KR20000022041A - 피페리딘 아세트산 유도체 및 혈전성 질환 치료에서의 그의용도 - Google Patents

피페리딘 아세트산 유도체 및 혈전성 질환 치료에서의 그의용도 Download PDF

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데이빗 조지 알렌
콜린 데이빗 엘드레드
브라이언 데이빗 저드킨스
윌리암 레오나르드 미첼
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그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체, 그의 제조 방법, 이런 화합물을 포함하는 약제 조성물, 및 약제 특히 혈전성 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, X는 CH2-CH2또는 CH=CH이고,
Y는기를 나타내고,
R0는 SO2Me 또는 CONH2를 나타내고,
R1은 SO2Me를 나타낸다.

Description

피페리딘 아세트산 유도체 및 혈전성 질환 치료에서의 그의 용도
본 발명은 아세트산 유도체, 그의 제조 방법, 이런 화합물을 함유하는 약제 조성물 및 약제에서의 그의 용도에 관한 것이다.
당단백질 복합체 Gp IIb/IIIa가 혈소판 응집 및 혈전 형성에 필요한 접착 기능을 매개하는, 혈소판에 있는 피브리노겐 결합 자리라는 것이 널리 받아들여지고 있다. 본 발명자들은 본 발명에 와서, 피브리노겐이 추정상의 피브리노겐 수용체 Gp IIb/IIIa 복합체에 결합하는 것을 차단함으로써 피브리노겐-의존성 혈소판 응집을 억제하는 비펩티드 화합물의 군을 발견하였다.
본 발명의 우선일 후에 공개된, 동시 계류중인, 국제 특허 공개 제96/20192호 및 국제 특허 공개 제96/41803호는 피브리노겐-의존성 혈소판 응집 저해제로 작용하는 화합물, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도를 설명하고 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체를 제공한다.
식 중, X는 CH2-CH2또는 CH=CH이고,
Y는기를 나타내고,
R0는 SO2Me 또는 CONH2를 나타내고,
R1은 SO2Me를 나타낸다.
또 다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체를 제공한다.
식 중, X는 CH2-CH2또는 CH=CH를 나타낸다.
또 다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체를 제공한다.
식 중, X는 CH2-CH2또는 CH=CH를 나타낸다.
또 다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체를 제공한다.
식 중, X는 CH2-CH2또는 CH=CH를 나타낸다.
본 발명의 적당한 화합물로는
{4-[3-메탄술포닐-5-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산;
{4-[3-메탄술포닐-5-(2-피페리딘-4-일-에틸)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산;
및 그의 염, 용매 화합물, 및 생리적으로 작용하는 유도체를 포함한다.
본 발명의 추가의 적당한 화합물로는
{4-[3-카르바모일-5-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산;
{4-[3-카르바모일-5-(2-피페리딘-4-일-에틸)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산;
및 그의 염, 용매 화합물 및 생리적으로 작용하는 유도체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 추가의 적당한 화합물로는
{4-[1-메탄술포닐-6-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-1H-인다졸-3-일]-피페리딘-1-일}-아세트산;
{4-[1-메탄술포닐-6-(2-피페리딘-4-일-에틸)-1H-인다졸-3-일]-피페리딘-1-일}-아세트산;
및 그의 염, 용매 화합물, 및 생리적으로 작용하는 유도체를 포함한다.
{4-[3-메탄술포닐-5-(2-피페리딘-4-일-에틸)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 또는 그의 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체가 본 발명의 바람직한 화합물이다.
{4-[3-카르바모일-5-(2-피페리딘-4-일-에틸)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 또는 그의 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체가 본 발명의 더 바람직한 화합물이다.
{4-[1-메탄술포닐-6-(2-피페리딘-4-일-에틸)-1H-인다졸-3-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 또는 그의 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체가 본 발명의 더 바람직한 화합물이다.
본 명세서 하기에서 "화학식 I의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 등으로 언급하는 모든 것들은 상기 설명된 화학식 I 및 화학식 Ia 내지 Ic의 화합물, 및 그의 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체를 말하는 것이다.
"생리적으로 작용하는 유도체"란 말은 예를 들어, 주요부를 유리 화합물로 전환 가능하므로 화학식 I의 유리 화합물과 동일한 생리학적 기능을 갖는 화학식 I의 화합물의 화학적 유도체를 의미한다. 본 발명에 따라서, 생리적으로 작용하는 유도체의 예로는, 예를 들어, 카르복실 관능기가 C1-6알킬 에스테르와 같은 카르복실산 에스테르로 개질된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
약제로서의 용도에 적당한 화학식 I의 화합물의 염 및 용매 화합물은 반대 이온 또는 회합된 용매가 제약학상 허용가능한 화합물이다. 그러나, 제약학상 허용되지 않는 반대 이온 또는 회합된 용매를 갖는 염 및 용매 화합물도 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염, 용매 화합물 및 생리학상 허용가능한 유도체 제조에서 중간체로서 사용되므로 본 발명의 범위 안에 있다.
화학식 I의 화합물의 적당한 제약학상 허용가능한 염으로는 무기 또는 유기산 (예를 들면, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 벤조에이트, 나프토에이트, 히드록시나프토에이트, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 술파메이트, 아스코르베이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 락테이트, 글루타레이트, 글루타코네이트, 아세테이트, 트리카르발릴레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 및 말레에이트)로 형성된 산 부가염, 및 알칼리 금속염과 같은 무기 염기염 (예를 들면, 나트륨 염)을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 히드로클로라이드염이 특정 형태의 투여에 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 다른 염으로는 트리플루오로-아세트산으로 형성된 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 적당한 제약학상 허용가능한 용매 화합물로는 수화물을 포함한다.
기 또는 기의 일부로 '알킬'이란 말은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸기를 의미한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이성질체 및 그의 염, 용매 화합물 및 모든 기하, 호변 및 광학 형태를 포함하여 생리적으로 작용하는 유도체, 및 그의 혼합물 (예를 들면, 라세미체 혼합물)을 포괄한다.
"제약학상 허용가능한 유도체"란 말은 위에서 정의한 화학식 I의 화합물의 제약학상 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 골-형 광학 응집검출계 [Born, G.V., 1962, Nature, 194, 927-929]를 사용하여 사람의 세척 및 재현탁된 혈소판 (HRP)에 수행된 연구에 의해 증명된 대로 혈액 혈소판 응집을 억제한다.
그의 피브리노겐 길항 활성의 관점에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 유도체는 사람 및 수의학적 의약품, 특히 혈전성 질환의 치료에서의 용도에 이롭다. 혈전성 질환의 특별한 예가 당업계에 알려져 있고, 심근 경색증, 심장 불치병, 협심증, 일시적인 허혈성 발작 및 혈전증 발작, 동맥 경화증, 혈관벽 질환, 말초 혈관 질환, 신장병, 막망증, 수술후 혈전증, 폐 색전증, 심정맥 혈전증, 및 망막 정맥 혈전증과 같은 폐색성 혈관 질환을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 유도체는 하기의 조직 이식 (특히 심장 및 신장), 관상 동맥 대체 수술, 말초 동맥 대체 수술, 혈관 성형술, 혈전용매 및 동맥내막절제에서의 용도에도 이롭다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 유도체는 당단백질 복합체 Gp IIb/IIIa 또는 다른 인테그린 수용체가 관련된 다른 질병의 치료에도 유용할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 유도체가 상처 치료 효과를 더 증가시킬 수 있고, 골 재흡수 증가에 의해 발병 또는 매개되는 골 질병의 치료에 유용할 수 있다. 골 질환의 구체적 예는 당업계에 알려져 있으며, 골다공증, 악성 칼슘과잉혈증, 골 전이로 인한 골다공증, 치주 질환, 부갑상선항진증, 류마티즘성 관절염에서의 관절주위의 부식, 파제트 (Paget)의 질병, 부동성-유도 골감소증 및 당류코르티코이드 치료를 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 유도체는 특정 암 질환의 치료, 예를 들어, 암의 전이를 막고 지연시키는데 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 면에 있어서, 사람 또는 수의학적 의약품, 특히 혈전성 질환의 치료에서 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 유도체가 제공된다.
본 발명의 또 다른 면에 있어서, 본 발명자들은 당단백질 복합체 Gp IIb/IIIa 또는 다른 인테그린 수용체를 통해 매개되는 질병 치료에서의 사용을 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 유도체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 면에 있어서, 본 발명자들은 당단백질 복합체 Gp IIb/IIIa 또는 다른 인테그린 수용체를 통해 매개되는 질병으로부터 고통받는 사람 또는 동물 대상을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 유도체의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 면에 있어서, 본 발명자들은 혈전성 질환 치료를 위한 치료제 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 면에 있어서, 본 발명자들은 혈전성 질환으로부터 고통받는 사람 또는 동물 대상의 치료 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 유도체의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
"치료"라는 말은 뚜렷하게 달리 언급하지 않는다면, 만성 증후 및 예방 치료모두를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 유도체가 1종 이상의 다른 치료제와 함께 이롭게 사용될 수 있다는 것은 자명하다. 적당한 치료 보조제의 예로는 혈전융해제, 또는 혈전융해 또는 섬유소 분해를 자극하는 특정한 다른 화합물 및 세포 파괴 약물을 포함한다. 본 발명은 1종 이상의 다른 치료제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 유도체의 사용을 포괄한다고 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 유도체는 편리하게 약제 조성물 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 면에서, 본 발명자들은 사람 또는 수의학적 의약품에 사용하기에 적당한 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 유도체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 1종 이상의 생리학상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 혼합물로 통상의 방법으로 사용하기 위해 이런 조성물이 편리하게 제시될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 유도체를 투여하기 위해 임의의 적당한 방법으로 제형할 수 있다. 예를 들어, 국소 투여 또는 흡입에 의한 투여, 또는 더 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여용으로 화합물을 제형할 수 있다.
경구 투여에서는, 약제 조성물을 예를 들어, 허용가능한 부형제와 함께 통상의 방법에 의해 제조된 정제, 캡슐, 분말, 용액, 시럽 또는 현탁제의 형태로 흡수할 수 있다.
경피 투여에서는, 약제 조성물을 경피성 전리요법 패취와 같은 경피성 패취 형태로 흡수할 수 있다. 바람직한 면에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 유도체, 적당하게는 히드로클로라이드염과 같은 제약학상 허용가능한 그의 염을 포함하는 전리요법 적출 고안품 (예를 들면, 전리요법 패치)을 제공한다. 전리요법 고안품 및 시스템이 당업계, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 국제 특허 공개 제9116946호, 동 제9116944호, 동 제9116943호, 동 제9115261호, 동 제9115260호, 동 제9115259호, 동 제9115258호, 동 제9115257호, 동 제9115250호, 동 제9109645호, 동 제9108795호, 동 제9004433호, 동 제9004432호, 동 제9003825호, 유럽 특허 공개 제254965호, 미국 특허 제4717378호, 유럽 특허 공개 제252732호 및 영국 특허 공개 제2239803호에 알려져 있다.
비경구 투여에서는, 약제 조성물을 (예를 들면, 정맥내, 혈관내 또는 피하에) 주사 또는 연속 주입으로 흡수할 수 있다. 조성물은 오일상 또는 수상 부형액 중의 현탁제, 용액제 또는 유제와 같은 형태일 수 있고, 부유제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제형제를 포함할 수 있다. 주사에 의한 투여에서는, 조성물은 일회분량 또는 바람직하게는 방부제가 첨가된 다회분량 형태일 수 있다.
또 다른 비경구 투여에 있어서, 활성 성분은 적당한 부형액과 함께 재구성되는 분말 형태일 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 유도체를 데포트 (depot) 제법에 의해 제형할 수 있다. 이런 장기간 작용하는 제제들을 (예를 들면, 피하에 또는 근육내에) 이식 또는 근육내 주사에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물을 적당한 중합성 또는 소수성 물질 (예를 들면, 허용가능한 오일 중의 유제로서), 또는 이온 교환 수지와 함께, 약간의 용해성 염과 같은 약간의 용해성 유도체로 제형할 수 있다.
상기에서 언급된 대로, 또한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 유도체를 다른 치료제와 함께 사용할 수 있다. 따라서, 또 다른 면에서 본 발명은 추가의 치료제, 특히 혈전융해제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 유도체를 포함하는 조합물을 제공한다.
상기에 언급된 조합물은 편리하게 약제 제제의 형태로 사용될 수 있고, 따라서 제약학상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 상기 정의된 것과 같은 조합물을 포함하는 약제 제제가 본 발명의 또 다른 면을 포함한다. 이런 조합물의 개별 성분을 따로 또는 조합된 약제 제제로 연속으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 유도체를 동일한 질병 상태에 대한 제2의 치료제 활성 물질과 조합하여 사용할 때와 상기 화합물만을 단독으로 사용할 때와는 각 화합물의 투여량이 다를 수 있다. 당업계의 숙련자들은 적당한 투여량을 손쉽게 평가할 것이다.
사람 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 제안된 일일 투여량은 0.01 mg/kg 내지 30 mg/kg이고, 이를 편리하게 1 내지 4 회로 투여할 수 있다. 사용되는 규정 투여량은 환자의 나이 및 상태, 및 투여 방법에 좌우될 것이다. 따라서, 전신성 투여에는 예를 들어, 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 일일 투여량이 적당할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매 화합물, 및 생리적으로 작용하는 유도체는 예를 들어, 하기에서 설명되는 방법에 의해 동족 구조물의 화합물 제조를 위한 당업계에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 제1 방법 (A)에 의해, 하기 화학식 II의 화합물 또는 보호된 그의 유도체를 하기 화학식 III의 화합물 또는 보호된 그의 유도체와 전이 금속 촉매의 존재하에서 승온에서 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
식 중, Y는 화학식 I의 화합물로 정의되고, R은 이탈기, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 -OSO2CF3기를 나타낸다.
적당한 전이 금속 촉매로는 팔라듐 트리아릴포스핀 촉매와 같은 팔라듐 촉매를 포함한다. 약 20 내지 약 160 ℃ (예를 들면, 80 내지 120 ℃), 또는 용매의 환류 온도가 적당한 온도이다. 편리하게, 반응은 3급 아민과 같은 염기의 존재하에서, 및 극성 용매 (예를 들면, N,N-디메틸포름아미드)와 같은 용매 중에서 수행된다.
또 다른 방법 (B)에 따라서, 전구체로 화학식 I의 다른 화합물을 이용하는 상호 전환에 의해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들어, X가 CH2-CH2를 나타내는 화학식 I의 화합물은 상응하는 화학식 I의 화합물, 또는 X가 수소화에 의해 CH=CH를 나타내는 보호된 그의 유도체로부터 제조될 수 있다. 수소화가 라니 니켈, 또는 팔라듐, 백금 또는 로듐 촉매와 같은 전이 금속 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 편리하게, 반응은 알콜 (예를 들면, 에탄올)과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.
별법으로, 수소화는 예를 들어, 디이미드를 사용하여 화학적으로 수행될 수 있다. 편리하게, 디아젠디카르복실산 이칼륨염과 같은 적당한 염으로부터 디이미드가 반응계 내에서 생성되고, 반응은 아세트산과 같은 산 및 알콜 (예를 들면, 메탄올)과 같은 용매의 존재하에서 수행된다.
당업계의 숙련자에게는 당연한 것처럼, 원치않는 부반응을 막기 위해 상기 설명된 방법 중에서 임의의 단계에서 분자에 있는 1개 이상의 민감기를 보호하는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물의 또 다른 방법 (C)는 하기 화학식 IV의 화합물을 탈보호하는 것을 포함한다.
식 중, X 및 Y는 화학식 I의 화합물에 대한 정의와 동일하고, P'는 카르복실기 또는 보호된 카르복실기이고, P"는 수소 또는 아미노 보호기이되, 단 P'가 카르복실기일 때, P"는 수소가 아니고, P'가 수소일 때, P"는 카르복실기가 아니다.
상기 설명된 방법 (A) 및 (B)에 의해, 또는 실시예에서 설명된 방법과 같은 임의의 적당한 방법을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 제조할 수 있다.
방법 (C)의 특별한 실시 형태에서는, 화학식 I의 화합물의 보호된 카르복실 유도체, 즉 화학식 IV의 화합물 (여기서, P'는 보호된 카르복실기임)로부터 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 이 방법의 또 다른 실시형태에서는, 보호된 아미노 및(또는) 화학식 I의 화합물의 카르복실 유도체, 즉 화학식 IV의 화합물 (P"는 아미노 보호기임)로부터 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에서 사용된 보호기를 통상적인 방법으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, John Wiley and Sons, 1991]을 참고하고, 이 문헌은 보호기의 제거 방법에 대해서도 설명하고 있다.
특별한 보호 카르복실기로는 예를 들어, 카르복실산 알킬 또는 아르알킬 에스테르와 같은 카르복실산 에스테르를 포함하고, 예를 들어, 에스테르 관능기의 알킬 또는 아르알킬 부분은 메틸, 에틸, tert-부틸, 메톡시메틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸 또는 p-니트로벤질이다. 에스테르가 분지된 알킬 (예를 들면, 메틸) 에스테르일 때, 염기성 가수분해 (예를 들면, 수산화 리튬을 사용함) 또는 산성 가수분해 (예를 들면, 염산을 사용함)의 조건하에서 탈보호를 수행할 수 있다. tert-부틸 및 트리페닐메틸 에스테르기는 예를 들어, 실온에서 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하거나, 또는 아세트산 중의 염산을 사용하는 산 가수분해 조건하에서 제거될 수 있다. 벤질, 디페닐메틸 및 니트로벤질 에스테르기는 금속 촉매 (예를 들면, 팔라듐)의 존재하에서 가수소분해에 의해 제거될 수 있다.
특별한 아미노 보호기로는 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸기와 같은 아르알킬기; N-벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 트리플루오로아세틸기와 같은 아실기를 포함한다. 상기 언급된 표준 조건하에서 아실기의 제거를 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 이성질체 형태를 원할 때, 상기의 방법 (A) 내지 (C)의 최종 타이틀 화합물을, 또는 상기 과정 중에서 어떤 최종 탈보호 단계 전에 정제 고성능 액체 크로마토그래피 (h.p.l.c.)를 사용하여 필요한 이성질체를 편리하게 분리할 수 있다.
실시예에서 설명된 임의의 적당한 방법을 사용하여 화학식 II 및 IV의 화합물 또는 보호된 그의 유도체를 제조할 수 있다.
상기 설명된 특정한 중간체가 신규한 화합물이고, 본 명세서에서의 모든 신규한 중간체가 본 발명의 또 다른 면을 형성한다는 것을 이해해야 한다. 화학식 II의 화합물, 예를 들어, [4-(5-브로모-3-메탄술포닐-인다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르, 및 5-브로모-1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 메틸 에스테르가 중요한 중간체이고, 본 발명의 특별한 면을 나타낸다. 또한, 화학식 IV의 화합물이 본 발명의 중요한 면이고, 4-{2-[1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-3-메탄-술포닐-1H-인다졸-5-일]-(E)-비닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-5-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-(E)-비닐]-1H-인다졸-3-카르복실산 메틸 에스테르, 4-{2-[1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-3-카르바모일-1H-인다졸-5-일]-(E)-비닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 및 4-{2-[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1-메탄술포닐-1H-인다졸-6-일]-(E)-비닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 포함한다.
편리하게, 본 발명의 화합물을 이후의 후처리에 의해 산 부가염, 예를 들면, 트리플루오로아세테이트 또는 히드로클로라이드염으로 분리한다. 본 발명의 화합물의 제약학상 허용가능한 산 부가염은 통상적인 방법, 예를 들어, 수산화 나트륨 수용액과 같은 염기를 사용하여 트리플루오로아세테이트 염의 중합에 의해, 이어서 염산과 같은 적당한 유기 또는 무기산의 첨가에 의한 방법을 사용하여 이온 교환에 의해 상응하는 트리플루오로아세테이트염으로부터 제조할 수 있다. 별법으로, 제약학상 허용가능한 산 부가염을 염산과 같은 적당한 유기 또는 무기산으로 탈보호를 수행함으로써 직접 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 무기 염기염은 수산화 나트륨과 같은 적당한 강염기의 첨가에 의해 상응하는 트리플루오로아세테이트염으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 용매 화합물 (예를 들면, 수산화물)이 전술한 방법의 단계 중 한 단계의 후처리 과정 중에 형성될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하지만, 어떤 식으로도 본 발명을 제한하지는 않는다. 모든 온도는 ℃이다. 얇은막 크로마토그래피 (T.l.c.)를 실리카판에서 수행하였다. 달리 표시하지 않는다면, (i) 물 중의 0.1 % 트리플루오로아세트산 및 (ii) 아세토니트릴을 포함하는 용매 혼합물을 용리액 (용매 혼합물 중에서 존재하는 (ii)의 %로 표현됨)으로, 분 당 45 ml의 유속에서 다이나맥스 (Dynamax) 60 Å C18 8 μM 25 cm×41.4 mm i.d. 칼럼을 사용하여 정제 고성능 액체 크로마토그래피 (h.p.l.c.)를 수행하였다. 달리 언급하지 않는다면, (i) 및 (iii) 아세토니트릴 중의 0.05 % 트리플루오로아세트산을 포함하는 용매 혼합물을 용리액 (용매 혼합물 중에 존재하는 (iii)의 %로 표현됨)으로, 분 당 1 ml의 유속에서 다이나맥스 60 Å C18 8 μM 25 cm×4.6 mm i.d. 칼럼을 사용하여 분석 h.p.l.c.를 수행하였다. 다음의 약어를 사용하였다: Me=메틸; Et=에틸; THF=테트라히드로푸란; DMF=N,N-디메틸포름아미드; 및 RT=hplc 체류 시간.
<실시예 1>
{4-[3-메탄술포닐-5-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 트리스(트리플루오로아세테이트)의 합성
(i) 5-브로모-2-니트로-2H-인다졸
-5 ℃에서 교반되는 무수 아세트산 (410 ml)에 발연 질산 (8.5 ml)을 적가하였다. 20 분 후에, 용액을 -15 ℃로 냉각하고, 5-브로모인다졸1(7.70 g)을 -15 ℃의 온도를 유지하면서 분할하여 첨가하였다. 이 혼합물을 -15 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 빙수 (1l)에 첨가하고, 2 시간 동안 격렬히 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르 및 수산화 나트륨 5 M 수용액으로 분배시켰다. 수용액층은 디에틸 에테르로 추출하고, 모아진 유기 추출물은 건조 (Na2SO4)하고, 진공에서 건조하여 오렌지색 고체로 타이틀 화합물 (7.45 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 243 (MH+)
1Ref: C. Dell'Erba 외, Tetrahedron, 1994, 50, 3529.
(ii) 5-브로모-3-메탄술포닐-1H-인다졸
DMF (20 ml) 중의 5-브로모-2-니트로-2H-인다졸 (3.12 g) 및 나트륨 메탄술피네이트 (2.89 g)의 혼합물을 20 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물은 디클로로메탄과 중탄산 나트륨 포화 수용액에서 분배시켰다. 수용액층은 디클로로메탄으로 추출시켰다. 모아진 유기 추출물은 건조 (Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켜서 황색 고체로 타이틀 화합물 (1.88 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 294 (MNH4 +)
(iii) 4-(5-브로모-3-메탄술포닐-인다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산-tert-부틸 에스테르
5-브로모-3-메탄술포닐-1H-인다졸 (1.20 g), 4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르2(1.58 g), 탄산 칼륨 (1.81 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)의 교반되는 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (Merck 9385)에서, 에틸 아세테이트:시클로헥산 1:5를 용리액으로 플래쉬 클로마토그래피로 정제하여 크림 고체로 타이틀 화합물 (1.37 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 459 (MH+)
2Ref: 유럽 특허 공개 제0 560 268 A1호
(iv) 5-브로모-3-메탄술포닐-1-피페리딘-4-일-1H-인다졸
트리플루오로아세트산 (10 ml) 중의 4-(5-브로모-3-메탄술포닐-인다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.36 g)의 용액을 20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 용매는 진공에서 제거하고, 잔류물은 디클로로메탄과 수산화 나트륨 0.5 M 수용액에서 분배시켰다. 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하고, 모아진 유기 추출물은 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고, 진공에서 농축하여 크림 고체로 타이틀 화합물 (0.90 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 360 (MH+)
(v) [4-(5-브로모-3-메탄술포닐-인다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 (15.0 ml) 중의 5-브로모-3-메탄술포닐-1-피페리딘-4-일-1H-인다졸 (0.90 g), tert-부틸브로모아세테이트 (0.390 ml) 및 중탄산 나트륨 (0.380 g)의 혼합물을 20 ℃에서 20 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물은 디클로로메탄과 물에서 분배시켰다. 수용액층은 디클로로메탄으로 추출하고, 모아진 유기층은 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (Merck 9385)에서, 에틸 아세테이트-시클로헥산 (1:4 내지 1:3의 구배)을 용리액으로 플래시 크로마토그래피로 정제하여 크림 고체로 타이틀 화합물 (0.870 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 474 (MH+)
(vi) 4-{2-[1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-3-메탄술포닐-1H-인다졸-5-일]-(E)-비닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[4-(5-브로모-3-메탄술포닐-인다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.350 g), 4-비닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르3(0.177 g), 트리에틸아민 (0.320 ml), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.014 g), 트리-o-톨릴포스핀 (0.037 g) 및 N,N,-디메틸포름아미드 (2.50 ml)의 교반되는 혼합물을 질소하의 110 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 분배시켰다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (Merck 9385)에서, 디클로로메탄:에탄올:880 암모니아 (80:18:2)를 용리액으로 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 타이틀 화합물 (0.270 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 603 (MH+)
3Ref: PCT/EP95/05043
(vii) {4-[3-메탄술포닐-5-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 트리플루오로아세테이트 염
4-{2-[1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-3-메탄술포닐-1H-인다졸-5-일]-(E)-비닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.270 g)를 트리플루오로아세트산 (10 ml) 중에 용해시키고, 이 혼합물을 20 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물은 디에틸 에테르로 씻어서 정제하였다. 결과의 고체를 여과에 의해 모으고, 진공에서 건조하여 크림 고체로 타이틀 화합물 (0.170 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 447 (MH+)
분석 결과: C, 42.0; H, 3.9; N, 6.8; S, 3.9
C22H30N4O4S.3.2CF3CO2H는 C, 42.0; H, 4.1; N, 6.9; S, 3.95 %가 필요하다.
<실시예 2>
{4-[3-메탄술포닐-5-(2-피페리딘-4-일-에틸)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 트리플루오로아세테이트 염의 합성
방법 A
{4-[3-메탄술포닐-5-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 트리스(트리플루오로아세테이트) (0.782 g)를 실온에서, 물:에탄올 70:30 중의 탄소 (50 % 페이스트, 0.20 g) 상의 10 % 팔라듐의 압력에서 6 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 황색 오일 (0.577 g)이 얻어졌다. 정제 HPLC (20 분에 걸쳐 10 내지 75 % (ii)의 구배 프로파일, 250 nM 검출, 체류 시간 10.3 분)에 의해 정제하고, 건조 에테르로 결과의 고무를 씻어서 백색 고체로 타이틀 화합물 (0.180 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 449 (MH+)
분석 결과: C, 44.6; H, 5.2; N, 7.8; S, 4.3.
C22H32N4O4S.2.4CF3COOH는 C, 44.6; H, 4.8; N, 7.8; S, 4.4가 필요하다.
방법 B
(a) 4-브로모-(2-메틸티오메틸)아닐린
디메틸술파이드 (105 ml)를 디클로로메탄 (3750 ml) 중의 N-클로로숙신이미드 (139.7 g)의 교반되는 용액으로 0 내지 -5 ℃에서 적가하고, 결과의 현탁액을 -20 ℃로 냉각시켰다. 여기에 디클로로메탄 (300 ml) 중의 4-브로모아닐린 (150.0 g)의 용액을 적가하고, 현탁액을 -20 ℃에서 0.5 시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 트리에틸아민 (292 ml)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 외부 온도에서 58 시간 동안 교반시키고, 물, 2N 염산, 중탄산 나트륨 8 % w/w 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 진공에서 증발시켜 엷은 황색 고체로 타이틀 화합물 (162.0 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 232.9 (MH+)
(b) 5-브로모-3-메틸술파닐-1H-인다졸
물 (100 ml) 중의 아질산 나트륨 (48.4 g) 용액을 물 (815 ml) 중의 4-브로모-(2-메틸티오메틸)아닐린 (163.0 g) 및 플루오보르산 (230 ml, 48 % w/w 수용액)의 교반되는 용액에 10 내지 15 ℃에서 적가하였다. 결과의 황색 현탁액을 외부 온도에서 1 시간 동안 교반시키고, 고체를 여과에 의해 분리하고, 고체를 물 및 디에틸에테르로 세척하고, 마지막으로 클로로포름 (4000 ml) 중에서 현탁시켰다. 교반되는 현탁액을 칼륨 아세테이트 (138.0 g) 및 18-크라운-6 (9.30 g)으로 처리하고, 외부 온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 2N 수산화 나트륨으로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 진공에서 증발시켜 엷은 황색 고체로 타이틀 화합물 (147.7 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 243.9 (MH+)
(c) 5-브로모-3-메탄술포닐-1H-인다졸
메탄올 (450 ml) 및 물 (135 ml) 중의 5-브로모-3-메틸술파닐-1H-인다졸 (36.0 g)의 교반되는 현탁액에 옥손 (OxoneTM) (182.2 g)을 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 외부 온도에서 3 시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시키고, 결과의 오일을 에틸 아세테이트와 물에서 분배시켰다. 이중층 혼합물을 분리하고, 수용액층은 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기 추출물은 중탄산 나트륨 8 % w/w 수용액 및 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 진공에서 증발시켜 회백색 고체로 타이틀 화합물 (38.8 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 293.9 (MNH4 +)
(d) 4-[3-메탄술포닐-5-{1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-피페리딘-4-일-에틸)}-1H-인다졸-1일]-1-피페리딘 아세트산 tert-부틸에스테르
에탄올 (760 ml) 중의 4-{2-[1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-3-메탄술포닐-1H-인다졸-5-일]-(E)-비닐}-1-피페리딘 아세트산 tert-부틸 에스테르 (77.0 g)의 용액을 에탄올 (77 ml) 및 물 (19 ml) 중의 10 % Pd/C (115.5 g)의 미리-수소화된 현탁액에 첨가하고, 결과의 교반되는 현탁액을 외부 온도에서 26 시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 하이플로 (hyflo)로 여과하고, 잔류물은 에탄올로 세척하고, 모아진 여과액은 진공에서 증발시켜 엷은 녹색 오일을 얻고, 이는 에틸 아세테이트:시클로헥산 (1:1)의 용리액으로 바이오티지 (Biotage) 크로마토그래피에 의해 정제하여 고무-고체로 타이틀 화합물 (46.8 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 605.3 (MH+)
(e) 4-[3-메탄술포닐-5-(2-피페리딘-4-일-에틸)-1H-인다졸-1-일]-1-피페리딘 아세트산 디히드로클로라이드
트리플루오로아세트산 (250 ml) 중의 4-[3-메탄술포닐-5-{1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-피페리딘-4-일-에틸)}-1H-인다졸-1-일]-1-피페리딘 아세트산 tert-부틸에스테르 (25.0 g)의 용액을 외부 온도에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물은 물:아세토니트릴:트리플루오로아세트산 (90:10:0.1 내지 25:75:0의 구배, 20 분, 260 nm에서 검출, 체류 시간 13 분)을 용리액으로 정제 HPLC로 정제하여 백색 고체를 얻고, 이를 2N 염산 중에서 용해시키고, 진공에서 증발시켜 백색 고체가 얻어졌다. 염산 처리를 두 번 반복하였다. 백색 고체를 아세톤 (100 ml)으로 씻고, 현탁액은 진공에서 증발시켰다. 이 고체를 다시 아세톤 (100 ml)으로 씻고, 현탁액을 외부 온도에서 0.5 시간 동안 교반시키고, 고체를 여과에 의해 분리하고, 아세톤으로 세척하고, 45 ℃의 진공에서 일정한 중량으로 건조하여 백색 결정질 고체로 타이틀 화합물 (10.03 g)이 얻어졌다.
분석 결과: C, 46.9; H, 6.8; N, 9.9
C22H32N4O4S.2HCl.2H2O는 C, 47.3; H, 6.8; N, 10.0 %가 필요하다.
<실시예 3>
{4-[3-카르바모일-5-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 트리플루오로아세테이트의 합성
(a) 5-브로모-1-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 메틸 에스테르
4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르2(40.9 g, 153 mmol)을 포함하는 건조 THF (400 ml) 중의 5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실산4, 메틸 에스테르 (35.8 g)를 칼륨 t-부톡사이드 (15.75 g, 140 mmol)로 처리하고, 질소하에서 24 시간 동안 환류하면서 교반시켰다. 냉각하여, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물은 염화 암모늄 포화 수용액 (400 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진, 건조 (Na2SO4)된 유기 추출물은 진공에서 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 결과의 실리카는 시클로헥산:에틸 아세테이트 (19:1 내지 3:1의 구배)를 용리액으로 하는 실리카 겔의 플래쉬 칼럼에 대한 플러그로 사용하여 첫째로 이성질체가, 이어서 타이틀 생성물 (22.8 g)이 얻어졌다.
T.l.c. SiO2(시클로헥산:EtOAc, 7:3), Rf0.29.
Ref4: G.A. Bistrocchi 외, Farmaco. Ed. Sci., 1981, 36, 315.
(b) 5-브로모-1-피페리딘-4-일-1H-인다졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 비스(트리플루오로아세테이트)
트리플루오로아세트산 (100 ml)을 23 ℃에서 1 분 동안 5-브로모-1-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (22.75 g)에 첨가하였다. 1 시간 후에, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 디클로로메탄으로 동시 증발시켜 연한 황색 고체로 타이틀 생성물 (28.05 g)이 얻어졌다.
T.l.c. SiO2(CH2Cl2:EtOH:880NH3, 89:10:1), Rf0.18.
(c) 5-브로모-1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 메틸 에스테르
DMF (500 ml) 중의 5-브로모-1-피페리딘-4-일-1H-인다졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 비스(트리플루오로아세테이트) (28.05 g) 및 tert-부틸브로모아세테이트 (7.3 ml)의 용액을 23 ℃에서 교반시키면서 질소하에 디이소프로필에틸아민 (25.9 ml)으로 처리하고, 4 일 동안 방치하였다. 추가의 tert-부틸브로모아세테이트 (1.4 ml), 이어서 디이소프로필에틸아민 (5.0 ml)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 중탄산 나트륨 포화 수용액 (400 ml)으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진, 건조 (Na2SO4)된 유기 추출물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 타이틀 생성물 (13.43 g)이 얻어졌다.
T.l.c. SiO2(시클로헥산:EtOAc, 7:3) Rf0.17.
(d) 1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-5-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-(E)-비닐]-1H-인다졸-3-카르복실산 메틸 에스테르
5-브로모-1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (13.43 g), 4-비닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.90 g), 팔라듐 (II) 아세테이트 (666 mg), 트리-o-톨릴포스핀 (1.81 g), 트리에틸아민 (12.4 ml, 89.1 mmol) 및 DMF (200 ml)를 질소하의 120 ℃에서 15 시간 동안 교반시켰다. 냉각하여 혼합물을 진공에서 증발시키고, 중탄산 나트륨 포화 수용액 (200 ml)으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진, 건조 (Na2SO4)된 유기 추출물을 진공에서 증발시키고, 잔류물은 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄:에탄올:880 암모니아 (989:10:1 내지 978:20:2의 구배)를 구배 용리하여 연한 오렌지색 발포체로 타이틀 화합물 (8.94 g)이 얻어졌다.
T.l.c. SiO2(CH2Cl2:EtOH:880 NH3, 978:20:2) Rf0.14.
(e) 4-{2-[1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-3-카르바모일-1H-인다졸-5-일]-(E)-비닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
암모니아로 포화된 메탄올 (20 ml) 중의 1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-5-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-(E)-비닐]-1H-인다졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (600 mg)를 80 ℃에서 50 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄:에탄올:0.88 암모니아 (989:10:1 내지 967:30:3 구배)로 구배 용리하여 백색 발포체로 타이틀 생성물 (373 mg)이 얻어졌다.
T.l.c. SiO2(CH2Cl2:EtOH:880 NH3, 978:20:2) Rf0.08.
(f) {4-[3-카르바모일-5-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (6 ml) 중의 4-{2-[1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-3-카르바모일-1H-인다졸-5-일]-(E)-비닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (292 mg)의 용액을 23 ℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 용액을 진공에서 증발시키고, 물 (3 ml)와 동시 증발시키고, 디에틸 에테르로 씻어서 백색 고체로 타이틀 생성물 (311 mg)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 412 (MH+)
분석 결과: C, 45.0; H, 4.8; N, 9.4.
C22H29N5O3.2.8CF3CO2H는 C, 45.4; H, 4.4; N, 9.6 %가 필요하다.
<실시예 4>
{4-[3-카르바모일-5-(2-피페리딘-4-일-에틸)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 트리플루오로아세테이트의 합성
방법 A
물 (40 ml) 중의 {4-[3-카르바모일-5-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일} 아세트산 트리플루오로아세테이트 (100 mg)를 물 (10 ml) 중의 활성 탄소 (70 mg) 상의 미리 수소화된 10 % 팔라듐의 현탁액에 첨가하고, 수소하에서 4 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과하고, 세척하고, 여과액을 트리플루오로아세트산 (2 방울)으로 처리하였다. 이 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에테르로 씻어서 미세 백색 결정으로 타이틀 생성물 (74 mg)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 414.1 (MH+)
분석 HPLC: 체류 시간 9.2 분.
분석 결과: C, 45.7; H, 4.9; N, 9.9.
C22H31N5O3,2.65CF3CO2H는 C, 45.8; H, 4.7; N, 9.8 %가 필요하다.
방법 B
(a) 5-브로모-3-포르밀-1H-인다졸
1,4-디옥산 (3.5 L) 및 물 (18 vol.) 중의 5-브로모인돌 (100 g) 및 아질산 나트륨 (350 g)의 용액을 20 내지 25 ℃에서 0.5 시간에 걸쳐 3N 염산 (18 L)의 꾸준한 첨가에 의해 pH 2.5로 산성화시켰다. 혼합물을 0.75 시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하고, 물로 세척하였다. 모아진 물 세척액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 주요 유기 추출물을 모아서 증발시켜 어두운 흑갈색 고체가 얻어졌다. 이 고체를 에틸 아세테이트 (200 ml)로 1 시간 동안 씻고, 여과하고, 여과기 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 적갈색 고체로 타이틀 화합물 (60.8 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 223, 225 [M-H+]-
(b) 5-브로모-3-시아노-1H-인다졸
5-브로모-3-포르밀-1H-인다졸 (143 g)의 현탁액을 물 (1.4 L) 중의 히드록실아민-O-술폰산 (93.4) 용액 중에서 65 내지 70 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 1 시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각시키고, 여과하고, 여과기 케이크를 물로 세척하고, 45 ℃에서 건조하여 고체 (146 g)가 얻어졌다. 고체를 1 시간 동안 톨루엔 (3.65 L) 중에서 환류하면서 가열하고, 90 ℃에서 여과시켰다. 여과액을 재가열하여 용액을 얻고, 교반시키고, 10 ℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과액 케이크를 톨루엔으로 세척하고, 건조하여 엷은 갈색 고체로 타이틀 화합물 (111 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 220,222 [M-H+]-
(c) 4-(5-브로모-3-시아노-1H-인다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (1.1 L) 중의 5-브로모-3-시아노-1H-인다졸 (111 g), 1-tert-부톡시카르보닐-4-메틸술포닐-피페리딘 (168 g) 및 탄산 칼륨 (193 g)의 현탁액을 6 시간 동안 105 내지 110 ℃에서 가열하고, 증발시켜 건조하고, 오렌지색 잔류물을 디클로로메탄과 물로 분배하였다. 수용액층을 디클로로메탄으로 재추출하고, 모아진 유기층을 물로 세척하고, 증발시켜 오렌지색 잔류물 (130 g)이 얻어졌다. 이 잔류물을 1 시간 동안 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (6:1, 1.04 L)의 혼합물로 씻고, 여과하였다. 여과기 케이크를 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하고, 건조하여 엷은 황색 분말로 타이틀 화합물 (125 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 405, 407 [MH+]
(d) 5-브로모-1-피페리딘-4-일-1H-인다졸-3-카르복사미드
4-(5-브로모-3-시아노-1H-인다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (62 g)를 20 내지 30 ℃에서 1 시간에 걸쳐 진환 황산 (620 g)에 분할하여 첨가하고, 현탁액을 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음 (1.24 kg)에 붓고, 20 내지 30 ℃에서 1.5 시간에 걸쳐 5N 수산화 나트륨 (2.44 L)으로 pH 12로 염기화시키고, 물 (300 ml)로 희석하고, 여과하였다. 여과기 케이크를 물로 세척하고, 건조하여 회백색 고체로 타이틀 화합물 (51.5 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 323, 325 [MH+]
(e) 4-(5-브로모-3-아미노카르보닐-1H-인다졸-1-일)-1-피페리딘 아세트산 tert-부틸 에스테르
tert-부틸 브로모아세테이트 (60.4 g)를 20 내지 30 ℃에서 DMF (1 L) 중의 5-브로모-1-피페리딘-4-일-1H-인다졸-3-카르복사미드 (100 g) 및 트리에틸아민 (43.3 ml)의 용액에 주의깊게 첨가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 물 (1.5 L)을 1 시간에 걸쳐 25 ℃ 미만에서 혼합물에 적가하고, 현탁액을 1 시간 동안 교반시키고, 여과하였다. 여과기 케이크를 물로 세척하고, 건조하여 엷은 황색 고체로 타이틀 화합물 (121 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 437, 439 [MH+]
(f) 4-{2-[3-아미노카르보닐-1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일]-(E)-비닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(5-브로모-3-아미노카르보닐-1H-인다졸-1-일)-1-피페리딘 아세트산 tert-부틸 에스테르 (120 g), 4-(E)-비닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (60.8 g), 트리에틸아민 (114.6 ml), 트리-오르토-톨릴포스핀 (16.7 g), 팔라듐 아세테이트 (6.2 g) 및 하르보르라이트 (harborlite) J2 여과기 보조제 (60 g)의 혼합물을 DMF (2.4 L)에서 105 내지 110 ℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 35 ℃로 냉각하고, 목탄 (30 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 외부 온도로 냉각시키기 전에 약 35 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과기 패드는 N,N-디메틸포름아미드 및 시클로헥산으로 세척하였다. 모아진 여과액을 물 (240 ml)로 세척하고, 층을 분리하고, N,N-디메틸포름아미드/물 추출물은 시클로헥산으로 세척하고, 적색 고무로 농축시켰다. 이 고무를 물 (600 ml) 중에서 1 시간 동안 교반시키고, 추가의 물 (1.8 L)을 첨가하고, 현탁액은 0.5 시간 동안 교반시키고, 여과하였다. 여과기 케이크를 물로 세척하고, 건조하여 주황색 고체로 타이틀 화합물 (153 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 568 [MH+]
(g) 4-{2-[3-아미노카르보닐-1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
10 % 팔라듐-탄소 촉매 (73.5 g)를 테트라히드로푸란 (2.94 L) 중의 4-{2-[3-아미노카르보닐-1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일]-(E)-비닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (147 g)의 용액에 첨가하고, 외부 온도에서 질소 대기 하에서 5 시간 동안 교반시켰다. 10 % 팔라듐-탄소 촉매 (73.5 g) 및 테트라히드로푸란 (200 ml)의 두 번째 충전물을 첨가하고, 촉매 (73.5 g) 및 테트라히드로푸란 (200 ml)의 세 번째 충전물을 첨가하기 전에 18 시간 동안 수소하에서 현탁액을 교반시키고, 현탁액을 20 시간 동안 더 수소하에서 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 증발시켜 두꺼운 검정색 오일이 얻어졌다. 이 오일을 에틸 아세테이트-시클로헥산 (1:1), 이어서 에틸 아세테이트를 용리액으로 하는 실리카 겔에서 바이오티지 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로 타이틀 화합물 (32.65 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 570 [MH+]
(h) {4-[3-카르바모일-5-(2-피페리딘-4-일-에틸)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 트리플루오로아세테이트
4-{2-[3-아미노카르보닐-1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (32.65 g)을 트리플루오로아세트산 (330 ml)에 두 개의 동일 분획으로 첨가하고, 이 용액을 외부 온도에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 100 g 중량으로 농축시키고, 물-아세토니트릴-트리플루오로아세트산 90:10:0.1 % v/v (A) 및 물-아세토니트릴 25:75 (B)를 용리액으로 하여 정제 HPLC (Kromsil C8, 10 ㎛, 역상)에 의해 정제하여 백색 고체 (26 g)가 얻어졌다. 고체를 HPLC급 물 (60 ml) 중에 용해시키고, 20 내지 30 ℃에서 0.5 시간에 걸쳐 첨가된 880 암모니아 용액 (20 ml)으로 pH를 10으로 조정하였다. 탁한 백색 현탁액을 20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 여과하였다. 여과기 케이크를 물로 세척하고, 세척하는 사이 10 분 동안 진공으로 흡입하고, 40 ℃에서 18 시간 동안 건조하고, 4 시간 동안 외부 조건과 평형을 이루게 방치하여 백색 분말로 타이틀 화합물 (12.05 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 414 [MH+]
<실시예 5>
{4-[1-메탄술포닐-6-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-1H-인다졸-3-일]-피페리딘-1-일}-아세트산의 합성
(a) 1-[4-(2,4-디브로모-벤조일)-피페리딘-1-일]-에타논
1,3-디브로모벤젠 (65 ml)을 1-아세틸-피페리딘-4-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드5(21.8 g) 및 염화 알루미늄 (III) (34.5 g)의 교반되는 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 95 내지 100 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각 시, 혼합물을 빙수 (50 ml)의 혼합물로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진, 건조 (Na2SO4)된 유기 추출물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (Merck 9385)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 에테르-에탄올 (99:1 내지 90:10 구배)로 구배 용리하여 오렌지색 오일로 타이틀 화합물 (16.7 g)이 얻어졌다.
T.l.c. SiO2(Et2O-EtOH, 9:1) Rf=0.23
Ref5: 유럽 특허 공개 제0 428 437호
(b) (2,4-디브로모-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 히드로클로라이드
1-[4-(2,4-디브로모-벤조일)-피페리딘-1-일]-에타논 (11.00 g) 및 염산 5 M 수용액 (60 ml)의 교반되는 혼합물을 질소하에서 7 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 백색 고체로 타이틀 화합물 (10.8 g)이 얻어졌다.
T.l.c. SiO2(CH2Cl2-EtOH-880 NH3, 89:10:1) Rf=0.17
(c) (2,4-디브로모-페닐)-피페리딘-4-일-메틸렌-히드라진
(2,4-디브로모-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 히드로클로라이드 (7.04 g), 히드라진 (6.0 ml) 및 에탄올 (150 ml)의 교반되는 용액을 질소하에서 16 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 냉각된 용액을 진공에서 증발시키고, 탄산 나트륨 1M 수용액 (50 ml)으로 처리하고, 에테르로 추출하고, 모아진, 건조 (Na2SO4)된 유기 추출물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-에탄올-880 암모니아 (89:10:1 내지 835:150:15의 구배)를 용리액으로 하여 플래시 크로마토그래피 (Merck 9385)에 의해 정제하여 크림 고체로 타이틀 화합물 (5.71 g)이 얻어졌다.
T.l.c. SiO2(CH2Cl2-EtOH-880 NH3, 78:20:2) Rf=0.13 (마이너) 및 Rf=0.16 (메이저)
(d) 6-브로모-3-피페리딘-4-일-1H-인다졸 히드로클로라이드
(2,4-디브로모-페닐)-피페리딘-4-일-메틸렌-히드라진 (5.64 g), 수소화 나트륨 (1.25 g, 오일 중의 60 % 분산액), 및 건조 DMF (150 ml)의 교반되는 혼합물을 질소하에서 105 ℃에서 6.5 시간 동안 가열하였다. 추가의 수소화 나트륨 (200 mg)을 첨가하고, 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 염산 2M 수용액의 첨가에 의해 pH를 1로 산성화하고, 이어서 탄산 나트륨 1M 수용액의 첨가에 의해 pH를 8로 염기화하였다. 상기 혼합물을 에테르로 추출하고, 모아진, 건조 (Na2SO4)된 유기 추출물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-에탄올-880 암모니아 (89:10:1 내지 78:20:2)를 용리액으로 플래시 크로마토그래피 (Merck 9385)로 정제하여 크림-황색 고체로 타이틀 화합물 (2.50 g)이 얻어졌다.
T.l.c. SiO2(CH2Cl2-EtOH-880 NH3, 78:20:2) Rf=0.6
(e) [4-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)-피페리딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르
6-브로모-3-피페리딘-4-일-1H-인다졸 히드로클로라이드 (500 mg), tert-부틸 브로모아세테이트 (0.29 ml), 중탄산 나트륨 (150 mg, 1.87 mmol) 및 DMF (10 ml)의 혼합물을 질소하의 23 ℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 교반시키고, 중탄산 나트륨 포화 수용액 (25 ml)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 건조 (Na2SO4)된 유기층을 실리카 겔 (Merck 7734) 상에서 진공에서 증발시켰다. 디클로로메탄-에탄올-880 암모니아 (967:30:3 내지 945:50:5 구배)를 용리액으로하여 플래시 크로마토그래피 (Merck 9385)로 정제하여 미세 백색 결정 (347 mg)으로 타이틀 화합물이 얻어졌다.
T.l.c. SiO2(CH2Cl2-EtOH-880 NH3, 945:50:5) Rf=0.27
(f) 4-{2-[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1H-인다졸-6-일]-(E)-비닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (60 ml) 중의 [4-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)-피페리딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.34 g), 4-비닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.75 g), 트리에틸아민 (1.4 ml), 팔라듐 (ii) 아세테이트 (0.050 g) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (0.210 g)의 혼합물을 질소하에서 120 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 증발시키고, 에틸 아세테이트:시클로헥산:트리에틸아민 (50:50:2 내지 100:0:2)을 용리액으로 플래시 크로마토그래피 (Merck 9385)로 정제하여 황색 고체로 타이틀 화합물 (1.18 g)이 얻어졌다.
T.l.c. SiO2(CH2Cl2:EtOH:880 NH3,95:5:0.5) Rf=0.32
(g) 4-{2-[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1-메탄술포닐-1H-인다졸-6-일]-(E)-비닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (10 ml) 중의 4-{2-[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1H-인다졸-6-일]-(E)-비닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.211 g) 용액을 수소화 나트륨 (오일 중의 60 % 분산액, 0.019 g)으로 처리하고, 질소하에서 23 ℃에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 염화 메탄술포닐 (0.03 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 40 시간 동안 더 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물은 물 (20 ml) 및 에틸 아세테이트로 분배시켰다. 추출물을 건조 (Na2SO4)하고, 진공에서 증발시키고, 시클로헥산:에테르:트리에틸아민 50:50:2를 용리액으로 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 고무로 타이틀 화합물 (0.141 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 603 (MH+)
(h) {4-[1-메탄술포닐-6-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-1H-인다졸-3-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 트리플루오로아세테이트
4-{2-[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1-메탄술포닐-1H-인다졸-6-일]-(E)-비닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.138 g)를 트리플루오로아세트산 (3 ml)으로 처리하고, 22 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매는 진공에서 증발시키고, 잔류물은 정제 HPLC (18 분 동안 20 내지 70 % (ii) 구배 프로파일, Rf12.5 분)에 의해 정제하였다. 에테르로 씻어서 백색 결정질 고체로 타이틀 화합물 (0.114 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 447.2 (MH+)
분석 결과: C, 44.5; H, 4.7; N, 7.7
C22H30N4O4S.2.4C2HF3O2는 C, 44.7; H, 4.5; N, 7.8 %가 필요하다.
<실시예 6>
{4-[1-메탄술포닐-6-(2-피페리딘-4-일-에틸)-1H-인다졸-3-일]-피페리딘-1-일}-아세트산의 합성
방법 A
물 (90 ml) 중의 {4-[1-메탄술포닐-6-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-1H-인다졸-3-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 트리플루오로아세테이트 (690 mg) 용액을 물 (30 ml) 중의 탄소 상의 10 % 팔라듐 (600 mg)의 교반되는 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 23 ℃에서 6 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액은 진공에서 증발시켜 미세 백색 결정으로 타이틀 화합물 (420 mg)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 449 (MH+)
분석 결과: C, 42.6; H, 4.9; N, 7.2.
C22H32N4O4S.3C2HF3O2.0.3C4H10O는 C, 42.4; H, 4.6; N, 6.8 %가 필요하다.
방법 B
(a) 4-{2-[1-메탄술포닐-3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1H-인다졸-6-일]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
염화 메탄술포닐 (7.6 ml)을 피리딘 (280 ml) 중의 4-{2-[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1H-인다졸-6-일]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (40.1 g) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.96 g)의 교반되는 용액에 외부 온도에서 적가하였다. 결과의 갈색 용액을 외부 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 물 (400 ml)로 희석하고, 디클로로메탄 (400 ml)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 진공에서 증발시키고, 갈색 잔류물을 에탄올 (400 ml)로 희석하고, 진공에서 증발시켜 갈색 오일이 얻어졌다. 오일을 에탄올 (400 ml)로 씻고, 진공에서 약 200 ml로 증발시켜 현탁액이 얻어졌다. 결과의 고체를 여과에 의해 분리하고, 에탄올로 세척하고, 45 ℃에서 진공에서 건조하여 회백색 고체로 타이틀 화합물 (37.6 g)이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 m/z 605 (MH+)
(b) {4-[1-메탄술포닐-6-(2-피페리딘-4-일-에틸)-1H-인다졸-3-일]-피페리딘-1-일}-아세트산
5N 염산 (200 ml) 중의 4-{2-[1-메탄술포닐-3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-피페리딘-4-일)-1H-인다졸-6-일]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20 g) 용액을 외부 온도에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산 칼륨 (300 ml)으로 중화시키고, 이소프로판올로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 진공에서 증발시켜 오일이 얻어지고, 이를 에탄올 (300 ml)로 희석하고, 회전식 증발에 의해 농축하여 백색 고체가 얻어졌다. 회백색 고체를 에탄올:디클로로메탄:0.88 암모니아 (15:3:1 내지 15:3:1.5 구배)를 용리액으로 플래시 크로마토그래피 (Merck 9385)로 정제하여 백색 고체로 타이틀 화합물 (10.1 g)이 얻어졌다.
분석 결과: C, 56.3; H, 7.7; N, 11.0 %
(C22H32N4O4S.0.80H2O.0.83C2H6O)×0.984는 C,55.8; H, 7.6; N, 11.1 %가 필요하다.
<실시예 7 - 정제>
a) 본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오스 95.0 mg
미세결정질 셀룰로오스 90.0 mg
가교 폴리비닐피롤리돈 8.0 mg
마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
압축 중량 200.0 mg
본 발명의 화합물, 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스 및 가교 폴리비닐피롤리돈을 500 마이크론 체에 쳐서 적당한 혼합기에서 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트는 250 마이크론 체에 쳐서 활성 혼합물과 혼합하였다. 적당한 펀치를 사용하여 혼합물을 정제로 압축하였다.
b) 본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오스 165.0 mg
미리 젤라틴화된 전분 20.0 mg
가교 폴리비닐피롤리돈 8.0 mg
마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
압축 중량 200.0 mg
본 발명의 화합물, 락토오스 및 미리 젤라틴화된 전분을 함께 혼합하고, 물을 사용하여 과립화하였다. 젖어 있는 덩어리를 건조하고, 분쇄하였다. 마그네슘 스테아레이트 및 가교 폴리비닐피롤리돈을 250 마이크론 체로 쳐서 과립과 혼합하였다. 적당한 정제 펀치를 사용하여 결과의 혼합물을 압축하였다.
<실시예 8 - 캡슐>
a) 본 발명의 화합물 5.0 mg
미리 젤라틴화된 전분 193.0 mg
마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
충전 질량 200.0 mg
본 발명의 화합물 및 미리 젤라틴화된 전분을 500 마이크론 메쉬 체로 거르고, 함께 혼합하여 (250 마이크론 체로 거른) 마그네슘 스테아레이트로 매끄럽게 하였다. 혼합물을 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
b) 본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오스 177.0 mg
폴리비닐피롤리돈 8.0 mg
가교 폴리비닐피롤리돈 8.0 mg
마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
충전 질량 200.0 mg
본 발명의 화합물 및 락토오스를 함께 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화 하였다. 젖은 덩어리를 건조하고, 분쇄하였다. 마그네슘 스테아레이트 및 가교 폴리비닐피롤리돈을 250 마이크론 체로 걸러서 과립과 혼합하였다. 결과의 혼합물을 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
<실시예 9 - 시럽>
a) 본 발명의 화합물 5.0 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 45.0 mg
프로필 히드록시벤조에이트 1.5 mg
부틸 히드록시벤조에이트 0.75 mg
사카린 나트륨 5.0 mg
소르비톨 용액 1.0 ml
적당한 완충제 qs
적당한 향미제 qs
정수 10 ml
히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 히드록시벤조에이트와 함께 뜨거운 정수 일부에 분산시키고, 용액을 외부 온도로 냉각시켰다. 사카린 나트륨 향미제 및 소르비톨 용액을 벌크 용액에 첨가하였다. 본 발명의 혼합물을 남아 있는 물 일부 중에 용해시키고, 벌크 용액에 첨가하였다. 적당한 완충제를 첨가하여 최대 안정화 범위에서의 pH를 조절할 수 있다. 용액의 부피를 맞추고, 여과하고, 적당한 그릇에 채웠다.
<실시예 10 - 주사액 제형>
본 발명의 화합물 1.00 % w/v
주사액 B.P.의 물 100.00 % w/v
용액의 삼투성을 조절하기 위해 염화 나트륨을 첨가할 수 있고, 묽은 산 또는 알칼리를 사용하거나 적당한 완충염의 첨가에 의해 최대 안정도의 범위로 및(또는) 본 발명의 용액을 촉진하기 위해 pH를 조정할 수 있다. 항산화제 및 금속 킬레이팅 염도 포함할 수 있다. 용액을 깨끗하게 하고, 물을 사용하여 최종 부피로 만들고, pH를 재측정하고, 필요하다면, 조정하여 화학식 I의 화합물 10 mg/ml를 제공하였다.
용액을 주사용으로, 예를 들어 앰플, 바이알 또는 시린지 내에 채워서 밀봉함으로써 포장할 수 있다. 앰플, 바이알 또는 시린지를 무균 상태 (예를 들면, 용액을 여과에 의해 살균하고, 무균 상태하에서 무균의 앰플에 채울 수 있음)로 채울 수 있고(거나) 끝에 살균 (예를 들면, 허용가능한 사이클 중 하나를 이용하여 오토클레이브 내에서 가열함)할 수 있다. 용액을 질소의 불활성 분위기하에서 포장할 수 있다. 용액을 앰플에 채우고, 유리의 융해에 의해 밀봉하고, 끝에 살균하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 5, 20 및 50 mg/ml 각각을 제공하기 위해 화학식 I의 화합물 0.5, 2.0 및 5 % w/v를 포함하는 비슷한 방법으로 추가의 무균 제제를 제조하였다.
생물학상 데이터
1. 인간의 세척된 혈소판 분석
본 발명의 화합물에 의한 혈소판 응집 억제를 하기의 방법에 의해 측정하였다. 헌혈전 적어도 10 일 동안은 약물을 복용하지 않은 지원자로부터 구연산염 처리된 전혈 (3.8 % w/v 트리나트륨 시트레이트 1 부; 혈액 9 부)을 얻었다. 원심 분리 (1400 g, 4 분, 20 ℃) 이전에 혈액을 아스피린 (0.1 mM) 및 프로스타시클린 (0.06 μM)으로 처리하였다. 상등액의 혈소판이 풍부한 플라스마 (PRP)를 분리하고, 더 원심 분리 (1400 g, 10 분, 20 ℃)하여 혈소판을 침전시켰다. 상등액은 버리고, 혈소판 펠렛은 pH가 6.4로 조정된 생리적 식염수 (HEPES 5 mM, NaHCO312 mM, NaCl 140 mM, KH2PO40.74 mM, D-글루코스 5.6 mM 및 KCl 2.82 mM)에 재현탁시켰다. 이 혈소판 현탁액을 원심 분리 (1400 g, 8 분, 20 ℃)하고, 결과의 혈소판 펠렛을 pH가 7.4로 조정된 생리적 식염수로 재현탁시켰다. 결과의 세척된 혈소판 제제를 희석하여 ℓ 당 최종 혈소판 수 3×108이 얻어졌다. 정제된 사람 피브리노겐 [Knight, L. C. 외, 1981 Thromb. Haemostasis, 46, (3), 593-596], Ca2+및 Mg2+를 세척된 혈소판 제제로 역으로 첨가하여 최종 농도 0.5 mg/ml, 1 mM 및 0.5 mM 각각이 얻어졌다. 혈소판 응집은 비탁법을 사용하여 정량하였다. 혈소판 응집성 작용약 U-46619 (안정한 트롬복산 A2-모방약) 1 μM을 첨가하기 전에 5 분 동안 세척된 혈소판 (37 ℃)과 시험 화합물을 인큐베이션하였다. 시험 화합물의 억제 효능을 IC50수치 (혈소판 응집을 50 %까지 억제하는데 필요한 화합물의 농도로 정의됨)로 표현하였다. 본 발명의 화합물에 대해 하기의 IC50수치가 얻어졌다.
실시예 번호 IC50(nm)
1 100
2 53
3 <100
4 <100
5 <100
6 <100

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체.
    <화학식 I>
    식 중, X는 CH2-CH2또는 CH=CH를 나타내고,
    Y는기를 나타내고,
    R0은 SO2Me 또는 CONH2를 나타내고,
    R1은 SO2Me를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체.
    <화학식 Ia>
    식 중, X는 CH2-CH2또는 CH=CH를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체.
    <화학식 Ib>
    식 중, X는 CH2-CH2또는 CH=CH를 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체.
    <화학식 Ic>
    식 중, X는 CH2-CH2또는 CH=CH를 나타낸다.
  5. {4-[3-메탄술포닐-5-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산;
    {4-[3-메탄술포닐-5-(2-피페리딘-4-일-에틸)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산;
    {4-[3-카르바모일-5-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산;
    {4-[3-카르바모일-5-(2-피페리딘-4-일-에틸)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산;
    {4-[1-메탄술포닐-6-(2-피페리딘-4-일-(E)-비닐)-1H-인다졸-3-일]-피페리딘-1-일}-아세트산;
    {4-[1-메탄술포닐-6-(2-피페리딘-4-일-에틸)-1H-인다졸-3-일]-피페리딘-1-일}-아세트산;
    또는 그의 염, 용매 화합물, 및 생리적으로 작용하는 유도체.
  6. {4-[3-메탄술포닐-5-(2-피페리딘-4-일-에틸)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산;
    {4-[3-카르바모일-5-(2-피페리딘-4-일-에틸)-인다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산;
    {4-[1-메탄술포닐-6-(2-피페리딘-4-일-에틸)-1H-인다졸-3-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 또는 그의 염, 용매 화합물, 또는 생리적으로 작용하는 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 히드로클로라이드염인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 유도체를 1종 이상의 생리학상 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합물로 포함하는 약제 조성물.
  9. 사람 또는 수의학적 의약품에 사용되는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 유도체.
  10. 혈전성 질환 치료를 위한 치료제의 제조에 있어 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 유도체의 용도.
  11. 당단백질 복합체 Gp IIb/IIIa 또는 다른 인테그린 수용체로 매개되는 질병으로부터 고통 받는 사람 또는 동물 대상의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 유도체의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 질병이 혈전성 질환인 방법.
  13. (A) 하기 화학식 II의 화합물 또는 보호된 그의 유도체를 하기 화학식 III의 화합물 또는 보호된 그의 유도체와 반응시키거나,
    <화학식 II>
    (식 중, Y는 화학식 I의 화합물에서 정의된 것과 동일하고, R은 이탈기를 나타냄)
    <화학식 III>
    (B) 전구체로 화학식 I의 화합물 또는 보호된 그의 유도체를 사용하여 상호전환시키고(거나),
    (C) 하기 화학식 IV의 화합물을 탈보호시키고(거나),
    <화학식 IV>
    (식 중, X 및 Y는 화학식 I의 화합물에서 정의된 것과 동일하고, P'는 카르복실기 또는 보호된 카르복실기이고, P"는 수소 또는 아미노 보호기이되, 단 P'가 카르복실기일 때, P"는 수소가 아니고, P'가 수소일 때, P"는 카르복실기가 아님)
    임의로, 생성된 화합물 I의 화합물을 제약학상 허용가능한 그의 유도체로 전환시키는 것을 포함하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 제조 방법.
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