CZ20013254A3 - Heterocyklické aromatické sloučeniny pouľitelné jako stimulátory sekrece růstového hormonu - Google Patents

Heterocyklické aromatické sloučeniny pouľitelné jako stimulátory sekrece růstového hormonu Download PDF

Info

Publication number
CZ20013254A3
CZ20013254A3 CZ20013254A CZ20013254A CZ20013254A3 CZ 20013254 A3 CZ20013254 A3 CZ 20013254A3 CZ 20013254 A CZ20013254 A CZ 20013254A CZ 20013254 A CZ20013254 A CZ 20013254A CZ 20013254 A3 CZ20013254 A3 CZ 20013254A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
compound
mmol
group
aryl
Prior art date
Application number
CZ20013254A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey Robl
Joseph A. Tino
Andres S. Hernandez
James J. Li
Jun Li
Stephen G. Swartz
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20013254A3 publication Critical patent/CZ20013254A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Tento vynález se týká heterocyklických aromatických sloučenin stimulujících endogenní tvorbu a/nebo uvolňování růstového hormonu a způsobů léčení obesity, zlepšování kostní density (pro léčení osteoporosy) a stimulace přírůstků svalové hmotnosti a svalové síly s použitím těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Hypofýza vylučuje růstový hormon, který stimuluje růst tělesných tkání schopných růstu a ovlivňuje metabolické procesy zvyšováním rychlosti tvorby proteinů a snižováním rychlosti tvorby glycidů v buňkách. Růstový hormon též zvyšuje mobilizaci volných mastných kyselin a využití volných mastných kyselin pro získání energie.
Dosavadní poznatky jsou bohatě vyplněné patenty/přihláškami, které uveřejňují sloučeniny užitečné jako stimulátory sekrece růstového hormonu.
Následující patenty/přihlášky uveřejňují benzokondenzované laktamy, které se popisují jako látky použitelné při podpoře uvolňování růstového hormonu.
US patenty č. 5 206 235, 5 283 741, 5 284 841,
310 737, 5 317 017, 5 374 721, 5 430 144, 5 434 261,
438 136, 5 545 735, 5 583 130, 5 606 054, 5 672 596 a 5 726 307, WO 96-05195 a WO 95-16675.
Následující patenty/přihlášky uveřejňují různé chemotypy použitelné při podpoře uvolňování růstového hormonu.
US patenty č. 5 536 716, 5 578 593, 5 622 973,
652 235, 5 663 171, WO 94-19367, WO 96-22997, WO 97-24369 a WO 98-58948.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu se poskytují heterocyklické aromatické sloučeniny, které stimulují sekreci růstového hormonu a mají obecný vzorec I
(I) včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterových prekurzorů a všech stereoisomerů, ve kterém je alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová sku-
pina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalkylová skupina nebo cykloheteroalkylalkylová skupina (kde výše vyjmenované skupiny odpovídají definicím popsaným níže) a tyto skupiny mohou být případně substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z případů atom halogenu, skupina 0Rs, -OC(O)Re, alkylová skupina, fenylová skupina, fenoxyskupina, halofenylová skupina, skupina CF3, -OCF , -N(R )C(0)(R ) nebo -N(R )(R ),
S sl & Q S SX.
R je atom vodíku, alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina, je heteroarylová skupina zahrnující přednostně následující případy
A je atom kyslíku, atom síry, skupina -NH-, -N-R__ nebo
-NC(O)-R2,
B je skupina -CR__to nebo -N-,
Z je vazba nebo -S-,
G je atom kyslíku nebo atom síry,
U je atom kyslíku, atom síry, skupina -NH- nebo -N-R__^, • · · · · ···· · · · · • · · · ····· • · · · · • · · · · * ·· ·· • · · · • · · « · · ♦ · · • · · · · · je alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkyl ová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina (kde tyto výše vyjmenované skupiny odpovídají definicím popsaným níže a tyto skupiny lze případně substituovat 1, 2 či 3 substituenty zvolenými z případů atom halogenu, skupina fenylová skupina, na, skupina -CF3, -N(R )(R ),
-0Reto, -OC(O)Reto, alkylová skupina, fenoxyskupina, halofenylová skupí-OCF , -N(R )C(0)(R ) nebo ' 8c ' 8b je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkarylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina nebo JI a jmenovaná alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina nebo aryloxyskupina může být případně substituovaná jedním až třemi substituenty JI, jsou totožné nebo navzájem rozdílné a každý z nich je nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina -CF , alkylová skupina nebo arylová skupina, je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkoxyalky6 ···· · · · ·· ·· • · ··· ···· ···· · · · · ·· · • · · · ······· · · • · ··· ··· lová skupina, skupina -S0 T , -S0 N(T )T nebo heteroarylalkylová skupina a jmenovaná alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina závisle nebo heteroarylalkylová skupina může být nepřípadně substituovaná 1 až 3 substituenty
JI,
R
Ba totožné nebo navzájem rozdílné a každý z nich
R j sou je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo JI a každá tato vyjmenovaná alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina může být nezávisle případně substituovaná 1 až 3 substituenty JI,
Y je
nebo
x— C=C-(ch2)zRed Ree kde x a y
X
R a :
jsou nezávisle na sobě 0 až 3 a z je 1 až 3, je vazba, skupina -N-R nebo -0-, jsou totožné nebo navzájem rozdílné a každý z nich je nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, skupina -CF , fenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a cykloalkylová skupina nebo jeden nebo oba R a R mohou být nezávisle na sobě
7 a připojené k jedné nebo oběma skupinám Rg a Rio (skupiny X ) s vytvořením alkylenového můstku o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo se Rv a Rva spojují spolu s vytvořením kruhu o třech až sedmi atomech uhlíku,
R
Q '
©ta
R , R , R a R jsou stejné nebo navzájem odlišné a každý z nich je nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina nebo arylová skupina,
Re_. je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina -OC(O)Rs}t,
*10
Rg a R jsou totožné nebo navzájem rozdílné a každý z nich se nezávisle na sobě zvolí z případů atom vodíku, alkylová skupina a substituovaná alkylová skupina, ve které substituenty mohou být 1 až 3 hydroxylové skupiny, 1 až 3 C=l-Cio alkanoyloxyskupiny, 1 až 3 C^-C^. alkoxyskupiny, fenylové skupiny, fenoxyskupiny, C -Cg alkoxykarbonylové skupiny nebo mohou Rg a Rio společně tvořit skupinu -(CH2)tXd(CH2)u, kde Xd je skupina C(R )(R ), -0- nebo -N(R ), t a u jsou ne-1- Sřx S □ závisle na sobě 1 až 3,
Rxx je atom vodíku, Cx-Cg alkylová skupina, skupina -CF3, arylalkylová skupina nebo arylová skupina, a alkylové a arylové skupiny mohou být případně substituované 1 až 3 hydroxylovými skupinami, 1 až 3 Cx-Cxo alkanoyloxyskupinami, 1 až 3 Cx-Cg alkoxyskupinami, fenylovými skupinami, fenoxyskupinami nebo Cx-Cg alkoxykarbonylovými skupinami,
R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, C -C alkylová skupina, skupina -CF , arylová skupina nebo atom halogenu a alkylové a arylové skupiny mohou být případně substituované 1 až 3 hydroxylovými skupinami, 1 až 3 Cx-Cxo alkanoyloxyskupinami, 1 až 3 Cx~Cg alkoxyskupinami nebo Cx-Cg alkoxykarbonylovými skupinami,
JI je nitroskupina, skupina -(CH^)vN (Τχ^) C (0) Τχ,
-(CH )vCN, -(CH ) N(T )C(O)OT , - (CH ) N(T ) C2 2 v X X 2 v X ěa (O)N(T )T , -(CH ) N(T )S0 T , - (CH ) C(O)N(T )lt> X 2 v la 2 X 2 xr Xa.
T , - (CH ) C(O)OT , - (CH ) OC(O)T , - (CH ) OC(O)T , - (CH ) OC(O)N(T )T , -(CH ) N(T ) SO N(T )T ,
V X <3. X 2 V X <3 2 Χίο X
-(CH ) OT , -(CH )vS0 T , -(CH) SON(T )T , 2' v 1' '2 2 1' 2 v 2 la 1'
-(CHz)^C(0)Τχ, -(CH2)^CH(OH)Τχ, cykloheteroalkylová skupina nebo heteroarylová skupina, jak se definují níže, kde v je 0 až 5,
T , T a T jsou totožné nebo navzájem rozdílné a každý z nich je nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, nižší alkylthioalkylová skupina, alkoxyalkýlová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalky• 9 lová skupina nebo cykloalkylová skupina a každá z těchto skupin může být případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z následujících skupin: atom halogenu, hydroxylová skupina, skupina -NR C(O)NR R , C(O)NR R , -NR C(O)R , -CN, -N(R )SO R , -OC(O)R , -SO NR R , -SOR , -SO2Ri4, alkoxyskupina, karboxylová skupina, cykloheteroalkylová skupina nebo skupina -C(O)OR nebo mohou T a T nebo T a T spolu vytvářet skupinu (CH2)wXe{CH2) kde χθ skupina ~C(Rem)(RSi), -0-, -S-, -S0-, -SO -, -NC(0)0R , -NC(0)NR R
-NC(O)R nebo -N(R ), kde w a z jsou navzájem nezávisle 1 až 3 s podmínkou, že T nemůže být atom vodíku, pokud je připojený na karbonylovou skupinu nebo na atom síry, jako je tomu ve skupinách -C(O)T nebo -SO T ,
1 '
R , R a R jsou nezávisle na sobě C -C alkylová skupina, heteroarylová skupina nebo arylová skupina, z nichž každá může být případně substituovaná skupinou -(CH2)sOH, kde s je O až 5, s podmínkou, že pokud
(1) je-li jeden nebo oba R? a R^ a jeden nebo oba Rg a R tvoří alkylenovy můstek, potom když R__ je -(CH )C(O)N(Tia)Ti tak alespoň jeden z T a T není atomem vodíku nebo (2) jestliže R je arylalkylová skupina a Ria je atom vodíku a R je -(CH )C(O)N(T )T potom T nebo T je od- J 2 la 1 la 1 3 lišný od • · · ♦ · ·
nebo
(3) jestliže skupiny Rx a R.y jsou obě skupiny 2-naftyl-CH2-, potom R__ není fenethylová skupina.
Všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu mají alespoň jedno asymetrické centrum, jak se označuje hvězdičkou ve strukturním obecném vzorci I. V molekule mohou být další asymetrická centra v závislosti na povaze různých substituentů této molekuly. Každé takové asymetrické centrum bude poskytovat dva optické isomery a je třeba uvažovat, že všechny tyto optické isomery, jako jsou separované, čisté nebo částečně purifikované optické isomery nebo jejich racemické směsi, se zahrnují do rámce tohoto vynálezu. V případě asymetrického centra znázorněného hvězdičkou v obecném vzorci I je aktivnější a proto preferovanější konfigurací R, jak určují pravidla R/S, pokud R je atom vodíku. Isomery lze separovat konvenčními způsoby, například chromátografií nebo frakční krystalizací.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu zahrnují soli alkalických kovů, jako je lithium, sodík nebo draslík, soli alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík, stejně tak jako zinek či hliník a další kationty, jako je amonný kationt, kationty cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, terč.butylaminu, terč.oktylaminu, dehydroabietylaminu, stejně tak jako farma ceuticky přijaté anionty, jako jsou fosfátové, mandelatové, chloridové, bromidové, jodidové, tartaratové, acetatové, methansulfonatové, maleatové, sukcinatové, glutaratové ionty a soli přirozených aminokyselin, jako je arginin, lysin, alanin a podobně, a jejich prekurzorové estery.
Navíc se v souladu s tímto vynálezem poskytuje způsob zvyšování hladin endogenního růstového hormonu nebo zvyšování endogenní tvorby nebo uvolňování růstového hormonu, při kterém se sloučenina obecného vzorce I, jak se definuje výše, podává v terapeuticky účinném množství.
Dále se v souladu s tímto vynálezem poskytuje způsob prevence nebo léčení osteoporósy (zlepšování kostní density a/nebo pevnosti) nebo léčení obesity nebo zvyšování svalové hmotnosti a/nebo svalové síly nebo udržování svalové síly a funkce u starších osob nebo zlepšení či prevence ochablosti fragility u starších osob, při kterém se sloučenina obecného vzorce I, jak se definuje výše, podává v terapeuticky účinném množství.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Pro pojmy použité v celém tomto popisu platí následující definice, pokud nejsou tyto pojmy ve zvláštních případech omezené.
Pokud se neuvádí jinak, používá se zde pojem nižší alkyl, alkyl nebo alk, samotný nebo jako část názvu jiné skupiny tak, že zahrnuje uhlovodíky s přímým i rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 40 atomů uhlíku, přednostně 1 až 20 atomů uhlíku, přednostněji 1 až 6 atomů uhlíku v normálním řetězci, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terč.butylová skupina, isobutylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, isohexylová skupina, heptylová skupina, 4,4-dimethylpentylová skupina, oktylová skupina,
2,2,4-trimethylpentylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, různé jejich isomery s rozvětveným řetězcem a podobně, stejně tak jako tyto skupiny s jedním až třemi substituenty, jako je alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, hydroxylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyskupina, arylalkyloxyskupina, alkanoylová skupina, aminoskupina, haloarylová skupina, skupina CF3, skupina OCF3, aryloxyskupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina nebo cykloheteroalkylová skupina.
Pokud se neuvádí jinak, zahrnuje pojem cykloalkylová skupina, jak se zde používá samotný nebo jako část názvu další skupiny, nasycené nebo částečně nenasycené (obsahující 1 či 2 dvojné vazby) cyklické uhlovodíkové skupiny obsahující 1 až 3 kruhy včetně monocykloalkylového, bicykloalkylového a tricykloalkylového obsahujícího celkem 3 až 20 atomů uhlíku vytvářejících kruhy, přednostně 4 až 7 atomů vytvářejících kruh, který může být kondenzovaný s jedním aromatickým kruhem, jak se popisuje pro arylovou skupinu, a tyto cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, cyklodecylovou skupinu, cyklododecylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, skupiny ·« 9 9999
9 9 9 9 99
9 9 9 9 99
9 9 9 99 9 9 ·· • 9 9 9 09
4 ··♦·»·
a kterákoliv z těchto skupin může být případně substituovaná 1 až 3 substituenty, které se definují výše pro alkylovou skupinu.
Pojem arylová skupina, jak se zde používá samotný nebo jako část názvu další skupiny, se týká monocyklických a bicyklických aromatických skupin obsahujících 6 až 10 atomů uhlíku v kruhové části (jako je fenylová či naftylová skupina) a může případně zahrnovat jeden až tři další kruhy kondenzované s arylovou skupinou (jako je arylový, cykloalkylový, heteroarylový nebo cykloheteroalkylový kruh) a může být případně substituovaný na dostupných atomech uhlíku jednou, dvěma nebo třemi skupinami, které se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, haloalkylová skupina, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, alkenylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, alkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, fluorenylová skupina, cykloheteroalkylová skupina, cykloheteroalkylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, aryloxyskupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkoxyskupina, arylthioskupina, arylazoskupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkenylová skupina, heteroarylheteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, hydroxylová skukpina, nitroskupina, oxoskupina, ···· f * • · ··« • · · • · · ·« ··«
•t «·
• • » · • ·
• • · • ♦ •
♦ · • ···· • · ·
• • • •
•
kyanoskupina, aminoskupina, substituovaná aminoskupina, kde tato skupina zahrnuje 1 nebo 2 substituenty (kterými jsou alkylová skupina, arylová skupina nebo další arylové skupiny popsané v definicích), thiolová skupina, alkylthioskupina, arylthioskupina, heteroarylthioskupina, arylthioalkylová skupina, alkoxyarylthioskupina, alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina, arylkarbonyloxyskupina, alkylkarbonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfinylalkylová skupina, arylsulfonylaminoskupina nebo arylsulfonaminokarbonylová skupina nebo přednostně kterýkoliv z arylových substituentů vyjmenovaných výše.
Přednostně zahrnují arylové skupiny fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu.
Pojem aralkylová skupina, aryl-alkylová skupina nebo aryl-nižší alkylová skupina se zde používá samotný nebo jako část názvu další skupiny a vztahuje se k alkylovým skupinám, jak se diskutují výše, které nesou arylový substituent, jako je benzylová skupina nebo fenethylová skupina nebo naftylpropylová skupina nebo některá z arylových skupin, jak se definují výše.
Pojem nižší alkoxylová skupina, alkoxylová skupina, aryloxylová skupina nebo aralkoxyskupina, jak se zde používá samotný nebo jako část názvu další skupiny, zahrnuje kteroukoliv z výše popsaných alkylových, aralkylových nebo arylových skupin připojených na atom kyslíku.
Pojem aminoskupina, jak se zde používá samotný nebo ······ · · · ·> · · • · · ··· ···· ····· ♦ ♦ · · · · · • · · · · · ···· · · · · ·· ··· ·· · ·· ···· pro část názvu další skupiny, může platit pro skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, jako je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalkylová skupina, cykloheteroalkylalkylová skupina a/nebo cykloalkylová skupina.
Pojem nižší alkylthioskupina, alkylthioskupina, arylthioskupina nebo aralkylthioskupina, jak se zde používá samotný nebo pro část další skupiny, zahrnuje kteroukoliv z výše vyjmenovaných alkylových, aralkylových nebo arylových skupin připojených k atomu síry.
Pojem nižší alkylaminoskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina nebo arylalkylaminoskupina, jak se zde používá samotný nebo pro část další skupiny, zahrnuje kteroukoliv z výše vyjmenovaných alkylových, arylových nebo arylalkylových skupin připojených k atomu dusíku.
Pojem acylová skupina, jak se zde používá samotný nebo pro část další skupiny, se týká organické skupiny připojené na karbonylovou skupinu (C=0), a příklady acylových skupin zahrnují alkanoylovou skupinu, alkenoylovou skupinu, aroylovou skupinu, aralkanoylovou skupinu, heteroaroylovou skupinu, cykloalkanoylovou skupinu a podobně.
Pojem alkanoylová skupina, jak se zde používá samotný nebo pro část další skupiny, se týká alkylové skupiny připojené na karbonylovou skupinu.
Pokud se neuvádí jinak, pojem nižší alkenylová skupina nebo alkenylová skupina, jak se zde používá samotný nebo pro část další skupiny, se týká skupin s přímým či roz9 9 ···· ·· 9 9999
999 9999999
9999 9 999 9 99
9999 9999 9999
999 99 9 999999 větveným řetězcem o 2 až 20 atomech uhlíku, přednostně o 3 až 12 atomech uhlíku a přednostněji o 2 až 6 atomech uhlíku v normálním řetězci, které zahrnují jeden až šest dvojných vazeb v normálním řetězci, jako je vinylová skupina,
2- propenylová skupina, 3-butenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 2-hexenylová skupina,
3- hexenylová skupina, 2-heptenylová skupina, 3-heptenylová skupina, 4-heptenylová skupina, 3-oktenylová skupina,
3- nonenylová skupina, 4-decenylová skupina, 3-undecenylová skupina, 4-dodecenylová skupina, 4,8,12-tetradekatrienylová skupina a podobně a tyto skupiny mohou být případně substituované 1 až 4 substituenty, kterými jsou jmenovitě atom halogenu, haloalkylová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, cykloheteroalkylová skupina, alkanoylaminoskupina, alkylamidoskupina, arylkarbonylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina nebo kterýkoliv ze substituentů alkylové skupiny, jak jsou zde vyjmenované.
Pokud se neuvádí jinak, pojem nižší alkinylová skupina nebo alkinylová skupina, jak se zde používá jako takový nebo pro část další skupiny, se vztahuje ke skupinám s přímým či rozvětveným řetězcem o 2 až 20 atomech uhlíku, přednostně o 2 až 12 atomech uhlíku a přednostněji o 2 až 8 atomech uhlíku v normálním řetězci, která zahrnuje jednu trojnou vazbu v normálním řetězci, jako je 2-propinylová skupina, 3-butinylová skupina, 2-butinylová skupina,
4- pentinylová skupina, 3-pentinylová skupina, 2-hexinylová skupina, 3-hexinylová skupina, 2-heptinylová skupina,
3-heptinylová skupina, 4-heptinylová skupina, 3-oktinylová skupina, 3-noninylová skupina, 4-decinylová skupina, • · · · ····· ·· · ···»··
- 18 3-undecinylová skupina, 4-dodecinylová skupina a podobně a tato skupina může být případně substituovaná 1 až 4 substituenty, kterými jsou konkrétně atom halogenu, haloalkylová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, aminoskupina, heteroarylová skupina, cykloheteroalkylová skupina, hydroxylová skupina, alkanoylaminoskupina, alkylamidoskupina, arylkarbonylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thiolová skupina a/nebo alkylthioskupina nebo kterýkoliv ze substituentů alkylové skupiny, které se zde vyjmenovávají.
Pojem alkylenová skupina, jak se zde používá samotný nebo jako součást označení další skupiny, se týká alkylových skupin, jak se definují výše, které mají jednoduché vazby pro připojení k ostatním skupinám v míst 2 různých atomů uhlíku, a tyto skupiny mohou být případně substituované tak, jak se definuje výše pro alkylovou skupinu.
Pojmy alkenylenová skupina a alkinylenová skupina, jak se zde používají samotné nebo jako součást označení další skupiny, se týkají alkenylových skupin, jak se definují výše a alkinylových skupin, jak se definují výše, které mají jednoduché vazby pro připojení v místech dvou různých atomů uhlíku.
Příklady skupin (CH ) , (CH ) , (CH ) , (CH ), J -1- 2 x 2 -y 2 w2 -v (CH ) , (CH ) , (CH ) nebo (CH ) (které mohou zahrnovat ίΞ3 ^2 ti ΐ2 ux^2 sz alkylenovou a alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu, jak se zde definují a které mohou případně zahrnovat 1, 2 nebo 3 substituenty, kterými mohou být kterékoliv alkylové substituenty, které se zde vyjmenovávají), jsou následující:
« ·
--(CH2)2— — (CH2)3-- ?
---(CH2)4-- ? ch3
— (CH2)2—C— CH3 ch2ch2— , — ch2ch-- 1 ch3 —ch2chch 1 c2h5
ynuxi2 í uHCHj Cit 2 , — zhchch2- 9
ch3 c2h5 1 ch3
ch3
čh3 F 1
—ch2—c— 1 ch2 — - , --(CH2)2— C— CH2 -
ch3 1 F
Cl
1 ch3 ch3 1
— ch2-ch- -ch2- - , —(ch2)2— Oí- , — ch2— 1 CH— 1 -c— 1
ch3 1 ch3
— CH2-fH-(j:H2-CH— ch3 CH3
--(CH2)3—cf3
--CH2-<pH-fH-CH2CH2 ch2
Pojem halogen nebo halo, jak se zde používá samotný nebo jako součást označení další skupiny, se týká chloru, bromu, fluoru a jodu, stejně tak jako skupiny CF^ a z těchto případů se preferuje chlor nebo fluor.
« · • · · · • ♦ • · · · · · · ·· · • · · · · · · · · 9 99 • · 9 · · ······· ·· • · · · · · · · ······
- 20 Pojem kovový ion se týká iontů alkalických kovů, jako je sodný ion, draselný ion nebo lithný ion a iontů alkalických zemin, jako je horečnatý ion a vápenatý ion, stejně tak jako zinečnatého iontu a hlinitého iontu.
Pojem heterocyklický, heterocyklo nebo heterocykl, jak se zde používá samotný, nebo jako část označení jiné skupiny, se týká heteroarylových skupin nebo cykloheteroalkylových skupin.
Pojem cykloheteroalkylová skupina, jak se zde používá samotný nebo jako část označení jiné skupiny, se týká
4-, 5-, 6- nebo 7-členného nasyceného nebo částečně nenasyceného kruhu, který zahrnuje 1 až 2 heteroatomy, jako je atom dusíku, atom kyslíku a/nebo atom síry, připojený prostřednictvím atomu uhlíku nebo heteroatomu, pokud je to možné, případně prostřednictvím spojovací skupiny (CH ) (která se definuje výše), jako je • 99» • · 9 999 9 9 99
999» 9 999 9 ·9
9 9 9 9 9 »999 9 9 99 • 9 999 99 » ··»999
a podobně. Tyto výše popsané skupiny mohou zahrnovat 1 až substituenty, jako je alkylová skupina, atom halogenu, oxoskupina a/nebo kterýkoliv ze substituentů arylových skupin, které se zde vyjmenovávají. Navíc může být kterýkoliv z výše popsaných kruhů kondenzovaný s cykloalkylovým, arylovým, heteroarybovým nebo cykloheteroalkylovým kruhem.
Pojem heteroarylový nebo heterocykloarylový, jak se zde používá samotný nebo jako část označení jiné skupiny, se týká 5- nebo 6-členného aromatického kruhu, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, jako je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, a tohoto kruhu kondenzovaného s arylovým, cykloalkylovým, heteroarylovým nebo cyklohheteroalkylovým kruhem (například benzothiofenylový kruh, indolylový kruh) a zahrnuje případně N-oxidy, jako je
a podobně.
Heteroarylové skupiny mohou případně obsahovat 1 až substituenty, jako je kterýkoliv z arylových substituentů, které se ze vyjmenovávají. Navíc může být kterýkoliv z výše popsaných kruhů kondenzovaný s cykloalkylovým, arylovým, heteroarylovým nebo cykloheteroalkylovým kruhem.
Pojem prekurzorové estery sloučenin obecného vzorce I zahrnuje estery hydroxylových sloučenin a fenolů, jako jsou acetaty, benzoaty, pivolaty, stearoylaty, isobutyraty a podobně, které jsou známé v oboru.
Obecná schémata přípravy • · · ·
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit podle obecných schémat přípravy stejně tak jako podle příslušných způsobů popsaných v literatuře, které používají ti, kteří mají zkušenost v oboru. Přípravy činidel a způsobů pro tyto reakce se popisují níže a v pracovních případech. Pokud se neuvádí jinak, definují se různé substituenty sloučenin stejným způsobem jako u sloučeniny I podle tohoto vynálezu.
V následujících reakcích se tvorba amidové vazby (peptidové spojování) provádí standardními způsoby peptidového spojování známými v oboru. Optimálně se tato reakce uskutečňuje v rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF), při teplotách od 0 °C do teploty místnosti s použitím l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC) nebo (WSC), 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBt) nebo 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAt) a báze, například 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) nebo Hunigovy báze.
Umělé chráněné aminokyseliny lze zakoupit či připravit standardními způsoby známými v oboru. Chirální způsoby přípravy zahrnují ty, které popisuje A. G. Meyers a kol., J. Am. Chem. Soc., 119, 656-673 (1997). O-Alkylované serinové deriváty lze připravit ze šeřinu známými způsoby, P. E. Maligres a kol., Tetrahedron, 53., 10983-10992 (1997).
Cyklizace na benzimidazoly nebo benzoxazoly ve schématech 1, la a lb lze provádět za standardních podmínek známých v oboru. Vhodné způsoby cyklizace popisuje J. J. Nestor Jr., J. Med. Chem., 27, 320-325 (1984) a optimálně se provádějí zahříváním (60 až 90 °C) v některém kyselém rozpouštědle, jako je kyselina octová. Benzothiazoly lze připravit, jak popisuje M. J. Spitulnik, Synthesis, 730 (1976) a dalšími způsoby známými v oboru.
• · · ·
Zavedení a sejmutí chránících skupin (protekce a deprotekce) znázorněné ve schématech níže se může provádět způsoby obecně známými v oboru. Viz například T. W. Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991. Chrániči skupiny ve schématech níže znamenají chránící skupinu s dusíkem, optimálně BOC. Skupinu BOC lze odstranit za kyselých podmínek, optimálně v kyselině chlorovodíkové nebo v kyselině trifluoroctové.
Redukce nitroskupin ve schématech lc a ld se může uskutečnit způsoby známými v oboru. Optimálně se redukce provádí vodíkem za přítomnosti katalyzátoru (palladium nebo platina).
Reakce arylace znázorněné ve schématu 2 lze provádět za dobře známých podmínek Suzukiho spojování popsaných v literatuře nebo za jiných podmínek s použitím kovů zinku či cínu známých v oboru. Pokud je Rx atom chloru, lze.spojování provádět, jak popisuje A. F. Indolese, Tet. Lett., 38, 3513-3516 (1997) nebo W. Shen, Tet. Lett., 38, 5575-5578 (1997), s použitím niklového katalyzátoru.
Reakci tvorby tetrazolu znázorněnou ve schématu 3 lze provést za standardních podmínek známých v oboru. Vhodné způsoby popisuje Duncia a kol., J. Org. Chem., 56, 2395 (1991) .
Reakci tvorby triazolu znázorněnou ve schématu 4 lze provést za standardních podmínek známých v oboru. Vhodné způsoby popisují K. Sung a kol., Heterocyc. Chem., 29, 1101 (1992), J. S. Shukla a kol., Indián J. Chem., 30B, 332 (1991) a M. W. Wilson a kol., Molecular Diversity, 3, 95 (1998) .
Další heterocyklické sloučeniny lze připravit způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, a způsoby popsanými v A. Katritzky, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, díl 1 a díl 2, Elseveir. Oxazoly lze připravovat podle způsobů popsaných Y. Hamadou a kol., Tet. Lett., 23., 235-236 (1982). Oxazoly lze též připravovat tak, jak popisuje X. Zhang a kol., J. Heterocyclic Chem., 34, 1061-1064 (1997) a odkazy, které jsou v této práci. Thiazoly lze připravovat podle způsobů, které popisují M. W. Bredenkamp a kol., Synth. Commun., 2235-2249 (1990) nebo E. Aguilar, Tet.
Lett., 2473-2476 (1994). Oxadiazoly lze připravit podle S. Borga a kol., J. Org. Chem., 60, 3112-3120 (1995).
Transformace alkoholů 69 na azidové sloučeniny 70 a 75 až 76 (schémata 5 a 5a) lze provést způsoby známými v oboru. Optimální transformací je způsob prováděný v jedné nádobě popsaný A. S, Thompsonem a kol., J. Org. Chem., 58, 886 (1993) .
Přípravu imidazolů znázorněnou ve schématech 5 a 5a lze provést podle způsobů popsaných D. J. Chadwickem a kol., J. Chem.. Soc. Perkin Trans., X, 481 (1984) a B. Iddonem, Heterocycles, 23., 117 (1985) .
Reakci tvorby tetrazolů znázorněnou ve schématu 6 lze provést na pryskyřici v pevné fázi.
Pevné kuličky ve schématech a příkladech popsaných níže se používají pro volbu pryskyřice v pevné fázi, například
Touto pryskyřicí může být pryskyřice Merrifieldova typu.
Meziprodukty 28 a 42 lze dále transformovat, jak ukazuje výše schéma 3. Alternativně lze meziprodukty 28 a 42 zpracovat kyselinou připojenou k pryskyřici, jako je Merrifieldova nebo Rinkova pryskyřice s obdržením amidů vázaných na pryskyřici, které lze odštěpit s obdržením sloučenin VI a IX. Jednou z možností je karbamatové připojení na pryskyřici znázorněné ve schématu 6 [A. Hernandez a kol., J. Org. Chem., 62, 3153 (1997)].
Sloučeniny ve všech schématech kromě lb s terminálním zbytkem -NH-Rg lze transformovat způsoby známými v oboru, jako je redukční aminace nebo alkylace na sloučeniny ve formě
Xs — N>.
Rio • ·
Schéma 1
COOH
peptidové spojování
cyklizace
deprotekce
peptidové spojování
Rg
COOH
peptidové spojování
5------► f-Xb
COOH
6a
kde Rg a R10 nejsou atomy vodíku oř r4
IIA
X=O, SH, NH2
Ya=O, S, NU
PG= chránící skupina • ·
Schéma la
Rla Rl-CO2CH3 deprotekce
---------->.
Re
NH
CO2CH3 peptidové spojování ZR9
Y-N-pq
COOH
X = O, SH, NH2 Yá = O, S, NH
II • ·
Schéma lb
deprotekce
peptidové spojování co2ch3 co2ch3
COOH
6a • · ··♦· • ·
9 99
MeO hydrolýza
11a
HO peptidové spojování
12a
cyklizace
X = O, SH, NH2 Ya = O, S, NH
Xb=
RS R10 kde R9 a Rio nejsou atomy nebo vodíku
Schéma lc
- JO -
kde R3 je nitroskupina (NO2) acylat nebo sulfonylat
R5COCI nebo
R5SO2CI
kyselina 6
1) deprotekce —----->
2) peptidové spojování
III
Ya = O, S, NH z = -co, -so2.
deprotekce
---------------------------;------------------2) peptidové spojování kyselina 6a
. zE’ x2 kdeR<> aR10 nejsou atomy vodíku nebo
Schéma ld •· *·«·
Λ « • · ·· »· · ·
1) deprotekce
---------------->.
2) peptidové spojování kyselina 6
R
kde R3 je nitroskupina (NO2)
1) redukce
2) acylat nebo , sulfonylat
-------—>
R5COCI nebo R5SO2CI
3) deprotekce
R9 kyselina 6a
1) deprotekce
---------.---------------->.
2) peptidové spojování
kde R3 je nitroskupina (NO2)
Ya = O, S, NH z = -co, -so2.
/R® kde Rs a Ri0
X9 = $—N—„ nejsou atomy nebo S R1° vodíku
Schéma le
Ya = O, S. NH Z = -CO, -SO2.
Rg z = -co, -so2.
1) deprotekce
----------►
2) peptidové spojování, kyselina 6a
Ya = O, S, NH Z = -CO, -SO2.
Xb= kde Rg a Rj0 nejsou atomy nebo vodíku
Schéma 2
• a • · · · • a • ·· »·
• 9 • a a • a · • a
* • • a · • · a a a
• · • ♦ • • ♦ ·· · • · * •
• · a a a a • a a
·· • • a • •♦a
R4a' '-/-Č' R3 r4 4 21 kde R3 je atom ha
1) deprotekce --------------->.
2) peptidové spojování kyselina 6
deprotekce
1) deprotekce
------>
2) peptidové spojování kyselina 6a
VA
Ya = O, S, NH Xb = , Z*9 ~»io kde R9 a R10 nejsou atomy vodíku
Schéma 3: Tetrazol
J4
O ···· • V • ·· ··
• • • • • • • • • ·
• • • • • · • • •
• • • 4 • • • 999 « · • 9
• • • • 9 • • • 9
·· ··· • 4 • ·· 99··
R5NH2
Rla F6 deprotekce +
T6
6a
VIA nebo peptídove spojování kde R9 a R10 nejsou atomy vodíku
N. ,R12
Schéma 3a: Tetrazol
deprotekce kde R5 je chránící skupina PGx
R5X (31a) alkylace
PG deprotekce 34--------peptidové spojování
----------► kyselina 6a
deprotekce
-----------*►
Rla
peptidové spojování /9 y-N-PG COOH
VII
VIIA
kde a Rjo nejsou atomy vodíku
• ·
Schéma 3 b
(kde R5 je chránící skupina PGx) peptidové spojování /R9 y-N-pG COOH
κ,νγ0
TV5 RsOH(39),
J. NH Mitsunobu
deprotekce
Vlil
ZI peptidové spojování kyselina 6a
(kdeRJé chránící skupina PGx)
1) deprotekce
------:------->.
2) ROH (39),
Mitsunobu
Xb =
kde R9 a Ri0 nejsou atomy nebo vodíku
• · • · · ·
Schéma 3c
deprotekce kde Rs= -CH2(CH2)nCO2Rx n = 0-4, Rx=alkyl, alkaryl, alkenyl peptidové spojování
Y-N-rg
COOH
deprotekce
peptidové spojování kyselina 6a
kde R9 a R10 nejsou atomy vodíku nebo
IX
Schéma 3d
or T1(T1a)NH (40), KCN
1. hydrolýza
2. Tf(Tia)NH (40), peptidové spojování kde , Rg= -CH2(CH2)nCO2Rx n = 0-4
nebo Ti(T1a)NH (40), KCN deprotekce
1. Hydrolysis
2. Tt(Tia)NH (40), peptidové spojování
kde Rg= -CH2(CH2)nCO2Rx n = 0-4
Xb = ' kdeR^aRjo nejsou atomy vodíku or
R12 R13 • · · · · · •· · · •· · •· · • ·· • · · · · ·
Schéma 3e
Rla d' cPG
R9 1. < deprotekce
2. TiCO2H(40e) peptidové spojování n:
<..^PG
nebo T-|COCI(40I)
N—\ V (CHzjn-bí^T·,
Tta deprotekce
----------IX
43e kde R5= -CH2(CH2)n-N(T1a)-PGx n = 0-4, PGx= chrámci skupina
R1 a Xb 1 deprotekce
M^-R.
29a nebo TiCOCI(40l)
2. TfCO2H(40d) peptidové spojování
nebo
IXB (CH2)n-N T, Tia kde R, a Rlo nejsou atomy vodíku kde Rs= -CH2(CH2)n-N(T1a)-PG, n = 0-4, PGx= bánící skupina R zN^>R13
R11
Schéma 3f
1. deprotekce
2. T1(T1a)NH2(40), • trifosgen kde π = 0-4, ΡΘχ= nebo (4) a fosgen
R<ř -CH2(CH2)n-N(T1a)-PGx chránící skupina' deprotekce
43f
1. deprotekce
2. T1(T1a)NH2(40), trifosgen kde Rs= -CHííCH^n-NíTiJ-PGx n = 0-4, PGX= chj-ánící skupina nebo (40) a fosgen
IXC kde R9 a Rjq nejsou atomy vodíku
Schéma 3g ·“ 4 ó-
1. deprotekce
2.
CI(CO)O-Č λ- no2 —------3. Ti(Tia)NH2(40)
kde R5=-CH2(CH2)n-O-PGx n=0-4, PGX= chránící skupina
R1a [ Xb 1· deprotekce 'jŠ-N-R,
CI(CO)O
3. T1(T1a)NH2(40)
N kde Rg a Rj0 nejsou atomy vodíku (CH2)n-o
IXD \ί55Ν.Λΐ2
Λ>\β
2.
29a kde R5=-CH2(CH2)n-O-PGx n=0-4, PGX= chrámci skupina
Schéma 3h
neboHO-Ij Mitsunobu (Ti je aryl)
1. deprotekce
2. X-Ti alkylace
43h deprotekce ----------IX kde R5=-CH2(CH2)n-O-PGx n=0-4, PGX= chránící skupina
Xb
1. deprotekce
2. X-T!
alkylace
29a
kde R9 a R^o nejsou atomy vodíku (CHjjn-O-Tí nebo HO-Tj
Mitsunobu (Tt je aryl) kde R5=-CH2(CH2)n-O-PGx n=0-4, PGX= chránící skupina
IXE
41.
• · ♦ ·
Schéma 4: Triazoly
H+ ^la F® NH2NH2
1 COOH MeOH O=\ .....
45 °—Me 0==\ ^Me
46 47
může být jakákoliv přirozená či umělá a-aminokyselina
peptidové spojování
peptidové spojování
52--------► kyselina 6a
XA kdeRs aRjo nejsou atomy vodíku nebo
Schéma 4a
1) h2o2
2) deprotckce
SH
53a
H2O2
XIA
Schéma 4b
alkylace
Schéma 4c
kyselá deprotekce
Me Me
XIII
SH
53a kyselina
kde R9 a R10 nejsou atomy vodíku
f* · · · * · • « • · ··
Schéma 4d
R5aX (56) alkylace _ d6 O
Rla T J
Rv-Ii-N—
J PGN-Rg N^^N~(CH2)nCO2Me R5a go poklad
R5 is -(CH2)nCO2Me, hydrolýza
-----►
R5 is -(CH2)nCO2Me
Ria spojování
HX1—T (62)
deprotekce
X’jeNH,O
Ij není H °5a pl—(CH2)nCO2Me
N=(
SxR K5a 60a 1 příklad :
R5 je -(CH2)nCO2Me,
XIV
1) hydrolýza --------->
2) HX1—T (62) spojování
X^jeNH, O
T] není H < /^9 kdeRgaRio
Xb ~ i NRio nejsou atomy vodíku nebo
Schéma 5: Imidazoly
** * ··· · • ·· »·
* • · • • • ♦ ·
• · • ·♦ • « • · • •
• · « • · · • · · · • · • •
• · < • · • a > •
·· ta· *· • ··· *
x-K'Rsb' o R5b2 (66)
Rsb R5a .R5 b1
R5b2
1. metalace alkylace
2. RfCHO (68)
Rsb R§a —N /^5b1
R5b2
Rí a R4a jsou nezávisle na sobě H, halogen, alkyl, aryl, alkoxy, aryloxyalkyl nebo JI oř
1) MsCI
2) NaN3 (PhO)2P(O)N3
Rsb Rsa
Rsb R5a spojování
Λ y__N^pG COOH spojování
-------► kyselina 6a
XVA
nejsou atomy vodíku
Rsbj a R5b> jsou nezávisle na sobě alkyl nebo aryl
Schéma 5 a
N^NH.
R5b Róa alkylace
N\2“n-r5
Rsb Rsa
1) metalace
2) F^CHO (68)
Rsb R5a (PhO)2P(O)N3 redukce
R NH2
nebo
1) MsCI
2) NaN3 >T5
Rsb Rsa spojování /R9 Y-^N^PG
COOH
y
PG deprotekce
Rg
N-R5
Rsa kyselina 6a spojování
XVIA
kde Rx, a Rio nejsou atomy vodíku nebo
Schéma 6 • · 4 4 4 · • 4 4 • ···<
4 4 •4 φ
peptidové spojování tmsn3 peptidové spojování
4 4 ·
4 4 4 « • 44444 4 4
4 4 e
4
Me Me θ
ΜΛ’·
Me Me 5 Rja R, odštěpení od pryskyřice
Mitsunobu kyselina odštěpení od pryskyřice kyselina
• 4·
4 4 4 4 4
VI
Alternativně, pokud R5 je -CH2(CH2)nCO2Rx
82a
Rx je alkyl, alkaryl, akenyl njeod0do4
T1T1aNH (40)
----------►_
-ON, zahřívání
IX jako ve schématu 3c
1) peptidové spojování
2) kyselé štěpení
Podmínky, které se zde popisují pro provedení každého kroku v obecných syntetických schématech jsou konvenční a mohou se v široké míře měnit. Popisují se pouze za účelem ilustrace a nezamýšlejí se tak, aby omezovaly obsah tohoto vynálezu.
Konečné sloučeniny lze snadno purifikovat rekrystalizací, chromatografií na silikagelu nebo vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reversními fázemi. V případech, kdy se použije preparativní vysokovýkonná kapalinová chromatograf ie, se eluce provádí směsí rozpouštědla A (10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny trifluoroctové) a rozpouštědla B (90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny trifluoroctové).
Preferovanými sloučeninami obecného vzorce I podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých je Xa podle následujících obecných vzorců:
(IA)
Xb
R.8a (IC)
Preferují se sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce I, ve kterém R je arylalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, aryloxyalkýlová skupina, cykloheteroalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, například
R je atom vodíku nebo alkylová skupina a (1) Xa je
kde R= je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo heteroaryloxyalkylová skupina, každá substituovaná substituenty JI, a JI je -(CH ) OC(O)N(T )(T ), -(CH ) CN nebo heteroarylová skupina, nebo (2) je
kde A je skupina NH, a R4<a jsou atomy vodíku a R3 je substituent JI nebo (3) je
kde B je -N-, Z je vazba nebo -S-, Rsa je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo arylalkylová skupina, každá substituovaná 1 až 3 substituenty JI, R__ je alkylová skupina případně substituovaná substituentem JI,
Re je atom vodíku,
Y je
kde x a y jsou atom kyslíku, Xc je vazba a R7 a R?a jsou nezávisle na sobě alkylové skupiny,
je
R . je hydroxylová skupina nebo skupina -OC(O)R , kde R Θ j & Je Q bt.
je alkylová skupina nebo arylová skupina,
R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku a substituovaná alkylová skupina, kde tyto substituenty mohou být 1 nebo 2 hydroxylově skupiny,
JI je skupina - (CH ) CN, -(CH ) N(T )SO T , -(CH ) C(O)N2 -v 2 -v 1 a. 2 1 2 λζ (T )T , -(CH ) N(T ) C (O) T , - (CH ) OC (O) N (T )T ,
ZLa □_ 2 v la 1 2 v la -L
-(CH ) N(T )C(O)N(T )T nebo heteroarylová skupina, kde v je 0 až 4,
T , T a a Tit) jsou nezávisle na sobě alkylová skupina, nižší alkylthioalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalkylová skupina nebo cykloalkylová skupina a každá z těchto skupin může být případně substituovaná skupinou -OC(O)R , -C(O)NR R , -(CH ) OH, kde s je 0 až 2, skupinou -SO NR Rs , -SO2R^4 nebo alkoxyskupinou nebo Τχ a T či Z a T mohou společně vytvářet -(CH ) X (CH ) -, la ZL zi_iz> a 2 w θ 2 z kde X je C(Rn )(RKn), θ u Qm. β 1
R je C=l-Cs alkylová skupina případně substituovaná skupinou -(CH2)^OH, kde v je 0 až 2.
Preferované sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují následující látky:
t t
Chirabn
Chicalnf
H
r
CTuralrn • ··· • ·
• · Λ
9· ····
ChirainT
Chiralmiz
CNrá*»^
t
99·* :r
99 •· · «
Chiralm ζΛν-
f /
nh2
Chiralm
Me Me
'0^
Chirálhi
Chirální
Chirální
f ♦ · · ·
Preferovanější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují následující látky:
Chirálfti !
Ό'
Sloučeniny obecného vzorce I způsobující uvolňování růstového hormonu lze podávat živočichům včetně člověka in vivo. Tyto sloučeniny lze například podávat komerčně důležitým zvířatům, jako jsou vepři, skot, ovce a podobně, pro zvýšení rychlosti a rozsahu jejich růstu a pro zvýšení produkce mléka u těchto zvířat.
Tento vynález zahrnuje do svého rámce farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou složku alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I ve spojení s farmaceutickým nosičem nebo zřeďovacím prostředkem. Případně může účinná složka těchto farmaceutických prostředků zahrnovat prostředek podporující růst navíc k alespoň jedné ze sloučenin obecného vzorce I nebo další prostředek, který vykazuje jinou účinnost, například antibiotikum nebo jinou farmaceuticky účinnou látku.
Prostředky podporující růst zahrnují, avšak bez omezení, TRH, diethylstilbesterol, theofylin, enkefaliny, prostaglandiny řady E, sloučeniny uveřejněné v US patentu č. 3 239 345, například zeranol, a sloučeniny uveřejněné v US patentu č. 4 036 979, například sulbenox, nebo peptidy uveřejněné v US patentu č. 4 411 890.
Další použití popisovaných sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu je v kombinaci s dalšími stimulátory růstového hormonu, jako je GHRP-6, GHRP-1, jak se popisují v US patentu č. 4 411 890 a publikacích WO 89/07110 a WO 89/07111 a B-HT920 nebo s faktorem uvolňujícím růstový hormon a jeho analogy nebo s růstovým hormonem a jeho analogy nebo somatomediny včetně IGF-1 a IGF-2. Další použití popi sovaných látek obecného vzorce I podle tohoto vynálezu je v kombinaci s parathormonem nebo bifosfonatem, jako je MK-217 (alendronat), při léčení osteoporosy.
Další použití popisovaných sloučenin obecného vzorce I je v kombinaci s estrogenem, testosteronem, selektivním modulátorem estrogenových receptorů, jako je tamoxifen nebo raloxifen, nebo selektivním modulátorem androgenových receptorů, jako popisují J. P. Edwards a kol., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) a L. G. Hamann a kol., J. Med. Chem., 42., 210-212 (1999) pro léčení aspektů metabolického syndromu, udržování svalové síly a funkce u starších osob, nápravu či prevenci slabosti u starších osob, stimulaci a nárůst svalové hmoty a svalové síly, zeslabení proteinového katabolismu po velké operaci či traumatu, snížení kachexie a ztráty proteinů následkem chronického onemocnění, jako je rakovina nebo AIDS, zlepšení svalové mobility a udržování tloušťky kůže.
Jak je dobře známo těm, kteří mají zkušenost v oboru, jsou známá a potenciální použití růstového hormonu různá a četná. Proto může podávání sloučenin podle tohoto vynálezu pro stimulaci uvolňování endogenního růstového hormonu vykazovat stejné účinky jako použití růstového hormonu samotného. Tato různá použití růstového hormonu lze shrnout následujícím způsobem: stimulace uvolňování růstového hormonu u starších osob, udržování svalové síly a funkce u starších osob, náprava či prevence slabosti u starších osob, prevence katabolických vedlejších účinků glukokortikoidů, léčení osteoporosy, stimulace a zvětšení svalové hmoty a svalové síly, stimulace imunitního systému, zrychlení hojení ran, zrychlení reparace zlomenin kostí, léčení renálního selhání nebo nedostatečnosti následkem retardace růstu, léčení fyzi- 61
ologicky krátké postavy včetně dětí s nedostatečností růstového hormonu, léčení krátké postavy ve spojení s chronickým onemocněním, léčení obesity a retardace růstu spojené s obesitou, léčení retardace růstu ve spojení s Praderovým-Willisovým syndromem a Turnérovým syndromem, zrychlení zotavení a snížení doby hospitalizace u pacientů s popáleninami, léčení intrauterinní růstové retardace, skeletální dysplasie, hyperkortisolismu a Cushingova syndromu, indukce pulsního uvolňování růstového hormonu, náhrada růstového hormonu u stresovaných pacientů, léčení osteochondrodysplasie, Noonanova syndromu, schizofrenické deprese, Alzheimerovy choroby, opožděného hojení ran a psychologické deprivace, léčení plicní dysfunkce a závislosti na použití ventilačního zařízení, zeslabení katabolické odpovědi po velké operaci či traumatu, snížení kachexie a ztráty proteinů následkem chronického onemocnění, jako je rakovina nebo AIDS, léčení hyperinsulinemie včetně nesidioblastosy, adjuvantní léčba pro indukci ovulace, stimulace rozvoje thymu a prevence poklesu funkce thymu ve stáří, léčení pacientů s potlačenou imunitou, zlepšování svalové mobility, udržování tloušťky kůže, metabolické homeostasy, renální homeostasy u slabých starších osob, stimulace osteoblastů, remodelace kosti a prodlužování chrupavky, stimulace imunitního systému u domácích zvířat a léčení poruch ve stáří u domácích zvířat, podpora růstu u zvířat chovaných na maso a stimulace růstu vlny u ovcí.
Navíc lze s použitím sloučenin podle tohoto vynálezu léčit stavy onemocnění a choroby společně uváděné jako syndrom X nebo metabolický syndrom, jak podrobně popisuje J. Johannsson, Clin. Endocrinol. Metab. , 82., 727-734 (1997).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou prostředky, ·« • ♦ · · které stimulují sekreci růstového hormonu a mohou se podávat různým druhům savců, jako jsou osli, psi, kočky, krysy, lidé a tak dále, kteří potřebují takové léčení. Tyto prostředky lze podávat systémově, jako například perorálně či parenterálně.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze zahrnout do konvenční systémové dávkové formy, jako je tableta, tobolka, elixír nebo injekční přípravek. Výše popsané dávkové formy budou též zahrnovat nezbytné fyziologicky přijatelné nosné látky, pomocné látky, maziva, pufry, antibakteriální prostředky, prostředky pro zvětšení objemu (jako je mannitol), antioxidanty (kyselina askorbová nebo bisulfit sodný) a podobně. Perorální dávkové formy se preferují, i když parenterální, intranasální či aerosolové přípravky jsou rovněž zcela uspokojivé.
Podávaná dávka se musí pečlivě upravit vzhledem ke stáří, hmotnosti a stavu pacienta, stejně tak jako k cestě podávání, dávkové formě a dávkovému režimu a k požadovanému výsledku. Obecně lze výše popsané dávkové formy podávat v množství od zhruba 0,0001 do zhruba 100 mg/kg tělesné hmotnosti nebo v množství v rozmezí od zhruba 1 do zhruba 1000 mg na den, přednostně od zhruba 5 do zhruba 500 mg na den v jednotlivé dávce nebo v rozdělených dávkách jednou či čtyřikrát denně.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady představují preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu. Veškeré teploty jsou ve °C, pokud se neuvádí j inak.
·· • · · • · ♦·· • · · • · · ·· ·*♦
♦ ♦ ·
• »
Obecné experimentální provedení
Pojem HPLCa se vztahuje k vysokovýkonné kapalinové chromatografii (HPLC) Shimadzu s použitím gradientu po dobu 4 min 0 až 100 % rozpouštědla A [methanol:voda:0,2 % kyseliny fosforečné] se zadržením 1 min, s použitím souboru detektoru ultrafialového světla (UV) při 220 nm a kolony (4,6 x 50 mm) plněné pryskyřicí YMC C18 5 /zrn. Pojem HPLCb se týká HPLC Shimadzu s použitím gradientu v průběhu 4 min od 0 do 100 % rozpouštědla B [methanol:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové] se zadržením 1 min, souboru ultrafialového detektoru (UV) při 220 nm a kolony (4,6 x 50 mm) plněné pryskyřicí YMC C18 5 pm. Směs rozpouštědel A (10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kýseliny trifluoroctové) a. rozpouštědla B (90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny trifluoroctové) se používá pro preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reversními fázemi v automatizovaném systému Shimadzu. Preparativní kolony se plní pryskyřicí YMC ODS C18 5 pm.
Příklad 1
A.
··«· o teplotě 0 °C (5,0 g, 16,9 mmol, Sigma), dianilinu
NH,
N02 ·· « B·« ♦ · · • · *♦· • · · • · ·
(2,3 g, 15 mmol, Aldrich) a 1-hydroxyazabenzotriazolu (HOAt) (2,5 g, 18 mmol) v dimethylaformamidu (48 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (EDAC nebo EDCI) (3,25 g, 17 mmol) a poté diisopropylethylamin (2,95 ml, 17 mmol). Reakční směs se ponechá pomalu ohřát na teplotu místnosti přes noc. Po 18 h se reakční směs zředí ethylacetátem. Organická vrstva se extrahuje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu s obdržením ve formě červené olej ovité kapaliny (5,47 g) obsahující výchozí dianilin (popisované zde jako surová sloučenina). Tato výše popsaná surová sloučenina se používá v další reakci bez dalšího čištění.
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCb rt = 3,19 min.
Podíl výše popsané surové sloučeniny (1,25 g, <2,9 mmol) se rozpustí v kyselině octové (45 ml) a zahřívá se při teplotě 69 °C po dobu 4,5 h. Po míchání při teplotě místnosti přes noc se odstraní těkavé složky ve vakuu s obdržením surové sloučeniny podle nadpisu ve formě červeně zbarvené olej ovité kapaliny, která se může použít bez dalšího čiště66 ·· ··«« • · ·· • · · ní. Alternativně se tato červená olej ovitá kapalina rozpustí v ethylacetatu a organické vrstvy se extrahují třikrát IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením čisté sloučeniny podle nadpisu (0,92 g) jako tmavě zbarvené olej ovité pěny.
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromátografii HPLCa rt = 3,99 min.
B.
Surová sloučenina z části A (s450 mg, žl,04 mmol) se zpracuje roztokem chlorovodíku v dioxanu (6 ml, 4N) a z roztoku se po 45 min vysráží hnědá tuhá látka. Těkavé složky se po 2 h odpaří ve vakuu s obdržením tmavě zbarvené tuhé látky. Zbytek se trituruje třikrát horkým ethylacetatem s obdržením surové sloučeniny
*« ··*· • · • ···
• · • · ·· ··· ·· *· *· · · •· · • · ·9 • « · ·· ··»· ve formě hnědě zbarvené tuhé látky (338 mg). Tato surová sloučenina se použije bez další purifikace v další reakci.
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCa rt = 2,93 min.
K roztoku Boc-methylalaninkarboxylové kyseliny (256 mg, 1,26 mmol, Aldrich), výše popsané surové sloučeniny (338 mg, s0,97 mmol) a HOAt (207 mg, 1,52 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) o teplotě 0 °C se pod atmosférou dusíku přidá EDAC (245 mg, 1,28 mmol) a poté diisopropylethylamin (0,39 ml, 2,25 mmol). Reakční směs se ponechá pomalu ohřívat přes noc na teplotu místnosti. Po 18 h se reakční směs zředí ethylacetatem. Organická vrstva se extrahuje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením tmavě zbarvené olejovité kapaliny (564 mg). Surový zbytek se spojí s látkou z další reakce (0,10 mmol) a purifikuje mžikovou chromatografií (silikagel, 40 g) elucí 3,5% směsí methanol/ /dichlormethan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě oranžově zbarvené olejovité kapaliny (305 mg).
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatograf i i HPLCb rt = 4,20 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 498 (M+H).
C.
• 99
Roztok sloučeniny z části B (100 mg, 0,2 mmol) v methanolu (2 ml) obsahující 10% palladium na uhlíku (15 mg) se promývá vodíkem a míchá pod vrstvou vodíku po dobu 2 h. Reakční směs se zfiltruje nylonovou fritou, dobře promyje methanolem a rozpouštědla se odpaří s obdržením aminu
ve formě oranžově zbarvené pěny (82 mg, 88 % výtěžku surové látky), čistota zhruba 80 % podle vysokovýkonné kapalinové chromatografie HPLCa, retenční čas rt - 3,0 min. Tento amin s používá bez dalšího čistění v další reakci.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 468 (M+H).
K roztoku surového aminu (82 mg, 0,18 mmol) a triethylaminu (35 pl, 0,25 mmol) v dichlormethanu (1,8 ml) se pod atmosférou dusíku přidává methansulfonylchlorid (18 μΐ, 0,23 mmol). Po 2 h se reakční směs zředí ethylacetátem a organická vrstva se extrahuje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový zbytek se purifikuje mžikovou c.hromatografií (silikagel, 10 g) elucí směsí 5,25 % methanolu/dichlormethan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě oranžově zbarvené tuhé látky (30,7 mg).
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCa rt = 3,37 min.
D.
K čisté sloučenině z části C (31 mg, 56,8 μπιοί) se přidá chlorovodík (0,8 ml, 4N roztok v dioxanu) a směs se míchá po dobu 2,5 h. Těkavé složky se odstraní ve vakuu a odpařují dvakrát spolu s dichlormethanem s obdržením hnědě zbarvené tuhé látky. Surový zbytek se spojí s látkou z další reakční směsi (39,8 μπιοί) a zneutralizuje rozpuštěním ve směsi 9 % methanolu/dichlormethan obsahující hydroxid amonný. Výsledná suspenze se purifikuje mžikovou chromátografií (silikagel, 5 g) elucí směsí 9 % methanolu/dichlormethan obsahující 0,9 % hydroxidu amonného s obdržením sklovité tuhé • · 9 ♦ ·· • · ♦ · ····· ···· ·· · • · · · · · ···· · · · 9 • · ♦ · · · · · ·· ···· látky (35 mg). Zbytek se rozpustí v methanolu (2,5 ml) a zpracuje kyselinou trifluoroctovou (4,5 μΐ) . Po 15 min se těkavé složky odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (43 mg) ve formě hnědě zbarvené tuhé látky.
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromátografii HPLCb rt - 2,43 min.
Hmotnostní spektrometrie MS (ES, kladné ionty) m/z
446 (M+H).
Příklad 2
ČN • * • ·
N-Methylmorfolin (1,08 ml, 9,83 mmol) a isobutylchlorformiat (1,27 ml, 9,80 mmol) se přidá k roztoku N-Boc-O-benzylserinu (2,91 g, 9,84 mmol, Sigma) v tetrahydrofuranu (14,0 ml) ochlazenému na teplotu -18 °C. Po míchání směsi po dobu 0,5 h při teplotě -18 °C se přidá roztok 3-aminopropionitrilu (0,73 ml, 9,89 mmol) a N-methylmorfolinu (1,08 ml, 9,83 mmol) v tetrahydrofuranu (6,0 ml) a výsledná směs se ponechá ohřát na teplotu -6 °C v průběhu
5,25 h. Směs se zfiltruje a roztok se odpaří téměř do sucha. Zbytek se vyjme ethylacetatem (70 ml) a promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 60 ml), vodou (60 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (60 ml). Organický roztok se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí chromatografii (36 až 63 gm, směs hexan/ethylacetat 1/1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (3,33 g, výtěžek 97 %).
Hmotnostní spektrometrie (ES, kladné ionty) m/z 348 (M+H).
B.
Diethylazodikarboxylat (1,51 ml, 9,59 mmol) a azidotrimethylsilan (1,27 ml, 9,57 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z části A (3,33 g, 9,60 mmol), trifenylfosfinu (2,52 * 4 •4 4444· · φ
4 4 44 4 • 44·· · ··· « «« • · 4·· ······« »· ·· 4··· 4 44 ·· ··· 44 4 ···444 g, 9,61 mmol) a diisopropylethylaminu (0,42 ml, 2,41 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) předběžně ochlazenému na 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se po dalším ekvivalentu trifenylfosfinu (2,52 g) , diethylazodikarboxylatu (1,51 ml) a azidotrimethylsilanu (1,27 ml) a míchání pokračuje po dobu dalších 28 h při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a smísí s vodným roztokem dusičnanu, ceričitoamonného (2,63 g/100 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml) a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 pm, směs hexan/ethylacetat 1/1) s obdržením tetrazolu (3,5 g, kontaminovaného 1,2-dikarbethoxyhydrazinem) a sloučeniny z části A (1,47 g kontaminované trifenylfosfinoxidem). Kontaminovaný tetrazol se rozpustí v chloroformu a přidá se ether pro vysrážení sloučeniny podle nadpisu (2,08 g) ve formě bezbarvé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ES, kladné ionty) m/z 373 (M+H).
C.
NC • ·
K roztoku sloučeniny z části B (354 mg, 0,95 mmol) v dichlormethanu (2,0 ml) se přidá 4M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (3,0 ml) a získaný roztok se ponechá stát po dobu 1,25 h. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme isopropylalkoholem (1,5 ml). Přidá se nasycený roztok chloridu sodného (25,0 ml) a pH vodného roztoku se upraví na 10 přídavkem 1M roztoku uhličitanu draselného. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3x40 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením aminu podle nadpisu (258 mg) jako .bezbarvé olejovité kapaliny. Tato látka se použije bez dalšího čištění v další reakci.
XH NMR δ (CDC13, ppm) 7,31 (m, 5H), 4,80 (m, 2H),
4,54 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 1,82 (široký s, 2H) .
D.
N-Boc-methylalanin
(285 mg, 1,40 mmol, Sigma), EDAC (272 mg, 1,42 mmol), HOAt (190 mg, 1,40 mmol), 1,2-dichlorethan (1,2-DCE) (1,6 ml) a dimethylformamid (250 μΐ) se smísí při teplotě 0 °C a míchá po dobu 15 min. Výsledný zakalený roztok se přenese injekční stříkačkou do roztoku surového aminu z části C ochlazeného na teplotu 0 °C (258 mg, 0,95 mmol) v 1,2-DCE (1,4 ml) a směs se míchá po dobu 20 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetatem (75 ml) a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 40 ml), vodou (40 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (40 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 /zrn, eluce směsí hexan/ /ethylacetat 1/1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (338,5 mg) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
XH NMR δ (CDC13, ppm) 7,36 (m, 6H) , 5,55 (m, 1H) ,
5,13 (Široký S, 1H), 4,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,51 (2d, J = 12 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 9,2, 5,8 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 2,98 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,41 (s, . 3H) ,
1,32 (s, 9H).
E.
Sloučenina z části D (181 mg, 0,40 mmol) se zpracuje
15% kyselinou trifluoroctovou (4,0 ml) v průběhu 2,2 h a od- 75 -
» · ·»»· • · • ·· • *
• · • • · 9 • • • ·
• · ♦ · · • · • * • • •
• · • · • · • · · · • · • •
9 · • • · • • • •
• · ·· · ♦ · • • · • · · ·
paří ve vakuu a zbylá kyselina trifluoroctová se odstraní současným odpařováním s dichlormethanem (5 x 6 ml) . Olej ovitý surový zbytek se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol (několik kapek) a přidá se ether pro vysrážení sloučeniny podle nadpisu (157 mg) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 358 (M+H).
Příklad 3
A.
Diethylazodikarboxylat (1,51 ml, 9,59 mmol) a azido- 76 ·* · ·· *· • · · · · · · « ·· • · ··· · · · * t ·· • · · · · ····· · · ·· • · ·>·« · · · ·· ··· ·· « ·· #tr· trimethylsilan (1,27 ml, 9,57 mmol) se přidají k roztoku sloučeniny z části A příkladu 2
(3,33 g, 9,60 mmol), trifenylfosfinu (2,52 g, 9,61 mmol) a diisopropylethylaminu (0,42 ml, 2,41 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) předběžně ochlazenému na teplotu 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se po dalším ekvivalentu trifenylfosfinu (2,52 g), diethylazodikarboxylatu (1,51 ml) a azidotrimethylsilanu (1,27 ml) a míchání pokračuje po dobu dalších 28 h při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a smísí s vodným roztokem dusičnanu ceričitoamonného (2,63 g/100 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml) a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 μτα, eluce směsí hexan/ethylacetat 1/1) s obdržením surové sloučeniny části B příkladu 2 (3,5 g). Kontaminovaný zbytek obsahující sloučeninu části B příkladu 2 se rozpustí v chloroformu, sloučenina z části B příkladu 2 (2,08 g) se vysráží přídavkem etheru a filtrát se odpaří. Výsledný zbytek obsahující další sloučeninu části B příkladu 2 se rozpustí v tetrahydrofuranu (12 ml) a přidá se 1M roztok hydroxidu sodného a další objemy tetrahydrofuranu až do zmizení sloučeniny části B příkladu 2 při sledování chromotografií na tenké vrstvě (směs hexan/ethylacetat 1/1). Konečná reakční
* « •
• · « • · • 9 • * ·
• • • • » • • •
a · • · ···· • 9 • •
• • • • 9 • 9 • •
• 4 ·· 9 • 99 99 9 ·
směs se zředí nasyceným roztokem chloridu sodného (70 ml) a promyje etherem (60 ml) a chloroformem (2 x 50 ml). pH vodné vrstvy se upraví na 3 přídavkem 1M roztoku kyseliny fosforečné a roztok se extrahuje ethylacetatem (3 x 60 ml). Spojené organické fáze se promyjí fosfátovým pufrem (2 x 40 ml, pH 3) a nasyceným roztokem chloridu sodného (40 ml), vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením sloučeniny podle . nadpisu (571 mg).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 320 (M+H).
Benzylbromid (54 μΐ, 0,45 mmol) se přidá k míchané suspenzi sloučeniny z části A (115 mg, 0,36 mmol) a uhličitanu česného (258 mg, 0,79 mmol) v kyanomethanu (1,0 ml) a směs se míchá po dobu 18 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem (20 ml) a promyje vodou (8 ml). Vodná fáze se extrahuje zpět dvakrát dichlormethanem a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 μνα, eluce směsí hexan/ethylacetat 3/1) s obdržením sloučeniny podle nad- 78 pisu jako směsi N-l/N-2 tetrazolových isomerů (122 mg).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z
410 (M+H).
C.
Směs isomerů sloučeniny z části B (122,2 mg, 0,30 mmol) se zpracuje 15% kyselinou trifluoroctovou (3,0 ml) v průběhu 2,0 h a odpaří. Ke zbytku se přidá isopropanol (2 ml) a nasycený roztok chloridu sodného (15,0 ml) a pH tohoto vodného roztoku se upraví na 10 přídavkem 1M roztoku uhličitanu draselného. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením aminu podle nadpisu (94 mg). Tento amin se používá v další reakci bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 310 (M+H).
N-Boc-methylalanin (79 mg, 0,39 mmol), EDAC (75 mg, 0,39 mmol), HOAT (53 mg, 0,40 mmol), 1,2-dichlorethan (0,7 ·· ···· • »
ml) a dimethylformamid (60 μΐ) se smísí při teplotě 0 °C a míchá po dobu 15 min. Výsledný zakalený roztok se přenese injekční stříkačkou do roztoku surového aminu (94 mg, 0,30 mmol) v 1,2-dichlorethanu (0,6 ml) ochlazenému na teplotu 0 °C a směs se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetatem (30 ml) a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml), vodou (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří a podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 μω, směs chloroform/ /ether 7/3) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (44,6 mg).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 495 (M+H).
Sloučenina z části C (44,6 mg, 0,09 mmol) se zpracuje zhruba 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dichlormethanu, methanolem, methylacetatem (3,0 ml připravené přídavkem acetylchloridu do směsi dichlormethan/methanol 8/1) v průběhu
2,3 h a odpaří. Zbytek se dále suší ve vysokém vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bezbarvé tuhé látky
(41,1 mg).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS
395 (M+H).
(ES, kladné ionty) m/z
Příklad 4
Benzylbromid (54 μΐ, 0,45 mmol) se přidá k míchané suspenzi sloučeniny z části A příkladu 3 • »
(115 mg, 0,36 mmol) a uhličitanu česnému (258 mg, 0,79 mmol) v kyanomethanu (1,0 ml) a smés se míchá po dobu 18 h při teplotě místnsoti. Reakční směs se zředí dichlormethanem (20 ml) a promyje vodou (8 ml). Vodná fáze se reextrahuje dvakrát dichlormethanem a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 μτη, směs hexan/ethylacetat 3/1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu jako směsi tetrazolových isomerů N-l/N-2 (122 mg).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 410 (M+H).
B.
Isomerní směs z části A (122,2 mg, 0,30 mmol) se zpracuje 15% kyselinou trifluoroctovou (3,0 ml) v průběhu 2,0 h a odpaří. Ke zbytku se přidá isopropanol (2 ml) a nasycený roztok chloridu sodného (15,0 ml) a pH tohoto vodného roztoku se upraví na 10 přídavkem 1M roztoku uhličitanu draselného. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením aminu
(94 mg). Tato látka se použije v další reakci bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 310 (M+H).
N-Boc-methylalanin (79 mg, 0,39 mmol), EDAC (75 mg, 0,39 mmol), HOAT (53 mg, 0,40 mmol), 1,2-dichlorethan (0,7 ml) a dimethylformamid (60 pl) se smísí při teplotě místnosti a míchá po dobu 15 min. Výsledný zakalený roztok se přenese injekční stříkačkou do roztoku surového aminu (94 mg, 0,30 mmol) ochlazenému na teplotu 0 °C v 1,2-dichlorethanu (0,6 ml) a směs se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetatem (30 ml) a promyje nasy- 83 ceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml), vodou (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 μτα, směs chloroform/ether 7/3) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (81,0 mg) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES,, kladné ionty) m/z 495 (M+H).
Sloučenina z části B (81,0 mg, 0,09 mmol) se zpracovává roztokem zhruba 2M kyseliny chlorovodíkové ve směsi dichlormethanu, methanolu, methylacetatu (3,0 ml) (připravené přídavkem acetylchloridu do směsi dichlormethan/methanol 8/1) po dobu 2,3 ha odpaří. Zbytek se dále vysuší ve vysokém vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (72,4 mg) ve formě bledě žluté tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 395 (M+H).
Příklad 5
A.
1M roztok hydroxidu sodného (0,67 ml) a isopropanol (0,50 ml) se přidá k roztoku sloučeniny z části D příkladu 2
• 4 ·· (308 mg, 0,67 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/dioxan 6/1 (3,5 ml) a obdržená směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 13 h. Reakční směs se zředí nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml) a pH vodného roztoku se upraví na 3 přídavkem 1M roztoku kyseliny fosforečné. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (234 mg).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 405 (M+H).
B.
Diisopropylethylamin (10 μΐ, 57 μιηοΐ) a diethylazodikarboxylat (53 μΐ, 0,34 mmol) se přidá k roztoku (+)-methyl-L-mandelatu (56 mg, 0,34 mmol, Aldrich), sloučeniny z části A (118,5 mg, 0,29 mmol) a trifenylfosfin (87 mg, 0,33 mmol) v dichlorethanu (0,9 ml) předběžně ochlazeném na teplotu 0 °C. Po míchání směsi při teplotě místnosti po dobu 34 h se přidají další množství trifenylfosfinu (99 mg), (+)-methyl-L-mandelatu (56 mg) a diethylazodikarboxylatu (53 μΐ). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších • ♦· · h a odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek se podrobí chromátografii (silikagel, 36 až 63 /zrn, směs dichlormethan/ether 4/1) s obdržením směsi obsahující sloučeninu podle nadpisu (57,5 mg) kontaminované 1,2-dikarbethoxyhydrazidem. Směs se čistí chromatografií (silikagel, 36 až 63 /zrn, směs chloroform/methanol 95/5) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (49,2 mg, směs diastereomerů 1/1) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 553 (M+H).
C.
Sloučenina z části B (49,2 mg, 89 μπιοί) se zpracuje hrubá 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dichlormethanu, methanolu, methylacetatu (3,0 ml roztoku připraveného přídavkem acetylchloridu do směsi dichlormethan/methanol 8/1) v průběhu 2,3 h a odpaří. Zbytek se dále vysuší ve vysokém vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (42,7 mg, směs diastereomerů 1/1) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) • 4 · m/z 453 (M+H).
Příklad 6
Diisopropylethylamin (10 μΐ, 57 μιηοΐ) a diethylazodikarboxylat (53 μΐ, 0,34 mmol) se přidá k roztoku (+)-methyl-L-mandelatu (56 mg, 0,34 mmol, Aldrich), sloučenině z části A příkladu 5 ·· ··<·· ·♦ ·
(118,5 mg, 0,29 mmol) a trifenylfosfinu (87 mg, 0,33 mmol) v dichlormethanu (0,9 ml) předem ochlazenému na teplotu 0 °C. Po míchání směsi na teplotu místnosti po dobu 34 h se přidají další podíly reagujících složek, trifenylfosfinu (99 mg), (+)-methyl-L-mandelatu (56 mg) a diethylazodikarboxylatu (54 μΐ). Směs.se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 24 h a odpaří se ve vakuu. Výsledný zbytek se podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 μτη, směs dichlormethan/ether 4/1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (70,6 mg, směs diastereomerů 1/1) ve formě bezbarvé olejoví té kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 553 (M+H).
B.
HCI •4 ····
Sloučenina části A (70,6 mg, 0,13 mmol) se zpracuje zhruba 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dichlormethanu, methanolem, methylacetatem (3,0 ml roztoku připraveného přídavkem acetylchloridu do směsi dichlormethan/methanol 8/1) v průběhu 2,5 h a odpaří. Zbytek se dále vysuší ve vysokém vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (61,9 mg, směs diastereomerů 1/1) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 453 (M+H).
Příklad 7
A.
K předem vychlazeným 160 ml methanolu se při teplotě 0 °C pomalu přidává acetylchlorid (10 g, 128 mmol). Po míchání při teplotě 0 °C po dobu 15 min se přidá O-benzyl-D-serin
(5 g, 25,6 mmol) a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 d. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (6,29 g, 100 %).
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromátografii HPLCa rt = 1,90 min.
B.
w · 9 9 •
• · • • 9 •
• 9 • 99 9 9 • 9
9 * • 9 9 9 9 · · ·
• 9 • 9 9 •
99 • 99 99 •
K roztoku sloučeniny z části A (3,65 g, 14,9 mmol) ve 100 ml suchého methylenchloridu se přidá di-terč.butylkarboximat (3,89 g, 17,8 mmol) a poté triethylamin (2,25 g,
22,3 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a přidá se 50 ml vody a směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml).
Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením surového produktu podle nadpisu ve formě olejovité kapaliny (5,01 g).
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromátografii HPLCb rt = 3,24 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 310 (M+H).
nhnh2
K roztoku surové sloučeniny z části B (0,98 g, 3,17 mmol) v 10 ml suchého methanolu se přidá hydrazin (0,447 g, 13,9 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h a poté se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě olej ovité ka- 92 -
• « • 4 • «4 • 4 • 4 «4 *4 a · · ·
• 4 • · * • a 4 4 » a ♦
• · • · 4 · • * a a
• · 4 • 9 a
·· • 4 * • 4 a #· mm
paliny (0,96 g, 98 %).
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCb rt = 3,21 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 310 (M+H).
D.
K roztoku surové sloučeniny z části C (0,53 g, 1,72 mmol) v 10 ml suchého ethanolu se přidá benzylisothiokyanat (307 mg, 2,06 mmol). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Ponechá se ochladit na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se poté zpracuje IN roztokem hydroxidu sodného a výsledná směs se zahřívá na teplotu 109 °C po dobu 4 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se výsledná bílá sraženina oddělí filtrací. Tuhá látka se promyje vodou a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,36 g, 62 %).
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCb rt = 3,29 min.
«r 4444 • 4 4 44 #4
• • • • • * 4 4 4
• • • 44 4 • 4 4 4 4 4
• • • A • · 4 4 4 •
• φ • • 4 • 4 4 4
44 <944 44 • • 4 • 444
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 341 (M+H).
E.
K roztoku sloučeniny z části D (153 mg, 0,45 mmol) ve 4 ml dimethylformamidu se přidá Boc-methylalaninkarboxylová kyselina (96 mg, 0,47 mmol, Sigma), HOAt (64 mg, 0,47 mmol), EDAČ (91 mg, 0,47 mmol) a diisopropylethylamin (61 mg, 0,47 mmol) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h a přidá se voda (10 ml). Směs se extrahuje ethylacetatem (3 x 20 ml), organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením surové látky ve formě žlutého oleje. Surový zbytek se vyčistí mžikovou chromátografií elucí směsí hexan/ethylacetat (2:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě olejovité kapaliny (153 mg, 65 %).
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromátografii HPLCb rt = 4,13 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 526 (M+H).
• · · ·
F.
Sloučenina z části E (133 mg, 0,25 mmol) se zpracuje 2 ml směsi kyselina trifluoroctová/dichlormethan (1:3) při teplotě místnosti v průběhu 1 h, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyčistí preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (Shimadzu, 30 až 100% směs B, gradient 30 min, zadržení 5 min, 220 nm) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (80 mg, 59 %).
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatograf i i HPLCb rt = 3,25 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 425 (M+H).
Příklad 8 • · • · · ·
Sloučenina z části E příkladu 7 (133 mg, 0,25 mmol) se zpracuje 2 ml směsi kyselina trifluoroctová/dichlormethan (1:3) při teplotě místnosti v průběhu 1 h, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyčistí preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (Shimadzu, 30 až 100% směs B, gradient 30 min, zadržení 5 min, 220 nm) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (42 mg, 28 %) .
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCb rt = 3,80 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 481 (M+H).
Příklad 9
Roztok sloučeniny z části E příkladu 7 (78 mg, 0,15 mmol) v 7,5 ml tetrahydrofuranu se přidá k peroxidu vodíku (0,33 ml, 30 objemových %). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 d se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se poté zpracuje 3 ml směsi kyselina trifluoroctová/dichlormethan (1:3) při teplotě místnosti v průběhu 1 h, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyčistí preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromátografií (Shimadzu, 20 až 100% směs B, gradient 30 min, zadržení 5 min, 220 nm) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (59 mg, 79 %).
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCb rt = 2,99 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 394 (M+H).
Příklad 10
A.
• ·
K suspenzi imidazolu (19,08 g, 0,28 mol) ve 300 ml suchého benzenu se přidá dimethylchlorsulfonamid (26 ml, 0,24 mol) a triethylamin (36 ml, 0,26 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 24 h, poté se zfiltruje a filtrát se odpaří. Výsledný surový produkt se destiluje za sníženého tlaku (4 Pa) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (36,4 g, 86 %) .
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCb rt = 0,64 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 176 (M+H).
K suspenzi sloučeniny z části A (1,88 g, 10,75 mmol) ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidává po kapkách n-butyllithium (4,60 ml, 2,5 M v hexanu, 11,51 mmol) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu lha poté se najednou přidá
4-fenylbutyraldehyd
O
ve 20 ml suchého etheru. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 5 min a poté se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 3 h při teplotě místnosti se reakce ukončí přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetatem (3 x 20 ml), organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením surové žluté olej ovité kapaliny. Surový zbytek se vyčistí mžikovou chromátografií elucí směsí hexan/ethylacetat (1:3) s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě olejovité kapaliny (3,24 g, 93 %).
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromátografii HPLCb rt = 3,44 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 324 (M+H).
C.
\=1 $ \
Ke směsi sloučeniny z části B (3,2 g, 9,91 mmol) a difenylfosforazidu (3,27 g, 11,89 mmol) v 17 ml suchého toluenu se při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku přidává 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (1,81 g, 11,89 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 2 h při teplotě 0 °C a poté po dobu 20 h při teplotě místnosti. Do výsledné dvoufázové směsi se přidá voda a extrahuje se ethylacetatem (3 x 20 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem • · chloridu sodného, vysuší síranem sodným, odpaří ve vakuu a vyčistí mžikovou chromátografií s použitím směsi hexan/ /ethylacetat 3:1 s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě olejovité kapaliny (1,64 g, 48 %) .
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCb rt = 4,15 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 349 (M+H).
D.
\=J 11 \ O x
Směs sloučeniny z části C (232 mg, 0,67 mmol) a 5% palladia na uhlíku (50 mg) ve 3 ml ethanolu se hydrogenuje pod atmosférou vodíku 0,1 MPa. Po 9 h se tuhá látka odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny části D ve formě olejovité kapaliny (200 mg, 93 %).
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCb rt = 3,10 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 323 (M+H).
E.
• · « · • ♦ ·
- 100
K roztoku sloučeniny z části D (172 mg, 0,53 mmol) a Boc-methylalaninkarboxylové kyseliny (114 mg, 0,56 mmol, Sigma) ve 3 ml acetonitrilu se přidá benzotriazol-l-yloxy-bis(dimethylamin)fosfoniumhexafluorfosfat (BOP) (248 mg, 0,56 mmol). Po míchání po dobu 20 min při teplotě místnosti se přidá triethylamin (56,6 mg, 0,56 mmol) a reakční směs se míchá podobu 5 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyčistí mžikovou chromátografií elucí směsí hexan/ethylacetat (1:1) s obdržením sloučeniny části E ve formě olejovité kapaliny (238 mg, 88 %).
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCb rt = 4,13 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 508 (M+H).
F.
• · · ·
- 101
Sloučenina z části E (167 mg, 0,33 mmol) se zpracuje 2 ml směsi kyselina trifluoroctová/dichlormethan (1:3) při teplotě místnosti v průběhu 1 h, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyčistí preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (Shimadzu, směs B 30 až 100 %, gradient 30 min, zadržení 5 min, 220 nm) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (137 mg).
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatograf i i HPLCb rt = 3,33 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 408 (M+H).
Následující sloučeniny se připraví s použitím způsobů popsaných výše a pracovních příkladů.
• · ····
- 102
Příklady
Příklad až 45
Struktura
Kladné ionty
M+H
Cl
Chiráli-χΓ
387
319
421
421
440
440
488
- 103
• · ·«··
• • •
• • ♦ ·4
• • ♦ ·
• • «
• · ·· ·
• · · • · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·
9« ··
• • • ·
• • 3
• · • •
• • •
• · ····
Chirální
488
488
488
488
488
526
526
469
104
.*·. :·*· : :···. • · · ·· ···
423
416
472
463
519
449
505 • ·«
• · ····
·· ··
• • • ·
• • •
• • •
• • •
• · ····
510
- 105 ·· · • »·
4 4 • ♦
• • • ··· ·
* • •
• 4 •
·· 99
* • • ·
• • 4
• • •
• • •
99 •••4
Η
Chiral i
401
514
514
481
478
ο
--ΰ~-χ-Ν Η 2 h3c CH3
Chiralní
512
461
537
- 106
Chlrálnf
O -C Η
494
570 ·
• 4
- 107 • · a 4 4444444 · 4 ·· 4 4 4 4 4 4 ♦·· · · 4 444444
Příklad 46
A.
NH ' \/CO2Me
N-Methylmorfolin (2,5 ml) a isobutylchlorformiat (2,88 ml, 22,8 mmol) se přidá k roztoku N-Boc-O-benzyl-D-šeřinu (6,73 g, 22,8 mmol, Sigma) v tetrahydrofuranu (35 ml) ochlazenému na -18 °C. Po míchání směsi po dobu 0,5 h při teplotě -18 °C se přidává roztok methyl-4-aminobutyrathydrochloridu (3,53 g, 23 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) a dimethylformamidu (25 ml) a N-methylmorfolin (5 ml) při udržování teploty reakční směsi pod hodnotou -10 °C. Výsledná směs se
108 * » míchá po dobu 5 h při teplotách mezi -10 °C a -15 °C. Směs se zfiltruje, filtr se promyje ethylacetátem a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetátem (160 ml) a promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 40 ml), vodou (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 pm, eluce dichlormethanem se 4 % methanolu) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (8,5 g) ve formě bezbarvé sirupovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 395 (M+H).
Diethylazodikarboxylat (13,4 ml, 21,6 mmol) a azidotrimethylsilan (2,87 ml, 21,6 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny části A (8,5 g, 21,6 mmol), trifenylfosfinu (5,7 g,
21,6 mmol) a diisopropylethylaminu (1 ml, 5,4 mmol) v tetrahydrofuranu (70 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h a poté se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se po dalším ekvivalentu trifenylfosfinu (5,7 g), diethylazodikarboxylatu (13,4 ml) a azidotrimethylsilanu (2,87 ml) a míchání pokračuje při teplotě místnosti po dobu dalších 48 h. Reakční směs se poté odpaří ve vakuu na třetí- ♦· ·· • · ·
109 ·· ··· ·· ·· nu původního objemu, zředí ethylacetatem (200 ml) a poté se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se vodný roztok dusičnanu ceričitoamonného (65 g/250 ml) a směs se míchá po dobu 15 min. Organická vrstva se oddělí, vodná směs se extrahuje ethylacetatem (150 ml) a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným. Po odpaření ve vakuu se zbytek podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 μτα, 40% směs ethylacetat/hexan) s obdržením tuhé látky (5,5 g kontaminované méně polární nečistotou) a sloučeniny z části A (5,5 g kontaminované trifenylfosfinoxidem). Kontaminovanou sloučeninu podle nadpisu lze použít v další reakci. Alternativně se nečistá sloučenina podle nadpisu (4,2 g) podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 μτη, 25% směs diethylether/dichlormethan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (3,5 g) ve formě bezbarvé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 420 (M+H).
C.
K roztoku sloučeniny z části B (3,5 g, 8,48 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá 4M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (5 ml). Po 3 h se přidá další 4M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (4 ml) a celkem po 5 h se těkavé složky odpaří ve vakuu s obdržením sirupovité směsi.
• · · ·
- 110 * · ··
Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (200 ml), promyje 1N roztokem hydroxidu sodného (75 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 80 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (2,46 g) ve formě sirupovité látky. Tato látka se použije bez dalšího čištění v další reakci.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 320 (M+H).
D.
Roztok N-Boc-methylalaninu (1,88 g, 9,2 mmol, Sigma), sloučeniny z části C (2,46 g,
7,7 mmol), HOAT (1,17 g, 8,5 mmol) a EDAC (1,62 g, 8,5 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (200 ml). Organická vrstva se promyje vodou (3 x 100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromatografií (silikagel, 36 až 63 pm) elucí 40% směsí ether/dichlormethan s obdržením slou ceniny podle nadpisu (3,14 g) ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 505 (M+H).
E.
K roztoku sloučeniny z části D (1,4 g, 2,78 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu lithného (143 mg, 6 mmol ve 2 ml vody) a směs se míchá po dobu 20 h při teplotě místnosti. Reakční směs se upraví na pH 1 až 2 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyje vodou (60 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1,32 g) ve formě bezbarvé tuhé látky. Tato látka se použije bez dalšího čištění v následující reakci.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 491 (M+H).
F.
K tryptaminu
(24 mg, 0,15 mmol) se přidá roztok sloučeniny z části E (50 mg, 0,1 mmol), EDAC (28,8 mg, 0,15 mmol) a dimethylaminopyridin (18,3 mg, 0,15 mmol, DMAP) v dichlormethanu (1 ml) a dimethylformamidu (0,5 ml). Reakční směs se třepe po dobu 20 h, poté se zředí methanolem (5 ml). Výsledný roztok se ponechá projít kolonou pryskyřice SCX (1 g) s elucí methanolem (15 ml) a eluent se odpaří ve vakuu s obdržením surového amidu jako meziproduktu
113
♦ · · »
Výsledný zbytek se rozpustí v roztoku kyseliny chlorovodíkové ve směsi dichlormethan/methanol (1,5 ml), příprava rozpuštěním acetylchloridu (10,2 ml) ve směsi 3/2 dichlormethan/methanol (40 ml), 3,5 M, roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 h s následným odstraněním těkavých složek za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě tmavě zbarvené pěny (44 mg).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 533 (M+H).
Způsobem podobným přípravě sloučeniny v příkladu 46 se připraví sloučeniny z příkladů 47 až 91 vyjmenované v tabulce níže ze sloučeniny části E příkladu 46 (0,1 mmol) a příslušného aminu (0,15 až 0,2 mmol). Sloučeniny příkladů 47 až 50 se zpracují kyselinou trifluoroctovou (0,4 ml) a thioanisolem (0,05 ml) v dichlormethanu (1 ml) místo použití kyseliny chlorovodíkové s vytvořením konečných produktů. Všechny kromě sloučeniny příkladu 70 se purifikují pre• ··· parativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií elucí gradientovým systémem methanolu a vody s obsahem 0,2 % kyseliny trifluoroctové. Všechny sloučeniny se izolují ve formě solí kyseliny trifluoroctové.
V tabulkách sloučenin, které následují se označení
Χχ vztahuje k místu připojení daného zbytku R ke zbývající části molekuly.
115
Příklady 47 až 91
Příklad č.
= XrR
Kladné ionty M+H
508
472
480
494
446
460
504
490
476
462
448
116 • · · · « « • · • · · · «
447
117
462
443
476
434
476
478
494
448
462
490
475
502
515
503
464
478
496
- 118 *··♦
510
526
508
462
Příklad. 92
A.
Methyltriflat (1,30 ml, 11,5 mmol) se přidá k suspen• · * • · ··♦
9·
119 zi (terč.alkoxykarbonyl)imidazolu vázaného na pryskyřici (8,68 g, 0,72 mmol/g) [Poznámka: tento způsob je adaptací způsobu Hernandeze a Hodgese, J. Org. Chem., 62., 3153 (1997)] v suchém 1,2-dichlorethanu (60,0 ml) vychlazeném na teplotu 5 °C. Směs se míchá po dobu 20 min při této teplotě a po dobu 15 min při ohřívání na teplotu místnosti. Po přidání DMAP (2,96 g, 24,2 mmol) pokračuje míchání po dobu dalších 10 min.
N,Ο-Bis(trimethylsilyl)acetamid (4,48 ml, 18,1 mmol) se přidá k suspenzi O-benzyl-D-serinu (3,54 g, 18,1 mmol) v dimethylformamidu (21 ml) a směs se míchá po dobu 30 min při teplotě místnosti. Výsledný roztok se přenese injekční stříkačkou do míchané suspenze pryskyřice. Směs se třepe po dobu 8 h při teplotě místnosti a zfiltruje. O-Benzyl-D-serin vázaný na pryskyřici se promyje dimethylformamidem (3x), 5% směsí kyselina octová/dimethylformamid, methanolem (3x, celkem 100 ml), tetrahydrofuranem (3x) a dichlormethanem (3x) a vysuší. Hmotnost po vysušení je 9,58 g.
Infračervená spektrometrie 1717 (široký) cm 1.
Elementární analýza: nalezené množství (%)
C 80,78, H 8,00, N 0,91.
Množství látky podle obsahu dusíku: 0,65 mmol/g.
120
• · • · *··♦
Podíl pryskyřice (27 mg) se zpracuje 10% směsí kyse lina trifluoroctová/dichlormethan (1,0 ml) v průběhu 4,5 h a zfiltruje. Pryskyřice se promyje dichlormethanem (3x) a methanolem (2x) a filtráty se odpaří a vysuší (ve vakuu přes noc) s obdržením O-benzyl-D-serinu ve formě soli kyseliny trifluoroctové (4,4 mg).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS 100% plocha (ES, kladné ionty) m/z 196 (M+H).
Množství látky vztažené na odštěpené množství O-benzyl-D-serinu vázaného na pryskyřici: 0,53 mmol/g.
B.
Me
K O-benzyl-D-serinu vázanému na pryskyřici podle části A (1,75 g, 1,14 mmol) se přidá roztok hydrochloridu methylesteru β-alaninu (315 mg, 2,27 mmol), diisopropylethylamin (0,39 ml, 2,24 mmol) a HOAT (308 mg, 2,26 mmol) v dimethylformamidu (3,0 ml) a poté roztok EDAC (433 mg,
2,26 mmol) v dimethylformamidu (5,5 ml). Směs se pomalu třepe po dobu 24 h při teplotě místnosti a zfiltruje. Polymer se promyje třikrát každým z rozpouštědel dimethylformamid, tetrahydrofuran a dichlormethan s obdržením O-benzyl-D-
- 121
-serin-2-methoxykarbonylethylamidu vázaného na pryskyřici.
K amidu vázanému na pryskyřici se přidá roztok trifenylfosfinu (955 mg, 3,64 mmol) v 1,2-dichlorethanu (3,0 ml) a roztok, předběžně ochlazený na 0 °C, trimethylsilylazidu (0,48 ml, 3,62 mmol) a diethylazodikarboxylatu (DEAD) (0,57 ml, 3,62 mmol) v 1,2-dichlorethanu (3,0 ml). Směs se pomalu míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti a zfiltruje. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x) a dichlormethanem (6x) a znovu se podrobí dvakrát výše popsaným podmínkám Mitsunobuovy reakce. Polymer se konečně promyje dimethylformamidem (3x), tetrahydrofuranem (3x) a dichlormethanem (3x) s obdržením 1-(2-methoxykarbonylethyl)tetrazolu vázaného na pryskyřici.
C.
Ke sloučenině části B vázané na pryskyřici (307 mg, <0,20 mmol) v n-butylaminu (2,0 ml) se přidá roztok tetra-n-butylamoniumkyanidu (40 mg, 015 mmol) v methanolu (0,3 ml) a směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 3,6 h. Po filtraci se polymer promyje třikrát každým z rozpouštědel dimethylformamid, methanol, tetrahydrofuran a dichlormethan s obdržením amidu vázaného na pryskyřici.
- 122 -
·· • · ···« * 4« • • • 4 44
• 4 • · • · ··· • · • • • • 4 4 4 4 • 44« • 4 • 4 • » · • 4 4 4
44 ··· 44 4 • 4 · 44 4 4444
Pryskyřice se zpracuje zhruba 3M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dichlormethanu, methanolem, methylacetatem (4,0 ml, připravený přídavkem acetylchloridu ke směsi dichlormethan/methanol 3/2) v průběhu 4,5 ha zfiltruje. Pryskyřice se promyje dichlormethanem (3x) a methanolem (2x) a filtráty se odpaří s obdržením meziproduktu ve formě hydrochloridu aminu. Tato látka se vyjme isopropanolem (1,5 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml). pH vodné fáze se upraví na 10 přídavkem 1M roztoku uhličitanu draselného a roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením volného aminu kontaminovaného trifenylfosfinoxidem (30,7 mg).
Kyselina N-Boc-isomáselná (36 mg, 0,18 mmol), EDAC (34 mg, 0,18 mmol), HOAT (25 mg, 0,18 mmol), 1,2-dichlorethan (0,3 ml) a dimethylformamid (30. μΐ) se'míchají při teplotě 0 °C po dobu 15 min. Výsledný roztok se přidá k roztoku surového aminu (30,7 mg, <0,09 mmol) v 1,2-dichlorethanu (0,2 ml) ochlazenému na teplotu 0 °C. Směs se míchá po dobu 22 h při teplotě místnosti a zředí ethylacetatem (25 ml). Roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x20 ml), vodou (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší a odpaří s obdržením surové sloučeniny z části C (44,4 mg). Preparativní vysokovýkonná kapalinová chromatografie (rozpouštědlo B: start 30 %, konečný stav 90 %, doba gradientu 15 min, průtok 20 ml/min, vlnová délka 220 nm, sloupec YMC S5 ODS 20x100 mm) poskytuje sloučeninu z části C (19,0 mg).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 532 (M+H).
123
D.
Sloučenina z části C (19,0 mg, 0,036 mmol) se zpracuje zhruba 3M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dichlormethanu, methanolu, methylacetatu (2,0 ml, příprava přídavkem acetylchloridu ke směsi dichlormethan/methanol 3/2) v průběhu 2,2 h a odpaří. Zbytek se dále vysuší (ve vakuu v průběhu 2 h) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (16,6 mg) ve formě bezbarvé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS 96% plocha(ES, kladné ionty) m/z 432 (M+H).
Příklad 93
• ·
- 124
A.
Methyltriflat (0,80 ml, 7,11 mmol) se přidá k suspenzi (terč.alkoxykarbonyl)imidazalu vázanému na pryskyřici (5,06 g, množství vázané látky 0,70 mmol/g)
O v suchém 1,2-dichlorethanu (30 ml) vychlazeném na teplotu 10 °C. Směs se míchá po dobu 15 min při této teplotě a po dobu 10 min při ohřívání na teplotu místnosti. Po přídavku triethylaminu (2,40 ml, 17,2 mmol) pokračuje míchání po dobu dalších 10 min. Suspenze methyl-2-aminoisobutyratu (1,14 g,
7,42 mmol) a triethylaminu (0,98 ml, 7,04 mmol) v dimethylformamidu (13 ml) se zfiltruje a přenese injekční stříkačkou k míchané suspenzi pryskyřice. Směs se míchá po dobu
5,5 h při teplotě místnosti a zfiltruje. Sloučenina části A vázaná na pryskyřici se promyje tetrahydrofuranem (3x), směsí tetrahydrofuran/methanol (3x) a dichlormethanem (3x) a vysuší.
Infračervená spektrometrie 1728 cm1.
- 125
Elementární analýza: nalezené množství (%)
- C 82,02, H 7,96, N 0,89. Množství vzhledem k obsahu dusíku: 0,64 mmol/g.
B.
Směs dioxan/0,25 M roztok hydroxidu draselného 3/2 (40 ml) se přidá ke sloučenině části A (2,63 g,množství navázané látky 0,64 mml/g) a suspenze se zahřívá na teplotu 75 °C po dobu 4,5 h. Po zfiltrování se polymer promyje dimethylformamidem (3x), 5% směsí kyselina octová/dimethylformamid (3x, celkem 50 ml), methanolem (3x), tetrahydrofuranem (3x) a dichlormethanem (3x) a vysuší se s obdržením sloučeniny části B (2,50 g).
Podíl pryskyřice (53 mg) se zpracuje 10% směsí kyselina trifluoroctová/dichlormethan (1,5 ml) v průběhu 5 h a zfiltruje. Pryskyřice se promyje dichlormethanem (3x) a methanolem (2x) a filtráty se odpaří a vysuší (ve vakuu přes noc) s obdržením čisté kyseliny 2-aminoisomáselné ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou (6,3 mg).
NMR δ (CD3OD, ppm) 1,55 (s, 6H).
Množství sloučeniny části B, kyseliny • · • · · · • ·
- 126
2-aminoisomáselné navázané na pryskyřici vzhledem k odštěpenému množství: 0,53 mmol/g.
C.
K suspenzi z příkladu 92 se přidá sloučenina z části C v fenethylaminu (1,40 ml) a roztok tetra-n-butylamoniumkyanidu (22 mg, 0,08 mmol) v methanolu (0,3 ml) a směs se zahřívá při teplotě 60 až 65 °C po dobu 3 h. Po zfiltrování se polymer promyje 3x každým z rozpouštědel dimethylformamid, směs tetrahydrofuran/methanol 1/1, tetrahydrofuran a dichlormethan s obdržením amidu vázaného na pryskyřici.
Pryskyřice se zpracuje zhruba 3M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dichlormethanu, methanolem, methylacetatem (3,0 ml, příprava přídavkem acetylchloridu ke směsi dichlormethan/methanol 3/2) v průběhu 5 h a zfiltruje. Pryskyřice se promyje dichlormethanem (3x) a methanolem (2x) a filtráty se odpaří s obdržením meziproduktu
127
(6 9,3 mg) .
Tento meziprodukt (69,3 mg, 0,18 mmol), sloučenina části A (400 mg, množství navázané látky 0,53 mmol/g) a roztok EDAC (115 mg, 0,60 mmol), HOAT (82 mg, 0,60 mmol) a diisopropylethylamin (0,10 ml, 0,60 mmol) v dimethylformamidu (3,0 ml) se smísí a výsledná suspenze se míchá kývavým pohybem při teplotě místnosti po dobu 24 h. Po filtraci se pryskyřice promyje dimethylformamidem (3x) a dioxanem (3x). Pryskyřice se ponechá nabobtnat směsí dioxan/voda 3/2 při míchání kývavým pohybem přes noc, zfiltruje a promyje tetrahydrofuranem (3x) a dichlormethanem (3x).
Pryskyřice se zpracuje zhruba 3M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dichlormethanu, methanolu a methylacetatu (4,0 ml, příprava přídavkem acetylchloridu do roztoku dichlormethan/methanol 3/2) v průběhu 6 h a zfiltruje. Pryskyřice se promyje dichlormethanem (2x) a methanolem a filtráty se odpaří s obdržením surové sloučeniny podle nadpisu. Tato surová směs se rozpustí ve směsi acetonitril/methanol a ponechá se projít kartridží měniče aniontů (3,0 g, CHQAX) elucí acetonitrilem (18 ml) s obdržením aminu (22,2 mg). Další eluce směsí acetonitril/methanol 1/1 (20 ml) poskytuje další množství aminu (29,8 mg) . Spojené podíly aminu se dále vyčistí preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromatogra- 128
fií (rozpouštědlo B: start 30 %, konečný poměr 80 %, doba gradientu 20 min, průtok 20 ml/min, vlnová délka 220 nm, sloupec YMC S5 ODS 20x100 mm) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (20,7 mg).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100% plocha.
Hmotnostní m/z 480 (M+H).
spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty)
Příklady 94 a 95
Natrium-borohydrid (110 mg, 2,92 mmol) se přidá k roztoku cinnamoylacetonitrilu (1,0 g, 5,84 mmol, Maybridge) ve směsi methanol/voda 4/1 (30 ml), ochladí na teplotu 0 °C a směs se míchá po dobu 1,5 h. Po ohřátí na teplotu • · 99
129
99999 9 9 místnosti se přidávají malé podíly natrium-borohydridu v intervalech 45 min do dokončení reakce (dalších 90 min). Po odpaření většiny methanolu ve vakuu se přidá pufr fosforečnanu draselného (pH 3,45 ml) a směs se míchá po dobu 15 min. Přidá se 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného (45 ml) a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se podrobí chromatograf ii (silikagel, 36 až 63 μτα, směs hexan/ethylacetat 1/1) s obdržením sloučeniny části A (842,5 mg) ve formě žluté kapaliny.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98% plocha.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 156 (M-OH).
NHBOC
Diisopropylethylamin (31 μΐ, 0,18 mol) a diethylazodikarboxylat (0,18 ml, 1,14 mmol) se přidají k roztoku alkoholu z části A (198 mg, 1,14 mmol), sloučeniny části A z příkladu 5
- 130
* ·
(360 mg, 0,89 mmol) a trifenylfosfinu (303 mg, 1,15 mmol) v dichlořmethanu (2,6 ml) předem ochlazenému na teplotu 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 μτα, směs hexan/ethylacetat 1/1) s obdržením N-l substituovaných tetrazolů části B (98,3 mg, výtěžek 20 %, 2 diastereo mery).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98% plocha spojených diastereomerů.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 560 (M+H).
C. a D.
• ·
- 131
Roztok sloučeniny z části B (72 mg, 0,13 mmol, 2 diastereomery) a thioanisolu (45 μΐ, 0,38 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se zpracuje 4M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1,5 ml) v průběhu 1,2 h a odpaří. Preparativní vysokovýkonná kapalinová chromátografie (rozpouštědlo B: start 40 %, konečný poměr 90 %, doba gradientu 30 min, průtok 20 ml/min, vlnová délka 220 nm, sloupec YMC S5 ODS 20x100 ml) poskytuje sloučeninu podle nadpisu příkladu 94 (23,8 mg, výtěžek 32 %, jeden diastereomer) jako bezbarvou tuhou látku.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100% plocha.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 460 (M+H).
Současně se získá sloučenina podle nadpisu 95 (26,7 mg, výtěžek 36 %, druhý diastereomer) jako bezbarvá tuhá látka.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100% plocha.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 460 (M+H).
- 132 • · · ·
Následující sloučeniny se připraví s použitím způsobů popsaných v příkladech 96 až 101.
Příklad č.
Struktura
Kladné ionty M+H
405
400
405
391
100
446 • ·
- 133
101
466
Následující sloučeniny se připraví podle způsobů popsaných v příkladech 102 až 117 a obecných způsobů popsaných podrobně v pracovních příkladech.
Příklad č.
Struktura
Kladné ionty M+H
102
N H 2 Chlrálm'
460
103
460
104
N-N
448
N H 2 Chlralnf
448
105
134
106 ·· · ··Φ· ··· · · · · · · · • · ··* · · · · · ·9
9 9 9 9 9 9999 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
999 99 9 999999
107
108
109
110
111
Chirálnf
462
462
462
462
512
530
530
112
- 135
113
114
115
116
Chiral
Chiral
372
448
448
117
384
- 136
Příklad 118
A.
K roztoku surového
(připraveného podle popisu v příkladu 7, část C) (7,84 g,
25,37 mmol) ve 150 ml suchého ethanolu se přidá methylisothiokyanat (2,04 g, 27,91 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 h. Ponechá se ochladit na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní v odpařovacím zařízení. Zbytek se zpracuje 1N roztokem hydroxidu sodného (70
137 • · • · ·9
ml), výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem (113 °C, na olejové lázni) po dobu 12 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje 300 ml směsi methylchlorid/methanol (100:7,5). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu lha zfiltruje. Filtrát se odpaří a dále se odpařuje spolu s toluenem s obdržením surové sloučeniny podle nadpisu (7,54 g) .
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCbrt = 2,37 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 265 (M+H).
B.
SH
K roztoku sloučeniny z části A (7,54 g, 28, 6 mmol) a Boc-methylalaninkarboxylové kyseliny (6,96 g, 34,3 mmol, Sigma) ve 100 ml dimethylformamidu se přidá HOAt (5,05 g, 37,1 mmol) a EDAC (8,21 g, 42,8 mmol) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí vodou (100 ml). Směs se extrahuje směsí ethylacetat/ether 1/1 (3x200 ml), organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se uloží při teplotě 0 °C • · 4 · · ·
- 138 a výsledná tuhá látka se získá filtrací s obdržením sloučeniny části B (1,45 g) . Výsledný filtrát se poté odpaří a zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií, elucí směsí hexan/ethylacetat (2:1) s obdržením dalšího podílu sloučeniny B ve formě bílé tuhé látky (6,92 g).
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCb rt = 3,19 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 450 (M+H).
K roztoku sloučeniny z části B (67,4 mg, 0,15 mmol) v 1 ml suchého dioxanu se přidá triethylamin (30,3 mg, 0,3 mmol) a 2-kyanobenzylbromid (58,8 mg, 0,3 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se třepe přes noc a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením meziproduktu
- 139 ·* · ·* 99 ··« · · ♦ ♦ · · · • · ·*· · · ♦ · · · · • · · · · ······· · · 9 9 9 9 9 9 999
999 99 · ·· ····
Zbytek se poté zpracovává směsí kyselina trifluoroctová/dichlormethan (1 ml, 1:3) po dobu 2 h. Rozpouštědlo se odpaří a reakční směs se purifikuje na sloupci SCX (2 g) následujícím způsobem. Sloupec se upraví promytím methanolem (10 ml). Reakční směs v 1 ml methanolu se aplikuje na kolonu s následnou aplikací methanolu (30 ml). Produkt se poté eluuje 2N roztokem hydroxidu amonného v methanolu (7 ml). Rozpouštědlo se poté odstraní rychlým odpařením ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (53 mg, 79 %) ve formě olejoví té kapaliny.
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCb rt = 3,15 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 465 (M+H).
Příklad 119
- 140 -
0 00
0 • 0 • 0 0 0 0 » 0
• * 0 00 • 0 0 0 0 0
• 0 0 0 • 0 0000 0 0 0 0
0 0 0 0 • 0 0 0 0
·« 000 0* 0 00 0000
K roztoku sloučeniny z části B příkladu 118 (67,4 mg, 0,15 mmol) v 1 ml suchého dioxanu se přidá triethylamin (30,3 mg, 0,3 mmol) a 4-(2-bromisovaleryl)morfolin (75 mg, 0,3 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se třepe přes noc, poté se přidá uhličitan draselný (103 mg, 0,75 mmol) a reakční směs se nepřetržitě třepe po dobu dalších 24 h. Tuhá látka se odfiltruje, filtrát se sbírá a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se poté zpracuje směsí kyselina trifluoroctová/methylenchlorid (2 ml, 1:3) při teplotě místnosti v průběhu 2 h. Rozpouštědlo se odpaří a reakční směs se purifikuje na sloupci SCX (2 g) následujícím způsobem. Sloupec se upraví promytím methanolem (10 ml). Reakční směs v 1 ml methanolu se nanese na sloupec a poté se nanese methanol (30 ml). Produkt se poté eluuje 2N roztokem hydroxidu amonného v methanolu (7 ml). Rozpouštědlo se ze vzorku odstraní použitím rychlého odpaření ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (41 mg, 53 %) ve formě olej ovité kapaliny.
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii HPLCb rt = 3,06 min.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 519 (M+H).
- 141 • · *
K roztoku sloučeniny z části B příkladu 118 (67,4 mg, 0,15 mmol) v 1 ml suchého dioxanu se přidá triethylamin (30,3 mg, 0,3 mmol) a 2-brombutyrolakton (49,5 mg, 0,3 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se třepe přes noc, poté se přidá uhličitan draselný (103 mg, 0,75 mmol) a reakční směs se nepřetržitě třepe po dobu dalších 24 h. Tuhá látka se odfiltruje, filtrát se sbírá a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reakční směs se purifikuje krátkou kartridží se silikagelem (2 g) následujícím způsobem. Sloupec se upraví promytím ethylacetatem (10 ml). Reakční směs v 1 ml ethylacetatu se aplikuje na sloupec s následnou aplikací ethylacetatu (7 ml). Roztok se sbírá a rozpouštědlo se odstraní rychlým odpařováním ve vakuu. Zbytek se poté zpracuje směsí kyselina trifluoroctová/methylchlorid (1 ml, 1/3) v průběhu 2 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě trifluoracetatové soli (47,1 mg, 57 %) .
Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatograf i i HPLCb rt = 2,56 min.
• ·
- 142 Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 434 (M+H).
Způsobem analogickým způsobům přípravy z příkladů 118 až 120 se připraví sloučeniny příkladů 121 až 172 vyjmenované v tabulce níže ze sloučeniny části B příkladu 118 (0,15 mmol) a příslušného bromidu (0,3 mmol). Příklady 159 až 172 vyžadují další zpracování před sejmutím chránící skupiny kyselinou trifluoroctovou. Několik případů sloučenin se purifikuje preparativní vysokovýkonnou chromatografií elucí gradientovým systémem methanolu a vody s obsahem 0,2 % kyseliny trifluoroctové. Sloučeniny příkladů 121 až 172 se izolují jako trifluoracetatové soli nebo jako volné báze.
• ·
- 143
Příklady 121 až 172
= Xi-R
Příklad č. X -R □_ Kladné ionty M+H
121 X 1 498
122 CA h , 508
123 %-0- o 545
124 'CH, 0 /i —( j— 0 CH3 H3C 450
- 144 -
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
······ ·· · ·· ·· • · · ··· · · · · • · · · · ······ · • · · · · · »444 4 · ·4 · 4 4 4444 ·· ··· ·· · ·· ····
408
422
498
436
448
480
450
454
554
461
484
544
145
•CH ····· ···· · · · • · · ♦ · · ···· · · · · ·· · · · · ··· • · ♦ ·· ·· · ······
497
462
675
460
478
492
508 .
475
490
501
594
571
498 • ·· ·
146
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
H.%/’
A“’
N • · · · · ····· • · · · · · · · ·· · · • · ··· ·····«· · · • · · · · ···· • · · ·· ·· · ······
516
465
465 '
485
470
389
406
463
440
497
539
555
565
536 ♦ * ·»· ·
- 147 -
164
165
166
167
168
169
170
171 • 172
Η
Η
Η
Η>
··· · · · · · « « • · · · · · · · · · · · • · · · · ······· · · ·· · · · · ··· ·· ··· ·· · ·· ····
576
519
535
557
571
606
606
526
547
Sloučeniny příkladů 173 až 216 vyjmenované v tabulce níže se připraví způsobem podobným způsobům pro sloučeniny příkladů 118 až 172.
Příklady 173 až 216
Xi-R
- 148
Příklad č.
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
X -R )VCH3 n3C CH3
H3C ch3
Kladné ionty M+H
472
531
562
574
585
556
567
660
651
564
636
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
149 -
582
531
551
551
564
529
536
531
558
531
194
517
HjN
- 150 ♦* »<«· »· 9 9999 • · · · 9 · · · ·· • · ·99 9 9 9 9 9 99 • 9 ··· ·····«· «« • · · · · · 9 99 • 9 999 99 9 999999
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
474
560
491
564
473
574
611
516
488
574
620
- 151 4 a 4·* · • aa ·· »· a · *a a aa
44»··
• · a • 4 »4
a a a a • a ·
a a a a a • •
• a a · a · a a a a
a a a a a •
• a 4 « «
546
610
563
528
585
741
624
628
526
544
564
-x
- 152 <·· ·»·· • · · • · · ·· • · 4 4
4 * ·· e··
V* 4 44 • 4
• 4 • • 4 • »
4 4 • 4 4 4 4
« 4 • 444 • 4 4 4
4 t • 4 4 4
4 44 • Hl
N-Methylmorfolin (1,86 ml, 16,9 mmol) a isobutylchlorformiat (2,19 ml, 16,9 mmol) se přidá k roztoku N-Boc-O-benzyl-D-šeřinu (5 g, 16,9 mmol, Chemlmpex) v tetrahydrofuranu (35 ml) ochlazenému na teplotu -18 °C pod atmosférou dusíku. Po míchání směsi po dobu 0,5 h při teplotě -18 °C se přidá roztok N-Cbz-l-3-diaminobutanhydrochloridu
153 ·· • ·
•HCI h2n
°^o (4,14 g, 16,9 mmol) a N-methylmorfolinu (1,86 ml, 16,9 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) a výsledná směs se ponechá ohřát do -5 °C v průběhu 4 h. Směs se zfiltruje a roztok se odpaří téměř do sucha. Zbytek se vyjme ethylacetátem a promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x50 ml), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením sloučeniny části A (7,84 g, výtěžek 97 %).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 486 (M+H).
r
- 154 -
4 44 ·♦ • 99 4·
4 · • • 9 9 · • 4
• * · 9 • 9 9 • 9 9
• • • 4 • • 9999 9 9 · 9
• • • • • 9 9 4 9
··· 4· ·· 9 ·· 999 9
Diethylazodikarboxylat (2,57 ml, 16,3 mmol) a azidotrimethylsílán (2,16 ml, 16,3 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z části A (7,92 g, 16,3 mmol) a trifenylfosfinu (4,28 g, 16,3 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) předem ochlazenému na teplotu 0 °C pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a pote se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se další ekvivalent trifenylfosfinu (4,28 g), diethylazodikarboxylatu (2,57 ml) a azidotrimethylsilanu (2,16 ml) a míchání pokračuje po dobu dalších 24 h při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na teplotu O °C, přidá se vodný roztok (75 ml) dusičnanu ceričitoamonného (2,63 g/100 ml) a směs se míchá po dobu 1 h. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 μτα, eluce směsí hexan/ethylacetat 1/1) s obdržením znečištěné sloučeniny části B. Kontaminovaný tetrazol se rozpustí v chloroformu a přidá se ether pro vysrážení sloučeniny části B (2,6 g) ve formě bezbarvé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 511 (M+H).
C.
- 155
Me o Z-o Me
O
K roztoku sloučeniny části B (2,5 g, 4,80 mmol) v dichlormethanu se přidá 4M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (14,7 ml) a směs se míchá po dobu 3 h. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se odpaří z dichlormethanu a zbývající látka se vyjme minimálním množstvím isopropanolu. Přidá se nasycený roztok chloridu sodného (150 ml) a pH se upraví na 10 přídavkem 1M roztoku uhličitanu draselného. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem, vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením aminového meziproduktu
který se používá dále bez čištění v další reakci.
·
- 156
N-Boc-methylalanin (1,49 g, 7,35 mmol, Sigma), EDAC (1,14 g, 7,35 mmol), HOAt (1 g, 7,35 mmol), 1,2-dichlorethan a dimethylformamid (1,29 ml) se smísí při teplotě 0 °C a míchají po dobu 15 min. Výsledný roztok se přenese do roztoku meziproduktu surového aminu (připraveného výše) ochlazeného na teplotu 0 °C v 1,2-dichlorethanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetatem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 gm, směs hexan/ethylacetat 1/1) s obdržením sloučeniny části C (1,58 g) ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie MS (ES, kladné ionty) m/z
596 (M+H).
D.
Methanolový roztok (3 ml) sloučeniny části C (100 mg, 0,17 mmol) a 5% palladium na uhlíku (50 mg) se hydrogenuje po dobu 1 h vodíkem při tlaku 310 kPa. Reakční směs se zfiltruje Celitem a odpaří s obdržením meziproduktu • ·
- 157
(68,1 mg). Výsledný zbytek lze purifikovat preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromátografií s obdržením čistého meziproduktu (47,6 mg).
Hmotnostní spektrometrie MS (ES, kladné ionty) m/z 462 (M+H).
Roztok hydantoinu v dichlormethanu (1 ml) a dimethylformamidu (0,5 ml)
O
o (25,3 mg, 0,16 mmol), EDAC (31,3 mg, 0,16 mmol) a dimethylaminopyridin (DMAP) (20,4 mg, 0,16 mmol) se přidá k dichlormethanovému roztoku (1 ml) roztoku meziproduktu (75 mg, 0,16 mmol) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ponechá míchat při teplotě místnosti přes noc a těkavé složky se odstraní ve vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v methanolu a ponechá se projít kolonou pryskyřice SCX s obdržením sloučeniny části D (72 mg).
- 158
Hmotnostní spektrometrie MS (ES, kladné ionty) m/z
602 (M+H).
Roztok sloučeniny části D v dichlořmethanu (64,3 mg, 0,107 mmol) se zpracuje roztokem kyseliny chlorovodíkové (3,0 ml, 10,2 ml acetylčhloridu ve 40 ml směsi dichlormethan/methanol 3/2) v průběhu 3 h a odpaří ve vakuu. Zbytek se odpařuje 4x spolu s dichlormethanem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (51,4 mg) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 502 (M+H).
Příklad 218 • ·
- 159 ····
N-Methylmorfolin (2,23 ml, 20,3 mmol) a isobutylchlorformiat (2,64 ml, 20,3 mmol) se přidají k roztoku N-Boc-O-benzyl-D-serinu (6 g, 20,3 mmol, Chemlmpex) v tetrahydrofuranu (30 ml) ochlazenému na teplotu -20 °C pod atmosférou dusíku. Po míchání směsi po dobu 45 min při teplotě -20 °C se přidá roztok ethanolaminu (1,3 g, 21,4 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) a výsledná směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu 4 h. Po míchání přes noc se směs zfiltruje a roztok se odpaří téměř do sucha, zbytek se purifikuje mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel) elucí směsí hexan:ethylacetat (1:4) s obdržením sloučeniny • · · ·
- 160
části A (7,3 g) .
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 339 (M+H).
B.
K roztoku sloučeniny z části A (3,60 g, 10,7 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá pod atmosférou dusíku pyridin (3,44 ml, 42,6 mmol) a acetanhydrid (1,1 ml, 11,7 mmol). Po 14 h se těkavé složky odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí hexan/ethylacetat (2:1) s obdržením sloučeniny části B (3,85 g).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 381 (M+H).
C.
- 161
K tetrahydrofuranovému (30 ml) roztoku sloučeniny části B (3,83 g, 10,1 mmol) se přidá trifenylfosfin (2,64 g, 10,1 mmol), diethylazodikarboxylat (1,24 ml, 10,1 mmol) a azidotrimethylsilan (1,34 ml, 10,1 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h a poté se přidá po dalším ekvivalentu trifenylfosfinu (2,64 g), diethylazodikarboxylatu (1,24 ml) a azidotrimethylsilanu (1,34 ml) a míchání pokračuje po dobu dalších 24 h při teplotě místnosti. Těkavé složky se odstraní ve vakuu a zbytek se vyčistí mžikovou chromátografií (silikagel, 36 až 63 μπι, eluce směsí hexan/ethylacetat 8/1) s obdržením poněkud znečištěného meziproduktu
Me
(2,71 g). Tento kontaminovaný tetrazol je dostatečně čistý pro další reakci.
• · · · · ·
- 162
4M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (10 ml) se přidá k výše popsanému meziproduktu (2,71 g, s6,69 mmol) a míchá se po dobu 1,5 h. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se odpařuje 2x spolu se směsí toluenu a methanolu s obdržením sloučeniny části C (2,28 g) ve formě bezbarvé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 381 (M+H).
D.
Me % A“
O y-0 Me
K roztoku sloučeniny z části C (2,28 g, 6,7 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se přidá diisopropylethylamin (2,33 ml, 13,4 mmol), N-Boc-methylalanin (2,04 g, 10,0 mmol, Chemlmpex), HOAt (1,36 g, 10 mmol) a EDAC (1,92 g, 10 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného a vodná vrstva se promyje třikrát dichlorethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením meziproduktu
- 163
dostatečně čistého pro následující reakci.
Výše popsaný meziprodukt rozpuštěný ve směsi tetrahydrofuran/methanol (20 ml, 20/1) se zpracuje 2N roztokem hydroxidu lithného (10 ml) v průběhu 1 h. Po ochlazení na teplotu 0 °C se reakční směs neutralizuje na pH 7 a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (silikagel, 36 až 63 μτη, eluce směsí hexan/ethylacetat 1/1) s obdržením sloučeniny části D (1,69 g).
Hmotnostní spektrometrie (ES, kladné ionty) m/z 449 (M+H).
E.
·· ··· ·
- 164
Me
O J^-Me ř~O Me
K roztoku sloučeniny části D (1,34 g, 3,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě 0 °C přidá pyridin (0,53 ml, 6,6 mmol). Po 3 min se přidá roztok p-nitrochlorformiatu (1,33 g, 6,6 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu lha při teplotě místnosti po dobu 2 h. Reakční směs se poté zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatograf ií (silikagel, 36 až 63 /zm) , elucí směsí hexan/ethylacetat 1/1, s obdržením sloučeniny části E (1,52 g).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 614 (M+H).
OH
- 165 K roztoku sloučeniny části E (3,4 g, 5,55 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá
(0,74 g, 8,32 mmol) a po 3 h při teplotě místnosti se těkavé složky odstraní ve vakuu. Výsledný zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (silikagel, 36 až -63 μτη) elucí směsí hexan/ethylacetat 1/2 (4/1 až 1/1) s obdržením čisté sloučeniny části F (2,325 g) a menšího množství méně čisté látky (1,03 g).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 564 (M+H).
G.
Sloučenina z části F (1,59 g, 2,82 mmol)se zpracuje 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (15 ml) v průběhu 1,5 h. Těkavé složky se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1,44 g) ve formě bezbarvé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 464 (M+H).
- 166
• * V«»· • 4 • 4
♦ · • • * φ 44
4 · • · • 4 • · • ·· • · • e ·« • 4 • · • 4 * A • · • ·♦· • • • · • 4 • · 4 « 4 4 · 4 4 4 4 4 • 444
Výše popsaný meziprodukt se zpracuje 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu v průběhu 3 h a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením sloučeniny podle nadpisu (85 mg) ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS (ES, kladné ionty) m/z 566 (M+H).
Meziprodukt z příkladu 218, část F lze připravit modifikací podmínek popsaných v příkladu 219.
Příklad 219
Me
Me *» • « • · 9·
167 *« 9 • 9<
• · 99 • 9· ··« • ♦Ο ··9
Κ roztoku sloučeniny části Β z příkladu 218 (47,0 g, 120 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) ochlazenému na 1 °C se přidá trifenylfosfin (32,6 g, 123 mmol) a diisopropylethylamin (5,4 ml, 32 mmol). Po kapkách se přidává diethylazodikarboxylat (19,6 ml, 123 mmol, DEAD) po dobu 15 min při udržování teploty pod hodnotou 5 °C s následným přídavkem azidotrimethylsilanu (16,5 ml, 123 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h a poté se přidá po dalším ekvivalentu trifenylfosfinu (32,6 g) , DEAD (19,6 ml) a azidotrimethylsilanu (16,5 ml) jako výše a míchání pokračuje po dobu dalších 24 h při teplotě místnosti. Přidá se po dalším ekvivalentu trifenylfosfinu (32,6 g), DEAD (19,6 ml) a azidotrimethylsílánu (16,5 ml) jako výše a míchání pokračuje po dobu dalších 24 h při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na teplotu 1 °C a přidá se roztok dusičnanu ceričitoamonného (136 g) ve vodě (500 ml) v průběhu 45 min. Zbývající směs se zfiltruje celitem a odpaří ve vakuu a extrahuje se 2x ethylacetatem (250 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením oranžové olej ovité kapaliny (236 g). Tato olejovitá kapalina se rozpustí v methyl-terč.butyletheru (1 litr, MTBE), promyje se dvakrát IN roztokem hydroxidu sodného (500 ml), jednou vodou (500 ml) a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného (500 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky (166 g). Tato tuhá látka se purifikuje vrstvou silikagelu (500 g, 36 až 63 jim) elucí 15 až 40% směsí ethylacetatu s hexanem s obdržením acetatového meziproduktu ve formě žluté olej ovité kapaliny
- 168
(20,6 g, výtěžek 41 %) .
4M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (325 ml) se přidá k roztoku výše popsaného meziproduktu (106,6 g, 263 mmol, spojeného z více reakcí) v dichlořmethanu (600 ml) a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se odpařuje dvakrát spolu se směsí toluenu a methanolu s obdržením požadované sloučeniny (89,3 g, výtěžek 100 %) ve formě hnědé pěny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 381 (M+H).
B.
K roztoku sloučeniny A (80,0 g, 262 mmol) v dichlormethanu (1 litr) se přidá diisopropylethylamin (120 ml, 262 ····
169
• · ··· · mmol), N-Boc-methylalanin (80,0 g, 393 mmol), HOAt (53,5 g, 393 mmol) a EDAC (75,3 g, 393 mmol) a směs se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou (500 ml), 0,5 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (500 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se s obdržením meziproduktu ve formě žluté pěny (146,8 g)
Me
Me
Me
Me který je dostatečně čistý pro následující reakci.
Výše popsaný meziprodukt v roztoku tetrahydrofuran/ /methanol (1,25 1, 4/1) se umístí na vodní lázeň a v průběhu 15 min se přidává 2N roztok hydroxidu lithného (65 ml) s udržováním vnitřní teploty pod 25 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Poté se odpaří ve vakuu na směs olej ovitá kapalina/tuhá látka, která se rozpustí ve vodě (500 ml) a pH se upraví na 5,5 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové (40 ml). Přidá se dichlormethan (500 ml) a směs se míchá po dobu 30 min. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (250 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (400 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (400 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny části D (123,2 g) ve formě světle žluté pěny.
- 170
Hmotnostní spektrometrie (ES, kladné ionty) m/z 449 (M+H).
C.
K roztoku sloučeniny z části B (123 g, 260 mmol) v dichlormethanu (350 ml) se přidá pyridin (32,0 ml, 391 mmol). Po 10 min se přidá roztok p-nitrochlorformiatu (63,0 g, 313 mmol) v dichlormethanu (150 ml) v průběhu lha směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Reakční směs se promyje vodou (300 ml), 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (300 ml), vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olejovité kapaliny (187,3 g). Tato surová látka se purifikuje vrstvou silikagelu (500 g, 36 až 63 /zm) , eluuje 30 až 50% směsí ethylacetatu v hexanu s obdržením sloučeniny části A ve formě bělavé pěny (130,98 g, výtěžek 81,9 %).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 614 (M+H).
D.
• · ·♦· ·
- 171
K roztoku sloučeniny z části C (117,5 g, 190 mmol) v tetrahydrofuranu (600 ml) na vodní lázni se přidává aminobutanol
(19,4 ml, 210 mmol) po kapkách v průběhu 30 min a po 1 h při teplotě místnosti další alikvót 4-amino-1-butanolu (1,7 ml, 18 mmol). Po míchání po dobu dalších 30 min při teplotě místnosti se těkavé složky odstraní ve vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetatu (600 ml) a promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (200 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 400 ml a 2 x 200 ml, emulze) a nasyceným roztokem chloridu sodného (3 x 200 ml, pomalá separace) , vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny. Tato olej ovitá kapalina se rozpustí v MTBE (600 ml) a promyje nasyceným hydrogenuhličitaném sodným (1 x 300 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 500 ml), vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením žluté olejovité kapaliny (156,52 g). Tato olejovitá kapalina se rozpustí v MTBE (1 litr) a promyje IN roztokem hydroxidu sodného (500 ml) a vodou. Organická vrstva se pro • · · ·
- 172 myje znovu 1N roztokem hydroxidu sodného (500 ml) a spojené promývací podíly se extrahují MTBE (400 ml). Spojené vrstvy MTBE se promyjí vodou (500 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (500 ml), vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením čisté sloučeniny části D ve formě světle žluté olejovité kapaliny (103,08 g, výtěžek 95,5 %).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 564 (M+H).
Příklady 220 až 352 se provedou způsobem podobným přípravě sloučenin popsaných výše v tomto vynálezu a způsoby známými v oboru.
• · • · ···· • * •
• · • · · • · • ·· ♦·
• · • 4 ·· • · 9 <·· • · • 9 ···· • ♦ · • · * · · • ♦ « •
·.· i • · •
• · ««·«
Příklady 220 až 352
Příklad č.
Xx-R
X -R jL
Kladné ionty M+H
220
221
222
223
224
225
226
227
o
466
478
505 .505
418
415
434
433
- 174 -
.·*.;··· ... .
• .... í · · • · í í · ·' ” ··’ ·..·
482
476
475
590
474
544
518
462
442
447
434
464
448
502
479
175 • · ··
o
• · • • · · · • • ♦ •r
• • • • • · • · 9 * · ♦ · • · ·· * ·
• · • • « • • · * · ···· • •: : * •
• · • • · •
9 · ·· · ·
498
497
542
512
512
511
462
511
547
404
390
418
518
510
496
1ΊΊ • «
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
o
510
391
524
489
543
492
506
513
527
582
553
520
476
448
462 ···<· ·♦ · • · · ·
287
288
289
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303-
178
x?
xXXy x·
X:
i ’CH3
OH
OH
OH >-CH
476
450
464
480
478
432
510
510
524
562
562
630
512
475
524
524
462
- 179 • ···
• ···♦ .
• · * ·· ··’··
524
462
573
552
478
492
506
520
482
524
504
539
553
532
518
518
554
320
321
322
323
324 325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
468
553
526
386
372
567
508
478
474
553
440
498
540
537
528
450
462
338
339
340
341
342
343
344
345
346
347
348
349
x,
350
- 182 • ···
Příklad č.
Struktura
351
352
Kladné ionty M+H
508
477
Příklad 353
O
A.
O • ···
K roztoku sloučeniny 218, část F (929 mg, 1,65 mmol) v bezvodém dichlormethanu (8 ml) se přidá pyridin (400 μΐ,
4,95 mmol) a DMAP (40 mg, 0,33 mmol) a poté benzoylchlorid (287 μΐ, 2,48 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 5 h se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se purifikuje mžikovou sloupcovou chromatografii (silikagel, 20% až 50% ethylacetat v hexanu) s obdržením požadovaného produktu (1,09 g, výtěžek 99 %) .
B.
K roztoku sloučeniny části A (580 mg) v dichlormethanu (3 ml) se přidá 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením požadovaného produktu (469 mg, výtěžek 89 %).
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 567 (M+H).
Příklad 353, alternativní způsob přípravy
- 184
A.
O
K roztoku sloučeniny z příkladu 219 (102,66 g, 182 mmol) v bezvodém dichlormethanu (650 ml) se přidá pyridin (37,0 ml, 455 mmol) a DMAP (2,23 g, 18,2 mmol). Baňka se ponoří do vodní lázně a po kapkách se přidává benzoylchlorid (25 ml, 219 mmol) v průběhu 20 min. Po míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti se po kapkách přidá další benzoylchlorid (6,0 ml, 54 mmol) a reakční směs se dále míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se promyje 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové (300 ml) , nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (300 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu a zbytek se purifikuje filtrací vrstvou silikagelu (silikagel, 650 g, 10% až 85% ethylacetat v hexanu) s obdržením požadovaného produktu (116,34 g, výtěžek 97 %) ve formě bezbarvé pěny.
- 185
• 9 • 4 •
• 4 • · • 4 • ·· 4 4 ··· • » • · í • 4 • • · ··»· • *4 * · *: : • 4 • 4 a
• 4 • • 4 •
·» ·♦ · ·
K roztoku sloučeniny z části A (116,0 g, 174 mmol) v dichlormethanu (700 ml) se přidá 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (218 ml, 870 mmol) po kapkách v průběhu 30 min. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě (500 ml) a promyje MTBE (250 ml). Vodná vrstva se smísí s dichlormethanem (300 ml) a pH se upraví na 11 1N roztokem hydroxidu sodného (190 ml). Dichlormethanová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (300 ml). Spojené dichlormethanové vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 300 ml), vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením požadovaného produktu (92,8 g, výtěžek 94 %) ve formě žluté olej ovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 567 (M+H).
Příklad 354
- 186
*· • · :··· <9
• · • * • * • ·« • · • <·· • * » * • ♦ • · • ·· ·· • 99 • · 99 « · • •
• » * •
·· ····
A.
K roztoku sloučeniny 219 (100 mg, 0,18 mmol) v 1,2-dichlorethanu (250 μΐ) se při teplotě 0 °C přidá roztok kyseliny 2-fenylpropionové (50 μΐ, 0,37 mmol), EDAC (69 mg, 0,36 mmol) a DMAP (44 mg, 0,36 mmol) v 1,2-dichlorethanu (250 μΐ). Reakční směs se míchá po dobu 36 h při teplotě místnosti. Zředí se ethylacetatem (50 ml) a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml), vodou (25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří s obdržením surového produktu (128 mg). Tato látka se purifikuje mžikovou sloupcovou chromatografií elucí směsí hexan .-ethylacetat 1:1 s obdržením produktu (122,4 mg, výtěžek 99 %).
O ···· *
• · · ·· ····
Sloučenina z části A (122 mg, 0,18 mmol) se míchá s 10% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu (4,0 ml) po dobu 2,5 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbývající kyselina trifluoroctová se odstraní současným odpařováním s dichlormethanem (4 x 3 ml) a methanolem (2 x 3 ml). Zbytek se rozpustí v methanolu a zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 8 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se purifikuje preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (20% až 100% směs B, gradient 12 min, 20 ml/min, YMCS5 ODS 20 x 100 mm) s obdržením požadovaného produktu (115,4 mg, výtěžek 93 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 596 (M+H).
Způsobem analogickým přípravě sloučenin příkladů 353 a 354 se připraví sloučeniny příkladů 355 až 392 vyjmenované v tabulce níže ze sloučeniny části F příkladu 218 a příslušné kyseliny nebo chloridu kyseliny.
• ·
- 188
Příklady
Příklad i
355
356
357
358
359
360
361
362
363
364
355 až 392
X1-R
X -R
Kladné ionty M+H
534
548
582
610
506
548
520
586
604
636 • · « · • ·
- 189 -
365
366
367
368
369
370
371
372
373
374
375
376
377
378
582
596
582
596
644
598
626
603
548
562
582
588
644
618 • *
- 190
379
380
381
382
383
384
385
386
387
388
389
390
391
392
618
660
660
574
560
546
594
574
560
636
652
650
534
546
Sloučeniny příkladů 393 až 424 vyjmenované v tabulkách níže se připraví způsobem analogickým způsobům pro sloučeniny příkladů 353 a 354.
• ·
Příklady
Příklad
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
403
404
Kladné ionty M+H
566
580
572
580
594
560
596
606
610
610
586
598 x,--.
• · · ·
- 192
411
412
413
414
415
416
417
418
419
420
56S
596
582
630
625
597
644
665
660
610 x,' • ·
- 193
421
422
423
424
Příklad 425
U3 650
648
χ^ψοΗ, 624
CH,
-----O 636
A.
K roztoku dinkařboxylatu methyl R-(+)-3-BOC-2,2-dimethyl-4-oxazoli- 194 ♦ · ··· ·
(2,05 g, 7,75 mmol, Aldrich, 98 %) v tetrahydrofuranu (24,0 ml) se přidá světlá suspenze chloridu vápenatého (437 mg,
3,94 mmol) v ethanolu (16,5 ml) a výsledný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se natrium-borohydrid a směs se míchá po dobu 2 h při teplotě 0 °C a po dobu 4 h při teplotě místnosti. Konečná směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se pufr fosforečnanu draselného (pH 3, 40 ml). Vodná směs se míchá po dobu 30 min při teplotě místnosti a poté se extrahuje dichlormethanem (3 x 70 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením surové látky, která se podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 μχη, eluce směsí hexan/ethylacetat 3/2 až 1/1) s obdržením výchozího.esteru (409 mg, výtěžek 20 %) a požadovaného alkoholu (1,46 g, výtěžek 80 %).
XH NMR δ (CDC13, ppm, rotamery) 4,18-3,56 (4m, 6H) ,
1,55 a 1,50 (2s, 15 H).
B.
- 195
K roztoku sloučeniny z části A (2,90 g, 12,5 mmol),
2-hydroxypyridinu (1,54 g, 15,7 mmol) a trifenylfosfinu (4,11 g, 15,7 mmol) v tetrahydrofuranu (27 ml) se přidá diethylazodikarboxylat (2,47 ml, 15,7 mmol) po kapkách. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 13,5 h a poté se částečně odpaří. Zbývající roztok se ponechá projít silikagelem (36 až 63 μπι) s elucí sloupce směsí hexan/ethylacetat 7/3 s obdržením požadované sloučeniny. (1,88 g, výtěžek 49 %) ve formě tuhé látky.
ΧΗ NMR δ (CDC13, ppm, rotamery) 8,15 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H) , 4,25-3,95 (několik m, 4H), 1,61-1,45 (několik s, 15H) .
C.
Roztok sloučeniny části B (434 mg, 1,41 mmol) a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (295 mg, 1,55 mmol) v suchém methanolu (14,1 ml) se zahřívá na teplotu 35 °C po dobu 7 h a poté se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,8 h. Po ochlazení na teplotu 0 °C se přidá 1M roztok uhličitanu draselného (0,8 ml) a objem směsi se zmenší odpařováním ve vakuu na 4 ml. Přidá se nasycený roztok chloridu sodného ·· ·»*· • · « ··«
196 (50 ml) a pH vodného roztoku se upraví na 10 přídavkem 1M roztoku uhličitanu draselného. Extrakce dichlormethanem (4 x 50 ml), sušení síranem sodným, odpaření a chromatografie (silikagel, 36 až 63 μτα, eluce směsí hexan/ethylacetat 1/1) této surové látky poskytuje výchozí sloučeninu části B (93 mg, zpětný výtěžek 21 %) a požadovaný alkohol (249 mg, výtěžek 66 %) ve formě bezbarvé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99% plocha.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 269 (M+H).
D.
K roztoku sloučeniny části C (1,34 g, 5,00 mmol) a trifenylfosfinu (1,58 g, 6,02 mmol) v dichlormethanu (34,0 ml) ochlazenému na teplotu 0 °C se po kapkách přidává diethylazodikarboxylat (0,95 ml, 6,03 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,75 h. Objem směsi se zmenší na 8 ml odpařením ve vakuu a zbývající roztok se ponechá projít silikagelem (35 až 63 μτα) s elucí sloupce směsí hexan/ethylacetat 7/3 s obdržením požadované sloučeniny (862 mg, výtěžek 70 %) ve formě žluté olejovité kapaliny.
·«
- 197 ;ίΉ NMR δ (CDC13, ppm) 8,13 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) ,
6,88 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 11,6, 4,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 11,6, 5,5 Hz, 1H) , 2,88 (m, 1H),
2,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H) .
K suspenzi sloučeniny z části D (97 mg, 0,39 mmol) a kyanidu draselného (51 mg, 0,78 mmol) v dimethylsulfoxidu (2,6 ml) se přidá voda (7 μΐ) a směs se zahřívá na teplotu 30 až 40 °C po dobu 11 h. Míchání pokračuje po dobu dalších 9 h při teplotě místnosti a směs se zředí směsí hexan/ /ethylacetat 9/1 (60 ml). Roztok se promyje vodou (2 x 30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml) a vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením 92 mg surové látky. Chromatografie (silikagel, 36 až 63 /zrn, eluce směsí hexan/ethylacetat 7/3) poskytuje výchozí aziridin (8,0 mg, zpětný výtěžek 8 %) a požadovanou látku (75,6 mg, výtěžek 72 %) ve formě bezbarvé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100% plocha.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty)
- 198
9 * ··« 9 9 99 9«
• 9 • · • ··♦ • 9 9 9 • 9 » • 9 9 ♦ • 9 9
• • • 9 t • ·»»· • 9 « 9
0 • • 9 • • • 9 •
·· ··« 9« • • ·
m/z 278 (M+H).
F.
Me
15% roztok kyseliny trifluoroctové (6,0 ml) se přidá do baňky obsahující sloučeninu části E (199 mg, 0,72 mmol) a thioanisol (254 μΐ, 2,16 mmol) a výsledný roztok se ponechá stát při teplotě místnosti po dobu 4 h. Roztok se odpaří a zbývající kyselina trifluoroctová se odstraní současným odpařováním s dichlormethanem (2 x 5 ml) a methanolem (3 x 5 ml) a vysušením ve vysokém vakuu v průběhu 1 h. Surový amin
se použije bez dalšího čištění v následující reakci.
N-Boc-O-benzyl-D-serin (298 mg, 1,00 mmol), EDAC (194 mg, 1,01 mmol), HOAT (137 mg, 1,01 mmol), 1,2-dichlorethan • ·
- 199 (0,47 ml) a dimethylformamid (940 μΐ) se smísí při teplotě 0 °C a směs se míchá po dobu 15 min. Výsledný zakalený roztok se přenese injekční stříkačkou do roztoku surového aminu (z výše popsané přípravy) o teplotě 0 °C v 1,2-dichlorethanu (400 μΐ) a dimethylformamidu (470 μΐ) a směs se míchá po dobu 10 min při teplotě 0 °C. Přidá se diisopropylethylamin a míchání pokračuje při teplotě místnosti po dobu 36 h. Reakční směs se zředí ethylacetatem (80 ml) a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 40 ml), vodou (40 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (40 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 μπι, eluce směsí hexan/ethylácetat 1/1) s obdržením požadované sloučeniny (311 mg, výtěžek 95 %) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
ZL H NMR δ (C DC1 3 , ppm) 8,17 (s , 1H) , 7,84 (s, 1H),
7,61 (m, 1H) , 7,30 (m, 5H) , 6,94 (m, 1H) , 6,76 (d, J = 7,9
Hz, 1H) , 5,37 (S, 1H) , 4,52 (m, 5H), 4,31 (široký s ·, 1H) ,
3,88 (m, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H).
Diethylazodikarboxylat (131 μΐ, 0,83 mmol, DEAD) a azidotrimethylsilan (110 μΐ, 0,83 mmol) se přidají do roz
- 200 toku sloučeniny části F (311 mg, 0,69 mmol) a trifenylfosfinu (217 mg, 0,83 mmol) v dichlorethanu (1,4 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 22 h a přidají se další množství trifenylfosfinu (217 mg), DEAD (131 μΐ) a azidotrimethylsilanu (110 μΐ). Míchání pokračuje po dobu dalších 24 h při teplotě místnosti a konečná směs se ponechá projít silikagelem (36 až 63 /zrn) s elucí sloupce směsí hexan/ethylacetat 3/2 až 1/1 s obdržením požadované sloučeniny (248 mg, 76 %) ve formě husté olejovité kapaliny.
hí NMR Ó (CDC13, ppm) 8,11 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H) ,
7,33 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,44 (m,
2H), 4,73 (dd, J = 11,6, 4,9 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 11,6,
8,3 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 8,3, 5,5 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 17,0, 7,1 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 17,0, 7,1 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).
H.
5% roztok kyseliny trifluoroctové (6,2 ml) se přidá • · • · · · • ·
- 201 do baňky obsahující sloučeninu z části G (227 mg, 0,47 mmol) a thioanisol (166 μΐ, 1,41 mmol) a výsledný roztok se ponechá stát při teplotě místnosti po dobu 4 h. Roztok se odpaří a zbývající kyselina trifluoroctová se odstraní současným odpařováním s dichlormethanem (2 x 8 ml) a methanolem (3 x 8 ml) a sušením ve vysokém vakuu po dobu 1 h. Zbytek se zahřívá na teplotu 60 °C v methanolu (25 ml) a roztok se zahustí odpařením. Surový amin
se používá bez dalšího čištění v následující reakci.
N-Boc-methylalanin
Me. Me
HOjC^ NH-Boc (125 mg, 0,62 mmol), EDAC (117 mg, 0,61 mmol), HOAT (84 mg, 0,62 mmol), 1,2-dichlorethan (350 μΐ) a dimethylformamid (700 μΐ) se smísí při teplotě 0 °C a míchají se po dobu 15 min. Výsledný roztok se přenese injekční stříkačkou do roztoku surového aminu (z výše popsané přípravy) při teplotě 0 °C v 1,2-dichlorethanu (300 μΐ) a dimethylformamidu (400 μΐ) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 min. Přidá se diisopropylethylamin (205 μΐ, 1,18 mmol) a míchání pokračuje po dobu 25 h při teplotě místnosti. Konečná směs se zředí ethylacetatem (75 ml) a promyje nasyceným roztokem
- 202 hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml), vodou (30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí chromatografii (silikagel, 36 až 63 /tm, směs hexan/ethylacetat 3/2 až 2/3) s obdržením požadované sloučeniny (175,4 mg, výtěžek 66 %) ve formě bezbarvé pěny.
ΧΗ NMR δ (CDC13, ppm) 8,13 (m, 1H), 7,57 (m, 1H),
7,42 (d, J = 8,8 Η, 1H) , 7,31 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,42
(d, J = 8,8 Η, 1H), 7,31 (m, 3H) , 7,19 (m, 2H) , 6,93 (m,
1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1H) , 5, 75 (m, 1H) , 5, 49 (m, 1H)
4,97 (s, 1H), 4,73 (dd, J = 11,6, 5,5 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 11,6, 7,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,52 (t, J = 8,8 Hz,
1H), 3,02 (dd, J = 17,1, 6,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 17,0,
7,7 Hz, 1H) , 1,50 (s, 3H), 1,44 (s, 3H) , 1,36 (s, 9H) .
I.
Sloučenina z části H (492 mg, 0,87 mmol) se zpracuje
15% kyselinou trifluoroctovou (14,0 ml) v průběhu 2,5 h a roztok se odpaří ve vakuu. Zbývající kyselina trifluor203
octová se odstraní současným odpařováním s dichlormethanem (3x10 ml) a methanolem (2x10 ml) a sušením ve vysokém vakuu po dobu 1 h. Zbytek se zahřívá na teplotu 60 °C v methanolu (40 ml) po dobu 10 h a roztok se odpaří s obdržením surové žádané látky. Následné srážení ze směsi methanol/ether poskytuje požadovanou sloučeninu (418 mg). Matečný louh se odpaří a zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou ka.palinovou chromátografií (Shimadzu, 10 až 100% směs
B [methanol:voda:0,1% kyselina trifluoroctová], gradient 30 min, průtok 20 ml/min, 220 nm, YMC S5 ODS 20x100 mm) s obdržením dalšího množství sloučeniny podle nadpisu (67,6 mg). Kombinovaný výtěžek je 96 %.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99% plocha.
Hmotnostní spektrometrie LC/MS (ES, kladné ionty) m/z 465 (M+H).
Následující sloučeniny se připraví s použitím způsobů popsaných výše a pracovních příkaldů.
Příklady 426 až 477
Xi-R
- 204
Příklad č.
X -R
Kladné ionty M+H
426
427
428
429
430
431
432
433
434
435
436
437
438
439
440
441
442
443
540
490
462
504
449
450
480
477
463
523
500
466
575
504
464
581
490
478 x,OH • · · ·
··
- 205 -
540
508
494
490
503
491
436
499
520
554
476
476
476
490
OH
206 • ··
458
459
460
461
462
463
464
465 . 466
467
468
469
470
471
472
• · ·· ···
476
462
503
546
546
567
601
464
560
517
593
595
518
565
476 • · · ·
473
474
475
476
477
- 207 -
552
622
565
579
607
Příklady 478 až 498
Příklad č.
478
479
480
481
482
483
X -R
Kladné ionty M+H
N'
ΌΗ
566
566
552
519
532
572
510
208 -
.o
523
574
573
460
516
545
488
501
474
523
574
473
544
508
- 209 ···♦
Příklady 499 až 530
Příklad č.
499
500
501
502
503
504
505
506
Kladné ionty M+H
464
525
496
532
511
496
532
511 • · · · • 9 ·· ··
- 210 544 • · 9 • ···· • · · ·· 9 9 9 9
507
508
509
510
511
512
513
514 '
515
516
517
518
519
520
521
483
455
482
524.
496
565
450
482
497
518
497
539
510
6
522
523
524
525
526
527
528
529
530 .
Příklady 531
Příklad č.
531
532
533
534
- 211 -
525
482
496
496
482
512
512
511
525
535 až 554
X -R
o
x,Kladné ionty M+H
581
450
464
497
511 • · · ·
- 212 ·»··
536
537
538
539
540
541
542
543
544
545
546
547
548
549
550
551
552
462
476
490
405
344
464
536
536
557
557
506
589
370
521
583
465
426 χ,·· * ·
- 213 -
553
554
Příklady 555
535
480 až 583
Příklad č.
555
556
557
558
559
560
X -R 2L
CH
Kladné ionty M+H
453
489
511
525
483
465
- 214
Příklad č.
Struktura
Kladné ionty M+H
561
562
481
416
563
500
564
565
498
618
566
567
602
601
615
568
215
539 ** ··♦· ·
• ·«·
ChirsáU
553
662
595
\ /
M=N
604
HjC.as cx, *Tí o
ChiráwJ
699
447
OH
CHrai*'
495
509 kr , > CNmú
507
610
- 216
580
*4 4 · 4444 4 44 4 4
9 • 44* 4 4
• 4 4 4 • 4
• 4 4 4 >
• 4 444 44
4 44 44
4 4 4 9 4
4 · 4 4 4
4444 4 4 • 4
4 4 4 4
4 44 4444
581
582
583
517
531
377
463
Petr Kalenský
SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Háková 2 česká republika

Claims (24)

1. Sloučenina obecné struktury včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, esterových prekurzorů a všech stereoisomerů, ve kterém
R je alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalkylová skupina nebo cykloheteroalkylalkylová skupina (kde výše vyjmenované skupiny odpovídají definicím popsaným níže) a tyto skupiny mohou být případně substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z případů atom halogenu, skupina OR , -OC(O)R , alkylová skupina, fenylová skupina, fenoxyskupina, halofenylová skupina, skupina CF3, -OCF, -N(R )C(O)(R ) nebo -N(R )(R ),
3 es 5L es es esS*.
R je atom vodíku, alkylová skupina nebo cykloalkylová
- 218 skupina, je heteroarylová skupina zahrnující přednostně následující případy • ·
A je atom kyslíku, atom síry, skupina -NH-, -N-Rs nebo
-NC(O)-R2,
B je skupina -CRsfa nebo -N-,
Z je vazba nebo -S-,
G je atom kyslíku nebo atom síry,
U je atom kyslíku, atom síry, skupina -NH- nebo -N-Rsto,
R2 je alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkyl ová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina (kde tyto výše vyjmenované skupiny odpovídají definicím popsaným níže a tyto skupiny lze případně substituovat 1, 2 či 3 substituenty zvolenými z případů atom halogenu, skupina -0Rsb, -OC(O)Rs:fc>, alkylová skupina, fenylová skupina, fenoxyskupina, halofenylová skupina, skupina -CF3, -OCFa, -N(RJC(O)(RQto) nebo -N(R )(R ), je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, ary • » ·· · ·
- 220 lová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkarylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina nebo Ji a jmenovaná alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina nebo aryloxyskupina může být případně substituovaná jedním až třemi substituenty JI, a R^a jsou totožné nebo navzájem rozdílné a každý z nich je nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupina -CF , alkylová skupina nebo arylová skupina,
R__ je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina, skupina -SO^T^, -SO^N(Τχ&)Τχ nebo heteroaryl alky lová skupina a jmenovaná alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkýlová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina může být nezávisle případně substituovaná 1 až 3 substituenty JI,
Rsa a Rst> jsou totožné nebo navzájem rozdílné a každý z nich je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina,
4 · · · · » ♦ · ·· • · ·
221 alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkoxyalkýlová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo JI a každá tato vyjmenovaná alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina může být nezávisle případně substituovaná 1 až 3 substituenty JI,
R7a nebo ··
- 222 kde x a y jsou nezávisle na sobě 0 až 3 a z je 1 až 3,
X je vazba, skupina -N-R nebo -0-,
6 a.
R? a Rva jsou totožné nebo navzájem rozdílné a každý z nich je nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, skupina -CF , fenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a cykloalkylová skupina nebo jeden nebo oba R a R mohou být nezávisle na sobě připojené k jedné nebo oběma skupinám Rg a R (skupiny X ) s vytvořením alkylenového můstku o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo se Rv a Rv^ spojují spolu s vytvořením kruhu o třech až sedmi atomech uhlíku, R S' R 8h'
R ej
R , R ,
6J=> ' 6c , R , R
8i 83c' 81 a každý z nich je nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina nebo arylová skupina,
R,R , R , R , R , R , R ,R , 8Z 8a 8fc> 8c' 8<a ' 8θ' O f eg!
a Rem jsou stejné nebo navzájem odlišné je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina -0C(0)Raj^,
X to je R10 nebo « 9
- 223 a R.lo jsou totožné nebo navzájem rozdílné a každý z nich se nezávisle na sobě zvolí z případů atom vodíku, alkylová skupina a substituovaná alkylová skupina, ve které substituenty mohou být 1 až 3 hydroxylové skupiny, 1 až 3 Cx-Cio alkanoyloxyskupiny, 1 až 3 C^-Cý alkoxyskupiny, fenylové skupiny, fenoxyskupiny, Cx-Ce alkoxykarbonylové skupiny nebo mohou Rg a Rxo společně tvořit skupinu -(CH2)&Χ^(Οί2)u, kde Xa je skupina C(Rq )(Ro.), -O- nebo -N(R ), t a u jsou nezávisle na sobě 1 až 3,
Rx_l je atom vodíku, Cý-C6 alkylová skupina, skupina -CF , arylalkylová skupina nebo arylová skupina, a alkylové a arylové skupiny mohou být případně substituované 1 až 3 hydroxylovými skupinami, 1 až 3 Cx-Cxo alkanoyloxyskupinami, 1 až 3 Cx-Cg alkoxyskupinami, fenylovými skupinami, fenoxyskupinami nebo Cx-C6 alkoxykarbonylovými skupinami,
R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, C -C alkylová skupina, skupina -CF3, arylová skupina nebo atom halogenu a alkylové a arylové skupiny mohou být případně substituované 1 až 3 hydroxylovými skupinami, 1 až 3 Cx-Cxo alkanoyloxyskupinami, 1 až 3 Cx-C6 alkoxyskupinami nebo Cx-Cg alkoxykarbonylovými skupinami, je nitroskupina, skupina -(CH_JνΝ(Τχ&)C(0)Τχ, -(CHjvCN, - (CHJ JN(TxJC(O)OTx, - (CH^) J (T^J C(0) N (Txto) Τχ, - (CH2)^N(lýJSO2Tr, - (CHJ ^C (0) N (Τχ J T , -(CH ) C(O)OT , -(CH ) 0C(0)T - (CH ) 0C(0)T
-(CH ) OC(O)N(T )T , -(CH ) N(T )S0 N(T )T ,
2 ZL <
3. X 2 V ra 2 —1—
-(CHJvSO^, - (¾) vSOsN (T^) Τχ,
JI
224 * · 9 · 9 · » · · • · «·
- (CHJ J2(0)Tx, - (CH?) vCH(0H)TT, cykloheteroalkylová skupina nebo heteroarylová skupina, jak se definují níže, kde v je 0 až 5,
Τχ, Txa a Tifc> jsou totožné nebo navzájem rozdílné a každý z nich je nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, nižší alkylthioalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalkylová skupina nebo cykloalkylová skupina a každá z těchto skupin může být případně substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z následujících skupin: atom halogenu, hydroxylová skupina, skupina
-SOaRi4, alkoxyskupina, karboxylová skupina, cykloheteroalkylová skupina nebo skupina -C(0)0Rx4 nebo mohou Τχ a Τχ& nebo Τχ a Τχχ> spolu vytvářet skupinu ’ (chJwxJCH2V' kde xe 3e skupina -C(R8J (Rex) , -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NC(0)0Rx4eí, -NC(0)NRx4aRx4to,
-NC(0)Rx4a nebo -N(R6c), kde w a z jsou navzájem nezávisle 1 až 3 s podmínkou, že Τχ nemůže být atom vodíku, pokud je připojený na karbonylovou skupinu nebo na atom síry, jako je tomu ve skupinách -C(0)Tx nebo -S0 T ,
2 1 '
R , R a R jsou nezávisle na sobě C -C alkylová sku14 14a 14t> 16-“ pina, heteroarylová skupina nebo arylová skupina, z nichž každá může být případně substituovaná skupinou -(CH2)sOH, kde s je 0 až 5, s podmínkou, že pokud
- 225 ·-» · ♦
X je
ČI (1) je-li jeden nebo oba a R.Zi. a jeden nebo oba R a R tvoří alkylenový můstek, potom když Rs je -(CH2)C(O)N(T )T tak alespoň jeden z a T není atomem vodíku nebo (2) jestliže Rx je arylalkylová skupina a Rxa je atom vodíku a Rs je -(CHJCCOMTJT; potom Tia nebo Tr je odlišný od (3) jestliže skupiny Rx a iý jsou obě skupiny* 2-naftyl-CH2-, potom Rs není fenethylová skupina.
2. Sloučenina podle definice v nároku 1, ve které substituent Xa je • · .* · * *
- 226
Sloučenina podle definice v nároku 1 mající ..strukturu nebo r
Rsa
- 227 - ♦ φ * ♦ · ·
4. Sloučenina podle definice v nároku 1 mající strukturu
5. Sloučenina podle definice v nároku 1, ve které R.l je aralkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, cykloheteroalkylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina.
6. Sloučenina podle definice v nároku 1, ve které R je atom vodíku nebo alkylová skupina.
7. Sloučenina podle definice v nároku 1, ve které Rx je arylalkyloxyalkylová skupina a R^ je atom vodíku.
8. Sloučenina podle definice v nároku 1, ve které Re je atom vodíku.
9. Sloučenina podle definice v nároku 7, ve které • *
- 228 kde Rs je alkylová skupina nebo alkenylová skupina nebo heteroaryloxyalkylová skupina, z nichž každá je substituovaná substituentem JI a JI je skupina -(CHz)^OC(O)N(Tia)T^, -(CH2)^CN nebo heteroarylová skupina nebo kde A je skupina NH, R4 a R4a jsou atomy vodíku a R3 je substituent JI, nebo
Z---Rsa
- 229 kde B ie -N- nebo CR , Z je vazba nebo -S-, Rr je alkylová skupina případně substituovaná substituentem JI a Rsa je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo aralkylová skupina subtituovaná jedním až třemi substituenty JI.
R je atom vodíku.
6 J
10. Sloučenina podle definice v nároku 1, ve které Y je kde x a y jsou 0, X je vazba a R a R„ jsou nezávisle na sobě alkylové skupiny.
11. Sloučenina podle definice v nároku 1, ve které je
Rg a R jsou stejné nebo navzájem rozdílné a nezávisle na sobě se volí z případů atom vodíku a substituovaná alkylová skupina, kde substituenty mohou být 1 až 2 hydroxylové sku piny.
230
12. Sloučenina podle definice v nároku 1, ve které
JI je -(CH ) CN, - (CH ) C(O)N(T )T ,
-* 2 -v 2 xr Xól X
- (CH ) N(T )C(O)T ,
2 -\r X a X
-(CH ) OC(O)N(T )T , -(CH ) N(T )C(O)NT )T
2 v Xa X 2 v Xa ID 1 arylová skupina, kde v je 0 až 4.
nebo heteroT , T a T jsou stejné nebo navzájem rozdílné a nezávisle na sobě se volí z případů alkylová skupina, nižší alkylthioalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo cykloheteroalkylová skupina, z nichž každá může být případně substituovaná skupinou -OC(O)Ree, -C(0)NRafRs&, -(CH2)b0H, kde s je 0 až 2, -SO2NResRsg nebo -SO2Ri4, anebo T a T nebo T a T mohou spolu tvořit -(CH ) X (CH ) , kde X je C(Rra )(Rri).
o 8m SX
Raf 3e alkylová skupina nebo arylová skupina.
i « · • · · ♦
- 231
13. Sloučenina podle definice v nároku 1 mající strukturu
CH
232 • H4 f /
233
9 ·
234
Chiráln(
- 235 -
9 4 • 4 • 444 4 99 4 · 4 4 4» • 4 44 • 4 • 4 • 44 4 4 4 4 4 4 • 9 4 4 4 4 4 4 4 4· • 4 4 • 4 4 4 4 « 4 4 4 • 4'4 444 • 4 • 4 4 4444
Chiralm
H /
t • ·
236
Η • 9
- 237 ·*»· • ·♦ • ·· ·· • ·♦ • ♦· ·· · • 99
9 · ··
9 9 9 99·
9 99
99· • · ·· •♦ · · • 99
9 99
9 99
999999
N H; Chirální' ογ3
N H 2 Chirální
Chirální'
- 238
Chiráiní
- 239 ·· »»··
9 · • ·♦· • · ·· ··· ♦ * · • ·· • « ·« •·*··· • ·· ·· · ·» 99 • 9 9· •♦ ·
9 99
9 99
99···· X\zO Xf'N/^°XCH3
O XtN O 3 = X,-R
Xi-R =
H 0 /-° h3c h3c
240
99 ··· ·♦ · • ·9 • · ·· • »9999 • ·» ·· ·
·· 9 9 » 9 9 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 99 99*9
- 241
• e ···· ·· • • • • • • • » • ·*· • • • • • • • • ···· • • * • • • ·· ··· ·« •
»· φ· • • • · • • • • · • * • • • ·· ····
Ί
Ί
- 242
Xi-R = o
• · · · • · • ·
Χ·
- 244 ··
- 245 ·♦ • ·
Chiriín/ /
/ /
r f
Chnfru t
HCI
Ht z Z
ChiraJMl
Chiralvu t
OH
ChrttUt t
/
Chira>H>
OH ✓ ✓ ChíralHi
X • · o
Xi-R
- 248 ·» ··· · ·« · ·· ·» • · » · .: ι .* <* ··«·
Xi-R • ·
9 · • ·
- 249 6 li ··» • · · • · * · ·♦
HO
4 ·
9 ·
- 251 • ··
4 * ♦· · · • 99 •999
9 99 ··« 999
X1.-R
X,'
X'
- 252
253
Chirálhi y / ChraiMl
ChiraMi • ·
- 254
CMjChirelA)
NH,
Chirální nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Chiral vm
OH
Chirální
Chiréimz
- 255 f
!
- 256 -
Ό' • · nebo její farmaceuticky přijatelná sul.
15. Sloučenina podle definice v nároku 1 o struktuře
ΌΗ
Chiráh/ t
‘OH
ChirálHi • 9
- 258 • * ·
9 9999 /
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Sloučenina podle definice v nároku 15 mající strukturu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
17. Sloučenina podle definice v nároku 15 mající strukturu • · • ··· o
nebo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
18. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle definice v nároku 1 a její farmaceuticky přijatelný nosič.
19. Způsob zvyšování hladin endogenního růstového hormonu, vyznačující se tím, že se pacientovi, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle definice v nároku 1.
20. Způsob léčení obesity, osteoporosy, onemocnění ledvin, kardiální myopathie, kachexie, syndromu chřadnutí při infekci HIV, dlouhodobého kritického onemocnění, sarkopénie a/nebo pro stimulaci hojení ran a/nebo pro podporu imunitního systému nebo pro zvyšování svalové hmotnosti a/nebo svalové síly nebo pro udržování svalové síly a funkce u starších osob nebo pro nápravu či prevenci slabosti u starších osob, vyznačující se tím, že se pacientovi, který potřebuje takové léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle definice v nároku 1.
21. Způsob léčení syndromu X, vyznačuj ící se t í m, že se pacientovi, který potřebuje toto léčení
Z. VJ _L podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle definice v nároku 1.
22. Způsob profylaxe a/nebo léčení diabetů a/nebo zvyšování hmotnosti ušlechtilých tělesných tkání, vyznáčujícíse tím, že se pacientovi, který potřebuje takové léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle definice z nároku 1.
23. Způsob prevence či léčení osteoporosy, vyznačující se tím, že se pacientovi, který potřebuje takové léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle definice v nároku 1.
24. Způsob léčení osteoporosy, vyznačuj ící se t i m, Že se pacientovi, který potřebuje takové léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle definice v nároku 1 v kombinaci s parathromonem nebo difosfonatem.
25. Způsob léčení syndromu X, kachexie, syndromu chřadnutí při infekci HIV, dlouhodobého kritického onemocnění nebo sarkopénie nebo zvyšování svalové hmotnosti a/nebo svalové síly nebo udržování svalové síly a funkce u starších osob nebo nápravy či prevence slabosti u starších osob, vyznačující se tím, že se pacientovi, který potřebuje takové léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle definice v nároku 1 v kombinaci s estrogenem, testosteronem, selektivním modulátorem estrogenových receptorů nebo selektivním modulátorem androgenních recepto-
CZ20013254A 1999-03-12 2000-03-02 Heterocyklické aromatické sloučeniny pouľitelné jako stimulátory sekrece růstového hormonu CZ20013254A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12413199P 1999-03-12 1999-03-12
US15491999P 1999-09-21 1999-09-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013254A3 true CZ20013254A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=26822239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013254A CZ20013254A3 (cs) 1999-03-12 2000-03-02 Heterocyklické aromatické sloučeniny pouľitelné jako stimulátory sekrece růstového hormonu

Country Status (26)

Country Link
US (5) US6518292B1 (cs)
EP (1) EP1175213A4 (cs)
JP (1) JP2002539141A (cs)
KR (1) KR20020088343A (cs)
CN (1) CN1344160A (cs)
AR (1) AR029157A1 (cs)
AU (1) AU3512500A (cs)
BG (1) BG105843A (cs)
BR (1) BR0008937A (cs)
CA (1) CA2367461A1 (cs)
CO (1) CO5280063A1 (cs)
CZ (1) CZ20013254A3 (cs)
EE (1) EE200100479A (cs)
GE (1) GEP20033080B (cs)
HU (1) HUP0201787A3 (cs)
IL (1) IL144592A0 (cs)
LT (1) LT4958B (cs)
LV (1) LV12752B (cs)
NO (1) NO20014407L (cs)
PE (1) PE20001590A1 (cs)
PL (1) PL364046A1 (cs)
RU (1) RU2001127848A (cs)
SK (1) SK12272001A3 (cs)
TR (1) TR200102780T2 (cs)
UY (1) UY26056A1 (cs)
WO (1) WO2000054729A2 (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
EP1172359A4 (en) * 1999-04-07 2002-09-11 Santen Pharmaceutical Co Ltd N-SUBSTITUTED-N'-SUBSTITUTED UREA DERIVATIVE, AND ITS USE AS AN INHIBITOR OF TNF PRODUCTION- $ g (a)
ES2252230T3 (es) 2000-05-11 2006-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Analogos de tetrahidroisoquinolina utiles como secretores de la hormona del crecimiento.
WO2002057241A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-25 Bayer Pharmaceuticals Corporation 8-(AMINOALKOXYMINO)-8H-DIBENZO[a,e]TRIAZOLO[4,5-c]CYCLOHEPTENES AS GROWTH HORMONE SECRETAGOGUES
HU228783B1 (en) 2001-07-26 2013-05-28 Greenearth Cleaning Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2004065372A1 (en) * 2003-01-20 2004-08-05 Medigene Aktiengesellschaft Tetrazole-functionalized amino acids, their production and use
EP2382984A3 (en) 2003-05-29 2011-11-23 Theratechnologies Inc. GRF analog compositions and their use
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
EP1659918B1 (en) 2003-08-08 2009-01-14 Amgen Fremont Inc. Antibodies directed to parathyroid hormone (pth) and uses thereof
EP1675610A4 (en) * 2003-10-20 2010-04-28 Theratechnologies Inc USE OF GROWTH HORMONE RELEASE FACTOR ANALOGUE IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH EXCEPTION
PT1689757E (pt) 2003-11-12 2014-12-09 Sino Med Internat Alliance Inc Compostos heterocíclicos de ácido borónico
TW200530181A (en) * 2004-01-13 2005-09-16 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2006023608A2 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Growth-hormone secretagogues
US8143425B2 (en) 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7502229B2 (en) * 2004-10-15 2009-03-10 Alcatel Lucent Heat dissipation system for multiple integrated circuits mounted on a printed circuit board
JP2008516994A (ja) * 2004-10-20 2008-05-22 セラテクノロジーズ、インコーポレイテッド 成長ホルモン分泌促進因子およびその使用
US7829589B2 (en) 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
RU2415134C9 (ru) * 2005-08-15 2011-05-27 Этерна Центарис ГмбХ Способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредуемых рецепторами, стимулирующими секрецию гормона роста, триазолы и фармацевтическая композиция на их основе
EP1757290A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7932399B2 (en) 2006-01-24 2011-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv 2-substituted benzimidazoles as selective androgen receptor modulators (SARMS)
AU2008241532A1 (en) 2007-02-09 2008-10-30 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
EP1958631A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-20 AEterna Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ligands of G-protein coupled receptors
EP2003119A1 (de) * 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Acetamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
UA100527C2 (en) * 2007-10-10 2013-01-10 Астразенека Аб Benzothiazoles as ghrelin receptor modulators
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
EP2351743A4 (en) * 2008-10-27 2012-05-09 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC CONNECTION
US20100131210A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Fingerhut Martin Method and system for non-destructive inspection of a colony of stress corrosion cracks
CN102421434A (zh) 2009-03-31 2012-04-18 利亘制药公司 治疗高血压和糖尿病肾病的二苯基磺酰胺内皮素和血管紧张素ii受体激动剂的口服制剂
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US9675587B2 (en) 2013-03-14 2017-06-13 Allergan Holdings Unlimited Company Opioid receptor modulator dosage formulations
US11013340B2 (en) 2018-05-23 2021-05-25 L&P Property Management Company Pocketed spring assembly having dimensionally stabilizing substrate

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3239345A (en) 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4036979A (en) 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
GB8829296D0 (en) * 1988-12-15 1989-01-25 Ici Plc Anti-tumour compounds
IL98167A0 (en) * 1990-05-30 1992-06-21 Ici Plc Anti-tumour quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
FR2662987B1 (fr) 1990-06-08 1992-07-31 Valeo Electronique Dispositif de commande d'un dispositif d'assistance de direction pour vehicule.
US5206235A (en) 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
GB9200245D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5283241A (en) 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
US5374721A (en) 1992-10-14 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
NZ258412A (en) 1992-12-11 1997-01-29 Merck & Co Inc Spiro-fused piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
US5430150A (en) 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5284841A (en) 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5434261A (en) 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5430144A (en) 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5545735A (en) 1993-10-04 1996-08-13 Merck & Co., Inc. Benzo-Fused Lactams promote release of growth hormone
US5438136A (en) 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
US5492916A (en) 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
AU684878B2 (en) 1993-11-24 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
WO1995016675A1 (en) 1993-12-13 1995-06-22 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5606054A (en) 1993-12-14 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
IL114955A (en) 1994-08-17 1999-12-22 Novo Nordisk As N-substituted naphthofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
AR003108A1 (es) * 1995-01-27 1998-07-08 Novo Nordisk As Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento, composicion farmaceutica que los contienen, el uso de los mismos para la preparación de un medicamento.
WO1997017070A1 (en) * 1995-11-06 1997-05-15 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
AU715856B2 (en) * 1995-12-22 2000-02-10 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
US6114310A (en) 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
DE69921124T2 (de) 1998-06-12 2005-11-10 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A.S. Imidazolderivate und ihre verwendung als somatostatin rezeptorliganden
SK20052000A3 (sk) * 1998-06-30 2002-08-06 Pfizer Products Inc. Nepeptidové inhibítory VLA-4 dependentnej bunkovej väzby použiteľné pri liečení zápalových, autoimunitných a respiračných chorôb
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
AU1916401A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000054729A2 (en) 2000-09-21
SK12272001A3 (sk) 2002-10-08
LT4958B (lt) 2002-10-25
EP1175213A2 (en) 2002-01-30
US20040029935A1 (en) 2004-02-12
EP1175213A4 (en) 2007-04-11
NO20014407L (no) 2001-11-08
US6518292B1 (en) 2003-02-11
WO2000054729A3 (en) 2001-01-11
HUP0201787A2 (en) 2002-09-28
BG105843A (en) 2002-05-31
TR200102780T2 (tr) 2002-08-21
NO20014407D0 (no) 2001-09-11
AR029157A1 (es) 2003-06-18
IL144592A0 (en) 2002-05-23
JP2002539141A (ja) 2002-11-19
KR20020088343A (ko) 2002-11-27
CN1344160A (zh) 2002-04-10
PE20001590A1 (es) 2001-04-01
PL364046A1 (en) 2004-12-13
RU2001127848A (ru) 2004-01-27
CA2367461A1 (en) 2000-09-21
UY26056A1 (es) 2000-10-31
AU3512500A (en) 2000-10-04
US20040002525A1 (en) 2004-01-01
US6908938B2 (en) 2005-06-21
CO5280063A1 (es) 2003-05-30
BR0008937A (pt) 2002-09-24
EE200100479A (et) 2002-12-16
LV12752B (en) 2003-10-20
HUP0201787A3 (en) 2004-12-28
US6969727B2 (en) 2005-11-29
US6660760B1 (en) 2003-12-09
LV12752A (lv) 2001-11-20
US7053110B2 (en) 2006-05-30
LT2001087A (en) 2002-04-25
WO2000054729A8 (en) 2002-02-21
US20040072881A1 (en) 2004-04-15
GEP20033080B (en) 2003-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013254A3 (cs) Heterocyklické aromatické sloučeniny pouľitelné jako stimulátory sekrece růstového hormonu
AU2001259592B2 (en) Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
US6649606B1 (en) Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
US20050154043A1 (en) Heterocyclic compounds useful as growth hormone secretagogues
PT95899A (pt) Processo para a preparacao de derivados indole
JPH04506222A (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
CA2618747A1 (en) Substituted imidazole compounds as ksp inhibitors
US6544981B2 (en) Lactam inhibitors of factor Xa and method
EA019486B1 (ru) Производные индол-2-она, двузамещенные в положении 3, их получение и их применение в терапии
US6525203B1 (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
HUT64040A (en) Process for producing imidazolylmethyl-substituted phenylacetamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US8119673B2 (en) Compounds 148
US6380184B1 (en) Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
WO1997041104A1 (en) Quinoline derivatives, processes for their preparation, and their use as medicaments
CA1329680C (en) N-heterocyclic alcohol derivatives
CZ51693A3 (en) Propenoyl-imidazole derivatives
CZ424698A3 (cs) Deriváty kyseliny piperidinoctové, způsob výroby a farmaceutický prostředek
CA3211188A1 (en) Novel potassium channel inhibitors
JPH05112559A (ja) ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体
US20240067614A1 (en) Novel compounds
CA3146109A1 (en) Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
MXPA01009106A (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
JPH11315071A (ja) ベンズイミダゾール誘導体