CZ424698A3 - Deriváty kyseliny piperidinoctové, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Deriváty kyseliny piperidinoctové, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ424698A3
CZ424698A3 CZ984246A CZ424698A CZ424698A3 CZ 424698 A3 CZ424698 A3 CZ 424698A3 CZ 984246 A CZ984246 A CZ 984246A CZ 424698 A CZ424698 A CZ 424698A CZ 424698 A3 CZ424698 A3 CZ 424698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperidin
formula
compound
indazol
acetic acid
Prior art date
Application number
CZ984246A
Other languages
English (en)
Inventor
David George Allen
Colin David Eldred
Brian David Judkins
William Leonard Mitchell
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9613018.2A external-priority patent/GB9613018D0/en
Priority claimed from GBGB9613017.4A external-priority patent/GB9613017D0/en
Priority claimed from GBGB9613095.0A external-priority patent/GB9613095D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ424698A3 publication Critical patent/CZ424698A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny octové, způsobů jejich výroby, 5 a farmaceutických prostředků s jejich obsahem pro použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Nyní se všeobecně přijímá hypotéza, že glykoproteinový komplex Gp llb/llla je vazebné místo pro fibrinogen na destičkách, který zprostředkuje adhezívní funkci nutnou pro agregaci destiček a tvorbu trombu. Autoři vynálezu nyní nalezli skupinu nepeptidických sloučenin, které inhibují fibrinogen dependentní agregaci destiček blokováním vazby fibrinogenu na domnělý komplex fibrinogenového receptorů Gp llb/llla.
is Související přihlášky WO96/20192 a WO96/41803, které byly publikovány po datu priority předkládaného vynálezu, popisují sloučeniny, které působí jako inhibitory fibrinogen dependentní agregace destiček, způsoby jejich výroby a jejich použití v lékařství.
2o Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeninu vzorce (I)
nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, ve které: X znamená buď CH2-CH2 nebo CH=CH;
Y znamená skupinu
R° znamená SO2Me nebo CONH2; a R1 znamená SC^Me.
V dalším hledisku poskytuje předkládaný vynález sloučeninu vzorce (la)
nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, ve které:
X znamená buď CH2-CH2 nebo CH=CH.
V ještě dalším hledisku poskytuje předkládaný vynález 20 sloučeninu vzorce (Ib)
nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, ve které:
X znamená buď CH2-CH2 nebo CH=CH.
V ještě dalším hledisku poskytuje předkládaný vynález sloučeninu vzorce (lc)
HN
nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, ve které:
X znamená buď CH2-CH2 nebo CH=CH.
Vhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
kyselina {4-[3-methansulfonyl-5-(2-piperidin-4-yl-(E)-vinyl)-indazol-1yl)-piperidin-1 -yl} octová;
kyselina {4-[3-methansulfonyl-5-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-indazol-1-yljpiperidin-1 -yl} octová;
a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.
Dalšími vhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
kyselina {4-[3-karbamoyl-5-(2-piperidin-4-yl-(E)-vinyl)-indazol-1-ylj20 piperidin-1-yl} octová;
kyselina {4-[3-karbamoyl-5-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-indazol-1-yljpiperidin-1 -yl} octová;
a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty. Ještě další vhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
kyselinu {4-[1-methansulfonyl-6-(2-piperidin-4-yl-(E)-vinyl)-1 H-indazol3-yl]-piperidin-1yl}-octovou;
• · · · • · · · · · ·
- 4 - ......
kyselinu {4-[1-methansulfonyl-6-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-1 H-indazol-3yl]-piperidin-1 -yl}-octovou;
a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.
Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je kyselina {4-[35 methansulfonyl-5-(2-piperidin-4yl-ethyl)-indazol-1-yl]-piperidin-1-yl}octová nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je kyselina {4-[3karbamoyl-5-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-indazol-1-y]-piperidin-1-yl}-octová nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
Ještě další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je kyselina {4[1 -methansulfonyl-6-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-1 H-indazol-3-yl]-piperidin1-yl}-octová, nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
Všechny další odkazy na „sloučeniny vzorce (I) nebo sloučeniny podle předkládaného vynálezu“ apod. se týkají sloučeniny (sloučenin) vzorce (I) a vzorců (la)-(lc) jak je popsáno výše a jejich solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů.
Termínem fyziologicky funkční deriváty se míní chemické deriváty sloučenin vzorce (I), které mají stejné fyziologické funkce jako volná sloučenina vzorce (I), například tím způsobem, že se na ni v těle přeměňují. Podle předkládaného vynálezu zahrnují příklady fyziologicky funkčních derivátů sloučeniny vzorce (I), ve kterých byla modifikována karboxylové funkční skupina, například jako ester karboxylové kyseliny, jako například C1-6 alkylester.
Soli a solváty sloučenin vzorce (I), které jsou vhodné pro použití v lékařství jsou takové sloučeniny, kde je protiiont nebo doprovázející rozpouštědlo farmaceuticky přijatelné. V rámci předkládaného vynálezu jsou však zahrnuty i sóly a solváty s protiiontem nebo doprovázejícím rozpouštědlem, které nejsou farmaceuticky přijatelné, které naleznou použití jako meziprodukty při výrobě sloučenin vzorce • · · * · · 9 9 9 · ··«· 9 9 · · · · • 9 9 9 9 9 · 9 · ···· ···· · · · · · • « «· 9 9 9 9 9 9 9 (I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky přijatelných derivátů.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) zahrnují adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými nebo organickými kyselinami (například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, benzoáty, naftoáty, hydroxynaftoáty, p-toluensulfonáty, methansulfonáty, sulfamáty, askorbáty, tartráty, salicyláty, sukcináty, laktáty, glutaráty, glutakonáty, acetáty, trikarballyláty, citráty, fumaráty a maleáty) a anorganické soli s bázemi jako jsou soli s alkalickými io kovy (například sodné soli). Pro určité způsoby podávání jsou výhodné hydrochloridy sloučenin vzorce (I). Další soli nebo sloučeniny vzorce (I) jsou soli vytvořené s kyselinou trifluoroctovou.
Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné solváty sloučenin vzorce (I) patří hydráty.
Termín 'alkyl' jako skupina nebo část skupiny znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například skupinu methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl nebo t-butyl.
Je třeba rozumět, že předkládaný vynález zahrnuje všechny izomery sloučenin vzorce (I) a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, včetně všech geometrických, tautomerních a optických forem a jejich směsí (například racemické směsi).
Termín „farmaceuticky přijatelný derivát“ má znamenat farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát sloučeniny vzorce (I) jak bylo definováno výše.
Sloučeniny vzorce (I) inhibují agregaci krevních destiček, jak je ukázáno studiemi prováděnými na lidských promytých a resuspendovaných destičkách (HRP) s použitím přístroje Born-type optical aggregometer (Born, G. V., 1962, Nátuře, 194, 927 - 929).
Z hlediska své fibrinogen antagonistické aktivity jsou sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty zajímavé pro
- 6 - ...........
použití v humánním a veterinárním lékařství, zvláště při léčení trombotických poruch. Konkrétní příklady trombotických poruch jsou v oboru známy a zahrnují okluzívní cévní onemocnění jako je infarkt myokardu, srdeční příhody, angína, přechodné ischemické záchvaty a trombotická mrtvice, arterioskleróza, onemocnění cévní stěny, onemocnění periferních cév, nefropatie, retinopatie, pooperační trombóza, plicní embólie, trombóza hlubokých žil a trombóza žil sítnice. Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty jsou zajímavé také pro použití při prevenci před a pooperačních w komplikací po transplantaci orgánů (zvláště srdečních a ledvinových), bypasu, srdeční tepny, bypasu periferní tepny, angioplastice, trombolýze a endarterektomii.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být také použitelné pro léčení jiných stavů, kterých se účastní glykoproteinový komplex Gp llb/llla nebo jiné integrinové receptory. Tak například sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou zlepšovat hojení ran a mohou být použitelné při léčbě stavů kostí způsobených nebo podmíněných zvýšenou kostní resorpcí. Konkrétní příklady kostních onemocnění jsou v oboru známy a patří mezi ně osteoporóza, nádorová hyperkalcemie, osteopenie způsobená metastázami do kostí, onemocnění dásní, hyperparathyroidismus, periartikulární eroze u revmatoidní artritidy, Pagetova choroba, osteopenie při imobilizaci a léčba glukokortikoidy.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být také použitelné pro léčbu některých rakovinných onemocnění, například pro prevenci nebo oddálení metastáz u rakoviny.
Podle dalšího hlediska vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití v humánní
3o nebo veterinární medicíně, zvláště pro použití při léčení trombotických poruch.
• 0
Podle dalšího hlediska vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití při léčení stavů podmíněných glykoproteinovým komplexem Gpllb/llla nebo jiným integrinovým receptorem
Podle dalšího hlediska vynálezu se poskytuje způsob léčení lidí nebo zvířat trpících stavy podmíněnými glykoproteinovým komplexem Gpllb/llla nebo jiným integrinovým receptorem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pacientovi.
w Podle dalšího hlediska vynálezu se poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu terapeutického prostředku pro léčení trombotických poruch.
Podle dalšího hlediska vynálezu se poskytuje způsob léčení člověka nebo zvířete trpícího trombotickou poruchou, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pacientovi.
Je třeba rozumět, že odkazy na „léčení“ zahrnují jak léčení vyvinutých příznaků, tak i preventivní ošetření, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
Bude zřejmé, že sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být s výhodou použity spolu s jedním nebo více dalšími terapeutickými prostředky. Příklady vhodných prostředků pro doplňkovou terapii jsou trombolytické prostředky nebo jakékoliv jiné sloučeniny stimulující trombolýzu nebo fibrinolýzu a cytotoxická léčiva. Je třeba rozumět, že předkládaný vynález pokrývá použití sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu v kombinaci s jedním nebo více terapeutickými prostředky.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty se pohodlně podávají ve formě farmaceutických prostředků. V dalším hledisku vynálezu se tedy poskytuje farmaceutický prostředek
0 0 0 ·· · 0 · 0 · 0 · 0 00« 0 00 000 000 0000 0000 0 0
- 8 - ............
obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát přizpůsobený pro použití v humánní nebo veterinární medicíně. Tyto prostředky mohou být vhodně upraveny pro použití běžným způsobem spolu s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být formulovány pro podáváni jakýmkoliv vhodným způsobem. Sloučeniny mohou být například formulovány pro místní podávání nebo podávání inhalací nebo výhodněji pro orální, transdermální nebo io parenterální podávání.
Pro orální podávání může mít farmaceutický prostředek formu například tablet, kapslí, prášků, roztoků, sirupů nebo suspenzí vyrobených běžným způsobem s přijatelnými pomocnými látkami.
Pro transdermální podávání může být farmaceutický prostředek 15 podáván ve formě transdermální náplasti, jako je transdermální iontoforetická náplast. Ve výhodném hledisku poskytuje předkládaný vynález zařízení pro iontoforetické podávání (např. iontoforetickou náplast) obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, s výhodou farmaceuticky přijatelnou sůl, například hydrochlorid. Iontoforetická zařízení a systémy jako takové jsou známy v oboru, například z WO-A 9116946, WO-A 9116944, WO-A 9116943, WO-A 9115261, WO-A 9115260, WO-A 9115259, WO-A 9115258, WO-A 9115257, WO-A 9115250, WO-A 9109645, WO-A 9108795, WO-A 9004433, WO-A 9004432, WO-A 9003825, EP-A 254965, US
4717378, EP-A 252732 a GB-A 2239803, které se zde uvádějí odkazem.
Pro parenterální podávání je možno podávat farmaceutický prostředek jako injekci nebo průběžnou infuzi (například intravenózně, intravaskulárně nebo subkutánně). Prostředky mohou být ve formě například suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovitých nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat pomocná formulační činidla jako jsou
- 9 - ...........
suspendující, stabilizující a/nebo dispergující látky. Pro injekční podávání mohou mít prostředky formu jednotkové dávky nebo více dávek s výhodou s přídavkem ochranné látky.
Pro parenterální podávání může být alternativně aktivní složka 5 ve formě prášku pro rekonstituci s vhodným vehikulem.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být také formulovány jako depotní preparáty. Tyto dlouhodobě působící prostředky mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí.
Sloučeniny mohou být tedy například formulovány s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například jako emulze ve vhodném oleji) nebo iontoměničovou pryskyřicí nebo jako omezeně rozpustné deriváty, například omezeně rozpustná sůl.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být také použity v kombinaci s jinými terapeutickými látkami. Vynález tedy v dalším hledisku poskytuje kombinaci obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát spolu s dalším terapeutickým prostředkem, například trombolytickým prostředkem.
2o Výše uvedené kombinace mohou být vhodně ve formě pro použití jako farmaceutický prostředek a farmaceutické prostředky obsahující kombinaci jak je definováno výše spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou tedy představují další hledisko vynálezu. Jednotlivé složky takových kombinací mohou být podávány buď postupně nebo současně v oddělených nebo kombinovaných farmaceutických prostředcích.
Jestliže se sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát používá v kombinaci s druhým terapeutickým prostředkem účinným proti stejnému stavu onemocnění, dávka každé sloučeniny se může lišit od dávky při samostatném použití sloučeniny. Vhodné dávky budou odborníkům v oboru zřejmé.
- 10 » » · * · · · · · · » • · · · 9 9 ♦ · 9 9 · • 9 9 9 ♦ 9 9 · · 999999
9 9 9 9 9 9 9 · ·
Navrhovaná denní dávka sloučeniny vzorce (I) pro léčení člověka je 0,01 mg/kg až 30 mg/kg, která může být vhodně podávána v 1 až 4 dávkách. Přesná použitá dávka bude záviset na věku a stavu pacienta a na cestě podávání. Tak například pro systémové podávání bude vhodná denní dávka 0,1 mg/kg až 10 mg/kg.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty mohou být vyrobeny jakýmkoliv v oboru známým způsobem vhodným pro přípravu sloučenin analogické struktury, například způsoby popisovanými dále.
io Tak například podle prvního způsobu (A) mohou být sloučeniny vzorce (I) připraveny reakcí sloučeniny vzorce (II)
R-Y
COjH nebo jejího chráněného derivátu, kde Y je definováno jako pro vzorec (I) a R znamená odštěpitelnou skupinu, například chlor, brom nebo jod, nebo -OSO2CF3, se sloučeninou vzorce (III)
nebo jejím chráněným derivátem v přítomnosti katalyzátoru přechodového kovu za zvýšené teploty. Vhodné katalyzátory na bázi přechodových kovů jsou paladiové katalyzátory, například triarylfosfinpaladiový katalyzátor. Vhodné teploty jsou od přibližně 20 do přibližně 160 °C, jako například 80 až 120 °C, nebo teplota varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Reakce se pohodlné provádí v •« «· · · • « · ♦ · · * ···· ···· ·· · · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
-11- ·· ..........
přítomnosti báze, jako například terciárního aminu a v rozpouštědle, jako je polární rozpouštědlo, například N,N-dimethylformamid.
Podle dalšího způsobu (B) mohou být sloučeniny vzorce (1) připraveny vnitřní přeměnou (interkonverzí) s použitím sloučenin vzorce (I) jako prekurzoru.
Například sloučeniny vzorce (I) ve kterých X znamená CH2-CH2, mohou být vyrobeny z odpovídajících sloučenin vzorce (I), nebo jejich chráněných derivátů, ve kterých X znamená CH=CH, hydrogenaci. Hydrogenaci je možno provádět v přítomnosti katalyzátoru přechodového kovu jako je Raneyův nikl, nebo paladiového, platinového nebo rhodiového katalyzátoru. Reakce se vhodně provádí v rozpouštědle, například alkoholu (jako je například ethanol).
Hydrogenace může být alternativně prováděna chemickou cestou, například použitím diimidu. Diimid se vhodně vytváří in šitu z vhodné soli, jako je diazendikarboxylová kyselina, ve formě své dvojdraselné soli, přičemž reakce se provádí v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová a rozpouštědla, jako je alkohol (například methanol).
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že může být nezbytné nebo vhodné chránit v jakémkoliv stupni výše popisovaných postupů jednu nebo více citlivých skupin v molekule pro zabránění nežádoucím vedlejším reakcím.
Další způsob (C) přípravy sloučenin vzorce (I) tedy zahrnuje odstranění ochranných skupin ze sloučeniny vzorce (IV)
kde X a Y jsou jak definováno pro sloučeninu vzorce (I), P' je karboxylové skupina nebo chráněná karboxylové skupina a P je atom vodíku nebo ochranná skupiny aminoskupiny, za předpokladu, že
• · jestliže P' je karboxylové skupina, P není atom vodíku a jestliže P' je atom vodíku, P není karboxylové skupina
Sloučeniny vzorce (IV) je možno připravit způsoby (A) a (B) jak se popisuje výše, nebo použitím vhodných způsobů jako jsou způsoby popisované v příkladech.
V konkrétním provedení způsobu (C) mohou být sloučeniny vzorce (I) připraveny z chráněných karboxylových derivátů sloučenin vzorce (I), tj. sloučenin vzorce (IV), kde P' znamená chráněnou karboxylovou skupinu. V dalším provedení tohoto způsobu mohou být sloučeniny vzorce (I) vyrobeny z chráněných aminových a/nebo karboxylových derivátů sloučenin vzorce (I), například sloučeniny vzorce (IV), kde P je ochranná skupina aminoskupiny.
Ochranné skupiny použité při výrobě sloučenin vzorce (I) mohou být použity běžným způsobem, viz například skupiny popisované v “Protective Groups in Organic Synthesis“, Theodora W. Green, druhé vydání, (John Wiley and Sons, 1991), kde se také popisují způsoby pro odstranění těchto skupin.
Konkrétními chráněnými karboxylovými skupinami jsou například skupiny esteru karboxylové kyseliny, jako jsou alkyl nebo aralkyl estery karboxylové kyseliny, například kde alkylová nebo aralkylová část esterové funkční skupiny je methyl, ethyl, terč.-butyl, methoxymethyl, benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl nebo p-nitrobenzyl. Jestliže esterem je nerozvětvený alkyl (např. methyl), odstranění ochranné esterové skupiny je možno provést za podmínek buď bázické hydrolýzy, například s použitím hydroxidu lithného, nebo kyselé hydrolýzy, například s použitím kyseliny chlorovodíkové. Terc.butylové a trifenylmethylesterové skupiny mohou být odstraněny za podmínek kyselé hydrolýzy, například s použitím kyseliny mravenčí nebo trifluoroctové při pokojové teplotě nebo s použitím kyseliny chlorovodíkové v kyselině octové. Benzylové, difenylmethylové a nitrobenzylové esterové skupiny mohou být odstraněny
ΒΒΒΒ • 9 · · · · · · · ······
9 9 9 9 9 9 1 9 9
-13- ............
hydrogenolýzou v přítomnosti kovového katalyzátoru (například paladia).
Konkrétními ochrannými skupinami jsou například aralkylové skupiny jako jsou skupiny benzyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl; a acylové skupiny jako je N-benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl nebo trifluoracetyl. Odstranění acylových skupin je možno provést za standardních podmínek jak je uvedeno výše.
Jestliže je žádoucí konkrétní forma izomeru sloučeniny vzorce (I), požadovaný izomer je možno vhodně oddělit s použitím ío preparativní kapalinové chromatografie s vysokou účinností použité na konečné v názvu uvedené sloučeniny způsobů (A) až (C) výše nebo použité před kterýmkoliv krokem odstranění ochranných skupin v uvedených způsobech.
Sloučeniny vzorce (II) a (IV), nebo jejich chráněné deriváty 15 mohou být vyrobeny jakýmikoli vhodnými způsoby, jako například způsoby popisovanými v příkladech.
Některé výše popisované meziprodukty jsou nové sloučeniny aje třeba rozumět, že všechny nové meziprodukty představují další hledisko předkládaného vynálezu. Sloučeniny vzorce (II), například terc.-butylester kyseliny [4-(5-brom-3methansulfonyl-indazol-1-yl)piperidin-1-ylj-octové a methylester kyseliny 5-brom-1-(1-terc.butoxykarbonylmethyl-piperidin-4-yl)-1 H-indazol-3-karboxylové, jsou klíčové meziprodukty a tvoří zvláštní aspekt předkládaného vynálezu. Důležitým aspektem předkládaného vynálezu jsou také sloučeniny vzorce (IV) a patří sem terc.-butylester kyseliny 4-{2-[1 -(1 -terc.butoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl)-3-methan-sulfonyl-1 H-indazol-5yl]-(E)-vinyl}-piperidin-1 -karboxylově, methylester kyseliny 1-(1-terc.butoxykarbonylmethyl-piperidin-4-yl)-5-[2-(1-terc.-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-(E)-vinyl]-1H-indazol-3-karboxylové, terc.-butylester kyseliny 4-{2-[1-(1-terc.-butoxykarbonylmethyl-piperidin-4-yl)-3karbamoyl-1 H-indazol-5-yl]-(E)-vinyl}-piperidin-1-karboxylové a terč.·« ·· ·· ···· «· ·· • « · * · « · ···· ·«·· · · · · · · « • ·· · · · · ·· «·····
9 9 · 99 9 9 9 ·
- 14 - ............
butylester kyseliny 4-{2-[3-(1 -terc.-butoxykarbonylmethyl-piperidin-4yl)-1-methansulfonyl-1 H-indazol-6-yl]-(E)-vinyl}-piperid in-1 karboxylové.
Sloučeniny podle vynálezu se pohodlně izolují po zpracování 5 jako adiční soli s kyselinami, například trifluoracetáty nebo hydrochloridy. Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny z odpovídajících trifluoracetátových solí výměnou iontu obvyklými způsoby, například neutralizací trifluoracetátové soli bází jako je vodný hydroxid sodný a přídavkem vhodné organické nebo anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Alternativně je možno připravit farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami přímo odstraněním ochranných skupin vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou. Mohou být také připraveny soli sloučenin is podle vynálezu s anorganickými bázemi z odpovídajících trifluoracetátových solí přídavkem vhodné silné báze, jako je hydroxid sodný.
V průběhu zpracování při některém z výše uvedených kroků mohou být také vytvořeny solváty (například hydráty) sloučeniny podle vynálezu.
Následující příklady ilustrují vynález, ale žádným způsobem jej neomezují. Všechny teploty jsou ve °C. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla prováděna na deskách silikagelu. Preparativní kapalinová chromatografie s vysokou účinností (HPLC) byla prováděna, pokud není uvedeno jinak, na koloně Dynamax 60Á C18 8 μΜ 25 cm x 41,4 mm s elucí směsí rozpouštědel tvořenou (i) 0,1 % kyselinou trifluoroctovou ve vodě a (ii) acetonitrilem, kde eluent je vyjádřen jako procento (ii) přítomné ve směsi rozpouštědel průtokem 45 ml za minutu. Analytická HPLC byla prováděna, pokud není uvedeno jinak, na koloně Dynamax 60Á C18 8 μΜ 25 cm x 4,6 mm s elucí směsí rozpouštědel složené z (i) a (iii), 0,05 % kyselině • · · · • « · ·
- 15 trifluoroctové v acetonitrilu, kde eluent je vyjádřen jako procento (iii) ve směsi rozpouštědla a s průtokem 1 ml za minutu. Používají se následující zkratky: Me = methyl; Et = ethyl; THF = tetrahydrofuran; DMF = Ν,Ν-dimethylformamid; a RT = retenční čas HPLC.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza tris(trifluoracetátu) kyseliny {4-[3-methansulfonyl-5-(2piperidin-4-vl-(E)-vinvl)-indazol-1-yl1-piperidin-1-yl)-octové io (i) 5-brom-2-nitro-2H-indazol
K míchanému acetanhydridu (410 ml) při -5 °C byla po kapkách přidána dýmavá kyselina dusičná (8,5 ml). Po 20 min byl roztok ochlazen na -15 °C a byl přidán 5-bromindazol1 (7,70 g) po částech při udržování teploty na -15 °C. Směs byla míchána při -15 °C 2 h, byla přidána do ledové vody (1 I) a důkladně míchána další 2 h. Pevná látka byla odstraněna filtrací a byla rozdělena mezi diethylether a 5M vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva byla extrahována diethyletherem a spojené organické extrakty byly sušeny (I^SCU) a odpařeny ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny jako oranžové pevné látky (7,45 g).
Hmotnostní spektrum m/z 243 (MH+) 1Ref: C. DelVErba a další, Tetrahedron,1994, 50, 3529.
(ii) 5-brom-3-methansulfonyl-1 H-indazol
Směs 5-brom-2-nitro-2H-indazolu (3,12 g) a methansulfinátu sodného (2,89 g) v DMF (20 ml) byla míchána při 20 °C 5 h. Směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek rozdělen mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Vodná vrstva byla • · · · · • 444 · • 4 4 4 · 4
4 4 4 ·
- 16 extrahována dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky (1,88 g).
Hmotnostní spektrum m/z 294 (MNH4 +) (iii) terc.-butylester kyseliny 4-(5-brom-3-methansulfonyl-indazol-1-vl)piperidin-1-karboxylové
Míchaná směs 5-brom-3-methansulfonyl-1H-indazolu (1,20 g), terc.-butylesteru kyseliny 4-methansulfonyloxy-piperidin-1io karboxylové2 (1,58 g), uhličitanu draselného (1,81 g) a N,Ndimethylformamidu (20 ml) byla zahřívána na 100 °C 18 h. Ochlazená směs byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (Merck 9385), eluce směsí ethylacetát:cyklohexan 1:5 poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako krémovou pevnou látku (1,37 g).
Hmotnostní spektrum m/z 459 (MH+) 2Ref: EP-A-0 560 268 A1 (iv) 5-brom-3-methansulfonyl-1-piperidin-4-yl-1H-indazol
Roztok terc.-butylesteru kyseliny 4-(5-brom-3-methansulfonylindazol-1-yl)-piperidin-1 -karboxylové (1,36 g) v kyselině trifluoroctové (10 ml) byl míchán při 20 °C 1,5 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek rozdělen mezi dichlormethan a 0,5M vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem a kombinované organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a koncentrovány ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky (0,90 g).
Hmotnostní spektrum m/z 360 (MH+) • · • · · · · · · · · · · • · ·· ·· · ···· • · · · · · · · · ······ ···· ···· · ·
- 17 (v) terc.-butylester kyseliny [4-(5-brom-3-methansulfonvl-indazol-1-yl)piperidin-1-yl-octové
Směs 5-brom-3-methansulfonyl-1-piperidin-4-yl-1 H-indazolu (0,90 g), terc.-butylbromacetátu (0,390 ml) a hydrogenuhličitanu sodného (0,380 g) v N,N-dimethylformamidu (15,0 ml) byla míchána při 20 °C 20 h. Směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (Merck io 9385), eluce směsí ethylacetát-cyklohexan (gradient 1:4 až 1:3) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky (0,870 g).
Hmotnostní spektrum m/z 474 (MH+) (vi) terc.-butylester kyseliny 4{2-[1-1-terc.-butoxykarbonvlmethvlpiperidin-4-yl)-3-methansulfonvl-1H-indazol-5-vn-(E)-vinyl)-piperidin-1karboxylové
Míchaná směs terc.-butylesteru kyseliny [4-(5-brom-3methansulfonyl-indazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-octové (0,350 g), terč.o butylesteru kyseliny 4-vinyl-piperidin-1-karboxylové (0,177 g), triethylaminu (0,320 ml), octanu paladnatého (0,014 g), tri-otolylfosfinu (0,037g) a N,N-dimethylformamidu (2,50 ml), byla zahřívána při 110 °C pod dusíkem 16 h. Ochlazená směs byla koncentrována ve vakuu a rozdělena mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (Merck 9385), s elucí směsí dichlormethan:ethanol:880 amoniak (80:18:2) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,270 g).
·· ·· 0000 ·· ··
0 0 0 ·· · * · · · 0 0 00 ·· · 0··· 0 00 000 0 00 000 0·· 0 0 0 0 «000 0 0
- 18 Hmotnostní spektrum m/z 603 (MH+) 3Ref: PCT/EP95/05043 (vii) trifluoracetátová sůl kyseliny (4-f3-methansulfonyl-5-(2-piperidin5 4-vl-(E)-vinvl)-indazol-1-vl1-piperidin-1-yl)-octové
Terc.-butyl ester kyseliny 4-{2-[1-(1-terc.-butoxykarbonylmethylpiperidin-4-yl)-3-methansulfonyl-1H-indazol-5-yl]-(E)-vinyl}-piperidin-1karboxylové (0,270 g) byl rozpuštěn v kyselině trifluoroctové (10 ml) a směs byla míchána při 20 °C 5 h. Směs byla koncentrována ve vakuu, io zbytek byl čištěn rozetřením s diethyletherem. Získaná pevná látka byla oddělena filtrací a sušena ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky (0,170 g).
Hmotnostní spektrum m/z 447 (MH+)
Analýza: Nalezeno : C, 42,0; H, 3,9; N, 6,8; S, 3,9
C22H3oN404S.3,2 CF3CO2H vypočteno: C, 42,0; H, 4,1; N, 6,9; S,
3,95 %
Příklad 2
Syntéza trifluoracetátové soli kyseliny (4-[3-methansulfonyl-5-(220 piperidin-4-vl-ethvl)-indazol-1-vl1-piperidin-1-vl)-octové
Způsob A
Tris(trifluoracetát) kyseliny {4-[3-methansulfonyl-5-(2-piperidin-4yl-(E)-vínyl)-indazol-1 -yl]-piperidin-1 -yl}-octové (0,782 g) byl hydrogenován při pokojové teplotě a tlaku na 10 % paladiu na uhlí (50 % pasta, 0,20 g) ve směsi voda:ethanol 70:30 6 h. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu za poskytnutí žlutého oleje (0,577 g). Čištění preparativní HPLC (profil gradientu 10-75% (ii) v průběhu 20 min, detekce 250 nm, RT 10,3 min) a rozetření • · μ a a ·
- 19 získané gumy se suchým etherem poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,180 g).
Hmotnostní spektrum m/z 449 (MH+)
Analýza: Nalezeno: C, 44,6; H, 5,2; N 7,8; S, 4,3.
C22H32N4O4S.2,4CF3COOH vypočteno: C, 44,6; H 4,8; N 7,8; S,4,4.
Způsob B (a) 4-brom-(2-methylthiomethyl)anilin
Dimethylsulfid (105 ml) byl přidáván po kapkách k míchanému io roztoku N-chlorsukcinimidu (139,7 g) v dichlormethanu (3750 ml) při 0 až -5 °C a získaná suspenze byla ochlazena na -20 °C. Ke směsi byl po kapkách přidán roztok 4-bromanilinu (150,0 g) v dichlormethanu (300 ml), suspenze byla míchána při -20 °C 0,5 h a reakční směs byla zředěna triethylaminem (292 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 58 h, promyta vodou, 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodným hydrogenuhličitanem sodným 8 % hmotnostních, sušena (MgSO4) a odpařena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté pevné látky (162,0 g).
Hmotnostní spektrum m/z 232,9 (MH+) (b) 5-brom-3-methvlsulfanyl-1 H-indazol
Roztok dusitanu sodného (48,4 g) ve vodě (100 ml) byl po kapkách přidán k míchanému roztoku 4-brom-(2methylthiomethyl)anilínu (163,0 g) a kyseliny fluorborité (230 ml, vodný roztok 48 % hmotnostních) ve vodě (815 ml) při 10-15 °C. Získaná žlutá suspenze byla míchána při pokojové teplotě 1 h, pevná látka byla izolována filtrací, promyta vodou a diethyletherem a nakonec suspendována v chloroformu (4000 ml). K míchané suspenzi byl přidán octan draselný (138,0 g) a 18-crown-6 (9,30 g) a směs byla • · * · • ·
- 20 míchána při pokojové teplotě 2 h. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl promyt 2N hydroxidem sodným, sušen (MgSO4) a odpařen ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté pevné látky (147,7 g).
Hmotnostní spektrum m/z 243,9 (MH+) (c) 5-brom-3-methansulfonyl-1 H-indazol
Oxone™ (182,2 g) byl přidán po částech k míchané suspenzi 5brom-3-methylsuifanyl-1 H-indazolu (36,0 g) v methanolu (450 ml) a ío vodě (135 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 3 h, koncentrována ve vakuu a získaný olej rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Dvojfázová směs byla oddělena, Vodná fáze extrahována ethylacetátem, spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného 8 % hmotnostních a vodou, is sušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bělavé látky (38,8 g).
Hmotnostní spektrum m/z 293,9 (MNH4 +) (d) terc.-butylester kyseliny 4-f3-methansulfonyl-5-{1-(1-terc.20 butoxvkarbonvlmethyl-2-piperidin-4-vl-ethvl))-1 H-indazol-1yl1-1piperidin octové
Roztok terc.-butylesteru kyseliny 4-{2-[1-(1-terc.-butoxykarbonylmethyl-piperidin-4-yl)-3-methansulfonyl-1H-indazol-5-yl]-(E)-vinyl}-1piperidin octové (77,0 g) v ethanolu (760 ml) byl přidán k předem hydrogenované suspenzi 10% Pd/C (115,5 g) v ethanolu (77 ml) a vodě (19 ml) a získaná míchaná suspenze byla hydrogenována při pokojové teplotě 26 h. Reakční směs byla zfiltrována přes hyflo, zbytek promyt ethanolem a spojený filtrát odpařen ve vakuu za poskytnutí bledězeleného oleje, který byl čištěn chromatografií
0 0 « · · 0 0 · 0 · • · · 0 0» · «000 · · 000 0 00 000 0*0 • ••0 * · · 0 0 0 ·· ··» ·
- 21 Biotage, eluován směsí ethylacetát.cyklohexan (1:1), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako gumovité pevné látky (46,8 g). Hmotnostní spektrum m/z 605,3 (MH+) (e) dihydrochlorid kyseliny 4-f3-methansulfonyl-5-(2-piperidin-4-ylethyl)-1H-indazol-1-yll-1-piperidin octové
Roztok terc.-butylesteru kyseliny 4-[3-methansulfonyl-5-{1-(1terc.-butoxykarbonylmethyl-2-piperidin-4-yl-ethyl)}-1H-indazol-1yl]-1piperidin octové (25,0 g) v kyselině trifluoroctové (250 ml) byl míchán io při pokojové teplotě 4 h. Reakční směs byla odpařena ve vakuu a zbytek čištěn preparativní HPLC, eluován směsí voda:acetonitril:kyselina trifluoroctová (gradient 90:10:0,1 až 25:75:0, 20 min, detekce 260 nm, RT 13 min), za poskytnutí bílé pevné látky, která byla rozpuštěna v 2N kyselině chlorovodíkové a odpařena ve is vakuu za získání bílé pevné látky. Postup s kyselinou chlorovodíkovou byl opakován dvakrát. Bílá pevná látka byla rozetřena s acetonem (100 ml) a suspenze byla odpařena ve vakuu. Pevná látka byla opět rozetřena s acetonem (100 ml), suspenze byla míchána při pokojové teplotě 0,5 h a pevná látka izolována filtrací, promyta acetonem a sušena ve vakuu při 45 °C do konstantní hmotnosti za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé krystalické látky (10,03 g). Analýza: Nalezeno: C 46,9; H, 6,8; N, 9,9
C22H32N4O4 S.2HCI.2H2O vypočteno: C, 47,3; H, 6,8; N,10,0 % »· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · ··
- 22 «· ·· • · * · • · · · • · * · • · · » • Φ «« «·4·
Příklad 3
Syntéza trifluoracetátu kyseliny {4-[3-karbamovl-5-(2-piperidin-4-yl(E)- vinyl)-indazol-1-vl1-piperidin-1-vl)-octové (a) methylester kyseliny 5-brom-1-(1-terc.-butoxvkarbonyl-piperidin-45 y I)-1 H-indazol-3-karboxylové
Methylester kyseliny 5-brom-1H-indazol-3-karboxylové4, (35,8 g) v suchém THF (400 ml) obsahující terc.-butvlester kyseliny 4methansulfonyloxy-piperidin-1-karboxylové2 (40,9 g, 153 mmol) byl smísen s t-butoxidem draselným (15,75 g, 140 mmol) a míchán pod io zpětným chladičem v atmosféře dusíku 24 h. Po ochlazení byla směs odpařena ve vakuu a zbytek smísen s vodným nasyceným chloridem amonným (400 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené usušené (Na2SO4) organické extrakty byly odpařeny ve vakuu na silikagelu. Získaný silikágel byl nanesen na bleskovou kolonu silikagelu s elucí směsí cyklohexan:ethylacetát (gradient 19:1 až 3:1) za získání nejprve izomerů následovaného v názvu uvedeným produktem (22,8 g).
TLC S1O2 (cyklohexan:EtOAc, 7:3), Rf 0,29.
Ref4 G. A. Bistrocchi a další, Farmaco, ed. Sci., 1981, 36. 315.
(b) bis(trifluoracetát) methylesteru kyseliny 5-brom-1-piperidin-4-yl-1Hindazol-3-karboxylové
Kyselina trifluoroctová (100 ml) byla přidávána k methylesteru kyseliny 5-brom-1-(1-terc.-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-1 H-indazol-325 karboxylové (22,75 g) při 23 °C v průběhu 1 min. Po 1 h byla směs odpařena ve vakuu a společně odpařena s dichlormethanem za poskytnutí v názvu uvedeného produktu (28,05g) jako světle žluté pevné látky.
TLC SiO2 (CH2CI2: EtOH:880NH3, 89:10:1 ), Rf 0,18.
44 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 444 444
4 4 4 4 ··
4 · 4 4
4 4· 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 ····
- 23 (c) methylester kyseliny 5-brom-1-(1-terc.-butoxvkarbonylmethylpiperidin-4-vl)-1H-indazol-3-karboxylové
Roztok bis(trifluoroacetátu) methylesteru kyseliny 5-brom-15 piperidin-4-yl-1 H-indazol-3-karboxylové (28,05 g) a terc.butylbromacetátu (7,3 ml) v DMF (500 ml) byl smísen s diizopropylethylaminem (25,9 ml) pod dusíkem za míchání při teplotě 23 °C a směs byla takto udržována 4 dny. Byl přidán další terc.butylbromacetát (1,4 ml) a potom diizoproplyethylamin (5,0 ml) a io míchání pokračovalo 2 h. Směs byla odpařena ve vakuu, byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a extrahována ethylacetátem. Spojené, usušené (Na2SO4) organické extrakty byly odpařeny ve vakuu a zbytek byl krystalizován z ethylacetátu, za poskytnutí v názvu uvedeného produktu (13,43 g).
TLC SiO2 (cyklohexan:EtOAc, 7:3) Rf 0,17.
(d) methylester kyseliny 1-(1-terc.-butoxykarbonvlmethvl-piperidin-4yl) -5-[2-(1-terc.-butoxykarbonvl-piperidin-4-vl)-(E)-vinyn-1H-indazol-3karboxylové
Směs methylesteru kyseliny 5-brom-1-(1-terc.-butoxykarbonylmethyl-piperidin-4-yl)-1 H-indazol-3-karboxylové (13,43 g), terc.butylesteru kyseliny 4-vinyl-piperidin-1-karboxylové (6,90 g), octanu paladnatého (666 mg), tri-o-tolylfosfinu (1,81 g), triethylaminu (12,4 ml, 89,1 mmol) a DMF (200 ml) byla míchána při 120 °C pod dusíkem 15 h. Po ochlazení byla směs odpařena ve vakuu, byl přidán vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahována ethylacetátem. Spojené, usušené (Na2SO4) organické extrakty byly odpařeny ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu. Gradientová eluce směsí
3o dichlormethan:ethanol:880 amoniak (gradient 989:10:1 až 978:20:2) • · ···· ·· · · · · · * · · · ·· · ···· * ·· · · · · ·· · · · · · · · · * · · · · · · ·· ·· · · β · * · ··
- 24 poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako světle oranžovou pěnu (8,94 g).
TLC SiO2 (CH2CI2:EtOH:880NH3, 978:20:2) Rf 0,14.
(e) terc.-butylester kyseliny 4(2-f1-(1-terc.-butoxvkarbonvlmethylpiperidin-4-vl)-3-karbamovl-1H-indazol-5-vH-(E)-vinyl)-piperidin-1karboxylové
Methylester kyseliny 1 -(1-terc.-butoxykarbonylmethyl-piperidin-4yl)-5-[2-(1-terc.-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-(E)-vinyl]-1H-indazol-310 karboxylové (600 mg) v methanolu (20 ml) nasyceném amoniakem byl zahříván při 80 °C 50 h. Ochlazený roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu. Gradientová eluce směsí dichlormethan:ethanol:0,88 amoniak (gradient 989:10:1 až 967:30:3) poskytla v názvu uvedený produkt jako bílou pěnu (373 mg).
TLC SiO2 (CH2CI2:EtOH:880NH3, 978:20:2) Rf 0,08.
(f) trifluoracetát kyseliny f4-f3-karbamoyl-5-(2-piperidin-4-vl-(E)-vinyl)indazol-1-vn-piperidin-1-vl)-octové
Roztok terc.-butylesteru kyseliny 4-{2-[1 -(1 -terc.butoxykarbonylmethyl-piperidin-4-yl)-3-karbamoyl-1 H-indazol-5-yl]-(E)vinyl}-piperidin-1-karboxylové (292 mg) v kyselině trifluoroctové (6 ml) byl udržován při 23 °C 2 h. Roztok byl odpařen ve vakuu, společně odpařen s vodou (3 ml) a rozetřen s diethyletherem za získání v názvu uvedeného produktu jako bílé pevné látky (311 mg).
Hmotnostní spektrum m/z 412 (MH+).
Analýza: Nalezeno: C, 45,0; H, 4,8; N, 9,4.
C22H29N5O3.2,8CF3CO2H vypočteno C, 45,4; H, 4,4; N, 9,6 %.
• ·
- 25 Příklad 4
Syntéza trifluoracetátu kyseliny (4-[3-karbamoyl-5-(2-piperidin-4-vlethvl)-indazol-1-yll-piperidin-1yl}-octové
Způsob A
Roztok trifluoracetátu kyseliny {4-[3-karbamoyl-5-(2-piperidin-4yl-(E)-vinyl)-indazol-1 -ylj-piperidin-1 -yl}-octové (100 mg) ve vodě (40 ml) byl přidán k suspenzi předhydrogenovaného 10 % paladia na aktivním uhlí (70 mg) ve vodě (10 ml) a byl míchán v atmosféře vodíku io 4 h. Katalyzátor byl odfiltrován, promyt a k filtrátu byla přidána kyselina trifluoroctová (2 kapky). Roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek byl rozetřen s etherem za získání v názvu uvedeného produktu jako jemných bílých krystalů (74 mg).
Hmotnostní spektrum m/z 414,1 (MH+)
Analytická HPLC RT 9,2 min
Analýza: Nalezeno: C, 45,7 ; H, 4,9 ; N, 9,9
C22H31N5O3, 2,65 CF3CO2H vypočteno C, 45,8; H, 4,7; N, 9,8 %.
Způsob B (a) 5-brom-3-formyl-1 H-indazol
Roztok 5-bromindolu (100 g) a dusitanu sodného (350 g) v 1,4dioxanu (3,5 i) a vodě (18 obj.) byl okyselen na pH 2,5 průběžným přidáváním 3N kyseliny chlorovodíkové (18 I) v průběhu 0,5 h při 20 25 °C. Směs byla míchána 0,75 h a potom extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly zředěny ethylacetátem (1 I) a promyty vodou. Spojené promývací vody byly extrahovány ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, spojena s hlavním organickým extraktem a odpařena za získání tmavě černohnědé pevné látky. Tato pevná látka byla rozetřena
- 26 • · · 9 · 9 9 99 999 99«
9999 9999 9 9 «9 t>4 99 «9 99 »♦ s ethylacetátem (200 ml) 1 h, zfiltrována a filtrační koláč byl promyt ethylacetátem a sušen za získání v názvu uvedené sloučeniny jako červenohnědé pevné látky (60,8 g).
Hmotnostní spektrum m/z 223, 225 [M-H+]‘ (b) 5-brom-3-kyano-1 H-indazol
Suspenze 5-brom-3-formyl-1H-indazolu (143 g) byla zahřívána na 65 - 70 °C v roztoku kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové (93,4) ve vodě (1,4 1) 16 h. Směs byla ochlazena na 20 °C během 1 h, io zfiltrována a filtrační koláč byl promyt vodou a sušen při 45 °C za získání pevné látky (146 g). Tato pevná látka byla zahřívána pod zpětným chladičem v toluenu (3,65 I) 1 h a filtrována při 90 °C. Filtrát byl znovu zahřát za získání roztoku, míchán a ochlazen na 10 °C. Suspenze se zfiltruje, filtrační koláč promyje toluenem a suší za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděhnědé pevné látky (111 g).
Hmotnostní spektrum m/z 220, 222 [M-H+]' (c) terc.-butyiester kyseliny 4-(5-brom-3-kvano-1H-indazol-1-yl)20 piperidin-1-karboxylové
Suspenze 5-brom-3-kyano-1 H-indazolu (111 g), 1-terc.-butoxykarbonyl-4-methylsulfony!-piperidinu (168 g) a uhličitanu draselného (193 g) v DMF (1,1 I) byla zahřívána na 105-110 °C 6 h, odpařena dosucha a oranžový zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodu.
Vodná fáze byla reextrahována dichlormethanem, spojené organické podíly byly promyty vodou a odpařeny na oranžový zbytek (130 g). Tento zbytek byl rozetřen se směsí cyklohexanu a ethylacetátu (6:1, 1,04 I) 1 ha zfiltrován. Filtrační koláč byl promyt směsí cyklohexanu a
- 27 • o ethylacetátu a sušen za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžlutého prášku (125 g).
Hmotnostní spektrum m/z 405, 407 [MH+] 5 (d) 5-brom-1-piperidin-4-yl-1H-indazol-3-karboxamid
Terc.-butylester kyseliny 4-(5-brom-3-kyano-1 H-indazol-1-yl)piperidin-1-karboxylové (62 g) byl přidáván po částech v průběhu 1 h při 20 - 30 °C ke koncentrované kyselině sírové (620 g) a suspenze byla míchána 2 h. Směs byla vlita do ledu (1,24 kg), zalkalizována na io pH 12 5N hydroxidem sodným, (2,44 I) při 20 - 30 °C v průběhu 1,5 h, zředěna vodou (300 ml) a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt vodou a sušen za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bělavé pevné látky (51,5 g).
Hmotnostní spektrum m/z 323, 325 [MH+] (e) terc.-butyl kyseliny 4-(5-brom-3-aminokarbonyl-1 H-indazol-1-yl)-1piperidin octové
Terc.-butylbromacetát (60,4 g) byl opatrně přidáván k roztoku 5brom-1-piperidin-4-yl-1 H-indazol-3-karboxamidu (100 g) a triethylaminu (43,3 ml) v DMF (1 I) při 20 - 30 °C a směs byla míchána 2 h. Ke směsi byla při <25 °C v průběhu 1 h po kapkách přidávána voda (1,5 1), suspenze byla míchána 1 h a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt vodou a sušen za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bieděžluté látky (121 g).
Hmotnostní spektrum m/z 437, 439 [MH+] «· · · ···· · · · · • · · · ···· (f) terc.-butylester kyseliny 4-f2-[3-aminokarbonvl-1-(1-terc.butoxvkarbonylmethvl-piperidin-4-vl)-1H-indazol-5-vll-(E)-vinyl)piperidin-1 -karboxylové
Směs terc.-butylesteru kyseliny 4-(5-brom-3-aminokarbonyl-1H5 indazol-1-yl)-1-piperidin octové (120 g), terc.-butylesteru kyseliny 4(E)-vinyl-piperidin-l-karboxylové (60,8 g), triethylaminu (114,6 ml), triortho-tolylfosfinu (16,7 g), octanu paladnatého (6,2 g) a pomocné filtrační látky harborlite J2 (60 g) byla zahřívána při 105-110 °C v DMF (2,4 I) 14 h. Směs byla ochlazena na cca 35 °C, bylo přidáno io dřevěné uhlí (30 g) a směs byla před ochlazením na pokojovou teplotu míchána 1 h při cca 35 °C. Směs byla zfiltrována a filtrační koláč promyt Ν,Ν-dimethylformamidem a cyklohexanem. Spojený filtrát byl zředěn vodou (240 ml), fáze byly odděleny a extrakt N,Ndimethylformamid/voda promyt cyklohexanem a koncentrován na červenou gumu. Guma byla míchána ve vodě (600 ml) 1 h, byla přidána další voda (1,8 I) a suspenze byla míchána 0,5 h a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt vodou a sušen za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (153 g) jako žlutooranžové pevné látky.
Hmotnostní spektrum m/z 568 [MH+] (g) terc.-butylester kyseliny 4{2-[3-aminokarbonyl-1-(1-terc.butoxykarbonvlmethyl-piperidin-4-vl)-1 H-indazol-5-vn-1-ethyl)piperidin-1-karboxylové
Katalyzátor 10 % paladium na uhlí (73,5 g) byl přidán k roztoku terc.-butylesteru kyseliny 4-{2-[3-aminokarbonyl-1-(1-terc.butoxykarbonylmethyl-piperidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl]-(E)-vinyl}piperidin-1-karboxylové (147 g) v tetrahydrofuranu (2,94 I) a míchán v atmosféře vodíku při pokojové teplotě 5 h. Byla přidána druhá dávka katalyzátoru 10 % paladium na uhlí (73,5 g), byl přidán tetrahydrofuran (200 ml) a suspenze byla míchána v atmosféře vodíku dalších 18 h • · • · · « « · · · · · · · · · · « · ♦ · · · · · · ··· · · · před přídavkem třetí dávky katalyzátoru (73,5 g) a tetrahydrofuranu (200 ml) a suspenze byla v atmosféře vodíku míchána dalších 20 h. Směs byla zfiltrována, promyta tetrahydrofuranem a odpařena na hustý černý olej. Tento olej byl čištěn chromatografií Biotage na silikagelu s elucí směsí ethylacetát-cyklohexan (1:1) a potom ethylacetátem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílých krystalů (32,65 g).
Hmotnostní spektrum m/z 570 (MH+j io (h) trifluoracetát kyseliny (4-í3-karbamoyl-5-(2-piperidin-4-vl-ethyl)indazol-1-vn-piperidin-1-yl)-octové
Terc.-butylester kyseliny 4-{2-[3-aminokarbonyl-1-(1-terc.butoxykarbonyimethyl-piperidin-4-yl)-1 H-indazol-5-yl]-ethyl}-piperidin1-karboxylové (32,65 g) byl přidán ve dvou stejných částech ke kyselině trifluoroctové (330 ml) a roztok byl míchán při pokojové teplotě 3 h. Směs byla koncentrována na 100 g a čištěna preparativní HPLC (Kromsil C8, 10 pm, reverzní fáze), eluce směsí vodaacetonitril-kyselina trifluoroctová, 90:10:0,1 % obj. (A) a vodaacetonitril, 25:75 (B) poskytla bílou pevnou látku (26 g). Látka (23,6 g) byla rozpuštěna ve vodě pro HPLC (60 ml) a pH nastaveno na 10 roztokem amoniaku 880 (20 ml) přidávaným při 20 - 30 °C během 0,5 h. Mléčně bílá suspenze byla míchána při 20 °C 1,5 h a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt vodou za odsávání vakuem 10 min, sušen při 40 °C 18 h a ponechán ekvilibrovat za podmínek okolí 4 h, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílého prášku (12,05 g). Hmotnostní spektrum m/z 414 [MH+]
- 30 Příklad 5
Syntéza kyseliny {4-[1-methansulfonyl-6-(2-piperidin-4-vl-(E)-vinvl)1 H-indazol-3yn-piperidin-1 -yli-octové (a) 1-[4-(2,4-dibrom-benzovl)-piperidin-1-vn-ethanon
1,3-dibrombenzen (65 ml) byl přidán k míchané směsi 1acetylpiperidin-4-karbonylchloridu5 (21,8 g) a chloridu hlinitého (34,5 g) a směs byla zahřívána na 95 - 100 °C 1,5 h. Po ochlazení byla směs vlita do směsi led-voda (50 ml) a extrahována ethylacetátem. Spojené usušené (Na2SO4) organické extrakty byly io odpařeny ve vakuu a zbytek čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (Merck 9385). Gradientově eluce ether-ethanol (gradient 99:1 až 90: 10) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako oranžový olej (16,7 g).
TLC SiO2 (Et2O - EtOH, 9:1 ) Rf = 0,23
Ref5 EP-A-0 428 437 (b) hydrochlorid (2,4-dibrom-fenyl)-piperidin-4-yl-methanonu
Míchaná směs 1 -[4-(2,4-dibrom-benzoyl)-piperidin-1 -yl]ethanonu (11,00 g) a vodná 5M kyselina chlorovodíková (60 ml) byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 7 h. Směs byla odpařena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (10,8 g).
TLC SiO2 (CH2CI2-EtOH-880NH3, 89:10:1) Rf = 0,17 • · ««·· tt t» · · · · · • · · · · · · · · · · • · fc · · · · ·· ··· ··· ···· · · fc · · ·
- 31 - ............
(c) (2,4-dibrom-fenvl)-piperidin-4-vl-methvlen-hydrazin
Míchaný roztok (2,4-dibrom-fenyl)-piperidin-4-yl-methanon hydrochloridů (7,04 g), hydrazinu (6,0 ml) a ethanolu (150 ml) byl vařen pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 16 h. Ochlazený roztok byl odpařen ve vakuu, byl přidán vodný 1M uhličitan sodný (50 ml), roztok byl extrahován etherem a spojené, usušené (Na2SO4) organické extrakty byly odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (Merck 9385), eluován směsí dichlormethanethanol-880 amoniak (gradient 89:10:1 až 835:150:15) za poskytnutí io v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky (5,71 g).
TLC SiO2 (CH2CI2-EtOH-880 NH3, 78:20:2) Rf == 0,13 (menší) a Rf =
0,16 (větší) (d) hydrochlorid 6-brom-3-piperidin-4-yl-1H-indazolu
Míchaná směs (2,4-dibrom-fenyl)-piperidin-4-yl-methylenhydrazinu (5,64 g), hydridu sodného (1,25 g, 60% disperze v oleji) a suchého DMF (150 ml) byla zahřívána při 105 °C v atmosféře dusíku 6,5 h. Byl přidán další hydrid sodný (200 mg) a pokračovalo 2 h. Směs byla odpařena ve vakuu, okyselena na pH 1 přídavkem 2M kyseliny chlorovodíkové a potom zalkalizována na pH 8 přídavkem vodného 1M uhličitanu sodného. Směs byla extrahována etherem a spojené, usušené (Na2SO4) organické extrakty byly odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (Merck 9385), s eluci směsí dichlormethan-ethanol-880 amoniak (gradient 89:10:1 až 78:20:2) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako krémové žluté pevné látky (2,50 g).
TLC SiO2 (CH2CI2-EtOH-880 NH3, 78:20:2) Rf = 0,6 ·« ·· ·« ···· ·· ·· «··· ♦ · » ·»·· (e) terc.-butylester kyseliny [4-(6-brom-1 H-indazol-3-yl)-piperidin-1-vl1octové
Směs hydrochloridu 6-brom-3-piperidin-4-yl-1 H-indazolu (500 mg), terc.-butylbromacetátu (0,29 ml), hydrogenuhličitanu sodného (150 mg, 1,87 mmol) a DMF (10 ml) byla míchána při 23 °C v atmosféře dusíku 18 h. Směs byla odpařena ve vakuu, byl přidán vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a extrahována ethylacetátem (50 ml). Usušené (Na2SO4) organické vrstvy byly odpařeny ve vakuu na silíkagel (Merck 7734). Čištění io bleskovou chromatografií (Merck 9385), s elucí směsí dichlormethanethanol-880 amoniak (gradient 967:30:3 až 945:50:5) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako jemné bílé krystaly (347 mg).
TLC SiO2 (CH2CI2-EtOH-880 NH3, 945:50:5)'Rf = 0,27 (f) terc.-butylester kyseliny 4{2-[3-(1-terc.-butoxykarbonvlmethvlpiperidin-4-yl)-1 H-indazol-6-νΠ- (E)-vinyl)-piperidin-1 -karboxylové
Směs terc.-butylesteru kyseliny [4-(6-brom-1 H-indazol-3-yl)piperidin-1-yl)-octové (1,34 g), terc.-butylesteru kyseliny 4-vinylpiperidin-1-karboxylové (0,75 g), triethylaminu (1,4 ml), octanu paladnatého (0,050 g) a tri(o-tolyl)fosfinu (0,210 g) v DMF (60 ml) byla míchána při 120 °C v atmosféře dusíku 16 h. Směs byla odpařena ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií (Merck 9385), eluent ethylacetát:cyklohexan:triethylamin (50:50:2 až 100:0:2), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky (1,18 g).
TLC SiO2 (CH2CI2:EtOH:880 NH3 95:5:0,5) Rf = 0,32 ···· · · · 9 9 9 9 • 99 · ♦ · · · · ··· ··· • 9 9 9 9 · 9 9 9 9
- 33 - ............
(q) terc.-butylester kyseliny 4(2-f3-(1-terc.-butoxvkarbonvlmethylpiperidin-4-yl)-1-methansulfonvl-1H-indazol-6-vn-(E)-vinyl)-piperidin-1karboxylové
Roztok terc.-butylesteru kyseliny 4-{2-[3-( 1 -terc.5 butoxykarbonylmethyl-piperidin-4-yl)-1H-indazol-6-yl]-(E)-vinyl}piperidin-1-karboxylové (0,211 g) v DMF (10 ml) byl smísen s hydridem sodným (60 % disperze v oleji, 0,019 g) a míchán 0,5 h při 23 °C v atmosféře dusíku. Byl přidán methansulfonylchlorid (0,03 ml) a směs byla míchána dalších 40 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve io vakuu a zbytek byl rozdělen mezi vodu (20 ml) a ethylacetát. Extrakty byly sušeny (Na2SO4), odpařeny ve vakuu a čištěny bleskovou chromatografií na silikagelu, eluent cyklohexan:ether:triethylamin 50:50:2, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (0,141 g).
is Hmotnostní spektrum m/z 603 (MH+) (h) trifluoracetát kyseliny {4-[-methansulfonyl-6-(2-piperidin-4-yl-(E)vinyl)-1H-indazol-3-vH-Piperidin-1-vl)-octové
Terc.-butylester kyseliny 4-{2-[3-(1-terc.-butoxykarbonylmethyl20 piperidin-4-yl)-1-methansulfonyl-1H-indazol-6-yl]-(E)-vinyl}-piperidin-1karboxylové (0,138 g) byl smísen s kyselinou trifluoroctovou (3 ml) a míchán při 22 °C 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn preparativní HPLC (profil gradientu 20 - 70 % (ii) v průběhu 18 min, Rf 12,5 min). Rozetření s etherem poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou krystalickou látku (0,114 g).
Hmotnostní spektrum m/z 447,2 (MH+)
Analýza: Nalezeno: C, 44,5; H, 4,7; N, 7,7.
C22H30N4O4S.2,4C2HF3O2 vypočteno C, 44,7; H, 4,5; N, 7,8 %.
• · ·
- 34 Příklad 6
Syntéza kyseliny {4-[1-methansulfonvl-6-(2-piperidin-4-vl-ethyl)-1 Hindazol-3-vn-piperidin-1-yl)-octové
Způsob A
Roztok trifluoracetátu kyseliny {4-[1-methansulfonyl-6-(2piperidin-4-yl-(E)-vinyI)-1 H-indazol-3yl]-piperidin-1 -yl}-octové (690 mg) ve vodě (90 ml) byl přidán k míchané suspenzi 10 % paladia na uhlí (600 mg) ve vodě (30 ml) a směs byla míchána při 23 °C v atmosféře dusíku 6 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát odpařen ve vakuu za io získání v názvu uvedené sloučeniny jako jemných bílých krystalů (420 mg).
Hmotnostní spektrum m/z 449 (MH+)
Analýza: Nalezeno: C, 42,6; H, 4,9; N, 7,2.
C22H32N404S.3C2HF302.0,3C4HioO vypočteno C, 42,4; H, 4,6; N,
6,8 %.
Způsob B (a) terc.-butylester kyseliny 4{2-[1-methansulfonyl-3-(1-terc.butoxykarbonylmethvl-piperidin-4-vl)-1 H-indazol-6-vll-ethyl)-piperidin20 1-karboxylové
Methansulfonylchlorid (7,6 ml) byl po kapkách přidán k míchanému roztoku terc.-butylesteru kyseliny 4-{2-[3-(1 -terc.butoxykarbonylmethyl-piperidin-4-yl)-1H-indazol-6-yl]-ethyl}-piperidin1-karboxylové (40,1 g) a 4-N,N-dimethylaminopyridinu (0,96 g) v pyridinu (280 mi) při pokojové teplotě. Vzniklý hnědý roztok byl míchán při pokojové teplotě 18 h, zředěn vodou (400 ml) a extrahován dichlormethanem (400 ml). Spojené organické extrakty byly odpařeny • ·
- 35 ve vakuu, hnědý zbytek zředěn ethanolem (400 ml) a odpařen ve vakuu za získání hnědého oleje. Olej byl rozetřen s ethanolem (400 ml) a odpařen ve vakuu na cca 200 ml, za získání suspenze. Výsledná pevná látka byla izolována filtrací, promyta ethanolem a sušena ve vakuu při 45 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bělavé pevné látky (37,6 g).
Hmotnostní spektrum m/z 605 (MH+) (b) kyselina {4-F1-methansulfonvl-6-(2-piperidin-4-vl-ethyl)-1H-indazolio S-ylI-pieridin-IvD-octová
Roztok terc.-butylesteru kyseliny 4-{2-[1-methansulfonyl-3-(1terc.-butoxykarbonylmethyl-piperidin4-yl)-1H-indazol-6-yl]-ethyl}piperidin-1-karboxylové (20 g) v 5N kyselině chlorovodíkové (200 ml) byl míchán při pokojové teplotě 5 h. Reakční směs byla neutralizována nasyceným uhličitanem draselným (300 ml) a extrahována izopropanolem. Spojené organické extrakty byly odpařeny ve vakuu za získání oleje, který byl zředěn ethanolem (300 ml) a koncentrován rotační odparkou za získání bílé pevné látky. Bělavá pevná látka byla čištěna bleskovou chromatografií (Merck 9385), s eluci ethanol:dichlormethan:0,88 amoniak (gradient 15:3:1 až 15:3:1,5) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (10,1 g). Analýza: Nalezeno: C, 56,3; H, 7,7; N, 11,0 %
C22H32N4O4S.0,80 H2O.0,83 C2H6O) x 0,984 vypočteno:C, 55,8; H, 7,6; N, 11,1 %
Příklad 7 - Tablety
a) Sloučenina podle vynálezu
5,0 mg • · « • ·
Laktóza 95,0 mg
Mikrokrystalická celulóza 90,0 mg
Zesítěný polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Stearan hořečnatý 2,0 mg
5 Kompresní hmotnost 200,0 mg
Sloučenina podle vynálezu, mikrokrystalická celulóza, laktóza a zesítěný polyvinylpyrrolidon jsou prosáty přes síto 500 pm a míšeny ve vhodném mísiči. Stearan hořečnatý se prošije přes síto 250 pm a smíchá s aktivní směsí. Celek se lisuje do tablet s použitím io vhodných raznic.
b) Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg
Laktóza 165,0 mg
Předželatinizovaný škrob 20,0 mg
Zesítěný polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Stearan hořečnatý 2,0 mq
Kompresní hmotnost 200,0 mg
Sloučenina podle vynálezu, laktóza a předželatinizovaný škrob
se smísí a granulují vodou. Vlhká hmota se suší a mele. Stearan
hořečnatý a zesítěný polyvinylpyrrolidon se prošijí přes síto 250 pm a 20 smísí s granulemi. Výsledná směs se lisuje s použitím vhodných
tabletovacích raznic.
Příklad 8 - Kapsle
a) Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg
Předželatinizovaný škrob 193,0 mg
Stearan hořečnatý 2,0 mg
Plnicí hmotnost 200,0 mg
Sloučenina podle vynálezu a předželatinizovaný škrob se prošijí
sítem 500 pm, smísí a jako kluzná látka se přidá stearan hořečnatý
0 0 0 • ·
0 0 0 · · · 0 0 0 0 • · · · » · · · 0 000 000 • 000 0000 0 0
- 37 - ............
(prosátý sítem 250 pm). Směs se plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti.
Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg
Laktóza 177,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Zesítěný polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Stearan hořečnatý 2,0 mq
Plnicí hmotnost 200,0 mg
Sloučenina podle vynálezu a laktóza jsou smíchány dohromady
io a granulovány roztokem polyvinylpyrrolidonu. Mokrá hmota se suší a mele. Stearan hořečnatý a zesítěný polyvinylpyrrolidon se prošijí sítem 250 pm a smísí s granulemi. Získaná směs se plní do tvrdých
želatinových kapslí vhodné velikosti.
15 Příklad 9 - Sirup
a) Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza 45,0 mg
Propylhydroxybenzoát 1,5 mg
Butylhydroxybenzoát 0,75 mg
20 Sodná sůl sacharinu 5,0 mg
Sorbitolový roztok 1,0 ml
Vhodné pufry qs
Vhodná aromata qs
Čištěná voda do 10 ml
25 Hydroxypropylmethylcelulóza se disperguje do části horké
čištěné vody spolu s hydroxybenzoáty a roztok se ponechá ochladit na pokojovou teplotu. K roztoku se přidá jako příchuť sodná sůl sacharinu a roztok sorbitolu. Sloučenina podle vynálezu se rozpustí v části zbývající vody a přidá se k roztoku. Pro nastavení pH do oblasti
99 9* 999· ·· ·· • 999 9 · · 9 · 9 · • · 9 9 · 9 · »999 • · 9 9 9 9 9 99 999 999
- 38 maximální stability je možno přidat vhodné pufry. Roztok se doplní na stanovený objem, zfiltruje a plní do vhodných nádob.
Příklad 10 - Injekční forma % hmotnost/objem
Sloučenina podle vynálezu 1,00
Voda pro injekce Β. P. do 100,00
Pro nastavení osmotického tlaku roztoku je možno přidat chlorid sodný a pH může být nastaveno na maximální stabilitu a/nebo pro io usnadnění rozpouštění sloučeniny podle vynálezu zředěnou kyselinou nebo zásadou nebo přídavkem vhodných pufračních solí. Mohou být také přidány antioxidanty a soli chelatující kovy. Roztok se vyčeří, doplní na konečný objem vodou a přeměří se pH a případně se nastaví a získá se tak koncentrace 10 mg/ml sloučeniny vzorce (I).
Roztok může být upraven pro injekce, například plněním a uzavřením do ampulí, nádobek nebo stříkaček. Ampule, lahvičky nebo stříkačky mohou být asepticky plněny (roztok může být například sterilizován filtrací a naplněn do sterilních ampulí za aseptických podmínek) a/nebo sterilizovány nakonec (například zahřátím v autoklávu s použitím některého z vhodných cyklů). Roztok může být balen v inertní dusíkové atmosféře.
Roztok se s výhodou plní do ampulí uzavřených zatavením skla a nakonec se sterilizuje.
Podobným způsobem se připravují další sterilní prostředky s obsahem 0,5, 2,0 a 5 % hmotnost/objem sloučeniny vzorce (I), pro získání 5, 20 a 50 mg/ml sloučeniny vzorce (I).
·· ····
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9
99 119 1 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 39 Biologické údaje
1. Test s lidskými promytymi destičkami
Inhibice agregace destiček sloučeninami podle vynálezu byla stanovena následujícím postupem: úplná krev s přídavkem citrátu (1 díl citranu sodného 3,8 % hmotnost/objem; 9 dílů krve) byla získána od dobrovolníků, kterým nebyly 10 dnů před darováním krve podány žádné léky. Ke krvi byl přidán před centrifugací (1400 g, 4 min, 20 °C) aspirin (0,1 mM) a prostacyklin (0,06 μΜ). Supernatant, plazma bohatá na destičky (PRP), byl izolován a dále centrifugován (1400 g, 10 min, ío 20 °C) pro sedimentaci destiček. Supernatant byl odlit a sediment destiček resuspendován do fyziologického solného roztoku (HEPES 5 mM, NaHCO3 12 mM, NaCl 140 mM, KH2PO4 0,74 mM, D-glukóza 5,6 mM a KCI 2,82 mM) a pH nastaveno na 6,4. Tato suspenze destiček byla centrifugována (1400 g, 8 min, 20 °C) a získaný sediment destiček byl resuspendován ve fyziologickém solném roztoku s pH nastaveným na 7,4. Získaný preparát promytých destiček byl zředěn na konečný počet destiček 3x10s/l. K promytému preparátu destiček byl zpětně přidán čištěný lidský fibrinogen (Knight, L. C. a další, 1981 Thromb. Haemostasis, 46, (3), 593 - 596), Ca2+ a Mg2+ na konečné koncentrace 0,5 mg/ml, 1 mM, popřípadě 0,5 mM. Agregace destiček byla kvantifikována turbidimetrickou metodou. Testované sloučeniny byly inkubovány s promytými destičkami (37 °C) 5 min před přídavkem roztoku 1 μΜ agonisty agregace destiček U-46619 (stabilní thromboxan A2-mimetikum). Inhibiční schopnost testované sloučeniny byla vyjádřena jako hodnota IC50, která je definována jako koncentrace sloučeniny nutná k inhibici agregace destiček o 50 %. Pro sloučeniny podle vynálezu byly získány následující hodnoty IC50.
• · · · · «
- 40 Tabulka 1
Příklad No IC50 (nm)
1 100
2 53
3 <100
4 <100
5 <100
6 <100
Zastupuje íM - 9/
99 9999 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9 • ·· ··· 9 99 999999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
-41- ............

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce (I)
    HN^ X—Y
    CO2H (I) nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, ve které. X znamená buď CH2-CH2 nebo CH=CH;
    Y znamená skupinu
    R° znamená SO2Me nebo CONH2; a R1 znamená SO2Me.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce (la) ·· ···· nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, ve které:
    X znamená buď CH2-CH2 nebo CH=CH.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 vzorce (lb) nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, ve které: X znamená buď CH2-CH2 nebo CH=CH.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 vzorce (lc) nebo její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, ve které: X znamená buď CH2-CH2 nebo CH=CH.
  5. 5. Sloučeniny, kterými jsou:
    kyselina {4-[3-methansulfonyl-5-(2-piperidin-4-yl-(E)-vinyl)indazol-1 -yl)-piperidin-1 -yl} octová;
    kyselina {4-[3-methansulfonyl-5-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-indazol1 -yl]-piperidin-1 -yl} octová;
    • fc ···· • · ·· · · · · · · « • ·· · · · · · · ··· »·· • · · · ···· · ·
    - 43 kyselina {4-[3-karbamoyl-5-(2-piperidin-4-yl-(E)-vinyl)-indazol1 -yl]-piperidin-1 -yl} octová;
    kyselina {4-[3-karbamoyl-5-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-indazol-1-yljpiperidin-1-yl} octová;
    5 kyselina {4-[1-methansulfonyl-6-(2-piperidin-4-yl-(E)-vinyl)-1Hindazol-3-yl]-piperidin-1 yl}-octová;
    kyselina {4-[1-methansulfonyl-6-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-1Hindazol-3-yl]-piperidin-1-yl}-octová;
    a jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.
  6. 6. Sloučeniny, kterými jsou kyselina {4-[3-methansulfonyl-5-(2-piperidin-4yl-ethyl)-indazol1 -ylj-piperid in-1 -yl}-octová;
    kyselina {4-[3-karbamoyl-5-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-indazol-1-ylj15 piperidin-1 -yl}-octová;
    kyselina {4-[1-methansu!fonyl-6-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-1Hindazol-3-yl]-piperidin-1-yl}-octová, nebo jejich soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty.
    20
  7. 7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6 ve formě hydrochloridu.
  8. 8. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
    ·« ··· ♦
    10.
    10.
    11.
    11.
    12.
    12.
    13.
    13.
    Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití v humánním nebo veterinárním lékařství.
    Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení trombotických poruch.
    Způsob léčení člověka nebo zvířete trpícího stavem podmíněným glykoproteinovým komplexem Gpllb/llla nebo jiným integrinovým receptorem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pacientovi.
    Způsob podle nároku 11, kde uvedeným stavem je trombotická porucha.
    Způsob výroby sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (A) reakci sloučeniny vzorce (II) nebo jejího chráněného derivátu, kde Y je jak definováno pro sloučeninu vzorce (I) a R znamená odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou vzorce (III)
    HN (Hl)
    - 45 ·· ·· ····«· 99 99
  9. 9 9 9 9 99 · 9999 ···· » · 9 9 9 9 9
    9 99 99« 9 99 999999 • •99 9999 9 9 nebo jejím chráněným derivátem; nebo (B) interkonverzi s použitím sloučeniny vzorce (I) nebo jejího chráněného derivátu jako prekurzoru; a/nebo (C) odstranění ochranných skupin ze sloučeniny vzorce (IV) kde X a Y jsou jak definováno pro sloučeninu vzorce (I), P’ je karboxylové skupina nebo chráněná karboxylové skupina a P” je atom vodíku nebo ochranná skupina aminoskupiny, za předpokladu, že jestliže P’ je karboxylové skupina, P” není atom vodíku, a jestliže P’ je atom vodíku, P” není karboxylové skupina, a/nebo případnou přeměnu získané sloučeniny vzorce (I) na farmaceuticky přijatelný derivát.
    Zastupuje:
CZ984246A 1996-06-21 1997-06-19 Deriváty kyseliny piperidinoctové, způsob výroby a farmaceutický prostředek CZ424698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9613018.2A GB9613018D0 (en) 1996-06-21 1996-06-21 Therapeutic indazoles
GBGB9613017.4A GB9613017D0 (en) 1996-06-21 1996-06-21 Therapeutic compounds
GBGB9613095.0A GB9613095D0 (en) 1996-06-21 1996-06-21 Therapeutic piperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ424698A3 true CZ424698A3 (cs) 1999-05-12

Family

ID=27268341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ984246A CZ424698A3 (cs) 1996-06-21 1997-06-19 Deriváty kyseliny piperidinoctové, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0912555A1 (cs)
JP (1) JP2000512648A (cs)
KR (1) KR20000022041A (cs)
AP (1) AP9801417A0 (cs)
AR (1) AR008245A1 (cs)
AU (1) AU3261197A (cs)
BR (1) BR9709930A (cs)
CA (1) CA2258753A1 (cs)
CZ (1) CZ424698A3 (cs)
EA (1) EA199801015A1 (cs)
ID (1) ID17052A (cs)
IL (1) IL127464A0 (cs)
IS (1) IS4924A (cs)
NO (1) NO985974L (cs)
PL (1) PL330797A1 (cs)
TR (1) TR199802665T2 (cs)
WO (1) WO1997049699A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
WO2003004488A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
TW200401641A (en) 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TW200505904A (en) * 2003-02-14 2005-02-16 Wyeth Corp Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CA2648055A1 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Wyeth Sulfonyl-3-heterocyclylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2008204583A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide derivatives as chymase inhibitors
CN113655155A (zh) * 2021-07-28 2021-11-16 任贤金 一种测定sph3127有关物质的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0612313A1 (en) * 1991-11-14 1994-08-31 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
GB9208740D0 (en) * 1992-04-23 1992-06-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IS4924A (is) 1998-12-15
JP2000512648A (ja) 2000-09-26
AU3261197A (en) 1998-01-14
AR008245A1 (es) 1999-12-29
AP9801417A0 (en) 1998-12-31
NO985974D0 (no) 1998-12-18
CA2258753A1 (en) 1997-12-31
EP0912555A1 (en) 1999-05-06
NO985974L (no) 1999-02-17
IL127464A0 (en) 1999-10-28
EA199801015A1 (ru) 1999-08-26
BR9709930A (pt) 1999-08-10
WO1997049699A1 (en) 1997-12-31
KR20000022041A (ko) 2000-04-25
TR199802665T2 (xx) 1999-03-22
ID17052A (id) 1997-12-04
PL330797A1 (en) 1999-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102425918B1 (ko) 칼리크레인 저해제로서 ｎ-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-(｛4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐｝메틸)피라졸-4-카르복사미드의 다형체
US5204349A (en) Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US6649606B1 (en) Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
KR20190038616A (ko) Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도
JP2002508771A (ja) 抗血栓剤
JP2001518895A (ja) ソマトスタチン作働薬
JPH05294961A (ja) スピロインダニルカンフォルスルフォニルオキシトシン拮抗剤のヒダントイン及びスクシンイミド置換誘導体
CZ20013254A3 (cs) Heterocyklické aromatické sloučeniny pouľitelné jako stimulátory sekrece růstového hormonu
EP1722792A1 (de) Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
US5693643A (en) Hydantoin and succinimide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
HUP0203496A2 (hu) Új ciklopropánszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US5861414A (en) Piperidineacetic acid derivatives useful as fibrinogen antagonist agent
EA015419B1 (ru) Новые производные фенантридина в качестве антагонистов брадикинина
JP4629037B2 (ja) 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−（アミノカルボニル）エト−１−イル）アミド誘導体および関連化合物
CZ424698A3 (cs) Deriváty kyseliny piperidinoctové, způsob výroby a farmaceutický prostředek
JP2001523256A (ja) 抗血栓物質
US6762186B2 (en) Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists
CA2421826C (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
US5602149A (en) 1-OXO-2-(phenylsulphonylamino)pentypiperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application
ES2313985T3 (es) Imidazoles sutituidos como agonistas o antagonistas de histamina h1 y h3.
US6528522B2 (en) Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists
MXPA98010765A (en) Derivatives of acid piperidin acetico and its use in the treatment of tromboti disorders
HUP9902959A2 (hu) Piridin-ecetsav-származékok és alkalmazásuk trombotikus rendellenességek kezelésére
HRP960296A2 (en) Chemical compounds
NZ314407A (en) 2-amino-benzenesulphonic acid derivatives