CN112986409A - 一种检测法舒地尔中异喹啉磺酸酯类基因毒性杂质的方法 - Google Patents

一种检测法舒地尔中异喹啉磺酸酯类基因毒性杂质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种检测盐酸法舒地尔中异喹啉磺酸酯类基因毒性杂质的LC‑MS/MS方法。所述方法的特征是采用反相C18柱作为固定相，流动相由A相和B相组成，流动相均由有机溶剂和缓冲盐的混合物配制而成，在液相色谱‑质谱联用仪系统中进行梯度洗脱。本发明提供的方法具有高效便捷、专属性好、灵敏度高等优点，可对盐酸法舒地尔中异喹啉磺酸酯类基因毒性杂质残留进行快速准确的定性和定量分析，从而保证了盐酸法舒地尔的质量、提高临床用药的安全性。

Description

一种检测法舒地尔中异喹啉磺酸酯类基因毒性杂质的方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及一种检测盐酸法舒地尔中异喹啉磺酸酯类基因毒性杂质的LC-MS/MS方法。
背景技术
盐酸法舒地尔（Fasudil Hydrochloride），即六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂䓬盐酸盐，其分子式为C14H17N3O2S·HCL，分子量为327.83，其结构式：
Figure 706703DEST_PATH_IMAGE001
盐酸法舒地尔是日本Asahi Kasei株式会社于上世界80年代开发的异喹啉磺胺类药物，是一种蛋白激酶RHO抑制物（细胞内钙离子拮抗剂），通过阻断血管收缩过程的最后阶段，也即通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性，扩张血管（抑制血管痉挛），降低内皮细胞的张力发挥药效，从而改善脑组织微循环，不产生和加重脑的盗血。其临床上主要用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑痉挛及引起的脑缺血症状，同时还可以保护神经抗凋亡，促进神经再生。
盐酸法舒地尔（WFH）作为高效的血管扩张药物，可以有效缓解脑血管痉挛，是一种具有广泛药理作用的新型药。
盐酸法舒地尔的合成技术路线如下：
Figure 837820DEST_PATH_IMAGE002
异喹啉-5-磺酸 [氯代] 异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐 [碱中和] 异喹啉-5-磺酰氯
Figure 167170DEST_PATH_IMAGE003
异喹啉-5-磺酰氯 高哌嗪 法舒地尔 [成盐] 盐酸法舒地尔
中间体异喹啉-5-磺酰氯活性较大，残留到后续反应中可能与后处理过程中所用的溶剂甲醇，乙醇发生酯化反应，分别生成异喹啉-5-磺酸甲酯，异喹啉-5-磺酸乙酯（如下式所示），有可能残留到盐酸法舒地尔成品中，故需要对盐酸法舒地尔中的异喹啉-5-磺酸甲酯，异喹啉-5-磺酸乙酯进行检测。
Figure 179120DEST_PATH_IMAGE004
异喹啉-5-磺酰氯 异喹啉-5-磺酸甲酯
Figure 910315DEST_PATH_IMAGE005
异喹啉-5-磺酰氯 异喹啉-5-磺酸乙酯
由于基因毒性杂质的含量限度要求低，异喹啉-5-磺酸甲酯，异喹啉-5-磺酸乙酯的化学结构中包含异喹啉环，ESI离子源离子化效率较高，故在质谱检测器上有较好的响应。
盐酸法舒地尔注射液药典规定成人一日2—3次，每次30mg，以适量的电解质液稀释后静脉点滴，每次需30分钟。本品给药应在蛛网膜下腔出血术后早期开始，连用2周。参考服用剂量，每天最多可能的暴露量为90mg。
欧洲药物管理局发布了关于基因毒性杂质（GTI）的最大摄取量为1.5 μg/d，异喹啉-5-磺酸甲酯和异喹啉-5-磺酸乙酯TTC值按1.5 μg/d计算，异喹啉-5-磺酸甲酯和异喹啉-5-磺酸乙酯基因毒性杂质的总含量不得超过16.6ppm。
所以，本试验研究选择高灵敏度的液相色谱色谱分离-质谱检测的技术对盐酸法舒地尔中异喹啉-5-磺酸甲酯，异喹啉-5-磺酸乙酯进行直接限度检查，可以更好的控制盐酸法舒地尔原料药的质量，更好地对盐酸法舒地尔原料药中可能存在的异喹啉磺酸酯类基因毒性杂质进行检测。
发明内容
本发明的目的是建立一个盐酸法舒地尔中异喹啉磺酸酯类基因毒性杂质残留检测的LC-MS/MS方法，该方法为盐酸法舒地尔的潜在基因毒性杂质异喹啉磺酸酯类含量的测定提供了一种准确的、高效的检测方法。
为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种检测盐酸法舒地尔中异喹啉磺酸酯类基因毒性杂质的LC-MS/MS方法，它包括如下步骤：
1、溶液配制
（1）卡马西平内标溶液的配制：称取卡马西平约10mg，精密称定，置100mL容量容量瓶中，以甲醇为溶剂溶解，并稀释至刻度，摇匀作为卡马西平储备液（100mg/mL），-20℃保存。
（2）供试品溶液的配制：取盐酸法舒地尔供试品约120mg，精密称定，加4℃的10%甲醇溶液溶解稀释至刻度，摇匀，制成每1 mL中约含12 mg盐酸法舒地尔供试液。
精密吸取供试品溶液1mL，加入到2mL聚塑离心管中，精密加入内标卡马西平溶液（1000ng/mL）100μL，涡旋混匀30s后，15800rpm离心10min。取上清20μL，进行LC-MS/MS分析。
（3）杂质异喹啉-5-磺酸甲酯和异喹啉-5-磺酸乙酯储备液的配制：称取异喹啉-5-磺酸甲酯和异喹啉-5-磺酸乙酯各约5mg，精密称定，置50mL棕色容量瓶中。其中异喹啉-5-磺酸甲酯以甲醇为溶剂溶解，并稀释至刻度，摇匀作为异喹啉-5-磺酸甲酯储备液（100μg/mL）；异喹啉-5-磺酸乙酯以DMSO为溶剂溶解，并稀释至刻度，摇匀作为异喹啉-5-磺酸乙酯储备液（100μg/mL），-20℃保存。
（4）杂质对照溶液的配制：精密吸取异喹啉-5-磺酸甲酯储备液（100μg/mL）、异喹啉-5-磺酸乙酯储备液（100μg/mL）和卡马西平储备液（100μg/mL）适量，置10mL容量瓶中，再用-20℃甲醇定量稀释，配制成含异喹啉-5-磺酸甲酯、异喹啉-5-磺酸乙酯和内标卡马西平浓度为1000ng/mL的混合标准溶液，现配现用。
精密吸取4℃的10%甲醇溶液1mL置2mL聚塑离心管中，精密加入异喹啉-5-磺酸甲酯、异喹啉-5-磺酸乙酯和卡马西平混合标准溶液（1000 ng/mL）100μL，涡旋混匀30s后，4℃条件下15800rpm离心10min。取上清20μL，进行LC-MS/MS分析。
2、将空白溶剂（4℃的10%甲醇）、供试品溶液、杂质对照溶液，分别注入液相色谱和质谱联用仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算。具体条件如下：
色谱条件设置：
色谱柱：岛津INSERTSIL ODS-SP C18（250 mm×4.6 mm，5μm）
流动相：A相：90%甲醇0.1%甲酸0.1%甲酸铵溶液
B相：10%甲醇0.1%甲酸0.1%甲酸铵溶液
洗脱梯度（A:B）：
时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 10 90
1.5 10 90
2 90 10
6.5 90 10
6.6 10 90
8 10 90
流速：1 mL/min，柱后分流7:3进行LC-MS/MS测定；
柱温：35 ℃
质谱条件设置：
电喷雾正离子化(ESI+)测定喷口电压4000V，雾化温度100℃，吹扫气压力0.5psi，鞘气压力35psi，辅助气压力5psi，毛细管温度350℃，碰撞气氩气压力1.2mTorr。用于定量的[M+H]+ 离子反应监测如下：
异喹啉-5-磺酸甲酯选择性反应监测[M+H]+：m/z 224.0@29eV→m/z 129.1 ；
异喹啉-5-磺酸乙酯选择性反应监测[M+H]+：m/z 238.1@17eV→m/z 210.0 ；
内标卡马西平选择性反应监测[M+H]+ ：m/z 237.11@25eV→m/z 194.1。
3、杂质含量计算公式
内标法计算公式如下：
校正因子：
Figure 215263DEST_PATH_IMAGE006
供试品浓度：
Figure 31910DEST_PATH_IMAGE007
式中：As——对照溶液中内标物质的峰面积；
AR——对照溶液中被测物质的峰面积；
Ax——供试品溶液中被测物质的峰面积；
Figure 581971DEST_PATH_IMAGE008
——供试品溶液中内标的峰面积；
Cs——对照溶液中内标物质的浓度(ng /mL)；
CR——对照溶液中被测物的浓度(ng /mL)；
Figure 167673DEST_PATH_IMAGE009
——供试品溶液中内标物质的浓度(ng /mL)；
Cx——供试品溶液中被测物质的浓度(ng /mL)。
本发明提供了一种盐酸法舒地尔中异喹啉磺酸酯类基因毒性杂质残留含量的检测方法，本发明提供的技术方案显示出对盐酸法舒地尔潜在基因毒性杂质异喹啉磺酸酯类的检测优势，为盐酸法舒地尔潜在基因毒性杂质异喹啉磺酸酯类含量的检测提供了一种专属性强、准确度高的检测方法，从而实现对药物质量的控制。
具体实施方式：
本发明提供了一种盐酸法舒地尔中异喹啉磺酸酯类基因毒性杂质残留含量的检测方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的盐酸法舒地尔中异喹啉磺酸酯类的检测方法中所用原料药、试剂或仪器或辅料均可由市场购得。
下面结合对比例和实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 专属性试验
色谱条件设置：
色谱柱：岛津INSERTSIL ODS-SP C18（250 mm×4.6 mm，5μm）
流动相：A相：90%甲醇0.1%甲酸0.1%甲酸铵溶液
B相：10%甲醇0.1%甲酸0.1%甲酸铵溶液
洗脱梯度（A:B）：
时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 10 90
1.5 10 90
2 90 10
6.5 90 10
6.6 10 90
8 10 90
流速：1 mL/min，柱后分流7:3进行LC-MS/MS测定；
柱温：35 ℃
质谱条件设置：
电喷雾正离子化(ESI+)测定喷口电压4000V，雾化温度100℃，吹扫气压力0.5psi，鞘气压力35psi，辅助气压力5psi，毛细管温度350℃，碰撞气氩气压力1.2mTorr。用于定量的[M+H]+ 离子反应监测如下：
异喹啉-5-磺酸甲酯选择性反应监测[M+H]+：m/z 224.0@29eV→m/z 129.1 ；
异喹啉-5-磺酸乙酯选择性反应监测[M+H]+：m/z 238.1@17eV→m/z 210.0 ；
内标卡马西平选择性反应监测[M+H]+ ：m/z 237.11@25eV→m/z 194.1。
空白溶剂：4℃的10%甲醇；
供试品溶液及杂质对照溶液的配制：同上；
分别将空白溶剂（4℃的10%甲醇）、供试品溶液、杂质对照溶液分别取空白溶剂、供试品（添加加内标）溶液、杂质（添加内标）对照溶液溶液各20μL进样，记录图谱。
结果表明，空白溶剂不干扰待测物的测定。
实施例2 检测限与定量限试验
取异喹啉-5-磺酸甲酯和异喹啉-5-磺酸乙酯杂质对照溶液，加溶剂逐步稀释，S/N~10时则为定量限溶液浓度，S/N~3时则为检测限溶液浓度。
表1 异喹啉-5-磺酸甲酯基因毒性杂质定量下限（20.20ng/mL）的准确度与精密度
Figure 912032DEST_PATH_IMAGE010
表2 异喹啉-5-磺酸乙酯基因毒性杂质定量下限（20.20ng/mL）的准确度与精密度
Figure 29023DEST_PATH_IMAGE011
按照上述测定方法分别测定异喹啉-5-磺酸甲酯和异喹啉-5-磺酸乙酯的检测限与定量限，定量限溶液连续进样6针记录图谱，测定峰面积，考察其准确度与精密度。
结果表明，异喹啉-5-磺酸甲酯和异喹啉-5-磺酸乙酯的检测限为10ng/mL，定量限为20ng/mL，符合测定灵敏度的要求。
实施例3 回收率试验
表3 盐酸法舒地尔中异喹啉-5-磺酸甲酯回收率试验
Figure 366464DEST_PATH_IMAGE012
表4 盐酸法舒地尔中异喹啉-5-磺酸乙酯回收率试验
Figure 321519DEST_PATH_IMAGE013
结果表明，异喹啉-5-磺酸甲酯、异喹啉-5-磺酸乙酯在低、中、高浓度的回收率均位于80~120%之间，表明准确度良好。

Claims (7)

1.一种检测盐酸法舒地尔中异喹啉磺酸酯类基因毒性杂质的LC-MS/MS方法，其特征在于，采用反相C18柱作为固定相，流动相由A相和B相组成，流动相均由有机溶剂和缓冲盐的混合物配制而成，在液相色谱-质谱联用仪系统中进行梯度洗脱，并记录色谱图。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的色谱柱是岛津INSERTSIL ODS-SP C18，250mm×4.6 mm，5μm适用，或其他效能相当的色谱柱。
3.根据权利要求1所述的方法，其中流动相A为90%甲醇0.1%甲酸0.1%甲酸铵，流动相B为10%甲醇0.1%甲酸0.1%甲酸铵。
4.根据权利要求1所述的方法，其中柱温为35℃；其中流速为每分钟1mL，柱后分流7：3进行LC-MS/MS测定。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征所述方法是采用梯度洗脱程序进行的，其中梯度程序见下表：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
根据权利要求1所述的方法，其中质谱条件设置：电喷雾正离子化(ESI+)测定喷口电压4000V，雾化温度100℃，吹扫气压力0.5psi，鞘气压力35psi，辅助气压力5psi，毛细管温度350℃，碰撞气氩气压力1.2mTorr。
6.用于定量的[M+H]+ 离子反应监测如下：异喹啉-5-磺酸甲酯选择性反应监测[M+H]+：m/z 224.0@29eV→m/z 129.1；异喹啉-5-磺酸乙酯选择性反应监测[M+H]+：m/z 238.1@17eV→m/z 210.0；内标卡马西平选择性反应监测[M+H]+ ：m/z 237.11@25eV→m/z 194.1。
7.根据权利要求1所述的LC-MS/MS方法，其特征在于，按照内标法计算杂质异喹啉磺酸酯类含量，要求其限度不得过16.6ppm，即每克盐酸法舒地尔原料药中异喹啉磺酸酯类不得过16.6μg。
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