CN111521693B - 一种单硝酸异山梨酯的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种单硝酸异山梨酯的检测方法，其特征在于：用高效液相色谱法进行检测，固定相是十八烷基键合硅胶为填料的色谱柱，以水为溶剂，以0.01～0.05mol/L的磷酸盐缓冲液为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，检测波长为200～220nm。本发明的检测方法可以有效的检测单硝酸异山梨酯中亚硝酸盐的含量，该方法灵敏度高，分离度高，重复性及耐用性好，操作简单，结果稳定可靠，从而可用于单硝酸异山梨酯中亚硝酸盐的控制，为最终成品的质量提供有效保障。
Description
技术领域
本发明涉及一种单硝酸异山梨酯原料及其制剂中杂质的检测方法，具体的涉及一种利用高效液相色谱法检测单硝酸异山梨酯原料及其制剂中亚硝酸盐的方法，属于药物分析领域。
背景技术
亚硝酸盐具有保鲜、防腐、使用后颜色鲜艳等功效，是食品中常用的添加剂，但是亚硝酸盐也是一种剧毒物质，成人摄入0.2～0.5g即可引起中毒，同时亚硝酸盐还是一种致癌物质，其在胃酸等环境下与食物中的仲胺、叔胺和酰胺等反应生成强致癌物质N-亚硝胺。因此，严格控制亚硝酸盐在药品中的含量至关重要。目前亚硝酸盐的检测方法主要是比色法，由于制剂中含有较多的辅料，此方法不适合用于药物产品中亚硝酸盐的检测。
单硝酸异山梨酯用于冠心病的长期治疗，主要药理作用是松弛血管平滑肌，使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。现有技术中，未见有单硝酸异山梨酯原料及其制剂中亚硝酸盐含量的检测。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明采用高效液相色谱法对单硝酸异山梨酯中的亚硝酸盐进行检测，可用于单硝酸异山梨酯原料及其制剂生产中的质量控制。该方法具灵敏度高，峰型好的特点，且分析方法稳定，亚硝酸盐检测限低。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验，最终获得如下技术方案：
一种利用高效液相色谱法检测单硝酸异山梨酯中亚硝酸盐的方法，所述的高校液相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：十八烷基键合硅胶为填料的色谱柱；
柱温：30-40℃；
检测波长：200～220nm；
流动相：甲醇-磷酸盐缓冲液的混合溶剂作为流动相梯度洗脱；
流动相流速：0.8～1.2ml/min。
优选的，所述的流动相梯度洗脱条件为：以体积比计，磷酸盐缓冲液：甲醇＝60-100:40-0。
优选的，所述的流动相梯度洗脱条件为：以体积比计，
优选的，所述的磷酸盐缓冲溶液中磷酸盐选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢胺、磷酸氢二胺中的一种；进一步优选的，所述磷酸盐为磷酸二氢钾。
优选的，所述的磷酸盐缓冲液中磷酸盐的浓度为0.01～0.05mol/L；进一步优选的，所述的磷酸盐缓冲液的浓度为0.01mol/L。
优选的，所述的磷酸盐缓冲液的pH值为3.0-3.5；进一步优选的，所述的磷酸盐缓冲液的pH值为3.1；
优选的，上述色谱条件中检测波长为210nm，柱温为35℃，流动相的流速为1.0ml/min。
优选的，上述色谱条件中色谱柱为Agilent C18柱4.6×250mm，5μm或KromasilC18柱4.6×250mm，5μm。
本发明所述的一种利用高效液相色谱法检测单硝酸异山梨酯原料及其制剂中亚硝酸盐的方法，具体操作步骤如下所述：
a、取亚硝酸盐对照品适量，加水溶解，配制成每1ml含亚硝酸盐0.005～0.800μg的对照品溶液；
b、取单硝酸异山梨酯原料或其制剂适量，加水溶解，配制成每14mg/ml的供试品溶液；
c、分别取对照品和供试品溶液20μl注入高效液相色谱仪，按照以下色谱条件完成单硝酸异山梨酯原料或制剂中亚硝酸盐的分析检测；
色谱条件：
色谱柱：Agilent C18柱4.6×250mm，5μm或Kromasil C18柱4.6×250mm，5μm；
柱温：30-40℃；
检测波长：200～220nm；
流动相：甲醇与硝酸盐缓冲溶液的混合溶剂作为流动相梯度洗脱；
流动相流速：0.8～1.2ml/min；
其中，以体积比计，所述流动相梯度洗脱设置为：
本发明涉及的分析方法，可以有效的检测单硝酸异山梨酯中亚硝酸盐的含量，而且该方法分离度高，重复性及耐用性好，检测限低，操作简单，结果稳定可靠，从而可用于单硝酸异山梨酯原料及其制剂的质量控制，为最终成品的质量提供有效保障。
附图说明
图1空白溶剂的HPLC图谱
图2空白辅料的HPLC图谱
图3实施例1亚硝酸盐对照品溶液HPLC图谱
图4实施例1单硝酸异山梨酯原料供试品溶液HPLC图谱
图5实施例1单硝酸异山梨酯片供试品溶液HPLC图谱
图6对比实施例1单硝酸异山梨酯原料供试品溶液HPLC图谱
图7对比实施例1单硝酸异山梨酯片供试品溶液HPLC图谱
图8对比实施例2单硝酸异山梨酯原料供试品溶液HPLC图谱
图9对比实施例2单硝酸异山梨酯片供试品溶液HPLC图谱
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
一、亚硝酸盐检查方法学研究与评价
1.仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Agilent C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：210nm；以0.01mol/L的磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH为3.1)为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，柱温35℃，流速为1.0ml/min，进样量为20μl；
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
2.试验步骤：
2.1系统适用性实验：取单硝酸异山梨酯原料约140mg，置10ml容量瓶中，加水溶解定容至刻度，作为系统适用性溶液，按照上述色谱条件测定，记录色谱图。
色谱图显示，亚硝酸盐的保留时间为3.185min单硝酸异山梨酯主峰的保留时间为8.963min，与亚硝酸盐杂质峰的分离度为2.3，符合测定要求。
2.2专属性
1)空白溶剂干扰试验
取溶解样品用水，注入液相色谱仪，按照上述色谱条件测定，记录色谱图，HPLC图谱见附图1。
由附图1可见，空白溶剂水中无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。2)辅料干扰试验
取单硝酸异山梨酯片剂辅料，加水制成约14mg/ml的溶液，按照上述色谱条件测定，记录色谱图，HPLC图谱见附图2。由附图1可知，辅料中无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。
2.3定量限和检测限
1)定量限：取亚硝酸盐对照品适量，用水配制0.006μg/ml的溶液，作为定量限溶液，依法测定，由色谱图可知，亚硝酸盐的保留时间为3.188min，S/N为11.28。
2)检测限：取亚硝酸盐对照品适量，用水配制0.003μg/ml的溶液，作为检测限溶液，依法测定，由色谱图可知，亚硝酸盐的保留时间为3.186min，S/N为8.20。
2.3线性与范围
取亚硝酸盐对照品适量，用水配制0.006μg/ml、0.012μg/ml、0.024μg/ml、0.036μg/ml、0.048μg/ml系列浓度的溶液，分别进样，按照上述色谱条件测定，记录色谱图，得线性方程。
表1亚硝酸盐峰面积与浓度曲线关系表
由表1可知，亚硝酸盐在0.006-0.048μg/ml范围内，浓度和峰面积线性关系良好。
2.4重复性实验
取亚硝酸盐对照品适量，用水配制成0.12μg/ml的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，重复进样6针，按照上述色谱条件测定，记录色谱图，结果见表2。
表2亚硝酸盐对照品重复进样结果
| 进样次数 | 面积 |
| 1 | 9823 |
| 2 | 9846 |
| 3 | 9917 |
| 4 | 9907 |
| 5 | 9884 |
| 6 | 9885 |
| 平均值 | 9877 |
| RSD％ | 0.36 |
2.5回收率实验
精密称取单硝酸异山梨酯原料，加入亚硝酸盐，制备成80％、100％、120％三个浓度的供试品，每个浓度平行制备三份，按照上述色谱条件测定，计算回收率，结果见表3。
表3亚硝酸盐回收率
2.7耐用性实验
1)仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Agilent C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：210nm；以水为溶剂，以0.01mol/L的磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH为3.5)为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，柱温35℃，流速为1.0ml/min。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
测定：取亚硝酸盐对照品适量，用水配制成0.12μg/ml的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
在此条件下，亚硝酸盐的保留时间约为3.004min，无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。
2)仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Agilent C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：210nm；以水为溶剂，以0.01mol/L的磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH为2.5)为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，柱温35℃，流速为1.0ml/min。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
测定：取亚硝酸盐对照品适量，用水配制成0.12μg/ml的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
在此条件下，亚硝酸盐的保留时间约为3.245min，无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。
3)仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Agilent C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：210nm；以水为溶剂，以0.01mol/L的磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH为3.1)为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，柱温30℃，流速为1.0ml/min。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
测定：取亚硝酸盐对照品适量，用水配制成0.12μg/ml的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，亚硝酸盐的保留时间约为3.224min，无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。
4)仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Agilent C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：210nm；以水为溶剂，以0.01mol/L的磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH为3.1)为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，柱温40℃，流速为1.0ml/min。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
测定：取亚硝酸盐对照品适量，用水配制成0.12μg/ml的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
在此条件下，亚硝酸盐的保留时间约为2.950min，无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。
5)仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Agilent C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：210nm；以水为溶剂，以0.01mol/L的磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH为3.1)为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，柱温35℃，流速为1.2ml/min。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
测定：取亚硝酸盐对照品适量，用水配制成0.12μg/ml的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。在此条件下，亚硝酸盐的保留时间约为2.582min，无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。
6)仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Agilent C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：210nm；以水为溶剂，以0.01mol/L的磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH为3.1)为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，柱温35℃，流速为0.8ml/min。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
测定：取亚硝酸盐对照品适量，用水配制成0.12μg/ml的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
在此条件下，亚硝酸盐的保留时间约为3.882min，无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。
7)仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Agilent C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：200nm；以水为溶剂，以0.01mol/L的磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH为3.1)为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，柱温35℃，流速为1.0ml/min。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
测定：取亚硝酸盐对照品适量，用水配制成0.12μg/ml的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
在此条件下，亚硝酸盐的保留时间约为3.025min，无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。
8)仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Agilent C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：220nm；以水为溶剂，以0.01mol/L的磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH为3.1)为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，柱温35℃，流速为1.0ml/min。
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
测定：取亚硝酸盐对照品适量，用水配制成0.12μg/ml的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
在此条件下，亚硝酸盐的保留时间约为3.028min，无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。
实施例1
仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Kromasil C18柱(4.6×250mm，5μm)；检测波长：210nm；以0.05mol/L的磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH为3.1)为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，柱温35℃，流速为1.0ml/min，进样量为20μl；
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
实验：
1、取亚硝酸盐对照品适量，用水配制成0.12μg/ml的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，HPLC图谱见附图3。
由图3可见：亚硝酸盐的保留时间为3.027min，无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。
2、取单硝酸异山梨酯原料适量，用水制成约14mg/ml的溶液，依法测定，HPLC图谱见附图4。
由图4可见：单硝酸异山梨酯原料中亚硝酸盐的保留时间为3.086min，无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。
3、取单硝酸异山梨酯片适量，用水制成约14mg/ml的溶液，依法测定，HPLC图谱见附图5。
由图5可见：单硝酸异山梨酯片中亚硝酸盐的保留时间为2.945min，无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。
由上述试验结果可知：利用本发明的检测方法可以有效的检测单硝酸异山梨酯原料及其制剂中亚硝酸盐的含量，空白辅料与空白溶剂对单硝酸异山梨酯原料及其制剂中亚硝酸盐的均无干扰，因此本方法可用于单硝酸异山梨酯原料及其制剂的质量控制。
对比实施例1
仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Agilent C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：210nm；以0.01mol/L的磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH为3.1)为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，柱温35℃，流速为1.0ml/min，进样量为20μl；
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
实验：
1、取亚硝酸盐对照品适量，用水配制成0.12μg/ml的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，由色谱图可知，亚硝酸盐的保留时间为2.516min，无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。
2、取单硝酸异山梨酯原料适量，用水制成约14mg/ml的溶液，依法测定，记录色谱图，HPLC色谱图见附图6。
3、取单硝酸异山梨酯片适量，用水制成约14mg/ml的溶液，依法测定，记录色谱图，HPLC色谱图见附图7。
该试验条件下，未检出亚硝酸盐杂质。
对比实施例2
仪器与条件：Waters液相色谱系统，2998检测器，色谱柱：Agilent C18(250×4.6mm，5μm)；检测波长：210nm；以水为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，柱温35℃，流速为1.0ml/min，进样量为20μl
以体积比计，所述梯度洗脱的设置为：
实验：
1、取亚硝酸盐对照品适量，用水配制成0.12μg/ml的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，由色谱图可知，亚硝酸盐的保留时间为3.627min，无干扰亚硝酸盐检测的杂质峰。
2、取单硝酸异山梨酯原料适量，用水制成约14mg/ml的溶液，依法测定，HPLC图谱见附图8。
3、取单硝酸异山梨酯片适量，用水制成约14mg/ml的溶液，依法测定，HPLC图谱见附图9。
该试验条件下，未检出亚硝酸盐杂质。
由试验结果可知：利用本发明的检测方法可以有效的检测单硝酸异山梨酯原料及其制剂中亚硝酸盐的含量，而且该方法分离度高，重复性及耐用性好，操作简单，结果稳定可靠，从而可用于单硝酸异山梨酯原料及其制剂中亚硝酸盐的质量控制，为最终成品的质量提供有效保障。
Claims (8)
1.一种单硝酸异山梨酯原料及其制剂中亚硝酸盐的高效液相色谱检测方法，其特征在于，所述的高效液相色谱检测方法中的色谱条件为：
色谱柱：十八烷基键合硅胶为填料的色谱柱；
柱温：30-40℃；
检测波长：200~220nm；
流动相：甲醇-磷酸盐缓冲液作为流动相梯度洗脱；
流动相流速：0.8~1.2ml/min；
其中，甲醇-磷酸盐缓冲液梯度洗脱条件为：以体积比计，
2.如权利要求1所述的高效液相色谱检测方法，其特征在于，所述的磷酸盐缓冲液中磷酸盐选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢胺、磷酸氢二胺中的一种。
3.如权利要求2所述的高效液相色谱检测方法，其特征在于，所述的磷酸盐为磷酸二氢钾。
4.如权利要求1所述的高效液相色谱检测方法，其特征在于，所述的磷酸盐缓冲液中磷酸盐的浓度为0.01~0.05mol/L。
5.如权利要求1所述的高效液相色谱检测方法，其特征在于，所述的磷酸盐缓冲液的pH值为2.5-3.5。
6.如权利要求5所述的高效液相色谱检测方法，其特征在于，所述的磷酸盐缓冲液的pH值为3.1。
7.如权利要求1所述的高效液相色谱检测方法，其特征在于，所述检测波长为210nm，柱温为35℃，流动相的流速为1.0ml/min。
8.如权利要求1所述的高效液相色谱检测方法，其特征在于，所述十八烷基键合硅胶为填料的色谱柱为Agilent C18柱或Kromasil C18柱。
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| DETERMINATION OF ISOSORBIDE DINITRATE AND ITS MONONITRATE METABOLITES IN HUMANN PLASMA BY HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY-THERMAL ENERGY ANALYSIS;J.MADDOCK 等;《Journal of Chromatography》;19831231;第272卷;第129-136页 * |
| High Performance Liquid Chromatographic Assay for Isosorbide 5-Mononitrate and Impurities of Inorganic Nitrates in Pharmaceuticals;Danica Agbaba 等;《Journal of Liquid Chromatography》;20061027;第17卷(第18期);第3983-3988页 * |
| 高效液相色谱法同时测定牛乳及乳粉中硝酸盐、亚硝酸盐和硫氰酸盐;沈志武 等;《中国卫生检验杂志》;20131130;第23卷(第15期);第3035-3037页 * |
| 高效液相色谱法同步测定蔬菜中硝酸盐和亚硝酸盐含量;余海兰 等;《湖南农业科学》;20101231(第7期);第97-99页 * |
| 高效液相色谱法测定香肠中亚硝酸盐含量;战旭梅;《食品与机械》;20141130;第30卷(第6期);第72-74页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111521693A (zh) | 2020-08-11 |
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