MXPA00007733A - Compuestos quimicos - Google Patents

Abstract

La presente invención describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, esteroamida del mismo, el cual es un inhibidor de la proteína-1 quimioatractora de monocitos y en donde A y B forman una cadena de alquileno opcionalmente sustituida para formar un anillo con losátomos de carbono a los cuales están unidos;X es CH2SO2, R1 es un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;R2 es un grupo orgánico especifico tal como carboxi, y R3 es hidrógeno o un grupo orgánico especificado;en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Ciertos compuestos de fórmula (I) son novedosos y están reivindicados como tal.

Description

COMPUESTOS QUÍMICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente con composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos anti-inflamatorios e inmuno-moduladores que actúan vía antagonismo del receptor CCR2 (también conocido como el receptor MCP-1) , dando lugar inter alia a la inhibición de la proteína-1 quimioactractora de monocito (MCP-1) . Estos compuestos contienen una porción bicíclica. La invención es concerniente además con nuevos compuestos para uso en tales composiciones, procesos para su preparación, intermediarios útiles en su preparación y su uso como agentes terapéuticos. La MCP-1 es miembro de la familia de quemocina de proteínas pro-inflamatorias que moderan la quimiotaxis y activación de leucocitos. La MCP-1 es una quemocina C-C, que_ es uno de los quimioatractores de células T y monocitos más potente y selectivo y agentes activantes conocidos. La MCP-1 ha estado implicada en _la patofisiología de un gran número de enfermedades inflamatorias en las que se incluyen la artritis reumatoide, la nefritis glomerular, la fibrosis de pulmón, la restenosis (solicitud de patente internacional WO 94/09128), alveolitis (Jones et al., 1992, J. Immunol . , 149,2147) y asma. Otras áreas patológicas en las que se piensa que MCP-1 desempeña un papel como parte en su patología son la arteroesclerosis (por ejemplo Koch et al., 1992, J. Clin.

Invest., 90, 772-779), psoriasis (Deleuran et al., 1996, J. Dermatological Science, 13, . 228-236) , reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado de la piel, enfermedad inflamatoria del intestino (Grimm et al., 1996, J. Leukocyte Biol., 59,. 804-812), esclerosis múltiple y trauma cerebral (Berman et al, 1996, J. Immunol., 156,. 3017-3023). Un antagonista de CCR2 también puede ser útil para tratar apoplejía, lesión por reperfusión, isquemia, infarto al miocardio y el rechazo de transplantes. La MCP-1 actúa a través del receptor de CCR2. La MCP-2 y MCP-3 también pueden actuar, al menos en parte, a través de este receptor. Por lo tanto en esta especificación, cuando se haga referencia "inhibición o antagonismos de MCP-1" o "efectos mediados por MCP-1" se incluye la inhibición o antagonismo de otros efectos mediados por citosina que incluyen efectos mediados por MCP-2 y/o MCP-3 cuando estas citosinas están actuando a través del receptor de MCP-1. En J. Chem. Soc. Pekin Trans I (1995) 1131-1136 se describe un número de compuestos bicíclicos que son intermediarios en la producción de compuestos de Lndol biológicamente activos. EP-A-189690 describe que, inter alia, ciertos derivados de cicloalcanopirrol pueden ser útiles para tratar la presión intraocular elevada, mientras que el documento WO 973O704 sugiere que los compuestos relacionados pueden ser usados para tratar o prevenir el edema macular. Los solicitantes han encontrado que una clase de compuestos que contiene una porción bicíclica son antagonistas del receptor de CCR2. Además, parecen inhibir la quimiotaxis inducida por RANTES. RAN.TES (regulado con activación, normal T-célula expresada y segregada) es otra quemocina de la misma familia que MPC-1, con un perfil biológico similar pero que actúa a través del receptor CCR1. Como resultado, estos compuestos pueden ser usados para tratar enfermedades mediadas por estos agentes, en particular enfermedades inflamatorias. Así, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo, que son inhibidores de la proteína-1 quimioatractora de monocito; y en donde A y B forman una cadena de alquileno opcionalmente sustituida como para formar un anillo con los átomos de carbono a los cuales están unidos; X es CH2 o S02 R es un anillo de arilo o heteroarilo Opcionalmente sustituido; R2 es carboxi, ciano, -C(0)CH2OH, -CONHR4, -S02NHR5, tetrazol-5-il, S03H o un grupo de fórmula (VI) W en donde R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, ciano, hidroxi, -S02R9 en donde R9 es alquilo, arilo, heteroarilo o haloalquilo o R4 es un grupo -(CHR10), -COOH en donde R es un número entero de 1-3 y cada grupo R10 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo; R5 es alquilo, arilo opcionalmente sustituido tal como fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido tal como grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo COR6 en donde R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o haloalquilo; R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo, particularmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, un grupo funcional, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido; en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. De manera apropiada las composiciones comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Ejemplos de tales compuestos son compuestos en donde A, B, X, R1 y R3 son como se definieron anteriormente y en donde R2 es como se definió anteriormente, pero que R4 se selecciona de ciano, hidroxi, -S02R9 en donde R9 es alquilo, arilo, heteroarilo o haloalquilo o R4 es un grupo -(CHR10), -COOH en donde R es un número entero de 1-3 y cada grupo R10 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo; R5 es fenilo opcionalmente sustituido o grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos o un grupo COR6 en donde R6 es alquilo, arilo, heteroarilo o haloalquilo; R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo, particularmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la proteína-1 quimioatractora de monocitos y por lo tanto pueden ser usados para tratar enfermedades inflamatorias. Así, la invención además proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Todavía en una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En esta especificación el término "alquilo" cuando se usa ya sea solo o como un sufijo incluye estructuras de cadena recta o ramificada. Estos grupos pueden contener hasta 10, de preferencia hasta 6 y más de preferencia hasta 4 átomos de carbono. De forma similar los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refiere a estructuras de cadena recta o ramificada insaturadas que contienen por ejemplo de 2 a 10, de preferencia desde 2 a 6 átomos de carbono. Las porciones cíclicas tales como cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo son similares en naturaleza pero tienen al menos 3 átomos de carbono. Términos tales como "alcoxi" comprenden grupos alquilo como se sabe en la técnica. El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Las referencias a grupos arilo incluyen grupos carbocíclicos aromáticos tales como fenilo y naftilo. El término "heterociclilo" incluye anillos aromáticos o no aromáticos, por ejemplo que contienen desde 4 a 20, convenientemente desde 5 a 8 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomos tal como oxígeno, azufre o nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos incluyen furilo, tienilo, prirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo o benzofurilo. "Heteroarilo" se refiere a aquellos grupos descritos anteriormente que tienen un carácter aromático. El término "aralquilo" se refiere a grupos alquilo substituidos con arilo tales como bencilo. Otras expresiones usadas en la especificación incluyen "hidrocarbilo", el cual se refiere a cualquier estructura que comprende átomos de carbono e hidrógeno. Por ejemplo, estos pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo. El término "grupo funcional" se refiere a sustituyentes reactivos. Estos pueden comprender donadores de electrones o atractores de electrones. Ejemplos de tales grupos incluyen halo, ciano, nitro, oxo, =CR1:LR12, C(0)nR1:L, OR11, S(0)mRn, NR12R13, C(0)NR12R13, OC (O) NR12R13, =NOR12S (O) mRxl en donde R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de hidrógeno o hidrocarbilo opcionalmente sustituido, o R12 y R13 juntos forman un anillo opcionalmente sustituido, el cual opcionalmente contiene heteroátomos adicionales tales como S(0)m oxígeno y nitrógeno, n es un número entero de 1 ó 2, m es 0 o ün número entero de 1-3. Debe entenderse que los grupos funcionales solamente pueden estar unidos por doble enlace en condiciones en donde están disponibles dos enlaces. Así, R3 no puede ser oxo o un grupo =CR11R12 o =NOR1:L por ejemplo. Cuando los grupos funcionales comprende S (0) mNR12R13 o -NR12S (0)mR1:L, m es generalmente un número entero de 1-3. Para la prevención de la duda, cuando R12 y R13 juntos forman un anillo opcionalmente sustituido, el anillo comprenderá un grupo heterocíclico no aromático definido anteriormente. Los sustituyentes opcionales apropiados para grupos hidrocarbilo R11, R12 y R13 incluyen halo, perhaloalquilo tal como trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi, heteroariloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, ariloxi (en donde el grupo arilo puede estar sustituido por halo, nitro o hidroxi) , ciano, nitro, amino, mono- o dialquil amino, oxi ino (tal como hidroximino o alcoximino) o S(0)mRy, en donde m es como se definió anteriormente y Ry es alquilo. Convenientemente A y B forman una cadena de alquileno que comprende desde 3 a 6 átomos de carbono de modo que, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, resultan anillos desde 5 a 8 átomos. Los sustituyentes apropiados para la cadena A-B incluyen grupos funcionales definidos anteriormente o grupos hidrocarbilos sustituidos opcionalmente o grupos heterocíclicos sustituidos opcionalmente. Los sustituyentes apropiados para estos grupos hidrocarbilo o heterocíclico incluyen aquellos enlistados anteriormente para R11, R12 y R13, Los ejemplos particulares de sustituyentes para la cadena A-B incluyen oxo; =NOR en donde R es como se" definió anteriormente y en particular una oxima, =NOH; alquilo opcionalmente sustituido tal como aralquilo, carboxialquilo o el derivado de amida del mismo; alcoxi, ariloxi, aralquiloxi; o un grupo amino que está opcionalmente sustituido con alquilo, arilo o aralquilo. Un grupo funcional específico que es apropiado para la cadena A-B es un grupo de la sub-fórmula (IV) . sv> Los ejemplos particulares de sustituyentes para la cadena A-B son los grupos =NOR1:L. Los ejemplos de sustituyentes que pueden ser encontrados sobre el anillo A-B incluyen carboxi o un éster alquílico del mismo, en particular el éster ter-butílico, oxo, =NOH o =NOR* en donde R* es metilo, bencilo, carboxibencilo, metoxicarbonilbencilo, 3- (carboxi) propilo o un éster del mismo tal como el éster etílico, 4-carboxibutilo o un éster del mismo tal como el éster etílico, y carboxi metilo. R1 es convenientemente un solo anillo de arilo.

Convenientemente R1 es un anillo de fenil, piridilo, naftilo, furilo o tienilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales apropiados para R1 en la fórmula (I) incluyen ciertos de aquellos enlistados anteriormente para R11, R12 y R13 diferentes de ariloxi o heteroariloxi, así como también alquilo, alquenilo y alquinilo. Los ejemplos de sustituyentes para R1 incluyen trifluorometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, trifluorometoxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfañilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfonamido, carbamoilo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2-carbamoil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, los sustituyentes opcionales para R1 son seleccionados de halo, haloalquilo, en los que se incluyen perhaloalquilo tal como trifluorometilo, carboxi, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, ciano, nitro, amino, mono- o di- alquil amino, sulfonamido o S(0)mRx en donde m es como se definió anteriormente y Rx es hidrocarbilo. Así, los ejemplos apropiados son trifluorometil, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, trifluorometoxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfanilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfonamido, hidroxi alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Adicional o alternativamente, dos de los sustituyentes juntos pueden formar un radical divalente de la fórmula -0(CH2)?-4?- unido a átomos de carbono adyacentes sobre el anillo de R1. Los sustituyentes preferidos para R1 son uno o más sustituyentes no polares tales como halo. En particular R1 está sustituido por uno o más grupos halo, en particular cloro. Los ejemplos específicos de grupos R1 son 3,4-didorofenil, 3, 4-difluorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo o 2, 3-dicloropirid-5-ilo. De preferencia, R1 es 3, 4-diclorofenilo. R2 es convenientemente diferente de un grupo S02NH2.

Los ejemplos de grupos R2 incluyen carboxi; ciano; tetrazol-5-ilo; S03H; -CONHR4 en donde R4 se selecciona de ciano, hidroxi, -S02R9 en donde R9 es alquilo tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo tal como fenilo, heteroarilo o trifluorometilo o R4 es un grupo - (CHR10) r-COOH en donde R es un número entero de 1-3 y cada grupo R10 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R2 es un grupo -S02NHR5 en donde R5 es .fenilo opcionalmente sustituido o grupos heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituidos; o un grupo COR6 en donde R6 es alquilo tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, tal como fenilo, heteroarilo o trifluorometilo o R2 es un grupo de fórmula (VI) (VI) en donde R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo, particularmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De preferencia R2 es carboxi o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, tal como un éster de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y particularmente carboxi o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente carboxi. Cuando R3 es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, OR3 es un grupo que incluye una porción de alquilo, los sustituyentes opcionales apropiados incluyen halo, haloalquilo tal como un grupo trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi, heteroariloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, ariloxi (donde el grupo arilo puede estar sustituido por halo, nitro o hidroxi) , ciano, nitro, amino, mono- o dialquil amino, oximino (por ejemplo hidroximino o alcoximino) o S(0)mRy en donde m es como se definió anteriormente y Ry es alquilo. Cuando R3 es un grupo arilo, aralquilo, ariloxi, cicloalquilo o heterociclilo, los sustituyentes apropiados incluyen aquellos enlistados anteriormente para R1. Los grupos R3 apropiados incluyen hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, ciano, trifluorometilo, hidroximetilo, carboxialquilo, hidroxialquilo tal como alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, benciloxi, carboxialcoxi tal como carboximetoxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo o carboxi-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, - (CHR23) r-NR24R25 (en donde r es 0 - 2, de preferencia 1 ó 2, cada R23 es independientemente hidrógeno o alquilo, en particular alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R24 y R25 son seleccionados independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o y R25 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de 0, N, S, S (O) o S02. Convenientemente R24 y R25 juntos forman un anillo heterocíclico tal como orfolino o piperazinilo. Otros de los grupos R3 incluyen grupos arilo opcionalmente sustituidos tales como el grupo fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes apropiados para los grupos fenilo R3 incluyen uno o más grupos seleccionados de cloro, flúor, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino o formilo. Aunque R3 puede comprender un rango de sustituyentes elistados arriba, este es de preferencia hidrógeno o un grupo sustituyente pequeño tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular metilo, halo, trifluorometilo y más de preferencia hidrógeno. Convenientemente X es CH2. Una clase preferida de los compuestos de fórmula (I) son aquellos de la fórmula (III) (ip) en donde R1, R2, R3 y X son como se definieron en relación con la fórmula (I), Y es 'un grupo (CR18R19)S, R14, R15, R16, R17 y cada uno de R18 y R19 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo o un grupo funcional y s es un número entero desde 1 a 4. En particular, R14, R15, R16, R17 y cada uno de R18 y R19 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o un grupo funcional . Los grupos apropiados para R14, R15, R16, R17 y cada uno de R18 y R19 incluyen hidrógeno, trifluorometilo; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por ejemplo, arilo, carboxi o derivados de amina del mismo; halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono; amino; ciano; alquil amino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro; carbamoilo; alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; tiol; alquilsulfanilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; sulfonamido; alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carbamoil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2 carbamoilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; morfolino; tiomorfolino; oxitiomorfolino; pirrolidinilo; carboxi alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino; R20; NHR21 y -OR21, en donde R20 y R21 son seleccionados independientemente de fenilo opcionalmente sustituido y un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; o R14 y R15, R16 y R17 y/o R18 y R19 juntos forman un grupo oxo o un grupo =NOR22 en donde R22 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o arilo sustituido con por ejemplo un grupo funcional; con la condición de que R14 y R15 o R16 y R17 o R18 y R19, los cuales están unidos al mismo átomo de carbono, no son ambos hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, ciano, nitro o diol. Los sustituyentes opcionales apropiados para R20 y R21 incluyen aquellos enlistados arriba para R1. Los ejemplos de tales compuestos son aquellos en donde R16 y R17 son hidrógeno. Los ejemplos adicionales incluyen compuestos en donde al menos uno de R14 o R15 es diferente de hidrógeno. Un ejemplo preferido son los compuestos en donde R14 y R15 juntos forman un grupo oxo. Un ejemplo preferido adicional son los compuestos en donde R14 y R15 juntos forman un =NOH o ÑOR22 en donde R22 tiene un valor definido arriba para R* . Los ejemplos todavía adicionales son compuestos en donde no todos los grupos R18 y R19 son hidrógeno, aquellos que están situados cercano a, por ejemplo adyacentes al átomo de carbono que lleva R14 y R15 son diferentes de hidrógeno. Más de preferencia todos de R16, R17, R18 y R19 son hidrógeno. Más de preferencia s es 1 ó 2. Un sub-grupo preferido de compuestos de fórmula (I) son aquellos de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es carboxi o un éster hidrolizable in vivo del mismo, X y R1 son como se definieron arriba en relación a la fórmula (I), R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, s es como se definió en relación a la fórmula (III), R14 y R15 se seleccionan de hidrógeno, =0, =N0H, =N0R* en donde R* es como se definió arriba y R16, R17, R18 y R1? son todos hidrógeno.

Las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas de los compuestos de fórmula (I) incluyen las de adición acidas tales como metansulfonato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, citrato, maleato y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto las sales apropiadas son sales básicas tales como una sal de metal alcalino por ejemplo sodio, una sal de metal alcalinotérreo por ejemplo calcio o magnesio o sales de amina orgánicas, por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaina, 'dibenzilamina, N,N-dibenziletilamina o amino ácidos, por ejemplo lisina. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es una sal de sodio. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol padre. Los esteres farmacéuticamente aceptables apropiados para carboxi incluyen los esteres de alquilo, tales como esteres de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo esteres etílicos, esteres de alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo metoximetilo, esteres de alcanoiloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 1-ciclohesilcarboniloxietilo; esteres de 1, 3-dioxolen-2-onilmetilo por ejemplo 5-metil-l,3-dioxolen-2-on?lmetilo; y esteres de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono carboniloxietilo por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y puede estar formado en cualquier grupo carboxi en los compuestos de la invención. Los esteres farmacéuticamente aceptables apropiados de compuestos de fórmula (I) son esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi, e incluyen esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y esteres de -aciloxialquilo y compuestos relacionados, los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo de la ruptura del éster para dar el grupo hidroxi padre. Los ejemplos de esteres a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2, 2-dimetilpropioniloximetoxi . Una selección de grupos que forman éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, bencilo, fenilacetilo y bencilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato de alquilo) , dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil) -N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilamino acetilo y carboxiacetilo. Los esteres que no son hidrolizables in vivo son útiles como intermediarios en la producción de los compuestos de fórmula (I) y por lo tanto estos forman un aspecto adicional de la invención. Un valor apropiado para una amida incluye, por ejemplo una N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) amida tal como N-metilo, N-etilo, N-propilo, N, N-dimetilo, N-etil-N-metilo o N-N- dietilamida . Ejemplos de compuestos de fórmula (I) son ilustrados en las tablas I a III a continuación. Tabla I Tabla II nde * indica una mezcla de formas isoméricas + indica un isómero Z -*• indica un isómero E Tabla III Ciertos compuestos de fórmula (I) son nuevos y estos forman un aspecto adicional de la invención. Así, la invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, el cual es un inhibidor de la proteína-1 quimioatractora de monocitos; con la condición de que cuando A es -(CH2)3-, X es CH2, R2 es carboxi o un éster o amida del mismo y R3 es hidrógeno, R1 es diferente de fenilo no sustituido. Grupos particulares y preferidos de los compuestos novedosos incluyen aquellos descritos arriba en relación a las composiciones farmacéuticas. Algunos compuestos de fórmula (I) pueden existir como diesterisómeros y/o pueden poseer centros quirales. Se comprenderá que la invención incluye todos los isómeros ópticos y diasteroisómeros de los compuestos de fórmula (I) y las composiciones farmacéuticas que contienen los contienen. La invención es concerniente además con todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I) y a las composiciones farmacéuticas que contienen a estos. También se comprenderá que ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como también no solvatadas tales como, por ejemplo formas hidratadas. Se comprenderá que la invención incluye a todas las formas solvatadas y a las composiciones farmacéuticas que" contienen los contienen. Los compuestos de fórmula (I) son preparados apropiadamente al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) : en donde A, B, R2 y R3 son como se definen en relación a la fórmula (I) ; con un compuesto de fórmula (VII) . Rl-X-Z VIII en donde R1 y X son como se definen en relación a la fórmula (I) y Z es un grupo saliente; y opcionalmente después de esto llevar a cabo una o más de las siguientes etapas: (i) convertir el grupo R2 a un grupo diferente de tal grupo: (ii) introducir o cambiar un sustituyente sobre los grupos A-B; (iü) convertir el grupo R3 a un grupo diferente de tal grupo. Los grupos salientes apropiados para Z incluyen haluros tales como cloro, bromo o yodo, así como también mesilato o tosilato. La reacción se efectúa apropiadamente en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida (DMF) , tetrahidrofurano (THF) o DCM en presencia de una base tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio o carbonato de potasio. Opcionalmente la reacción se efectúa en presencia de un catalizador de transferencia de fase apropiado. La selección de la base y el disolvente es interdependiente en un cierto grado porque ciertos disolventes son compatibles con algunas bases solamente como se entiende en la técnica. Por ejemplo, el hidruro de sodio de preferencia puede ser usado con dimetilformamida o tetrahidrofurano y el hidróxido de sodio se usa de preferencia con diclorometano y un catalizador de transferencia de fase. La reacción puede ser llevada a cabo a temperaturas moderadas, por ejemplo desde 0 a 50 °C y convenientemente alrededor de la temperatura ambiente. De preferencia, R2 es un grupo éster en el compuesto de fórmula VII y esto puede ser subsecuentemente convertido a un ácido o a una amida o a otro grupo éster o sal, por métodos convencionales. Por ejemplo, cuando X es un grupo S02 y R2 es un éster metílico de carboxi, este puede ser convertido al ácido carboxílico correspondiente por reacción con yoduro de sodio en piridina seca o DMF. Los compuestos de fórmula (VII) son ya sea compuestos conocidos o pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos por métodos convencionales. _ Por ejemplo, los compuestos de formula (VII) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) (IX) en donde R3 es como se definió en relación a la fórmula (I) , R es un éster de carboxi tal como un éster alquílico y R 3o es un grupo que puede ser eliminado bajo condiciones reductoras tal como -NH(C=H5); con una cetona cíclica de fórmula (X) (X) en donde Q forma un anillo de cicloalquilo, por ejemplo de 5 a 8 átomos de carbono. La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente orgánico tal como ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido propiónico en presencia de una base tal como acetato de sodio y un agente reductor tal como zinc. Los compuestos de fórmula (VIII), (IX) y (X) son compuestos conocidos o pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos por métodos convencionales. De manera alternativa, cuando A y B en la fórmula (I) forman un anillo de seis miembros, los compuestos pueden ser preparados por hidrogenación del compuesto aromático correspondiente, tal como un indol sustituido apropiadamente. Tales compuestos son conocidos en la técnica o pueden ser obtenidos por métodos convencionales. La hidrogenación puede ser llevada a cabo por ejemplo en un disolvente orgánico tal como ácido acético y en presencia de un catalizador tal como platino. Los sustituyentes sobre el anillo formado por A-B pueden ser introducidos ya sea durante la síntesis como se describió arriba o usando varios métodos, los cuales serían evidentes a una persona experimentada dependiendo de la naturaleza del sustituyente particular que va a ser introducido. Alternativamente, un sustituyente puede ser cambiado por un sustituyente diferente usando métodos químicos convencionales. Por ejemplo, un sustituyente oxo puede ser reemplazado por un grupo =N0R7 por reacción con una oxima de fórmula H2N-OR7. Alternativamente, la aminación reductiva convertirá el sustituyente oxo a una amina. Las aminas pueden ser convertidas a amidas por reacción por ejemplo con haluros de ácido. Las reacciones de Wittig pueden ser usadas para introducir sustituyentes alquilo o alquilo sustituidos. Otras posibilidades serian evidentes para una persona experimentada. Ciertos de los intermediarios definidos en la presente son nuevos y se proporcionan como un aspecto adicional de la invención. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para usarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. En particular, los compuestos son usados en métodos de tratamiento de enfermedades inflamatorias.

De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para antagonizar un efecto mediado por MCP-1 en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. La • invención también proporciona compuesto de fórmula (I) definido en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para usarse como un médicamente. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma apropiada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, tabletas con forma de rombo, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos dispersables o granulos, jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas) , para administración por inhalación (por ejemplo como polvo dividido finamente o un aerosol líquido) , para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo dividido finalmente) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal) .

Las composiciones de la invención pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, muy conocidos en la técnica. Así, las composiciones propuestas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Los excipientes farmacéuticamente aceptable apropiados para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones pueden ser no revestidas o revestidas ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsecuente del ingrediente de activo dentro del sistema gastrointestinal o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, usando agentes de revestimiento convencionales y procedimientos muy conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo es mezclado con un diluente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina suave en las cuales el ingrediente activo es mezclado con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas en general contienen el ingrediente activo en forma finamente pulverizada junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o. más conservadores (tal como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo) , antioxidantes (tales como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos arriba y los agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar una preparación oral aceptable. Estas composiciones pueden ser conservadas por la adhesión de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agentes dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes apropiados y los agentes de suspensión son ejemplificados por aquellos ya mencionados arriba. También pueden estar presente excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuate o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsificantes apropiados pueden ser, por ejemplo, gomas que existen naturalmente tales como goma de acacia o goma de tragacanto o fosfátidos que existen naturalmente tales como lecitina de soya, un éster o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores. Los jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame o sacarosa y también pueden contener un demulcente, conservador y agente saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión acuosa o aceitosa estéril inyectable, la cual puede ser formulada de acuerdo a procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes dispersantes y humectantes apropiados y agentes de suspensión, los cuales han sido mencionados arriba. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1, 3-butanodiol . Las formulaciones de supositorio pueden ser preparadas mezclando el ingrediente activo con un excipiente apropiado no irritante el cual es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar la droga. Los excipientes apropiados incluyen, por ejemplo manteca de cacao y polietilen glicoles. Las formulaciones tópicas, tales como cremas, pomadas, geles y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosa generalmente pueden ser obtenidos formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluente convencional, tópicamente aceptable usando procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica. Las composiciones para administración por insuflación pueden estar en forma de un polvo dividido finamente que contiene partículas de diámetro promedio de, por ejemplo 30 mieras o mucho menos, el polvo mismo contiene ya sea el ingrediente activo solo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables tales como lactosa. El polvo para insuflación es luego convenientemente retenido en una cápsula que contiene, por ejemplo, de 1 a 50 mg de ingrediente activo para usarse con un dispositivo de turbo- inhalador, tal como el que se usa para insuflación del conocido agente cromoglicato de sodio. Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para suministrar el ingrediente activo- ya sea como un aerosol que contiene un sólido finamente dividido o gotitas líquidas. Los propelentes para aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o • hidrocarburos pueden ser usados y el dispositivo de aerosol está convenientemente dispuesto para suministrar una cantidad dosificada de ingrediente activo. Para información adicional sobre la formulación el lector es referido al capítulo 25.2 en el volumen 5 del Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. La cantidad de ingrediente activo que es combinada con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación unitaria necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación propuesta para administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, desde 0.5 mg a 2 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes gue puede variar desde cerca de 5 a cerca del 98% por peso de la composición total. Las formas de dosificación unitarias generalmente contendrán cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional sobre rutas de administración y regímenes de dosificación el lector es referido al capítulo 25.3 en el volumen 5 del Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula (I) variará naturalmente de acuerdo a la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con los principios de medicina bien conocidos. Como se menciona anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) son útiles para tratar enfermedades o condiciones médicas que se deben solamente o en parte a los efectos de farnesilación de ratas. Al usar un compuesto de la fórmula (I) para propósitos terapéuticos o profilácticos, este generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo de 0.5 mg a 75 mg por kilogramo de peso corporal, dado si se requiere en dosis divididas. En general se administrarán dosis menores cuando se emplee una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0.5 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal generalmente. Similarmente, para administración por inhalación, una dosis en el intervalo, por ejemplo, se utilizará de 0.5 mg a 25 mg por kilogramo de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral. La invención es ilustrada adicionalmente, pero no limitada por los siguiente ejemplos en los cuales se usaron los siguientes procedimientos generales a no ser que se afirme de otra manera. Se seca N,N-dimetilformamida (DMF) sobre mallas moleculares de 4 Angstroms. El tetrahidrofurano (THF) anhidro se obtuvo de botellas SURESEAL^ de Aldrich. Otros reactivos y disolventes disponibles comercialmente se usaron sin una purificación adicional a menos que se afirme de otra manera. Los extractos de disolvente orgánico se secaron sobre MgS04 anhidro. La RMN 1H, 13C y 19F se registraron sobre instrumentos Bruker WM200, WM250, WM300 o WM400 usando Me2SO-d6 con Me4SI o CC13F como estándares internos cuando era apropiado, a menos que se afirme de otra manera. Los desplazamientos químicos están en d (ppm) y las multiplicidades de los señales están designadas como sigue: s, singulete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; dt, doblete de tripletes; q, cuarteto; m, multiplete; br, am ancho. Los espectros de masa se registraron sobre, espectrómetros MG 12-12 de cuadropolo, VG 70-250 SE, VG ZAB 2-SE o un VG modificado AEI/Kratos MS9. Para el análisis por CCF, se usaron placas para CCF revestidas previamente de Merck (gel de sílice 60 F254, d=0.25 mm) . La cromatografía instantánea se realizó sobre sílice (Merck Kieselgel: Art. 9385). Las determinaciones del punto de fusión se realizaron sobre un bloque de Kofler o con un aparato de punto de fusión de Büchi y no están corregidos, todas las temperaturas están en °C.

Preparación 1 2-fenilhidroazona de 2 ,3-dioxo-4,4, 4-trifluorobutanoato de etilo Se agrega en porciones nitrito de sodio- (2.57 g) a anilina (3.22 g) en HCl concentrado (6.5 ml) y agua (10 ml) a 0°C durante 15 minutos. La solución resultante se agrega gota a gota a 2, 3-dioxo-4, 4, -trifluorobutanoato de etilo (6.31 g) y acetato de sodio (6 g) en agua (30 ml) a 0°C para precipitar el producto como un sólido rojo, el cual se filtra y se seca in vacuo (7.15 g, 72%) . La hidrazona cruda se uso sin purificación posterior.

Preparación 2 3-metil-l-4,5, 6,7, 8-hexahidrociclohepta[b]pirrol-2-carbox±lato de etilo Se agregó gota a gota 2-fenilhidrazona de 2,3-dioxibutanoato de etilo (20.9 g) (T.D. Lash et al., J. Org.

Chem. 1992, 57, 4809-4820) en ácido acético (50 ml) a una solución agitada de acetato de sodio (10 g) y cicloheptanona (10 g) en ácido acético (100 ml) a 60°C durante 30 minutos, a lo largo de la adición, se agregaron pequeñas porciones de polvo de zinc (30 g) la reacción se agitó por 1 hora adicional a 80°C, luego se vertió en hielo-agua (500 g) . El precipitado sólido resultante se filtró y se recristalizó de etanol para dar el producto como agujas blancas (2.77 g, 14%, RMN d(CDCl3) 1.38(3H,t), 1.60-1.85 ( 6H,m) , 2.24(3H,s), 2.48(2H,t), 2.68(2H,t), 4.30(2H,q), 8.70(lH,bs); M/z( + )222(MH+) ,176.

Preparación 3 3-trifluorome il-4 ,5,6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de etilo Se repitió el procedimiento descrito en la preparación 2 usando la fenilhidrazona y cicloalcanona apropiados para obtener el compuesto del titulo en 10% de rendimiento, RMN d(CDCl3) 1.37 (3H,t), 1.78 (4H,m), 2.63(4H,m), 4.36(2H,q), 9.23(lH,bs); M/z(-)260 (M-H+) .

Preparación 4 4,5, 6,7-te rahidroindol-2-carboxilato de etilo Se agita indol-2-carboxilato de etilo (0.5 g) y óxido de platino (IV) (0.1 g) en ácido acético (20 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno por 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró luego a través de una cama de celita y se basificó por adición de hidróxido de sodio acuoso (2N) . El precipitado resultante se precipitó y se secó in vacuo para dar el producto como un sólido blanco (0.17 g, 33%), RMN d(CDCl3) 1.35(3H,t), 1.80(4H,m), 2.50(2H,t), 2.60(2H,t), 4.30(2H,q), 6.65(lH,d), 8.70(lH,bs); M/z ( + ) 194 (MH+) .

Preparación 5 4,5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de metilo Se repitió el procedimiento descrito en la preparación 4, usando el éster indol-2-carboxílico apropiado para dar el compuesto del titulo en 35% de rendimiento, RMN d(CDCl3) 1.77(4H,m), 2.50(2H,m), 2.60(2H,m), 3.80(3H,s), 6.65(lH,m), 8.70(lH,bs); M/z( +)180 (MH+) .

Ejemplo 1 1- (3 , 4-diclorobenzil) -1,4,5, 6-tetrahidrociclopenta [b] pirrol-2-carboxilato de etilo (Compuesto 1 en tabla I) Se agregó hidruro de sodio (25 g, 60%), a una solución de ciclopenta [b]pirrol-2-carboxilato de etilo (96 mg) (T. Aubert et al., Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 1369) y la reacción se agitó por 30 minutos. Se agregó bromuro de 3, 4-diclorobencilo (154 mg) y la agitación se continuó 2 horas adicionales. La reacción se apagó por adición de agua y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando isohexano-5% de acetato de etilo como eluyente para dar el producto como un sólido cristalino blanco (0.15 g, 83%) RMN d(DMSO) 1.18(3H,t), 2.30(lH,m), 2.53(2H,m), 4.10(2H,q), 6.67(lH,s), 6.92(lH,dd), 7.25(lH,s), 7.57(lH,d); M/z(+)338 (M+) .

Ejemplo 2 Se repitió el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando el pirrol y haluro de bencilo o cloruro de arilsulfonil apropiado. Así se obtuvieron los compuestos descritos abajo.

Ejemplo 2a 1- (3 , 4-diclorobenzil) -3-metil-4-oxo- ,5,6, 7-te rahidroindol- 2-carboxilato de etilo (Compuesto No. 6 en tabla II) Este compuesto se preparó a partir de 3-metil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de etilo (T. Lash et al., supra.) en 35% de rendimiento, RMN d(CDCl3) 1.34(3H,t), 2.12(2H,m), 2.48(2H,t), 2.67 (5H, s+t) , 4.25(2H,q), 5.52(2H,s), 6.79(lH,dd), 7.07(lH,s), 7.38(lH,d); M/z(+)380 (M+) .

Ejemplo 2b 1- (3 , 4-diclorobenzil) -3-metil-l ,4,5,6,7, 8-hexahidrociclo-hepta[b]pirrol-2-carboxilato de etilo (Compuesto No. 38 en tabla III) Este compuesto se preparó en 30% de rendimiento, d(CDCl3) 1.28(3H,t), 1.60(4H,m), 1.80(2H,m), 2.27(3H,s), 2.52(4H,m), 4.22(2H,q), 5.55(2H,s), 6.74(lH,dd), 7.04(lH,d), 7.32(lH,d); M/z( + )380 (M+) , 219. La deesterificación de este compuesto proporcionará el compuesto No. 39 en tabla III.

Ejemplo 2c 1- (3, 4-diclorobenzil) -4,5,6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de etilo (Compuesto No. 8 en tabla II) Este compuesto se preparó en 63% de rendimiento, RMN d(CDCl3) 1.25(3H,t), 1.80(4h,m), 2.42(2H,m), 2.50(2H,m), 4.20(2H,q), 5.45(2H,s), 6.80(lH,m), 6.83(lH,s), 7.08(lH,s), 7.35(lH,d); M/z ( + ) 352 (M+) .

Ejemplo 2d 1- (3 , 4-diclorobencensulfonilo) -4,5,6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de metilo (Compuesto No. 10 en tabla II) Este compuesto se preparó en 19% de rendimiento, M/z(+)387 (M+) .

Ejemplo 3 Acido 1- (3 , 4-diclorobenzil) -1,4,5, 6-tetrahidrociclopenta- [b] -pirrol-2-carboxilico (Compuesto No. 2 en tabla I) . Se agrega hidróxido de sodio (3N, 2ml) a una solución agitada de (3, 4-diclorobenzil) ciclopenta [b] pirrol-2-carboxilato de etilo (0.13 g) de ejemplo 1 de arriba en THF (5 ml) y metanol (5 ml) . La agitación se continuó por 16 horas a temperatura ambiente, se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en agua. La adición gota a gota de ácido acético dio lugar a la precipitación del producto como un sólido blanco, el cual se filtró y se secó (70 mg, 59%) , RMN d(DMSO) 2.30(2H,m), 2.55(4H,m), 5.44(2H,s), 6.63(lH,s), 6.96(lH,dd), 7.28(lH,d), 7.58(lH,d); M/z(-)310 (M+) , 308. Análisis para C?5Hi3C?2N02 encontrado C, 57.8%; H, 4.1%; N,4.4%; teórico C, 58.1%; H, 4.2%; N, 4.5%.

Ejemplo 4 Se repitió el procedimiento descrito en el ejemplo 3 usando el éster de pirrol-2-carboxílico apropiado. Así, se obtuvieron los compuestos descritos abajo.

Ejemplo 4a Ácido 1- (3 , -diclorobenzil) -3-metil-4-oxo- ,5,6, 7-tetrahi-droindol-2-carboxilico (Compuesto No. 7 en tabla II) Este compuesto se obtuvo usando el éster del ejemplo 2a en 46% de rendimiento, RMN d(DMSO) 1.98(2H,m), 2.34(2H,t), 2.50(3H,s), 2.69(2H,t), 5.54(2H,s), 6.87(lH,dd), 7.30(lH,d), 7.57(lH,d); M/z(-) 352 (M+) , 350, 308, 306, 159, 146.

Ejemplo 4b Acido 1- (3 , -diclorobenzil) -4,5,6, 7-tetrahidroindol-2-carbo-xilico (Compuesto 9 en tabla II) Este compuesto se obtuvo a partir del éster del ejemplo 2c en 72% de rendimiento, RMN d(DMSO) 1.65(4H,m), 2.42(4H,m), 5.50(2H,s), 6.65(lH,s), 6.82(lH,m), 7.20(lH,s), 7.55(lH,d), 11.90 (lH,bs) ; M/z (-) 324 (M+) , 332. Análisis para C?6H15C12N02 encontrado en C, 59.1%; H, 4.8%; N, 4.2%; teórico C, 59.3%; H, 4.7%; N, 4.3%.

Ejemplo 5 Ácido 1- (3 , 4-diclorobencensulfonil) -4,5,6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilico (Compuesto 11 en tabla II) Se disolvieron 1- (3, 4-diclorobencensulfonil) - 4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de etilo (66 mg) del ejemplo 2d de arriba y yoduro de litio (228 mg) en piridina (5 ml) y se calentaron a reflujo por 5 horas, se enfriaron, y luego se concentraron in vacuo. El residuo se particionó entre HCl 2N y éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se concentraron y el residuo se trituró con éter para dar el producto como un sólido cristalino blanco el cual se filtró y se secó (18 mg, 28%), RMN d(DMSO) 1.65(4H,m), 2.38(2H,m), 2.80(2H,m), 6.70.(lH,s), 7.90(2H,m), 8.30(lH,s); M/z ( +) 373 (M-H+) .

Ejemplo 6 1- (3 , 4-diclorobenzil) -4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindol-2-carbo-ni xilo (Compuesto 12 en tabla II) 4-OXO-4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carbonitrilo (5.5 g) (Estep, K.G.; Synthetic Communications, 1995, 25, 507-514) en DMF (100 ml) se agitó con cloruro de 3, 4-diclorobencilo (5.86 g) , yoduro de potasio (catalítico) y carbonato de potasio (5.5 g) toda la noche hasta que la reacción fue completa. La mezcla se vertió sobre hielo y se particionó entre agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con solución salina y se secó (MgS04) , y los disolventes se eliminaron in vacuo, para proporcionar un sólido amarillo pálido. La trituración con éter proporcionó el compuesto del titulo como un sólido blanco (8.71 g, 91%), RMN d(CDCl3) 2.20 (2H,dt), 2.50(2H,t), 2.78(2H,t), 5.20(2H,s), 6.95(lH,dd), 7.20(2H,m), 7.45(lH,d); M/z (+) 321 (MH+) , 319.

Ejemplo 7 Acido 1- (3 , 4-diclorobenzil) -4-oxo-4 ,5,6, 7-te rahidroindol-2-carboxilico (Compuesto 13 en tabla II) Se calentó a reflujo 1- (3, -diclorobenzil) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carbonitrilo (3.8 g) en n-butanol (40 ml) sobre hidróxido de sodio sólido (12.8 g) por tres días. La reacción se neutralizó con HCl (concentrado) para formar un precipitado pálido. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido gris pálido (3.38 g, 84%), RMN d(DMSO), 2.00(2H,dt), 2.35(2H,t), 2.70(2H,t), 5.60(2H,s), 6.90(lH,dd), 7.10(lH,s), 7.27(lH,d), 7.55(lH,d); M/z(-)338 (M+) , 336.

Ejemplo 8 1- (3 , 4-diclorobenzil) -4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindol-2-carbo-xilato de bencilo (Compuesto 14 en tabla II) Se agitaron ácido 1- (3, 4-diclorobenzil) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carboxílico (1.32 g) y bromuro de bencilo (0.68 g) en DMF (10 ml) sobre carbonato de potasio (0.48 g) por 18 horas el DMF se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) . La solución orgánica se lavó con HCl 2M y se secó sobre MgS04. Los disolvente se eliminaron in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido pálido (1.63 g, 97%), RMN d(CDCl3) 2.20(2H,dt), 2.50(2H,t), 2.70(2H,t), 5.21(2H,m), 5.55(2H,s), 6.80(lH,d), 7.10(lH,s), 7.35(6H,s), 7.50(lH,s); M/z(+)430, 428 (M+) .

Ejemplo 9 1- (3 , 4-diclorobenzil) -5-formil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de bencilo (Compuesto 15 en tabla II) A alcohol benzílico (1.29 g) en THF (20 ml) se agregó hidruro de sodio (0.48 g) y la reacción se dejó agitar hasta que cesó la evolución de hidrogeno. Se agregó l-(3,4-diclorobenzil) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de bencilo (1.28 g) en THF, seguido por formato de bencilo (1.62 g) y la reacción se agitó por 2 horas adicionales. Con la terminación, la reacción se vertió en HCl 2M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El alcohol benzílico residual se destiló del aceite bajo presión reducida para proporcionar una goma anaranjada, la cual se purificó por cromatografía en columna usando 20% de acetato de etilo: hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco pálido (1.15 g, 84%), RMN d(CDCl3) 2.60(2H,t), 2.70(2H,t), 5.20(2H,s), 5.55(2H,s), 6.75(lH,dd), 7.10(lH,s), 7.20-7.40 (8H,m) ; M/z(-) 456 (M+) .

Ejemplo 10 5-diazo-l- (3 , 4-diclorobenzil) -4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de benc±lo (Compuesto 16 en tabla II) Se agregó gota a gota trietil amina (0.36 ml) a una solución de 1- (3, 4-diclorobenzil) -5-formil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de bencilo (0.5 g) y azida de p-acetamidobencensulfonilo (305 mg) a temperatura ambiente y se agitó por 18 horas para dar una solución café. El disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar un aceite café. La purificación por cromatografía en columna, usando iso-hexano: 20% de acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto de titulo como un sólido amarillo pálido (0.31 g, 62%), RMN d (CDC13) 2.80(2H,t), 3.05(2H,t), 5.13(2H,s), 5.57(2H,s), 6.76(lH,dd), 7.05(lH,s), 7.20-7.40 (7H, m) ; M/z( +) 456, 454 (M+) .

Ejemplo 11 4-ter-butoxicarbonil-l- (3, 4-diclorobenzil) ciclopenta [b]pi-rrol-2-carboxilato de bencilo (Compuesto No. 3 en tabla I) Se calentaron a 180°C 5-diazo-l- (3, 4-diclorobenzil) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de bencilo (0.3 g) y t-butanol (1 ml) en colidina (10 ml) por 30 minutos, se enfriaron a temperatura ambiente y se vertieron en éter dietílico. La capa orgánica se lavó con HCl 2M (100 ml) se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite anaranjado (0.32 g, 97%), RMN d(CDCl3) 1.45(9H,s), 2.45-2.80 (4H,m) , 3.78(lH,dd), 5.20(2H,d), 5.40(2H,d), 6.80(lH,dd), 6.95(lH,s), 7.30(6H,m); M/z(+ ) 502, 500 (M+) .

Ejemplo 12 4-carboxi-l- (3,4-diclorobenzil) ciclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de bencilo (Compuesto No. 4 en tabla I) Se disolvió 4-ter-butoxicarbonil-l- (3, 4-diclorobenzil) ciclopenta [b] pirrol-2-carboxilato de bencilo (0.7 g) en cloruro de metileno (10 ml) y se agregó TFA (3 ml) . La agitación se continuo por 24 horas y los disolventes se eliminaron in vacuo para proporcionar un aceite pálido. El aceite solidificó lentamente con el tiempo para proporcionar el producto del titulo (0.61 g, 98%), RMN d CDMSO 2.40 (4H,m) , 3.70(lH,t), 5.10(2H,s), 5.40(2H,AB d) , 6.70(lH,s), 6.90(lH,d), 7.30(6H,m), 7.50(lH,d); M/z (-) 444, 442 (M-H+) .

Ejemplo 13 Acido 1- (3, 4-diclorobenzil) ciclopenta [b]pirrol-2, -dicarbo-xilico (Compuesto No. 5 en tabla I) Se disolvió 4-carboxi-l- (3, 4-diclorobenzil) ciclopenta [b] pirrol-2-carboxilato de bencilo (0.1 g) en acetato de etilo (5 ml) . Se agregó paladio sobre carbono (5% de Pd, 10 mg) y la reacción se expuso a una atmósfera de hidrogeno (1.1 atmósferas) por 4 horas hasta que la reacción fue completa. El hidrogeno se evacuó y la solución resultante se filtró a través de celita para eliminar el catalizador. La reacción se concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo, el cual se disolvió en un mínimo de NaOH 2M, se diluyó con agua (1 ml) y luego se precipitó por adición de HCl acuoso diluido. El sólido se colectó y se secó para proporcionar el producto del titulo como un sólido crema pálido (32 g, 41%), RMN d(DMSO) 2.40(4H,m), 3.70(lH,t), 5.40(2H,AB d) , 6.68(lH,s), 6.95(lH,dd), 7.15(lH,s), 7.58(lH,d); M/z(-) 355,353 (M-H+) .

Ejemplo 14 Z-O-metil oxima de 1- (3 , 4-diclorobenzil) -3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de etilo (Compuesto 17 en tabla II) Se agregó clorhidrato de metoxilamina (44 mg) a una mezcla de 1- (3, 4-diclorobenzil) -3-etil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de etilo (0.15 g) y piridina (0.2 ml) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó por 18 horas. La reacción se particionó entre ácido clorhídrico 2N y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar el producto como una goma clara (0.13 g, 80%), RMN d(CDCl3) 1.25(3H,t), 1.86(2H,m), 2.5(2H,t), 2.62(3H,s), 2.7(2H,t), 3.92(3H,s), 4.24(2H,g), 5.48(2H,s), 6.72(lH,dd), 7.05(lH,d), 7.32 (lH,d); M/z(+)409 (M+) .

Ejemplo 15 Se repitió el procedimiento descrito en el ejemplo 14 usando la hidroxilamina y cetona apropiadas. Así se obtuvieron los compuestos descritos abajo.

Z-O-benzil oxima de 1- (3, 4-diclorobenzil) -3-metil-4-oxo-4,5, 6,7-tetrahidrointol-2-carboxilato de etilo (Compuesto 18 en tabla II) 83% de rendimiento, RMN d(CDCl3) 1.28 (3H,t), 1.85(2H,m), 2.5(2H,t), 2.6(3H,s), 2.75(2H,t), 4.22(2H,q), 5.15(2H,s), 5.45(2H,s), 6.72(lH,dd), 7.05(lH,d), 7.28-7.44 (6H,m); M/z(+) 485 (M+) .

Z-O-carboximetil oxima de 1- (3,4-diclorobenzil) -3-metil-4-oxo-4,5, 6,7-tetra idroindol-2-carboxilato de etilo (Compuesto 19 en tabla II) RMN d(CDCl3) 1.31(3H,t), 1.92(2H,m), 2.54(2H,t), 2.55(3H,s),- 2.8(2H,t), 4.25(2H,q), 4.66('2H,s), 5.48(2H,s), 6.74(lH,dd), 7.05(lH,d), 7.35(lH,d); M/z(+) 451 (M+) .

Oxima E de 1- (3 , -diclorobenzil) -4-oxo-4 ,5 , 6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de bencilo y oxima Z de l-(3,4-diclorobenzil) -4-oxo-4,5, 6,7-tetrahidroindol-2-sarboxilato de bencilo (Compuesto 20 en tabla II) 22% de rendimiento (E-isomero) , RMN d(CDCl3) 2.0(2H,m), 2.5(2H,t), 2.6(2H,t), 5.24(2H,s), 5.5(2H,s), 6.75(lH,dd), 7.06(lH,d), 7.35(6H,m), 7.91(lH,s); M/z (-) 441 (M-H+) , junto con 26% de rendimiento (isómero Z), RMN d(CDCl3) 1.92(2H,m), 2.65(2H,t), 2.74(2H,t), 5.21(2H,s), 5.51(2H,s), 6.75(lH,dd), 7.05(lH,d), 7.31(7H,m), M/z(-) 441 (M-H+) .

Z-oxima de 1- (3, 4-diclorobenzil) -3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de etilo (Compuesto 21 en tabla 68% de rendimiento, RMN d(CDCl3) 1.3(3H,t), 1.91(2H,m), 2.5(2H,t), 2.6(3H,s), 2.78(2H,t), 4.24(2H,q), 5.48(2H,s), 6.73(lH,dd), 7.05(lH,d), 7.34(lH,d); M/z (+) 393 (MH+) .

E-O-benzil oxima de 1- (3,4-diclorobenzil) -4-oxo-4, 5,6,7-tetrahidroindol-2-carboxilato de bencilo (Compuesto 22 en tabla II) 58% de rendimiento RMN d(CDCl3) 1.91(2H,m), 2.52(2H,t), 2.72(2H,t), 5.15(2H,s), 5.25(2H,s), 5.5(2H,s), 6.74(lH,dd), 7.05(lH,d), 7.28-7.42 (11H, m) ; M/z 533 (MH+) .

Ejemplo 16 Z-O-etoxicarbonilbutil oxima de 1- (3, 4-diclorobenzil) -3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetra idroindol-2-carboxilato de etilo (Compuesto 23 en tabla II) Una solución de Z-oxima de 1- (3, 4-diclorobenzil) -3-metil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato de etilo (0.2 g) en dimetilformamida (2 ml) se agregó a una suspensión de hidruro de sodio (0.025 g, dispersión al 60% en aceite) en dimetilformamida (1 ml) y la reacción se agitó por 15 minutos. Se agregó 5-bromovalerato de etilo (0.15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando iso-hexano a iso-hexano : 20% de acetato de etilo como eluyente para dar el producto como una goma clara (0.25 g, 94%), RMN d(CDCl3) 1.25(3H,5), 1.3(3H,t), 1.75(4H,m), 1.88(2H,m), 2.35(2H,t), 2.5(2H,t), 2.62(3H,s), 2.71(2H,t), 4.12(4H,m), 4.25(2H,q), 5.48(2H,s), 6.72(lH,dd), 7.05(lH,d), 7.35(lH,d); M/z( + ) 523 (M+) .

Ejemplo 17 Se repitió el procedimiento del ejemplo 16 usando el haluro de alquilo apropiado. Así se tuvieron los compuestos descritos posteriormente en la presente.

Z-O-4'metoxxcarbonxlbenzxl oxxma de 1- (3 , 4-diclorobenzil) -3-me il-4-oxo-4, 5, 6,7-tetrahxdroindol-2-carboxilato de etilo (Compuesto 24 en tabla II) 84% de rendimiento RMN d(CDCl3) 1.3(2H,t), 1.9(2H,m), 2.5(2H,t), 2.55(3H,s), 2.75(2H,t), 3.91(3H,s), 4.25(2H,q), 5.2(2H,s), 5.48(2H,s), 6.72(lH,dd), 7.05(lH,d), 7.31(lH,d), 7.48(2H,d), 8.04(2H,d); M/z(+)543 (M+) .

Z-O-3'metoxicarbonilbenzil oxima de 1- (3, 4-diclorobenzil) -3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahxdroxndol-2-carboxxlato de etilo (Compuesto 25 en tabla II) 41% de rendimiento, RMN d(CDCl3) 1.28 (3H,t), 1.88(2H,m), 2.5(2H,t), 2.58(3H,s), 2.72(2H,t), 3.92(3H,s), 4.22(2H,q), 5.18(2H,s), 5.45(2H,s), 6.71(lH,dd), 7.04(lH,d), 7.32(lH,d), 7.44(lH,dd), 7.62(lH,dd), 7.98(lH,dd), 8.1(lH,dd); M/z(+)543 (M+) .

Z-O-etoxxcarbonilpropxl oxxma de 1- (3, 4-dxclorobenzxl) -3-metil-4-oxo-4,5, 6,7-tetrahidroindol-2-carboxilato de etilo (Compuesto 26 en tabla II) 39% de rendimiento, RMN d(CDCl3) 1.25 (2H,t), 1.3(2H,t), 1.78(2H,m), 2.05(2H,m), 2.45(2H,t), 2.5(2H,t), 2.61(3H,s), 2.7(2H,t), 4.14(2H,q), 4.25(2H,q), 5.48(2H,s), 6.74(lH,dd), 7.05(lH,d), 7.34(lH,d); M/z(+)509 (M+) .

Ejemplo 18 Se repitió el procedimiento descrito en el ejemplo 3 usando el 4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilato apropiado. Así se obtuvieron los compuestos descritos posteriormente en la presente.

Z-O-metxloxxma de ácido 1- (3 , 4-diclorobßnzil) -3-metxl-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahxdroindol-2-carboxilico (Compuesto 27 en tabla II) 48% de rendimiento, RMN d(DMSO) 1.75(2H,m), 2.48(3H,s), 2.51(2H,t), 2.56(2H,t), 3.76(3H,s), 5.5(2H,s), 6.84(lH,dd), 7.22(lH,d), 7.54(lH,d); M/z(-)379 (M-H+) .

Z-O-benzil oxima de ácido 1- (3, 4-diclorobenzil) -3-metil-4-oxo-4 ,5, 6, 7-tetrahxdroxndol-2-carboxxlxao (Compuesto 28 en la tabla II) 49% de rendimiento, RMN d(DMSO) 1.75(2H,m), 2.48(3H,s), 2.5(2H,t), 2.61(2H,t), 5.05(2H,s9, 5.5(2H,s), 6.8(lH,dd), 7.14(lH,d), 7.15-7.21 (5H,m) , 7.52(lH,d); M/z(-)455 (M-H+) .

Z-O-carboximetil oxxma del ácido 1- (3 , 4-dxclorobenzxl) -3-metil-4-oxo- ,5,6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilico (Compuesto 29 en tabla II) 78% de rendimiento RMN d(DMSO) 1.72(2H,m), 2.41(3H,s), 2.43(2H,t), 2.6(2H,t), 4.41(2H,s), 5.55(2H,s), 6.82(lH,dd), 7.25(lH,dd), 7.52(lH,d); M/z(-)423 (M-H+) .

Z-oxima del ácido 1- (3,4-dxclorobenzil) -3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidroxndol-2-carboxilico (Compuesto 30 en tabla II) RMN d(DMSO) 1.72(2H,m), 2.48(3H,s), 2.5(2H,t), 2.55(2H,t), 5.5(2H,s), 6.82(lH,dd), 7.21(lH,d), 7.53(lH,d); M/z(-) 365 (M-H+) .

Z-O-carboximetil oxxma del ácido 1- (3, -diclorobenzil) -4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahxdroxndol-2-carboxilxco (Compuesto 31 en tabla ID 75% de rendimiento RMN d(DMSO) 1.84 (2H, ) , 2.32(2H,t), 2.6(2H,t), 4.52(2H,s), 5.58(2H,s), 6.85(lH,dd), 7.28(lH,d), 7.55(lH,d), 7.6(lH,d); M/z(-) 409 (M-H+) .

E-O-carboximetil oxxma del ácido 1- (3, 4-diclorobenzil) -4-oxo-4,5, 6,7-tetrahidroindol-2-carboxilico (Compuesto 32 en tabla II) 51% de rendimiento, RMN d(DMSO) 1.8(2H,m), 2.53(2H,5), 4.5(2H,s), 5.54(2H,s), 6.85(lH,dd), 6.95(lH,s), 7.28(lH,d), 7.55(lH,d); M/z(-) 409 (M-H+) .

E-O-benzil oxima del ácido 1- (3,4-diclorobenzil) -4-oxo-4,5, 6, 7-te rahidroxndol-2-carboxxlico (Compuesto 33 en tabla II) 21% de rendimiento RMN d(DMSO) 1.79(2H,m), 2.52(2H,t), 2.59(2H,t), 5.06(2H,s), 5.52(2H,s), 6.86(lH,dd), 6.98(lH,s), 7.28(lH,dd), 7.3-7.38 (5H,m) , 7.56(lH,d); M/z(-) 441 (M-H+) .

Z-O-3' carboxibenzil oxima del ácido 1- (3, 4-diclorobenzil) -3-metil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilico (Compuesto 34 en tabla II) 46% de rendimiento, RMN d(DMSO) 1.75(2H,m), 2.45(3H,s), 2.61(2H,t), 2.48(2H,t), 5.1(2H,s), 5.48(2H,s), 6.8(lH,dd), 7.24(lH,d), 7.45(lH,dd), 7.52(lH,d), 7.62(lH,dd), 7.85(lH,dd), 7.95(lH,bs); M/z (-) 499 (M-H+) .

Z-O-carboxipropil oxima del ácido 1- (3, 4-diclorobenzxl) -3-metil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilico (Compuesto 35 en tabla II) 72% de rendimiento, RMN d(DMSO) 1.72 (2H,m), 2.26(2H,f), 2.48(3H,s), 2.51(2H,t), 2.55(2H,t), 4.0(2H,t), 5.5(2H,s), 6.8(lH,dd), 7.24(lH,d), 7.55(lH,d); M/z (-)451 (M-H+).

Z-O-4' -carboxibenzil oxima del ácido 1- (3, 4-diclorobenzil) -3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidroindol-2-carboxilico (Compuesto 36 en tabla II) 70% de rendimiento, RMN d(DMSO) 1.74(2H,m), 2.4(3H,s), 2.51(2H,t), 2.65(2H,t), 5.11(2H,s), 5.51(2H,s), 6.8(lH,dd), 7.24(lH,d), 7.46(2H,d), 7.51(lH,d), 7.9(2H,d), 12.56(2H,s); M/z(-) 499 (M-H+) .

Z-O-carboxibutil oxima del ácido 1- (3,4-diclorobenzil) -3-metil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidroxndol-2-carboxilico (Compuesto 37 en tabla II) 55% de rendimiento, RMN d(DMSO) 1.5-1.68 (4H, m) , 1.75(2H,m), 2.22(2H,t), 2.48(3H,s), 2.50(2H,t), 2.58(2H,t), 4.0(2H,t), 5.5(2H,s), 6.82(lH,dd), 7.22(lH,d), 7.52(lH,d); M/z (-) 465 (M-H+) .

Ejemplo 19 Análisis biológico en cuanto a los antagonistas de hMCP-1 (a) Análisis de unión al Receptor de hMCP-1 (x) Clonación y expresión del receptor de hMCP-1 El cADN del receptor B(CCR2B) de MCP-1 se clonó por PCR a partir de ARN de células de THP-1 usando iniciadores de oligonucleótidos apropiados basados en las secuencias de receptor de MCP-1 publicadas (Charo et al., 1994, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91, 2752). Los productos resultantes de la PCR se clonaron en el vector PCR-IIMR (InVitrogen, San Diego, CA) . El cADN de CCR2B libre de error se sub-clonó como un fragmento de Hind III-Not I en el vector de expresión eucarótica pCDNA3/CCR2B (InVitrogen) para generar pCDNA3/CC-CKR2A y pCDNA3/CCR2B respectivamente. El ADN de pCDNA3/CCR2B linealizado se transfectó en células CH0-K1 por precipitación con fosfato de calcio (Wigler et al., 1979, Cell, 16, 777). Las células transfectadas se seleccionaron por adición de sulfato de geneticina (G418, Gibco BRL) en 1 mg/ml, 24 horas después de que las células habían sido transfectadas. La preparación del ARN y el manchado de Northern se llevaron a cabo como se describe previamente (Needham et al, 1995, Prot . Express. Purif., 6, 134). El clon 7 de CHO-K1 (CHO-CCR2B) se identificó como el vector de expresión del receptor B de MCP-1 más alto. ii) Preparación de fragmentos de membrana Se cultivaron células CH0-CCR2B en DMEM suplementado con 10% de suero de becerro fetal, 2 mM de glutamina, lx de aminoácidos no esenciales, Ix de suplemento de hipoxantina y timidina y penicilina-estreptomicina (en 50µg de estreptomicina/ml, Gibco BRL) . Los fragmentos de membrana se separaron usando métodos de lisis de células/centrifugación diferencial como se describe previamente (Siciliano et al, 1990, J. Biol. Chem. 265, 19658). La concentración de proteínas se estimó por el ensayo de proteínas de BCA (Pierce, Rockford, Illinois) de acuerdo a las instrucciones del fabricante. (iii) Análisis Se preparó 1"-2"5I- MCP-1 usando la conjugación de Bolton y Hunter (Bolton et al., 1973, Biochem. J. , 133, 529; Amersham International pie) . Los ensayos de unión en equilibrio se llevaron a cabo usando el método de Ernst et al., 1994, J. Immunol., 152, 3541. Brevemente, cantidades variables de MCP-1 marcado con 125I se agregaron a 10 mg de membrana de células de CHO-CCR2B purificadas en 100 ml de solución amortiguadora de ensayo. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente las mezclas de reacción de unión se filtraron y se lavaron 5 veces a través de un lavador de placas (Packard Harvester FiltermateMR 196) Se agregó fluido de escintilación (25 µl, MicroscintMR-20, un cóctel de conteo de escintilación de líquidos de alta eficiencia para muestras acuosas) a cada pozo y la placa se cubrió con sellador de placas y se contó (Packard Top Count141*) . Los estudios de competición en frío se realizaron como arriba usando 100 pM de MCP-1 marcado son 125I en presencia de concentraciones variables de MCP-1 no marcado. La unión no especifica se determinó por la inclusión de un exceso molar de 200 veces de MCP-1 no marcado en la reacción. Los estudios de unión de ligando con fragmentos de membrana preparados a partir de células CH0-CCR2B mostraron que el CCR2B estaba presente en una concentración de 0.2 pmoles/mg de proteína de membrana y se unió a MCP-1 selectivamente y con una alta afinidad (IC50= 110 pM, Kd= 120 pM) . La unión a estas membranas fue completamente reversible y alcanzó el equilibrio después de 45 minutos a temperatura ambiente y hubo una relación lineal entre la unión de MCP-1 y la concentración de membrana celular de CH0-CCR2B cuando se usó MCP-1 en concentraciones entre 100 pM y 500 pM. . Los compuestos de prueba disueltos en DMSO (5 µl) se probaron en competición con MCP-1 marcado 100 pM sobre un intervalo de concentración (0.1-200 µM) por duplicado usando curvas de dosis respuesta de 8 puntos y se calcularon las concentraciones de IC50. Los compuestos probados de esta invención tuvieron valores de IC50 menores de 5 µM en ensayo de unión al receptor de hMCP-1 descrito en la presente. Por ejemplo el compuesto del ejemplo 4a tuvo un IC50 de 0.4 µM. b) Flujo de calcio mediado por MCP-1 en células de THP-1 - La línea celular THP-1 monocítica humana se cultivó en un medio de cultivo celular sintético RPMI 1640 suplementado con 10% de suero de becerro fetal, 2 mM de glutamina y penicilina-estreptomicina (en 50 µg de estreptomicina/ml, Gibco BRL) . Las células THP-1 se lavaron en HBSS (que carecía de Ca2+ y Mg2+) +1 mg/ml de BSA y se volvieron a suspender en la misma solución amortiguadora en una densidad de 3 x 106 células/ml. Las células se cargaron luego con 1 mM FURA-2/AM por 30 minutos a 37 °C, se lavaron dos veces en HBSS y se volvieron a suspender en 1 x 106 células/ml. La suspensión de células THP-1 (0.9 ml) se agregó a una celda desechable de 5 ml que contenía una barra de agitación magnética y 2.1 ml de HBSS precalentada (37 °C) que contenía 1 mg/ml de BSA, 1 mM de MgCl2 y 2 mM de CaCl2. La celda se colocó en un espectrofotometro de fluorescencia (Perkin Elmer, Nor al, CT) y se incubó previamente por 4 minutos a 37 °C con agitación. La fluorescencia se registró durante 70 segundos y las células se estimularon por adición de hMCP-1 a la celda después de 10 segundos. [Ca2+] i se midió por excitación a 340 nm y 380 nm alternadamente y subsecuente a la medición de la intensidad de la emisión de fluorescencia a 510 nm. La relación de las intensidades de la luz fluorescente emitida siguiendo a la excitación a 340 nm y 380 nm, (R) se calculó y se exhibió para dar un estimado de la [Ca2+] citoplásmica de acuerdo a la ecuación: [Ca2+]i = Kd(R-Rmin) (Sf2/Sb2) (Rmax-R) en donde la Kd para el complejo FURA-2 Ca2+ a 37 °C se tomó como 224 nm. Rmax es la relación máxima de fluorescencia determinada después de la adición de 10 mM de Ionomicina, Rm?n es la relación mínima determinada por la adición subsecuente de una solución libre de Ca2+ que contenía 5 M de EGTA, y Sf2/Sb2 es la relación de valores de fluorescencia a una excitación de 380 nm determinada en R„ y Rp respectivamente. La estimulación de células THP-1 con hMCP-1 indujo una elevación rápida y transitoria en [Ca2+] i de una manera especifica y dependiente de la dosis. Las curvas dosis/respuesta indicaron un EC50 aproximado de 2 nm. Los compuestos de prueba disueltos en DMSO (10 µl) se ensayaron para determinar la inhibición de la liberación de calcio agregándolos a la suspensión de células 10 segundos antes de la adición del ligando y midiendo la reducción en la elevación transitoria en [Ca2+]i. Los compuestos de prueba también se verificaron para determinar la falta de agonismo por adición en lugar de hMCP-1. (c) quimiotaxis mediada por hMCP-1 y ensayo de RANTES . Los ensayos de quimiotaxis in vitro se realizaron usando ya sea la línea de células monociticas humanas THP-1 o monocitos mixtos sanguíneos periféricos obtenidos de sangre humana fresca purificada por sedimentación de eritrocitos seguido por centrifugación de gradiente de densidad sobre 9.6% (peso/volumen) de metrizoato de sodio y 5,6% (peso/volumen) de polisacárido, densidad 1.077 g/ml (Limfoprep"* Nycomed) . La migración de células a través de membranas de policarbonato se midió enumerando aquellas que pasaron ya sea directamente por conteo de Coulter o indirectamente por el uso de un ensayo de viabilidad colorimetrico que mide la hidrólisis de una sal de tetrazolio por la cadena respiratoria de la mitocondria (Scudiero D.A. et al, 1988, Cáncer Res., 48, 4827-4833). Se introdujeron quimioatractores en una placa de microvaloración de 96 pozos que forma el pozo inferior de una cámara de quimiotaxis equipada con una membrana de filtro estructurada adhesiva de policarbonato con tamaño de poro de 5 µm libre de PVC (NeuroProbe MB Series, Cabin John, MD 20818, EUA) de acuerdo a las instrucciones del fabricante. El quimioatractor se diluyó como era apropiado en un medio para cultivo de células sintético, RPMI 1641 (Gibco) o suplementado con 2 mM de glutamina y 0.5% de BSA o alternativamente con HBSS con Ca2+ y Mg2+ sin Rojo de Fenol (Gibco) más 0.1% de BSA. Cada dilación se desgasificó bajo vacío por 30 minutos y se colocó (400 ml) en los pozos inferiores de la cámara y las células THP-1 (5 x 105 en 100 µl de RPMI 1640 + 0.5% de BSA) en cada pozo de la cámara superior. Para la inhibición de la quimiotaxis el quimiotractor se mantuvo en una concentración submáxima constante determinada previamente para cada quemocina (1 nM para MCP-1 y 2 nM para RANTES) y se agregaron al pozo inferior junto con los compuestos de prueba disueltos en DMSO (concentración final en DMSO menor a 0.05% volumen/volumen) en concentraciones variables. La cámara se incubó por 2 horas a 37 °C bajo 5% de C02. El medio se eliminó de los pozos superiores, los cuales fueron entonces lavados con 200 µl de solución salina fisiológica antes de abrir la cámara, secar por frotación la superficie de la membrana y centrifugación de la placa de 96 pozos a 600 g por 5 minutos para cosechar las células. El sobrenadante (150 µl) se aspiró y 10 µl de reactivo de proliferación de células, WST-1, {4- [3- (4-yodofenil) -2- (4-nitrofenil) -2H-5-tetrazolio] -1, 3-fenil disul- fonato} más un reactivo de acoplamiento electrónico (Boehringen Mannheim, No. de Catálogo 4977 807) se agregaron de nuevo a los pozos. La placa se incubó a 37 °C por 3 horas y la absorbancia del producto de formazano soluble se leyó en un lector de placas de microvaloración a 450 nm. Los datos se introdujeron a una hoja de análisis, se corrigieron para cualquier migración aleatoria en ausencia de quimioatractor y 'los valores de absorbancia promedio, error estándar del "promedio y las pruebas de significancia se calcularon. La migración de células dependiente de la concentración inducida por hMCP-1 con una respuesta bifásica característica, máxima 0.5-1.0 nm. En una forma alternativa del ensayo de arriba, pueden ser usadas células marcadas de manera fluorescente para ayudar en la detección del punto final. En este caso, las células THP-1 usadas son marcadas de manera fluorescente por incubación en presencia de 5 mM de Calceina AM (Glicina, N,N' - [ [3' , 6' -bis (acetiloxi) -3-oxaespiro [isobenzofuran-1(3H) ,9'-[9H]xanten]-2' , 7' -diil] bis (metilen) ]bis[N-[2-[ (ace-ti-Loxi) metoxi] -2-oxoetil] ] -bis [ (acetiloxi) metil] éster; Sondas moleculares) por 45 minutos en la obscuridad. Las células se cosecharon por centrifugación y se volvieron a suspender en HBSS (sin Rojo de fenol) con Ca2+, Mg2+ y 0.1% de BSA. 50 ml (2xl05 células) de la suspensión de células se colocaron sobre el filtro arriba de cada pozo y como arriba, la unidad se incubó a 37 °C por 2 horas bajo 5% de C02. Al final de la incubación, las células se lavaron de la superficie superior del filtro con solución salina amortiguada de fosfatos, el filtro se retiró de la placa y el numero de células atraídas ya sea al lado inferior de filtro o el pozo inferior se estimaron leyendo la fluorescencia a las longitudes de onda de excitación de 485 nm y de emisión a 538 nm (fmax, Molecular Devices) . Los datos se introdujeron a una hoja de análisis, se corrigieron para cualquier migración aleatoria en ausencia de guimioatractor y los valores de fluorescencia promedios, el error estándar del promedio, el porcentaje de inhibición y el IC50 del los compuestos bajo prueba y la significación de la prueba pueden ser calculados . No se observó una toxicidad fisiológicamente no aceptable a la dosis efectiva para los compuestos probados de la presente invención.

Ejemplo 19 Composiciones farmacéuticas Los siguientes ejemplos ilustran, pero no se proponen limitar las formas de dosificación farmacéutica de la invención definidas en la presente (el ingrediente activo es llamado "Compuesto X") , para uso terapéutico o profiláctico en humanos: (a) (b) (c) (d) (e) Inyección I (50mg/ml) Compuesto X 5.0% peso/volumen Solución de hidróxido de 15.0% volumen/volumen sodio ÍM Acido clorhídrico 0. ÍM Ajustar el pH a 7.6 Polietilen glicol 400 4.5% peso/volumen Agua para inyección a 100% (f) (g) (h) (i) Nota : El compuesto X en la formulación anterior puede comprender un compuesto ilustrado en los ejemplos 1 a 18 de la presente, por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 3,4,5,13 y 18. Las formulaciones de arriba pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden ser revestidas con una cubierta entérica por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa. Las formulación en aerosol (h)-(k) pueden ser usadas en conjunción con dispositivos de suministro estándar de aerosol en dosis medidas y los agentes de suspensión trioleato de sorbitán y lecitina de soya pueden ser remplazados por un agente de suspensión alternativo tal como monooleato de sorbitan, sesquiolato de sorbitan, polisorbato 80, oleato de poliglicerol o ácido oléico.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo, el cual es un inhibidor de la proteína 1-quimioatractora de monocitos y en donde: A y B forman una cadena de alquileno opcionalmente sustituida como para formar un anillo con los átomos de carbono a los cuales están unidos; X es CH2 o S02 R1 es un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es carboxi, ciano, -C(0)CH20H, -CONHR4, -S02NHR5, tetrazol-5-il, S03H o un grupo de fórmula (VI)
2. (VI) en donde R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, ciano, hidroxi, -S02R9 en donde R9 es alquilo, arilo, heteroarilo o haloalquilo o R4 es un grupo -(CHR10), -COOH en donde R es un número entero de 1-3 y cada grupo R10 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo; R5 es alquilo, arilo opcionalmente sustituido tal como fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido tal como grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo COR6 en donde R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o haloalquilo; R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo, particularmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, un grupo funcional, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido; en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (III)
3. (III) en donde R1, R2, R3 y X son como se definieron en relación con la fórmula (I), Y es un grupo (CR18R19)S, R14, R15, R16, R17 y cada uno de R18 y R19 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo o un grupo funcional y s es un número entero de 1 a 4. 3. Una composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque en el compuesto de fórmula (I) , R14, R15, R16, R17 y cada uno de R18 y R19 incluyen hidrógeno, trifluorometilo; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por ejemplo, arilo, carboxi o derivados de amina del mismo; halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono; amino; ciano; alquil amino de 1 a 4 átomos de carbono, di (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro; carbamoilo; alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; tiol; alquilsulfañilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; sulfonamido; alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carbamoil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; N- (alquilo de .1 a 4 átomos de carbono) carbamoil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2 carbamoil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; morfolino; tiomorfolino; oxitiomorfolino; pirrolidinilo; carboxi alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino; R20; NHR21 y -OR21, en donde R20 y R21 son seleccionados independientemente de fenilo opcionalmente sustituido y un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; o R14 y R15, R16 y R17 y/o R18 y R19 juntos forman un grupo oxo o un grupo =NOR22 en donde R22 es hidrógeno o un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o arilo sustituido con por ejemplo un grupo funcional; con la condición de que R? y R >15 o R ,16 R17 o R18 y R19, los cuales están unidos al mismo átomo de carbono, no son ambos hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, ciano, nitro o diol.
4. 4. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X es CH2.
5. 5. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R1 es un anillo de fenilo, naftilo, furilo o tienilo opcionalmente sustituido.
6. 6. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R2 es carboxi o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. Una composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) comprende un compuesto de fórmula (III) en donde R2 es carboxi, X y R1 son como se definieron en la reivindicación 1, R3 es hidrogeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, s es como se definió en la reivindicación 2, R14 y R15 se seleccionan de hidrogeno, =0, =N0H, =N0R* en donde R* es metilo, bencilo, carboxibencilo, metoxicarbonilbencilo, 3-(carboxi) propilo o un éster del mismo tal como el éster etílico, 4-carboxibutílico o un éster del mismo tal como el éster etílico y carboximetilo y R16, R17, R18 y R19 son todos hidrogeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
8. 8. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para usarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
9. 9. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un ester hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque cuando A es -(CH2)3-, X es CH2, R es carboxi o un éster o amida del mismo y R3 es hidrogeno, R1 es diferente de fenilo no sustituido.
10. 10. Un método para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, el método está caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) en donde A, B, R2 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (VIII) Ra-X-Z VIII en donde R1 y X son como se definieron en la reivindicación 1 y Z es un grupo saliente; y opcionalmente después de esto llevar a cabo una o mas de las siguientes etapas: (i) convertir el grupo R a un grupo diferente de tal grupo: (ii) introducir o cambiar un sustituyente sobre los grupos A-B; (iii) convertir el grupo R a uno diferente de tal grupo .