AR046778A1 - Compuestos heterociclicos de acido boronico. metodos de obtencion y composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Compuestos heterociclicos de acido boronico. metodos de obtencion y composiciones farmaceuticas.

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Abstract

La presente se refiere a compuestos heterocíclicos de ácido borónico. Composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y composiciones farmacéuticas que contienen combinaciones de dichos compuestos con otros agentes antidiabéticos. Procedimientos para su obtención. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) caracterizado porque incluye todos los enantiómeros, diastereoisómeros, solvatos, hidratos y sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, donde: n es entre 1 y 3; X es CH2, S, O, CF2 o C(CH3)2; Z es H, halógeno, hidroxilo; alcoxi C1-6, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-12; fenilo o heteroarilo; donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente monosustituidos o plurisustituidos en forma independiente con R7; opcionalmente, X junto con un C del anillo adyacente y Z forman un ciclopropilo fusionado; y opcionalmente, uno de los enlaces del anillo que contiene X es un doble enlace; R1 y R2 en forma independiente o juntos son H, un grupo protector de ácido borónico; o un grupo capaz de ser hidrolizado a un grupo hidroxilo en una solución acuosa a pH fisiológico o en fluidos biológicos; CRiRii puede estar presente o ausente, donde si CRiRii está presente, entonces Ri, Rii, R3, R4 y R5 se seleccionan entre (aa), (bb) o (cc); (aa) Ri, Rii, R3 y R4 son H; y R5 es a) H; b) alquilo C1-12; alquenilo C2-12; alquinilo C2-12; cicloalquilo C3-12, o cicloalquenilo C3-12; donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente monosustituidos o plurisustituidos en forma independiente con R6, y donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, incluyen cadenas lineales o ramificadas y pueden incluir porciones cíclicas; R6 es alquilo C1- 6, alcoxi C1-6, cicloalquilo, carboxi, acetamido, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, hidroximetilo, trifluorometilo; trifluorometoxi, sulfamoilo; sulfonamido; carbamoilo; arilo; heteroarilo; donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente monosustituidos o plurisustituidos en forma independiente con R7; amino, donde el grupo amino está opcionalmente monosustituido o plurisustituido en forma independiente con R8; -SOR8; -SO2R8; -COR8; -CO2R8, -CONHR8; -CON(R8)2; - OR8; o -S-R8; R7 es halógeno; alquilo C1-10; alcoxi C1-10; alquilamino C1-10; dialquilamino C1-10; bencilo; benciloxi; hidroxi-alquilo C1-6; hidroximetilo; nitro; trifluorometilo; trifluorometoxi; trifluorometiltio; N-hidroxiimino; ciano; carboxi; acetamido; hidroxi; sulfamoilo; sulfonamido; o carbamoilo; R8 es alquilo C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; cicloalquilo C3-10, o cicloalquenilo C5-10; bencilo; fenetilo; arilo; o heteroarilo; donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo están opcionalmente monosustituidos o plurisustituidos en forma independiente con arilo o heteroarilo donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente monosustituidos o plurisustituidos en forma independiente con R7; y donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente monosustituidos o plurisustituidos en forma independiente con R7; c) arilo opcionalmente fusionado a un cicloalquilo C3-10; o heteroarilo opcionalmente fusionado a un cicloalquilo C3-10; donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente monosustituidos o plurisustituidos en forma independiente con R7; d) indanilo; 1,2,3,4-tetrahidronaftilo; (CH2)jadamantilo en donde j es 0-3; o una porción [2.2.1] o [3.1.1] bicíclica carbocíclica, incluyendo (4-pentibiciclo[2.2.2]oct-1-il)amina; donde las porciones indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo; (CH2)j adamantilo, y [2.2.1] o [3.1.1]bicíclicas carbocíclicas están opcionalmente monosustituidas o plurisustituidas en forma independiente con hidroxi, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alcanoiloxi C1-8, o R9R10N-CO-O-, donde R9 y R10 son en forma independiente alquilo C1-8, o fenilo, donde los grupos alquilo y fenilo están opcionalmente monosustituidos o plurisustituidos en forma independiente con alquilo C1-8, alcoxi C1-8, halógeno, o trifluorometilo, o R9 y R10 juntos son alquileno C3-6; e) R11(CH2)p- donde R11 es 2-oxopirrolidinilo; alcoxi C1-6; fenilo; fenoxi; cicloalquilo C1-8; porción [3.3.3] bicíclica carbocíclica; piridinilo; naftilo; ciclohexilo; o adamantilo; donde los grupos 2-oxopirrolidinilo, alcoxi C1-6, fenilo, piridinilo, y naftilo están opcionalmente monosustituidos o di- o trisustituidos en forma independiente con R12; donde el grupo fenoxi está opcionalmente monosustituido o disustituido en forma independiente con alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o halógeno; y donde la porción [3.3.3] bicíclica carbocíclica está opcionalmente monosustituida o plurisustituida en forma independiente con alquilo C1-8; y p es entre 0-3; R12 es halógeno; trifluorometilo; ciano; nitro; alquilo C1-6, alcoxi C1-6; cicloalquilo; carboxi; acetamido; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; hidroximetilo; trifluorometoxi; sulfamoilo; carbamoilo; sulfonamido; alquilsulfonilo; fenilsulfonilo; arilo; heteroarilo; donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente monosustituidos o plurisustituidos en forma independiente con R7; f) (R13)2CH(CH2)q-, donde R13 es fenilo; en donde los grupos fenilo en forma independiente están opcionalmente monosustituidos o disustituidos en forma independiente con R12; q es entre 0 y 3; g) un grupo de la fórmula (2) donde R14 y R15 son en forma independiente H; alquilo C1-8; alquilcarbonilo C1-6; anillo cicloalquilo C3-12; anillo cicloalquenilo C3-12; bencilo; benzoilo; piridina; pirimidina; fenilo; fenilamino-carbonilo; alquilsulfonilo; o fenilsulfonilo; donde el anillo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo C1-6, y donde los grupos bencilo, benzoilo, piridina, pirimidina, fenilo, fenilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, y fenilsulfonilo están opcionalmente monosustituidos o disustituidos en forma independiente con R12, o R14 y R15 juntos forman un anillo cicloalquilo C3-12; y r es 2 y 6; h) un grupo de la fórmula (3) donde R16 y R17 son en forma independiente entre sí H, alquilo C1-8, alquilcarbonilo C1-6, di-alquilaminocarbonilo C1-6; bencilo; benzoilo; piridina; pirimidina; fenilo; fenilaminocarbonilo; alquilsulfonilo; o fenilsulfonilo; donde los grupos bencilo, benzoilo, piridina, pirimidina, fenilo, fenilaminocarbonilo, alquilsulfonilo y fenilsulfonilo están opcionalmente monosustituidos o disustituidos en forma independiente con R12; o R16 y R17 juntos forman un anillo cicloalquilo C3-12; y s es entre 1 y 6; i) un grupo de la fórmula (4) donde R18 y R19 son en forma independiente H; alquilo C1-8; alquilcarbonilo C1-6; di-alquilaminocarbonilo C1-6; bencilo; benzotiazol; benzoilo; piridina; pirimidina; fenilo; fenilaminocarbonilo; alquilsulfonilo, o fenilsulfonilo; donde los grupos bencilo, benzoilo, benzotiazol, piridina, pirimidina, fenilo, fenilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, y fenilsulfonilo están opcionalmente monosustituidos o disustituidos en forma independiente con R12, o R18 y R19 juntos forman un anillo cicloalquilo C3-12; cada t es en forma independiente entre 0 y 6; y u es entre 0 y 3; j) un grupo de la fórmula (fenil-CH2-C(CH3)2-), donde el grupo fenilo está opcionalmente monosustituido o plurisustituido en forma independiente con R12; k) un grupo de fórmulas (5) donde R20 es H; alquilo C1-8, alquilcarbonilo C1-6, di-alquilaminocarbonilo C1-6; cicloalquilcarbonilo C3-8; bencilo; benzoilo, alquiloxicarbonilo C1-6, arlquiloxicarbonilo, piridina; pirimidina; fenilo; anillo tiazol sustituido con fenilo; fenilaminocarbonilo; alquilsulfonilo; o fenilsulfonilo; donde los grupos bencilo, benzoilo, piridina, pirimidina, fenilo, fenilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, y fenilsulfonilo están opcionalmente monosustituidos o disustituidos en forma independiente con R12; Rx es H; alquilo C1-8; cicloalquilo C3-12; bencilo; fenilo; donde los grupos bencilo y fenilo están opcionalmente monosustituidos o disustituidos en forma independiente en el anillo con R12; Ry está ausente o es halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, O-alquilcarboxilato, O-aralquilcarboxilato, N-alquilcarboxamido, N-aralquilcarboxamido; o fenilo; s es entre 1 y 6; t es entre 0 y 6; y u es entre 0 y 3; o l) un grupo de la fórmula (6) donde R21 es H, alquilo C1-8; bencilo; o fenilo; en donde los grupos bencilo y fenilo están opcionalmente monosustituidos o disustituidos en forma independiente en el anillo con R12; cada t es en forma independiente entre 0 y 6; y u es entre 0 y 3; (bb) Ri, Rii, R3, R4 y R5 son en forma independiente H; alquilo; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; bicicloalquilo; tricicloalquilo; alquilcicloalquilo; hidroxialquilo; hidroxialquilcicloalquilo; hidroxicicloalquilo; hidroxibicicloalquilo; hidroxitricicloalquilo; bicicloalquilalquilo; alquilbicicloalquilo; alquiltioalquilo; arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo; arilo, aralquilo; heteroarilo, heteroarilalquilo; cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo; todos opcionalmente monosustituidos o plurisustituidos en forma independiente con halógeno, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilamino-carbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonil-amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; o Ri junto con R3 o R4, o Rii junto con R3 o R4, y los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillos cíclico, policíclico, o heterocíclico de entre 4 y 8 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO, o SO2; y que incluye anillos simples, anillos bicíclico
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