CN111007158A - 一种分离测定克唑替尼制备过程中有关物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种克唑替尼生产过程中的分离测定方法。一种分离测定克唑替尼制备过程中有关物质的方法，采用高效液相色谱仪进行分析，以乙腈和0.1％三氟乙酸水溶液作为流动相，色谱柱温度为20～30℃；以二极管阵列或紫外为检测器，检测波长为254nm；采用反相高效液相色谱法，按以下流动相条件进行梯度洗脱：流动相A为体积百分比为0.1％的三氟乙酸水溶液，流动相B为甲醇或乙腈，流动相流速为0.9～1.1mL/min；进样量为10μL；杂质计算：以主成分参比对照法计算杂质的含量，杂质总和＝∑(已知杂质+未知杂质)。本发明不仅可以有效地解决其质量控制问题，而且也可以有效地检测克唑替尼的成品质量，减少生产成本和时间的浪费，适用于克唑替尼的过程控制。

Description

一种分离测定克唑替尼制备过程中有关物质的方法
技术领域
本发明涉及制药行业，尤其涉及一种克唑替尼生产过程中的分离测定方法。
背景技术
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已经成为我国乃至全球范围致死率最高的肿瘤，发病率逐年增高，其中非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最主要的类型。克唑替尼是治疗非小细胞肺癌的靶向药之一，它卓越的疗效也成为最受关注的治疗手段，于2011年8月26日获FDA批准在美国上市，用于治疗变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制剂。
克唑替尼分子量为450.34，分子式为C21H22Cl2FN5O，化学名称为(R) -3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺，CAS 号是877399-52-5，结构式：
Figure RE-GDA0001864948300000011
其合成工艺中利用(R)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2- 胺与(R)-叔丁基4-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3- 基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸酯在Pd(dppf)2Cl2催化下，合成了Boc-克唑替尼，随后以乙醇为溶剂，加入浓盐酸脱除Boc，制得克唑替尼盐酸盐，然后用氢氧化钠水溶液将体系调至碱性得到克唑替尼，合成路线为：
Figure RE-GDA0001864948300000021
该合成路线的主要杂质为
原料CT-03，即
(R)-5-bromo-3-(1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)pyridin-2-amine，和中间体CT-02，即
(R)-tert-butyl4-(4-(6-amino-5-(1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)p yridin-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate。
作为靶向药物，其纯度是药物生效的一个很重要的因素，大量的杂质可能干扰靶向作用，使得药物效用降低。目前，文献《高效液相色谱法测定克唑替尼的含量和光学纯度》，詹长娟,王华,吴鹏程，《现代化工》，2016能够对克唑替尼含量进行检测，但是该方法克唑替尼峰前拖尾，不具有良好的对称性，且没有对克唑替尼可能存在的有关物质进行说明；文献《质谱联用法测定人血浆中克唑替尼的浓度》，毕国放，郝光涛，陈学义，《中国临床药理学杂志》， 2016无法对原料药研究提供数据支持。克唑替尼作为作为ALK阳性患者的一线用药，有着重要作用，但是克唑替尼有关物质的分析方法目前尚无文献报道。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术的缺陷，提供了一种分离测定克唑替尼制备过程中有关物质的方法。本发明不仅可以有效地解决其质量控制问题，而且也可以有效地预测克唑替尼的成品质量，减少生产成本和时间的浪费，适用于克唑替尼的过程控制。
本发明是这样的实现的：一种分离测定克唑替尼制备过程中有关物质的方法，采用高效液相色谱仪进行分析，以乙腈和0.1％三氟乙酸水溶液作为流动相，在波长254nm下进行梯度洗脱：具体包括下列步骤：
配制空白溶液或者稀释液的步骤，将流动相A和流动相B按照体积比80：20 配制；
配置对照品储备液的步骤，称取克唑替尼对照品，精密称定于容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，混匀，使得克唑替尼浓度的浓度为1.0mg/mL；
配置克唑替尼样品溶液的步骤，称取克唑替尼样品，精密称定于容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，混匀，使得克唑替尼浓度的浓度为0.5mg/mL；
配制杂质储备溶液的步骤，分别精密称取CT-01、CT-02、CT-03到容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，混匀，使得杂质CT-01浓度为100μg/mL，杂质CT-02浓度为100μg/mL，杂质CT-03浓度为100μg/mL；
配制分离度溶液的步骤，称取克唑替尼对照品，精密称定于容量瓶中，先加少于一半的稀释液溶解再加入杂质储备溶液，用稀释液稀释至刻度，混匀，使得克唑替尼浓度为0.5mg/mL，杂质CT-02浓度为0.5μg/mL，杂质CT-03浓度为0.5 μg/mL；
采用高效液相色谱仪，色谱柱温度为20～30℃；以二极管阵列或紫外为检测器，检测波长为254nm；采用反相高效液相色谱法，按以下流动相条件进行梯度洗脱：流动相A是体积百分比为0.1％的三氟乙酸水溶液，流动相B为甲醇或乙腈，流动相流速为0.9～1.1mL/min；进样量为10μL；
杂质计算：以主成分参比对照法计算杂质的含量，
杂质总和＝∑(已知杂质+未知杂质)。
所述的种分离测定克唑替尼有关物质的方法，所述的色谱柱为Kromasil 100-5-C18柱，流速为1.0mL/min，柱温为30℃。
所述的种分离测定克唑替尼有关物质的方法，所述的流动相的梯度设置为：
初始的时候，流动相A和流动相B的体积比为80：20；
7分钟时，流动相A和流动相B的体积比为40∶60；
15分钟时，流动相A和流动相B的体积比为40∶60；
20分钟时，流动相A和流动相B的体积比为20∶80；
25分钟时，流动相A和流动相B的体积比为20∶80。
本发明分析速度快、分离效果好、而且成本低廉，对克唑替尼原料药有关物质进行了测定和检查。本发明的方法专属性、定量限、检测限、线性范围以及重复性较高，对克唑替尼中试合成进行反应情况进行监控，同时对可能存在的杂质进行质量控制。本发明的方法方便快捷，结果准确可靠，并同时提高了有关物质的定量分析的灵敏度。
本发明和已有技术相比，其区分度更高，对称性好。本发明的方法，省时省力，精密度高，含量测定结果准确。另外，经过了严格的方法验证，满足研发和生产的需要，为克唑替尼在国内早日上市提供了必要的技术支持。
附图说明
图1是CT-01、CT-02、CT-03全波长扫描图。
图2是空白溶液的液相色谱图。
图3是分离度溶液液相色谱图。
图4是无降解处理克唑替尼样品溶液液相色谱图。
图5是0.5mol/LHCl降解处理克唑替尼样品溶液液相色谱图。
图6是0.5mol/LNaOH降解处理克唑替尼样品溶液液相色谱图。
图7是氧化降解处理克唑替尼供试品溶液液相色谱图。
图8是高温、强光、高湿(样品粉末)降解处理克唑替尼样品溶液液相色谱图。
图9是高温、强光、高湿(样品溶液)降解处理克唑替尼样品溶液液相色谱图。
具体实施方式
本发明是这样的实现的：一种分离测定克唑替尼制备过程中有关物质的方法，采用高效液相色谱仪进行分析，以乙腈和0.1％三氟乙酸水溶液作为流动相，色谱柱温度为20～30℃；以二极管阵列或紫外为检测器，检测波长为254nm；采用反相高效液相色谱法，按以下流动相条件进行梯度洗脱：流动相A为体积百分比为 0.1％的三氟乙酸水溶液，流动相B为甲醇或乙腈，流动相流速为0.9～1.1mL/min；进样量为10μL；杂质计算：以主成分参比对照法计算杂质的含量，
杂质总和＝∑(已知杂质+未知杂质)。
系统实用性
仪器：Agilent 1260；
色谱柱：Kromasil 100-5-C18柱，阿克苏诺贝尔。
流动相流速为1.0mL/min；
色谱柱温度为30℃；
进样量为10μL；
检测波长为254nm；
流动相A为；流动相B为乙腈。流动相的梯度设置如下：
t(min) A B
0 80 20
7 40 60
15 40 60
20 20 80
25 20 80
空白溶液(稀释液)：A:B＝80∶20(V/V)。
杂质定位溶液：称取杂质CT-01(以克唑替尼对照品代替未知杂质)、CT-02、 CT-03各10mg，精密称定于100mL容量瓶中，用稀释液稀释至刻度。(杂质CT-01 浓度：100μg/mL，杂质CT-02浓度：100μg/mL，杂质CT-03浓度：100μg/mL)
分离度溶液：称取约25mg克唑替尼对照品，精密成定于50mL容量瓶中，先加少量的稀释液溶解再加入1.0mL杂质储备溶液，用稀释液稀释至刻度，混匀。 (克唑替尼浓度：0.5mg/mL，杂质CT-02浓度：0.5μg/mL，杂质CT-03浓度：0.5 μg/mL)。
杂质计算：以主成分参比对照法计算杂质的含量
杂质总和＝∑(已知杂质+未知杂质)
检测结果见表1，图谱见图1,2,3。
表1系统适用性
Figure RE-GDA0001864948300000051
注：表中浓度为试验中实际样品浓度，根据客观实际情况，和前述分离度溶液的限定浓度相比允许有10％以内的误差。
结果：根据图1可知，该检测方法的波长选择254nm较为合适，图2和表3 的结果可知克唑替尼与其有关物质最小分离度为8.41左右，符合系统适用性要求，且峰形较好，而且空白溶液中也无干扰峰。
专属性
实验的条件，液相色谱方法如实施例1。
强降解试验是在强度较大的条件下，如强酸、强碱、如强酸、强碱、强氧化、高温、强光照的方法，加速对克唑替尼进行破坏，目的是通过考察样品和杂质的分离情况。具体操作如下
1、未破坏样品溶液：精密称取本品约10mg，置10ml容量瓶，加溶剂溶解并稀释定容至刻度，摇匀。
2、酸破坏(常温)：精密称取本品约10mg，置10ml容量瓶，加入0.5mol/L 盐酸溶液2ml，超声，室温放置2h，加0.5mol/L氢氧化钠溶液2ml调节至中性，用稀释剂定容至刻度，摇匀。同法配制酸破坏空白。
3、碱破坏(常温)：精密称取本品约10mg，置10ml容量瓶，加入0.5mol/L 氢氧化钠溶液2.0mL，超声，室温放置3h，加0.5mol/L盐酸溶液2ml调节至中性，用稀释剂定容至刻度，摇匀。同法配制碱破坏空白。
4、氧化破坏：精密称取本品约10mg，置10ml容量瓶，加入30％双氧水1.0mL, 超声，放置2h，用稀释剂溶解并且定容至刻度，摇匀。同法配置氧化破坏空白。
5、综合条件(高温、强光、高湿)
固体：精密称取本品约10mg置10ml容量瓶，平行制备2份,于照度为4500lx ±500lx，温度40℃，65％RH的条件下放置24h后取样。
液体：精密称取本品约10mg，置10ml容量瓶，平行制备2份，加稀释液至刻度，与固体样品在同一条件下，放置24h后取样。
典型谱图见4-6。
结果：克唑替尼能够与破坏性杂质基本分离，无重合，该方法有较好的专属性。
检测限和定量限
实验的条件，液相色谱方法和溶液的配制如实施例1。
对与已知的潜在杂质，检测限(LOD)和定量限(LOQ)是根据信噪比法来确定的。把已知浓度的杂质储备液稀释到最低浓度的试样，检测信噪比S/N-10确定系统的LOQ，根据S/N-3确定系统的LOD。对未知杂质，用克唑替尼对照品替代考察单个未知杂质的检测限和定量限。
测试结果见表2。
定量限和检测限结果
Figure RE-GDA0001864948300000071
注：相当于样品浓度的百分比为有关物质的检测限浓度或定量限浓度比上供试品溶液的浓度。
结果：从上表可知相当于样品浓度0.05％的有关物质样品信噪比在10以上，样品浓度0.02％的杂质样品信噪比在3以上，该方法有较好的灵敏度。
线性和范围
实验的条件，液相色谱方法和溶液的配制如实施例1。
对已知杂质，在LOQ浓度至于不低于150％指标浓度的范围内取6个浓度点进行研究。线性关系以测得的响应信号(峰面积)对被分析物浓度的函数作图，用最小二乘法进行线性回归，至少报告相关系数R2来证实良好的线性关系,要求该线性回归系数r2的数值应在0.990-1.000。
对未知杂质，用克唑替尼对照品替代考察单个(未知)杂质的线性和范围。
结果见表2,3,4。
表2杂质CT-01线性测定结果
Figure RE-GDA0001864948300000072
Figure RE-GDA0001864948300000081
结果：杂质CT-01对照品线性回归方程为y＝17.61x-1.1286，R2＝0.9970，在0.219—2.188μg/mL范围内与其峰面积呈良好的线性关系。
CT-03线性测定结果：
Figure RE-GDA0001864948300000082
Figure RE-GDA0001864948300000091
结果：CT-03对照品线性回归方程为y＝10.999x-0.065，R2＝0.9993，在0.098 —1.956μg/mL范围内与其峰面积呈良好的线性关系。
表4杂质CT-02线性测定结果
Figure RE-GDA0001864948300000092
Figure RE-GDA0001864948300000101
结果：CT-02对照品线性回归方程为y＝9.9832x-0.1323，R2＝0.9937，在 0.180-1.800μg/mL范围内与其峰面积呈良好的线性关系。
上述各表的结果可知，发明所述检测方法针对各有关物质的线性范围均符合至少在LOQ值～指标150％的范围内的标准，且回归系数均在0.99以上，证明呈良好的线性关系。
重复性实验
取克唑替尼样品，按照本发明实施例1检测方法重复6次检测，来验证方法具有良好的精密度，标准要求杂质之和的绝对偏差不的超过质量标准的50％,结果见5：
表5重复性测试结果
Figure RE-GDA0001864948300000102
由表5可知，6次检测，均只检测出有关物质CT-03和相同未知杂质，并且杂质之和的绝对偏差为0.02％，远未超过质量标准限度的50％，证实该方法具有良好的精密度。
综上所述，本发明一种分离测定克唑替尼有关物质的方法具有很好的专属性，精密度良好，检测速度快，可适用于原料药中试生产中的反应监控以及最后成品的质量控制。

Claims (3)

1.一种分离测定克唑替尼制备过程中有关物质的方法，其特征在于：具体包括下列步骤：
1)配制空白溶液或者稀释液的步骤，将流动相A和流动相B按照体积比80：20配制；
2)配置对照品储备液的步骤，称取克唑替尼对照品，精密称定于容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，混匀，使得克唑替尼浓度的浓度为1.0mg/mL；
3)配置克唑替尼样品溶液的步骤，称取克唑替尼样品，精密称定于容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，混匀，使得克唑替尼浓度的浓度为0.5mg/mL；
4)配制杂质储备溶液的步骤，分别精密称取CT-01、CT-02、CT-03到容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，混匀，使得杂质CT-01浓度为100μg/mL，杂质CT-02浓度为100μg/mL，杂质CT-03浓度为100μg/mL；
5)配制分离度溶液的步骤，称取克唑替尼对照品，精密称定于容量瓶中，先加少于一半的稀释液溶解再加入杂质储备溶液，用稀释液稀释至刻度，混匀，使得克唑替尼浓度为0.5mg/mL，杂质CT-02浓度为0.5μg/mL，杂质CT-03浓度为0.5μg/mL；
6)采用高效液相色谱仪，色谱柱温度为20～30℃；以二极管阵列或紫外为检测器，检测波长为254nm；采用反相高效液相色谱法，按以下流动相条件进行梯度洗脱：流动相A是体积百分比为0.1％的三氟乙酸水溶液，流动相B为甲醇或乙腈，流动相流速为0.9～1.1mL/min；进样量为10μL；
7)杂质计算：以主成分参比对照法计算杂质的含量，
杂质总和＝∑(已知杂质+未知杂质)。
2.如权利要1所述的种分离测定克唑替尼有关物质的方法，其特征在于：所述的色谱柱为Kromasil 100-5-C18柱，流速为1.0mL/min，柱温为30℃。
3.如权利要1所述的种分离测定克唑替尼有关物质的方法，其特征在于，所述的流动相的梯度设置为：
初始的时候，流动相A和流动相B的体积比为80：20；
7分钟时，流动相A和流动相B的体积比为40∶60；
15分钟时，流动相A和流动相B的体积比为40∶60；
20分钟时，流动相A和流动相B的体积比为20∶80；
25分钟时，流动相A和流动相B的体积比为20∶80。
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