BG105154A - Производни на хидроксамова киселина като инхибитори за получаване на човешки cd23 и отделяне на tnf - Google Patents

Производни на хидроксамова киселина като инхибитори за получаване на човешки cd23 и отделяне на tnf Download PDF

Info

Publication number
BG105154A
BG105154A BG105154A BG10515401A BG105154A BG 105154 A BG105154 A BG 105154A BG 105154 A BG105154 A BG 105154A BG 10515401 A BG10515401 A BG 10515401A BG 105154 A BG105154 A BG 105154A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
tert
succinyl
naphthylmethyl
nmr
dmso
Prior art date
Application number
BG105154A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Faller
David Macpherson
Peter Milner
Jashodaben MISTRY
John Ward
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of BG105154A publication Critical patent/BG105154A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията са полезни при лечение на заболявания, медиирани от s-CD23. Те имат формула@@в която Rозначава метил, заместен с една до три групи, избрани от алкил, арил, алкенил и алкинил; n е 0 или 1; R1 е арилметил или хетероциклилметил; R2 е алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенил; и R3 е водород, алкил, алкенил, алкинил или арил.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови инхибитори за получаване на разтворим човешки CD23 и използването му за лечение на състояния, свързани с получаване на излишък от разтворим CD23 (s- CD23), такива като автоимунно заболяване и алергия. Съединенията съгласно настоящото изобретение са също така инхибитори на отделянето на фактора на туморна некроза (TNF).
Предшестващо състояние на техниката
CD23 (ниско афинитетен IgE рецептор FceRII, Blast 2) е 45 kDa тип II цял протеин, извлечен на повърхността на различни напълно развити клетки, включително В и Т лимфоцити, макрофаги, натурални килър клетки, клетки Langerhans, моноцити и кръвни плочки (Delespesse et al. Adv Immunol. 49 [1991] 149-191). Има също С023-подобна молекула по еозинофили (Grangette et al. J. Immunol, 143 [1989] 3580-3588). Счита се че CD23 е свързан с регулирането на имунната реакция (Delespesse et al. Immunol Rev. 125 [1992] 77-97). Човешкият CD23 съществува в. две различни регулирани изоформи- а и Ь, които се различаватсамо по аминокиселините в междуклетъчните N-окончания (Yokota et al.
Cell. 55 [1988] 611-6Ϊ8)’ При човек’съставната а изоформа θ
намерена само на В-лимфоцити, докато тип Ь, която може да бъде индуцирена от IL4 е намерена във всички клетки способни да извличат CD23.
Известно е, че цялостна, клетъчно свързана CD23 (I- CD23) претърпява отцепване от клетъчната повърхност, водещо до образуването на известен брой добре оформени разтворими фрагменти (s- CD23), които се получават като резултат на комплексна последица на протеолитични случаи, механизмътна които е все още недобре познат (Bourget et al J. Biol. Chem. 269 [1994] 6927-6930). Въпреки, че все още не е доказано се приема, че голяма част от разтворимите фрагменти (Мг 37, 33, 29 и 25kDa) от тези протеолитични случаи, всички от които запазват Стерминалната лектинова част обща с i- CD23, се проявяват последователно чрез начално образуване на 37 KDa фрагмент (Letellier et al, J. Exp. Med. 172 [1990] 693-700). Алтернативен начин на вътрешноклтьчно отцепване води до стабилен 16 KDa фрагмент, различаващ се в частта на С-терминала от I-CD23 (Grenier-Brosette et a. Eur. J. Immunol, 22 [1992] 1573-1577).
Някои активности се приписват на мембранната връзка iCD23 при човек, като се посочва, че играят роля при регулирането на IgE. Специфични активности включват: а) наличие на антиген, Ь) постигната чрез IgE еозинофилна цитотоксичност; с) В клетйчно самонасочване на зародишните центрове на лимфните възли и далака и d) понижаващо регулиране на синтеза на IgE (Delespesse et al, Adv. Immunol, 49, [1991] 149-191). Трите разтворими CD23 фрагменти c най-голямо молекулно тегло (Мг 37,33 и 29 kDa) имат многофункционални свойства на цитокин, което изглежда играе главна роля при получаването на IgE. Така образуването на излишък на S-CD23 е свързвано със свръхполучаването на IgE, характерният белег за алергичните заболявания като нетипична астма, ринити, алергични конюнктивити, екзема, смесени дерматити и анафилаксия (Sutton and Gould, Nature, 366 [1993] 421-428. Други биологични активности приписвани на S-CD23 включват стимулирането растежа на В клетка и индуциране отделянето на междинен продукт на моноцити. Така повишени количества на sCD23 са наблюдавани в серуми на пациенти, които имат Вхронична лимфоцитна левкемия (Sarfati et al. Blood 71 [1988] 94-98 и в синовиалните течности на пациенти с ревматичен артрит (Chomarat et al. Arthritis and Rheumatism 36 [1993] 234-242). Тази роля на CD23 при възпаления е подсказана от много източници. Първо, се уведомява, че S-CD23 има връзка с вътрешноклетьчните рецептори, които когато са активирани, се включват в клетьчно-свързаните случаи на възпаление. Така, съобщава се, че S-CD23 пряко активира отделянето на моноцит TNF, IL-1 и IL-6 (Armant et al. Vol 180, J. Exp. Med. 1005-1011 (1994). Съобщава се, че CD23 взаимодейства с В2-интегрин адхезионни молекули, CD11b и CD11c на моноцит/макрофаг (S. LecoanetHenchoz et al. Immunity, vol 3;119-125 (1995)), което предизвиква отделяне на N02, водороден пероксид и цитокин (IL-1, IL-6 и TNF). Накрая, IL-4 или IFN индуцират извличането на CD23 и отделянето му като S-CD23 от човешки моноцити. Лигатурата на мембранно свързан CD23 рецептор с 1дЕ/анти-1дЕ имунни комплекси или анти CD23 mAb активира получаването насАМР и IL-6 и образуването на В2, което показва рецепторнопосредническата роля на CD23 при възпаления.
Благодарение на тези разнообразни свойства на CD23, съединенията които инхибират образуването на s- CD23 ще проявяват двойна активност: а) усилване на отрицателната
обратна връзка на инхибиране на синтезана IgE чрез поддържане на определени количества i-CD23 на повърхността на В клетки и Ь) инхибиране имуностимулаторните цитокин активности на разтворимите фрагменти с по-голямо молекулно тегло (Мг 37, 33 и 29 kDa) на s- CD23. Освен това инхибиране отцепването на CD23 намалява индуцираната от s- CD23 активност на моноцит и образуването на междинен продукт и по този начин намаляване на реакцията на възпаление.
TNFa е провъзпалителен цитокин, който се отделя от стимулирани клетки чрез специфично отцепване на 76-амино киселина последващ белег на неактивен предшественик за генериране на зряла форма. Съобщава се, че отцепването на TNFa се извършва чрез металопротеаза (Gearing, A. J. Н. et al, (1994) Nature 370, 555-557; McGeehan, G.M. et al, Nature 370, 558561; Mohler, U.M. et al, (1994) Nature 370, 218-220). Съединенията, за които се съобщава, че инхибират отцепването на TNFa чрез TNF-ензими могат най-общо да бъдат описани като матрични металопротеазни инхибитори, по-специално от класа на хидроксамова киселина.
TNFa се индуцира в различни клетъчни видове като реакция на бактерия, ендотоксин, различни вируси и паразити така, че една физиологична функция приписвана на TNFa е приносът за възпалителна реакция на акутна инфекция от бактерии, паразити и н.т. (Dinarello, С.А. (1992) Immunol. 4,133145). Свръхпродукцията на TNFa се свъзва с болестни състояния като равматичен артрит, септичен шок, болест на Crohn и кахексия (Dinarello, 1992). Следователно инхибиране на развитието на TNFa до зряла активна форма ще бъде полезно при лечението на тези възпалителни заболявания. TNFa може да допринесе за разрушаване на тъканта при автоимунна болест, ······ ·· ··· · · '·· въпреки че той не е иницииращ фактор при тези заболявания. Потвърждаващо значението на TNFa при ревматичен артрит, TNFa антитела се посочват като намаляващи силата на заболяване при краткосрочно изследване на модели с ревматичен артрит (Elliott, М. J., et al., (1993) Arthrit. Rheum. 12, 1681-1690; Elliott et al (1994) Lancet 344,1125-1127).
Международна заявка за патент No WO 96/02240 (Smithkline Beecham pic) разкрива, че съединения, които инхибират активността на матричната металопротеаза (напр. колагеназа, стромелизин и гелатиназа) са ефективни инхибитори за отделянето на човешки разтворим CD23 , разпределен в клетъчна култура от бозайник.
Заявка за патент UK No 9601041.8 (Smithkline Beecham pic) разкрива, че някои съединения с формула (I) са ефективни инхибитори за отделянето на човешки разтворим CD23 разпределен в клетъчна култура на бозайник:
HONH о R1
OR о
I] ' NH(O)nR3
0)
Техническа същност на изобретението
Съгласно настоящото изобретение е създадено съединение с горната формула (I), в която:
η е число 0 или 1;
R е метил заместен от една до три групи избрани от алкил, арил, алкенил и алкинил;
R1 е арилметил или хетероциклилметил;
R2 е алкил, алкенил, арил, циклоалкил или циклоалкенил; и
R3 е водород, алкил, алкенил, алкинил или арил.
MlMHIlM
Алкил, алкенил и алкинил групите тук включват прави и разклонени групи, съдържащи до шест въглеродни атома и по избор са заместени от една или повече групи избрани от групата, съставена от арил, хетероциклил, (С^алкилтио, (СГв)алкокси, арилССр^алкокси, арил(С!-6)алкилтио, амино група, моно- или ди(СГ6)алкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, карбокси група и техни естери, хидрокси група и халоген.
Циклоалкил и циклоалкенил групите тук включват групи, които имат между три и осем въглеродни атома или са по избор заместени, както е описано по-горе, с алкил, алкенил и алкинил групи.
Когато се използва тук понятието “арил” означава единичен или кондензирани пръстени, желателно съдържащи от 4 до 7 , за предпочитане 5 или 6 атома във всеки пръстен, които пръстени могат всеки един да бъде незаместен или заместен от например до три заместителя. Кондензираната пръстенна система може да включва алифатни пръстени и трябва да вкючва само един ароматен пръстен.
Подходящите арилни групи включват фенил и нафтил групи като например 1 -нафтил или 2-нафтил.
Всяка арилна група, включително фенил и нафтил, може подходящо да бъде заместена до пет, за предпочитане до три заместителя. Подходящите заместители включват халоген, (Сг е)алкил, арил, арил^-^алкил, (СГ6)алкокси, (С1-6)алкокси(С1 е)алкил, халоген(СГ6)алкил, арил(С!-6)алкокси, хидрокси група, азот, циано група, азидо, амино група, моно- и fln-N-(Cr 6)алкиламино, ациламино, арилкарбониламино, ацилокси, карбокси, карбокси соли, карбокси естери, карбамоил, моно- и ди-М-(СГ6)алкилкарбамоил, (СГ6) алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, уриедо, гуанидино, сулфониламино,
• · ··· · · ···
аминосулфонил, (С^алкилтио, (СГ6)алкил сулфонил, (Сг 6)алкилсулфонил, хетероцикъл или хетероцикъл^-^алкил. Освен това два съседни в пръстена въглеродни атома могат да бъдат свързани с (О3-5)алкиленова верига, за образуване на карбоциклен пръстен.
Когато тук се използва понятието “хетероциклил” и “хетероцикъл”, подходящо включват, ако не е дефинирано по друг начин, ароматни или неароматни, единични или кондензирани пръстени, по желание съдържащи до четири хетероциклени атома във всеки пръстен, всеки от които е избран от кислород, азот и сяра, които пръстени могат да бъдат незаместени или заместени от например до три заместителя. Всеки хетероциклен пръстен е подходящо да има от 4 до 7, за предпочатане 5 или 6 атома в пръстена.Кондензи раната хетероциклена пръстенна система може да включва карбоциклини пръстени и трябва да включва поне един хетероциклен пръстен.
За предпочитане заместител на хетероциклената група е избран от халоген, (Сге)алкил, арил(Сг6)алкил, (Сге)алкокси, (Сг ^алкоксЩС^алкил, халоген(СГ6)алкил, хидрокси група, амино група, моно и ди-М-(СГб)алкил-амино, ациламино, карбокси соли, карбокси естери, карбамоил, моно- и ди-N(С16)алкилкарбонил, арилоксикарбонил, (Ci-e) алкоксикарбонил (СГб)алкил, арил, окси групи, уреидо група, гуандино група, сулфониламино, аминосулфонил, (С^алкилтио, (СГ6) алкилсулфонил, (С1-6)алкилсулфонил, хетероциклил и хетероциклил(СГб)алкил.
При особен аспект на настоящото изобретение R е алил, пропил, етил или изопропил, и/или R1 е 1- или 2-нафтилметил;
и/или R2e t-бутил; и/или R3 е водород или метил. При друг аспект на изобретението всеки от R до R3 е избран от групата съставена
····· ·· 8··* · ··· ········ ···· ·· ·· · · • ···· ···♦ · • · · · ···· ······ ·· ··· ·· ··· от стойностите описани за тях в следващите примери. За предпочитане съединението с формула (I) от настоящото изобретение е избрано от групата, съставена от съединенията описани в долните примери.
Съгласно друг аспект настоящото изобретение се огнася до използването на съединение с формула (1) за получаване на лекарства за лечение или профилактика на заболявания като например алергия, възпалителни заболявания и автоимунна болест, които се свързват със свръхпроизводството но S-CD23.
Съгласно друг аспект на изобретение се осигурява метод за лечение или профилактика на заболявания като алергия, възпалителни заболявания и автоимунна болест, които са свързани със свръхпроизводство на S-CD23, който метод включва прилагане на съединение с формула (1) към човек или друго млекопитаещо, нуждаещо се от него.
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав за лечение или профилактика на заболявания като например алергия, възпалителни заболявания и автоимунна болест, които са свързана със свръхпроизводство на S-CD23, който състав включва съединение с формула (1) и по избор фармацевтично приемлив негов носител.
Съгласно друг аспект настоящото изобретение се отнася до съединение с формула (1) за получаване на лекарствено средство за лечение или профилактика на състояния свързани с TNF, включващи, но без да се ограничават до, възпаление, треска, кардиоваскуларни състояния, кръвоизлив, коагулация и акутна фаза на реакция, кахексия и анорексия, акутни инфекции, състяния на шок, реакции на организма към трансплантант и автоимунна болест.
• ···· ·· 9 ··· · •· · · · ·♦ ···· ···· · · · ·· · • · · · · · · ·· ♦ • · · · ···· ··· ··· ·· ··· ·· ·♦·
При друг аспект изобретението се отнася до метод за лечение или профилактика на състояния свързани с TNF, който метод включва прилагане на съединение с формула (1) към човек или друго млекопитаещо, нуждаещо се от него.
Изобретението също се отнася и до фармацевтичен състав за лечение или профилактика на състояния свързани с TNF, който включва съединение с формула (1) и по избор фармацевтично приемлив негов носител.
Особени възпалителни заболявания включват CNS заболявания като например болест на Алцхаймер, множествена склероза и мулти-инфарктна дементия, както и възпаление вследствие на усложнение от удар или травма на главата.
Следва да се разбира, че фармацевтично приемливите соли, солватм и други фармацевтично приемливи производни на съединението с формула (1) също се включват в настоящото изобретение.
Соли на съединение с формула (1) включват например кисели присадени соли, произлизащи от неорганични или органични киселини като например хидрохлориди, хидробромиди, хидройодиди, р-толуолсулфонати, фосфати, сулфати, ацетати, трифлуорацетати, пропионати, цитрати, малеати, фумарати, малонатм, сукцинати, лактати, оксалатм, тартарати и бензоатм.
Соли могат да бъдат образувани също и с основи. Такива соли включват соли производни от неорганични или органични основи, например соли на алкални метали като например натриеви или калиеви соли и органични соли амини като например морфолин, пиперидин, диметиламин или диеталаминови соли.
С изнедана се установи’ чехъедиивйията съгласно настоящото изобретени© са ефективни и селективни инхибитори t ~ .. *· за образуване на CD23 и отделяне на TNF и проявяващи редуцирана инхибиторна активност на колагеназа в сравнение с посочените по-горе съединения от предшестващото ниво на техниката. Съединенията от изобретението също показват полезни свойства на абсорбция in-vivo при орално приемане.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат получени като се използва всеки подходящ конвенционелен
метод, например аналогичен на методите описани в патентна публикация W097/02239 (BBL).
Следователно друг аспект на изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула (1), както е дефинирано по-долу, който метод включва:
а) деблокиране на съединение с формула (II):
XONH
- NH(O)nR3 (П) ф в която η и R до R3 са съгласно дадените по-горе определения и X е блокираща група като бензил или триметилсилил, или
Ь) съединение с формула (III)
or ο
NH(O)nR3 (HI)
··· ········ ···· ·· ··· · • · · · · · · · · · • · · · ···· ······ ·· ··· ·· ··· в която която η и R до R3 са съгласно дадените по-горе определения и всяка хидроксилна група е по избор блокирана, реагира с хидроксиламин или негова сол, или
с) като съединение с формула (1) се превръща в различно съединение с формула (1) както е дефинирано по-горе.
Съединиения с формула (II) и (III) са нови и представляват друг аспект на изобреневието.
Съединения с формула (II) могат да бъдат получени от съединения с формула (III) като реагира с блокиран хидроксиламин. Съединения с формула (III), които имат една или повече блокирани хидроксилни групи, могат да бъдат превърнати чрез хидролиза в съответно неблокирано съединение с формула (III).
Подходящи блокиращи групи за хидроксаминова киселина са добре познати в техниката и включват бензил, триметилсилил, t-бутил и t-бутилдиметилсилил.
Подходящи блокиращи групи за карбоксилна киселина са добре познати в техниката и включват ΐ-бутал, бензил и метил.
Съединения с формула (III) могат да бъдат получени като съединения с формула (IV) или (IVa):
о
Y.. //
O \ R1
(IVa)
Мм
• ···· ·· 12· ·· ·· · · · ·· · · • ··· · · · · · ·· ··· · · в която R и R1 са съгласно дадените по-горе определения и Y е блокираща група за карбоксил, реагира със съединение с формула (V):
(V) в която n,R2 и R3 са съгласно дадените по-горе определения или техни активни производни. Ако се използа (IVa), тогава може да се изисква последващо алкилиране или ацилиране на хидроксилната група.
Съединенията с формула (IV) могат да бъдат получени като се блокира съответното съединение, в което Y е водород, като на свой ред то може да бъде получено:
а) като съединение с формула (VI)
о (VI) в която R1 е съгласно даденото по-горе определение и Z е блокираща група за карбоксил, реагира с алкилиращо средство; и
Ь) отстраняване на блокиращите групи.
Съединения с формула (VI), в които Z е водород могат да бъдат получени като диестер (като например диметил или диетилов естер) на 2-хидрокси сукцинова киселина реагира със съединение с формула R’X’ в присъствието на силна основа като литиев диизопропиламид, в която X’ е отцепваща се група като ····
.. 13 • ·· · · ·
• ··· • · • · • · • • · • ·
• • · ·· • • · · • · • · •
бром или йод и след това полученото съединение се хидролизира за отстраняване на естерните групи.
Изомерите, включително стереоизомерите, съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени като смеси на такива изомери или като отделни изомери. Отделните изомери могат да бъдат получени чрез всеки подходящ метод, например отделни (индивидуални) изомери могат да бъдат получени чрез стереоспецифичен химически синтез като се започне с хирални субстрати или чрез разделяне на смеси на диастереомери като се използват познати методи.При предпочитан аспект изобретението се отнася до съединения с формула (IA):
За предпочатане е тези съединения да бъдат изолирани по същество в чист вид.
Както се посочва тук инхибитор на форма разтворим човешки CD23 има полезни медицински свойства. За предпочитане активните съединения се прилагат като фармацевтично премливи състави.
Съставите за предпочатане са пригодени за орално приложение. Обаче те могат да бъдат пригодени за друг начин за прилагане, например под формата на спрей, аерозол или други обичайни начини за инхалиране, за третиране на заболявания на дихателите пътища, или парентерално прилагане на пациенти страдащи от сърдечна недостатъчност. Други алтернативни начини за прилагане включват подезично или трансдермално прилагане.
·· · • · ·· • · • · ·· • • · • · • · •
• · • « ·· • • · · • · ·· • ···
Съставите могат да бъдат под формата на таблетки, капсули, прахове, гранули, хапчета за смукане, супозитори, разпадащи се прахове или течни форми за приложение като орални или стерилни парентерални разтвори или суспензии.
За получаване на подходяща консистенция на прилагането за предпочитане е съставът съгласно изобретението да бъде под формата на единична доза.
Единичните форми на приложение за орално прилагане могат да бъдат таблетки и капсули и могат да съдържат подходяща неутрална съставна част като например свързващи средства, например сироп, акация, желатин, сорбит, трагаканта или поливинилпиролидон; пълнители например лактоза, захар, царевично нишесте, калциев фосфат, сорбит или глицин, таблетиращи смазващи вещества като например магнезиев стеарат, дезинтегриращи средства като например нишесте, поливинилпиролидон, натриево нишесте гликолат или микрокристална целулоза; или фармацевтично приемливи омокрящи средства като например натриев лаурил сулфат.
Твърдите орални състави могат да бъдат получени по традиционните методи на смесване, пълнене и таблетиране. Повтарящи се операции на смесване могат да бъдат използвани за разпределянето на активната съставка при тези състави, които използват голямо количество пълнители. Такива операции разбира се са обичайни в тази област на техниката. Таблетките могат да бъдат покрити съгласно добре познатите методи в обичайната практика на фармацевтиката, по специално покритието с обвивка.
Оралните течни форми за приложение могат да бъдат под формата например на емулсии, сиропи или екексири, или могат да бъдат представени като сух продукт за разтваряне с вода или
• ···· ·· ·· · ·· · · · ·· · · ·· ···· ·· · · · · • · · · · ···· · ··· ··· ·· ··· ·· '·· други подходящи течни компоненти преди употреба. Такива течни форми за приложение могат да съдържат традиционни добавки като например средства за суспендиране като например сорбит, сироп, метил целулоза, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, гел амониев стеарат, хидрирани мазнини годни за храна; емулгиращи средства като лицитин, сорбитан моноолеат или акация; неводни течни съставки (които могат да включват хранителни масла) например бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери като например естери на глицерин, пропилен гликол, или етилов алкохол; консерванти като например метил или пропил рхидроксибензоат или сорбинова киселина; и ако се пожелае и конвенционални ароматизатори или оцветяващи средства.
За парентерално прилагане течни единични дози на формите за приложение се получават като се използва съединението и стерилна течна съставка и в зависимост от използваната концентрация могат да бъдат разтворени или суспендирани в течната съставка. При получаване на разтвори съединението може да бъде разтворено във вода за инжектиране и стерилизирано филтрирани преди да се напълнят в подходящ флакон или ампули и затворени. Благоприятно е добавки като локалното обезполяващо, консервантът и буфериращите средства да бъдат разтворени в течна съставка. За увеличаване стабилността съставът може да бъдо замразен след напълване във флакон и водата да се отстрани под вакуум. Парентералните суспензии се приготвят по същество по същия начин, с тази разлика, че съединението се суспендира в течната съставка вместо да бъде разтворена и стерилизирането не може да бъде извършено чрез филтриране. Съединението може да бъде стерилизирано като се подложи на действието на етилен оксид
• ···· ··
• · • • ·
• ··· • ·
• • · • ·
• • • ·
··
• · ·· · · · • · · • · · · • · · преди да бъде суспендирано в стерилната течна съставка.
Благоприятно е повърхностноактивни вещества или умокрящи средства да бъдат включени в състава за улесняване на
равномерното разпределение на съединението.
Съединенията съгласно настоящото изобретение може също да бъдат подходящо представени за прилагане към дихателните пътища като прах за смъркане или аерозол или разтвор за пулверизатор или като микрофин прах за вдухване, самостоятелно или в комбинация с инертен носител като например лактоза. В такъв случай е подходящо частиците на активното съединение да има диаметър по-малък от 50 микрона, за предпочитане под 10 микрона, например диаметри в интервала 1-50 микрона, 1-10 микрона или 1-5 микрона. Където е подходящо може да бъдат включени малки количества от други антиастматични средства като апример бронходилатори като например симпатомиметични амини като изопреналин, изоетарин, салбутамол, фенилпирен и ефедрин; производни на ксантин като тиофилин и аминофилин и кортикостероиди като преднизолон и адренал стимулатори като АСТН.
В зависимост от начина на прилагане съставите могат да съдържат актвен материал от 0.1% до 99% тегловни, за предпочитане от 10- 60% тегловни. За прилагане чрез инхалиране предпочитаното количество е в интервала от 10- 99%, поспециално 60- 99 %, напремер 90, 95 или 99%. форми за приложение във вид на микрофин прах могат подходящо да бъдат прилагани в аерозоли като измерена доза или посредством подходящо активиращо дишането устройство.
Подходящо измерени дози от аерозолни форми за приложение съдържат обичайни пропеланти, съразтворители като етанол, повърхностно активни вещества като олеилов
·· • • ···· • ··· .. 17» • · ·· • · · ·· ♦ • · ·· • ··
·· ♦·· ·· ··
алкохол, смазващи средства като олей лов алкохол, подсушаващи средства като калциев сулфат и модификатори на плътността като натриев хлорид.
Подходящи разтвори за пулверизатор са изотнни стерилизирани разтвори по избор буферирани например между pH 4 -7, съдържащи до 20 мг/мл от съединението ,но по-често 0.1 до 10 мг/мл за прилагане със стандартни устройства за пулверизиране.
Ефективното количество зависи от относителната ефективност на съединенията, съгласно настоящето изобретение, сериозността на лекуваното заболяване и теглото на пострадалия. Подходящата единична доза на формата за приложение на състава съгласно изобретението може да съдържа от 0.1 до 10ООмг от съединението съгласно изобретението (0.001 до 10 мг чрез инхалиране), по-често от 1 до 500мг, например 1 до 25 или 5 до 500 мг. Такива състави могат да бъдат прилагани от 1 до 6 пъти дневно, по-често от 2 до 4 пъти дневно, по такъв начин че дневната доза е от 1 мг до 1г за възрастен човек с тегло 70кг, по-специално от 5 до 500 мг.Това е в интервала от около 1.4х 10'2 мг/кг/ден до 14мг/кг/ден и особено за предпочитане в интервала от 7хЮ’2мг/кг/ден до 7 мг /кг/ден.
Следните примери илюстрират изобретението като не го ограничават.
БИОЛОГИЧНИ МЕТОДИ ЗА ТЕСТВАНЕ
Методика!' Способността на изследваните съединения да инхибират отделянето на разтворим CD23 се изследва като се прилага следната методика.
Определяне активността на разцепване на RPMI 8866 клетъчна мембрана CD23
Плазмени мембрани от клетки RPMI 8866, В-клетьчна линия (Sarfati etal., Immunology 60 [1987] 539-547) трансфирмирана от човешки вирус Epstein-Bar, извличащи голямо количество CD23 се пречистват като се използва метод на водно екстрахирано. Клетки суспендирани отново в хомогенизиращ буфер (20тМ HERES pH 7.4,150 тМ NaCI, 1.5 тМ MgCI2,1 тМ DTT) се разрушават чрез кавитация с N2 в Parr бомба и фракцията плазмени мембрани смесена с други мембрани се извлича чрез центрофугиране при 10,000Хд. Леките гранули се суспендират отново в 0.2 М калиев фосфат, pH 7.2 като се използва 2 мл на 13 г влажни клетки и ядрената гранула се отстранява. След това мембраните се фракционират допълнително чрез разпределяне между Dextran 500 (6.4% тегл/тегл) и полиетилен гликол (PEG) 5000 (6.4% тегл/тегл) (отн) при 0.25 М захароза в общо 16 г на ΙΟΙ 5 мг мембранни протеини[Могге and Morre, Bio Techniques 7, 946-957 (1989)]. фазите се разделят чрез кратко центрофугиране при ЮООХд и PEG (горната) фаза се отделя, разрежда се 3-5 кратно с 20 тМ буфер pH 7.4 от калиев фосфат и се центрофугира при 100,000Хд за извличане на мембраните в тази фаза.
Гранулатът се суспендира отново в солев разтвор буфериран с фосфат и представлява 3-4 кратно обогатени плазмен^ мембрани, както и някои други клетъчни мембрани (например
лизозоми, Golgi). Мембраните се аликватират и се съхраняват при -80°С. При фр|кциониране с 6.6% Dextran/PRG се получават 10-кратко обогатени плазмени мембрани.
фракционираните мембрани се инкубират при 37°С в продължение до 4 часа, за да се получат фрагменти CD23, които се отделят от мембраната чрез филтриране на 0.2 микрона Durapore филтърпреса (Milipore), след погасяване на опита с 5 тМ препарат 1 от Р 30994. Отделеният от мембраната sCD23 се определя като се използва апарат EIA от The Binding Site (Birmingham, UK) или подобен такъв, използващ МНМ6 анти-СО23 mAb [Rowe et al., Int. J. Cancer, 29,373-382 (1982)] или друг антиCD23 mAb като обхванато антитяло в сандвич от EIA. Количеството разтворен CD23 получено от 0.5 ug мембранен протеин в общ обем 50 ul фосфатно-бувериран солев разтвор се измерва с EIA и се сравнява с количеството получено при наличието на различни концентрации на инхибитори. Инхибиторите си приготвят в разтвори на вода или диметилсулфоксид (DMSO) и крайната концентарция на DMSO е не по-голяма от 2%. 1С50% се определя по кривата и съответства на концентрация, при която се наблюдава 50% инхибиране на получаването на sCD23 по отношение на разликата на sCD23 в контролите, които се инкубират без инхибитор.
Методика 2: Способността на изследваните съединения да инхибират колагеназа си изследва като се използва следната методика.
Изследване инхибирането на колагеназа:
Ефективността на съединенията да действат като инхибитори на колагеназа се определя по метода на Cawston and
Barrett (Anal. 610011005/95,34(/-345,* 19/0), включен тук за справка, при който 1 тМ разтвор на инхибитора за тестване или ^есови разредени разтвори се инкубира при 37°С в продължение на 18 часа с колаген и човешки рекомбинат колагеназа от синовиални фибробласти клонирани, извлечени и пречистени от Е. Coli, (буфуриран със 150 mM Tris, pH 7.6, съдържащ 15 тМ калциев хлорид, 0.05% Brij 35,200 тМ натриев хлорид и 0.02% натриев азид). Колагенът е ацетилиран 3Н тип 1 говежди колаген, получен по метода на Cawston and Murphy (методи в Enzymology 80, 711, 1981). Пробите се центрофугират за утаяване на неусвоения колаген и аликватната част на радиоактивната лека фракция се отделя за анализиране на сцинтилационен брояч като измерение на хидролизата. Активността на колагеназата в присъствието на 1 тМ инхибитор или разреден инхибитор се сравнява с активността на контролите без инхибитор и резултатите се отчитат като концентрация, оказваща 50% въздействие на колагеназата (1С50).
Методика 3: Способността на изследваните съединения да инхибират отделяне HaTNF се изследва като се използва следната методика.
Изпитване за инхибиране отделянето на TNFa от човешки моноцити, стимулирано от липополизахариден (LPS) ендотоксин.
Човешки моноцити , култивирани в среда на RPM11640, с добавка на 10% ембрионален телеши серум, се центрофугират при ЮООхд в продължение на 5 минути и след това се суспендират отново в среда с 2X106 клетки/мл. Клетъчната суспензия се поставя по равно в 24 гнездови плочки, по 1 мл в гнездо. Изследваните съединения се разтварят в чист диметил сулфоксид (DMSO) и се добавят към културата с крайна
концентрация на DMSO 0.1%. Съединенията се добавят към клетките в три гнезда. Отделянето на TNFa се стимулира с добавянето на LPS към клетките с крайна концентрация 200 ng/ml. Подходящите контролни култури са поставят също по три. Посетите култури се инкубират в продължение на 18-20 часа при 37°С, 5% СО2, след това се центрофугират при ЮООХд в продължение на 5 минути. За измерване количествата TMF в преливните фракции без култура се използва специфичен ELISA от човешки TNFa (SmithKline Beiiam).
Получаване на N-[4~t-6yTOKCU-3S-(xviApoKCM)-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-ловцинамид
а) 384-бутоксикарбонил-2Р-(2-нафтилметил)пропиолактон (Ьбутил-(ЗВ)-карбокси-4-(2-нафтил)бутират (10 г, 31.9 ммол) в THF__ (160 мл) се бърка при -70°С под аргон и се добавя литиев бис(триметилсилил)амид (63.7 мл от 1М разтвор в THF, 63.7 ммол). Сместа се бърка при температура между -60°С и -70°С в продължение на 1 час и тогава се охлажда до -80°С и с канюла се добавя N-йодосукцинимид (7.17 г, 31.9 ммол) в THF (20 мл). Сместа се оставя да се затопли до - -30°С в продължение на 1 час и след това се погасява с наситен разтвор на амониев хлорид. Добавя се етил ацетат и двуфазната смес се бърка интензивно при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етил ацетат (2х), а обединените органични слоеве се промиват с 5% разтвор
на натриев тиосулфат и солев разтвор и след това се обезводнява (натриев сулфат) и изпарява. Хроматографиране на силикагел (отмивано с 10% етил ацетат в хексан) и диспергиране на извлечения продукт с хексан довежда до добив на 5.7 г бял твърд продукг (63%).
MS (AP+ve) M+Na=335 1Н NMR (CDCI3): 1.31 (9H, s), 3.29 (1H, dd, J-8.5,14.6 Hz), 3.38 (1H, dd, J=6.1,14.6 Hz), 4.06 (1H, m),4.45 (1H,d,J=4.4Hz), 7.34 (1H,dd, J=1.7,8.5 Hz), 7.48 (2H, m), 7.68 (1H,s), 7.82 (3H, m).
b) N-[4-t-6yTOKCM-3S-(xwflpoKCi/i)-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
334-бутоксикарбонил-2Р-(2-нафтилметил)пропиолактон (5.0 г, 16.0 ммол) и (5)4-левцинамид (2.47 г, 19.2 ммол) се бъркат заедно с THF (30 мл) при стайна температура в продължение на 48 часа. THF се изпарява, добавя се етилацетат и разтворът се промива с 2N HCI, вода и солев разтвор и след това се обезводнява (магнезиев сулфат) и се изпарява. Полученият твърд продукт се диспергира с хексан и се суши до получаване на продукт 6.373 г (90%).
MS (ES+ve) Μ 4-Na=465, М+Н=443 1Н NMR (DMSO-d6):0.91 (9Н, s), 1.39 (9Н, s), 2.85-3.20 (3H,m), 3.85 (1H, dd, J=5.0, 7.4 Hz), 4.17 (1 H.d, J=9.3Hz), 5.65 (1H, d, J=7.4Hz),
6.91 (1H,s), 7.29 (1H, s), 7.38-7.48 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.80-7.87 (4H,m).
·· ···· ··
Получаване на N-4-t-6yTOKCw-3S-(xwflpoKCM)-2R-(2нафтилметил)сукцинил-8-трет.-левцин метиламид
Извършвнего на отваряне на 3S-t-6yroKCHKap6oHMn-2R-(2нафтилметил)пропиолактон с трет.-левцин метиламид както в горното Ь) довежда до получаване на продукта във вид на бяло твърдо вещество.
MS (AP+ve) М+Н=457, M+Na=479 1Н NMR (DMSO-d6): 0.85 (9Н, s), 1.41 (9Н, s), 2.32 (ЗН, d, J=4.6 Hz), 2.90 (1H, dd, J=6.5,13.5 Hz), 3.03 (1H,dd, J=8.6,13.5Hz), 3.14(1H, m), 3.88 (1 H,dd, 5.7, 7.3 Hz), 4.12 (1H, d, J=9.3 Hz), 5.62 (1H,d, J=7.5 Hz), 7.36 (1H, m), 7.45 (2H,m), 7.60 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7,77-7.90 (4H, m).
Получаване на N-4-t-6yTOKcn-3S-(XHflpoKCM)-2R-(2нафтилметил)сукцинил-8-трет.-левцин етиламид
Извърша се разединяване на Зв4-бутоксикарбонил-2Р-(2нафтмлметил)пропиолактон с трет.-левцин етиламид както в горното Ь) и се получава продукта като бяло твърдо вещество (86%).
MS (ES+ve) М+Н=471, M+Na-493 • ···· ·· *^*9 ··· ··· · ···· ··· ···· · · ·· · · • · · · · ···· · ····*· ·· *»· ·· ··· 1H NMR (DMSO-ds): 0.84 (ЗН, t, J=7.3 Hz), 0.86 (9H, s), 1.41(9H, s), 2.80-2.92 (3H, n), 3.03 (1H, dd, J«=8.5,13.6 Hz), 3.16 (1H, m), 3.88(1H, dd, J=5.8,7.3 Hz), 4.12 (1H, d, J-9.4 Hz), 5.63 (1 H,d, J=7.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J=1.5, 8Hz), 7.44-7.47 (2H,m), 7.65 (1H, m), 7.70 (1H,m), 7,77-
7.81 (4H, m).
Получаване на диетилов естер на 33-(хидрокси)-2И-(2-(7 флуоро)нафтилметил)сукцинова киселина
а) 2-бромометил-6-флуоронафтален
6-флуоро-2-метилнафтален (20.5 г, 128 ммол), получен чрез адаптиране на метода на Wolinska-Mocydlarz et al2) и NBS (22.8 г, 128 ммол) се нагряват под обратен хладник в продължение на 16 часа в СС14 (210 мл) през което време се добавя на капки бензаил пероксид (2.5 г). Охладеният разтвор се филтрира и изпарява и остатъкът се екстрахира внимателно с хексан (4x250 мл). Ектрактите се декантират от смолистия материал, обединяват се и се изпаряват до получаване на продукта като жълто твърдо вещество, 29.8 г (97%).
1Н NMR (CDCI3); 4.65 (2Н, S), 7.27 (1Н, dt, J=9, 3Hz), 7.43 (1Н, dd, J=10, 2Hz), 7.53 (1H, dd, J=9,1Hz), 7.74-7.85 (3H, m).
b) 38-хидрокси-2П-(2-(7-флуоро)нафтилмотил)сукцинова киселина диетил естер
.OEi
* ···· ·· · ··» • · · ·······« ·««· · · · · ·· * « · · · ···» · • 9 9 9 9 9 99
Смес от разтвор на LHMDS (0.1 М в THF, 262 мл) и THF (80 мл) се охлажда до -72°С и на капки се добавя разтвор на диетил S- малат (23.7 г, 124.6 ммол) в THF (100 мл) като реакцията се поддържа под -68°С. Сместа се оставя да се затопли до -40°С в продължение на 15 минути и след това отново се охлажда до -72°С. Добавя се на капки 2-бромометил-6-флуоронафтален (29.8 г, 124.7 ммол) в THF180 мл и сместа се бърка в продължение на една цяла нощ като бавно са затопля до стайна температура. Сместа се излива в 0.5 М солна киселина и се екстрахира с EtO (2х), обединените екстракти се промивате 0.5 М солна киселина, разтвор на NaHCO3, вода и солев разтвор; обезводнява се (магнезиев сулфат) и се изпарява до масло, което се хроматографира на силикагел (xeKcaH/Et2O,0 до 35%) и се получава продукта във вид на смола, която след това се втвърдява 17.3 г (40%).
1Н NMR (CDCI3): 1.20 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.27 (ЗН, t, J=7 Hz), 3.14 (1H, dd, J-12.9 Hz), 3.20-3.42 (3H, m), 4.09-4.29 (5H, m), 7.25 (1H, dt, J-=9,
2.5 Hz), 7.43 (2H, m), 7.73 (1K, s), 7.75-7.89 (2H, m).
Справка:
1. G M Garrera and D Garvey, J. Heterocyclic Chem, 1992,29, 847.
2. J Wolinska-Mocydlarz. P Canonne and LC Leitch, Synthesis, 1974, 566.
Пример 1 N’-[3S-(anMnoKCw)-4-(N-XMApoKcwnaMMHo)-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-в-трет.-левцинамид
a) N-[4-t-6yTOKCH-3S-(anHnoKCM)- 2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
• ···»
Към разтвор на N-[4-t-6yroKcn-3S-(xnflpoKcn)-2R-(2 нафтилметмл)сукцинил]-8-трет.-левцинамид (221 мг, 0.5 ммол) в tBuOH (10 мл) се добавя алилбромид (0.4 мл, 5 ммол), последвано от NaH (60% дисперсия в минерално масло 22 мг). Бърка се в
продължение на 1 час и тогава се излива в разредена солна киселина и се екстрахира с диетил етер. Екстрактът се промива с вода, обезводнява се (магнезиев сулфат) и се изпарява. Остатъкът се подлага на хромотаграфия (50% етил ацетат/хексан) и се получава продукта във вид на бял порест материал.
MS (ES+ve) M+Na=505, М+Н=483
NMR (DMSO-d6): 0.75 (9Н, s), 1.30 (9Н, s), 2.64 (1H, dd, J=14, 4.5 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14,10Hz), 3.06-3.2 (1H,m), 3.69-3.75 (1H, затьмн),
3.74 (1H,d,J= 8Hz), 3.89 (1H, d, J=8Hz), 4.03(1H,d, J=9Hz), 5.02 (1H, dd, J=10.2 Hz), 5.14 (1H, dd, J=17.2 Hz), 5.64-5.75 (1H,m), 6.71 (1H, br), 7.03 (1H, br), 7.16 (1H, dd, J-8.5,1.5Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.62-7.71 (4H, m).
b) N-[3S-(anHnoKCH)-4-XMflpoKCH-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трот.-ловцинамид
Разтвор на М-[44-бутокси-38-(алилокси)-2Р-(2нафтилметил)сукцинил]-3-трет.-левцинамид (0.18 г, 0.4 ммол) в дихлорметан/трифлуороцетаа киселина (5/2 мл) се бърка в продължание на 18 часа. Концентрира се до добиване на бял твърд продукт.
η ···· · · *· ' • · · ·
MS (AP+ve) M+Na=449, M+H=427 1H NMR (DMSO-de): 0.9 (9H, s), 2.85 (1H, dd, J=14,4.5 Hz), 3.05 (1H, dd, J=14,10 Hz), 3.22-3.31 (1H,m), 3.85 (1H, dd, J-12.5, 5.5), 3.94 (1H,d, J=8Hz), 4.08 (1H, dd,J= 12.5,5 Hz), 4.17 (1H, d, J=9Hz), 5.15 (1 H,d, J-10HZ), 5.41 (1H, d, J=17), 5.87-5.90 (1H, m) ,6.87 (1 H,br), 7.17 (1H, br), 7.33 (1H, d,J=8.5 Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.62-7.71 (4H,m).
c) N-[3S-(anMnoKCM)-4-(N-XMflpoKcwnaMMHo)-2R-(2 нафтилметил)сукцинил]-5-трет.-левцинамид
Разтвор на №[Зв-(алилокси)-4-хидрокси-2П-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид (0.96 г, 2.25 ммол) в безводен DMF (10 мл) се третира последователно с НОАТ (0.61 Зг,
4.50 ммол) и EDC (0.846 г, 4.50 ммол) и реакционният разтвор се бърка при стайна температура в продължение на 0.25 часа. След това се добавят хидроксиламин хидрохлорид (0.47 г, 6.75 ммол) и N-метилморфолин (0.682 г, 6.75 ммол) и реакционният разтвор се бърка в продължение на 16 часа при стайна температура. Реакционният разтвор се изпарява до безводен и остатъкът се разпределя между етил ацетат и 10% лимонена киселина, фазите се разделят и органичната фаза се промива с допълнително 10% лимонена киселина (х2) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (хЗ). Утаеният продукт се отфилтрира, промива се с вода и етил ацетат и след това се обезводнява под вакуум, за да се получи съединението от заглавието във вид на ·· · · · ·· · ··· • ··« · · · ··· • · * · · · ·· ··· ··· ·· ··· ·* ··· бяло твърдо вещество (0.22 г, 22%). Органичната фаза от филтрата се промива със солев разтвор, обезводнява се (магнезиев сулфат) и се изпарява и остатъкът прекристализира от метанол/диетил етер до получаване на съединението от заглавието (0.26 г, 26%).
MS (ES-ve) M-H=440 1Н NMR (DMSO-d6): 0.97 (9H, s), 2.64 (1H,m), 2.93 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.81 (2H, m), 3.95 (1H, m), 4.12 (1H, d,J= 9.4Hz), 5.11 (1H, d, J=10.6 Hz), 5.23 (1H,d, J=17.3 Hz), 5.78 (1H,m), 6.75 (1H, s) ,6.96 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.43 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.65-7.83 (4H, m), 9.12 (1H, s), 10.95 (1H, s).
М-[38-(алилокси)-4-хидрокси-2А-(2-нафтилметил)сукцинил]S-трет.-левцинамид може да бъде получен също така от (3Rнафтилметил)-23- хидрокси сукцинова киселина диетил естер по следния начин:
d) 33-алилокси-2Р-нафтилметилсукцинова киселина диетил естер
Към разбъркан разтвор на диетилов естер на (3Rнафтилметил)-28-хидрокси сукцинова киселина (4.0 г, 12 ммол) в бензол (80 мл) се добавя талиев (I) етоксид (2.99 г, 12 ммол) и сместа се бърка при стайна температура.Образува се желатанообразна утайка и след 1 час се разтворителят се отстранява под вакуум. Тогава утайката се суспендира в DMF (120 мл) и се добавя алил бромид (1.45 г, 1.04 ммол) и сместта се бърка
·· ···· • • · · ·♦ • · • · ♦ ·· • ·· • • • • • • · •
• • · • • • •
·· • · · • · • · ·
при стайна температура в продължение на една нощ. Сместа се филтрира за отстраняване на талиевите соли, добавя се вода и етилов ацетат и продуктът се екстрахира в етил ацетат. Екстрактите се промиват последователно с вода и солев разтвор и след това се обезводняват (магнезиев сулфат) и се концентрират. След пречистване чрез хроматография със силикагел (отмивано с 5% етил ацетат в 40-60 петролен етер се получава продуктът във вид на масло (1.40 г, 32%).
MS (ES+ve) M+Na«393 1Н NMR (CDCI3): 1.10 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 1.29 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J=6.9,13.5 Hz), 3.16-3.33 (2H, m), 3.91 (1H, dd, J=6.1,12.6 Hz), 4.02-4.30 (H, m), 5.20 (1H, dd, J=1.3,10.3 Hz), 5.28 (1H, dd, J=1.6,17.2 Hz), 5.91 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J=1.7,8.4 Hz), 7.45 (2H, m),
7.64 (1H,s), 7.78 (3H,m).
е) като се използва известна методика напр. WO9702239, може диетилов естер на 38-алилокси-2П-нафтилметилсукцинова киселина да бъде хидролизиран, третиран с трифлорооцетен анхидрид и после с метанол, блокиран на (в)-трет.-левцинамид и хидролизиран до получаване на Н-[35-(алилокси)-4-хидрокси-2А(2-нафтилметил)сукцинил]-3-трет.-левцинамид.
Данните от спектралния анализ са както за по-горния пример 1Ь).
Пример 2 М’-[33-(алилокси)-4-(М-хидроксиамино)-2А-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид.
Получен аналогично на пример 1 d)+e) от диетил естер на Зб-алилокси-2Р-нафтилметилсукцинова киселина, но като се блокира с N-метил (З)-трет.-левцинамид вместо с (SJ-трет.левцинамид.
MS (Es+ve) M+H“456, M+Na=478 1H NMR (DMSO-d6): 0.81 (9H, s), 2.05 (3H, d, J“4.4Hz), 2.65 и
2.80 (2H, m), 3.25 (1H,m), 3.78 и 3.93 (2H, dd, J=12.7,5.4Hz), 3.85 (1 H,d, J=9.7 Hz), 4.05 (1H, d,J= 9.5 Hz), 5.09 (1H,dd,J=10.4,1.6 Hz),
5.22 (1H, dd, J=17.3,1.6 Hz), 5.75 (1H,m), 7.12(1 H, d, J“4.4 Hz), 7.24 (1H, m), 7.46 (2H,m), 7.57 (1H, s), 7.75 (4H, m), 9.14 (1H, s), 10.99 (1H,S).
Премер 3 №-[4-(№хидроксиамино)-2П-(2-нафтилметил)-38(пропилокси)сукцинил]-5-трет.-левцин мотиламид
Получава се аналогично на пример 2 отдеитилов естер на 38-алилокси-2Н-нафтилметмл сукцинова киселина, но като съединението се хидрира като се използва Pd/BaSO4 преди образуването на хидроксаминова киселина.
MS (Es+ve) М+Н“458, M+Na=480 1Н NMR (DMSO-d6): 0.82 (12Н, m), 1.43 (2H, m), 2.04(3H, d, J=4.4 Hz) , 2.64 и 2.81 (2H,m), 3.25 (3H, m), 3.78 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.03 (1H, d,J“ 9.4 Hz), 7.06 (1H, d, J-4.4 Hz), 7.25 (1H, d, J“8.5 Hz), 7.44 (2H, • ♦ · · · ♦··· ·
m), 7.57 (1H, s), 7.62TTH:*d, J=k4’Hz), *Г80*(ЗН,т), 9.14 (1H, s), 10.95 χ . (1H,s). . k - . ..
Пример 4 №-[4-(М-хидроксиамино)-2Р-(2-нафтилметил)-38(пропилокси)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
Получава се аналогично на пример 1d) +е) от диетил естер на 33-алилокси-2П-нафтилметил сукцинова киселина, но съединението се хидрира като се изполва Pd/BaSO4 преди образуването на хидроксаминова киселина.
MS (Es+ve) M+H=444, M+Na=466 1H NMR (DMSO-de): 0.82 (ЗН, t, J=7.5 Hz), 0.89 (9H, s), 1.45 (2H, m),
2.64 и 2.91 (2H, m), 3.12-3.40 (3H, m), 3.75 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.11 (1H, d,J= 9.5 Hz), 6.79 (1H, s), 6.97(1H, s), 7.25 (1H, m), 7.44 (2H, m),
7.59 (1H, s), 7.73 (4H,m), 9.10 (1H, br s) и 10.95 (1H, s).
C
Пример 5
N’-[3S- (алилокси)-4-(М-хидроксиамино)-2Н-(2-(7флуоро)нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
Получава се аналогично на пример 1 d) +е) отдиетил естер на ЗБ-хидрокси-2П-(2-(7-флуоро)нафтилметил)сукцинова киселина.
MS (Es-ve) М-Н=458 1Н NMR (DMSO-d6): 0.89 (9Н, s), 2.69 (1Н, dd, J=14.4 Hz), 2.95 (1Н, dd, J=14.10 Hz), 3.11-3.19 (1H, m), 3.74-3.81 (2H, m), 3.96 (1H, dd, J=12.5, 5 Hz), 4.07 (1H, d,J= 9.5 Hz),5.10 (1H, dd, J=10.1 Hz), 5.22 (1H, dd, J=16.1 Hz), 5.75-5.86 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.11 (1H,s),7.24 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.33 (1H, dd, J=9, 2.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J=10.5, 2.5 Hz), 7.59 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.77-7,82 (1H, неясно), 7.89 (1H, dd, J=8.5, 6 Hz), 9.12 (1H, s) и 10.91 (1H,s).
Пример 6
N’-[3S- (етокси)-4-(М-хидроксиамино)-2Й-(2-(7флуоро)нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
Получава се аналогично на пример 1 d) +е) от диетил естер на 38-хидрокси-2Р-(2-(7-флуоро)нафтилметил)сукцинова киселина, като се алкилира с йодоетан вместо с алилбромид. MS (Es-ve) M-H=446
Ή NMR (DMSO-de): 0.89 (9H, s), 1.05 (ЗН, t, J=7Hz), 2.63 (1H, dd, J=14.3 Hz), 2,90 (1H, dd, J=14,10.5 Hz), 3.17 (1H, dd, J=9.3 Hz), 3.23-3.27 (1H, m), 3.31-3.47 (1H, m), 3.75 (1H, d, J=9 Hz), 4.11 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.76 (1 H_s), 6.93 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.5,1 Hz); 7.32 (1H, dt, J= 8.5,2.5 Hz), 7.53-7.58 (1Н,неясно), 7.58 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=9 Hz), 7.78 (1 Η,·(Χ *J= 8.5 Hz)/7.90 (iH/tfd, J=9.6 Hz), 9.11 (1H,
s) и 10.94 (1H,s).
Пример 7 |\|’-[4-(М-хидроксиамино)-2Н-(2-(7-флуоро)нафтилметил)-38(пропилокси)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
Получава се аналогично на пример 5 от диетил естер на 3Sхидрокси-2Р-(2-(7-флуоро)нафтилметил) сукцинова киселина, но като се хидрира с изполване на Pd/C преди образуване на хидроксаминова киселина.
MS (Es-ve) М-Н=460 1Н NMR (DMSO-d6): 0.82 (ЗН, t, J-7.5 Hz), 0.89 (9Н, s), 1.40-1.52 (2Н, m), 2.63 (1Н, dd, J=14,3.5Hz), 2.89 (1Н, dd, J=14,10 Hz), 3.15-3.37 (ЗН, m), 3.75 (1H, d,J= 9.5 Hz), 4.09 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.75 (1H, s),
6.91 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.1 Hz), 7.32 (1H, dt, J=8.5, 2), 7.58 (1H,s),7.49-7.60 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.5), 7.90 (1H, dd, J=9.8 Hz),
9.10 (1H,br) И 10.91 (1H,br).
Пример 8
М’-[35-(етокси)-4-(М-хидроксиамино)-2Я-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид ,O:j ό ο Λ • ···· ·· · • ··· • **•34·· • ·· • ·· • ·· ·· ··· ·· • · · • · • · ·· ·
Получава са аналогично на пример 1 а)+Ь)+с) от N-4-tбутокси- 38-(хидрокси)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-5-трат,левцинамид, като се алкилира с йодометан вместо с алил бромид.
MS (ES-ve) М-Н-460 1Н NMR (DMSO-d6): 0.94 (9H,s), 1.06 (ЗН, t, J=7 Hz), 2.68 (1H, dd, J=14,4 Hz), 2.94 (1H, dd, J=24.11 Hz), 3.05-3.19 (1H, m), 3.22-3.29 (1H, m), 3.36-3.47 (1H,m), 3.70 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.09 (1H, d, J=9.5 Hz ), 6.78 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.42-7.48 (2H,m), 7.61 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=8.5), 7.80-7.87 (3H, m), 8.97 (1H, s) и 10.92 (1H,s).
Пример 9 №-[-4-(М-хидроксиамино)-2А-(2-нафтилметил)-38(пропилокси)сукцинил]- 8-(р,р-диметил-№метиллизинамид).ТЕА сол
Получава се аналогично на пример 1 d)+e) от диетилов естер на 38-алилокси-2П-нафтилметилсукцинова киселина, но съединението се блокира с р,р-диметил-№-метил-лизинамид (вместо с (З)-трет.-левцинамид) и се хидрира като се използва Pd/BaSO4 преди образуването на хидроксаминова киселина. MS (ES-ve) М-Н=499, MS (ES+ve) М+Н=501 *Н NMR (DMSO-d6): 0.84 (ЗН, t, J=7.4 Hz), 0.86 (6H,s), 1.22 (2H, m),
1.48 (2ЕГ, m), 1.55 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.70 (3H, m), 2.93 (1H, m),
3.21 (2H, m), 3.35 (1H, m, частично затъмнен отвода), 3.76 (1H,d, J= • ···· ·· ·· · · · · • ··· · ·
8.9 Hz), 4.17( 1H, d, J=Wlz), Ke^’flH, s), && (1H, s), 7.27 (1H, m),
7.43 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.76 (^, m), 8.25 (2H, br s), 9.12 (1H, s),
10.91 (1H,s).
Пример 10 №-[4-(№хидроксиамино)-2Р-(2-(6-флуоро)нафтилметил)-38(пропилокси)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
Получава се аналогично на пример 1 d) +е) от диетилов естер на 2А-(2-(6-флуоро)нафтилметил)-38-хидрокси сукцинова киселина, като съединението се хидрира с използване на Pd/C преди образуване на хидроксаминова киселина.
MS (ES-ve) М-Н=460, MS (ES+ve) М+Н=462 1Н NMR (DMSO-d6): 0.82 (ЗН, t, J=7 Hz), 0.88 (9H,s), 1.45 (2H, m), 2.63 (1H, br,d, J»12 Hz), 2.89 (1H, br t), 3.20 (2H, m), ca 3.3 (1H, m, частично затъмнено от воден знак), 3.76 (1Н, d, J=9Hz), 4.08 (1Н, d, J=9 Hz), 6.71 (1H, br s), 6.89 (1H,br s), 7.28-7.36 (2H, m), 7.58-7.63 (3H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz), 7.86-7.89 (1H, m), 9.09 (1H, br s), 10.90 (1H, br s).
Пример 11
N’-[3S-(anHnoKcn)-4-(N-xnflpoKcnaMHHo)-2R-(2-(6флуоро)нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
···· ···
F ··
Получава се аналогично на пример 1 d) +е) от диетилов естер на 2Р-(2-(6-флуоро)нафтилметил)-38-хидрокси сукцинова киселина.
MS (ES-ve) M-H=458, MS (ES+ve) M+H=460 1H NMR (DMSO-de): 0.87 (9H, s), 2.64(1H, dd, J=14.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J «14.14 Hz), 3.22(1H, m), 3.78 (1H, dd, J=13.6 Hz), 3.82 (1H, d, J=10 Hz), 3.95 (1H,dd,J= 13.5 Hz), 4.10 (1H, d, J=9 Hz), 5.10 (1H, d, J=10 Hz), 5.22 (1H, dd, J=17, 1Hz), 5.73-5.83 (1H, m), 6.71 (1H, brs), 6.92 (1H, br s), 7.29 (1H, d, J=8 Hz), 7.34 (1H, m), 7.58-7.67 (3H, m),
7.74 (1H, d, J=8 Hz), 7.88 (1H, m), 9.10 (1H, br s), 10.95 (1H, br s).
Пример 12 N’-[3S-(xeKCMnoKCH)-4-(N-XHApoKCMaMHHo)-2R-(2-(6флуоро)нафтилмет1лл)сукцинил]-5-трет.-ловцинамид
Получава се аналогично на пример 1 d) + е) от диетилов естер на 2Н-(2-(6-флуоро)нафтилметил)-38-хидрокси сукцинова киселина, като се алкилира с използване на хексил йодид вместо алил бромид. .
MS (ES-ve) М-Н-502, K/IS*(ES+ve) М+Н=504, M+Na=526 • ···· ·« · • ··· • · • · ♦ • · · · • ♦ ·
H NMR (DMSO-de): 0.85'('3H, < J=7 Hz)*0.88 (9H,s), 1.22 (6H, br,m), • · ······ ·· • · ·· ·
1.43 (2H, m), 2.6( (tH, m), 2.90 (1H, m), 3.20 (2H, m), 3.35 (1^,m),
3.75 (1H, d, J=9Hz), 4.0'8 (1H, d, J=9 Hz), 6.72 (1H, b. s), 6.90 (1H, br,
s), 7.27-7.39 (2H, m), 7.57-7.65 (3H, m), 7.74 (1H, d, J=9Hz), 7.87 (1H, m), 9.10 (1H, br s), 10.90 (1H, br s).
Пример 13 №-[38-((4-флуоро)бензилокси)-4-(№хидроксиамино)-2Я-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трот.-левцинамид
Получава се аналогично на пример 1 а) +Ь) + с) от N-4-tбутокси-38-(хидрокси)-2П-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет,левцинамид чрез алкилиране с 4-флуоробензилбромид вместо с алил бромид.
MS (ES-ve) М-Н=508, MS (ES+ve) М+Н=510, M+Na=532 *Н NMR (DMSO-d6): 0.76 (9H,s), 2.69 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.94 (1H, d, J=9Hz), 4.09 (1H, d, J=9 Hz), 4.30 (1H, АотАЬд, J=11 Hz), 4.46 (1H, В от Abg, J=11 Hz), 6.75 (1 H,br s), 6.98 (1H, br s), 7.13 (2H, m), 7.24-7.35 (3H, m), 7.42- 7.46 (2H, m), 7.60 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J «10 Hz), 7.74 (1H, d, J=8Hz), 7.81 (2H, m), 9.17 (1H, br s), 11.00 (1H, brs).
Пример 14
М’-[38-((4-флуоро)бензилокси)-4-(№хидроксиамино)-2В-(2(6-флуоро)нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
Получава се аналогично на пример 1 d) +е) от диетилов естер на 2Р-(2-(6-флуоро)нафтилметил)-35-хидрокси сукцинова киселина, като се алкилира с използване на 4флоробензилбромид вместо алил бромид.
MS (ES-ve) М-Н=526, MS (ES+ve) М+Н=528 1Н NMR (DMSO-d6): 0.76 (9H,s), 2.68 (1H, m), 2.93 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=10Hz), 4.08 (1H, d, J=8 Hz), 4.28 (1H, Aot Abg, J=11 Hz), 4.46 (1H, В OTAbg, J=11 Hz), 6.73 (1H,br s), 6.93 (1H, br s), 7.12 (2H,m), 7.29-7.39 (4H, m), 7.57-7.68 (3H,m), 7.74 (1H, d, J=9 Hz), 7.89 (1H, m), 9.17 (1H, brs), 11.00 (1H, brs).
Пример 15
М’-[38-бензилокси)-4-(М-хидроксиамино)-2Р-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
Получава се аналогично на пример 1 а) +Ь)+с) от N-[4-tбутокси-38-(хидрокси)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-3-трет.левцинамид чрез ацилиране с бензоил хлорид вместо алкилиране с алил бромид.
MS (ES-ve) M-H=504, MS (ES+ve) M+H=506, M+Na=528 • ···· · 39· ·· · ·· · · · ·· · · ·· • ··· · · · · · · • ···· ···· · • ···· ··· ······ ·· ··· ·· ··· 1Η NMR (DMSO-d6): 0.73 (9H, s), 2.73-2.89 (1H, m), 3.00-3.10(1H, m),
3.58-3.67 (1H, m), 4.10(1H, d, J=9Hz), 5.21 (1H, d, J=10 Hz), 6.73 (1H,br s), 7.10 (1 H,br s), 7.31 (1 H,d, J=9 Hz), 7.43-7.52 (4H, m), 7.65 (2H, m), 7.74-7.85 (3H, m), 8.04 (3H, m), 9.15 (1H, s), 11.22 (1H, s).
Пример 16 №-[38-(2-(^М-димотилацотамидокси))-4-(№хидроксиамино)2А-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
Получава се аналогично на пример 1 а) +Ь)+с) от N-4-tбутокси-35-(хидрокси)-2П-(2-нафтилметил)сукцинил]-5-трет.левцинамид чрез алкилиране с 2-бромо-М,М-диметилацетамид вместо с алил бромид.
MS (ES-ve) М-Н=485, MS (ES+ve) М+Н=487, M+Na=509 1Н NMR (DMSO-d6): 0.85 (9H, s), са 2.75-2.83 (1H, m), 2.79 (ЗН, s),
2.91 (ЗН, s), 3.01 (1H, dd, J=14,10 Hz), саЗ.З (1H,m), 3.94(1 H,d, J=8 Hz), 4.06-4.15 (3H, m), 6.78 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=8 Hz), 7.39-7.46 (2H, m), 7.63 (1H, s), ca 7.64 (1H, d, J=8 Hz), 7.75 (1H, d, J=8 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 9.09 (1H, s), 11.18 (1H, br m).
Пример 17 №-[38-(2-(^1-бутилацетамидокси))-4-(№хидроксиамино)-2А(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
• ·· • ···· • ··· ee 9 9 • · i© 99 • · • · • • · •
• • • · ·« • ee· • · ·· • ···
Получава се аналогично на пример 1 а) +Ь)+с) от N-4-tбутокси-33-(хидрокси)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет.левцинамид чрез алкилиране с бромоацетонитрил вместо с алил бромид и след това третиране с TFA преди получаване на хидроксаминова киселина.
MS (ES-ve) М-Н=508, MS (ES+ve) М+Н=510, M+Na=532 1Н NMR (DMSO-d6): 0.89 (9H, s), 1.29 (9H, s), 2.67- 2.75 (1H, m), 2.90-
2.96 (1H, m), са 3.3 (1H,m), 3.62 &3.78 (2x1H, Abg, J «15 Hz); 3.93 (1H,d, J=9 Hz), 4.22(1 H,d, J-10 Hz), 6.82 (1H, s), 7.04 (1H,s), 7.11 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=8 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=9 Hz), 7.81-7.84 (2H, m), 7.90 (1H, d, J-8 Hz), 9.19 (1H,s), 11.13 (1H, br s).
Пример 18 №-[4-(№хидроксиамино)-2А-(2-нафтилметил)-38-(Мфенилкарбамоилокси)-сукцинил]-8-трет.-левцинамид
Получава се аналогично на пример 1 а) +Ь)+с) от N-4-tбутокси-38-(хидрокси)-2Р-(2-нафтилметмл)сукцинил]-8-трет.левцинамид чрез ацилиране с фенилизоцианат/DMAP вместо алкилиране с алил бромид.
MS (ES-ve) М-Н=519, MS (ES+ve) М+Н=521 1Н NMR (DMSQ-de): 0.83 (9Н, s), 2.76 (1Н, dd, J=12.4 Hz), 2.95- 3.08 (1H,m), 3.36-3.41 (1H, m), 4.17(1H,d, J-9.5 Hz), 5.17 (1H, d?J-9.5
Hz), 6.78 (1H,br), 6.91-7.00 (1H,m), 7.19 (1H, br), 7.22-7.32 (3H, m),
7.41-7.45 (4Н, m), 7.6-7*7 (1H, неясно),?.6Γ(1 H, s), 7.75 (1Н, d, J=9.5 Hz), 7.76-7.82 (2H, m), 9.08 (1H,|), J.62 (1H, br), 11.09 (1H, br).
Пример 19
N’-[4-(N-xnflpoKcnaMHHo)-3S-(N-MOTnn-Nфенилкарбамоилокси)-2Н-(2-нафтилметил)-сукцинил]-8трет.-левцинамид
Получава се аналогично на пример 1 а) +Ь)+с) от N-4-tбутокси-38-(хидрокси)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет,левцинамид чрез ацилиране с N-метил-М-фенилкарбамоил хлорид/NaH вместо алкилиране с алил бромид (виж пример 27). MS (ES-ve) M-H=533, MS (ES+ve) М+Н=535 1Н NMR (DMSO-d6): 0.78 (9Н, s), 2.76 (1Н, dd, J=14.4 Hz), 2.98 (1H, dd, J=14,10.5 Hz), 3.26 (3H, s), 3.35-3.41 (1H, m), 4.10(1H, d, J=9 Hz), 5.03 (1H, d, J=9 Hz), 6.72 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.18 (1H, t, J=6 Hz), © 7.25-7.38 (5H, m), 7.38-7.46 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=9 Hz),
7.79-7.90 (2H, m), 9.08 (1H,S), 11.02 (1H, br).
Пример 20 №-[38-(циклохексилокси)-4-(М-хидроксиамино)-2Р-(2нафтилметил)-сукцинил]-в-трет.-левцинамид
a) N-[4-t-6yTOKci/i-3S-(L(i/iKnoxeKcvinoKci4)-2R-(2нафтилметил)сукц1лнил]-8-трет.-левщлнамид
Разтвор на Щ44-бутокси-35-(хидрокси)-2А-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид (1.0 г, 2.26 ммол) и 3бромоциклохексен (2.60 мл, 22.6 ммол) в N-метилпиролидинон (18 мл) св бърка при температура 0°С под аргон и се добавя на капки литиев бис(триметилсилил)амид (2.50 мл от 1М разтвор на THF,
2.50 ммол). Сместа се бърка при 0°С в продължение на 10 минути и след това при стайна температура в продължение на 2.5 часа. Сместа се разрежда с етил ацетат/INHCI и продуктът се екстрахира в етил ацетат. Органичните екстракти се промиват с наситен разтвор на кисел натриев карбонат, вода (Зх) и солев разтвор и след това се обазводняват (натриев сулфат) и концентрират. Диспергиране с хексан за отстраняване на остатъка оталкилиращо средство, последвано от хроматография върху силикагел (отмивано с етил ацетат/хексан 1:1) води до получаване на порьозен продукт (378 мг) MS (ES+ve) М+Н=523. Този продукт (340 мг), циклохексен (1.5 мл) и 10% Pd-C (ЗОмг) в метанол(1.5мл) се нагряват заедно под обратен хладник под аргон в продължение на една нощ. След охлаждане сместа се филтрира през селит и се концентрира до получаване на бял твърд продукт (310 мг).
MS (ES+ve) М+Н=525 .
1Н NMR (CDCI3): 1.09 (9Н, S)J .ib-2.0 (10Н, m), 1.42 (9Н, s), 3.0-3.10 (2Н, m), 3.20-3.30 (2Н, m), 3.86 (1Н, d, J=3.0 Hz), 4.10 (1H, d, J=8.5 >й»И»
b) №-[38-(циклох©ксилокси)-4-(М-хидроксиамино)- 2R-(2нафтилметил)-сукцинил]-8-тр©т.-ловцинамид
Разтвор на М-44-бутокси-38-(циклохексилокси)-2В-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид (310 мг) в дихлорометан (5 мл)/трифлуороцетна киселина (2 мл) се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа. Разтворителите се изпаряват и продуктът се подлага отново на изпаряване на толуола (Зх) до получаване на на корбоксилна киселина във вид на безцветен стъклообразен продукт. Този продукт в DMF (10 мл) се обработва с EDC (0.23 г, 1.18 ммол) и НОАТ (0.16 г, 1.18 ммол), последвано от разтвор на хидроксиламин хидрохлорид (0.12 г, 1.77 ммол) и Nметилморфолин (0.20 мл, 1.77 ммол) в DM (5 мл). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ и след това се концентрира на ротационен изпарител. Остатъкът се разпределя между етил ацетат/IN HCI и продуктът се екстрахира в етил ацетат. Екстрактите се промиват с 1N HCI, вода и солев разтвор и след това се обезводяват (магнезиев сулфат) и изпаряват. Диспергирането с етер води до получаване на бял твърд продукт (94 мг).
MS (ES-ve) M-H=482
1H NMR (DMSO-de): 0.90 (9H, s), 1.0-1.95 (10Й, m), 2.68 (1H, dd, J-3,9,13.8 Hz), £.92 (1H, dd, J=10.6,13.8 Hz), 3.10-3.20 (2H, qn),-3.95 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.04 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.72 (1H, s), 6.88 (1H, s), *
7.27 (1H, d, J=9 Hz), 7.43 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7,74 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.81 (2H, m), 9.04 (1H, s), 10.86 (1H, s).
Пример 21 №-[33-(циклохексилокси)-4-(М-хидроксиамино)-2Н-(2нафтилметил)-сукцинил]-8-трет.-левцин етиламид
Получен от №44-бутокси-35-(хидрокси)-2Н-(2-нафтилметмл) сукцинил]-8-трет.-левцин етиламид чрез алкилиране, хидриране, t-бутил естерно отцепване и образуване на хидроксаминова киселина аналогично на пример 20 до получаване на N’-[3S(циклохексилокси)-4-(Н-хидроксиамино)- 2Р-(2-нафталметил)сукцинил]-3-трет.-левцин етиламид.
© MS (ES-ve) М-Н-510 1Н NMR (DMSO-d6): 0.65 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 0.85 (9Н, s), 1.0-1.25 (5Н, m), 1.47 (1Н, m), 1.65(2Η, m), 1.75 (1 Η, m), 1.85 (1 Η, m), 2.45-2.69 (ЗН, m), 2.83 (1Н, m), 3.20 (2Η, m), 3.96 (1Н, d, J=9.2 Hz), 3.98 (1H, d, J=9.1 Hz), 7,12 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J—1.1, 8.3 Hz), 7.43 (2H, m), 7.53 (1H, d, J-10HZ), 7.58 (1H, s), 7.72-7.85 (3H, m), 9.07 (1H, s), 10.85 (1H,s).
Пример 22
М’-[38-(етокси)-4-(М-хидроксиамино)-2Я-(2нафтилметил)сукцинил]-3-трет.-ловцин метиламид
Получава се аналогично на пример 1 а) +Ь)+с) от N-4-tф бутокси-38-(хидрокси)-2Н-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет.левцин метиламид чрез алкилиране с йодометан вместо с алил бромид.
MS (ES-ve) М-Н=442
Ч NMR (DMSO-d6): 0.84 (9Н, s), 1.04 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.07 (ЗН, d, J=4.5 Hz), 2.64 (1H, dd, J=3.8,13.6 Hz), 2.83 (1H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.44 (1H, m), 3.77 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.05 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.06 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J-1.5,8.4 Hz), 7.44 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=10 Hz), 7.72-7.85 (3H, m), 9.08 (1 H,s), 10.92 (1H, s).
Пример 23 №-[4-(М-хидроксиамино)- 2Н-(2-нафтилметил)-Зв-((3фенил)пропилокси)-сукцинил]-г-трет.-левцинамид
Получава се аналогично на пример 1 а) +Ь)+с) от N-4-t„ ч . ’' - х бутокси-38-(хидрокси)-2Н-(2-нафтилметмл)сукцинил]-8-трет.левцинамид чрез алкилиране с цинамил бромид, последвано от —> kiiJiiiiMi редукция, деблокиране и образуване на хидроксаминова киселина.
MS (ES+ve) М+Н=520, MS (ES-ve) М-Н=518 1Н NMR (DMSO-de): 0.9 (9Н, s), 1.70-1.80 (2Н, m), 2.50-2.70 (ЗН, m),
2.85-2.95 (1Н, m), 3.18-3.3 (2Η, m), 3.35-3.45 (1Н, m), 3.75 (1 Η, d,
J=9.4 Hz), 4.10 (1Η, d, J=9.5 Hz), 6.75 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.10-7.20 (3H, m), 7.25-7.30 (3H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.68-7.85 (4H, m), 9.10 (1H,s), 10.9 (1H,s).
Пример 24 №-[4-(№хидроксиамино)- 2Н-(2-нафтилметил)-38-(тиазол-2илметокси)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
Получава се аналогично на пример 1 а) +Ь)+с) от N-[44бутокси-38-(хидрокси)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет,левцинамид чрез алкилиране с 2-бромометилтиазол вместо с алил бромид.
MS (ES+ve) M+H=499, MS (ES-ve) M-H=497
Ή NMR (DMSO-de): 0.80 (9H, s), 2.65-2.70 (1H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 3.30-3.50 (1H, m), 4.05 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.10 (1H, d, J=9.3 Hz), 4.65 (1H, d, J=12.9 Hz), 4.75 (1H, d, J=12.94 Hz), 6.70 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.25 (1H,d,J=8.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.70-7.80 (4H, m), 7.80-7.88 (2H, m), 9.20 (1H,s), 11.05 (1H, s).
Пример 25
1М’-[38-(циклохексилкарбонилокси)-4-(М-хидроксиамино)2Р-(2-нафтилметил)-сукцинил]-8-трет.-левцин етиламид
Получава се аналогично на пример 1 а) +Ь)+с) от N-[4-tбутокси-38-(хидрокси)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет.левцинамид чрез ацилиране с циклохексоил хлорид вместо алкилиране с алил бромид (виж пример 27).
MS (ES+ve) М+Н=512 1Н NMR (DMSO-d6): 0.88 (9Н, s), 1.10-1.38 (5Н, т), 1.50-1.88 (5Н, т),
2.22 (1Н, т), 2.80 (1Н, dd, J=4.14 Hz), 2.97 (1Н, dd, J-10.14 Hz), 3.41 (1H, m), 4.09 (1H, d, J=9 Hz), 4.90 (1H, d, J=10 Hz), 6.76 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.47 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.74 (1H, d, J-9Hz),
7.82 (3H, m), 9.07 (1H.S), 11.01 (1H, s).
Пример 26 №-[38-(Ьбутилкарбонилокси)-4-(М-хидроксиамино)- 2R-(2 нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
Получава се аналогично на пример 1 а) +Ь)+с) от N-[4-tбутокси-35-(хидрокси)-2П-(2-нафтилметил)сукцинил]-5-трет.- • · · · · · · 48 e e eν •· · · ···· ··· j ··· · · · · ·· • · · · ···· ··· ··· ·· ··· ·· ··· левцинамид чрез ацилиране с пивалоил хлорид вместо алкилиране с алил бромид (виж пример 27).
MS (ES+ve) М+Н=486 1Н NMR (DMSO-de): 0.87 (9Н, s), 1.11 (9Н, s), 2.84 (1Н, dd, J-5.14
Hz), 2.93 (1H, dd, J-9.14 Hz), 4.03 (1H, d, J=9 Hz), 4.95 (1H, d, J=9
Hz), 6.73 (1H, s), 6.99 (1H,s), 7.31 (1H, d, J=8 Hz), 7.44 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.75 (1H,d, J=9Hz),7.81 (3H, m), 9.05 (1H,s), 11.00 (1H, s).
Пример 27 №-[38-бензоилокси-4-(М-хидроксиамино)- 2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
а) №-[38-бензоилокси-4-Ьбутокси- 2П-(2-нафтилметил) сукцинил]-8-трет.-левцинамид
Към разтвор на N-[4-t-6yroKCH-3S-(xHflpoKCH)-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-5-трет.-левцинамид (0.3 г, 0.678 ммол) в DMF (5 мл) се добавя NaH (60% суспензия в минерално масло, 0.03 г, 0.75 ммол), последвано след 30 секунди от бензоил хлорид (0.087 мл, 0.075 ммол). Сместа се бърка в продължение на 1 час при стайна температура, след това се излива в 0.5 М HCI и екстрахира (2х) с EtOAc. Екстрактите се промиват с кисел натриев карбонат, вода и солев разтвор; обезводнява се (магнезиев сулфат) и се изпарява до порест продукт, който кристализира при добавяне на етер. Продуктът се получава като бяло кристално твърдо вещество 0.33 г (89%).
MS (ES+ve) М+Н=547, (M+Na)=569 . .49 : · · · · · ::
• · · ♦ · ·.
• · · · · * ·ф 1H NMR (DMSO-d6): 0.85 (9H, s), 1.40 (9H, s), 3.00 (1H, m), 3.18 (1 Η, m), 3.65 (1H, m), 4.20 (1H, d, J=8 Hz), 5.04 (1H, d, J=7 Hz), 6.89 (1H, br. s), 7.34 (1H, br.s), 7.38-7.53 (5H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 7.78-7.88 (3H, m), 7.98 (2H, d, J=8 Hz), 8.06 (1H, d, J=8 Hz).
b) №-[ЗБ-бензоилокси-4-(М-хидроксиамино)- 2R-(2нафтилм9тил)сукцинил]-3-трот.-левцинамид
Получен от N'-[3S-6©H3OHflOKCM-4-t-6yTOKCM- 2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид аналогично на пример 1 b)+c).
MS (ES-ve) М-Н=504, MS (ES+ve) М+Н=506, M+Na=528 1Н NMR (DMSO-d6): 0.73 (9H, s), 2.73-2.89 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.58-3.67 (1H, m), 4.10 (1H, d, J=9 Hz), 5.21 (1H, d, J=10 Hz), 6.73 (1H, br.s), 7.10 (1H, br.s), 7.31 (1H, d, J=9 Hz), 7.43-7.52 (4H, m),
7.65 (2H, m), 7.74-7.85 (3H, m), 8.04 (3H,m), 9.15 (1H, s), 11.22 (1H, s).
Пример 28
N,-[3S-(eTOKCH)-4-(N-XHApoKcnaMHHO)- 2R-(2хинолинилметил)сукцинил]-5-трет.-левцин метиламид
HOHN
. ···. .· 50 • · · · · · • ··· · · • · · · · • · · · ······ ·· ,
Разтвор на N'-[3S-(eTOKCM)-4-(N-XMflpoKcn)-2R-(2хинолинилметмл)сукцинил]- S-трет.-левцин метиламид хидрохлорид, (получен аналогично на пример 1 b от 3-(3хинолин)пропионова киселина (0.19 гр 0.42 ммол) в безводен DMF (5 мл) се третира последователно с НОАТ (0.11 г, 0.84 ммол) и EDC (0.16 г, 0.84 ммол) и разтворът се бърка при стайна температура в продължение на 0.25 час. Тогава се добавят хидроксиламин хидрохлорид (0.09 г, 1.26 ммол) и Nметилморфолин (0.18 мл, 1.35 ммол) и разтворът се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура. Разтворът се изпарява и обезводнява и остатъкът се разпределя между етил ацетат и вода, фазите се разделят и органичната фаза се промива с допълнително вода и нас. разтвор на натриев бикарбонат и се обезводнява със солев разтвор и върху магнезиев сулфат. Тогава органичната фаза се изпарява и суши в уред за сушене при 50°С в продължение на 3 часа и се получава продукта от заглавието като бяло твърдо вещество (0.01 г, 5%). MS (ES+ve) М+Н=445 1Н NMR (DMSO-d6): 0.82 (9Н, s), 1.04 (ЗН, t, J=6.9 Hz), 2.06 (ЗН, d, J=4.5), 2.72 (1H, m), 2.75 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.31 (1H, m),3.44 (1 Η, m), 3.80 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.05 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.22 (1H, q, J-
5.6 Hz), 7.53 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.66 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.70 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.84 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.94 (1H, d, 7.9 Hz), 7.97 (1H, s),
8.60 (1H, d, H=2Hz), 9.11 (1H,S), 10.96 (1H, s).
Пример 29
М’-[4-(М-хидроксиамино)-38-метокси-2А-(2- нафтилметил) сукцинил]-5-трет.-левцин метиламид
Получава се аналогично на пример 1 а) +Ь)+с) от N-4-tбутокси-38-(хидрокси)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет.левцин метиламид чрез алкилиране с йодометан вместо с алил бромид (виж пример 27).
MS (ES+ve) М+Н=430 1Н NMR (DMSO-de): 0.83 (9Н, s), 2.10 (ЗН, d, J=4.5 Hz), 2.63 (1H, dd, J=4.14 Hz), 2.84 (1H, dd, J-11.14 Hz), 3.17 (3H, S), 3.20 (1H, m), 3.67 (1H, d, J-10HZ), 4.08 (1H, d, J=10Hz), 7.14 (1H, q, J=4.5 Hz), 7.25 (1H, m), 7.43 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.61 (1H, d, J-10 Hz), 7.80 (3H, m),9.09(1H, s), 10.94 (1H,s).
Пример 30 №-[4-(М-хидроксиамино)-2Р-(2-нафтилилмотил)сукцинил3S-nponaHOMnoKCw]-S-TpeT.-левцин метиламид
Получава се аналогично на пример 27 от N-4-t-6yTOKcn-3S(хидрокси)-2Н-(2-нафтилметил)сукцинил]-5-трет.-левцин метиламид чрез ацилиране с пропаноил хлорид вместо с бензоил хлорид.
MS (ES+ve) M+Na=494 1Н NMR (DMSO-d6): 0.82 (9H, s), 0.99 (ЗН, t,J=7.5 Hz), 2.07 (ЗН, d, J=4.5Hz), 2.22 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J=4,13.5 Hz), 2.88 (1H, d, . 52
J-11,14 Hz), 3.42 (1Н, m), 4.03 (1Н, d, J=9Hz), 4.96 (1H,d,J=10
Hz), 7.16 (1H,q, J=4.5), 7.25 (1H, m), 7.44 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.80 (4H, m), 9.09 (1H, s), 11.07 (1H, s).
Пример 31
N’43S-(9TOKcn)-4-(N-xnflpoKcnaMHHo)- 2R-(2нафтилметил)сукцинил]-в-трет.-левцин етиламид
но
NHEt
^й ч д ^й a
Получава се аналогично на пример 1) от N-[4-t-6yTOKcn-3S(хидрокси)-2Я-(2-нафтилме™л)сукцинил]-8-трет.-левцин етиламид чрез алкилиране с йодоетан вместо с алил бромид, след това отцепване на трет-бутиловия естер и образуване на хидроксаминова киселина.
MS (ES-ve) М-Н=456 1Н NMR (DMSO-d6): 0.67 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 0.84 (9Н, s), 1.05 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.55 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.82 (1H, t, J=11.0 Hz), 3.173.30 (2H, m, частично затъмнено), 3.44 (1H, m), 3.77 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.05 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.23-7.25 (2H, m), 7.38-7.48 (2H, m),
7.56 -7.59 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.76-7.83 (2H, m), 9.08 (1H,s), 11.93 (1H,s).
Пример 32 №-[4-(М-хидроксиамино)-2П-(2-нафтилмотил)-38- (2метилпропокси)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид
Получава се аналогично на пример 1 от N-[4-t-6yT0Kcn-3S(хидрокси)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-5-трет.-левцин метиламид чрез алкилиране с металил бромид, хидриране, отцепване на бутиловия естер и образуване на хидроксаминова киселина.
MS (ES-ve) М-Н=470 1Н NMR (DMSO-d6): 0.79-0.83 (6Н, т), 0.83 (9Н, S), 1.72 (1Н, т), 2.04 (ЗН, d, J=4.5 Hz), 2.65 (1Н, dd, J=4.0,13.5 Hz), 2.82 (1H, dd, J=11.0 13.5 Hz), 3.04 (1H, dd, 6.5,9.0 Hz), 3.12 (1H, dd, J=7.5,9.0 Hz), 3.26 (1H, m), 3.78 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.00 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.99 (1H, m),
7.27 (1H, dd, J=1.5,8.5 Hz), 7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=10.5 Hz),
7.57 (1H, s),7.74(1 H, d, J=8.5Hz), 7.77-7.85 (2H, m), 9.09 (1 H,s), 10.88 (1H.S).
Пример 33 №-[4-(М-хидроксиамино)- 2П-(2-нафтилметил)-33пропоксисукцинил]-8-трет.-левцин етиламид
N’-14-хидрокси- 2Р-(2-нафтилметил)-38-пропоксисукцинил]-8-трет,левцин етиламид (0.17г, 0.372 ммол) (получен аналогично на пример 1) OTN-[4-6yTOKCH-3S-(xnflpoKcn)-2R-(2нафтилметил(сукцинил]-5-трет -левцин етиламин чрез алкилиране
• ·· • • ···· • ··· ·· 54· • · ·· • · · ·· · • · ·· • · ·
• ·· · ·· ·· ··
с алил бромид, хидриране, след това отцепване на трет,бутиловия естер се третира по обичаен начин с НОАТ (0.1 г, 0.735 ммол), DEC (0.142 г, 0.74 ммол), хидроксиламин хидрохлорид (0.078 г, 1.12 ммол) и N-метилморфолин (0.123 мл, 1.12 ммол) в DMF (4.3 мл). Обичайното довършване на операциите довежда до получаване на продукта във вид на бял твърд продукг 0.1 г (57%). MS (ES+ve) М+Н=472, M+Na=494
Н NMR (DMSO-d6): 0.66 (ЗН, t, J=7Hz), 0.82 (3H, t, J=7.5Hz), 0.84 (9H, s), 1.45 (2H, секстет J=7 Hz), 2.53 (1H,m), 2.65 (2H, m), 2.84 (1H, m), 3.20 (2H, m) ca. 3.30 (1H, m, частично затъмнено), 3.77 (1H,d, J=9.5 Hz), 4.03 (1H,d, J=9.5, Hz), 7.21 (1H, br. T, J«4 Hz), 7.25 (1H, dd, J= 8.5,1.5 Hz), 7.43 (2H, m), 7.56 (1H, d J=8.5 Hz), 7.57 (1H, S), 7.72 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.75-7.83 (2H, m), 9.10 (1H, s), 10.89 (1H, br.s).
Пример 34
N’-[3S-TepT.-6yTOKcn-4-(N-xnApoKcnaMMHo)- 2R-(2нафтилмотил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид а) №-4-(№бензилоксиамино)-Зв-хидрокси- 2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид
Н’-[38,4-дихидрокси-2В-(2-нафтилметил)сукцинил]-5-трет.-левцин метиламид (1.5 г, 3.75 ммол) в DMF (25 мл) се обработва с НОВТ (1.15 г, 7.51 ммол) и DEC (1.44 г, 7.51 ммол). След бъркане на сместа в продължение на 20 мин., се добавя О-бензилхидроксиламин (0.92 мл мл). Реакцията се провежда
• ···· ·· η 3 . ··
·· · • • ·· • · • ·
• ··· • • • • ·
• · • • • • ·
··· ··· ·· • · · • · • · ·
при бъркане в продължение на 6 часа и след това под вакуум се отстранява DMF. Към остатъка се добавя кисел натриев карбонат и сместа се екстрахира (2х) с EtOAc. Обединените екстракти се промиват с кисел натриев карбонат, вода и солев разтвор, обезводнява (магнезиев сулфат) и се изпарява до смола, която се причества на хроматогравска колона на силикагел (хексан/EtOAc; 0-100%), като се получава продукта във вида на бял порьозен продукт 0.73 г (39%).
MS (ES+ve) М+Н=506, M+Na=528
Ч NMR (DMSO-ds): 0.85 (9Н, s), 2.29 (ЗН, d, J=4.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J-13.5, 6 Hz), 2.93 (1H, dd, J=13.5, 9.5 Hz), 3.13 (1H, m), 3.86 (2H,t, J=7.5Hz), 4.11 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.80 (2H, s), 5.71 (1H,d, J=7.5, Hz), 7.29-7.48 (8H,m), 7.53-7.58 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.76-7.80 (2H, m), 7.85 (1H, d J=7 Hz), 11.27 (1H, s).
b) N’-[4-(N-69H3MnoKCMaMMHo)-3S-TpoT-6yTOKCM-2R-(2нафтилметил)сукцин1лл]-8-трет.-левц1ЛН метиламид
М’-[4-(М-бензилоксиамино)-38-хидрокси-2Н-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид (0,69 г, 1.36 ммол) се разтваря в DMC (30 мл) и разтворът се охлажда във ледено-солева баня. В охладения разтвор се кондензира изобутилен (около 30 мл) чрез cardice-ацетонен кондензатор. Добавят се 12 капки конц. сярна киселина и сместа продължава да се бърка в продължение на една нощ до затопляне до стайна температура. Сместа се разрежда с 3-4 краг тни нейни обема
EtOAc и се промива с кисел натриев карбонат, вода и солев разтвор; обезводнява се (магнезиев сулфат) и се изпарява до смола, която се пречиства хроматографски на силикагел (хексан/EtOAc; 0-100%). Получава се продукта във вид на порьозно бяло вещество 0.31 г (41%).
MS (ES+ve) М+Н=562, M+Na=584 1Н NMR (DMSO-d6): 0.84 (9Н, s), 1.10 (9H,s), 1.98 (ЗН, d, J=4.5 Hz),
2.65 (1H, dd, 3=11.4 Hz),2.76 (1H, dd, J=11.11 Hz), 3.08 (1H, m ),3.94 (1H, d, 3=9 Hz), 4.02 (1H, d, 3=9 Hz), 4.81 (d, J-13.5, Hz) и 4.86 (d, 3=13.5 Hz)(Abg), 6.93 (1H, br.q, J=4.5 Hz), 7.22 (1H, d, 3=8.5 Hz), 7.30-7.47 (8H,m), 7.53 (1H,s), 7.73 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.78(1 H, d, 3=
Hz), 7.84 (1H, d, J=8 Hz), 11.35 (1H, s).
c) N’-[3S-TpeT.-6yTOKcn-4-(N-xwflpoKCwaMMHo)-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид
HOHN №-[4-(№бензилоксиамино)-38-терт-бутокси -2В-(2-нафтилметил) сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид (0,305 г, 0.54 ммол) се хидрира в продължение на 4 часа при стайна температура и атмосферно налягане в присъствие на Pd-BaSO4 (0.31 г). Катализаторът се отстранява чрез филтрация и филтратът се изпарява. Остатъкът се диспергира с етер и се получава продукт във вид на небяло вещество 0.152 г (59%).
MS (ES+ve) М+Н=472, M+Na=494 1Н NMR (DMSO-d6): 0.84 (9Н, s), 1.11 (9H,s), 1.93 (ЗН, d, J=4.5 Hz),
2.70 (1H, dd, J«11.4 Hz), 2.80 (1H, dd, J«11.11 Hz), 3.11 (1H, m ),3.93 (1H, d, J=9 Hz), 4.02 (1H, d, J=9 Hz), 6.84 (1H, br.q, J=4.5 Hz), 7.25 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J «8 Hz), 7.84(1 H, d, J *8Hz), 8.96 (1H, s), 10.74 (1H, br. s).
Пример 35 №-[38-трет.-бутокси-4-(М-хидроксиамино)-2В-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин етиламид
№-[4-(№бензилоксиамино)-38-терт-бутокси -2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин етиламид се получава и хидрира, както е описано в пример 34 и се получава продукта във вид на светло сиво твърдо вещество 0,224 г (88%).
MS (ES+ve) М+Н=486, M+Na=508 1Н NMR (DMSO-d6): 0.63 (ЗН, t, J=7 Hz), 0.85 (9H,s), 1.12(9H,s), 2.39 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J«11.4 Hz), 2.81 (1H, dd, J«11.11 Hz), 3.11 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=9 Hz), 4.02(1 H, d, J=9 Hz), 7.05 (1H, br,t, J=4.5 Hz), 7.26(1 J, dd,J=8.5,1.5Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.57 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J«8 Hz), 7.82 (1H, d, J«8 Hz), 8.95 (1H, s), 10.73 (1H, br. s).
Пример 36
N-[4-(N-XHflpoKCHaMHHo)-3S-(2-OKcn-N-(N’,N’-2диетиламиноетил)ацетамидо)-2А-(2-нафтилметил)сукцинил]S-трет.-левцин метиламид ~ 4
a) N’-[4-t-6yTOKCi/i-3S-(2-OKCH6©H3Mnai4OTaT)-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет-левцин метиламид
Съединението от заглавието се получава чрез алкилиране на N-41-бутокси-33-(2-хидрокси)-2В-(2-нафтилметил)сукцинил-8-третлевцин метиламид с 2-бромо бензилацетат в ацетонитрил (както при пример 1а).
MS (ES+ve) М+Н=605, M+Na=629 1Н NMR (CDCI3): 1.02 (9Н, s), 1.42 (9Н, S), 2.59 (ЗН, d, J=5Hz), 3.073.30(3H, m), 3.77 (1H, d, J=3.5 Hz), 3.98 (1H, d, J=9 Hz), 4.12 (1H, d,J=9Hz), 4.35 (1H, d, J=16 Hz), 5.26 (2H,s), 6.23 (1H, q, J=4 Hz), 7.04 (1H, d, J=9 Hz), 7.29-7.48 (8H, m), 7.64 (1H, s), 7.68-7.83 (3H, m).
b) N’-[4-t-6yroKCH-3S-(2-oKcn оцетна киселина)-2Р-(2 нафтилметил)сукцинил]-8-трет-левцин метиламид
·? ·„ · jo ·· » ··· • ··· · 9 · ·· • · · · · 9 9 9 9· • 9 9 9 9 9 99 ··· ··· ·· »·· >t »♦*
М’-[44-бутокси-35-(2-оксибензилацетат)-2П-(2-нафтилметил) сукцинил]-8-трет-левцин метиламид (2.71 г, 4.49 ммол) в метанол (70 мл) се хидрира с Pd/BaSO4 (0.51 г) при стайна температура и атмосферно налягане в продължение на 4 часа. Разтворът се филтрира през селит и се концентрира до получаване на 2.30 г бял твърд продукт (100%).
MS (ES+ve) М+Н=515,
MS (ES-ve) M-H=513, 1H NMR (DMSO-d6): 0.84 (9H, s), 1.44 (9H, s), 2.25 (3H, d, J=7.2 Hz),
2.75-3.03 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.96-4.13 (4H, m), 7.30 (1H, dd, J=1.4, 8.4Hz), 7.44 (3H,m), 7.74(1H, s), 7.74-7.88 (4H, m), 12.65 (1H, s).
c) N”-[4-6yTOKCifl-3S-(2-OKCW-N-(N’,N’-2диметиламиноетил)ацетамидо)-2А-(2-нафтилметил) сукцинил]-5-трет.-левцин метиламид
N’-[4-t-6yTOKcn-3S-(2-OKcn оцетна киселина)-2П-(2-нафтилметил) сукцинил]-5-трет-левцин метиламид (0.6 г, 1.16 ммол), EDC (0.25 г,
1.28 ммол) и НОАТ (0.17 г, 1.28 ммол) се бърка в DMF (11 мл) под аргон при стайна температура в продължение на 10 минути и след това се добавя 2-(диметиламино)етиламин (0.15 мл, 1.40 ммол). Реакцията продължава при бъркане в продължение на една нощ под аргон при стайна температура. DMF се изпарява и . остатъкът се разпределя между етил ацетат и вода. Органичният слой се промива с вода (х2), разтвор на натриев бикарбонат (х2)
• ···· ·· · ·· ·
·· • • • • • ·
• ··· • ·υιΓ · • •
•
• • • • · • •
·· *·· ·· е·
и co лев разтвор, след това се обезводнява (натриев сулфат) и се изпарява. Хроматографирането върху силикагел (дихлорметанметанол) довежда до получаване на съединението от заглавието (62%).
MS (ES+ve) M+H=585, 1Н NMR (DMSO-de): 0.83 (9H, s), 1.45 (9H, s), 2.18 (6H, s), 2.30 (ЗН, d, J=4.5 Hz), 2.36 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.82-3.05 (2H, m), 3.19-3.40 (4H, m),
3.77 (1H, d, J-15.5 Hz), 3.94 (1H, d, J=17.0 Hz), 4.15 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J-1.5,8.5 Hz), 7.46 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.67 (1H, m), 7.75-7.86 (5H, m).
d) N”-[4-[N-xwflpoKCMaiviiflHo)-3S-(2-OKCM-N-(N’,N’-2диетиламиноетил)ацетамидо)-2А-(2-нафтилметил)сукц1Лнил]S-трет.-левцин метиламид
Отцепване на трет-бутил естер и образуване на хидроксамидна киселина чрез блокиране на карбоксилна киселина с О-бензилхидроксиламин, последван отхидриране с Pd-BaSO4 довежда до съединението от заглавието.
MS (ES+ve) M+Na=556, М+Н=544,
MS (ES-ve) M-H=542 1H NMR (DMSO-d6): 0.81 (9H, s),.2.20 (ЗН, d, J=4.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J-3.7,13.6 Hz), 2.82 (3H,s), 2.83 (3H?s), 2.89 (1H, d, J-13.7 Hz), 3.14 (2H, d, J=5.2 Hz), 3.33 (1H, td, J=4.0,10.2 Hz), 3.43 (2H, m), 3.82 (1H, б!
• ···· ·· . е> *: :·· : : : : ·;
• ί *: ; j · · · · d, J-15.5 Hz), 3.93 (1H, d,J-15.5 Hz), 3.97 (IH, tf;J-9.6 Hz), 4.11 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.2¾(1H, d, J-1.2,8.4 Hz), 7.45 (3H, m), 7.54 (1ΗΛ
s), 7.74 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.84 (2H, d, J-8.7
Kz), 8.00 (1H, t, J=5.7 Hz), 9.29 (1H, S), 11.09 (1H, s).
Пример 37
М’-[4-(М-хидроксиамино)-38-(2-окси-М-(2’ацетоетоксиетил)ацетамидо)-2П-(2-нафтилметил)сукцинил]
S-трет-левцин метиламид
а) №-[4-6утокси-33-(2-окси-1\1-(2-хидроксиетил)ацетамидо)2Р-(2-нафтилметил инил]-5-трот-левцин метиламид
Взаимодействието на 2-аминоетанол с N’-[4-t-6yTOKcn-3S-(2оксиоцетна киселина)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-3-третлевцин метиламид, както при пример 36с, води до получаване на съединението от заглавието.
MS (ES+ve) M+H—580, М+Н-558
• ···· ·λο · ·· · ·· · · 6ϋ ·· · · ·· • · * * · 9 * 9 9 9 9 • · · · · ··· 999999 ·· ··· ·· ··· 1H NMR (DMSO-d6): 0.83 (9H, s), 1.45 (9H, s), 2.29 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.85 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3.20 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.42 (2H, m), 3.78 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.94 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.98 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.15 (1H, d, J=9.60 Hz), 4.68 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J-1.6,8.4 Hz), 7.45 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.68 (2H,m), 7.77 (2H, m). b) N’-[4-[N-6yTOKCM)-3S-(2-OKCH-N-(2ацетоксиотил)ацотамидо)-2Ч-(2-нафт1ллм9Т1лл)сукц|/1Н1лл]-8трет.-левцин метиламид
©
i r0 ° 4- HN^O / OAc Към разтвор на №-[44-бутокси-38-(2-окси N-(2- хидроксиетил)ацетамидо-2П-(2-нафтмлметил)сукцинил]-8-трет.- левцин метиламид (0.8 г, 1.05 ммол), пиридин (0.25 мл1 3.15 ммол) и DMAP (няколко кристала) в дихлорметан (8.5 мл) при 0°С се
© добавя оцетен анхидрид. Сместа се бърка при 0°С в продължение на1 час и тогава се разрежда с етил ацетат и се промива с разредена HCI (х2), разтвор на кисел натриев карбонат и солев разтвор, обезводнява се (натриев сулфат) и се концентрира. Провежда се хроматография на силекагел (хексан/етил ацетат-1:4) и се получава 0.56 г продукт (88%). MS (ES+ve) М+Н=600 1Н NMR (DMSO-ds): 0.82 (9Н, s), 1.45 (9H,s), 1.99 (ЗН, s), 2.31 (ЗН, d, J=4.5 Hz), 2.82-3.05 (2H, m), 3.31-3.40 (ЗН, m), 3.79 (1 H,d, J=15=5
Hz), 3.95 (1H,d, J-6.3 Hz), 4.02J1M, d, J=16.4 Hz), 4.16 (1H, d, - J=9.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J=1.3,8.3 Hz), 7.46 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.70-7.93 (6H, m).
• · · ·
c) N’-[4-[N-xuAp$KOuaMiflHO)-3S-(2-OKci/i-N-(2- χ - ацетоксиетил)ацетамидо)-2П-(2-нафтилмотил)сукцинил]-8 трет.-левцин метиламид
Отстраняването на трет-бутилов естер от N’-[4-[N-6yTOKcn)35-(2-окси-М-(2-ацетоксиетил)ацетамидо)-2Н-(2нафтилметмл)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид със TFA, последвано от блокиране с хидроксиламид, както е описано преди това, довежда до получаване на съединението от заглавието.
MS (ES+ve) M+Na=581, М+Н=559,
Ή NMR (DMSO-ds): 0.80 (9H, s), 2.01 (3H,s), 2.17 (3H, d, J=4.5 Hz),
2.75 (1H, m), 2.88 (1H, m), 3.32 (3H, m), 3.70 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.90 (1H, d, J-16.0 Hz), 3.94 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.03 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.13 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J-1.3, 8.3 Hz), 7.43 (3H, m), 7.72 (1H, d, J=8.5Hz), 7.76 (1 h, d, J=9.0 Hz), 7.83 (2H, d, J=9.7 Hz), 9.19 (1H,s), 11.07 (1H,s).
Пример 38 №-[4-ДО-хидроксиамино)-38-(2хидроксиетил)карбамоилметокси-2Н-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид
N’-[4-[N-xnflpoKCHaMHHO)-3S-(2-OKCM-N-(2ацетоксиетил)ацетамидо)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-3-трет.левцин метиламид (0.27 гр 0(49 ммол) в диоксан (4.4 мл)/вода (3 мл) се бърка с 1_ЮН.Н2О (0.062 г, 1.47 ммол) при стайна температура в продължение на два часа. Амберлитова смола IR120 (плюс) се добавя до рН.4 и след това сместа се филтрира, концентрира, с толуол се придава азеотропност и се обезводнява под вакуум до получаване на бял твърд продукт. След пречистване като се третира с HPLC се получава съединението от заглавието.
MS (ES+ve) M+Na=539, М+Н=517,
MS (ES-ve) M-H=515 1H NMR (DMSO-de): 0.81 (9H, s), 2.15 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.72 (3H, dd, J=3.9,13.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J=10.7,13.5 Hz), 3.12 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.42 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.69 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.87 (1H, d, J-15.4 Hz), 3.93 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.12 (1H, d, J=9.7Hz), 7.23 (1H, dd, J=1.5,8.4 Hz), 7.45 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, t, J=5.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.5), 7.77 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.82 (1H, d, J-8.1 Hz), 7.89 (1H, d, J=9.6 Hz), 9.30 (1H,s), 11.09 (1H, s).
Пример 39 №-[4-[М-хидроксиамино)-2В-(2-нафтилметил)сукцинил]- 3S(2-окси-фенацил)-8-трет.-левцин метиламид .
дамг>.№->
Получава се аналогично на пример 1 а) +Ь)+с) οτΝ-4-tбутокси-38-(хидрокси)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет,левцин метиламид чрез алкилиране с фенацил бромид вместо с алил бромид.
MS (ES-ve) М-Н=532 1Н NMR (DMSO-d6): 0.89 (9Н, s), 2.5-2.53 (ЗН,затъмн.), 3.20 (2Н, d,
J=8 Hz), 3.50-3.60 (1Н, m), 3.83 (1 Η, d, J=15 Hz), 3.91 (1H, d, J=15Hz), 4.19 (1H, d, J=9 Hz), 4.21 (1H, d, J=5 Hz), 6.89 (1H,s),
7.3-7.49 (8H, m), 7.76 (1H, s), 7.8-7.9 (4H, m), 7.97 (1H, br d, J=9), 9.39 (1H,s).
N’-[4-t-6yTOKCM-3S-(2RS-xwflpoKCwnponoKCM)-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид (A)- N’[4-1-бутокси-38-(3-хидроксипропокси)-2Р-(2нафтилметил)сукцинил]-Б-трет.-левцин метиламид (В)
М’-[38-алилокси-4-1-бутокси-2В-(2-нафтилметил)сукцинил]-5-трет.левцин метиламид (4.0 гр 8.05 ммол) и катализатор Wilkinson (225 мг) в THF (70 мл) се охлажда до 0°С и чрез спринцовка се добавя катехин боран (2.58 мл, 24.2 ммол). Сместа се бърка при 0°С в продължение на 30 минути и след това при стайна температура в . г ^продължение на-1 чее, след-което ое добавя-1:4 THF/етанол (25 мл), pH 7 фосфатен буфер (25 мл)* и 2/.55 разтвор на водороден пероксид (25 мл) и сместа се бърка при стайна рмпература в продължение на 24 часа. THF се изпарява и се добавя солев разтвор и етил ацетат. Продуктът се екстрахира в етил ацетат и екстрактите се промиват с разтвор на натриев карбонат и солев разтвор и след това се обезводняват (натриев сулфат) и концентрират. След пречистване на хроматографска колона със силикагел (етил ацетат/хексан) се получава А) 0.627 г (15%) и В) 1.958 г (47%).
A) MSES +veM+H=515 } 1Н NMR (DMSO-d6): 0.84 (9H, s), 1.04 и 1.05 (ЗН, d, J=6.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.24 и 2.26 (ЗН, 2xd, J=4.5 Hz), 2.84(1 H, d, J=5.0,14.0 Hz),
2.96 (1H, m), 3.10-3.38 (3H, m), 3.69 (1H, m), 3.85 и 3.87 (1H, 2xd, J=8.0 Hz), 4.09 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.48 и 4.53 (1H, 2xd, J=4.5), 7.30 (1H, dd, J-1.5,8.5 Hz), 7.44 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.69-7.86 (4H, m).
B) MS ES +ve M+H=515, M+.Na=537 1H NMR (DMSO-d6): 0.84 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.63 (2H, m), 2.20 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.76 (1H, dd, J=5.0,13.5 Hz), 2.95 (1H, dd, J=10 Hz),
3.20 (1H, m), 3.32-3.55 (4H, m), 3.79 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.08 (1H, d, © J=9.5 Hz), 4.35 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.29 (1H, dd, J=1.5,8.5 Hz), 7.32 (1H, m), 7.44 (2H, s), 7.60 (1H, s), 7.70 (1 J, d, J=9.5 Kzj, 7.74-7.84 (3H, m).
Пример 40 №-[35-(3-ацетоксипропокси)4-[М-хидроксиамино)-2П-(2нафтилметил)сукцинил]-5-трет.-левцин метиламид
a) N’-[3S-(3-au®TOKCMnponoKCM)-4-t-6yTOKCM-2R-(2нафтилмотил)сукцинил]-3-трет.-левцин метиламид
Към разтвор на М’-[4-1-бутокси-38-(3-хидроксипропокси)-2Р(2-нафтмлметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид (1.93 г, 0.38 ммол), пиридин (0.092 мл, 1.14 ммол) и DMAP (вяколко кристала) в дихлорметан (3 мл) при 0°С се добавя оцетен анхидрид (0.053 мл, 0.56 ммол). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1 час и след това се разрежда с етил ацетат и се промива с 1N HCI (2х), разтвор на кисел натриев карбонат, солев разтвор и след това се обезводнява и концентрира за получаване на 207 мг от продукта.
1Н NMR (DMSO-d6): 0.83 (9Н, s), 1.45 (9Н, s), 1.78 (2Н, m), 1.99 (ЗН, s), 2.20 (ЗН, d, J=4.5 Hz), 2.76 (1Н, dd, J=5.0,14.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J=10,14.0 Hz), 3.21 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.82 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.05 (2H, m), 4.08 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J=1.5,8.5 Hz), 7.33 (1H, m), 7.44 (2H, s), 7.59 (1H, s), 7.71 (1 J, d, J=9.5 Hz), 7.75-7.85 (3H, m). ~ ' x
x
b) №-[33-(3-ацотоксипропокси)-4-|^-хидроксиамино) -2R(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид
Получава се от Н’-[38-(3-ацетоксипропокси)-4-1-бутоксиф 2П-(2-нафтмлметил)сукцинил]-5-трет.-левцин метиламид чрез TFA деблокиране на естера и блокиране на получената киселина с| хидроксиламин за получаване на съединението от заглавието.
MS ES-ve М-Н=514I ί
MSES +veM+H=516I 1H NMR (DMSO-de): 0.82 (9H, s), 1.74 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.05 (3H, d, J=4.5), 2.65 (1H, dd, J=3.0,13.5 Hz), 2.82 (1H, dd, J=11.0,13.5 Hz),
3.23 (1H, m), 3.29 (1H, m, частично неясно), 3.45 (1H, π), 3.79 (1 Η, d, J=9.5 Hz), 3.96-4.04 (ЗН, m), 7.01 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J=1.5,8.5 Hz),
7.44 (2H, s), 7.57 (1H, s), 7.61 (1 J, d, J=8.5 Hz), 7.74 (1H, d, d, J=8.5 0 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.5 Hz), 9.12 (1H, s), 10.91 (1H,s).
I !?·
Пример 41 N’-[4-[N-XMflpoKcnaMMHo)-3S-(3-XMflpoKCMnponoKCH)-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид
OH
М’-[38-(3-ацетоксипропокси)-4-(Л-хидроксйамино) -2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид (115 мгр 0.223ммол) и IJOH.H2O (28 мг,'0.67 мол) се бърка в 1,4-диоксан (2 мл) при стайна температура в продължение на 1 час. Амберлитова смола IR 120 (плюс) се добавя за понижаване на pH до 3-4 и сместа се филтрира и изпарява. Тогава продуктът се азеотропира с толуол, диспергира се с етер и обезводнява под вакуум за получаване на продукта във вид на бяло твердо вещество (89 мг). MS ES -ve M-H=472
MSES+veM+H=474 1H NMR (DMSO-d6): 0.83 (9H, s), 1.59 (2H, m), 2.06 (3H, d, J=4.5 Hz),
2.66 (1H, dd, J-4.0,13.5 Hz), 2.83 (1H, dd, J=11.0,13.5 Hz), 3.20 (1H, m), 3.24 (1H, m, частично неясно), 3.36-3.48 (ЗН, m), 3.76 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.02 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.35 (1H, br s обменим c D2O), 7.04 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.44 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.74 (1H, d, d, J=8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.5 Hz),
7.83 (1H, d, J=7.5 Hz), 9.08 (1H, s), 10.91 (1H, s).
Пример 42 N’-[3S-(3-ANM9TiAnaMiAHonponoKCM)-4-(N-xiAApoKCMaMiAHo)-2R(2-нафт1/1лмотил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид
a) N’-[4-t-6yTOKCM-3S-(3-flHMOTMnaMMHonponoKCM)-2R-(2нафтилметил)сукцин1лл]-8-трет.-ловцин метиламид
Към разтвор на N’-[4-t-6yTOKcn-3S-(3-xnflpoKcnnponoKcn 2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид (800 мг, 1.56 ммол) и триетиламид (0.36 мл, 2.34 ммол) в дихлорметан (8 мл) при 0°С се добавя метансулфонил хлорид (0.145 мл, 1.87 ммол). Сместа се бърка в продължение на 40 минути и след това се разрежда с дихлорметан и се промива с 2N HCI и солев разтвор и се обезводнява (натриев сулфат) и се концентрира; получава се мезилат като бял порьозен продукт (895 мгр 97%).
Мезилатьт (660 мг) се бърка в етанол (6 мл) с диметиламин (3 мл) в затапен съд в продължение на 20 часа. Разтворителите се изпаряват и се добавя етилов ацетат и наситен разтвор на натриев карбонат и продуктът се екстрахира в етил ацетат. Екстрактите се промиват със солев разтвор, обезводняват се (натриев сулфат) и се изпаряват. Провежда се филтриране през къса колона със силикагел (отмивано с дихлорометан/метанол) и се получава бял порьозен продукт (520 мг, 86%).
MS ES +v©M+H=542 1Н NMR (DMSO-d6): 0.84 (9Н, s), 1.44 (9Н, s), 1.61 (2Н, m), 2.11 (6Н, s), 2.20 (ЗН, d, J=4.5 Hz), 2.27 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J-4.5,13.5 Hz), 2.95 (1H, dd, J=10.0,13.5 Hz), 3.19 (1H, m). 3.32 (1H, m, частично неясно), 3.46 (1H, m), 3.80 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.09 (1H, d, J=9.5 Hz),
7.28 (1H, dd, J-1.5, 8.5 Hz), 7.33 (1H, m),7.44 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.69.(1H, d, J=9.5 Hz), 7.75 (1H, d, d, J=8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.84 (ill, d, J=7.5 Hz). ’ * ···· ·· · „ • · · · · · ··· · · · · ······ ·· ··· · · · · ·
Ь) М’-[35-(3-диметиламинопропокси)-4-(М-хидроксиамино)2А-(2-нафтилметил)сук1|инил]-5-трет.-левцин метиламид
Отстраняване на t-бутиловия естер от N’-[4-t-6yTOKcn-3S(З-диметиламинопропокси -2В-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет,левцин метиламид с TFA, превръщане на TFA солта в сол на HCI и блокиране с О-бензилхидроксиламин и оттраняване на Обензиловата група с хидриране довежда до съединението от заглавието.
MS ES -ve М-Н=499
MS ES +ve M+H=501 1H NMR (DMSO-d6): 0.83 (9H, s), 1.59 (2H, m), 2.09 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.14 (6H, s), 2.27 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J-4.0,13.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J=11.0,13.5 Hz), 3.19 (1H, m), 3.37 (2H, m, частично неясно), 3.76 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.05 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.12 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J® 1.0, 8.5 Hz), 7.43 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.57 (1H, s), 7.74 (1H, d,J=8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=7.5 Hz), 9.03 (1H, s), 11.25 (1H, широко s).
Пример 43 N’-[3S-(2-RS-aL4GTOKcnnponoKcn)-4-[N-XHflpoKcnaMHHo) -2R(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид
·♦··
Получава се от N'-[4-t-6yTOKcn-3S-(2RS-xnApoKcnnponoKcn) 2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид, както при пример 40.
MS ES-ve М-Н=514
MS ES +ve M+H=516 1H NMR (DMSO-d6): приблизит. 2:1 смес на диастереоизомери,
0.82 (9Н, S), 1.11 и 1.12 (ЗГ, 2xd, J=6.5Hz), 1.96 и 1.97 (ЗН, 2х s), 2.02 и 2.05 (ЗН, 2х d, J=4.5 Hz), 2.68 (1Н, m), 2.80 (1 Η, m), 3.23-3.50 (ЗН, m), 3.86 (1Н, m), 4.00 и 4.01 (1Н, 2 х d, J=9.5 Hz), 4.80 (1H, m), 7.0 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.44 (2H, m), 7.57(1 H, s), 7.61 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.77-7.84 (2H, m), 9.12 и 9.14 (1H, 2 x s), 10.90 (1H, s).
Пример 44
N’-[4-(N-XHApoKCuaMHHo)-3S-(2-RS-XMApoKcnnponoKCU)-2R(2-нафтилметил)-сукцинил]-в-трет.-левцин метиламид
Получава се чрез отцепване на ацетат в N’-[3S-(2-RSацетоксипропокси)-4-(№хидроксиамино)-2Н-(2нафтилметил) сукцинил- S-трет. левцин метиламид с литиев хидроксид както в пример 41.
MS ES-veM-H=472
MS ES +veM+H=474 1H NMR (DMSO-d6): приблизит. 2:1 смес на диастереоизомери, 0.83 (9Н, s), 0.98 и 1.00 (ЗН, 2χά, J-6.5 Hz), 2.09 и 2.11 (ЗН, 2х d, J=4.5 Hz), 2.67-2.89 (2Н, m), 3.08-3.29 (ЗН, m), 3.65 (1Н, m), 3.83 и
3.84 (1Н, 2x d, J=9.5 Hz), 4.03 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.50 и 4.51 (1H,2x d^J=4.5 Hz), 7.12 и 7.19 (1H, 2x m), 7.25 (1Н, ^),-7.44 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.62 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.77-7.84 (2H, m), 9.09 и
9.11 (1H,2xs), 10.86 и 10.90 (1H, s).
N’-[4-t-6yTOKCU-3S-(2-xi/iApoKCueTOKCM)-2R-(2нафтилмотил)сукцинил]-5-тр©т.-левцин метиламид
Смес на N43S-annnoKCH-4-t-6yTOKCi/i-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-Б-трет.-левцин метиламид (2.0 г, 4.03 ммол), N-метилморфолин N-оксид (520 г, 4.43 ммол) и тетраоксид на осмий (0.8 мл, на 2.5% разтвор в t-бутанол) в ацетон (24 мл), ΐбутанол (6 мл) и вода (6 мл) се бърка при стайна температура в продължание на 24 часа. Добавят се няколко кристала твърд осмиев тетраоксид и сместа се бърка в продължение на допълнителни 24 часа. Разтворителите се отстраняват и сместа се филтрира през къса колона със силикагел (етил ацетат) и се получава междинния диол във вид на бял порьозен продукт (2.098 г, 98%).
Диолът и натриев перйодат (973 мг, 4.55 ммол) в 1.4диоксан (36 мл/вода (12 мл) се бъркат при стайна температура в продължение на 5 часа. След това се добавя порция натриев перйодат (90 мг) и бъркането продължава още 1 час. Добавя се натриев борохидрид (757 мг, 20 ммол) и след бъркане в продължение на още 30 минути реакцията се погасява с наситен разтвор на амониев хлорид и разтворителите се отстраняват.
··
Добавят св етил ацетат и 1N HCI и продуктът се екстрахира в етил ацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор и след това се обезводнават (натриев сулфат) и концентрират. Извършва се хроматография на силикагел (80% етил ацетат в хексан) и се получава продуктът във вид на бяло поресто вещество (1.63 г, 82%).
MS ES +veM+H=501 1Н NMR (DMSO-d6): 0.84 (9Н, s), 1.44 (9H, s), 2.25 (ЗН, d,J=4.5 Hz), 2.82 (ЗН, dd, J=5.0, 13.5 Hz), 2.96 (1H, dd, J=10.0,13.5 Hz), 3.20 (1H, m). 3.36 (1H, m,), 3.46-3.54 (3H, m), 3.88 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.10 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.51 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.30 (1H, dd, J-1.5, 8.5 Hz), 7.44 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.72-7.86 (4H, m).
Пример 45 №-[33-(2-ацетоксиетокси)-4-(^хидроксиамино) -2R-(2нафтилметил)сукцинил]-в-трет.-левцин метиламид
Получава се от Н’-[44-бутокси-38-(2-хидроксиетокси) -2R-(2нафталметил)сукцинил]-5-трет.-левцин метиламид по аналогичен начин с описаното в пример 40.
MS ES -ve М-Н=500
MSES +veM+H=502 1Н NMR (DMSO-d6): 0.82 (9H, s), 1.99 (ЗН, s), 2.05 (ЗН, d, J=4.5Hz), | 2.67 (1H, m), 2.82 (1H, dd,.J=1!0,13.0 Hz), 3.26 (1H, m частично s' * неясно), 3.46 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.85 (1H, d, J-9.5 Hz), 4.00-4.04 (3H, m), 7.02 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J-1.5,8.5 Hz), 7.44 (2H, m), 7.57
(1Н, s), 7.63 (1Н, d, J=9.5 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.77 (1H, d,
J=7.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=7.5 Hz), 9.14 (1H, s), 10.92 (1H, s).
Пример 46 №-4-[М-хидроксиамино)-38-(2-хидроксиетокси)-2Р-(2нафтилметил)-сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид
Получава се от №-[33-(2-ацетоксиетокси)- 4-[Nхидроксиамино)-2Р-(2-нафтилметил)-сукцинил]-3-трет.-левцин метиламид чрез отцепване на ацетата с литиев хидроксид. MS ES -ve M-H=458 MS ES +ve M+H=460 1H NMR (DMSO-d6): 0.83 (9H, s), 2.12 (3H, d, J-4.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J-4.0,13.5 HZ), 2.85 (1H, dd, J=10.5,13.5 Hz), 3.19 (1H, m), 3.29-3.43 (4H, m), 3.83 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.05 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.51 (1H, широко s, заменено c D2O), 7.19 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J=1.5, 8.5 Hz), 7.43 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=7.5 Hz), 9.07 (1H, s),
10.96 (1H, широко s).
Пример 47 №-4-^-хидроксиамино)-2П-(2-нафтилметил)-38-(2сукцинимидилетокси)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид
а) №-[4-1-бутокси-2Р-(2-нафтилметил)-38-(2-1\1сукцинимидилотокси)-сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид
Смес на N’-[4-t-6yTOKcn-3S-(2-xnflpoKcneTOKCH)-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид (320мг, 0.64 ммол), трифенилфосфин (336 мг, 1.28 ммол), DEAD (0.202 мл, 1.28 ммол) и сукцинимид (127 мг, 1.28 ммол) в THF (4 мл) се бъркат при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителите се изпаряват и остатъкът се обработва хроматографски на силикагел (отмивано с етил ацетат/хексан) и се получава съединението от заглавието, съдържащо малко количество трифенилфосфин оксид, който се отстранява в следващия етап. MS ES +ve М+Н=582, M+Na=604
b) №-[4-(М-хидроксиамино)-2Р-(2-нафтилметил)-38-(2-Мсукцинимидилетокси]сукцинил-8-трет.-левцин метиламид
Отцепване на t-бутил естер от №-[4-t-6yTOKcn-2R-(2нафтилметил)-38-(2-Н-сукцинимидилетокси)-сукцинил]-5-третлевцин метиламид с TFA, последвано от хроматография (за отстраняване на трифенилфосфин оксид) и превръщане на карбоксилната киселина в хидроксаминова киселина като се използват стандарнти условия, довежда до получаване на съединението от заглавието.
MS ES -ve M-H=539
MS ES +ve M+H=541, M+Na=563 1H NMR (DMSO-d6): 0.85 (9H, s), 2.06 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.60 (4H, s), φ 2.64 (1H, dd, J=3.5,13.5 Hz), 2.82 (1H, dd, J=11.0, 13.5 Hz), 3.22 (1H,
m), 3.27-3.50 (4H, m, частично затъмнено), 3.81 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.04 (3H, d, J=9.5 Hz), 7.04 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J= 1.5,8.5 Hz), 7.44 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.5 Hz),
7.78 (1H, d, J=7.5 Hz),7.84 (1H, d, J=7.5 Hz), 9.13 (1H, s),10.92 (1H, s).
Пример 48 №-[38-(2-димотиламино©токси)-4-^-хидроксиамино)-2Р-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид
Q
Получава се от N’-[4-t-6yTOKcn-2S-(2-xnflpoKcneTOKcn)-3R-(2нафтилметил)-сукцинил]-в-трет.-левцин метиламид аналогично на начина от пример 42.
MS ES -ve M-H=485
MS ES +veM+H=487 1H NMR (DMSO-d6): 0.84 (9H, s), 2Ί0 (3H, d,*J-4.5 Hz), 2.14 (6H, s), 2.35t(2H, m), 2.74 (1H, dd, J=4.0,13.5 Hz), 2.86 (11^, dd, J=10.0,13.5 Hz), 3.22 (1H, m). 3.30-3.50 (2H, m, частично неясно), 3.80 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.04 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.12 (1H, m), 7.25 (1H, dd,
J=1.0,8.5 Hz), 7.44 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.58 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.78 (1H, d, d, J=7.5 Hz), 7.84 (1H, d, J=7.5 Hz), 9.06 (1H, s), 11.08 (1H, просторно s).
Пример 49 №-[38-(2-ацетоксиетокси)-4-(^хидроксиамино) -2R-(2нафтилметил)-сукцинил]-8-трет.-левцин етиламид
Получава се от N’-[4-t-6yTOKCH-3S-(3-xnflpoKCMeTOKCH)-2R-(2нафтилметил)-сукцинил]-8-трет.-левцин етиламид, аналогично на пример 40.
MS ES -ve М-Н=514 © MSES +veM+H“516, M+Na=538 1H NMR (DMSO-d6): 0.66 (3H,t, J=7.0), 0.83 ( 9H. s), 1.99 (3H, s), 2.50-
2.70 (3H, m, частично затъмнено), 2.84 (1H, m), 3.28 (2H, m, частично затъмнено), 3.47 (1Н, m), 3.60 (1Н, m), 3.85 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.01-4.04 (3H, m), 7.21 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J=1.5, 8.5 Hz), 7.43 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.5 Hz),
7.75-7.85 (2H, m), 9.14 (1H, s), 10.93 (1H, s).
Пример 50 №-[4£(М-хидроксиамино)-38-(2-хидроксието^си)-2Я-(2нафтилметил]сукцинил-8-трет.-левцин атиламид
Получава се чрез отцепване на ацетата от N’-[3S-(2ф ацетоксиетокси)-4-(Н-хидроксиамино) -2Н-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин етиламид с литиев хидроксид.
MS ES -veM-H=472
MS ES +veM+H=474, 1H NMR (DMSO-d6): 0.71 (3H,t, J=7.0 Hz), 0.84 (9H, s), 2.58-2.76 (3H, m), 2.86 (1H, m), 3.20 (1H, m,), 3.29-3.44 (4H, m), 3.82 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.05 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.53 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.25 (1H, d, J=1.5, 8.5 Hz), 7.35 (1H,m), 7.43 (2H, t), 7.57 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=7.5 Hz), 9.09 (1H, s), 10.88 (1H,s).
Пример 51 №-[38-(2-диметиламиноетокси)-4-(^хидроксиамино)-2Р-(2нафтилметил)сукцинил]-8-тр©т.-левцин етиламид
• ···· ·· · ·♦* • · · · ··« · ··· ···· ·· · ··· * ···· · ··
Получава се от г7’-[4-{-бут0кси-35-(2-хидроксиетокси)-ЗВ-(2нафтилметил)-сукцинил-8-трет.-левцин мети^амид аналогично на начина от пример 42.
MS ES -ve M-H=499
MS ES +veM+H=501 1H NMR (DMSO-d6): 0.70 (3H, t, J=0.70), 0.85 (9H, s), 2.22 (6H, s),
2.45 (2H, m. частично затъмнено), 2.60 -2.76 (ЗН, m), 2.87 (1H, dd, J=10.5,13.0 Hz), 2.24 (1H, m). 3.41 (1H, m,), 3.49 (1H, m), 3.81 (1H, d, J=9.0 Hz). 4.04 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J-1.0,8.5 Hz), 7.30 (1H, s), 7.44 (2H, m), 7.56 (2H,m), 7.72 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.80 (1H, m), 9.08 (1H, s), 11.10 (1H, br s).
Пример 52
N’-[4-(N-xnflpoKcnaMHHo)-3S-(2-( 1 -имидазолил)етокси)-2Я(2-нафтилметил]сукцинил-8-трет.-левцин етиламид
а) №-[4-Ьбутокси-38-(2-(1-имидазолил)етокси)-2П-(2нафтилметил]сукцинил-8-трет.-левцин ©тиламид
• · · · • · ·
Разтвор на мезилат (456 мг, 0.770 ммол), получен от N’-[44бутокси-38-(2-хидроксиетокси)-2Р-(2-нафтилметил)-сукцинил]-8трет.-левцин етиламид (аналогично на пример 42) и имидазол (115 мг, 1.69 ммол) в DMF (10 мл) се нагряват при 100°С в продължение на 7 часа. DMF се изпарява и се добавя етил ацетат и разтвор на натриев карбонат. Продуктът се екстрахира в етил ацетат и екстрактът се промива със солев разтвор и след това се обезводнява (натриев сулфат) и изпарява. Провежда се хроматография на силикагел (отмивано с дихлорометан/метанол) и се получава продукта от заглавието във вид на бяло поресто вещество (44%).
MS ES +ve М+Н=565 1Н NMR (DMSO-d6): 0.80 (ЗН, t, J=0.70 Hz), 0.86 (9Н, s), 1.37 (9Н, s),
2.70 -2.85 (ЗН, m), 2.96 (1Н, dd, J=9.5,13.0 Hz), 3.25 (IH, m). 3.57 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.80 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.04-4.20 (3H, m, включващо d при 4.12, J=9.5 Hz), 6.90 (IH, s), 7.23 (1H, m), 7.26 (1H. s), 7.40-7.48 (3H, m), 7.62 (1H,m), 7.70 (1H,s), 7.74-7.85 (4H, m).
b) №-[4-^-хидроксиамино)-38-(2-(1-имидазолил)етокси)-2Р(2-нафтилметил]сукцинил-8-трет.-левцин етиламид
Отстраняване на бутил естера от N’-[4-t-6yTOKcn-3S-(2(1-имидазолил) етокси)- 2Р-(2-нафтилметил)-сукцинил]-8-трет.левцин етиламид с TFA, превръщане на TFA солта в сол на HCI и блокиране с О-бензилхидроксиламин и отстраняване на О82
·’· ·· ··· ♦ ♦ еее бензилната група чрез хидриране довежда до получаване на съединението от заглавието. < MS ES -ve M-H=522
MS ES +ve M+H=524, 1H NMR (DMSO-d6): 0.67 (3H,t, J=7.0 Hz), 0.82 (9H, s), 2.50-2.68 (3H, m), 2.84 (1H, dd, J=11.0,13.5 Hz), 3.32 (1H, m, частично затъмнено), 3.55 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.88 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.01-4.11 (3H, m),
6.87 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.19-7.26 (1H,m), 7.43 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.62 (1H, S), 7.71 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.80 (1H, d, J=7.5 Hz), 9.15 (1H, s), 10.93 (1H, s).
Пример 53
N’-[4-(N-XHflpoKCHaMHHO)-3S-(2-MOTOKcneTOKCH)-2R-(2нафтилметил]сукцинил-8-трет.-левцин етиламид
a) N’-[4-t-6yTOKCH-3S-(2-MOTOKCHGTOKCH)-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин етиламид
Към разтвор Н’-[44-бутокси-38-(2-хидроксиетокси)-2Р(2-нафтилметил)-сукцинил]-5-трет.-левцин етиламид (617 мг, 1.2
ммол) и протонна гъба’(*514 мг, 2.*4* ммол) в дихлорметан (10 мл) се добавя триметилоксониев тетраф луоборат (355 мг, 2.4 ммол).
След бъркане при стайна температура в продължение на 3 часа се добавя допълнително количество протонна гъба (130 мг) и триметилоксониев тетрафлуороборат (90 мг) и сместа се бърка допълнително в продължение на 2 часа. Добавя се етил ацетат и 2 N HCI и продуктът се екстрахира в етил ацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор и след това се обезводнява (магнезиев сулфат) и се концентрира. Продуктът се хроматографира на силикагел (отмиване с етил £ ацетат/хексан) за получаване на продукта като бяло поресто вещество (88% добив).
MS ES +ve М+Н=529, M+Na=551 1Н NMR (DMSO-d6): 0.77 (3H,t, J=7.2 Hz), 0.86 ( 9H, s),1.44 (9H, s), 2.72-2.81 (3H, m,), 2.97 (1H, dd, J=10.0,14.0 Hz), 3.22 (1H, m,), 3.24 (3H, s), 3.41-3.47 (3H, m), 3.60 (1H, m), 3.86 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.09 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J-8.5,10.0 Hz), 7.40-7.55 (3H, m),
7.60 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.77-7.85 (2H, m).
c b) N’-[4-(N-XMflpoKCwaiviiflHo)-3S-(2-M®TOKCM®TOKCw)-2R-(2нафтилметил]сукцинил-5-трет.-левцин етиламид
• · · · · ··· ······ ·· ··· ·· «·· t-бутиловият ©етер от N’-[4-t-3S-(2-MeTOKcneTOKcn)-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет. левцин етиламид се отстранява с TFA и получената карбоксилна киселина се превръща в хидроксамова киселина, както е описано по-горе, и се получава съединението от заглавието.
MS ES -ve М-Н=486
MS ES +ve M+H=488, M+Na=510 1H NMR (DMSO-d6): 0.67 (ЗН, t, J=7.5 Hz), 0.85 (9H, s), 2.50 -2.69 (3H, m частично затъмнено), 2.84 (1H, m), 3.20 (ЗН, s), 3.24 (1H, m), 3.39 (ЗН, m), 3.52 (1H, m), 3.80 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.03 (1H, d, J=9.5 Hz), © 7.24 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.58 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.75-
7.85 (2H, m), 9.10 (1H, s), 10.90 (1H, s).
Пример 54 №-[38-етокси-4-(М-хидроксиамино)-ЗП-(2бонзотиофенилметил)сукцинил]-8-трот.-левцин метиламид
Получава се аналогично на пример 1) а)+Ь)+с) от N -3Sхидрокси-2Р-4-метокси-(2-бензотиофенилметил)сукцинил]-8-трет. левцин метиламид чрез алкилиране с йодоетан вместо с алил бромид.
MSES +veM+H-450 1Н NMR (DMSO-de): 0.87 (9Н, s), 1.04 (ЗН, t, J=6.9 Hz), 2.23 (ЗН, d, J=4.5 Hz), 2.71 (1H, td, J-1.8,15.6 Hz), 2.99 (1H, t, J-15.6 Hz), 3.21 (2H,*n), 3.43 (1H, m), 3.74 (1H, d, J=9.5 Hz), 4441(1H, d, J=9.5 Hz), 7.07 (1H, s), 7.28 (2H, m), 7.40 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.82 (2H, m), 9.10 (1H, s), 10.90 (1H, s).
Пример 55
N’-[4-(N-XHApoKCHaMHHo)-3S-LiHiuioxeKCHnoKCH-2R-(2х. ~ нафтилметил)кукцинил]-8~трет.левцин метиламид
χ.
Получава се аналогично на пример 1) а)+Ь)+с) от N-4-tбутокси-38-(хидрокси)2Н-(2-нафтилметил]-8-трет,- левцин метиламид при алкилиране с циклохексинил бромид (вместо с алилбромид) последвано отхидриране.
MS (ES +ve) М+Н=498 1Н NMR (DMSO-d6): 0.84 (9Н, s), 1.10 (5Н, m), 1.45 (1Н, m) 1.64 (2H, m), 1.75 (1H, m). 1.84 (1H, m), 2.01 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.67 (1H, J-4,13.5 Hz), 2.82 (1H, dd, J=13.5,11Hz), 3.19 (2H, m), 3.97 (2H, m),
6.91 (1H, q, J=4.5 Hz), 7.28 (1H, m), 7.43 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=9Hz), 7.59 (1H,s), 7.79 (3H, m), 9.07 (1H, s), 10.87 (1H, s).
Пример 56 №-[4-(М-хидроксиамино)-38-(2-хидрокси-2-фенилетокси)-2Р(2-нафтилметил)сукцинйл]-8-трет.-левцин метиламид
Получава се аналогично на пример 1) а)+Ь)+с) от N-[4-tбутокси-38-(хидрокси)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет. левцин mhNMNI
.·*.
• · · • · · · • · · ··· ·· метиламид чрез алкилиране с фенацил бромид вместо с алил бромид и редуциране с триетилсилан и TFA.
MS (ES +ve)M+H=536 1Н NMR (DMSO-d6): 0.88 (9Н, s),), 2.19 (ЗН, d, J=4.5 Hz), 2.82 (2H,m),
3.23 (1H, m), 3.40 (2H, d), 3.89 (1H, d, J=9 Hz), 4.09 (1H, d, J=9 Hz),
4.70 (1H, m), 5.32 (1H, br. S), 7.28 (7H, m), 7.43 (2H, m), 7.54 (1H, s),
7.66 (1H, d), 7.78 (3H, m), 9.11 (1H, s), 10.86 (1H, s).
Пример 57
Г\Г-[4-(М-хидроксиамино)-35-[2-(морфолин-4-ил)-2оксоетокси]-2А-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид
Получава се аналогично на пример 1) а)+Ь)+с) от N-[4-tбутокси-38-(хидрокси)-2П-(2-нафтилметил)сукцинил]-3-трет. левцин метиламид чрез алкилиране с М-(2-бромоацетил)морфолинамид вместо с алил бромид.
MS (ES +ve) М+Н=543 1Н NMR (DMSO-d6): 0.80 (9Н, s),), 2.11 (ЗН, d, J=4.5 Hz), 2.71 (1Н, dd, J=4.14 Hz), 2.87 (1H, dd, J=11.14 Hz), 3.27-3.64 (9H, m), 3.91 (1H, d, J=9 Hz), 3.96 (1H, d, J-12.5 Hz), 4.03 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.13 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.19 (1H, q, J=4.5 Hz), 7.26 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.75 (4H, m), 9.14 (1H, s), 10.08 (1H, s).
• ·« ·
··
Пример 58
М’-[4-(1\1-хидроксиамино)-38-етокси-2А-(2-нафтилметил) сукцинил]-8-(1\1,N-диметил лизин) метиламид
MS (ES +ve) M+H=487 1H NMR (DMSO-d6): 1.06 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.13 (1H, m), 1.30 (4H,
m), 1.59 (1H, m),1.84 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.08 (8H, m), 2.65 (1H, dd), 2.81 (1H, dd), 3.16 (1H, m), 3.30 (3H, m, частично затъмнено от вода), 3.45 (1Н, m), 3.78 (ЗН, d, J=9.5 Hz), 4.00 (1Н,т), 5.86 (1H, m), 7.29 (1H, m),
7.45 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.85 (3H, m), 7.98 (1H, d), 9.02 (1H, br. s), 11.00 (1H,br. s).
Пример 59
N’-[4-(N-XHflpoKcnaMHHo)-3S-nponoKcn-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-(М,М-диметил-р,р-диметил-лизин) етиламид
MS _ES +ve№ M+H=543 1H NMR (DMSO-d6): 0.66 (3H, t, J=7 Hz), 0.84 (9H, m), 1.15 (2H, m), 1.35 (2H, m), 1.47 (2H,m), 2.07 (8H, m), 2.63 (2H, m), 2.84 (1H, dd, \J=11.14 Hz), 3.16-3.40 (m, частично затъмнено от вода), 3.76 (1Н, d, J=9.5 Hz), 4.08 (1H,d, J=9.5 Hz), 7.26 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=9.5 Hz), 7:57·(ΤΗ, s),’7.TS(3H;rn),:-9.14 (1H, v. br. s), 10.87 (1H, v. br. s).
Пример 60 №-[4-(М-хидроксиамино)-38-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2оксо-етокси]-2А-(2-нафтилмотил)сукцинил]-8-трет.-ловцин метиламид
Получава се аналогично на пример 1) а)+Ь)+с) от N-[4-t-3S(хидрокси)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет. левцин метиламид чрез алкилиране с Н-(2-бромоацетил)-№-метилпиперазинамид вместо с алил бромид.
MS (ES +ve) М+Н=556 1Н NMR (DMSO-d6): 0.81 (9Н, s),), 2.11 (ЗН, d, J=4.5 Hz), 2.17 (ЗН, s), 2.18-2.35 (4H, m), 2.72 (1H, dd, J-4.14 Hz), 2.88 (1H, dd, J-11.14 Hz), 3.27-3.52 (m частично затъмнено от вода), 3.91 (1Н, d, J=9.0 Hz), 3.96 (1H, d, J-12.5 Hz), 4.03 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.13 (1H, d, J-12.5 Hz), 7.16 (1H, q, J=4.5 Hz), 7.26 (1H, m), 7.44 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.70-7.86 (3H, m), 9.12 (1H, s), 11.09 (1H, s).
Пример 61 №-[4-^-хидроксиамино)-35-етокси-2П-(2-нафтилметил) сукцинил]-8-трет.-левцин t-бутиламид
ο • · · · · ··· ♦·· ··· ·· ··· ·· ···
Получава св аналогично на пример 1) а)+Ь)+с) от N-[44бутокси-38-(хидрокси)-2П-(2-нафтилметил)сукцинил[-8-трет. левцин t-бутиламид чрез алкилиране с йодоетан вместо с алил бромид. MS (ES +ve) М+Н=486 1Н NMR (DMSO-de): 0.84 (9Н, s), 0.92 (9Н, s), 1.05 (ЗН, t, J=7 Hz), 2.62 (1Н, dd, J-3,13.5Hz), 2.85 (1H, dd, J—13,11.5 Hz), 3.19 (1H, m), 3.29 (1H, m частично затъмнено отвода), 3.44 (1H, m), 3.75 (1Н, d, J=10 Hz), 4.08 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.07 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.41 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.56 (1H, s), 7.71 (1H, d, J=8.5 Jz), 7.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 9.10 (1H, s), 10.92 (1H, s).
Пример 62
М’-[4-(М-хидроксиамино)-35-алилокси-2Н-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин t-бутиламид
Получава се аналогично на пример 1) а)+Ь)+с) от N-[44бутокси-38-(хидрокси)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет. левцин t-бутиламид чрез алкилиране с алил бромид.
MS (ES +ve0 М+Н=498 1Н NMR (DMSO-d6): 0.82 (9Н, s), 0.92 (9Н, s), 2.63 (1Н, dd), 2.86 (1Н, dd), 3.24 (1Н, т), 3.79 (1Н, dd), 3.82 (1Н, d, J=10 Hz), 3.94 (1 H,d d), 4.07 (1H, d, затъмнено), 5.10 (1H, dd), 5.22 (1H, dd, J— 1.5,17.5 Hz),
5.77 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.25 (1H, dd), 7.41 (2H, m), 7.54 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.5 Hz), 9.10 (1H, s), 10.93 (1H, s).
L * · ’ - *'
• ·♦·· ·« 4 ·· ·: :.. > : ю ::
• ···♦··*· ν ·· i 9 · · ··· ··· ♦· ··· 99
Пример 63 №-[4-(^хидроксиамино)-38-пропокси-2В-(2-нафтилмотил) сукцинил]-8-трет.-левцин t-бутиламид
л л χί 1 1А · Т I « ό ο X--. ,
Получава се аналогично на пример 1) a)+b)+c) от N-[4-tбутокси-38-(хидрокси)-2Р-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет. левцин t-бутмламид чрез алкилиране с йодопропан вместо с алил бромид. MS(ES +ve)M+H=500 1Н NMR (DMSO-d6): 0.82 (ЗН, t, J=7.5 Hz), 0.84 (9H,s), 0.97 (9H, s),
1.45 (2H, m), 2.63 (1H, dd, J=3.5,13.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J-11.5HZ),
3.18 (2H, m), 3.11 (1H, m затъмнено отвода), 3.75 (1H, d, J=9.5 Hz),
4.07 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.44 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.78 (2H, d, 8.5 Hz), 9.09 (1H, s), 10.88 (1H, s).
Пример 64
N’-[4-(N-xnflpoKCMaMMHo)-3S-anMnoKCi/i-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-5-трет.-левцин бензилов естер л
о Л о ' « I и « .. , .
i ι; ·° ι ί Ί ! '
MS (ES +ve)M+H=533 1Η NMR (DMSO-de): Ό.83! (9H, s), 2.63 (1H, dd, J=3.5,13.5 Hz), 2.82 (ΪΗ, dd, J-13.5,8 Hz), 3.35 (1H, m), 3.76 (1H, d, J=5.5,13 Hz), 3.84 (1H, d,
J=10Hz), 3.93 (1H, dd, J=5,13 Hz), 4.18 (1H, dd, J=9Hz), 4.42 (1H, d, • ···· ·· · ·· · ··· ···· ···· • ··· · · · · · · • ♦ · · · ···· ·
J=12 Hz), 4.59 (1Η:Κ·^12.5ΓΗ2Χ·5.08·(ΊΚΤ,·0, J=10.5 Hz), 5.20 (1H, d,
J=17 Hz), 5.74 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7.23 (1H,d,J-8.5Hz),7.29 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.57 (1H, s), ^.68 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.80 (2H, m), 8.05 (1H,
d), 9.11 (1H, s), 10.98 (1H, s).
Пример 65
N’-[4-(N-XMflpoKci/iaMMHo)-3S-nponoKci/i-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин метоксиамид
MS (ES +ve)M+H=474 1H NMR (DMSO-d6): 0.81 (3H, t, J=7.5 Hz), 0.85 (9H, s), 1.44 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J-3.5,13.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J-13.5,11 Hz), 3.12 (1H, s),
3.20 (3H, m), 3.77 (1H, d, J=9.5 Hz),3.96 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.26 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.41 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.78 (3H, m), 9.09 (1H, s), 10.88 (1H, s), 10.94 (1H, s).
Пример 66
N’-[4-(N-XHApoKcnaMHHo)-3S-nponoKCH-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет.-левцин (N,Nдиметиламиноет-2-ил)амид
.0 o
I I
MS (ES +ve)M+H=514
H NMR (DMSO-de)':0.82*(3H*t* J«7.5Hz);:0.84 (9H, s), 1.45 (2H, m),
2.01 (6H, s), 2.59 (1H, m), 2.64 (1H, dd), 2.74 (1H, m), 2.84 (1H, dd,), 3.20 (2H, m), 3.77 (1 A, d; J-9.5 Hz), 4.05 (1H, d, J-9.5 Hz), 7.23 (2H,m),
7.43 (2H, m), 7.58 (2H, m), 7.77 (3H, m), 9.10 (1H, s), 10.90 (1H, s).
Пример 67
N’-[4-(N-XHApoKcnaMHHo)-3S-nponoKCH-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-Н-трет.-левцин (N,Nдиметиламиноет-2-ил)амил
MS (ES +ve) M+H®=514 1H NMR (DMSO-de): 0.33 (9H, s), 0.76 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.37 (2H, m),
2.12 (6H, s), 2.70 (1H, dd), 2.77 (1H, dd, J=13.5,12 Hz), 3.10 (4H, m),
3.51 (1H, m), 3.72 (lH,d, J=10 Hz), 4.00 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.35 (1 H,d, J=8.5 Hz), 7.41 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.70 (1H, s),7.77 (4H,m), 9.09(1 H,s), 10.92 (1H, s).
Пример 68
N’-[4-(N-XHApoKcnaMHHo)-3S-eTC)Kcn-2R-(2нафтилм©тил)сукцинил]-8-(О-бензил)-трет.-левцинол
MS (ES +ve)M+H=521 1H NMR (DMSO-d6): 0.79 (9H, s), 0.82 (3H, t), 1.42 (2H, m), 2.63 (2H, m),
2.82 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.29 (1H, t), 3.64 (1H, m), 3.70 (2H, d, J=7 • · · · · · · · ·*· ·«· ·· <9 · · ·· ···
Hz), 3.79 (1 Η, d, J=10 Hz), 6.99 (1Η, d, J=6.5 Hz), 7.25 (4H, m), 7.42 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.79 (2H, m), 9.10 (1H, s),
10.97 (1H, s).
Пример 69
М’-[4-(1М-хидроксиамино)-38-пропокси-2Р-[8-1-(1,2,3,4тетрахидрОнафтален-2-ил)мотил)сукцинил]-8-трет.-левцин метиламид
i) 2R-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-метил алкохол
I
I
2R-1,2,3,4-тетрахидронафтоена киселина (2.26 г, 12.84 ммол) (получена както е описано от Charlton et al, Synlett. (1990), 333) в сух THF (35 мл) при 0-5°С се обработва с 1 М разтвор на L1AIH4 в THF (12.85 мл) и получената смес се бърка при 0-5°С в продължение на 0.25 час, последвано от бъркане при стайна температура в продължение на 1 час. Тогава реакционната смес се обработва с ί вода (1 мл), 2М разтвор на NaOH (1 мл) и вода (1 мл) и след това се j филтрира през селит. филтратът се изпарява до безводен и | остатъкът се разпределя между диетмл етер и разреден разтвор на ( кисел натриев карбонат. Етерният слой се отделя, промива с *
а разреден разтвор на кисел натриев карбонат (хЗ) и солев разтвор (х1) и €лйд това се обезводнява върху магнезиев*сулфат, филтрира се и се обезводнява до сухо. Суровият продукт се пречиства • · ··♦ ·· · хроматографски на силикагел и се получава съединението от заглавието -1.51 г.
1Н NMR (CDCI3): 1.45 (2Н, m), 1.97 (2Н, m), 2.50 (1Н, dd, J=10.5,16.5 Hz), 2.87 (ЗН, m), 3.64 (1H, br. s), 7.09 (4H, m).
[a]+88.2(c=0.53,CHCI3) ii) Трифлуорометан сулфонова киселина [(R )-1-(1,2,3,4тетрахидронафтален-2-ил)метил]естер
Алкохол (1.47 г, 9.07 мол) и пиридин (0.72 г, 9.07 ммол) в сух дихлорометан (20 мл) се подават на капки към разтвор на triflic анхидрид (2.56 г, 9.07 ммол) в дихлорметан при 0-5°С. Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа и след това се промива с хладка разредена сярна киселина (хЗ), хладен разреден разтвор на кисел натриев карбонат (хЗ) и солев разтвор (х1). Органичният разтвор се изпарява върху магнезиев сулфат, филтрира се и изпарява до получаване на съединението от заглавието като златисто масло (2.56 г).
1Н NMR (CDCIg): 1.55 (1Н, т), 2.05 (1Н, т), 2.35 (1Н, т), 2.60 (1Н, dd, J-10.5, 16.5 Hz), 2.88 (ЗН,т), 4.48 (1Н, d, J=9.5 Hz), 4.53 (1Н, d, J=9.5 Hz), 7.14 (4H,m).
iii) Диетил (2R,3S)-3-xnflpoKcn-2-[(S)-1-(1,2,3,4-тетрахидронафтален-2ил)метил]сукцинат
S-диетил малат (2.94 г, 15.3 ммол) в сух THF (25 мл) се добавя на капки към 1М разтвор на LHMDS в THF (33.7 мл) при -70°С под аргон като температурата се поддържа под -50°С по време на *95 ♦·· ·· · ··· • · ·· • · · ·· • · ·· ♦·· ····· добавянето. Разтворът се бърка при -70°С в продължение на 2 часа и тогава на капки се добавя разтвор от горния tritiate (15.3 ммол) в сух THF (20 мл) като температурата се поддържа под -60°С. След това реакционният разтвор се бърка от -70°С до стайна температура в продължение на 18 часа и след това се излива в
хладка разредена солна киселина и продуктът се екстрахира с диетил етер (хЗ). Обединените екстракти се промивате разредена солна киселина (х1), наситен разтвор на кисел натриев карбонат (Зх) и солев разтвор (х1), преди да бъде обезводнен с магнезиев сулфат и изпарен да се отдели суровия продукт. Хроматография на силикагел довежда до получаване на чисто съединение от заглавието (2.11 г).
MS (ES +ve) M+Na=357 1H NMR (CDCI3): 1.24 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.32 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.45 (1H, dd, J=10,16Hz), 2.82 (2H, m), 2.93 (1H, dd, J-4,16 Hz), 3.18 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.13 (2H, m), 4.27 (3H,m), 7.08 (4H, m).
iv) Диетил (2R,3S)-3-annnoKCi/i-2-[(S)-1 -(1,2,3,4-
тетрахидронафтален-2-илметил)]сукцинат
Алкохолът от горното (iii) (1.62 г, 4.85 ммол) и алил бромид (5.87 г, 48.5 ммол) в сух DMF (15 мл) се обработва с 60% NaH в масло (0.233 г, 5.82 ммол) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1.25 часа. Тогава се добавя наситен разтвор на NH4CI и сместа се изпарява почти до сухо. Остатъкът се разпределя между диетил етер и вода и органичният слой се отделя
ШИ) ··
и промива c разредена солна киселина (х4) и солев разтвор (х1). Разтворът се обезводнява (магнезиев сулфат), филтрира и изпарява за отделяне на органичното масло. Пречиства се на силикагел и се получава съединението от заглавието (1.61 г). MS (ES +ve)M+H=375 1Н NMR (CDCI3): 1.26 (6Н, m), 1.38 (2Н, m), 1.71 (1Н, m), 1.86 (2Н, m), 2.37 (1Н, dd), 2.79 (2H, m), 2.96 (1H, dd), 3.07 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J-6,12.5 Hz), 4.07 (1H, d, J=8Hz), 4.17 (5H, m), 5.18 (1H, dd, J—1,10.5 Hz), 5.25 (1H, dd, J=1,15.5 Hz), 5.85 (1H, m), 7.07 (4H, m).
v) Диетил (2R,3S)-3-nponoKcn-2-[(S)-1-(1,2,3,4тетрахидронафтален-2-ил)метил)сукцинат
Производно на О-алил от горното (iv) (1.61 г, 4.30 ммол) в метанол (30 мл) се хидрира при атмосферно налягане върху 10% Pd/C (500 мг) продължение на 2 часа. Катализаторът се отфилтрира и филтратът се изпарява до безводен и се получава съединението от заглавието като безцветно масло (1.56 г). MS (ES +ve) М+Н=377 1Н NMR (CDCI3): 0.89 (ЗН, t, J=7.5 Hz), 1.26 (6Н, m), 1.38 (2Н, m),
1.58 (2Н, m), 1.70 (1Н, m), 1.83 (2Н, m), 2.35 (1Н, dd), 2.78 (2Н, m), 2.95 (1Н, dd), 3.03 (1Н, m), 3.30 (1 Η, m), 3.53 (1Η, m), 3.99 (1Н, d, J=8.5 Hz), 4.17 (4H,m), 7.06 (4H, m).
vi) (2R,3S)-3-nponoKcn-2-[(S)-1-(1,2,3,4-тетрахидронафтален2-ил)метил)сукцинова киселина i
I
I
I
I
I
Диетилов естер от горния (ν) (1.54 г, 4.1 ммол) в диоксан (12 мл) се обработва с 2М разтвор на КОН (6.15 мл) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 22.5 часа, последвано от бъркане при 80°С в продължение на 3 часа. Разтворът се изпарява до обезводняване и полученият остатък се разтваря отново във вода и се промива с етил ацетат. След това водният разтвор се насища с NaCI и с разредена солна киселина се регулира pH до 1. Продуктът се екстрахира в етил ацетат (хЗ) и обединените екстракти се промиват със солев разтвор (х1), обезводняват (магнезиев сулфат) и се изпаряват до получаване на съединението от заглавието във вид на бял твърд продукт (1.35 г).
MS (ES -ve) M-H=319 1H NMR (DMSO-d6): 0.84 (ЗН, t, J=7.5 Hz), 1.33 (2H, m), 1.47 (2H, m),
1.67 (2H, m), 1.82 (1H, m), 2.30 (1H, dd), 2.67-2.91 (4H, m), 3.25 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.85 (1H, d, J=8 Hz), 7.05 (4H, m), 12.20-13.00 (2H, v.br.s).
vii) 4-метилов естер на (2А,38)-3-пропокси-2-[(8)-1-(1,2,3,4тетрахидронафтален-2-ил)метил]сукцинова киселина
Двуосновната киселина от грното (vi) (1.3 г, 4.1 ммол) в сух дихлорметан (15 мл) се охлажда в ледена баня и се обработва с анхидрид на трифлуороацетат (8 мл). Полученият разтвор се бърка при 0-5°С в продължение на 10 минути, последвано от бъркане при
стайна температура в продължение на 2 часа. Тогава разтворът се изпарва до сухо за отделяне на съответния анхидрид като безцветно масло (vMaKC 1788 см1). Това масло се разтваря в метанол (20 мл) и се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Изпаряването на разтворителя води до получаване на съединението от заглавието във вид на бледо жълто масло (1.43 г). MS (ES -ve) М-Н=333 1Н NMR (CDCI3): 0.90 (ЗН, t, J=7.5 Hz), 1.44 (2Н, m), 1.62 (2Н, m), 1.77-1.96 (ЗН, m), 2.40 (1Н, dd), 2.80 (2Н, m), 2.97 (1Н, dd), 3.10 (1Η, m), 3.34 (1Н, m), 3.71 (1 Η, m), 3.76 (ЗН, s), 4.03 (1Н, d, J=7.5 Hz), 7.07 (4H, m).
viii) N’-[4-M©TOKCM-3S-nponoKCM-2R-[S-1-(1,2,3,4тетрахидронафтален-2-ил)метил)сукцинил-8-трет. левцин метиламид
Разтвор на киселината от горната (vii) (1.43 г, 4.28 ммол) в сух DMF (15 мл) се обработва с HOBt (1.16 г, 8.56 ммол) и EDC (1.64 г, 8.56 ммол) и EDC (1.64 г, 8.56 ммол) и полученият разтвор се бърка при стайна температура в продължение на 10 минути. Дабавя се S-трет-левцен метиламид хидрохлорид (0.85 г, 4.71 ммол), последвано от DIPEA (0.66 г, 5.14 ммол) и реакционният разтвор се бърка при стайна температура в продължение на 1.25 часа. След това се изпарява до безводен и остатъкът се разпределя между EtOAc и разредена солна киселина. Органичният слой се отделя и се промива с разредена солна киселина (хЗ), разреден кисел натриев карбонат (хЗ) и солев разтвор (х1). След това се
обезводнява (магнезиев сулфат) и се изпарява до отделяне на суровия продукт, който се пречиства на силикагел до получаване на съединението от заглавието (1.44 г).
MS (ES +ve)M+H=461 1Н NMR (CDCI3): 0.96 (ЗН, t, J=7.5 Hz), 1.03 (9H, s), 1.32-1.74 (5H, m),
1.88 (2H, m), 2.42 (1H, dd), 2.73 (3H, d, J=5 Hz), 2.76-3.00 (5H, m), 3.33 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.99 (1H, d, J=5 Hz), 4.09 (1H, d, J=9 Hz), 6.29 (1H, m), 7.03 (5H, m).
ix) N’-[4-xiflflpoKCiA-3S-nponoKCifl-2R-[S-1-(1,2,3,4тотрахидронафтален-2-ил)мотил)сукцинил]-8-трет. левцин метиламид
Разтвор на естер от горния (viii) (0.68 г) в диоксан (12 мл) се третира на капки с разтвор на UOH.H2O (0,124 г) във вода (5 мл).
О Полученият разтвор се бърка при стайна температура в продължение на 1.75 часа и след това се изпарява до почти безводен. Остатъкът се разпределя между вода и EtOAc и водната фаза се отделя и промива с EtOAc (х1), след което се насища с натриев хлорид, подкиселява се до pH 1 и се екстрахира с EtOAc (хЗ). Обединените екстракти се промиват със солов разтвор (х1); обезводняват (магнезиев сулфат) и изпаряват и се получава продукта във вид на твърдо бяло вещество (0.63 г).
MS (ES +ve)M+H=447 1Н NMR (DMSO-d6): 0.82 (ЗН, t, J=7.5 Hz), 0.90 (9H, s),1.22 (2H, m),
1.40-1.61 (4H, m), 1.73 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J=10,16 Hz), 2.40 (3H, d,
J=4.5 Hz), 2.67 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (1H, m
• · · · · · · ·· ··· ♦· ♦·· затъмнено от вода), 3.78 (1Н, d, J=9Hz), 4.18 (1Н, d, J=9.5Hz), 7.01 (4Н, m), 7.71 (1Н, q,J=4.5Hz ),7.90 (1Η, d, J=9.5 Hz), 12.84 (1H, br.s).
x) 1М’-[4-(1Ч-хидроксиамино-38-пропокси-2А-[8-1-(1,2,3,4тетрахидронафтален-2-ил)метил)сукцинил]-8-трет. левцин метиламид
Разтвор на горната киселина (ix) (0.61 г) в сух DMF (10 мл) се третира с HOAt (0.372 г) и EDC (0.524 г) и се бърка при стайна температура в продължение на 10 минути. След това се добавя хидроксиламин хидрохлорид (0.285 г) и МММ (0.414 г) и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. След това се изпарява до безводна и остатъкът се разпределя между EtOAc и разредена солна киселина. Органичната фаза се отделя и се промива с разредена солна киселина, разреден кисел натриев карбонат и вода, а след това се излрява до безводна за отделяне на бяло твърдо вещество. То се диспергира с дитмл етер и след това се филтрира под вакуум и се получава съединението от залавието (0.434 г).
MS (ES +ve)M+H=462 1Н NMR (DMSO-de): 0.80 (ЗН, t, J=7.5 Hz), 0.90 (9H, s), 1.08 (1H. m),
1.23 (1H, m), 1.45 (4H, m), 1.70 (1H, m), 2.19 (1H, dd), 2.35 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.65 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.63 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.18 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.02 (4H, m), 7.59 (1H, q, J=4.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=9.5 Hz), 9.02 (1H, s), 10.78 (1H, s).
101 • ···· ·· ·♦ · е· • ··· ·· • · ♦ ·· • · ·· ·♦· ··· ··
Пример 70
N’-[3S-(eTOKcn)-4-(N-xnflpoKCHaMHHo)-2R-(2хинолинилметил)сукцинил]-5-трет. левцин етиламид
5% Pd-BaSO4 (50 мг) се добавят към разтвор на N’-[4-(Nбензилоксиамино)-35-(етокси)-2Р-(2-хинолинилметил)сукцинил]-5трет-левцин етиламид (0.17 г, 0.3 ммол) в метанол (15 мл) и циклохексен (5 мл) под аргон. Сместа се подгрява под обратен хладник в продължение на 6 часа и след това се охлажда и филтрира през слой селит. филтратът се изпарява до получаване на твърд продукт, който се диспергира с етер (3x2 мл) и се получава съединението от заглавието във вид на бял твърд продукт (0.13 гр 0.28 ммол.92%).
MS (ES +ve)M+H+=459 1Н NMR (DMSO-de): 0.66 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 0.83 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.58 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2.84 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.81 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.05 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.35 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=10.4 Hz), 7.83(1 H, d, J=7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.97 (1H, s), 8.60 (1H, d, H=2 Hz), 9.11 (1H, s), 10.96 (1H, s).
Пример 71
N’-[4-(N-XHflpoKcnaMHHo)-3S-(nponoKcn)-2R-(2хинолинилметил)сукцинил]-8-трет. левцин етиламид
• ···· ·· е • ··· • · • · ··· ··· •· •· •· ·· •fo2 ·’·. .:
:.::: ... *··* ·:·
5% Pd-BaSO4 (50 мг) се добавят към разтвор на N’-[4-(N бензилоксиамино)-38-(пропокси)-2В-(2-хинолинилметил)сукцинил]S-трет-левцин етиламид (0.12 г, 0.21 ммол) в метанол (15 мл). Сместа се бърка под атмосфера на водород в продължение на 48 маса и след това се филтрира през слой селит. филтратът се изпарява до получаване на твърд продукт, който се диспергира с
етер (3x2 мл) и се получава съединението от заглавието във вид на бял твърд продукт (0.05 гр 0.11 ммол. 54%).
MS (ES +ve)M+H+=473 1Н NMR (DMSO-d6): 0.66 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 0.81 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.83 (9H, s), 1.43 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2.84 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.81 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.05 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.35 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=10.4 Hz), 7.83 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.97 (1H, s), 8.60 (1H, d, H = 2 Hz), 9.11 (1H, s), 10.96 (1H, s).
Пример 72 №-[38-(отокси)-2Р-(2-(6-флуоро-)нафтилметил)4-Мхидроксиамино)сукцинил]-8-трет. левцин етиламид
5% Pd-BaSO4 (50 мг) се добавят към разтвор на N’-[4-(Nбензилоксиамино)-33-(етокси)-2В-(2-(6-флуоро) нафтилметил) сукцинил]-5-трет-левцин етиламид (0.17 г, 0.3 ммол) в метанол (15мл) и циклохексен (5 мл) под аргон. Сместа се подгрява под обратен хладник в продължение на 4 часа и след това се охлажда и филтрира през слой селит. филтратът се изпарява до получаване на твърд продукт, който се диспергира с етер (3x2 мл) и се t ···· ·· .103 ф* β • · · · · · ♦ ···· • ··· · · · · ·· • · · · · · · · ft· • ···· « ·« ······ ·· ··· ·· ··· получава съединението от заглавието във вид на бял твърд продукт (0.12 г, 0.26 ммол. 62%).
MS (ES ч-ve) М+Н+=476 1Н NMR (DMsO-de): 1.04 (9Н, s), 1.21 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.43 (ЗН, t,
J=6.6 Hz), 3.08 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.48 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=2.8 Hz), 3.82 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.00 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.14 (1H,m), 7.22 (1H, m), 7.43 (2H, m), 7.71 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 10.5 Hz), 9.51 (1H, br. s).
Пример 73
N’-[4-(N-XHflpoKCHaMHHo)-3S-anMnoKCM-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет. левцин метилов естер
Получава се аналогично на пример 64.
MS (ES +ve) [М+Н]+=445 1Н NMR (DMSO-d6): 0.84 (9Н, в), 1.01 (ЗН, t, J=7 Hz), 2.68 (1Н, dd, J= 13.5,4 Hz), 2.73-2.83 (1Н, m), 3.20-3.79 (ЗН, m), 3.27 (ЗН, s), 3.77 (1H, d, J=10 Hz), 4.15 (1H, d, J=9 Hz),7.21 (1H, dd, J-8,1.5 Hz), 7.407.46 (2H, m), 7.55 (1H,s), 7.74 (1H, d, J=9 Hz), 7.75-7.81 (2H,m),7.90 (1H, d, J=9 Hz), 9.09 (1H, d, J=0.5 Hz), 10.96 (1H, d, J=0.5 Hz).
Пример 74 №-[4-(^хидроксиамино)-2А-(2-нафтилметил)- Зв-пропокси сукцинил]-8-трет. левцин изопропиламид • · · • ···· *· ·1Λ4 ·· ··· · · »·ίυ4 · · • · · · · ·· ·· · · ·
Получава се аналогично на пример 1 от N-[4-t-6yTOKcn-3S(хидрокси)-2Р-(2-нафтмлметмл)сукцинил]-8-трет. левцин изопропиламид чрез алкилиране с алил бромид, хидриране, отцепване на трет.бутмлов естер и образуване на хидроксамова ф киселина.
MS( ES +ve) [М-Н]+=484 1Н NMR (DMSO-d6): 0.72 (ЗН, d, J=6.5 Hz), 0.75 (ЗН, d, J=6.5 Hz), 0.82 (3H, t, J=7.5 Hz), 0.84 (9H, s), 1.40-1.51 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J=13.5 Hz), 2.77-2.91 (1H, m), 3.18-3.37 (3H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.77 (1H, d, J-10HZ), 4.06 (1H,d, J=10Hz), 7.24 (1H, dd, J=8,1.5 Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.53 (1H, d, J=10Hz), 7.55 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.72-
7.79 (2H,m), 9.09 (1H, s), 10.89 (1H, s).
Пример 75 © №-[38-етокси-4-^-хидроксиамино)-2К-(2-нафтилметил) сукцинил]-8-трет. левцин изопропиламид
Получава се аналогично на пример 1 от N-[4-t-6yTOKcn-3S(хидрокси)-2П-(2-нафтилметмл)сукцинил]-8-трет. левцин изопропиламид чрез алкилиране с йодоетан, отцепване на трет.бутилов естер и образуване на хидроксамова киселина.
MS(ES +ve) [М+Н]+=470 1H NMR (DMSO-d6): 0.72 (ЗН, d, J=6.5 Hz), 0.76 (3H, d, J=6.5 Hz),
0.84 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7 Hz), 2.63 (1H, dd, J» 13.3 Hz), 2.80-2.91 (1H, m), 3.17-3.27 (2H, m), 3.41-4.51 (2H, m), 3.76 (1H, d, J=10Hz),
4.08 (1H, d, J=10 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8,1.5 Hz), 7.39-7.44 (3H, m), 7.53 (1H, d, J=10Hz), 7.55 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8 Hz), 7.71-7.78 (2H, m), 9.08 (1H, s), 10.89 (1H, s).
Пример 76 №-[38-етокси-4-ДО-хидроксиамино)-2П-(2-нафтилметил) сукцинил]-8-трет. левцин (2,2,2-трифлуороетил)амид
Получава се аналогично на пример 1 от N-[4-t-6yroKCM-3S(хидрокси)-2П-(2-нафтилметил)сукцинил]-3-трет. левцин -(2,2,2трифлуороетил)амид чрез алкилиране с алил бромид, хидриране отцепване на трет.бутилов естер и образуване на хидроксамова О киселина.
MS( ES -ve) [M-H]+=524 1H NMR (DMSO-d6): 0.81 (ЗН, t, J=7.5 Hz), 0.83 (9H, s), 1.41-1.47 (2H, m), 2.62-2.67 (1H,m), 2.81 (1H, app t, J-13.5 Hz), 3.17-3.80 (5H, m), 3.79 (1H,d, J=9.5Hz), 4.17 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J=10,1.5 Hz), 7.42-7.46 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.06 (1H, appt, J=6 Hz), 9.09 (1H, s), 10.92 (1H, s).
Пример 77 №-[38-етокси-4-(М-хидроксиамино)-2Я-(2-нафтилметил) сукцинил]-г-трет. левцин (2,2,2-трифлуороетил)амид ·· • · · • · • · · • · .106 ..
• · · • ·
Получава co аналогично на пример 1 от N-[4-t-6yTOKcn-3S(хидрокси)-2Р-(2-нафтмлметил)сукцинил]-8-трет. левцин -(2,2,2трифлуороетил)амид чрез алкилиране с алил бромид, отцепване на трет.бутилов естер и образуване на хидроксамова киселина. MS( ES +ve) [М+Н]+=522 1Н NMR (DMSO-d6): 0.81 (9H,s), 2.64-2.74 (2Н, m), 3.24-3.31 (ЗН, m),
3.78 (1H,dd,J=8,3.5Hz), 3.86 (1H, d, J=6 Hz), 3.95 (1H, dd, J=8,3.5 Hz), 4.19 (1H, d, J=6 Hz), 5.07-5.24 (2H, m), 5.74-5.81 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=5 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.66-7.84 (4H,m), 8.12 (1H, t, J=4 Hz), 9.11 (1H, s), 10.92 (1H, s).
Пример 78 N’-[4-(N-xnflpoKcnaMHHo)-3C-nponoKcn-2R-(S или R-1-( 1,2,3,4тетрахидронафтален-2-ил)метил)сукцинил]-8-трет.
ловци нам и д
MS(ES-ve) [М-Н]+=446
Пример 79 !\Г-[2Н-(2-(6-флуоронафтил)мотил)-4-(1\1-хидроксиам1/1но)-38пропокси сукцинил] -S-трот. левцин левцин етиламид
• · • · ·
Получава св аналогично на пример 1 d)+e) от диетилов вствр на 2Р-(2-(6-флуоро)нафтмл)метил-38-хидрокси сукцинилова киселина, алкилиране като се използва алил бромид.
MS( ES +ve) М+Н=490, M+Na=512 1Н NMR (DMSO-d6): 0.67 (ЗН, t, J=7 Hz), 0.81 (3H, t, J=7.5 Hz), 0.84 • (9H, s), 1.45 (2H, секстет, J=7Hz), 2.53-2.68 (3H, m), 2.82 (1H, m),
3.16-3.25 (3H, m), 3.77(1 H, d, J-9.5), 4.02( 1 H,d, J-9.5) 7.26-7.30 (2H, m), 7.55-7.62 (2H, m),7.61(1H, s), 7.72 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.85 (1H, m), 9.09 (1H, br. s), 10.86 (1H, br. s).
Пример 80
N’-[3S-eTOKCH-4-(N-xnflpoKCMaMHHo)-2R-(2нафтилметил)сукцинил-8-трет. левцин циклоп роп и лами д
Получава се аналогично на пример 1 от N-[4-t-6yroKcn-3S(хидрокси)-2П-(2-нафтилметил)сукцинил]-8-трет. левцин циклопропиламид чрез алкилиране е алил бромид, хидриране, отцепване на трет.бутилов естер и образуване на хидроксамова киселина.
MS( ES +ve) М+Н-470, M+Na=492x 1Н NMR (DMSO-d6): 0.06 (2H, m), 0.42 (2H, m), 0.83 (9H, s), 1.05 (1H, t, J=7Hz), 2.20 (1H,m), 2.63 (1H, dd, J=14,3.5 Hz), 2.87(1H, dd, J=14,11 Hz), 3.19 (1H, m), почти 3.28&3.44 (2H, 2x m, частични затъмнено от
108 наличие на вода), 3.76 (1Н, d, J=9.5 Hz), 4.05 (1Н, d, J=9.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5 Hz), 7.42 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.72 (1H,d, J=8.5 Hz), 7.80 (2H, m), 9.09 (1H, br. s), 10.88 (1H, br. s).
Пример 81 М’-[38-тр©т-бутокси-4-(М-хидроксиамино)-2Р-(2 нафтилметил)сукцинил]-5-трет. левцинамид
Получава се аналогично на пример 34.
MS( ES +ve) М+Н=458, M+Na=480 1Н NMR (DMSO-de): 0.90 (9H, s), 1.12 (9H, s), 2.73 (9H, dd, J-14,3.5 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14,11 Hz), 3.04 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J=9.5 Hz), 4.01 (1H,d, J=9 Hz), 6.63 (1H, br.s), 6.83 (1H, br.s), 7.26(1H,dd, J-8.5,1.5 Hz), 7.43 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=9 Hz), 7.59 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.81 (2H, m), 8.95 (1H, br. s), 10.71 (1H, br. s).
Пример 82
N’-[4-(N-XHApoKcnaMHHo)- 3S-( 1,2,4-оксадиазол-3-ил)метокси -2Я-(2-нафтилмотил)сукцинил]-8-трет. левцин метиламид
MS( ES +ve) M+Na=520, M+H=498
MS( ES -ve) M-H=496 мМИ
109 ····· ·· · ··· ··· · · ·· · · · · ···· · · · ··· • · · · · ····· • ······· ··· ··· ·· ··· ·· ··· 1Н NMR (DMSO-d6): 0.70 (9Н, s), 2.04 (ЗН, d, J=4.5 Hz), 2.67 (1H, m),
j. -2.84 (1H, dd, J=11.2,13.6 Hz), 3.36 (1H, ne), -3.98 (1H, dd, J=9.5Hz), 4.04 (1H, d, J=10.9Hz), 4.48 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.63 (1H,d,J=12.3 Hz), 6.99 (1H,q, J=4.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (1H,d, J=8.3 Hz), 9.20 (1H, s), 9.58 (1H, s), 10.05 (1H, s).
Пример 83 №-[4-(№хидроксиамино)- 35-(2-тиазолилметокси)-2Р-(2® нафтилметил)сукцинил]-в>трет. левцин метиламид
MS( ES +ve) M+Na=535, M+H=512
MS( ES-ve) M-H «511 1H NMR (DMSO-de): 0.74 (9H, s), 2.04 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.70 (1H, m), 2.84 (1H,t, J-13.5 Hz), 3.36 (1H, m), 4.01 (1H, d, J=9.4 Hz), 4.07 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.65 (1H,d,J= 12.9 Hz), 4.77 (1H, d, J=12.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=4.7 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, m), 7.58 (1H, s),
7.74 (4H, m), 7.78 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.3 Hz), 9.20 (1H, s), 10.05 (1H,s).
Пример 84 №-[2Р-(4-бензоциклохептил)метил-4-(№хидроксиамино)- 3S(пропокси)сукцинил]-8-трет. левцин метиламид
Μ
MS( ES +ve) M+H=476, M+Na=498
MS( ES -ve) M-H=474 1H NMR (DMSO-d6): 0.79 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.93 (9H, s), 1.32-1.45 (3H, m), 1.70 (1H,m), 2.05 (1H, m), 2.45-2.56 (4H, m), 2.58-2.67 (7H, m),
2.91 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.59 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.24 (1H,d, J=9.5Hz), 7.04 (4H, m), 7.76 (1H, d, J-9.5 Hz), 7.82 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.97 (1H, s), 10.72 (1H, s).
Пример 85 №-[2А-(3-б©нзоциклопентил)м9тил-4-^-хидроксиамино)- 3S(пропокси)сукцинил]-8-трет. левцин метиламид
MS( ES +ve) M+H=448, M+Na=470
MS( ES -ve) M-H=446 1H NMR (DMSO-de): 0.79 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.92 (9H, s), 1.25 (1H, m),
1.42 (2H, m), 1.56 (1H,m), 2.20 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.50 (4H, m),
2.88 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.63 (1H, d,
J=9.8 Hz), 4.23(1 H, d, J=9.5 Hz), 7.06 (3H, m), 7.14 (1H,d,J=3.6 Hz), 7.83 (2H, m), 9.0 (1H, s), 10.78 (1H, s).
’ x ' - *
Пример 86 №-[2Р-(3-бензоциклопентил)метил-4-(1Ч-хидроксиамино)- 3S(пропокси)сукцинил]-8-трет. левцин метиламид
MS( ES +ve) М+Н=464, M+Na=486
MS( ES -ve) M-H=462 1H NMR (DMSO-d6): 0.78 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.94 (9H, s), 1.23 (1H, m), 1.41 (2H, m), 1.55 (1H,m), 2.20 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.47 (1H, m),
2.88 (1H, m), 2.93-3.08 (2H, m), 3.12 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.45 (3H, s),
3.63 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.09 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.05 (3H, m), 7.14 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=9.4 Hz), 9.0 (1H, s), 10.79 (1H, s), 11.23 (1H, s).
Пример 87 №-[38-(алилокси)- 4-(№хидроксиамино)- 2R-(2 нафтилметил)сукцинил]-8-(8-(4-четоксибензил)пенициламид
MS( ES +ve) M+H-580, M+Na-602
MS( ES -ve) M-H=578 1H NMR (DMSO-d6): 1.28 (3H, s), 1.29 (3H, s),2.67 (2H, m), 2.95 (1H, m), 3.24 (1H,m), 3.68-3.86 (бИда), 3.95 (1H, m), 4.49 (1H, d, J=9.4 Hz), 5.07 (1H, dd, J-1.6 Hz, 10.5Hz), 5.20 (1H, dd, J=1.7 Hz, 17.4 Hz),
5.78 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.93 (1H, s), 7.21 (2H, d, J=8.6 ···· ·· • ··
·· • ··
Hz), 7.27 (1H,d, J=8.7 Hz), 7.34 (1H,s),7.45 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.74(1 H, d, J=8.5 Hz), 7.81 (2H, t, J=8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.7 Hz), 9.10 (1H,s), 10.95 (1H,s).
Пример 88 №-[4-(М-хидроксиамино)- 2Н-(2-нафтилметил)- 3S-(2-/пропоксиетокси)-сукцинил]-3-трет.-левцин етиламид
A,
а) №-[4-1-бутокси-2А-(2-нафтилметил)-38-(2-/пропоксиетокси)сукцинил]-3-трет.-левцин етиламид
Към разтвор на М’-[44-бутокси-33-(2-хидроксиетокси)-2А (2-нафтилметил)-сукцинил]-3-трет.-левцин- N- етиламид (220 мг, 0.428 ммол) и протонна гъба (128 мг, 0.600 ммол) в дихлорометан (2 мл) се добавя метмлтриизопропоксифосфониев тетрафлуороборат (155 мг, 0.566 ммол). След бркане при стайна температура в продължение на 3 дни се добавя долъпнително количество протонна гъба (128 мг) и метилтриизопропоксифосфониев тетрафлуоробораг (155 мг) и сместа се бърка допълнително в продължение на 24 часа, преди да се добавя допълнителна порция гъба (128 мг) и метмлтриизопропоксифосфониев тетрафлуороборат w
113 ♦ ···· ·· « ··· ··· · ··· · · ·· ···· ·· · · ·· • ···· ····· • ···«··· ··· ··· ·· ··· ·· ··· (155 мг). След допълнително бъркане в продължение на 48 часа се t добавя етил ацетат и 2N HCI и продуктъ^сетекстрахира в етил ацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор и след това се обезводняват (магнезиев сулфат) и концентрират. Продуктът се хпоматографира върху силикагел (отмивано с етил ацетат/хексан) и се получава продкт вив вид на смола (141 мг, 59% добив).
MS( ES 4-ve) М+Н=557, М 4-Na=579 1Н NMR (DMSO-d6): 0.77 (ЗН, t, J=7.5 Hz), 0.86 (9Н, s), 1.07 (3H,d, J=6.0 Hz), 1.08 (3H,d, J=6.0 HZ), 1.44 (9H, s), 2.71-2.83 (3H, m), 2.97 (1H, dd, J-10.0,14.0 Hz),3.22 (1H, m), 3.26-3.48 (3H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 3.85 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.09 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.31 (1H,dd, J=1.5,8.5 Hz), 7.40-7.51 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=9.5 Hz),
7.75 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.76-7.85 (2H,m).
b) №-[4-(М-хидроксиамино)-2П-(2-нафтилметил)- 3S-(2-/пропоксиетокс1/|)-сукцин1лл]-8-трет.-левц1ЛН етиламид
t-бутиловият естер се отстранява с TFA и получената карбоксилна киселина се превръща в хидроксамова киселина, както по-горе, и се получава съединението от заглавието. MS( ES -ve) M-H=514 MS( ES +ve)M+H=516 1H NMR (DMSO-d6): 0.68 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 0.85 (9H, s), 1.06 (6H,d, J=6.0 Hz), 2.50-2.75 (3H, m (частично затъмнено), 2.85 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.39 (ЗН, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.80 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.03 ••114 ί (1Η, d, J=9.5 Hz), 7.26 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.58 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.75-7.85 (2H, m), 9.09 (1H, s), 10,84 (1H, s).
Пример 89 №-[4-(М-хидроксиамино)- 3S-nponoKcn-2R-[(3R,S-xpoMaH-3ил)метил]сукцинил]-8-трет. левцин метиламид
HOHN'
MS( ES +ve)M+H=464 1H NMR (DMSO-d6): 0.79 (3H,m), 0.91 (9H, s), 1.08 (1H, m), 1.40 (3H, m), 1.77 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.39 (1H, d), 2.49 (1.5H,d, затъмнено от DMSO), 2.68 (0.5H, m), 2.98 (1.5H, m), 3.13 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.61 (1.5H, m), 4.01 (0.5 H, br,d), 4.19 (2H, m), 6.66 (1H, m), 6.78 (1H, m), 7.00 (2H, m), 7.65 (0.5H, m), 7.76 (0.5H, m), 7.91 (0.5 H, d), 7.99 (0.5 H, d), 9.02 (1H,s), 10,80 (1H,s).
Пример 90 №-[4-(М-хидроксиамино)-2Р-(2-нафтилметил)-38-(пропокси)сукцинил]-8-трет. левцин феноксиамид
MS( ES -ve) M-H=534 Ύ 1Η NMR (DMSO-d6): 0.84 (ЗН, t, J=7.4 Hz), 0.95 (9H, s), 1.46 (2H, m),
2.66 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.34 (2H, m,),3.78 (1H, d,
J=9.6 Hz), 4.22 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.95 (1H, m),
7.16 (2Н, t, J=7.8 Hz), 7.26 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.40 (2H, m), 7.58 (1H, s),
7.68 (2H, m), 7.80(1H, m), 8.01 (1H, d, J=9.5 Hz), 9.10 (1H, s),10.92 (1H, s), 11,92 (1H,S).
Пример 91
N’-[4-(N-XHApoKCHaMHHo)-3S-(nponoKcu)- 2А-(2-нафтилметил) сукцинил]-в-трет. левцин етоксиамид
MS( ES +ve)M+H=488 1H NMR (DMSO-d6): 0.83 (15H,m), 1.44 (2H, m), 2.63 (1H, dd, J-3.5,13.5 Hz), 2.84 (1H, dd, J—11,13.5 Hz), 3.25 (5H, m), 3.77 (1H, d, J=6.5 Hz), 3.98 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.26 (1H, dd, 1.0,8.5 Hz), 7.42 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.75 (4H, m), 9.09 (1H, s), 10.78 (1H, s), 10,88 (1H, s).
Пример 92
N’-[4-(N-xnflpoKcnaMHHo)-3S-(nponoKcn)- 2И-(2-нафтилметил) сукцинил]-в-трет. левцин N-изопропилоксиамид
MS( ES +ve)M+H=502 1H NMR (DMSO-de): 0.85 (18H, m), 1.45 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J=3,13.5
Hz), 2.87 (IH, dd, J=11,13.5 Hz), 3.19 (1H, m), 3.30 (2H,m), 3.48 (1H,
m), 3.76 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.03 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.26 (1H, dd,
• ···· ·· · ·· ·· е · · ·Ϊ1Α · · · • ··· · · «11Ό · · • · · · · · · ·· ··· · · ···
J-1.5,8.4 Hz), 7.42 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.76 (4H, m), 9.09 (1H, s), 10.63 (1H,s), 10,90 (1H,s).
Пример 93 №-[4-(М-хидроксиамино)-2А-(2-нафтилметил)-38(пропоксисукцинил]-8-трет. левцин Ν,Ν-диметилхидразит
MS( ES 4-ve) M+H=487
MS( ES -ve) M-H=485, M+TFA=599 1H NMR (DMSO-d6): 0.81 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.85 (9H, s), 1.45 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.66 (1H, m), 2.84 (1H, s), 3.19 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.76 (1H,d, J=9.6 Hz), 3.99 (1H,d, J-9.3HZ), 7.26 (1H, dd, J-8.4 Hz), 7.43 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.70 (2H, m), 7.78 (2H, s), 9.22 (1H, s),10.88 (1H,s).
Привер 94
N’-[3S-TpeT-6yTOKcn-4-(N-xnflpoKcnaMHHo)-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет. левцин циклопропиламид
Продуктът от заглавието се получава аналогично на описаното преди това (пример 80) и кристализира от
Et2O/EtOAc/MeOH и се получава сгъстена твърда маса 0.276 г, (76%).
117
• ···· ·· · ·φ· ··· · * ······ • ··· · · ·· · · • ···· ···· · • ·······
MS( ES +ve) M+H=498, M+Na=520 ’ 1H NiyiR.(DIVISO-d6): 0.05 (2H, m), 0.38 (2H, m), 0.8β (9H, s),J.12 (9H, s), 2.10 (1H,m), 2.70 (1H, dd, J=14,3.5 Hz), 2.84 (1H, dd, J=14,11 Hz), 3.05 (1H, m.), 3.94 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.01 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.5,1.5 Hz), 7.38-7.47 (4H, m), 7.55 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.80 (2H, m), 8.94 (1H, br. s), 10.69 (1H, br. s).
Пример 95 |\Г-[4-(1\1-хидроксиамино)- 3S-6yTOKCH-2R-(2R,S-( 1,2,3,4тетрахидронафтил)метил)сукцинил]-8-трет. левцин метоксиамид
Продуктът от заглавието се получава аналогично на пример 10 и 65 от диетил (2R, 3S)-3-xnflpoKCH-2-[(R/S)-1-(1,2,3,4тетрахидронафтален-2-ил)метил]сукцинат и крайното съединение се диспергира с Et2O и се получава бледо жълтеникаво кафява твърда маса 0.396 г, (83%).
MS( ES +ve) М+Н=478, M+Na=500
Пример 96 |\|’-[4-(М-хидроксиамино)- 3S-H3onponoKcn-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет. левцин метоксиамид
118 • ···· ·· · ·· · ·· · · · ·· · · ·· • ··· · · · · · · • ···· · · · · ·
Продуктът of ЗЬТНавиеТо с& получава аналогично на пример (алкилиращ бензилов естер на N-[4-t-6yTOKcn-3S-xnflpoKcn-2R -(2нафтилметил)сукцинил]-3-трет.-левцин с !PrOTf) и се диспергира с
Et2O/EtOAc и се получава сгъстена твърда маса 0.321 г, (69%).
MS( ES +ve) М+Н=474, M+Na=496 1Н NMR (DMSO-d6): 0.86 (9H, s), 1.00 (ЗН, d, J=6 Hz), 1.04 (3H, d, J=6 Hz), 2.64 (1H, dd, 14,3.5 Hz), 2.86 (1H, dd, J=14,11 Hz), 3.12 (3H, s), 3.22 (1H, m),3.51 (1H, m), 3.89 (1H, dd, J=9.5 Hz), 3.96 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.27 (1H, dd, J-8.5,1.5 Hz), 7.41 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.71 (2H, m), 7.78 (2H, видим d, J=9 Hz), 9.08 (1H, s),10.89 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Пример 97
N’-[4-(N-XHflpoKcnaMMHo)-3S-nponoKCH-2R-(2нафтилметил)сукцинил]-8-трет. левцин бутоксиамид
MS(ES +ve)M+H=516 © 1H NMR (DMSO-d6): 0.82 (3H, t, J=7.5 Hz), 0.86 (9H, s), 0.87 (9H, s),
1.45 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J-3.5,13.5 Hz), 2.90 (1H, dd, J— 11,13.5 Hz),
3.26 (3H, m), 3.75 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.12 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.24 (1H, m), 7.41 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.71 (2H, m), 7.78 (2H, m), 9.08 (1H, s), 10.14 (1H, s), 10,89 (1H, s).
Пример 98
N’-[3S-TpeT-6yTOKcn-4-(N-XHflpoKcnaMHHo)-2R-(2R,S-( 1,2,3,4тетрахидронафтил)метил)сукцинил]-8-трет.-левцинамид
Съединението от заглавието се получава аналогично на примери 10 и 81 от диетил (2R,3S)-xnflpoKCH-2-[(R,S)-1-(1,2,3,4тетрахидронафтален-2-ил)метил]сукцинат.
MS( ES +ve) М+Н=462, M+Na=484.
Пример 99 №-[4-(М-хидроксиамино)-2А-(5-метилбензо[6]тиофен)-38пропокси-сукцинил]-1Ч-метил-8-трет.-левцинамид
Разтвор на М’-[4-хидрокси-2Р-(5-метилбензо[6]тмофен)-38пропокси-сукцинил]-М-метил-3-трет.-левцинамид (60 мг, 0.13 ммол) О в безводен DMF (5 мл) се третира последователно с НОАТ (36 мг,
0.27 ммол) и EDC (51 мг, 0.27 ммол) и реакционния разтвор се бърка при стайна температура за 0.25 час. След това се добавя хидроксиламин хидрохлорид (28 мг, 0.40 ммол) и N-метилморфолин (0,04 мл, 0.40 ммол) и реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура. Реакционната смес се изпарява до безводна и остатъкът се разпределя между етилов ацетат и вода, фазите се разделят и органичната фаза се промива допълнително с вода и наситен разтвор на натриев бикарбонат и обезводнява със солев разтвор върху магнезиев сулфат. След това органичната фаза се изпарява и диспергира с диетил етер и се
120
• ·· ···· • ·· • * • ·♦ • ·
• ··· • · • • ·
•
• ·· ♦ ·· • 9
получава хидроксамова киселина във вид на бял твърд продукт (15 мг, 24%). х. - . X. MS( ES +ve) М-Н=463
Ή NMR (DMSO-de): 0.89 (9H, s), 0.91 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.57 (2H, m), 2.24 (3H, d, J=4.9 Hz), 2.82 (2H, m), 3.07 (1H, m), 3.31( 2H, m), 3.84 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.05 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.22 (1H, q, J=5.6 Hz), 7.27 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.50 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.53 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.59 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=5.3 Hz),), 9.11 (1H, s),10.96 (1H, s)·
Привер 100 №-[4-ДО-хидроксиамино)- ЗБ-циклохексилокси -2R-(2нафт1/1лметил)сукцин1лл]-5-трет.-левцин^-метоксиамид
MS( ES +ve)M+H=514 1H NMR (DMSO-d6): 0.86 (9H, s), 1.00-1.22 (5H, m), 1.45 (1H, m), 1.63 (2H, m), 1.76 (1H, m), 1.87 (1H, m), 2.67(1H, J-3.5,13.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J=13.5,11 Hz), 3.13 (3H, s), 3.21 (2H, m), 3.95 (2H, m), 7.28 (1H, m),
7.41 (2H. m ), 7.56 (1H, s), 7.72 (2H, m), 7.78 (2H, m), 9.07 (1H, s), 10.84 (1H,s), 10,90 (1H,S).

Claims (10)

1. Съединение с формула (I)
NH(O)nR3 в която
R е метил заместен от една до три групи избрани от алкил, арил, алкенил и алкинил;
η е число 0 или 1;
R1 е арилметил или хетероциклилметил;
R2 е алкил, алкенил, арил, циклоалкил или циклоалкенил; и R3 е водород, алкил, алкенил, алкинил или арил.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което R е алил, пропил, етил или изопропил, и/или R1 е 1- или 2нафтилметил; и/или R2 е t-бутил; и/или R3 е водород или метил.
3. Съединение съгласно претенция 2, в което всеки от η и R до R3 е избран от групата на стойности за него в горните примери.
4. Съединение съгласно претенция 2, избрано от групата съставена от съединения описани в горните примери.
5. Съединение съгласно претенция 1 или 2, което е съединение с формула (ΙΑ):
NH(O)nR3 .
О
Ο
122
6.
Използване на съединение съгласно всяка една от предходните-претенции за получаване на лекарство^залечение или профилактика на заболявания като алергия, възпалителни заболявания и автоимунни болести, които са свързани със свръхобразуване на S-CD23.
7. Метод за лечение или профилактика на заболявания като алергия, възпалителни заболявания и автоимунни болести, които са свързани със свръхобразуване на S-CD23, който метод включва прилагане на съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 5 на нуждаещо се млекопитаещо, включително хора.
8. фармацевтичен състав за лечение или профилактика на заболявания като алергия, възпалителни заболявания и автоимунна болест, които са свързани със свръхобразуване на S-GD23, който състав включва съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 5 и по избор фармацевтично приемлив носител.
9. Метод за получаване на съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 5, който метод включва:
а) деблокиране на съединение с формула (II)
XONH
NH(O)nR3 в която R до R3 са съглано дадените по-горе определения и X е блокираща група като бензил или триметилсилил, или
Ь) като съединение с формула (III)
NH(O)nR3
123
• ···· • · • · ·· • · · • · • · • · • · « • · • • • · • 4 • · • · · 9 4 ·· ···* • · • 4 • • · · • · • 4 • 4
в която R до R3 са съгласно дадените Ίΐδ-горе определения и вся»£а хидроксилна група е подходящо блокирала,.реагира с хидроксиламин или негова сол, или
с) като съединение с формула (I) се превръща в различно от съединение с формула (I), както е описано по-горе.
10. Съединение с формула (II) или (III) съгласно определението в претенция 9.
BG105154A 1998-06-22 2001-01-15 Производни на хидроксамова киселина като инхибитори за получаване на човешки cd23 и отделяне на tnf BG105154A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9813451.3A GB9813451D0 (en) 1998-06-22 1998-06-22 Novel compounds
PCT/GB1999/001954 WO1999067201A1 (en) 1998-06-22 1999-06-22 Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of the production of human cd23 and of the tnf release

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG105154A true BG105154A (bg) 2001-08-31

Family

ID=10834177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105154A BG105154A (bg) 1998-06-22 2001-01-15 Производни на хидроксамова киселина като инхибитори за получаване на човешки cd23 и отделяне на tnf

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6458779B1 (bg)
EP (1) EP1089963B1 (bg)
JP (1) JP2002518470A (bg)
KR (1) KR20010053076A (bg)
CN (1) CN1306508A (bg)
AP (1) AP2000002001A0 (bg)
AR (1) AR029303A1 (bg)
AT (1) ATE269296T1 (bg)
AU (1) AU744801B2 (bg)
BG (1) BG105154A (bg)
BR (1) BR9911423A (bg)
CA (1) CA2335513A1 (bg)
DE (1) DE69918113T2 (bg)
DK (1) DK1089963T3 (bg)
EA (1) EA200100065A1 (bg)
ES (1) ES2222711T3 (bg)
GB (1) GB9813451D0 (bg)
HK (1) HK1025894A1 (bg)
HU (1) HUP0102776A3 (bg)
ID (1) ID27413A (bg)
IL (1) IL139738A (bg)
MY (1) MY121785A (bg)
NO (1) NO20006349D0 (bg)
NZ (1) NZ508229A (bg)
OA (1) OA11639A (bg)
PL (1) PL345038A1 (bg)
PT (1) PT1089963E (bg)
SI (1) SI1089963T1 (bg)
SK (1) SK19562000A3 (bg)
TR (1) TR200003877T2 (bg)
WO (1) WO1999067201A1 (bg)
ZA (1) ZA200007254B (bg)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020082200A1 (en) * 1994-07-13 2002-06-27 Smithkline Beecham P.1.C. Use of inhibitors of human S-CD23
WO2000061134A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 British Biotech Pharmaceuticals Limited Antimicrobial agents
GB9925470D0 (en) * 1999-10-27 1999-12-29 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9929527D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2001062715A1 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Smithkline Beecham P.L.C. Novel cd23 inhibitors
US7652036B2 (en) 2003-02-25 2010-01-26 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as HDAC inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9223904D0 (en) 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
GB9414157D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Medical use
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9513331D0 (en) * 1995-06-30 1995-09-06 British Biotech Pharm Matrix metalloproteinase inhibitors
WO1997015553A1 (fr) * 1995-10-23 1997-05-01 Sankyo Company, Limited Derives de l'acide hydroxamique
GB9609794D0 (en) * 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0971895A1 (en) 1997-03-28 2000-01-19 AstraZeneca AB Hydroxamic acids substituted by heterocycles useful for inhibition of tumor necrosis factor

Also Published As

Publication number Publication date
DE69918113D1 (de) 2004-07-22
ES2222711T3 (es) 2005-02-01
SI1089963T1 (en) 2004-12-31
ATE269296T1 (de) 2004-07-15
EP1089963A1 (en) 2001-04-11
ID27413A (id) 2001-04-05
IL139738A (en) 2005-12-18
HUP0102776A2 (hu) 2001-12-28
BR9911423A (pt) 2001-03-13
EP1089963B1 (en) 2004-06-16
KR20010053076A (ko) 2001-06-25
HUP0102776A3 (en) 2002-11-28
NO20006349L (no) 2000-12-13
AP2000002001A0 (en) 2000-12-31
DE69918113T2 (de) 2005-07-07
CA2335513A1 (en) 1999-12-29
PL345038A1 (en) 2001-11-19
TR200003877T2 (tr) 2001-06-21
JP2002518470A (ja) 2002-06-25
IL139738A0 (en) 2002-02-10
ZA200007254B (en) 2002-02-07
AU4519599A (en) 2000-01-10
NZ508229A (en) 2003-12-19
GB9813451D0 (en) 1998-08-19
US6458779B1 (en) 2002-10-01
AR029303A1 (es) 2003-06-25
HK1025894A1 (en) 2000-12-01
PT1089963E (pt) 2004-10-29
DK1089963T3 (da) 2004-10-18
EA200100065A1 (ru) 2001-06-25
WO1999067201A1 (en) 1999-12-29
SK19562000A3 (sk) 2001-08-06
NO20006349D0 (no) 2000-12-13
AU744801B2 (en) 2002-03-07
CN1306508A (zh) 2001-08-01
MY121785A (en) 2006-02-28
OA11639A (en) 2004-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8119627B2 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of 17beta-HSD3
US4943587A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
WO1989003818A1 (en) Novel fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5326760A (en) Aminobutanoic acid compounds having metalloprotease inhibiting properties
JP2002515476A (ja) サイトカインにより仲介される疾病の処置のためのベンズアミド誘導体
NZ587532A (en) Azetidine derivatives for inhibition of faah activity
WO2002018321A2 (en) Amino(oxo)acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
CZ363198A3 (cs) Inhibitory produkce s-CD23 a sekrece TNF
BG105154A (bg) Производни на хидроксамова киселина като инхибитори за получаване на човешки cd23 и отделяне на tnf
US20030195191A1 (en) N-sulfonyl hydroxamic acid derivatives as inhibitors of cd23
AU725056B2 (en) Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
JP3922431B2 (ja) 可溶性ヒトｃｄ２３形成阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
US20030199571A1 (en) (Hetero) Bicyclymethanesulfonylamino-substituted hydroxamic acid derivatives
ES2231513T3 (es) N-hidroxiformamidas sustituidas con biciclil- o heterobiciclilsulfonilamino.
MXPA04012345A (es) Derivados de pirimidina 2,5-substituida como antagonistas ix del receptor ccr-3.
US20030134880A1 (en) Novel cd23 inhibitors
JP2005513036A (ja) キノリン誘導体、それらの製造方法、ならびにｓ−ＣＤ２３により媒介される障害の治療におけるそれらの使用
CZ20004818A3 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové jako inhibitory produkce lidské CD23 a uvolňování TNF
JP2000510138A (ja) ヒドロキサム酸をベースとするｃｄ２３およびｔｎｆ形成の阻害剤
MXPA00012854A (en) Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of the production of human cd23 and ofthe tnf release
US20040209822A1 (en) Novel compounds
CZ341799A3 (cs) Deriváty hydroxamové kyseliny substituované aryl- nebo heteroarylsulfonamidem, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivých přípravků