CZ341799A3 - Deriváty hydroxamové kyseliny substituované aryl- nebo heteroarylsulfonamidem, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivých přípravků - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterémRje hydroxyskupina, atomvodíku, alkenylová skupina, alkinylová skupina nebo arylová skupina aRl je atylová skupina nebo heteroaiylová skupina,jsou užitečné v léčbě aprofylaxi poruch, u kterýchje prokázána zvýšená tvorba solubilníchCD23,jakož i stavů prostředkovaných IFN.

Description

Deriváty hydroxamové kyseliny substituované aryl- nebo heteroarylsulfonamidem, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivých přípravků

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových inhibitorů tvorby solubilních lidských CD23 a jejich použití v léčbě stavů spojených s masivní produkcí solubilních CD23 (s-CD23), jako jsou autoimunitní onemocnění a alergie.

Dosavadní stav techniky

CD23 (IgE receptor FceRII s nízkou afinitou, Blast II) je integrální protein typu II o hmotnosti 45 kDa, vyskytující se na povrchu různých vyzrálých buněk, včetně B a T lymfocytů, makrofágů, přirozených zabiječů, Langerhansových buněk, monocytů a destiček (Delespesse a kol., Adv. Immunol., 49, 149 - 191 (1991)). Rovněž na eosinofilech se vyskytují molekuly podobné CD23 (Grangette a kol., J. Immunol., 143. 3580 - 3588 (1989)). CD23 se účastní regulace imunitní odpovědi (Delespesse a kol., Immunol. Rev., 125, 77 - 97 (1992)). Lidské CD23 existují ve dvou různě regulovaných isoformách, a a b, které se liší pouze v aminokyselinách na intracelulárním N-konci (Yokota a kol., Cell, 55, 611 - 618 (1988)). U lidí se konstitutivní isoforma a nachází pouze na B lymfocytech, zatímco typ b, indukovatelný prostřednictvím IL-4, se nachází na všech buňkách schopných exprimovat CD23.

Je známo, že odštěpení intaktního, na buňku vázaného

CD23 receptoru (Í-CD23) z buněčného povrchu vede ke vzniku množství dobře definovaných solubilních fragmentů (s-CD23), « ·· · ·· ·· ·· • fcfc · fc · · * · fc* fc • · · · fc···* • « 90 · · · ······ • · · ·♦ fcfc •fcfc fcfc ······· *fc ·· které jsou produkovány v důsledku komplexní řady proteolytických procesů, jejichž mechanismus je doposud ne zcela jasný (Bourget a kol., J. Biol. Chem., 269, 6927 - 6930 (1994)). Ačkoliv to není doposud dokázáno, tvrdí se, že větší solubilní fragmenty (o molekulové hmotnosti 37, 33, 29 a 25 kDa) těchto proteolytických procesů, z nichž všechny udržují na C-konci lectinovou doménu společnou s Í-CD23, se objevují následně po prvotní tvorbě fragmentu o hmotnosti 37 kDa (Letellier a kol., J. Exp. Med., 172, 693 - 700 (1990)). Alternativní intracelulární cesta štěpení vede ke stabilnímu fragmentu o hmotnosti 16 kDa odlišnému od Í-CD23 C-koncovou doménou (Grenier-Brosette a kol., Eur. J. Immunol., 22, 1573 - 1577 (1992)).

Membránové vazbě Í-CD23 u lidí se připisuje několik aktivit, u nichž se ukázalo, že všechny hrají roli v IgE regulaci. Jednotlivé aktivity zahrnují: a) předkládání antigenů, b) IgE zprostředkovanou eosinofilovou cytotoxicitu, c) shromažďování B buňek v zárodečných centrech lymfatických uzlin a sleziny, d) down regulaci IgE syntézy (Delespesse a kol., Adv. Immunol., 49. 149 - 191 (1991)). Tři solubilní CD23 fragmenty s vyšší molekulovou hmotností (molekulová hmotnost 37, 33 a 29 kDa) mají multifunkční cytokinové vlastnosti, které jak se ukazuje, hrají hlavní roli v produkci IgE. Tak byla nadměrná tvorba S-CD23 prokázána u zvýšené tvorby IgE, jako charakteristický znak alergických onemocnění jako jsou vnější astma, rhinitida, alergická konjuktivitida, ekzém, atopická dermatitida a anafylaxe (Sutton a Gould, Nátuře, 366, 421 - 428 (1993)).

Jiné biologické aktivity připisované S-CD23 zahrnují stimulaci růstu B buněk a indukci uvolňování mediátorů z • · e · ······· ·· · * monocytů. Tak byly pozorovány zvýšené hladiny S-CD23 v séru pacientů s chronickou B lymfocytovou leukémií (Sarfati a kol., Blood, 71, 94 - 98 (1988)) a v synoviálních tekutinách u pacientů s revmatoidní artritidou (Chomarat a kol., Arthritis and Rheumatism, 36, 234 - 242 (1993)). Významnou roli S-CD23 v zánětu předpokládá řada zdrojů. Za prvé se uvádí, že S-CD23 se váže na extracelulární receptory, které se po aktivaci podílejí na buňkami zprostředkovaných zánětlivých reakcích. Tak se uvádí, že S-CD23 přímo aktivují uvolňování TNF, IL-1 a IL-6 z monocytů (Armant a kol., J. Exp. Med., 180, 1005 - 1011 (1994)). Bylo uvedeno, že CD23 působí na B2-integrinové adhezivní molekuly, CDllb a CDllc na monocytech nebo makrofázích (S. LecoanetHenchoz a kol., Immunity, 3, 119 - 125 (1995)), které spouští uvolňování NO₂ ^-, peroxidu vodíku a cytokinů (IL-1, IL-6 a TNF). A nakonec, IL-4 nebo IFN indukují expresi CD23 a jeho uvolňování jako S-CD23 lidskými monocyty. Ligace membránové vazby CD23 receptoru s IgE/antilgE imunokomplexem nebo anti CD23 monoklonálními protilátkami aktivuje produkci cAMP a IL-6 a tvorbu tromboxanu B2, a tak demonstruje receptory zprostředkovanou roli CD23 v zánětu.

Vzhledem k těmto různým vlastnostem CD23, bude mít sloučenina inhibující tvorbu S-CD23 podvojný účinek: a) zvýšení negativní zpětnovazebně inhibice syntézy IgE udržováním hladin Í-CD23 na povrchu B buněk a b) inhibice imunostimulačních účinků cytokinů solubilních fragmentů CD23 s vyšší molekulovou hmotností (molekulová hmotnost 37, 33 a 29 kDa). Navíc, inhibice štěpení CD23 bude tlumit aktivaci monocytů a tvorbu mediátorů indukovaných S-CD23, a tím snižovat zánětlivou odpověď.

TNFa je cytokin podporující zánět, který je uvolňován » 0 • ♦

0

0

ze stimulovaných buněk specifickým štěpením signální sekvence inaktivního prekursoru, čítající 76 aminokyselin, čímž vzniká vyzrálá forma. Uvádí se, že ke štěpení TNFa dochází následkem metaloproteázy (A.J.H. Gearing a kol., Nátuře,

370, 555 - 557 (1994); G.M. McGeehan a kol., Nátuře, 370,

558 - 561 (1994); K.M. Mohler a kol., Nátuře, 370, 218

- 220 (1994)). Sloučeniny o nichž se udává, že inhibují štěpení TNFa enzymem na TNF působícím, mohou být zhruba popsány jako inhibitory metaloproteázové matrice, zvláště ze třídy kyseliny hydroxamové.

TNFa je indukován v řadě buněčných typů jako odpověď na bakterie, endotoxiny, různé viry a parazity, takže jednou z fyziologických funkcí připisovaných TNFa je přispění k zánětlivé odpovědi na akutní infekce vyvolané bakteriemi, parazity atd. (C.A. Dinarello, Immunol., 4, 133

- 145 (1992)). Zvýšená produkce TNFa byla prokázána u chorobných stavů jako jsou revmatoidní artritida, septický šok, Crohnova choroba a kachexie (Dinarello (1992)).

Inhibice přeměny TNFa ve vyzrálou, aktivní formu by proto byla prospěšná v léčbě těchto zánětlivých onemocnění. TNFa může rovněž přispívat k destrukci tkáně u autoimunitních onemocněních, ačkoliv sám není vyvolávajícím faktorem těchto onemocnění. V krátkodobých studiích (M.J. Elliott a kol., Arthrit. Rheum., 12, 1681 - 1690 (1993); M.J. Elliott a kol., Lancet, 344, 1125 - 1127 (1994)) se na modelu revmatoidní artritidy ukázalo, že protilátky proti TNFa snižují prudkost choroby, čímž se potvrdila důležitost TNFa u revmatoidní artritidy.

Podstata vynálezu

V souladu s tímto vynálezem je poskytnuta sloučenina

··· 9 tí ······» · · · » obecného vzorce (I)

ve kterém

R je hydroxy skupina, atom vodíku, alkenylová skupina, alkynylová skupina nebo arylová skupina a

Rl je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.

Zde uvedené alkylová, alkenylová a alkinylová skupina zahrnují přímé a větvené skupiny obsahující až 6 atomů uhlíku, které jsou popřípadě substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru sestávajícího z arylové skupiny, heterocyklylu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylthioskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylthioskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupiny, heterocyklylthioskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupin s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, cykloalkylová skupiny, cykloalkenylové skupiny, karboxyskupiny a jejích esterů, hydroxyskupiny a atomu halogenu.

Zde uvedené cykloalkylové a cykloakenylové skupiny zahrnují skupiny, které mají 3 až 8 atomů uhlíku v karbocyklickém kruhu a jsou popřípadě substituované, jak bylo výše popsáno pro alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny.

Pokud je zde použit pojem aryl, zahrnuje tento fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, jako je 2-naftylová skupina. Podle potřeby může být kterákoliv arylová skupina, včetně fenylové a naftylové, popřípadě substituovaná až pěti, výhodně až třemi substituenty. Vhodné subtituenty zahrnují atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylová části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a di-N-alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alky—-lové části, acylamino skupinu, acyloxyskupinu, karboxyskupinu, soli na karboxyskupině, estery karboxyskupiny, karbamoylovou skupinu, mono- a di-N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonylovou skupinu, ureidoskupinu, guanidinoskupinu, sulfonylaminoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. Dva přiléhající uhlíkové atomy kruhu mohou být navíc spojeny alkylenovým řetězcem s 3 až 5 atomy uhlíku, a tak tvořit uhlíkový kruh. Pojemm aryl zahrnuje osamocené a kondenzované kruhy, z nichž nejméně jeden je aromatický, které mohou být nesubstituované nebo substituované, například až třemi substituenty jak byly uvedeny výše. Je vhodné, aby měl každý kruh ·· 9 tr 99 99 • 9 9999 9 * 9 ·

9 99999 • · « 9 9 9 «99999 • 9 9 » 9 9 «99 99 «9« 9999 «9 ♦ · až 7 atomů, výhodně 5 nebo 6.

Pokud jsou zde použity pojmy heterocyklylový nebo heterocyklický, rozumí se jimi, pokud nejsou jinak definovány, aromatické a nearomatické, samostatné nebo kondenzované kruhy, které vhodně obsahují až 4 heteroatomy v každém kruhu, z nichž každý je vybrán z atomů kyslíku, dusíku a síry, přičemž kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované, například až třemi substituenty. Je vhodné, aby měl každý kruh 4 až 7 atomů, výhodně 5 nebo 6. Systém kondenzovaných heterocyklových kruhů může zahrnovat karbocýklický kruh a smí zahrnovat pouze jeden heterocyklický kruh.

Pokud se zde používá pojem heteroaryl, tento vhodně zahrnuje jakoukoliv heterocyklylovou skupinu, do které je začleněn nejméně jeden aromatický kruh (heterocyklický nebo karbocýklický).

Dává se přednost tomu, aby byl substituent heterocyklylové skupiny vybrán ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- a di-N-alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, acylaminoskupinu, soli na karboxyskupině, estery karboxyskupiny, karbamoylovou skupinu, mono- a di-N-alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aryloxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, oxyskupinu, ureido8

•	• ·	• »·	• 9
9 · 9 · • · • · ·	• • · 9 9 9	• · • * · • * • · · · · · ·	9 9 9 99 9 9 a *

skupinu, guanidinoskupinu, sulfonylaminoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.

Ve zvláštním aspektu tohoto vynálezu R je isopropylová skupina, isobutylová skupina nebo 4-(trifluoracetamido)butylová skupina a/nebo Rl je fenylová skupina, popřípadě substituovaná například methoxyskupinou, jako je 4-methoxyfenyl, nebo kondenzovaná aromatická skupina, jako je 2-naftyl nebo 5-(2-pyridyl)thiofen-2-ylová skupina.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) k výrobě léků k léčbě nebo profylaxi poruch jako jsou alergie, zánětlivé poruchy a autoimunitní nemoci, u kterých je prokázána zvýšená produkce S-CD23.

V dalším aspektu vynález poskytuje způsob léčby nebo profylaxe poruch, jako jsou alergie, zánětlivé poruchy a autoimunitní nemoci, u kterých je prokázána zvýšená produkce S-CD23, přičemž způsob zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (I) lidem nebo nehumánním savcům, kteří je potřebuj i.

Vynález rovněž poskytuje faumaceutický prostředek k léčbě nebo profylaxi poruch, jako jsou alergie, zánětlivé poruchy a autoimunitní nemoci, u kterých je prokázána zvýšená produkce S-CD23, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) a popřípadě její farmaceuticky přijatelný nosič.

«· · ·· Μ 9 9 • · ···· · · · 9

9 · 9 9 9 9 9 • 9 9 · * · 999999 • · · · · · • 99 99 999 9999 99 9»

Zvláštní zánětlivé poruchy zahrnují poruchy CNS, jako jsou Alzheimerova choroba, roztroušená skleróza, multiinfarktová demence, stejně jako zánětem zprostředkované následky mrtvice a traumatu hlavy.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) k výrobě léku k léčbě nebo profylaxi stavů zprostředkovaných TNF, včetně, ale nikoliv pouze, zánětu, horečky, kardiovaskulárních účinků, krvácení, koagulace a reakce akutní fáze, kachexie a anorexie, akutních infekcí, šokových stavů, reakcí transplantát versus hostitel a autoimunitních onemocnění.

V dalším aspektu vynález poskytuje způsob léčby a profylaxe stavů zprostředkovaných TNF, přičemž tento způsob spočívá v podávání sloučeniny obecného vzorce (I) lidem nebo nehumánním savcům, kteří to potřebují.

Tento vynález rovněž poskytuje farmaceutický prostředek k léčbě nebo profylaxi stavů zprostředkovaných TNF, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) a popřípadě její farmaceuticky přijatelný nosič.

Tito vynálezci překvapivě zjistili, že sloučeniny podle vynálezu jsou silné a selektivní inhibitory jak přeměny CD23, tak přeměny TNF, přičemž mají malou nebo žádnou aktivitu jako inhibitory matričních metaloproteáz. Další aspekt vynálezu takto poskytuje použití inhibitoru přeměny TNF k výrobě léku k léčbě nebo profylaxi stavů zprostředkovaných S-CD23 charakteristického tím, že inhibitor přeměny TNS není inhibitorem matriční metaloproteázy.

Rozumí se, že farmaceuticky přijatelné soli, solváty • ·· « ·· φφφφ φ·· φ · · · · * · · φ φφφ φ φ φφφφ • · φ « · ♦ · ······ φφφ · φ φ φ ··· φφ φφ* φφφφ φφ ·♦ a jiné farmaceuticky přijatelné deriváty sloučeniny obecného vzorce (I), jsou rovněž součástí předkládaného vynálezu.

Soli sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují například adiční soli kyselin, odvozené od anorganických nebo organických kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, p-toluensulfonáty, fosfáty, sulfáty, acetáty, trifluoracetáty, propionáty, citráty, maleáty, fumeráty, malonáty, sukcináty, laktáty, oxaláty, tartráty a benzoáty.

Soli mohou být rovněž tvořeny bázemi. Takové soli zahrnují soli odvozené od anorganických nebo organických bází, například soli alkalických kovů, jako sodné nebo draselné soli, a soli organických aminů, jako jsou soli morfolinu, piperidinu, dimethylaminu nebo diethylaminu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny použitím jakékoliv vhodné běžné metody, například analogicky způsobům popsaným v patentové publikaci EP-A-0 606 046.

V souladu s tím, další aspekt vynálezu poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), jak je definována výše, kterýžto obsahuje

a) odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (II)

R1

XONH (II)

·· 0 0 0 0 ve kterém

R a RI odpovídají definici uvedené výše a

X je chránící skupina, jako je benzylová skupina nebo trimethylová skupina, nebo

b) reakci sloučeniny obecného vzorce (III)

(III) ve kterém

R a RI odpovídají definici uvedené výše, s hydroxylaminem nebo jeho solí nebo

c) převedení sloučeniny obecného vzorce (I) v odlišnou sloučeninu obecného vzorce (I), jak byla definována výše.

Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou nové a tvoří další aspekt vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (III), a to jejich reakcí s chráněným hydroxylaminem. Sloučeniny obecného vzorce (III) mohou být připraveny hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce (IV) • · ·« • · · · • · · · * · · · · · • · • · f

Y-<

(IV) ve kterém

R a Rl odpovídají definici uvedené výše a

Y je chránící skupina, jako je terč.-butylová skupina.

Vhodné chránící skupiny pro kyselinu hydroxamovou jsou dobře známy v oboru a zahrnují benzylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu a terc.butyldimethylsilylovou skupinu.

Vhodné chránící skupiny pro karboxylovou skupinu jsou dobře známy v oboru a zahrnují terč.-butylovou skupinu, benzylovou skupinu a methylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce (IV) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (V)

nh₂ (V) ve kterém • · • · · ·· · ·· ·

R a Y odpovídají definici uvedené výše se sloučeninou obecného vzorce R1SO₃H, ve kterém RI odpovídá definici uvedené výše, nebo jeho aktivovaným derivátem, jako je arylsulfonylchlorid.

Výchozí materiály a jiná reagencia jsou komerčně dostupná nebo mohou být syntetizována dobře známými a běžnými metodami.

Isoméry sloučeniny podle tohoto vynálezu, včetně stereoisomérů, mohou být připraveny jako směsi takových isomérů, nebo jako samostatné isoméry. Samostatné isoméry mohou být připraveny jakoukoliv vhodnou metodou, např. samostatné stereoisoméry mohou být připraveny stereospecifickou chemickou syntézou vycházející z chirálních látek nebo dělením směsí diastereoisomérů, za použití známých metod. Jako výhodný aspekt poskytuje vynález sloučeninu obecného vzorce (IA)

HONÍ

Dává se přednost tomu, aby byly sloučeniny izolovány v zásadě v čisté formě.

Jak bylo zde uvedeno, inhibitor tvorby solubilních lidských CD23 má vlastnosti užitečné v lékařství. Vhodněji ·♦ • · ♦ · · · • · · · · • · ·· · · · · • · · ···· ·· ·· jsou účinné sloučeniny podávány jako farmaceuticky přijatelné prostředky.

Prostředky jsou výhodně uzpůsobeny pro orální podání. Nicméně mohou být upraveny i pro jiné způsoby podání, například pro léčbu respiračních poruch ve formě spreje, aerosolu nebo jiných běžných inhalačních metod; nebo pro pacienty trpící srdečním selháváním pro parenterální podávání. Ostatní alternativní způsoby podání zahrnují sublinguální nebo transdermální podávání.

Prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pastilek, čípků, prášků k rekonstituci nebo kapalných přípravků, jako jsou orální nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspense.

Za účelem dosažení vhodnosti podávání se dává přednost tomu, aby byly prostředky podle tohoto vynálezu ve formě jednotlivé dávky.

Jednotky lékové formy pro orální podání mohou být tablety a kapsle a mohou obsahovat běžná expiciencia jako jsou pojivá, například sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletovací lubrikanty například stearát hořečnatý; rozvolňovadla, například škrob, polyvinylpyrrolidon, natriumglykolát škrobu nebo mikrokrystalická celulóza; nebo farmaceuticky přijatelná zvlhčovadla, jako je natriumlaurylsulfát.

Pevné orální prostředky mohou být připraveny konvenčními metodami míšení, plnění nebo tabletování. Opakované • φφ φ φφ φφ ·· •· · · φφφ · φ φ φ φ • φ φ · · · · · · • φ φ φ · φ · φφ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φφφ φφ φφφ φφφφ φφ φφ operace míšení mohou být použity za účelem distribuce aktivní látky v přípravku s využitím velkých množství plniv. Takovéto operace jsou samozřejmě běžné v oboru. Tablety mohou být potaženy v souladu s metodami dobře známými normální farmaceutické praxi, zvláště pak potahem rozpustným ve střevě .

Orální kapalné prostředky mohou být například ve formě emulsí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou existovat jako suché přípravky k rekonstituci před použitím, a to vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Takovéto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou suspenzní činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel aluminiumstearátu, hydrogenované jedlé tuky; emulsifikační činidla, například lecitin, sorbitan-monooleát nebo arabská guma; vehikula neobsahující vodu (které mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery jako jsou estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol; konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová, a pokud je nutné běžné příchutě nebo barviva.

Kapalné lékové formy pro parenterální podávání se připravují s využitím sloučeniny a sterilního vehikula a v závislosti na použité koncentraci mohou být buď suspendovány nebo rozpuštěny ve vehikulu. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekce, sterilizována filtrací a poté plněna do vhodné lahvičky nebo ampule a zapečetěna. Je výhodné rozpustit ve vehikulu pomocné látky jako jsou lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací látky.

fe ·· · fefe fefe • fefe · · · · · · fefe • fefe · ··«· • · · ♦ · fefe fefefe • fefe fefe fefe ··· ·· fefefe fefefefe fefe fefe

Pro zvýšení stability může být směs po naplnění do lahvičky zmrazená a voda odstraněna ve vakuu. Parenterální suspenze jsou připravovány v zásadě stejným způsobem, s tím rozdílem, že je sloučenina namísto rozpuštění ve vehikulu suspendována a sterilizace nemůže být uskutečněna filtrací. Sloučenina může být před suspendováním ve sterilním vehikulu sterilizována vystavením ethylenoxidu. K usnadnění rovnoměrné distribuce sloučeniny podle vynálezu je vhodné do prostředku přidat surfaktant nebo zvlhčovadlo.

Prostředky podle tohoto vynálezu mohou vhodně existovat rovněž k podání do respiračního traktu, jako látka ke šnupání, aerosol nebo roztok k nebulizaci, nebo jako velice jemný prášek ke vdechování, a to samotné nebo společně s inertním nosičem, jako je laktóza. V takovém případě je vhodné, aby měli částečky aktivní sloučeniny průměr menší než 50 μιη, výhodně menší než 10 μιη, například průměr v rozmezí 1 až 50 μηι, 1 až 10 μιη nebo 1 až 5 μηι. Tam, kde je to vhodné, je možno přidat malá množství jiných antiastmatik nebo bronchodilatačních látek, například sympatomimetických aminů jako jsou isoprenalin, isoetharin, salbutamol, fenylephrin a efedrin; xantinových derivátů jako jsou teofyllin a aminofyllin a kortikosteroidů, jako jsou prednisolon a stimulancia nadledvinek, jako je ACTH.

Prostředky mohou obsahovat v závislosti na metodě podání účinnou látku v množství 0,1 až 99 % hmotnostních, výhodně v množství 10 až 60 % hmotnostních. U inhalačního podání se preferuje rozmezí 10 - 99 %, zvláště pak 60 - 99 %, například 90 %, 95 % a 99 L

Formy s velice jemnými prášky je vhodné podávat v > · * ·· · « aerosolu jako odměřené dávky nebo za pomoci dechem se aktivujících zařízení.

Aerosolové prostředky k odměřování vhodné dávky obsahují běžné vyháněče, přídatná rozpouštědla jako je ethanol, surfaktanty jako je oleylalkohol, lubrikační přípravky jako je oleylalkohol, pohlcovače vlhkosti, jako je síran vápenatý a činidla upravující hustotu jako je chlorid sodný.

Roztoky vhodné k nebulizaci jsou isotonické sterilizované roztoky, popřípadě pufrované například na pH mezi 4 až 7, obsahující až 20 mg sloučeniny na 1 ml, ale pro použití standartní nebulizační výbavy běžněji 0,1 až 10 mg/ml.

Účinné množství bude záviset na relativní účinnosti sloučeniny podle předkládaného vynálezu, prudkosti léčených poruch a hmotnosti trpícího. Je vhodné, když forma jednotkové dávky prostředku podle tohoto vynálezu může obsahovat od 0,1 mg do 1000 mg sloučeniny podle vynálezu (0,001 mg až 10 mg pro inhalaci) a běžněji od 1 mg do 500 mg, např. 1 mg až 25 mg nebo 5 mg až 500 mg. Takovéto prostředky mohou být podávány 1-krát až 6-krát denně, běžněji 2-krát až 4- krát denně, a to tím způsobem, že denní dávka pro 70kg dospělého člověka je od 1 mg do 1 g, a konkrétněji od 5 mg do 500 mg. To je v rozmezí od 1,4 x 10“² mg/kg za den do 14 mg/kg za den a zejména v rozmezí asi od 7 x 10^-2 mg/kg za den do 7 mg/kg za den.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu, ale nikterak ho nelimitují.

• ·

Příklad 1

2-(R)-N-Hydroxy-[(4-methoxybenzen)sulfonyl]amino-3-methyl

-butyramid

NHOH

a) 2-(R)-N-[(4-methoxybenzen)sulfonyl]valin 0

K roztoku 10 g (85,4 mmol) D-valinu ve 200 ml 1,4-dioxanu a 100 ml vody se za teploty 0°C přidá 59 ml (427 mmol) triethylaminu a poté 21 g (102 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a dva dny se míchá. Organické rozpouštědlo se poté odpaří za sníženého tlaku a odparek se zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným. Tento roztok se extrahuje ethylacetátem, poté okyselí za použití 2N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Tyto extrakty se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 22,1 g (90%) sloučeniny uvedené v nadpise jako bílé pevné látky.

^λΗ NMR spektrum (dg-DMSO) 0,74 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,68

- 1,99 (1H, m) , 3,20 - 3,28 (1H, m) , 3,82 (3H, s), 7,04 (2H, d, J = 9 Hz), 7,68 (2H, d, J = 9 Hz), 7,66 - 7,73 (1H, široký signál), 10,7 (1H, široký signál).

b) 2-(R)-N-Hydroxy-[(4-methoxybenzen)sulfonyl]amino-3methylbutyramid

K roztoku 1 g (3,5 mmol) 2-(R)-N-[(4-methoxybenzen)sulfonyljvalinu v 72 ml dimethylformamidu se přidá 629 mg (4,5 mmol) l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAt), 879 mg (4,5 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (DEC), 278 mg (3,8 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 0,5 ml (3,8 mmol) N-methylmorfolinu a roztok se 18 h míchá. Organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v ethylacetátu, poté se promyje 10% kyselinou citrónovou, hydrogenuhličitanem sodným (nasyceným) a vodným roztokem chloridu sodného. Roztok se vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá žlutá pěna, jejíž triturací s diethyletherem se získá 0,5 g (48%) bílé pevné látky.

MH⁺ 303, MNa⁺ 325.

^XH NMR spektrum (dg-DMSO) 0,73 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,68 1,99 (1H, m), 3,21 - 3,28 (1H, m), 3,82 (3H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 - 7,73 (1H, široký signál), 8,77 (1H, s), 10,47 (1H, s).

«fc · ·· • fcfc < · · · · fc · · · fcfcfc · · ···· fcfcfc* · · · ··· ·»· • · · ·· ·· fcfcfc 99 999 9999 99 99

Příklad 2

2-(R)-N-Hydroxy-[(2-naftyl)sulfonyl]amino-3-methylbutyramid

Tento se připraví z 2-(R)-N-[(4-methoxy- benzen)sulfonyljvalinu a 2-naftylsulfonylchloridu postupem podle příkladu 1 b) jako pevná látka smetanové barvy (45 %).

MNH₄ ⁺ 340.

^XH NMR spektrum (dg-DMSO) 0,71 - 0,76 (6H, m) , 1,74 1,81 (IH, m), 3,27 - 3,36 (IH, m), 7,63 - 7,68 (2H, m), 7,80 (IH, d, J = 8,5 Hz), 8,01 - 8,12 (4H, m), 8,37 (IH, s), 8,75 (IH, s), 10,51 (IH, s).

Příklad 3

a) N-((5-(2-Pyridyl)thiofen-2-ylsulfonyl)-(R)-leucin

·· ·

Sloučenina uvedená v nadpise se připraví jako v příkladu 1.

NMR: (DMSO-dg) δ 0,80 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,46 (2H, m), 1,66 (1H, septet, J = 6,3 Hz), 3,79 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 4 Hz), 7,94 (1H, m) , 8,07 (1H, d, J = 8 Hz), 8,45 (1H, v. br. s.), 8,62 (1H, d, J = 4,2 Hz); MS: (M+H) = 355.

b) N-Hydroxy-Να-((5-(2-pyridyl)thiofen-2-ylsulfonyl) - (R) leucinamid

Sloučenina uvedená v nadpise se připraví jako v příkladu 1.

NMR: (DMSO-dg) δ 0,70 (1H, d, J = 6,4 Hz), 0,78 (1H, d,

J = 6,4 Hz), 1,33 (2H, m), 1,47 (1H, septet, J = 6,4 Hz), 3,65 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 4 Hz), 7,90 (1H, m), 8,02 (1H, d, J = 7,9 Hz),

8,30 (1H, široký signál, d.), 8,59 (1H, d, J = 4,2 Hz),

8,87 (1H, s), 10,72 (1H, s); MS: (M+H) = 370.

Příklad 4

a) Ne-terc.-Butoxykarbonyl-Na-((5-(2-pyridyl)thiofen-2ylsulfonyl)-(R)-lysin • · · · ·· * · · ·· · ··· · · · · · · •φ · · · · · ······ • « · « · · · ·9· ·· »·· ···· ·» ··

Sloučenina uvedená v nadpise se připraví jako v příkladu 1.

NMR: (DMSO-dg) δ 1,22 - 1,42 (4H, široký signál, m), 1,41 (9H, s), 1,50 - 1,75 (2H, široký signál, m), 2,88 (IH, široký q, J = 6 Hz), 3,79 (IH, m), 6,76 (IH, široký t), 7,44 (IH, m), 7,61 (IH, d, J = 4 Hz), 7,86 (IH, d, J = 4 Hz),

7,96 (IH, m), 8,08 (IH, d, J = 8 Hz), 8,64 (IH, d, J = 4,2 Hz); MS: (Μ + H) = 470.

b) Ne-terč.-Butoxykarbonyl-N-hydroxy-Na-(5-(2-pyridyl)thiofen-2-ylsulfonyl)-(R)-lysinamid

Sloučenina uvedená v nadpise se připraví jako v příkladu 1.

NMR: (DMSO-dg) δ 1,0 - 1,36 (4H, široký signál, m), 1,36 - 1,56 (2H, široký signál, m), 1,36 (9H, s), 2,79 (2H, široký q, J = 6 Hz), 3,67 (IH, široký signál, m), 6,70 (IH, široký t), 7,40 (IH, m), 7,56 (IH, d, J = 4 Hz), 7,82 (IH, d,

J = 4 Hz), 7,93 (IH, m), 8,04 (IH, d, J = 8 Hz), 8,33 (IH,

9 9

999 999

9 99 čl, J = 7 Hz, SO₂NH), 8,60 (ÍH, d, J = 4,2 Hz), 8,89 (ÍH, s), 10,64 (ÍH, s); MS (Μ + H) = 485.

c) Trifluoracetátová sůl N-hydroxy-Na-(5-(2-pyridyl)thiofen2-ylsulfonyl)-(R)-lysinamidu

Sloučenina uvedená v nadpise se připraví působením směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 1:1 na Ne-terč.-butoxykarbonyl-N-hydroxy-Na-((5-(2-pyridyl)thiofen-2-ylsulfonyl)-(R)-lysinamid do té doby, než zmizí veškerý výchozí materiál (podle TLC), poté se odstraní prchavé látky,

NMR: (DMSO-dg) S 1,1 - 1,65 (6H, široký signál, m), 2,75 (2H, m), 3,71 (1H, široký q), 7,25 (ÍH, m), 7,45 (ÍH, m), 7,61 (ÍH, d, J = 4 Hz), 7,68 (~2H, široký s), 7,88 (ÍH, d, J = 4 Hz), 7,98 (ÍH, m), 8,11 (ÍH, d, J = 8 Hz), 8,43 (ÍH, d, J = 8,5 Hz), 8,65 (ÍH, d, J = 4,2 Hz), 10,75 (1H, s); MS (M+H) = 385.

• ·· · ·· ·· ·· ··« · ·· · · · ·· · ··· · · · · · · • · ·· · · · 444 444

4 4 4 4 4 4

444 44 444 4444 44 44

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce (I) ve kterém

   R je hydroxy skupina, atom vodíku, alkenylová skupina, alkinylová skupina nebo arylová skupina a

   Rl je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R je isopropylová skupina, isobutylová skupina nebo 4-(trifluoroacetamido)butylová skupina a/nebo Rl je fenylová skupina, popřípadě substituovaná nebo kondenzovaná aromatická skupina nebo

   5-(2-pyridyl)thiofen-2-ylová skupina.
3. 3. Sloučenina, která je vybrána ze souboru sestávajícího z

   2-(R)-N-hydroxy-[(4-methoxybenzen)sulfonyl]amino-3methylbutyramidu,

   2-(R)-N-hydroxy-[(2-naftyl)sulfonyl]amino-3-methylbutyramidu,

   N-hydroxy-Na((5-(2-pyridyl)thiofen-2-ylsulfonyl) — (R) — leucinamidu a

   Φ · φ φφ φφφφ φφφ φ φ ΦΦΦ· φφ φφ φ φ * φφφφφφ φφφ φ φ φ φ φφφ φφ φφφ φφφφ φφ φφ trifluoracetátové soli N-hydroxy-Na-(5-(2-pyridyl)thiofen-2ylsulfonyl)-(R)-lysinamidu
4. 4. Použití sloučeniny podle některého z předchozích nároků k výrobě léku k léčbě nebo profylaxi poruch, u kterých je prokázána zvýšená tvorba S-CD23.
5. 5. Způsob léčby nebo profylaxe poruch, u kterých je prokázána zvýšená tvorba S-CD23, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 člověku nebo nehumánnímu savci, který je potřebuje.
6. 6. Farmaceutický prostředek k léčbě nebo profylaxi poruch, u kterých je prokázána zvýšená tvorba S-CD23, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 3 a popřípadě její farmaceuticky přijatelný nosič.
7. 7. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léku k léčbě nebo profylaxi stavů zprostředkovaných TNF.
8. 8. Způsob léčby nebo profylaxe stavů zprostředkovaných TNF, vyznačující se tím, že se podává sloučenina podle některého z nároků 1 až 3 člověku nebo nehumánnímu savci, který je potřebuje.
9. 9. Farmaceutický prostředek k léčbě nebo profylaxi stavů zprostředkovaných TNF, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 3 a popřípadě její farmaceuticky přijatelný nosič.
10. 10. Použití inhibitoru přeměny TNF k výrobě léku k léčbě nebo profylaxy stavů zprostředkovaných S-CD23, vyznačující se tím, že inhibitor přeměny TNF není inhibitorem matriční metaloproteázy.
11. 11. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3,vyznačuj ící se tím, že zahrnuje

    a) odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (II) (II) ve kterém

    R a Rl odpovídají definici uvedené výše a

    X je chránící skupina, nebo

    b) reakce sloučeniny obecného vzorce (III) ve kterém

    R a Rl odpovídají definici uvedené výše, (III) ·· ·· • · · • · ·

    999 999

    9 9

    9 9 9 9 • · • · φ · s hydroxylaminem nebo jeho solí, nebo

    c) přeměnu sloučeniny obecného vzorce (I) na odlišnou sloučeninu obecného vzorce (I), jak byly definovány výše.
12. 12. Sloučenina obecného vzorce (II)

    XONH

    H (II) ve kterém

    R a RI odpovídají definici uvedené výše a

    X je chránící skupina.