H, m), 4,01 (0,5 H, d ancho), 4,19 (2H, m), 6,66 (1H, m), 6,78
(1H, m), 7,00 (2H, m), 7,65 (0,5 H, m), 7,76 (0,5 H, m), 7,91 (0,5
H, d), 7,99 (0,5 H, d), 7,99 (0,5 H, d), 9,02 (1H, s), 10,80 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES-ve) M-H =
534
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,84
(3H, t, J = 7,4 Hz), 0,95 (9H, s), 1,46 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,96
(1H, m), 3,20 (1H, m), 3,34 (2H, m), 3,78 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,22
(1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, m), 7,16
(2H, t, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, m), 7,58
(1H, s), 7,68 (2H, m), 7,80 (1H, m), 8,01 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,10
(1H, s), 10,92 (1H, s), 11.92 (1H, s).
MS (ES+ve) = 488
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,83
(15 H, m), 1,44 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J = 3,5, 13,5 Hz), 2,84 (1H,
dd, J = 11, 13,5 Hz), 3,25 (5H, m), 3,77 (1H, d, J = 6,5 Hz), 3,98
(1H, d, J = 9,5 Hz), 7,26 (1H, dd, 1,0, 8,5 Hz), 7,42 (2H, m), 7,70
(1H, s), 7,75 (4H, m), 9,09 (1H, s), 10,78 (1H, s), 10,88 (1H,
s).
MS (ES+ve) (M+H) = 502
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,85
(18H, m), 1,45 (2H, m), 2,64 (1H, dd, J = 3, 13,5 Hz), 2,87 (1H,
dd, J = 11, 13,5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,30 (2H, m), 3,48 (1H, m),
3,76 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J=1,5,
8,4 Hz), 7,42 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,76 (4H, m), 9,09 (1H, s),
10,63 (1H, s), 10,90 (1H, s).
MS (ES+ve) M+H = 487
MS (ES-ve) M-H =
485, M+TFA = 599
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,81
(3H, t, J=7,4 Hz), 0,85 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2,66
(1H, m), 2,84 (1H, s),3,19 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,76 (1H, d,
J=9,6 Hz), 3,99 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,26 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,43 (3H,
m), 7,56 (1H, s), 7,70 (2H, m), 7,78 (2H, m), 9,22 (1H, s), 10,88
(1H, s).
Se preparó el compuesto del título como se
describió anteriormente (por ejemplo, Ejemplo 80) y se cristalizó en
Et_{2}O/EtOAc/MeOH, para proporcionar un sólido cremoso, 0,76 g
(76%).
MS (ES+ve) M+H = 498, M+Na = 520
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,05
(2H, m), 0,38 (2H, m), 0,83 (9H, s), 1,12 (9H, s), 2,10 (1H, m),
2,70 (1H, dd, J=14, 3,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J=14, 11 Hz), 3,05 (1H,
m), 3,94 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,01 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,24 (1H, dd,
J=8,5, 1,5 Hz), 7,38-7,47 (4H, m), 7,55 (1H, s),
7,73 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (2H, m), 8,94 (1H, s ancho), 10,69
(1H, s ancho).
Se preparó el compuesto del título análogamente a
los Ejemplos 10 y 65 a partir de
(2R,3S)-3-hidroxi-2-[(R/S)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil]succinato
de dietilo, y el compuesto final se trituró con Et_{2}O para
proporcionar un sólido amarillento pálido, 0,396 g (83%).
MS (ES+ve) M+H = 478 M+Na = 500.
Se preparó el compuesto del título análogamente
al Ejemplo 65 (alquilando éster bencílico de
N-[4-t-butoxi-3S-hidroxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina
con iPrOTf) y triturando el compuesto final con Et_{2}O/EtOAc),
para proporcionar un sólido cremosos, 0,321 g (69%).
MS (ES+ve) M+H = 474, M+Na = 496.
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,86
(9H, s), 1,00 (3H, d, J=6 Hz), 1,04 (3H, d, J=6 Hz), 2,64 (1H, dd,
J=14, 3,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J=14, 11 Hz), 3,12 (3H, s), 3,22 (1H,
m),3,51 (1H, m), 3,89 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,96 (1H, d, J=9,5 Hz),
7,27 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 7,41 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,71 (2H,
m), 7,78 (2H, d aparente, J=9 Hz), 9,08 (1H, s), 10,89 (1H, s),
10,92 (1H, s).
MS (ES+ve) M+H = 516
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,82
(3H, t, J=7,5 Hz), 0,86 (9H, s), 0,87 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,62
(1H, dd, J=3,5, 13,5 Hz), 2,90 (1H, dd, J=11,, 1,35 Ha), 3,26 (3H,
m), 3,75 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,12 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,24 (1H, m),
7,41 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,71 (2H, m), 7,78 (2H, m), 9,08 (1H,
s), 10,14 (1H, s), 10,89 (1H, s).
El producto del título se preparó análogamente a
los Ejemplos 10 y 81 a partir de
(2R,3S)-3-hidroxi-2-[(R,S)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil]succinato
de dietilo.
MS (ES+ve) M+H = 484
Una solución de
N'-[4-hidroxi-2R-(5-metilbenzo[6]-tiofeno)-3S-propoxisuccinil]-N-metil-S-terc-leucinamida
(60 mg, 0,13 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se trató secuencialmente
con HOAT (36 mg, 0,27 mmol) y EDC (51 mg, 0,27 mmol), y la solución
de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 h. Se
añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (28 mg, 0,40 mmol) y
N-metilmorfolina (0,04 ml, 0,40 mmol) y la solución
de la reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La
solución de la reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se
dividió en partes entre acetato de etilo y agua. Las fases se
separaron y la fase orgánica se lavó con agua y solución saturada
de bicarbonato de sodio y se secó con salmuera y sobre sulfato de
magnesio. La fase orgánica se evaporó seguidamente y se trituró con
dietil-éter para proporcionar el ácido hidroxámico en forma de un
sólido blanco (15 mg, 24%).
MS (ES+ve) [M+H]^{+} = 463
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,89
(9H, s), 0,91 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,57 (2H, m), 2,24 (3H, d, J=4,9
Hz), 2,82 (2H, m), 3,07 (1H, m), 3,31 (2H, m), 3,84 (1H, d, J=9,7
Hz), 4,05 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,22 (1H, q, J=5,6 Hz),
7,27 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,50 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,53 (1H, t, J=6,0
Hz), 7,59 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=5,3 Hz), 9,11 (1H, s), 10,96 (1H,
s).
(Solamente de
referencia)
MS (ES+ve) M+H = 514
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 0,86
(9H, s), 1,00-1,22 (5H, m), 1,45 (1H, m), 1,63 (2H,
m), 1,76 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,67 (1H, J=13,5 11 Hz), 3,13 (3H,
s), 3,21 (2H, m), 3,95 (2H, m), 7,28 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,56
(1H, s), 7,72 (2H, m), 7,78 (2H, m), 9,07 (1H, s), 10,84 (1H, s),
10,90 (1H, s).
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
cual:
R es metilo sustituido con uno a tres grupos
seleccionados entre alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo;
n es 0 ó 1;
R^{1} es arilmetilo o heterociclilmetilo;
R^{2} es alquilo, alquenilo, arilo,
cicloalquilo o cicloalquenilo; y
R^{3} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo o arilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R es arilo, propilo, etilo o isopropilo, y/o R^{1} es 1- ó
2-naftilmetilo; y/o R^{2} es
t-butilo; y/o R^{3} es hidrógeno o metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que n es 1 ó 0,
R se selecciona entre alilo, propilo, etilo,
hexilo, 4-fluorobencilo, benzoilo,
N,N-dimetilacetamido,
N-t-butilacetamido,
N-fenilcarbamoilo,
N-metil-N-fenilcarbamoilo,ciclohexilo,
3-fenilpropilo, ciclohexilcarbonilo,
t-butilcarbonilo, 2-metilpropilo,
t-butilo e isopropilo,
R^{1} se selecciona entre
2-naftilmetilo,
2-(7-fluoro)naftilmetilo,
2-(6-fluoro)naftilmetilo,
2-quinolilmetilo,
2-benzotiofenilmetilo,
2,-(1,2,3,4-tetrahidro)naftilmetilo,
(4-benzocicloheptil)metilo,
(3-benzociclopentil)metilo,
3-cromanilmetilo y
5-metilbenzo[6]tiofenilo);
R^{2} se selecciona entre
t-butilo,
2-(2-metil)-N-metilpentilamino,
N,N-dimetilbutilamino y
1-metil-1-(4-metoxibencilsulfanil)etilo;
y R^{3} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
etilo,
N,N-dimetilaminoet-2-ilo,
isorpopilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo,
fenilo, dimetilamino y t-butilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre el grupo que consiste en
N'-[3S-(Aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
Metilamida de
N'-[3S-(aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Metilamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(propiloxi)succinil]-S-terc-leucina,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(propiloxi)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(7-fluoro)naftilmetil)-3S-(propiloxi)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(4-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[4-(N-Hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(propiloxi)succinil]-S-(\beta,\beta-dimetil-N\varepsilon-metil-lisinamida).
Sal de
TFA,
TFA,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)-3S-(propiloxi)-succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(Aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(Hexiloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-((4-Fluoro)benciloxi)-4-(N'-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-((4-Fluoro)benciloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-(6-fluoro)naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-benzoiloxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(2-(N,N-dimetilacetamidoxi))-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-bencoiloxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(2-(N,N-dimetilacetamidoxi))-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(2-N-t-butilacetamidoxi))-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(N-fenilcarbamoiloxi)-succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[4-(N-Hidroxiamino)-3S-(N-metil-N-fenilcarbamoiloxi)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(Ciclohexiloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
Etilamida de
N'-[3S-(ciclohexiloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Metilamida de
N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-((3-fenil)propiloxi)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(tiazol-2-ilmetoxi)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(Ciclohexilcarboniloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(t-butilcarboniloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-benzoiloxi-4-(n-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
N'-[3S-(Etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Etilamida de
N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Metilamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(2-metilpropoxi)succinil]-S-terc-leucina,
Etilamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-propoxisuccinil]-S-terc-leucina,
Metilamida de
N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Etilamida de
N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Metilamida de
N'-[3S-etoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-benzotiofenilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Metilamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-etoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-(N,N-dimetil-lisina),
Etilamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-(N,N-dimetil-\beta,\beta-dimetil-lisina),
t-Butilamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-etoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
t-Butilamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-aliloxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
t-Butilamida de
N'-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Éster bencílico de
N'-[4-(N-hidroxiamino-3S-aliloxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Metoxiamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
(N,N-dimetilaminoet-2-il)amida
de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-terc-leucina,
(N,N-dimetilaminoet-2-il)amida
de
N'-[4-(N-hidroxiamino-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-R-terc-leucina,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-etoxi-2R-(2-naftilmetil)-succinil]-S-(O-bencil)-terc-leucinol,
Metilamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R[S-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil)succinil]-S-terc-leucina,
Etilamida de
N'-[3S-(etoxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Etilamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(propoxi)-2R-(2-quinolinilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Etilamida de
N'-[3S-(etoxi)-2R-(2-(6-fluoro)-naftilmetil)-4-(N-hidroxiamino)succinil]-S-terc-leucina,
Éster metílico de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-aliloxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Isopropilamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-propoxi-succinil]-S-terc-leucina,
Isopropilamida de
N'-[3S-etoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
(2,2,2-trifluoroetil)amida
de
N'-[3S-etoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
(2,2,2-Trifluoroetil)amida
de
N'-[3S-etoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-[S
o
R-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metil)succinil]-S-terc-leucinamida,
Etilamida de
N'-[2R-(2-(6-fluoronaftil)metil)-4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxisuccinil]-S-terc-leucina,
N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucinamida,
Metilamida de
N'-[2R-(4-benzocicloheptil)metil-4-(N-hidroxiamino)-3S-(propoxi)succinil]-S-terc-leucina,
Metilamida de
N'-[2R-(3-benzociclopentil)metil-4-(N-hidroxiamino)-3S-(propoxi)succinil]-S-terc-leucina,
Metoxiamida de
N'-[2R-(3-benzociclopentil)metil-4-(N-hidroxiamino)-3S-(propoxi)succinil]-S-terc-leucina,
N'-[3S-(aliloxi)-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-(S-4-metoxibencil)penicilamida,
Metilamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-[(3R,S-croman-3-il)metil]succinil]-S-terc-leucina,
Fenoxiamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-(propoxi)-succinil]-S-terc-leucina,
N-etoxiamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
N-isopropiloxiamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
N,N-dimetilhidrazida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)-3S-propoxisuccinil]-S-terc-leucina,
Ciclopropilamida de
N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
Metoxiamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2R,S-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)metil)succinil]-S-terc-
leucina,
leucina,
Metoxiamida de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-isopropoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
N-terc-butoxiamida
de
N'-[4-(N-hidroxiamino)-3S-propoxi-2R-(2-naftilmetil)succinil]-S-terc-leucina,
N'-[3S-terc-butoxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-(2R,S-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)metil)succinil]-S-terc-leucinamida,
y
N'-[4-(N-hidroxiamino)-2R-(5-metilbenzo[6]tiofeno)-3S-propoxisuccinil]-N-metil-S-terc-leucinamida.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
que es un compuesto de fórmula (IA):
6. El uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, para la producción de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos como
alergia, trastornos inflamatorios y enfermedad autoinmune en los
que está implicada la sobreproducción de s-CD23.
7. Una composición farmacéutica, para el
tratamiento o profilaxis de trastornos como alergia, trastornos
inflamatorios y enfermedad autoinmune en los que está implicada la
sobreproducción de s-CD23 que comprende un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable para el mismo.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, procedimiento
que comprende:
(a) desproteger un compuesto de fórmula (II):
en la que n y R a R^{3} son como
se definieron con anterioridad, y X es un grupo protector como
bencilo o trimetilsililo,
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III):
en la que n y R a R^{3} son como
se definieron con anterioridad, y cualquier grupo hidroxi está
opcionalmente protegido con hidroxilamina o una sal de la misma,
o
(c) convertir un compuesto de fórmula (I) en un
compuesto diferente de fórmula (I) como se definió con
anterioridad.
9. Un compuesto de fórmula (II) o (III), como se
definió en la reivindicación 8.
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