CN113655155A - 一种测定sph3127有关物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种检测SPH3127有关物质的方法，以含亲水基团C18柱为色谱柱，以0.05%的三氟乙酸为流动相A：乙腈溶液为流动相B，按梯度洗脱（75%流动相A保持3分钟；3~20分钟，流动相A梯度至10%，保持3分钟；23~25分钟，流动相A梯度至75%；保持5分钟）；流速为0.7ml/min；柱温为30℃；检测波长为320nm，运行时间为30分钟；采取外标法进行检测。本发明通过优化流动相组成及梯度时间，保证主峰峰形勿拖尾，提高理论塔板数，保证主峰不受其他杂质干扰及杂质与杂质之间不受干扰；同时优化波长选择，让方法能检测到更多的杂质。通过调整优化稀释剂，找到了一种适合溶解该样品的溶剂。

Description

一种测定SPH3127有关物质的方法
技术领域
本发明涉及一种测定SPH3127有关物质的方法，属于化学检测技术领域。
背景技术
SPH3127，曾用名3025469，其结构式见图1。
化学式为C20H18F3N3O3，化学名为2,2-二甲基-3-(4-(5-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基) 苯氧基)丙酸，CAS：1382998-76-6。该药为新一代口服非肽类小分子肾素抑制剂，通过对肾素的直接抑制，拮抗由肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活造成的血压上升。该药为新作用机制的降压药物。本品已完成临床II期试验，临床Ⅲ期正在准备中。按照现有 NMPA规定的分类方法，该药为1类新药。该化合物为新合成的物质，没有建立过使用液相检测有关物质的方法。所涉及到的杂质结构式见图2～图10。
发明内容
本发明要解决的技术问题如下：
1)克服了样品溶解差的问题。按照中国药典对溶解度的划分规则，该化合物在乙腈和甲醇中均极微溶解，在水中不溶，我们通过将乙腈和水按不同比例混合，发现在乙腈-水 (70:30)时，该化合物溶解度最大，然后将水换成0.005M的盐酸溶液，溶解的效果更好，能够满足样品溶解需求，从而找到了适合溶解样品的溶剂；
2)克服了分离难度大及峰拖尾的问题。本样品需要分离的杂质众多，且杂质与杂质之间及杂质与本品结构类似，分离难度大，且在乙腈-水体系中峰拖尾较严重，该化合物为带氟的羧酸，针对这一特点，如是在水溶液中加入0.05％的三氟乙酸，同时调节流动相梯度比例，找到了合适的样品保留时间，使得样品能与各杂质有良好的分类。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
一种测定SPH3127有关物质的方法，包括以下步骤：
对照品溶液制备：分别取SPH3127对照品、IMP1对照品、IMP2对照品、IMP3对照品、IMP4对照品、IMP5对照品、IMP6对照品、IMP7对照品各适量，精密称定于同时容量瓶内，乙腈-0.005M的盐酸溶液(70:30)的溶液溶解，超声，并稀释成每1mL中约含本品0.5μg的溶液，摇匀，做为对照品溶液；
供试品溶液制备：取本品适量，精密称定，用乙腈-0.005M的盐酸溶液(70:30)的溶液溶解，超声，并稀释成每1mL中约含本品0.5mg的溶液，摇匀，做为供试品溶液；
以Agilent Zorbax Bonus RP(150*4.6mm，3.5μm)为色谱柱，以0.05％的三氟乙酸为流动相 A：乙腈溶液为流动相B，洗脱梯度见表1；流速为0.7ml/min；柱温为30℃；检测波长为 320nm，运行时间为30分钟；
精密量取对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，对照溶液中，SPH3127峰与各杂质峰以及杂质峰与杂质峰之间的分离度均应大于1.5，6针对照溶液中，SPH3127峰的峰面积及各杂质的峰面积的相对标准偏差均应≤5.0％，精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，按洗脱梯度记录色谱图至30分钟，按外标法以峰面积计算，已知杂质应≤0.15％，未知最大单杂应≤0.10％，总杂应≤1.0％。
进一步的，所述色谱柱为3.5μm，4.6×150mm色谱柱。
本发明所达到的有益效果是：本发明通过优化色谱条件，将分析时间控制在30分钟，提高了检验效率，节省实验时间与成本；通过优化流动相组成及梯度时间，保证主峰峰形勿拖尾，提高理论塔板数，保证主峰不受其他杂质干扰，且杂质与杂质之间不受干扰；同时优化波长选择，让方法能检测到更多的杂质。通过调整优化稀释剂，找到了一种适合溶解该样品的溶剂。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是SPH3127的结构式；
图2是IMP1的结构式；
图3是IMP2的结构式；
图4是IMP3的结构式；
图5是IMP4的结构式；
图6是IMP5的结构式；
图7是IMP6的结构式；
图8是IMP7的结构式；
图9是BIRY的结构式；
图10是MEIZ的结构式；
图11是SPH3127的有关物质的线性；
图12是SPH3127有关物质中IMP1的线性；
图13是SPH3127有关物质中IMP2的线性；
图14是SPH3127有关物质中IMP3的线性；
图15是SPH3127有关物质中IMP4的线性；
图16是SPH3127有关物质中IMP5的线性；
图17是SPH3127有关物质中IMP6的线性；
图18是SPH3127有关物质中IMP7的线性；
图19是专属性典型色谱图；
图20是系统适应性典型色谱图；
图21是LOQ典型色谱图；
图22是线性典型色谱图；
图23是准确度典型色谱图；
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例
一种测定SPH3127有关物质的方法，包括以下步骤：
对照品溶液制备：分别取SPH3127对照品、IMP1对照品、IMP2对照品、IMP3对照品、IMP4对照品、IMP5对照品、IMP6对照品、IMP7对照品各适量，精密称定于同时容量瓶内，用乙腈-0.005M的盐酸溶液(70:30)的溶液溶解，超声，并稀释成每1mL中约含本品0.5μg的溶液，摇匀，做为对照品溶液；
供试品溶液制备：取本品适量，精密称定，用乙腈-0.005M的盐酸溶液(70:30)的溶液溶解，超声，并稀释成每1mL中约含本品0.5mg的溶液，摇匀，做为供试品溶液；
以Agilent Zorbax Bonus RP(150*4.6mm，3.5μm)为色谱柱，以0.05％的三氟乙酸为流动相 A：乙腈溶液为流动相B，洗脱梯度见表1；流速为0.7ml/min；柱温为30℃；检测波长为 320nm，运行时间为30分钟；
对照溶液中，SPH3127峰与各杂质峰以及杂质峰与杂质峰之间的分离度均应大于1.5，6 针对照溶液中，SPH3127峰的峰面积及各杂质的峰面积的相对标准偏差均应≤5.0％，精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，按洗脱梯度记录色谱图至30分钟，按外标法以峰面积计算，已知杂质应≤0.15％，未知最大单杂应≤0.10％，总杂应≤1.0％。
专属性检查：将SPH3127及IMP1、IMP2、IMP3、IMP4、IMP5、IMP6、IMP7及中间体MEIZ、BIRY等配制成混合溶液，检查它们之间的分离度。要求分离度不得小于1.5。专属性典型色谱图见图19，
表1，SPH3127有关物质的专属性
名称 保留时间(分钟) 理论塔板数 分离度
IPM-3 7.884 47075 /
IPM-1 10.754 186140 24.0
IPM-4 11.048 130709 2.7
BIRY 12.208 148179 9.5
SPH3127 13.586 242667 11.8
MEIZ 15.361 309812 16.4
IPM-2 15.807 284163 4.0
IPM-7 16.342 345223 4.7
IPM-5 16.731 235068 3.2
IPM-6 17.234 384184 4.0
结论：各杂质与SPH3127及各杂质之间的分离度均大于1.5，符合要求。
系统适应性检查：按上述方法，配制对照品溶液，将对照品溶液连续进样6针，考察系统适应性。SPH3127对照品溶液峰面积及各杂质对照品溶液峰面积的RSD均应≤5.0％。系统适应性典型色谱图见图20，
表2，SPH3127有关物质的系统适应性
Figure RE-GDA0003258114030000041
结论：SPH3127对照品及杂质对照品连续进样6针，其峰面积的RSD均小于5.0％，符合要求。
LOQ和LOD检查：按上述方法，将对照品溶液稀释后进样，考察方法的LOQ和LOD。要求LOQ连续进样6针，峰面积RSD≤10％，定量限S/N在10左右；LOD进样1针，S/N大于3。 LOQ典型色谱图见图21，
表3，SPH3127有关物质的LOQ
Figure RE-GDA0003258114030000051
表4，SPH3127有关物质的LOD
Figure RE-GDA0003258114030000052
结论：SPH3127及杂质的LOQ峰面积RSD均小于10％，S/N均在10左右，符合要求；SPH3127及杂质的LOD的S/N均大于3，符合要求。
线性检查：按上述方法，分别配制不同浓度的对照品溶液，分别进样，考察方法的线性。要求SPH3127对照品溶液及各杂质对照品溶液的线性R2应大于0.99。线性典型色谱图见图22， SPH3127线性关系图见图11；SPH3127有关物质中IMP1的线性关系图见图12；SPH3127有关物质中IMP2的线性关系图见图13；SPH3127有关物质中IMP3的线性关系图见图14； SPH3127有关物质中IMP4的线性关系图见图15；SPH3127有关物质中IMP5的线性关系图见图16；SPH3127有关物质中IMP6的线性关系图见图17；SPH3127有关物质中IMP7的线性关系图见图18。
结论：SPH3127有关物质的线性方程为y＝48197x+97.17，R2为1，符合要求；SPH3127有关物质中IMP1的线性方程为y＝44553x+222.75，R2为0.9999，符合要求；SPH3127有关物质中IMP2的线性方程为y＝53630x+256.29，R2为0.9999，符合要求；SPH3127有关物质中IMP3的线性方程为y＝50613x-2046.1，R2为0.9996，符合要求；SPH3127有关物质中IMP4的线性方程为y＝50716x+269.79，R2为0.9999，符合要求；SPH3127有关物质中IMP5的线性方程为y＝52230x+269.2，R2为0.9991，符合要求； SPH3127有关物质中IMP6的线性方程为y＝40810x+185.75，R2为1，符合要求； SPH3127有关物质中IMP7的线性方程为y＝45157x+97.73，R2为0.9998，符合要求。
准确度检查：按上述方法，分别配制80％水平浓度、100％水平浓度及120％水平浓度的 SPH3127对照品溶液及杂质对照品溶液，加入供试品溶液中，每种水平浓度溶液配制三份，共9份溶液。分别进样，考察准确度。要求平均回收率应在90-110％之间。准确度典型色谱图见图23，
表5，SPH3127有关物质的准确度
Figure RE-GDA0003258114030000061
结论：SPH3127及各杂质在各水平浓度下的回收率均在90-110％之间，符合要求。
样品检测：按上述方法，对3个批次SPH3127样品进行有关物质检测，数据如下。
表6，SPH3127有关物质的样品检测
批号 114-95-SPH3127-F 114-100-SPH3127-F 114-102-SPH3127-F
IMP1 0.03 0.02 0.02
IMP2 / / /
IMP3 0.08 0.06 0.06
IMP4 / / /
IMP5 0.02 0.03 0.02
IMP6 / / /
IMP7 0.01 0.02 0.01
最大未知单杂 0.02 0.02 0.02
总杂 0.2 0.2 0.1
结论：各批次样品已知杂质均不大于0.15％，未知单杂均不大于0.10％，总杂均不大于 1.0％，均符合质量标准要求。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。单更换同类型色谱柱及略微改变检测条件、流速或流动相比例等行为，都在本专利保护范围内。

Claims (3)

1.一种测定SPH3127有关物质的方法，其特征在于，包括以下步骤：
对照品溶液制备：分别取SPH3127对照品、IMP1对照品、IMP2对照品、IMP3对照品、IMP4对照品、IMP5对照品、IMP6对照品、IMP7对照品各适量，精密称定于同时容量瓶内，用乙腈-0.005M的盐酸溶液(70:30)的溶液溶解，超声，并稀释成每1mL中约含本品0.5μg的溶液，摇匀，做为对照品溶液；
供试品溶液制备：取本品适量，精密称定，用乙腈-0.005M的盐酸溶液(70:30)的溶液溶解，超声，并稀释成每1mL中约含本品0.5mg的溶液，摇匀，做为供试品溶液；
以Agilent Zorbax Bonus RP(150*4.6mm，3.5µm)为色谱柱，以0.05%的三氟乙酸为流动相A：乙腈溶液为流动相B，洗脱梯度见表1；流速为0.7ml/min；柱温为30℃；检测波长为320nm，运行时间为30分钟；
精密量取对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，对照溶液中，SPH3127峰与各杂质峰以及杂质峰与杂质峰之间的分离度均应大于1.5， 6针对照溶液中，SPH3127峰的峰面积及各杂质的峰面积的相对标准偏差均应≤5.0％，精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，按洗脱梯度记录色谱图至30分钟，按外标法以峰面积计算，已知杂质应≤0.15%，未知最大单杂应≤0.10%，总杂应≤1.0%。
2.如权利要求1所述的测定SPH3127有关物质的方法，其特征在于，所述色谱柱为PR亲水型（RP）色谱柱，粒径3.5µm；长150mm，内径4.6mm；流动相加入了0.05%的三氟乙酸。
3.如权利要求1所述的测定SPH3127有关物质的方法，其特征在于，溶解样品的稀释剂为乙腈-0.005M的盐酸溶液(70:30)的溶液。
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