CN114216988A - 一种4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质的检验方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种4‑（甲基氨基）‑1‑（3‑吡啶基）‑1‑丁酮盐酸有关物质的检验方法，为解决4‑（甲基氨基）‑1‑（3‑吡啶基）‑1‑丁酮盐酸有关物质的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测4‑（甲基氨基）‑1‑（3‑吡啶基）‑1‑丁酮盐酸的有关物质，从而有效保障用药安全，便于4‑（甲基氨基）‑1‑（3‑吡啶基）‑1‑丁酮盐酸的质量控制，该方法便捷、高效、准确，在系统适用性、重复性、专属性、准确度方面完全符合中国药典方法验证的指导原则，可用于4‑（甲基氨基）‑1‑（3‑吡啶基）‑1‑丁酮盐酸的质量控制。

Description

一种4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质的检 验方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质的检验方法。
背景技术
尼古丁是电子烟的主要成分之一，其来源主要是从烟草中提取和人工合成，而人工合成尼古丁能有效解决提取尼古丁方式的原材料供给受限以及含有对人体有害的7个杂质等问题，且具有稳定性及舒适的愉悦体验感等优势，尼古丁不仅在电子烟领域有可观的市场空间，在药品领域也有临床价值和市场价值。
4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸是尼古丁的关键中间体，以下简称NGD-3，根据其通用的NGD-3合成工艺路线，需要对易产生的工艺杂质1-甲基-3-烟碱酰吡咯烷-2-酮，以下简称NGD-2，以及其他未知的杂质进行有效控制，为NGD-3的有关物质检测提供了一种便捷、高效、经济和准确的检测方法。
目前公开的文献多为尼古丁的检测方法，关于4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质的检测方法的文献较少，本发明首次公开了4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质的检测方法，为解决4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质的含量，便于4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸的质量控制。
发明内容
本发明提供一种4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质的检测方法，为解决4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质，便于4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸的质量控制，该方法便捷、高效、准确，可用于4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸的质量控制。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质的检验方法，所述检测方法包括以下步骤：
（1）配制溶液，分别配制空白溶液、系统适用性溶液和测试溶液。
（2）测定方法：采用液相色谱法4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质，待系统稳定后，分别进空白溶液、系统适用性溶液和测试溶液，记录色谱图；
色谱条件如下: 色谱柱：Waters Xterra RP18 4.6×150mm，3.5μm或效能相当的色谱柱，进样量：10µl，柱温：45℃，流速：0.6ml/min，运行时间：30min，流动相以三氟乙酸:甲醇体系为流动相，洗脱方法为等度洗脱。
进一步的，所述空白溶液为纯化水，所述系统适用性溶液：取适量4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸标准品，置于容量瓶中，再移取适量的1-甲基-3-烟碱酰吡咯烷-2-酮杂质溶液于该量瓶中，用纯化水稀释到刻度，所述测试溶液：取适量4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸样品，置于容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，所述流动相：流动相A-流动相B=90：10（V/V），流动相A：0.2%三氟乙酸水溶液，用三乙胺调节pH至9.2，流动相B：甲醇。
本次发明为解决尼古丁中间体4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，可用于4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸的质量控制，本专利发明人通过大量实验筛选出流动相为三氟乙酸:甲醇体系，便于操作、高效且经济，同时筛选出色谱柱Waters Xbridge RP18 4.6*150mm 3.5μm，该方法的峰型好可有效解决主峰NGD-3峰型差、主峰NGD-3和已知杂质NGD-2与相邻峰之间均能有效分离，分离度均大于1.5，通过系统适用性、专属性、检测限和定量限、线性、精密度和溶液稳定性等性质的考察，确保所述方法的准确性。。
附图说明
图1为本发明空白溶液图谱
图2为本发明测试溶液图谱
图3为本发明系统适用性溶液图谱
图4为本发明对比例1液相色谱图
图5为本发明对比例2液相色谱图
图6为本发明对比例3液相色谱图
图7为本发明对比例4液相色谱图
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
（1）配制溶液：
稀释液：纯化水
空白溶液：稀释液
NGD-2储备溶液：取NGD-2标准品约37.5mg，称定，置100ml容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀；再移取该溶液1.0ml至10ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。
系统适应性溶液：取NGD-3标准品约25mg，称定，置25ml容量瓶中，加入1.0mlNGD-2储备溶液，再加稀释液溶解稀释至刻度，摇匀。
测试溶液：取本品约25mg，称定，置25ml容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。
色谱条件：
色谱柱：Waters Xterra RP18 4.6×150mm，3.5μm或效能相当的色谱柱
流动相A：0.2%三氟乙酸水溶液，用三乙胺调节pH至9.2
流动相B：甲醇
流动相：流动相A-流动相B=90：10（V/V）
检测波长：263nm 柱温：45℃
进样体积：10μl 流速：0.6mL/min
运行时间：30min
洗脱方法为等度洗脱；
（2）测定方法：
待系统稳定后，分别进样空白溶液、系统适用性溶液和测试溶液，记录色谱图。
计算：按面积归一化法计算。
实施例2：系统适用性
取NGD-3标准品约25mg，称定，置25ml容量瓶中，加入1.0mlNGD-2储备溶液，再加稀释液溶解稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，按照实施例1中的色谱条件进样测定，记录色谱图，试验表明6针系统适用性溶液中主峰NGD-3峰面积RSD≤2.0%，杂质NGD-2峰面积的RSD≤10.0%，均能满足要求；主峰NGD-3和已知杂质NGD-2与相邻峰之间均能有效分离，分离度均大于1.5。
实施例3：专属性
取纯化水作为空白溶液，配制一份NGD-3溶液作为测试溶液，移取1.0mLNGD-2储备溶液到25mL容量瓶中，再加稀释液溶解稀释至刻度，摇匀，作为NGD-2杂质标准溶液；取NGD-3样品约25mg，称定，置25ml容量瓶中，加入1.0mlNGD-2储备溶液，再加稀释液溶解稀释至刻度，摇匀，作为分离度溶液，按照实施例1中的色谱条件进样测定，记录色谱图。试验表明，空白溶液对检测无干扰；分离度溶液中主峰NGD-3和已知杂质NGD-2与相邻峰之间均能有效分离，分离度均大于1.5；分离度溶液中主峰NGD-3的峰纯度满足要求；NGD-2的回收率在80.0%～120.0%之间，满足要求。
实施例4：检测限和定量限
检测限是通过检测各组分响应信号与噪声之比≥3而得到，定量限是通过检测各组分响应信号与噪声之比≥10而得到的，待系统稳定后，按实施例1色谱条件进行检测，NGD-3与NGD-2在检测限浓度下各组分响应信号与噪声之比≥3，NGD-3与NGD-2在定量限浓度下各组分响应信号与噪声之比≥10。
实施例5：线性
杂质线性：NGD-3（用主峰代替未知杂质）和NGD-2在LOQ～150%指标浓度范围内6个浓度点，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标画曲线，各杂质在LOQ～150%指标浓度范围内呈线性，曲线的线性相关系数R2≥0.99。
主成份线性：在80%～120%测试溶液浓度范围内5个浓度点，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标画曲线，主成份在80%～120%指标浓度范围内呈线性，曲线的线性相关系数R2≥0.999。
实施例6：精密度
重复性：测试6份重复性溶液，待系统稳定后，按实施例1色谱条件进行检测。试验表明6份重复性溶液中NGD-3纯度的RSD≤2.0%满足要求；NGD-2杂质含量的RSD≤2.0%满足要求（LOQ以下杂质不参与计算）。
实施例7：溶液稳定性
考察测试溶液在室温条件下放置0天、1天、2天后进样，样品溶液中有关物质含量无明显变化，说明样品溶液在2天内稳定。
通过系统适用性、专属性、检测限和定量限、线性、精密度和溶液稳定性等性质的考察，确保所述方法的准确性。
以下通过对比例，说明本专利对色谱柱、流动相等色谱条件的筛选过程。
对比例1：NGD-3在酸性流动相下选用Hilic色谱柱进行方法摸索，从图4上看，NGD-3主峰峰型较差，可能包裹杂质峰，或者该流动相不适合检测该样品。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
对比例2：使用以下色谱条件测定NGD-3中有关物质，从图5上看，NGD-3主峰峰型较差。
Figure 711666DEST_PATH_IMAGE002
对比例3：使用以下色谱条件测定NGD-3中有关物质，从图6上看，NGD-2在主峰NGD-3的拖尾上。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
对比例4：使用以下色谱条件测定NGD-3中有关物质，从图7上看，NGD-2与主峰NGD-3能完全分离，但NGD-3峰型异常。
Figure 487861DEST_PATH_IMAGE004
通过对比例1-对比例4的对比，从主峰NGD-3峰型、与工艺杂质NGD-2分离度、便捷、高效和经济的综合考虑下，确定使用色谱柱Waters Xbridge RP18 4.6*150mm 3.5μm、pH9.2三氟乙酸水溶液和甲醇作为有机流动相的分析方法为本发明的检测方法，可有效解决主峰NGD-3峰型差、主峰与工艺杂质NGD-2的分离度不好的问题。

Claims (2)

1.一种4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质的检验方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：
（1）配制溶液，分别配制空白溶液、系统适用性溶液和测试溶液。
（2）测定方法：采用液相色谱法4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸有关物质，待系统稳定后，分别进空白溶液、系统适用性溶液和测试溶液，记录色谱图；
色谱条件如下:色谱柱：Waters Xterra RP18 4.6×150mm，3.5μm或效能相当的色谱柱，进样量：10µl，柱温：45℃，流速：0.6ml/min，运行时间：30min，流动相以三氟乙酸:甲醇体系为流动相，洗脱方法为等度洗脱。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述空白溶液为纯化水；
所述系统适用性溶液：取适量4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸标准品，置于容量瓶中，再移取适量的1-甲基-3-烟碱酰吡咯烷-2-酮杂质溶液于该量瓶中，用纯化水稀释到刻度；
所述1-甲基-3-烟碱酰吡咯烷-2-酮杂质溶液：取1-甲基-3-烟碱酰吡咯烷-2-酮标准品适量，置于容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀；
所述测试溶液：取适量4-（甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮盐酸样品，置于容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀；
所述流动相：流动相A-流动相B=90：10（V/V）；
流动相A：质量百分数0.2%三氟乙酸水溶液，用三乙胺调节pH至9.2；
流动相B：甲醇。
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