NO340063B1 - Heterosykliske borsyreforbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser og anvendelse av dem til behandling av diabetes hos pattedyr - Google Patents

Heterosykliske borsyreforbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser og anvendelse av dem til behandling av diabetes hos pattedyr Download PDF

Info

Publication number
NO340063B1
NO340063B1 NO20160635A NO20160635A NO340063B1 NO 340063 B1 NO340063 B1 NO 340063B1 NO 20160635 A NO20160635 A NO 20160635A NO 20160635 A NO20160635 A NO 20160635A NO 340063 B1 NO340063 B1 NO 340063B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
independently
phenyl
cycloalkyl
groups
Prior art date
Application number
NO20160635A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20160635L (no
Inventor
David Allan Campbell
David T Winn
Juan M Betancort
Original Assignee
Phenomix Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20160635L publication Critical patent/NO20160635L/no
Application filed by Phenomix Corp filed Critical Phenomix Corp
Publication of NO340063B1 publication Critical patent/NO340063B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelsen gjelder borsyreforbindelser og anvendelse av dem til behandling av diabetes hos pattedyr. Oppfinnelsen har således anvendelsesområder innen medisinsk kjemi, farmakologi og medisin.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Den påfølgende bakgrunnskommentar er en hjelp for å forstå den foreliggende oppfinnelsen. Innbefattelse av denne kommentaren er ingen innrømmelse når det gjelder teknikkens stands natur eller innhold.
Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) er en serinprotease som tilhører en gruppe av aminodipeptidaser som kløyver bak prolin/alanin. DPP-IV katalyserer frigjøringen av et N-terminalt dipeptid kun fra proteiner med prolin eller alanin som den nest ytterste N-terminale aminosyren.
Den fysiologiske rollen til DPP-IV har ikke fullt ut blitt etablert. Proteasen antas å spille en viktig rolle i metabolismen av nevropeptider, T-celleaktivering, magesårdannelse, funksjonell dyspepsi, fedme, appetittregulering, svekket fastende glukose (IFG) og diabetes. Nærmere bestemt har DPP-IV blitt implisert i kontrollen av glukosemetabolismen siden proteasens substrater omfatter de insulinotrope hormonene, glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og gastrisk inhiberende peptid (GIP) som inaktiveres ved fjerning av de to N-terminale aminosyrene.
In vivo administrering av syntetiske inhibitorer av DPP-IV hindrer N-terminal degradering av GLP-1 og GIP, noe som fører til høyere plasmakonsentrasjoner av disse hormonene, forhøyet insulinsekresjon og følgelig forbedret glukosetoleranse. Slike inhibitorer har derfor blitt foreslått for behandling av pasienter med type II diabetes, en sykdom som særpreges ved redusert glukosetoleranse og insulinresistens.
Det har blitt oppdaget aminodipeptidaser som kløyver bak prolin/alanin, innbefattet DPP7, DPP8, DPP9 og fibroblastaktiveringsprotein (FAP), som har den samme substrat- og inhibitorspesifitet som DPP-IV. Inhibitorer av denne typen kan således påvirke flere medlemmer av enzymgruppen. Den nøyaktige fysiologiske rollen til disse post-prolin/alaninkløyvende enzymene er ikke godt definert. Følgelig vil inhibering av hver av dem hver for seg, en undergruppe av dem eller alle samtidig, ha usikre fysiologiske virkninger.
Diabetisk dyslipidemi særpreges ved flere lipoproteindefekter innbefattet moderat høyt serumnivå av kolesterol og triglyserider, små LDL-partikler og lavt nivå av HDL-kolesterol. Resultatene fra nyere kliniske forsøk viser gunstige virkninger av behandling som reduserer kolesterolnivået hos diabetiske og ikke-diabetiske pasienter, noe som understøtter en høyere vektlegging av behandling av diabetisk dyslipidemi. Behovet for intensiv behandling av diabetisk dyslipidemi ble anbefalt av National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III.
Fedme er en velkjent risikofaktor for utvikling av mange svært vanlige sykdommer så som aterosklerose, hypertensjon og diabetes. Antallet overvektige mennesker og følgelig også forekomsten av disse sykdommene er økende gjennom hele den industrialiserte verden. Bortsett fra trening, kosthold og begrenset mattilførsel, finnes det i dag ingen overbevisende farmakologisk behandling for effektiv og akseptabel reduksjon av kroppsvekten. Grunnet kroppsvektens indirekte, men viktige økning som en risikofaktor for dødelige og vanlige sykdommer, vil det imidlertid være viktig å finne en behandling for fedme eller appetittregulering. Selv mild fedme øker risikoen for for tidlig død, diabetes, hypertensjon, aterosklerose, galleblæresykdom og visse krefttyper. I den industrialiserte vestlige verden har hyppigheten av fedme økt signifikant i løpet av de siste få tiårene. Grunnet den høye forekomsten av fedme og helsekonsekvensene av dette, bør forebyggelse og behandling av fedme ha en høy offentlig helseprioritet.
I dag er en rekke teknikker tilgjengelige for å oppnå et innledende vekttap. Uheldigvis er et innledende vekttap ikke et optimalt terapeutisk mål. Snarere er problemet at de fleste fete pasienter med tiden gjenvinner vekten. Et effektivt middel for etablering og/eller bibeholdelse av vekttap er hovedutfordringen ved behandling av fedme i dag.
Følgelig foreligger det et behov for forbindelser som er anvendbare for inhibering av DPP-IV uten å undertrykket immunsystemet.
Flere forbindelser har blitt vist å inhibere DPP-IV, men alle disse har begrensninger når det gjelder aktivitet, stabilitet, selektivitet, toksisitet og/eller farmakodynamiske egenskaper. Slike forbindelser beskrives for eksempel i WO 98/19998, WO 00/34241, U.S. patentskrift nr. 6,124,305 (Novartis AG) og WO 99/38501 (Trustees of Tufts University).
SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer DPP-IV-inhibitorer som er effektive for behandling av tilstander som kan reguleres eller normaliseres ved inhibering av DPP-IV. Nærmere bestemt gjelder oppfinnelsen borsyreholdige heterosykliske forbindelser og derivater derav som inhiberer DPP-IV. I tillegg tilveiebringer oppfinnelsen farmasøytiske sammensetninger som omfatter forbindelser ifølge oppfinnelsen og kombinasjoner av disse, innbefattet en eller flere andre typer av antidiabetiske midler for inhibering av DPP-IV og disse forbindelsene som farmasøytiske midler og anvendelse av dem i en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for behandling av diabetes.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen forbindelser som har formelen I: Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med formel I:
innbefattet alle stereoisomerer derav, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: n er fra 1; X er CH2; Z er H; R<1>og R2 er uavhengig av hverandre -OH, eller R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre er hydroxyl som bærer en borsyrebeskyttende gruppe dannet fra (+)-pinandiol; pinakol; 1,2-disykloheksyletandiol; 1,2-etandiol; 2,2-dietanolamin; 1,3-propandiol; 2,3-butandiol; diisopropyltartrat; 1,4-butandiol; diisopropyletandiol; (S,S)-5,6-dekandiol; 1,1,2-trifenyl-1,2-etandiol; (2R,3R)-1,4-dimetoksy-l,l,4,4-tetrafenyl-2,3-butandiol; metanol; etanol; isopropanol; katekol; eller 1-butanol; R3 ogR<4>er hydrogen; R5 er
hvori R<20>er (Ci-6)alkylkarbonyl eller (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; eller benzoyl; Rx er hydrogen eller (Ci-8)alkyl; Ry er fraværende; Y er fraværende; t er 0; og u er 0 til 3; og hvori en binding som inneholder en bølget linje angir et tilkoblingspunkt.
Spesifikke utførelsesformer av forbindelsen i følge oppfinnelsen og ytterligere utførelsesformer så som farmasøytisk sammensetninger og farmasøytiske kombinasjoner er angitt i krav 2og 3 og krav 7-9. En ytterligere utføreselsform av oppfinnelsen angår anvendelse av forbindelsen i følge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk medikament for behandling av diabetes hos pattedyr og er angitt i krav 5.
I det følgende beskrives ulike utførelsesformer, for eksempel ulike forbindelser som inhiberer DPP-IV. Det skal forstås at alle utførelsesformer ikke omfattes av kravene kun tjener som eksempler.
KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE
Figur 1 viser pH-avhengigheten av prosentandelen av lineære og sykliske isomere former som foreligger i en vandig løsning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Det beskrives heri forbindelser med formel I:
innbefattet alle enantiomerer, diastereoisomerer, solvater, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: n er fra 1 til 3;
X er CH2; S; O; CF2eller C(CH3)2;
Z er H; halogen, hydroksyl; (Ci-6)alkoksy; (Ci-i2)alkyl; (C3-i2)sykloalkyl; fenyl; eller heteroaryl; hvori fenyl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flersubstituert med R<7>;
om ønskelig X sammen med et naboringkarbonatom og Z danner kondensert syklopropyl; og
om ønskelig en av bindingene i ringen som inneholder X er en dobbeltbinding;
R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre hydrogen; en borsyrebeskyttende gruppe; eller en gruppe som kan hydrolyseres til en hydroksylgruppe i vandig løsning med fysiologisk pH eller i biologiske væsker;
CRR" kan foreligge eller ikke, hvori dersom C^R" foreligger, er R;, R", R<3>, R4 og R<5>utvalgt blant (aa), (bb) eller (cc):
(aa) R<1>, R",R<3>ogR<4>er hydrogen; og
R5 er
a) hydrogen; b) (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flersubstituert med R6 og hvori alkyl, alkenyl og alkynyl omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; R<6>er (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; cyano; nitro; halogen; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; sulfonamido; karbamoyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; amino, hvori aminogruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<8>; -SOR<8>; -S02R<8>; -COR<8>; -C02R<8>;-CONHR<8>; -CON(R<8>)2; -OR<8>; eller -S-R<8>;R<7>er halogen; (Ci-io)alkyl; (Ci-io)alkoksy; (Ci-io)alkylamino; (Ci-io)dialkylamino; benzyl; benzyloksy; hydroksyl(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; nitro; trifluormetyl; trifluormetoksy; trifluormetyltio; N-hydroksyimino; cyano; karboksy; acetamido; hydroksy; sulfamoyl; sulfonamido; eller karbamoyl; R<8>er (Ci-io)alkyl; (C2-io)alkenyl; (C2-io)alkynyl; (C3-io)sykloalkyl; (C5-io)sykloalkenyl; benzyl, fenetyl; aryl; eller heteroaryl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med aryl eller heteroaryl, hvor aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller om ønskelig flere ganger substituert med R<7>; og hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller flere ganger uavhengig substituert med R<7>; c) aryl som om ønskelig er fusjonert til (C3-io)sykloalkyl; eller heteroaryl som om ønskelig er kondensert til (C3-io)sykloalkyl; hvor aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; d) indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4-pentylbisyklo[2.2.2]okt-l-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske grupper om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (Ci.8)alkyl, (Ci.8)alkoksy, (Ci-8)alkanoyloksy, ellerR<9>R10N-CO-O-, hvoriR<9>og R<10>uavhengig av hverandre er (Ci-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C i-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl eller R<9>og R<10>sammen er (C3-6)alkylen; e) RU(CH2)P- hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy, (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl, naftyl, sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-8)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di-eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; og p er fra Otil 3; R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; f) (R<13>)2CH(CH2)q-, hvor R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene om ønskelig uavhengig av hverandre er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>;
og q er fra 0 til 3;
g) en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C i-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er
monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6;
h) en gruppe med formelen:
hvoriR16og R<17>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; ellerR16 og R<17>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6;
i) en gruppe med formelen:
hvoriR18og R<19>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<18>ogR19sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; hver t er uavhengig av den andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3;
j) en gruppe med formelen:
hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>; k) en gruppe med formelen:
hvori R<20>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; (C3-s)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (Ci-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; Rx er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (C3-i2)sykloalkyl; benzyl; fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert i ringen med R<12>; Ry er fraværende eller halogen, (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N-alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido; eller fenyl;
s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller
1) en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; hvor t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3;
(bb)R<1>,R", R3, R4 og R<5>er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano,
amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkyl sulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl; eller
R<1>sammen med R<3>eller R<4>, eller R" sammen med R<3>eller R<4>og atomene de er bundet til danner et syklisk, polysyklisk eller heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller SO2; og omfatter enkeltringer og kondenserte bisykliske og trisykliske ringer som om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilken som helst av gruppene som er beskrevet i (aa); eller
R<4>og R5 sammen danner -(CR<22>R23)m-hvori m er fra 2 til 6 og R<22>og R<23>uavhengig av hverandre er hydrogen; hydroksyl; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; halo; amino; substituert amino; sykloalkylalkyl; sykloalkenyl; aryl; arylalkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl; sykloheteroalkylalkyl; alkylkarbonylamino; arylkarbonylamino; alkoksykarbonylamino; aryloksykarbonylamino; alkoksykarbonyl; aryloksykarbonyl; eller alkylaminokarbonylamino; eller
R<4>og R5 sammen med atomene de er bundet til danner en ring med fra 5 til 7 medlemmer inneholdende i alt fra 2 til 4 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller S02; eller
R<4>og R<5>sammen med atomene de er bundet til danner en sykloheteroalkylring med fra 4 til 8 medlemmer hvori sykloheteroalkylringen om ønskelig har en arylring, heteroarylring eller en sykloalkylring med fra 3 til 7 medlemmer kondensert til seg; eller
(cc) R<1>og R3 er hydrogen; og R" og R<4>sammen danner et syklisk, polysyklisk eller heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO og SO2og omfatter enkeltringer og kondenserte bisykliske og trisykliske ringer, som om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i (aa) eller (bb); og
R<5>er en hvilken som helst av gruppene i (aa) eller (bb); og
dersom C^R" er fraværende, erR<3>,R4 og R<5>utvalgt blant (dd), (ee) eller (ff):
(dd)R3 og R4 er hydrogen; og
R<5>er
a) hydrogen, forutsatt at R5 ikke er hydrogen dersom n er 1, X er CH2og Z er
H;
b) (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; Hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og
sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<6>og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler;
R<6>er (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; cyano; nitro; halogen; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; sulfonamido; karbamoyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; amino, hvori aminogruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<8>; -SOR<8>; -SO2R<8>; -COR<8>;-CO2R<8>;
-CONHR<8>; -CON(R<8>)2; -OR<8>; eller -S-R<8>;R<7>er halogen; (Ci-io)alkyl; (Ci-io)alkoksy; (Ci-io)alkylamino; (Ci-io)dialkylamino; benzyl; benzyloksy; hydroksyl(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; nitro; trifluormetyl; trifluormetoksy; trifluormetyltio; N-hydroksyimino; cyano; karboksy; acetamido; hydroksy; sulfamoyl; sulfonamido; eller karbamoyl; R<8>er (Ci-io)alkyl; (C2-io)alkenyl; (C2-io)alkynyl; (C3-io)sykloalkyl; (C5-io)sykloalkenyl; benzyl; fenetyl; aryl; eller heteroaryl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med aryl eller heteroaryl, hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; og hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; c) aryl, om ønskelig kondensert til (C3-io)sykloalkyl; eller heteroaryl, om ønskelig kondensert til (C3-io)sykloalkyl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; d) indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl, hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4-pentylbisyklo[2.2.2]okt-l-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske grupper om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (Ci.8)alkyl, (Ci.8)alkoksy, (Ci-8)alkanoyloksy ellerR9R<10>N-CO-O-, hvoriR<9>og R<10>uavhengig av hverandre er (Ci-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C i-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl eller R<9>og R<10>sammen er (C3-6)alkylen; e) R<U>(CH2)P-, hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl, naftyl;
sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftyl gruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di-eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; og p er fra Otil 3;
R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
f) (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og
q er fra 0 til 3;
g) en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C i-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonyl om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6;
h) en gruppe med formelen:
hvoriR16og R<17>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; ellerR16og R<17>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6;
i) en gruppe med formelen:
hvoriR18 og R<19>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin, pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<18>ogR19sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; hvor t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3;
j) en gruppe med formelen:
hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>;
k) en gruppe med formelen:
hvori R<20>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (Ci-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl;
hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; Rx er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (C3-i2)sykloalkyl; benzyl; fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; Ry er fraværende eller halogen, (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N-alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido eller fenyl;
s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller
1) en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller (ee) R<3>, R<4>og R<5>er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, amino karbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl, forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z, R3 og R<5>er H, så er R<4>ikke en sidekjede i en naturlig forekommende oc-aminosyre, og forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z og R<5>er H, så erR<3>og R<4>ikke begge metyl; eller
R<4>og R<5>sammen danner -(CR22R<23>)m- hvori m er fra 2 til 6 og R<22>ogR23uavhengig av hverandre er hydrogen; hydroksyl; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; halo; amino; substituert amino; sykloalkylalkyl; sykloalkenyl; aryl; arylalkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl; sykloheteroalkylalkyl; alkylkarbonylamino; arylkarbonylamino; alkoksykarbonylamino; aryloksykarbonylamino; alkoksykarbonyl; aryloksykarbonyl; eller alkylaminokarbonylamino; forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet, Z og R3 er H, så er R4 og R5 sammen ikke -(CH2)2- eller -
(CH2)3-; eller
R<4>og R<5>sammen med atomene de er bundet til danner en ring med fra 5 til 7 medlemmer inneholdende i alt fra 2 til 4 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller S02; eller
R4 og R5 sammen med atomene de er bundet til danner en sykloheteroalkylring med fra 4 til 8 medlemmer hvori sykloheteroalkylringen om ønskelig har en arylring, heteroarylring eller en sykloalkylring med fra 3 til 7 medlemmer kondensert til seg; eller
(ff) R<3>er hydrogen; og R4 og R<5>sammen med atomene de er bundet til danner et mono- eller polysyklisk heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO og SO2, hvori det heterosykliske ringsystemet om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i (dd) eller (ee); forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z og R<3>er H, så er R4 og R5 sammen ikke -(CH2)2- eller -(CH2)3-; og hvori bindingen som omfatter bølgelinjen angir tilkoblingspunktet.
I noen utførelser av forbindelser med formel I er R<1>og R2 uavhengig av hverandre eller sammen den borsyrebeskyttende gruppen som dannes av (+)-pinandiol; pinakol; 1,2-disykloheksyletandiol; 1,2-etandiol; 2,2-dietanolamin; 1,3-propandiol; 2,3-butandiol; diisopropyltartrat; 1,4-butandiol; diisopropyletandiol; (S,S)-5,6-dekandiol; 1,1,2-trifenyl-1,2-etandiol; (2R,3R)-1,4-dimetoksy-1,1,4,4-tetrafenyl-2,3-butandiol; metanol; etanol; isopropanol; katekol; eller 1-butanol. Fagfolk vil således forstå at R<1>og R<2>står for en enkelt beskyttelsesgruppe koblet til begge borsyreesteroksygenene dersom dioler så som (+)-pinandiol og pinakol anvendes, mens R<1>og R<2>står for separate grupper på borsyreesteroksygenene så som metyl eller etyl, dersom esterne er dannet fra henholdsvis metanol og etanol. I andre utførelser av forbindelser med formel I er R<1>og R2 uavhengig av hverandre eller sammen en gruppe som kan hydrolyseres til en hydroksylgruppe i en vandig løsning ved fysiologisk pH eller i biologiske væsker og er dannet fra 1,2-disykloheksyletandiol; 1,2-etandiol; 1,3-propandiol; 2,3-butandiol; 1,4-butandiol; diisopropyletandiol; metanol; etanol; isopropanol; eller 1 -butanol. Dersom for eksempel R<1>og R2 begge er dannet fra metanol, er de resulterendeR<1>- ogR<2>-gruppene metyl. Dersom 2,3-butandiol anvendes, er de resulterende R<1->og R<2->gruppene en enkelt gruppe og den resulterende borsyreesteren har følgende struktur:
Forbindelser med formel I omfatter forbindelser hvori R<3>, R<4>og R<5>dersom CR'R" er fraværende, er utvalgt blant (dd), (ee) eller (ff):
(dd) R3 og R<4>er hydrogen; og
R5 er
a) (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og
sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<6>, og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler;
R6 er (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; cyano; nitro; halogen; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; sulfonamido; karbamoyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; amino, hvori aminogruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<8>; -SOR<8>; -SO2R<8>; -COR<8>;-CO2R<8>;
-CONHR<8>; -CON(R<8>)2; -OR<8>;eller -S-R<8>;R<7>er halogen; (Ci-io)alkyl; (Ci-io)alkoksy; (Ci-io)alkylamino; (Ci-io)dialkylamino; benzyl; benzyloksy; hydroksyl(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; nitro; trifluormetyl; trifluormetoksy; trifluormetyltio; N-hydroksyimino; cyano; karboksy; acetamido; hydroksy; sulfamoyl; sulfonamido; eller karbamoyl; R<8>er (Ci-io)alkyl; (C2-io)alkenyl; (C2-io)alkynyl; (C3-io)sykloalkyl; (C5-io)sykloalkenyl; benzyl; fenetyl; aryl; eller heteroaryl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med aryl eller heteroaryl, hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; og hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; b) aryl, om ønskelig kondensert til et (C3-io)sykloalkyl; eller heteroaryl, om ønskelig kondensert til (C3-io)sykloalkyl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; c) indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4-pentylbisyklo[2.2.2]okt-l-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og de [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske gruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (Ci.8)alkyl, (Ci.8)alkoksy, (Ci-8)alkanoyloksy ellerR9R<10>N-CO-O-, hvoriR<9>og R<10>uavhengig av hverandre er (Ci-8)alkyl eller fenyl, hvori alkylgruppen og fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller om ønskelig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl, eller R<9>og R<10>sammen er (C3-6)alkylen; d) R<U>(CH2)P- hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl;
sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di-eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; og p er fra Otil 3;
R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
e) (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og
q er fra 0 til 3;
f) en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C i-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er
monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6;
g) en gruppe med formelen:
hvoriR16og R<17>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; ellerR16 og R<17>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6;
h) en gruppe med formelen:
hvoriR18og R<19>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<18>ogR19sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3;
i) en gruppe med formelen:
hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>; j) en gruppe med formelen:
hvori R<20>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (Ci-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; Rx er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (C3-i2)sykloalkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert i ringen med R<12>; Ry er fraværende eller er halogen, (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N-alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido; eller fenyl;
s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller
k) en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller (ee) R3 og R<4>er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano,
amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl;
R<5>er alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; tri sykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkyl sulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl; eller
R4 og R<5>sammen danner -(CR22R<23>)m-, hvori m er fra 2 til 6 og R<22>og R<23>uavhengig av hverandre er hydrogen; hydroksyl; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; halo; amino; substituert amino; sykloalkylalkyl; sykloalkenyl; aryl; arylalkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl; sykloheteroalkylalkyl; alkylkarbonylamino; arylkarbonylamino; alkoksykarbonylamino; aryloksykarbonylamino; alkoksykarbonyl; aryloksykarbonyl; eller alkylaminokarbonylamino; forutsatt at dersom n er 1, X er CH2og Z og R<3>er H, så her R<4>og R<5>sammen ikke -(CH2)2- eller -(CH2)3-; eller
R4 og R<5>sammen med atomene de er bundet til danner en ring med fra 5 til 7 medlemmer inneholdende i alt fra 2 til 4 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller S02; eller
R4 og R<5>sammen med atomene de er bundet til danner en sykloheteroalkylring med fra 4 til 8 medlemmer hvori sykloheteroalkylringen om ønskelig har en arylring, heteroarylring eller en sykloalkylring med fra 3 til 7 medlemmer kondensert til seg; eller
(ff) R<3>er hydrogen; og R<4>og R<5>sammen med atomene de er bundet til danner et mono- eller polysyklisk heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO og SO2, hvori det heterosykliske ringsystemet om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i (dd) eller (ee); forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z og R<3>er H, så er R<4>og R5 sammen ikke -(CH2)2- eller -(CH2)3-.
Forbindelser med formel I omfatter også forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR'R" er fraværende, R<1>,R<2>, R3 ogR<4>er hydrogen; og R5 er (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<6>og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede og forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler. I noen slike utførelser er R<5>(Ci-i2)alkyl eller (C3-i2)sykloalkyl innbefattet, men ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksylmetyl, 1 -sykloheksyletyl eller adamantyl.
I noen utførelser av forbindelser med formel I er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR'R" er fraværende, R<1>,R2,R<3>og R<4>er hydrogen; og R<5>er indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4-pentylbisyklo[2.2.2]okt-l-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og de [2.2.1]-eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske gruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, (Ci-8)alkanoyloksy ellerR9R<10>N-CO-O-, hvori R<9>og R<10>uavhengig av hverandre er (Ci-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl, eller R<9>ogR10 sammen er (C3-6)alkylen.
I andre utførelser av forbindelser med formel I er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; CRR" er fraværende, R<1>,R<2>,R<3>og R<4>er hydrogen; og R<5>erR<n>(CH2)p-, hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>.
I visse utførelser av forbindelser med formel I er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR'R" er fraværende; R<1>,R<2>,R<3>ogR<4>er hydrogen; og R5 er (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og q er fra 0 til 3.
I noen utførelser av forbindelser med formel I er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR'R" er fraværende, R<1>,R2,R<3>og R<4>er hydrogen; og R5 er en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(Ci-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6.
Forbindelser med formel I omfatter forbindelser hvori er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR'R" er fraværende,R<1>,R2, R3 ogR<4>er hydrogen; og R<5>er en gruppe med formelen:
hvoriR16og R<17>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; ellerR16og R<17>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6.
Forbindelser med formel I hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR'R" er fraværende,R<1>,R2, R3 og R<4>er hydrogen; og R<5>er en gruppe med formelen:
hvoriR18og R<19>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<18>ogR19sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; hver t uavhengig av de andre er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3.
I noen slike utførelser har R<5>formelen:
I noen utførelser av forbindelser med formel I er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR'R" er fraværende, R<1>,R2,R<3>og R<4>er hydrogen; og R<5>er en gruppe med formelen:
hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>.
Forbindelser med formel I omfatter forbindelser med følgende struktur, formel IA:
I noen slike utførelser er R<5>alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl;
hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkyl sulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl. I andre slike utførelser R5 alkyl; alkenyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; hydroksyalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert som beskrevet ovenfor (i for eksempel (ee)). I ytterligere andre slike utførelser er R5 alkyl, sykloalkyl eller sykloheteroalkyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert som beskrevet ovenfor. I noen utførelser av forbindelser med formel IA er R3 og R<4>begge hydrogen. I andre utførelser er n lik 1. I noen utførelser av forbindelser med formel IA hvori er 1 og R<1>,R<2>, R3 og R4 er hydrogen, er R5 ikke metyl.
Forbindelser med formel I omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR'R" er fraværende, R<1>,R<2>,R<3>ogR<4>er hydrogen; og R<5>er en gruppe med formelen:
hvori R<20>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (Ci-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; Rx er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (C3-i2)sykloalkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert
eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; Ry er fraværende eller halogen, (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N-alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido; eller fenyl;
s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3. I noen slike utførelser har R<5>formelen:
I andre slike utførelser er R<5> innbefattet for eksempel følgende strukturer:
I ytterligere andre slike utførelser har forbindelsen formelen
Forbindelser med formel I hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR'R" er fraværende,R<1>,R2,R<3>og R<4>er hydrogen; og R5 er en gruppe med formelen: hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; hver t uavhengig av de andre er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3.1 noen slike utførelser har R<5>formelen:
Forbindelser med formel I omfatter forbindelser hvori R<1>og R<2>er hydrogen; n er 1; X sammen med et naboringkarbonatom og Z danner kondensert syklopropyl; CR^" er fraværende;
R<3>, R<4>og R<5>er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkyl sulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl; eller
R<4>og R<5>sammen danner -(CR22R<23>)m- hvori m er fra 2 til 6 og R<22>og R<23>uavhengig av hverandre er hydrogen; hydroksyl; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; halo; amino; substituert amino; sykloalkylalkyl; sykloalkenyl; aryl; arylalkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl; sykloheteroalkylalkyl; alkylkarbonylamino; arylkarbonylamino; alkoksykarbonylamino; aryloksykarbonylamino; alkoksykarbonyl; aryloksykarbonyl; eller alkylaminokarbonylamino; eller
R<4>og R sammen med atomene de er bundet til danner en ring med fra 5 til 7 medlemmer inneholdende i alt fra 2 til 4 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller S02; eller
R<4>og R sammen med atomene de er bundet til danner en sykloheteroalkylring med fra 4 til 8 medlemmer hvori sykloheteroalkylringen om ønskelig har en arylring, heteroarylring eller en sykloalkylring med fra 3 til 7 medlemmer kondensert til seg.
I noen utførelser av forbindelser med formel I er R<1>, R<2>, R<3>og R4 hydrogen; n er 1; X er CH2; CR'R" er fraværende; og R<5>er aryl eller aralkyl.
I noen utførelser har forbindelser med formel I formelen:
I andre utførelser har forbindelser med formel I formelen:
I ytterligere andre utførelser har forbindelser med formel I formelen:
I ytterligere andre utførelser har forbindelser med formel I formelen:
Forbindelser med formel I omfatter forbindelser hvori,
dersom CR'R" er tilstede, er R<1>og R<3>hydrogen; R" og R<4>sammen danner et syklisk, polysyklisk eller heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO og SO2, og omfatter enkeltringer og kondenserte bisykliske og trisykliske ringer som om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i (aa) eller (bb) og R5 er en hvilken som helst av gruppene i (aa) eller (bb); eller
dersom CR'R" er fraværende, så er R3 hydrogen; og R<4>og R<5>danner sammen med atomene de er bundet til et syklisk, polysyklisk eller heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO og SO2, og omfatter enkeltringer og kondenserte bisykliske og trisykliske ringer som om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i (dd) eller (ee); forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z og R<3>er hydrogen, så er R<4>og R<5>sammen ikke -(CH2)2- eller -(CH2)3-.
I noen slike utførelser har forbindelser med formel I formelen II:
hvori:
Y er O, S, CHR25eller NR<26>;
k er fra 0 til 3 og m er fra 0 til 3 dersom Y er CHR<25>;
k er fra 2 til 3 og m er fra 1 til 3 dersom Y er O eller NR<26>;
hver R<24>er uavhengig av de andre:
a) hydrogen; b) (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; c) aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>; d)R<U>(CH2)P-, hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl;
sykloheksenyl; (Ci-8)alkylkarbonyl; (C3-i2)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(Ci-6)alkyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og
R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
e) (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og
q er fra 0 til 3;
f) en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6; eller
g) en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og
fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; og t er fra 1 til 6;
R<25>er:
a) hydrogen; b) (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>, og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; c) aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>; d) R<U>(CH2)P-, hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy, (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl;
sykloheksenyl; (Ci-8)alkylkarbonyl; (C3-i2)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(Ci-6)alkyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og
R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
e) (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og
q er fra 0 til 3;
f) en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og t er fra 0 til 6; eller
g) en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og
fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; og t er fra 0 til 6; og
R<26>er:
a) hydrogen; b) (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; c) aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>; d) R<27>(CH2)P-, hvori R<27>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl;
sykloheksenyl; (Ci-8)alkylkarbonyl; (C3-i2)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(Ci-6)alkyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og
R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
e) (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl, hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og
q er fra 0 til 3;
f) en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C i-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og r er 0 eller fra 2 til 6; eller g) en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og
fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; og t er 0 eller fra 2 til 6.
I noen utførelser av forbindelser med formel II, er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; ogR<1>,R<2>ogR25er hydrogen. I andre utførelser av forbindelser med formel II, er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;R<1>,R2 og R<25>er hydrogen; og R<24>er hydrogen, forutsatt at dersom k, n og m alle er 1 og Y er CHR<25>, så er Z ikke H. I ytterligere andre utførelser av forbindelser med formel II, er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;<R1>, R<2>og R<25>er hydrogen; og R24 er (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>, og hvori alkyl-alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler. I noen utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;<R1>, R<2>og R<25>er hydrogen; og R<24>er fenyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>.
Forbindelser med formel II omfatter forbindelser hvori X er CH2, ringen som inneholder X er mettet,R<1>,R2 og R<25>er hydrogen; ogR24er R<n>(<C>H2)p- hvori R<11>er 2-oksopyrroidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; (Ci-8)alkylkarbonyl; (C3-i2)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(Ci-6)alkyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>.
I visse utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;R1, R<2>og R<25>er hydrogen; og R<24>er (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og q er fra 0 til 3.
I andre utførelser av forbindelser med formel II er X CH2, ringen som inneholder X er mettet;<R1>, R<2>og R<25>er hydrogen; og R<24>er en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>og R<15>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6.
I noen utførelser av forbindelser med formel II er X CH2, ringen som inneholder X er mettet;<R1>, R2 og R<25>er hydrogen; og R<24>er en gruppe med formelen:
hvori R<21>hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; og t er fra 1 til 6.
Forbindelser med formel II omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; ogR<1>, R2 og R<24>er hydrogen. I noen utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>, R<2>og R<24>er hydrogen; og R<25>er (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl-og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler. I andre utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>, R<2>og R<24>er hydrogen; og R<25>er fenyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig substituert flere ganger med R<12>.
Forbindelser med formel II omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet;R1, R2 og R<24>er hydrogen; og R<25>er R<U>(CH2)P-, hvoriR11 er 2-oksopyrrolidinyl, (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksypyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>.
I andre utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;R1, R2 og R<24>er hydrogen; og R<25>er (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og q er fra 0 til 3.
Forbindelser med formel II omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet;R<1>, R2 og R24 er hydrogen; og R<25>er en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>og R<15>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og t er fra 0 til 6.
I noen utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;<R1>, R2 og R<24>er hydrogen; og R<25>er en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; og t er fra 0 til 6. I andre utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; og R<1>, R<2>og R<26>er hydrogen. I ytterligere andre utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;R1, R2 og R<24>er hydrogen; og R<26>er (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler. Forbindelser med formel II omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>,<R2>og R<24>er hydrogen; og R26 er fenyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>.
Forbindelser med formel II hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>, R<2>og R<24>er hydrogen; ogR26 er R<27>(CH2)P-, hvori R<27>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; (Ci-8)alkylkarbonyl; (C3-i2)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(Ci-6)alkyl; hvori 2-oksypyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; og p er fra 0 til 3.
Forbindelser med formel II omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet;R1, R2 og R<24>er hydrogen; og R<26>er (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl, hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og q er fra 0 til 3.
I noen utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>,R<2>og R<24>er hydrogen; og R26 er en gruppe med formelen:
hvori R<14>og R15 uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>og R<15>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og r er 0 eller fra 2 til 6.
I andre utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;<R1>, R2 og R<24>er hydrogen; og R<26>er en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; og t er 0 eller fra 2 til 6.
Forbindelser med formel II omfatter forbindelser som har formelen:
I noen slike utførelser er R<25>fenyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>.
I andre utførelser av forbindelser med formel II, har forbindelsen formelen:
Forbindelser med formel II omfatter også forbindelser med formelen:
hvori:
R<28>og R<29>uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy, alkyl, alkoksy, aryloksy eller halogen.
I noen utførelser av forbindelser med formel I hvori CR'R" foreligger, har forbindelsen formel III:
hvori:
Y er O, S, CHR25eller NR<26>;
k er fra 0 til 3 og m er fra 0 til 3 dersom Y er CHR<25>;
k er fra 1 til 3 og m er fra 0 til 3 dersom Y er NR<26>;
k er fra 1 til 3 og m er fra 0 til 3 dersom Y er O;
Rer
a) hydrogen; b) (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<6>og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; R<6>er (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; cyano; nitro; halogen; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; sulfonamido; karbamoyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; amino, hvori aminogruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<8>; -SOR<8>; -S02R<8>; -COR<8>; -C02R<8>; -CONHR<8>; -CON(R<8>)2; -OR<8>; eller -S-R<8>;R<7>er halogen; (Ci-io)alkyl; (Ci-io)alkoksy; (Ci-io)alkylamino; (Ci-io)dialkylamino; benzyl; benzyloksy; hydroksyl(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; nitro; trifluormetyl; trifluormetoksy; trifluormetyltio; N-hydroksyimino; cyano; karboksy; acetamido; hydroksy; sulfamoyl; sulfonamido; eller karbamoyl; R<8>er (Ci-io)alkyl; (C2-io)alkenyl; (C2-io)alkynyl; (C3-io)sykloalkyl; (C5-io)sykloalkenyl; benzyl; fenetyl; aryl; eller heteroaryl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med aryl eller heteroaryl, hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; og hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; c) aryl, om ønskelig kondenser til (C3-io)sykloalkyl; eller heteroaryl om ønskelig kondensert til (C3-io)sykloalkyl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; d) indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4-pentylbisyklo[2.2.2]okt-l-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og de [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske gruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (Ci.8)alkyl, (Ci.8)alkoksy, (Ci-8)alkanoyloksy ellerR<9>R10N-CO-O-, hvoriR<9>og R<10>uavhengig av hverandre er (Ci-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C i-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl, eller R<9>og R<10>sammen er (C3-6)alkylen; e) R<U>(CH2)P-, hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl;
sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di-eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; og p er fra 0 til 3;
R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
f) (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og
q er fra 0 til 3;
g) en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(Ci-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>og R<15>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6;
h) en gruppe med formelen:
hvoriR16og R<17>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; ellerR16og R<17>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6;
i) en gruppe med formelen:
hvori R og R uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<18>ogR19sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3;
j) en gruppe med formelen:
hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>;
k) en gruppe med formelen:
hvori R<20>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (Ci-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; en fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl;
hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; Rx er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (C3-i2)sykloalkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; Ry er fraværende eller halogen, (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N-alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido eller fenyl;
s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller
1) en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til; og u er fra 0 til 3;
hver R<24>er uavhengig de andre:
a) hydrogen; b) (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrende eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; c) aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>; d) R<U>(CH2)P-, hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl,
sykloheksenyl; (Ci-8)alkylkarbonyl; (C3-i2)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(Ci-6)alkyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3]
bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og
R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
e) (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig uavhengig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert
med R<12>; og q er fra 0 til 3;
f) en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(Ci-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og s er fra 0 til 6; eller
g) en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og
fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; og t er fra 0 til 6;
R<25>er:
a) hydrogen; b) (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>, og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; c) aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>; d) R<U>(CH2)P-, hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy, (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl;
sykloheksenyl; (Ci-8)alkylkarbonyl; (C3-i2)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(Ci-6)alkyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og
R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
e) (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og
q er fra 0 til 3;
f) en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C i-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>og R<15>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og t er fra 0 til 6; eller
g) en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og
fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; og t er fra 0 til 6; og
R<26>er:
a) hydrogen; b) (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; c) aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>; d) R<27>(CH2)P-, hvori R<27>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl;
sykloheksenyl; (Ci-8)alkylkarbonyl; (C3-i2)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(Ci-6)alkyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og
R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
e) (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl, hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og
q er fra 0 til 3;
f) en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og r er 0 eller fra 2 til 6; eller
g) en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og
fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; og t er 0 eller fra 2 til 6.
Forbindelser med formel III omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; ogR<1>, R2 og R<25>er hydrogen; forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet;<R1>, R2 og R<25>er hydrogen; og R<24>er hydrogen; og forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>, R<2>og R<25>er hydrogen; og R<24>er (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler.
I noen utførelser av forbindelser med formel III er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;R<1>,R2 og R<25>er hydrogen; og R<24>er fenyl, om ønskelig monosubstituert
eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>.1 andre utførelser er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;R1, R<2>og R<25>er hydrogen; og R<24>er R<U>(CH2)P-, hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3]
bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>.1 ytterligere andre utførelser er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;R1, R<2>og R<25>er hydrogen; og R<24>er (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og q er fra 0 til 3.
Forbindelser med formel III omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>, R<2>og R<25>er hydrogen; og R<24>er en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C i-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6; eller
Forbindelser med formel III omfatter også forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet;<R1>, R2 og R<25>er hydrogen; og R<24>er en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; og t er fra 0 til 6.
I noen utførelser av forbindelser med formel III, er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; og R<1>,R<2>ogR24er hydrogen. I andre utførelser er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;R1, R2 og R<24>er hydrogen; og R<25>er (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler. I ytterligere andre utførelser er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;<R1>, R2 og R<24>er hydrogen; og R<25>er fenyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>.
I noen utførelser av forbindelser med formel III er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;R<1>,R2 og R<24>er hydrogen; og R<25>er R<U>(CH2)P-, hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>.
I andre utførelser av forbindelser med formel III er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;R1, R<2>og R<24>er hydrogen; og R<25>er (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og q er fra 0 til 3.1 ytterligere andre utførelser er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;R<1>,R2 og R<24>er hydrogen; og R25 er en gruppe med formelen:
hvoriR14 og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og t er fra 0 til 6.
I visse utførelser av forbindelser med formel III er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>, R2 og R<24>er hydrogen; og R25 er en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; og t er fra 0 til 6.
I noen utførelser av forbindelser med formel III er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>,<R2>og R<24>er hydrogen og R<26>er hydrogen. I andre utførelser er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;R1, R<2>og R<24>er hydrogen; og R<26>er (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler. I ytterligere andre utførelser er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>, R<2>og R<24>er hydrogen; og R<26>er fenyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>.
Forbindelser med formel III omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet;R1, R<2>og R<24>er hydrogen; og R<26>er R<27>(CH2)P-, hvori R<27>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; (Ci-8)alkylkarbonyl; (C3-i2)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(Ci-6)alkyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; og p er fra 0 til 3.1 noen utførelser av forbindelser med formel III er X CH2; ringen som inneholder X er mettet;R<1>, R2 og R<24>er hydrogen; og R<26>er (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og q er fra 0 til 3.
Forbindelser med formel III omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>, R2 og R24 er hydrogen; og R<26>er en gruppe med formelen:
hvoriR14 og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og r er 0 eller fra 2 til 6.
Forbindelser med formel III omfatter også forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet;R<1>, R2 og R24 er hydrogen; og R<26>er en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; og t er 0 eller fra 2 til 6.
I noen utførelser av forbindelser med formel I, foreligger CR'R". I andre utførelser av forbindelser med formel I hvori CR'R" foreligger, har forbindelsen formelen IVA eller IVB:
hvori
Rer
a) hydrogen; b) (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; c) aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>; d) R<U>(CH2)P-, hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy, (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl, naftyl,
sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-8)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di-eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3;
R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
e) (R<13>)2CH(CH2)q-, hvor R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og
q er fra 0 til 3;
f) en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(Ci-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og s er fra 0 til 6; eller
g) en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; og t er fra 1 til 6. Det har videre blitt oppdaget at visse borsyreforbindelser kan foreligge som enten lineære eller sykliske isomerer. Slike forbindelser danner typisk en likevektsblanding i vandig løsning. Som vist i figur 1, er konsentrasjonen av de to isomerene av slike forbindelser typisk pH-avhengig. Det forventes således at slike forbindelser vil foreligge som en blanding av lineære og sykliske isomerer in vivo. Videre kan de sykliske formene av forbindelsene fungere som nye, oralt tilgjengelige promedikamenter. I dette aspektet tilveiebringes således forbindelser med formelen VA, VB eller en blanding av disse: innbefattet alle enantiomerer, diastereoisomerer, solvater, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: n er fra 1 til 3;
X er CH2; S; O; CF2eller C(CH3)2;
Z er H; halogen; hydroksyl; (Ci-6)alkoksy; (Ci-i2)alkyl; (C3-i2)sykloalkyl; fenyl; eller heteroaryl; hvori fenyl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
om ønskelig X sammen med et naboringkarbonatom og Z danner kondensert syklopropyl; og
om ønskelig en av bindingene i ringen som inneholder X er en dobbeltbinding;
R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre eller sammen hydrogen; en borsyrebeskyttende gruppe eller en gruppe som kan hydrolyseres til en hydroksylgruppe i en vandig løsning ved fysiologisk pH eller i biologiske væsker;
R<3>,R<4>og R5 er utvalgt blant (dd) eller (ee):
(dd)R3 og R4 er hydrogen; og
R5 er
a) hydrogen, forutsatt at R5 ikke er hydrogen dersom n er 1, X er CH2og Z er
H;
b) (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og
sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R6 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler;
R6 er (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; cyano; nitro; halogen; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; sulfonamido; karbamoyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; amino, hvori aminogruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<8>; -SOR<8>; -SO2R<8>; -COR<8>; -CO2R<8>;
-CONHR<8>; -CON(R<8>)2; -OR<8>; eller -S-R<8>;R7 er halogen; (Ci-io)alkyl; (Ci-io)alkoksy; (Ci-io)alkylamino; (Ci-io)dialkylamino; benzyl; benzyloksy; hydroksyl(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; nitro; trifluormetyl; trifluormetoksy; trifluormetyltio; N-hydroksyimino; cyano; karboksy; acetamido; hydroksy; sulfamoyl; sulfonamido; eller karbamoyl; R8 er (Ci-io)alkyl; (C2-io)alkenyl; (C2-io)alkynyl; (C3-io)sykloalkyl; (C5-io)sykloalkenyl; benzyl; fenetyl; aryl; eller heteroaryl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med aryl eller heteroaryl, hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; og hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; c) aryl, om ønskelig kondensert til (C3-io)sykloalkyl; eller heteroaryl, om ønskelig kondensert til (C3-io)sykloalkyl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; d) indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl, hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4-pentylbisyklo[2.2.2]okt-l-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og de [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske gruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (Ci.8)alkyl, (Ci.8)alkoksy, (Ci-8)alkanoyloksy ellerR9R<10>N-CO-O-, hvoriR<9>og R<10>uavhengig av hverandre er (Ci-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl eller R<9>og R<10>sammen er (C3-6)alkylen; e) R<U>(CH2)P-, hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl, naftyl;
sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di-eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; og p er fra Otil 3;
R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
f) (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og
q er fra 0 til 3;
g) en gruppe med formelen:
hvoriR14 og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonyl om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6;
h) en gruppe med formelen:
hvoriR16og R<17>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; ellerR16og R<17>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6; i) en gruppe med formelen:
hvoriR18og R<19>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin, pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<18>ogR19sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3;
j) en gruppe med formelen:
hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>;
k) en gruppe med formelen:
hvori R<20>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (Ci-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; Rx er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (C3-i2)sykloalkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; Ry er fraværende eller er halogen, (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N-alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido eller fenyl;
s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller
1) en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller (ee) R<3>, R<4>og R<5>er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkyl sulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl, forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z, R<3>og R<5>er H, så er R<4>ikke en sidekjede i en naturlig forekommende oc-aminosyre, og forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z og R<5>er H, så erR<3>ogR<4>ikke begge metyl; og
hvori bindingen som omfatter den bølgede linjen angir tilkoblingspunktet.
I noen utførelser av forbindelser med formel VA og VB er R<1>og R<2>uavhengig av hverandre eller sammen den borsyrebeskyttende gruppen som dannes av (+)-pinandiol; pinakol; 1,2-disykloheksyletandiol; 1,2-etandiol; 2,2-dietanolamin; 1,3-propandiol; 2,3-butandiol; diisopropyltartrat; 1,4-butandiol; diisopropyletandiol; (S,S)-5,6-dekandiol; 1,1,2-trifenyl-1,2-etandiol; (2R,3R)-l,4-dimetoksy-l,l,4,4-tetrafenyl-2,3-butandiol; metanol; etanol; isopropanol; katekol; eller 1-butanol. I andre utførelser er R<1>og R<2>uavhengig av hverandre eller sammen en gruppe som kan hydrolyseres til en hydroksylgruppe i en vandig løsning ved fysiologisk pH eller i biologiske væsker, dannet fra 1,2-disykloheksyletandiol; 1,2-etandiol; 1,3-propandiol; 2,3-butandiol; 1,4-butandiol; diisopropyletandiol; metanol; etanol; isopropanol; eller 1-butanol.
I noen utførelser av forbindelser med formel VA eller VB gjelder følgende:
R<3>og R<4>er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkyl sulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl; og
R<5>er alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; aralkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkyl sulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl.
I ytterligere andre utførelser av forbindelser med formel VA eller VB, er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>,R<2>,R<3>ogR<4>er hydrogen; ogR<5>er (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<6>, og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder som kan omfatte sykliske deler. I noen slike utførelser er R<5>(C3-i2)sykloalkyl så som syklopentyl.
I noen utførelser av forbindelser med formel VA eller VB, er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>,R2,R3ogR<4>er hydrogen; og R<5>er indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4-pentylbisyklo[2.2.2]okt-l-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske grupper om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, (Ci-8)alkanoyloksy, ellerR9R<10>N-CO-O-, hvori R<9>og R<10>uavhengig av hverandre er (Ci-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl eller R<9>og R<10>sammen er (C3-6)alkylen.
Forbindelser med formel VA eller VB omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet, R<1>,R<2>,R3 ogR<4>er hydrogen; og R5 er R<U>(CH2)P- hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy, (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl, naftyl, sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>.
Forbindelser ifølge VA eller VB omfatter videre forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet;R<1>,R<2>,R<3>og R<4>er hydrogen; og R<5>er (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og q er fra 0 til 3.
I noen utførelser av forbindelser med formel VA eller VB er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>,R<2>,R3ogR<4>er hydrogen; og R5 er en gruppe med formelen:
hvori R<14>og R15 uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>og R<15>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6.
I andre utførelser av forbindelser med formel VA eller VB er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>,R<2>,R3ogR<4>er hydrogen; og R5 er en gruppe med formelen:
hvoriR16og R<17>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; ellerR16og R<17>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6;
I visse utførelser av forbindelser med formel VA eller VB er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>,R<2>, R3 ogR<4>er hydrogen; og R<5>er en gruppe med formelen:
hvoriR18og R<19>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<18>ogR19sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3. I noen slike utførelser har R5 formelen:
Forbindelser med formel VA eller VB omfatter videre forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>,R<2>,R<3>og R4 er hydrogen; og R<5>er en gruppe med formelen:
hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>.
I noen utførelser av forbindelser med formel VA eller VB er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>,R<2>,R3 og R<4>er hydrogen; og R<5>er en gruppe med formelen:
hvori R<20>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; (C3-s)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (Ci-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; Rx er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (C3-i2)sykloalkyl; benzyl; fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; Ry er fraværende eller er halogen, (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N-alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido; eller fenyl;
s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3.
I noen slike utførelser har R<5>formelen:
I noen utførelser av forbindelser med formel VA eller VB er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R<1>,R<2>, R3 ogR<4>er hydrogen; og R5 er en gruppe med formelen: hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3. I noen slike utførelser har R5 formelen:
Forbindelser med formel VA og VB omfatter videre forbindelser hvori R<1>og R2 er hydrogen; n er 1; X sammen med et naboringkarbonatom og Z danner kondensert syklopropyl;
R<3>,R<4>og R<5>er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkyl sulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl.
I visse utførelser av forbindelser med formel VA eller VB, har forbindelsene formelen:
eller en blanding av disse.
Forbindelser med formel VA eller VB omfatter forbindelser som har formelen:
eller en blanding av disse.
I andre utførelser omfatter forbindelser med formel VA eller VB forbindelser med formelen: eller en blanding av disse; eller formelen:
eller en blanding av disse.
Forbindelser med formel VA eller VB omfatter videre forbindelser med formelen:
eller en blanding av disse.
I ytterligere andre utførelser, har forbindelser med formel VA eller VB formelen:
eller en blanding av disse.
I ytterligere andre utførelser, har forbindelser med formel VA eller VB formelen:
eller en blanding av disse.
I nok et aspekt tilveiebringes borsyreinhibitorer av dipeptidylpeptidase-IV med en inhiberingskonstant på 10 mikromolar eller lavere for dipeptidylpeptidase-IV. Slike inhibitorer omfatter et borprolin (innbefattet borpyrrolidiner, borpiperidiner og borazepaner) koblet til en aminosyre via en amidbinding. Aminosyren kan være en beta-aminosyre (innbefattet sykliske former så som en N-sykloalkyl-alfa-aminosyre, en N-heterosyklyl-alfa-aminosyre, en syklisk alfa-aminosyre med minst én substituent på alfa-aminosyreringen eller med en ring som er forskjellig fra pyrrolidin eller N-substituert glysin). I noen utførelser er borsyreinhibitoren ifølge formel I:
innbefattet alle enantiomerer, diastereoisomerer, solvater, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: n er fra 1 til 2;
X er CH2; S; O; CF2eller C(CH3)2;
Z er H; halogen, hydroksyl; (Ci-6)alkoksy; (Ci-i2)alkyl; (C3-i2)sykloalkyl; fenyl; eller heteroaryl; hvori fenyl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
om ønskelig X sammen med et naboringkarbonatom og Z danner kondensert syklopropyl; og
om ønskelig en av bindingene i ringen som inneholder X er en dobbeltbinding;
R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre eller sammen hydrogen; en borsyrebeskyttende gruppe; eller en gruppe som kan hydrolyseres til en hydroksylgruppe i vandig løsning ved fysiologisk pH eller i biologiske væsker;
CR'R" kan foreligge eller være fraværende, hvori dersom CR'R" foreligger, så er R<1>,R",R3,R<4>ogR<5>utvalgt blant (aa), (bb) eller (cc):
(aa) R', R",R<3>ogR<4>er hydrogen; og
R<5>er
a) hydrogen; b) (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R6 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; R6 er (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; cyano; nitro; halogen; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; sulfonamido; karbamoyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; amino, hvori aminogruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<8>; -SOR<8>; -S02R<8>; -COR<8>; -C02R<8>;-CONHR<8>; -CON(R<8>)2; -OR<8>; eller -S-R<8>;
R7 er halogen; (Ci-io)alkyl; (Ci-io)alkoksy; (Ci-io)alkylamino; (Ci-io)dialkylamino; benzyl; benzyloksy; hydroksyl(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; nitro; trifluormetyl; trifluormetoksy; trifluormetyltio; N-hydroksyimino; cyano; karboksy; acetamido; hydroksy; sulfamoyl; sulfonamido; eller karbamoyl;
R8 er (Ci-io)alkyl; (C2-io)alkenyl; (C2-io)alkynyl; (C3-io)sykloalkyl; (C5-io)sykloalkenyl; benzyl, fenetyl; aryl; eller heteroaryl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med aryl eller heteroaryl, hvor aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; og hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
c) aryl som om ønskelig er kondensert til (C3-io)sykloalkyl; eller heteroaryl som om ønskelig er kondensert til (C3-io)sykloalkyl; hvori aryl- og
heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
d) indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4-pentylbisyklo[2.2.2]okt-l-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske grupper om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (Ci.8)alkyl, (Ci.8)alkoksy, (Ci-8)alkanoyloksy, ellerR<9>R10N-CO-O-, hvoriR<9>og R<10>uavhengig av hverandre er (Ci-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl eller R<9>og R<10>sammen er (C3-6)alkylen; e) R<U>(CH2)P-, hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy, (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-8)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di-eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; og p er fra 0 til 3; R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; f) (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og q er fra 0 til 3; g) en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>og R<15>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6;
h) en gruppe med formelen:
hvoriR16 og R<17>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; ellerR16og R<17>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6;
i) en gruppe med formelen:
hvoriR18og R<19>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er
monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<18>ogR19sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; hver t er uavhengig av den andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3;
j) en gruppe med formelen:
hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>;
k) en gruppe f:
hvori R<20>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (Ci-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; Rx er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (C3-i2)sykloalkyl; benzyl; fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; Ry er fraværende eller er halogen, (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N-alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido; eller fenyl;
s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller
1) en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; hver t er uavhengig av den andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; (bb) R<1>, R", R<3>, R4 og R<5>er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkyl sulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl; eller R<1>sammen med R<3>eller R<4>, eller R" sammen med R<3>eller R<4>og atomene de er bundet til danner et syklisk, polysyklisk eller heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller SO2; og omfatter enkeltringer og kondenserte bisykliske og trisykliske ringer som om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilken som helst av gruppene som er beskrevet i (aa); ellerR<4>og R5 sammen danner -(CR22R<23>)m-, hvori m er fra 2 til 6 og R<22>og R<23>uavhengig av hverandre er hydrogen; hydroksyl; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; halo; amino; substituert amino; sykloalkylalkyl; sykloalkenyl; aryl; arylalkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl; sykloheteroalkylalkyl; alkylkarbonylamino; arylkarbonylamino; alkoksykarbonylamino; aryloksykarbonylamino; alkoksykarbonyl; aryloksykarbonyl; eller alkylaminokarbonylamino; eller R<4>og R5 sammen med atomene de er bundet til danner en ring med fra 5 til 7 medlemmer inneholdende i alt fra 2 til 4 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller S02; eller R<4>og R<5>sammen med atomene de er bundet til danner en sykloheteroalkylring med fra 4 til 8 medlemmer hvori sykloheteroalkylringen om ønskelig har en arylring, en heteroarylring eller en sykloalkylring med fra 3 til 7 medlemmer kondensert til seg; eller (cc) R<1>og R3 er hydrogen; og R" og R<4>sammen danner et syklisk, polysyklisk eller heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO og SO2og omfatter enkeltringer og kondenserte bisykliske og trisykliske ringer, som om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i (aa) eller (bb); og
R<5>er en hvilken som helst av gruppene i (aa) eller (bb); og
dersom CR'R" er fraværende, så er R<3>, R<4>og R<5>utvalgt blant (dd), (ee) eller (ff):
(dd) R3 og R<4>er hydrogen; og
R5 er
a) (Ci-i2)alkyl; (C2-i2)alkenyl; (C2-i2)alkynyl; (C3-i2)sykloalkyl; eller (C3-i2)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og
sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R6 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler;
R6 er (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; cyano; nitro; halogen; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; sulfonamido; karbamoyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; amino, hvori aminogruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<8>; -SOR<8>; -SO2R<8>; -COR<8>;-CO2R<8>;
-CONHR<8>; -CON(R<8>)2; -OR<8>; eller -S-R<8>;R7 er halogen; (Ci-io)alkyl; (Ci-io)alkoksy; (Ci-io)alkylamino; (Ci-io)dialkylamino; benzyl; benzyloksy; hydroksyl(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; nitro; trifluormetyl; trifluormetoksy; trifluormetyltio; N-hydroksyimino; cyano; karboksy; acetamido; hydroksy; sulfamoyl; sulfonamido; eller karbamoyl; R8 er (Ci-io)alkyl; (C2-io)alkenyl; (C2-io)alkynyl; (C3-io)sykloalkyl; (C5-io)sykloalkenyl; benzyl; fenetyl; aryl; eller heteroaryl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med aryl eller heteroaryl, hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; og hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; b) aryl, om ønskelig kondensert til (C3-io)sykloalkyl; eller heteroaryl, om ønskelig kondensert til (C3-io)sykloalkyl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>; c) indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl, hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4-pentylbisyklo[2.2.2]okt-l-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske grupper om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (Ci.8)alkyl, (Ci.8)alkoksy, (Ci-8)alkanoyloksy ellerR9R<10>N-CO-O-, hvoriR<9>og R<10>uavhengig av hverandre er (Ci-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C i-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl eller R<9>og R<10>sammen er (C3-6)alkylen; d) R<U>(CH2)P-, hvori R<11>er 2-oksopyrrolidinyl; (Ci-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (Ci-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl, naftyl;
sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (Ci-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di-eller uavhengig trisubstituert med R<12>; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (Ci-8)alkyl; og p er fra Otil 3;
R<12>er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (Ci-6)alkyl; (Ci-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(Ci-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<7>;
e) (R<13>)2CH(CH2)q-, hvori R<13>er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; og
q er fra 0 til 3;
f) en gruppe med formelen:
hvoriR14og R<15>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; en (C3-i2)sykloalkylring; en (C3-i2)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(C i-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonyl om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<14>ogR15sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6; g) en gruppe med formelen:
hvoriR16og R<17>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; ellerR16og R<17>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6;
h) en gruppe med formelen:
hvoriR18og R<19>uavhengig av hverandre er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin, pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; eller R<18>og R<19>sammen danner en (C3-i2)sykloalkylring; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3;
i) en gruppe med formelen:
hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R<12>;
j) en gruppe med formelen:
hvori R<20>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (Ci-6)alkylkarbonyl; di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (Ci-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R<12>; Rx er hydrogen; (Ci-8)alkyl; (C3-i2)sykloalkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; Ry er fraværende eller er halogen, (Ci-8)alkyl, (Ci-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N-alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido eller fenyl;
s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller
k) en gruppe med formelen:
hvori R<21>er hydrogen; (Ci-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R<12>; hver t er uavhengig av den andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller (ee) R<3>og R4 er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkyl sulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl;
R<5>er alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkyl sulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl; eller
R<4>og R<5>sammen danner -(CR22R<23>)m-, hvori m er fra 2 til 6 og R<22>og R<23>uavhengig av hverandre er hydrogen; hydroksyl; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; halo; amino; substituert amino; sykloalkylalkyl; sykloalkenyl; aryl; arylalkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl; sykloheteroalkylalkyl; alkylkarbonylamino; arylkarbonylamino; alkoksykarbonylamino; aryloksykarbonylamino; alkoksykarbonyl; aryloksykarbonyl; eller alkylaminokarbonylamino; forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, og Z og R<3>er H, så er R<4>og R5 sammen ikke -(CH2)2- eller -(CH2)3-; eller
R<4>og R<5>sammen med atomene de er bundet til danner en ring med fra 5 til 7 medlemmer inneholdende i alt fra 2 til 4 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller S02; eller
R<4>og R5 sammen med atomene de er bundet til danner en sykloheteroalkylring med fra 4 til 8 medlemmer hvori sykloheteroalkylringen om ønskelig har en arylring, en heteroarylring eller en sykloalkylring med fra 3 til 7 medlemmer kondensert til seg; eller
(ff) R<3>er hydrogen; og R<4>og R<5>sammen med atomene de er bundet til danner et mono- eller polysyklisk heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO og SO2, hvori det heterosykliske ringsystemet om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i (dd) eller (ee); forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z og R<3>er H, så er R4 og R5 sammen ikke -(CH2)2- eller -(CH2)3-; og hvori en binding som omfatter en bølget linje angir et tilkoblingspunkt.
Det beskrives heri også fremgangsmåter for fremstilling av de ovenfor beskrevne forbindelsene. Som vist nedenfor og som beskrevet i EKSEMPLENE, fremstilles forbindelsene med formel I og II ved å la et syklisk amin (for eksempel pyrrolidin eller piperidin), beskyttet på egnet vis med en standard beskyttelsesgruppe så som Boe, Fmoc, CBz eller lignende, reagere med sec-BuLi/TMEDA fulgt av B(OCH3)3for erholdelse av metylborsyreesterderivatet. Sur hydrolyse av metylesterne med 2 N HC1 gir borsyremellomproduktet 1. En reaksjon mellom 1 og (+)-pinandiol, fjerning av den aminobeskyttende gruppen og rekrystallisering, gir pinandiolesteren
2 som et isomert rent salt.
Mellomprodukt 2 er anvendbart for syntese av forbindelser fra både serie A og serie B. For eksempel gir N-acylering av 2 med kloracetylklorid oc-kloramidet 3. Behandling av 3 med Na2CC>3og syklopentylamin og hydrolyse av pinandiolborsyreesteren, gir en forbindelse med formel I, 4. Alternativt gir kobling av mellomprodukt 2 til N-Boc-5-fenyl-Pro ved anvendelse av EDAC/HOBT amid 5. Avbeskyttelse av aminogruppen og hydrolyse av borsyreesterne, gir en forbindelse med formel II, 6.
Dette synteseskjemaet kan tilpasses for fremstillingen av alle forbindelsene ved å la det tilsvarende sykliske aminet (pyrrolidin, piperidin eller andre sykliske aminer) reagere med sec-BuLi/B(OCH3)3og koble borsyreestermellomproduktet til det ønskede syrekloridet eller den ønskede syren via veiene A eller B henholdsvis. Det tilsvarende sykliske aminet kan enten være kommersielt tilgjengelig, eller det kan lett syntetiseres ved kjente fremgangsmåter, for eksempel fremgangsmåtene som beskrives i U.S. patentskrift nr. 6,617,340; 6,432,969; 6,380,398; 6,172,081;
6,166,063; 6,124,305; 6,110,949; 6,107,317; 6,011,155; og 6,395,757, som inkorporeres heri ved referanse i sin helhet.
Følgelig tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I: ved å koble en reaktiv forbindelse med formel:
til et amin med formel: R<5->NH2; om ønskelig å avbeskytte borsyreesteren; og å
gjenvinne den resulterende forbindelsen som en fri syre eller et syreaddisjonssalt; hvori L er en forlatende gruppe. R\R2,R<3>,R<4>,R<1>, R", n, X og Z er som definert heri. Foretrukne utførelser er utførelser hvori R<3>og R<4>er hydrogen, L er halogen innbefattet, men ikke begrenset til, Cl, og R<5->NH2er syklopentylamin.
Ytterligere et aspekt tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel II: ved å koble en 2-borheterosyklisk forbindelse med formelen:
med den tilsvarende N-beskyttede sykliske aminosyren; om ønskelig å avbeskytte
borsyreesteren; og å gjenvinne den resulterende forbindelsen som en fri syre eller et syreaddisjonssalt. R<1>og R2 er ikke hydrogen, og n, X og Z er som definert heri. Den 2-borheterosykliske forbindelsen er typisk et 2-borpyrrolidino eller 2-borpiperidino. I noen slike utførelser er den N-beskyttede sykliske aminosyren N-Boc-4-fenyl-borPro-OH.
Forbindelsene kan fremstilles i form av farmasøytisk akseptable salter, fortrinnsvis syreaddisjonssalter innbefattet salter av organiske syrer og mineralsyrer. Eksempler på slike salter omfatter salter av organiske syrer så som maursyre, fumarsyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyrudruesyre, oksalsyre, ravsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, salisylsyre og lignende. Egnede addisjonssalter av uorganiske syrer omfatter salter av saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende. Ytterligere eksempler på farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter omfatter de farmasøytisk akseptable saltene som er opplistet i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2
(1977), som fagpersonen kjenner.
Syreaddisjonssaltene kan erholdes som direkte produkter fra syntese av forbindelsen. Alternativt kan den frie basen oppløses i et egnet løsemiddel som inneholder den ønskede syren og saltet isoleres ved å avdampe løsemiddelet eller på annet vis å skille saltet fra løsemiddelet.
Forbindelsene som beskrives kan danne solvater med standard lavmolekylære løsemidler, innbefattet vann for dannelse av hydrater, ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjente blant fagfolk.
Det bør forstås at beskrivelsen heri også omfatter alle de stereoisomere formene av forbindelsene ifølge kravene, innbefattet enantiomerer og diastereomerer, så vel som rasematene.
Fremgangsmåter/anvendelser
Det beskrives videre heri fremgangsmåter og anvendelser for forbindelsene beskrevet heri. I en tilnærming kan forbindelsene administreres til et individ som lider av en sykdom eller tilstand som formidles av en post-prolin/alaninkløyvende aminodipeptidase. I denne utførelsen administreres individet en mengde av forbindelsen beskrevet herisom effektivt reduserer aktiviteten av den post-prolin/alaninkløyvende aminodipeptidasen og derved reduserer eller lindrer symptomer på sykdommen eller tilstanden. I noen utførelser reduserer den administrerte forbindelsen aktiviteten av DPP-IV. I noen utførelser er sykdommen eller tilstanden utvalgt fra gruppen som består av diabetes, diabetiske komplikasjoner, hyperglykemi, syndrom X, hyperinsulinemi, fedme, aterosklerose og beslektede sykdommer. Forbindelsene beskrevet heri som skal administreres kan være en eller flere av borsyreforbindelsene beskrevet heri, som kan utformes på en hvilken som helst måte som beskrevet heri innbefattet i kombinasjon med "en eller flere andre typer av terapeutiske midler", identifisert videre heri nedenfor.
Andre eksemplariske utførelser av fremgangsmåtene beskrevet herier representert ved: Fremgangsmåter for inhibering av DPP-IV som omfatter administrering til et pattedyr med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Fremgangsmåter for behandling av tilstander som formidles av DPP-IV som omfatter administrering til et pattedyr med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av diabetes som omfatter administrering til en pasient av en effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av insulinavhengig (type 1) og/eller ikke-insulinavhengig (type 2) diabetes mellitus i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av hyperglykemi i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse bekrevet heri.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av fedme i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. Behandlingsfremgangsmåter for å fremme neogenese av langerhans øyer, b-celleoverlevelse og insulinbiosyntese i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av insulinresistens i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av en eller flere lipidlidelser utvalgt fra gruppen som består av dyslipidemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, lav HDL og høy LDL i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av aterosklerose i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.
Fremgangsmåter for behandling eller kontroll av veksthormonmangel i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.
Fremgangsmåter for modulering av immunresponsen i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.
Fremgangsmåter for behandling eller kontroll av HIV-infeksjon i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse i en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en eller flere lidelser utvalgt fra gruppen som består av nøytropeni, anemi, nevronale lidelser, tumorvekst og metastase, godartet prostatahypertrofi, gingivitt, hypertensjon og osteoporose, som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.
Fremgangsmåter for reduksjon av sædcellemotiliteten i en hannlig pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse i en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en eller flere tilstander utvalgt fra gruppen som består av (1) hyperglykemi, (2) lav glukosetoleranse, (3) insulinresistens, (4) fedme,
(5) lipidlidelser, (6) dyslipidemi, (7) hyperlipidemi, (8) hypertriglyseridemi, (9) hyperkolesterolemi, (10) lavt HDL-nivå, (11) høyt LDL-nivå, (12) aterosklerose og medfølgende forstyrrelser, (13) vaskulær restenose, (14) irritabel tarmsyndrom, (15) inflammatorisk tarmsykdom innbefattet Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, (16)
revmatoid artritt, (17) andre betennelsestilstander, (18) pankreatitt, (19) abdominal fedme, (20) nevrodegenerativ sykdom, (21) multippel sklerose, (22) retinopati, (23) nefropati, (24) nevropati, (25) syndrom X, (26) ovariell hyperandrogenisme, (27) allograftavstøtning ved transplantering, og andre tilstander hvori insulinresistens er en komponent, som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse i en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en eller flere tilstander utvalgt fra gruppen som består av (1) hyperglykemi, (2) lav glukosetoleranse, (3) insulinresistens, (4) fedme, (5) lipidlidelser, (6) dyslipidemi, (7) hyperlipidemi, (8) hypertriglyseridemi, (9) hyperkolesterolemi, (10) lavt HDL-nivå, (11) høyt LDL-nivå, (12) aterosklerose og medfølgende forstyrrelser, (13) vaskulær restenose, (14) irritabel tarmsyndrom, (15) inflammatorisk tarmsykdom innbefattet Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, (16) revmatoid artritt, (17) andre betennelsestilstander, (18) pankreatitt, (19) abdominal fedme, (20) nevrodegenerativ sykdom, (21) multippel sklerose, (22) retinopati, (23) nefropati, (24) nevropati, (25) syndrom X, (26) ovariell hyperandrogenisme, (27) allograftavstøtning ved transplantering, (28) type II diabetes, (29) veksthormonmangel, (30) nøytropeni, (31) anemi, (32) nevronale lidelser, (33) tumorvekst og metastase, (34) godartet prostatahypertrofi, (35) gingivitt, (36) hypertensjon, (37) osteoporose, og andre tilstander som kan behandles ved inhibering av dipeptidylpeptidase-IV, som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en første forbindelse beskrevet herieller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en eller flere andre forbindelser utvalgt fra gruppen som består av: a) Andre dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer; b) insulinsensitiverende midler utvalgt fra gruppen som består av (i) PPAR-agonister, (ii) biguanider og (iii) proteinfosfatase-lB-inhibitorer; c) insulin eller insulinetterlignende midler; d) sulfonylureaer eller andre insulinsekretagoga; e) a-glukosidaseinhibitorer; f) glukagonreseptoragonister; g) GLP-1, GLP-1-etterlignende midler og GLP-1-reseptoragonister; h) GLP-2, GLP-2-etterlignende midler og GLP-2-reseptoragonister; i) GIP, GIP-etterlignende midler og GIP-reseptoragonister; j) PACAP, PACAP-etterlignende midler og PACAP-reseptor-3-agonister; k) kolesterolreduserende midler utvalgt fra gruppen som består av (i) HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, (ii) sekvestrerende midler, (iii) nikotinylalkohol, nikotinsyre eller et salt derav, (iv) PPARoc-agonister, (v) PPARoc/y-dobbeltagonister, (vi) inhibitorer av kolesterolabsorpsjon, (vii) acyl CoA: kolesterolacyltransferaseinhibitorer og (viii) antioksidanter; 1) PPAR8-agonister;
m) antifedmeforbindelser;
n) en ileal gallesyretransportørinhibitor;
o) antiinflammatoriske midler;
p) G-CSF, G-CSF-etterlignende midler og G-CSF-reseptoragonister; og q) EPO, EPO-etterlignende midler og EPO-reseptoragonister.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av en eller flere tilstander utvalgt fra gruppen som består av hyperkolesterolemi, aterosklerose, lavt HDL-nivå, høyt LDL-nivå, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi og dyslipidemi som omfatter administrering til en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heriog en HMG-CoA-reduktaseinhibitor.
Fremgangsmåter hvori HMG-CoA-reduktaseinhibitoren er et statin.
Fremgangsmåter hvori statinet er utvalgt fra gruppen som består av lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, itavastatin, ZD-4522 og rivastatin.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av aterosklerose som omfatter administrering til en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heriog en HMG-CoA-reduktaseinhibitor.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av fedme som omfatter administrering til en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heriog et antifedmemiddel.
Fremgangsmåter hvori antifedmemiddel et er en beta-3-adrenerg agonist, en lipaseinhibitor, en serotonin (og dopamin) gjenopptaksinhibitor, en tyroidreseptor beta-forbindelse, et anoreksimiddel og/eller et fettsyreoksidasjonsoppregulerende middel.
Fremgangsmåter hvori antifedmemiddelet er orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP311648, sibutramin, topiramat, aksokin, deksamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin, famoksin og/eller mazindol.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av nøytropeni som omfatter administrering til en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heriog et nøytrofilt middel.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av nøytropeni hvori det nøytrofile middelet er G-CSF, et G-CSF-etterlignende middel eller en G-CSF-reseptoragonist.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av nøytropeni hvori det nøytrofile middelet er pegfilgrastim, filgrastim, lenograstim eller nartograstim.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av anemi som omfatter administrering til en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heriog en erytropoietinagonist.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av anemi hvori erytropoietinagonisten er EPO, et EPO-etterlignende middel eller en EPO-reseptoragonist.
Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av anemi hvori erytropoietinagonisten er epoetin alfa eller darbepoetin alfa.
Fremgangsmåter for behandling av diabetes, insulinresistens, hyperglykemi, hyperinsulinemi eller forhøyet nivå i blodet av frie fettsyrer eller glyserol, fedme, syndrom X, dysmetabolsk syndrom, diabetiske komplikasjoner, hypertriglyseridemi, hyperinsulinemi, aterosklerose, svekket glukosehomeostase, svekket glukosetoleranse, ufruktbarhet, polycystisk ovariesyndrom, vekstlidelser, svakhet, artritt, allotransplantatavstøtning ved transplantasjon, autoimmune sykdommer, AJDS, tarmsykdommer, inflammatorisk tarmsyndrom, nervosa, osteoporose eller en immunmodulatorisk sykdom eller en kronisk inflammatorisk tarmsykdom som omfatter administrering til en pattedyrart med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.
Fremgangsmåter for behandling av type II diabetes og/eller overvekt.
En rekke forskjellige anvendelser av forbindelsene beskrevet herier mulige langs linjene for de forskjellige fremgangsmåtene for behandling av et individ så som et pattedyr som beskrevet ovenfor. Eksempler på anvendelser av fremgangsmåtene beskrevet herier representert ved: Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av en tilstand som kan reguleres eller normaliseres ved inhibering av
DPP-IV.
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av metabolske lidelser.
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for reduksjon av glukosenivået i blodet.
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av type II diabetes.
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av svekket glukosetoleranse (IGT).
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av svekket fastende glukose (IFG).
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for forebyggelse av hyperglykemi.
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for forsinkelse av utviklingen fra svekket glukosetoleranse (IGT) til type II diabetes.
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for forsinkelse av utviklingen av ikke-insulinkrevende type II diabetes til insulinkrevende type II diabetes.
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for økning av antallet beta-celler og/eller størrelsen av beta-celler i et pattedyrindivid.
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av beta-celledegenerasjon, fortrinnsvis apoptose av beta-celler.
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av lidelser forbundet med matinntak.
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av fedme.
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for appetittregulering eller induksjon av metthet.
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av dyslipidemi.
Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av funksjonell dyspepsi, fortrinnsvis irritabel tarmsyndrom.
Fremgangsmåter for behandling av tilstandene som er nevnt ovenfor ved administrering til et individ med behov for dette av en effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.
Kombinasjonsbehandlinger
Forbindelsene beskrevet heri kan anvendes i kombinasjon med ett eller flere andre typer av antidiabetiske midler (som benyttes for behandling av diabetes og beslektede sykdommer) og/eller en eller flere andre typer av terapeutiske midler som kan administreres oralt i samme doseringsform, i en separat oral doseringsform eller ved injeksjon.
Den andre typen av antidiabetisk middel som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitorene beskrevet heri kan være 1, 2, 3 eller flere antidiabetiske midler eller antihyperglykemiske midler innbefattet insulinsekretagoga eller insulinsensitiverende midler, eller andre antidiabetesmidler som fortrinnsvis har en virkningsmekanisme som er forskjellig fra DPP-IV-inhibering og kan omfatte biguanider, sulfonylureaer, glukosidaseinhibitorer, PPARy-agonister så som tiazolidindioner, SGLT2-inhibitorer, PPARoc/y-dobbeltagonister, aP2-inhibitorerer, glykogenfosforylaseinhibitorer, inhibitorer av sluttprodukter fra fremskredet glykosylerings- (AGE) produkter og/eller meglitinider så vel som insulin og/eller glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) eller midler som etterligner disse.
Anvendelse av forbindelsene beskrevet heri i kombinasjon med 1, 2, 3 eller flere andre antidiabetiske midler kan gi antihyperglykemiske resultater som er høyere enn hva som er mulig med hvert av disse medikamentene alene og høyere enn de kombinerte additive antihyperglykemiske virkningene som disse medikamentene gir-
Det andre antidiabetesmiddelet kan være et oralt antihyperglykemisk middel, fortrinnsvis et biguanid så som metformin eller fenformin eller salter av disse, fortrinnsvis metformin HC1.
Dersom det andre antidiabetesmiddelet er et biguanid, vil forbindelsene beskrevet heri benyttes i et vektforhold relativt til biguanid innenfor området fra tilnærmet 0,01:1 til tilnærmet 100:1, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,1:1 til tilnærmet 5:1.
Det andre antidiabetesmiddelet kan fortrinnsvis være en sulfonylurea så som glyburid (også betegnet glibenklamid), glimepirid (beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,379,785), glipizid, gliklazid eller klorpropamid, andre kjente sulfonylureaer eller andre antihyperglykemiske midler som virker på den ATP-avhengige kanalen i y-cellene hvor glyburid og glipizid foretrekkes, som kan administreres i den samme orale doseringsformen eller i en separat oral doseringsform.
Forbindelsene beskrevet heri vil benyttes i et vektforhold relativt til sulfonylureaen
i området fra tilnærmet 0,01:1 til tilnærmet 100:1, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,05:1 til tilnærmet 5:1.
Det orale antidiabetesmiddelet kan også være en glukosidaseinhibitor så som akarbose (beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,904,769) eller miglitol (beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,639,436) som kan administreres i den samme orale doseringsformen eller i en separat oral doseringsform.
Forbindelsene beskrevet heri vil benyttes i et vektforhold relativt til glukosidaseinhibitoren i området fra tilnærmet 0,01:1 til tilnærmet 100:1, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,2:1 til tilnærmet 50:1.
Forbindelsene beskrevet heri kan benyttes i kombinasjon med en PPARy-agonist så som et tiazolidindionbasert oralt antidiabetesmiddel eller andre insulinsensitiverende midler (som har en insulinsensitiverende virkning i NTDDM-pasienter) så som troglitazon (Warner-Lambert's Rezulin®, beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,572,912), rosiglitazon (en), pioglitazon (Takeda), Mitsubishi MCC-555 (beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5,594,016), Glazo-Wellcome's GL-262570, englitazon (CP-68722, Pfizer) eller darglitazon (FP-86325, Pfizer), isaglitazon (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-l 19702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) eller YM-440 (Yamanouchi), fortrinnsvis rosiglitazon og pioglitazon.
Forbindelsene beskrevet heri vil benyttes i et vektforhold relativt til tiazolidindionet i en mengde i området fra tilnærmet 0,01:1 til tilnærmet 100:1, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,1:1 til tilnærmet 10:1.
Sulfonylureaen og tiazolidindionet i mengder som er lavere enn tilnærmet 150 mg oralt antidiabetesmiddel kan innføres i en enkelt tablett sammen med forbindelsene beskrevet heri.
Forbindelsene beskrevet heri kan også benyttes i kombinasjon med et antihyperglykemisk middel så som insulin eller med glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) så som GLP-1 (l-36)amid, GLP-1 (7-36)amid, GLP-l(7-36) (som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5,614,492 tilhørende Habener, hvis beskrivelse inkorporeres heri ved referanse) eller et GLP-1-etterlignende middel så som AC2993 eller eksendin-4 (amylin) og LY-315902 eller LY-307167 (Lilly) og NN2211 (Novo-Nordisk), som kan administreres ved injeksjon, intranasalt eller via transdermale eller bukale innretninger.
Dersom de foreligger, kan metformin, sulfonylureaene så som gluburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, klorpropamid og gliklazid og glukosidaseinhibitorene akarbose eller miglitol eller insulin (injiserbart, pulmonalt, bukalt eller oralt) benyttes i utforminger som beskrevet ovenfor og i mengder og doser som angitt i
PHYSICIAN'S DESK REFERENCE (PDR).
Dersom det foreligger, kan metformin eller et salt derav benyttes i mengder i området fra tilnærmet 500 til tilnærmet 2000 mg pr dag som kan administreres i en enkelt dose eller oppdelt på flere doser en til fire ganger daglig.
Dersom det foreligger, kan det tiazolidindionbaserte antidiabetesmiddelet benyttes i en mengde i området fra tilnærmet 0,01 til tilnærmet 2000 mg/dag som kan administreres i en enkelt dose eller oppdelt på flere doser en til fire ganger daglig.
Dersom insulin foreligger, kan det benyttes i utforminger, mengder og doser som angitt av PHYSICIAN'S DESK REFERENCE.
Dersom GLP-1-peptider foreligger, kan de administreres i orale bukale utforminger, ved nasal administrering (for eksempel inhaleringsspray) eller parenteralt som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 og 5,631,224 som inkorporeres heri ved referanse.
Det andre antidiabetesmiddelet kan også være en PPARoc/y-dobbeltagonist så som AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), så vel som agonistene som beskrives av Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation—Activated Receptor Alpha (PP AR alpha) and PP AR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Farty Rats," Diabetes 47: 1841-47
(1998) og i U.S. patentsøknad nr. 09/664,598 innlevert 18. september 2000 (sakførerfil LA29NP), hvis beskrivelse inkorporeres heri ved referanse, ved benyttelse av doser som er beskrevet deri, og hvor forbindelsene som er angitt som foretrukne foretrekkes for anvendelse heri.
Det andre antidiabetesmiddelet kan være en SGLT2-inhibitor som beskrevet i U.S. patentsøknad nr. 09/679,027 innlevert 4. oktober 2000 (sakførerfil LA49NP) som inkorporeres heri ved referanse, ved benyttelse av dosene som er beskrevet heri. Forbindelser som er angitt som foretrukne i den beskrevne patentsøknaden, foretrekkes heri.
Det andre antidiabetesmiddelet som kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitorene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, kan være en aP2-inhibitor, 09/519,079, innlevert 6. mars 2000 (sakførerfil LA27NP), som inkorporeres heri ved referanse, ved benyttelse av doser som er beskrevet heri. Foretrukne antidiabetesmidler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene beskrevet heri, er midlene som er angitt som foretrukne i de overfor siterte patentskrifter.
Det andre antidiabetesmiddelet som kan benyttes med DPP-IV-inhibitorene beskrevet heri, kan være en glykogenfosforylaseinhibitor som beskrevet i for eksempel WO 96/39384, WO 96/39385, WO 99/26659, WO 99/43663, WO 2000/47206, EP 978279, EP 1041068 og U.S. patentskrift nr. 5,952,322 og 5,998,463.
Meglitinidet som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med forbindelsen beskrevet heri, kan være repaglinid, nateglinid (Novartis) eller KAD 1229 (PF/Kissei), hvor repaglinid foretrekkes.
DPP-IV-inhibitorene beskrevet heri vil benyttes i et vektforhold relativt til meglitinidet, PPARy-agonisten, PPARoc/y-dobbeltagonisten, SGLT2-inhibitoren, aP2-inhibitoren eller glykogenfosforylaseinhibitoren i området fra tilnærmet 0,01:1 til tilnærmet 100:1, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,1:1 til tilnærmet 10:1.
Det hypolipidemiske middelet eller det lipidmodulerende middelet som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med forbindelsene beskrevet heri, kan omfatte 1, 2, 3 eller flere MTP-inhibitorer, HMG CoA-reduktaseinhibitorer, skvalensyntetaseinhibitorer, fibrinsyrederivater, AC AT-inhibitorer, lipoksygenaseinhibitorer, kolesterolabsorpsjonsinhiberende midler, ileal Na+/gallesyre samtransportørinhibitorer, forbindelser som oppregulerer LDL-reseptoraktiviteten, ATP-citratlyaseinhibitorer, kolesterylestertransport-proteininhibitorer, gallesyresekvestrerende midler og/eller nikotinsyre og derivater derav.
MTP-inhibitorene som benyttes heri omfatter MTP-inhibitorer som er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5,595,872, 5,739,135, 5,712,279, 5,760,246, 5,827,875, 5,885,983 og 5,962,440. MTP-inhibitorer som foretrekkes heri, er forbindelsene som er angitt å være foretrukne i de ovenfor refererte patentskrifter.
De mest foretrukne MTP-inhibitorene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er implitapid (Bayer) og inhibitorene som beskrives i U.S. patentskrift nr. 5,739,135, 5,712,279 og 5,760,246. En spesielt foretrukket MTP-inhibitor i denne sammenhengen er 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoretoksy)benzoyl]amino]-l-piperidinyl]-butyl]-N-(2,2,2-trifluoretyl)-9H-fluoren-9-karboksamid.
Det hypolipidemiske middelet kan være en HMG CoA-reduktaseinhibitor som omfatter, men som ikke er begrenset til, mevastatin og beslektede forbindelser som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3,983,140, lovastatin (mevinolin) og beslektede forbindelser, beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,231,938, pravastatin og beslektede forbindelser som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,346,227, simvastatin og beslektede forbindelser, som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,448,784 og 4,450,171. Andre HMG CoA-reduktaseinhibitorer som kan benyttes heri omfatter, men er ikke begrenset til, fluvastatin, beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5,453,772, cerivastatin, beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5,006,530 og 5,177,080, atorvastatin, beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 og 5,686,104, atavastatin (Nissan/Sankyo nisvastation (NK-104)), beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5,011,930 og Shionogi-Astra/Zeneca visastatin (ZD-4522), beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5,260,440.
Skvalensyntetaseinhibitorene som er egnet for anvendelse heri omfatter, men er ikke begrenset til, oc-fosfonosulfonater, beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5,712,396, inhibitorene beskrevet av Biller et al., J. Med. Chem., 1998, bind 11, nr. 10, sidene 1869-1871, innbefattet isoprenoid (fosfinylmetyl) fosfonater så vel som andre kjente skvalensyntetaseinhibitorer, for eksempel som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,871,721 og 4,924,024 og i Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., og Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
I tillegg omfatter andre skvalensyntetaseinhibitorer som er egnet for anvendelse heri terpenoidpyrofosfatene som beskrives av P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, farnesyldifosfatanalog A og preskvalenpyrofosfat (PSQ-PP) -analogene som beskrives av Corey og Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293, fosfinylfosfonatene som rapporteres av McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 10, 5544 og syklopropanene som beskrives av Capson, T.L., PhD-avhandling, juni, 1987, Dept. Med. Chem., University of Utah, Abstracts Table of Contents, sidene 16, 17, 40-43, 48-51, sammendrag.
Andre hypolipidemiske midler som er egnet for anvendelse heri omfatter, men er ikke begrenset til, fibrinsyrederivater så som fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, klinofibrat og lignende, probukol og beslektede forbindelser som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3,674,836 hvor probukol og gemfibrozil foretrekkes, gallesyresekvestrerende midler så som kolestyramin, kolestipol og DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), så vel som lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (et N-substituert etanolaminderivat), imanixil (HOE-402), tetrahydrolipstatin (THL), istigmastanylfosforylkolin (SPC, Roche), aminosyklodekstrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azulenderivat), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 og CL-283,546 (disubstituerte ureaderivater), nikotinsyre, acipimox, acifran, neomycin, p-aminosalisylsyre, aspirin, poly(diallylmetylamin)-derivater så som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,759,923, kvaternært amin poly(diallyldimetylammoniumklorid) og ionene så som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,027,009 og andre kjente serum kolesterolreduserende midler.
Det andre hypolipidemiske middelet kan være en ACAT-inhibitor så som beskrevet i 24 DRUGS OF THE FUTURE 9-15 (Avasimibe 1999), "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel), (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev.
(1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al., red: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, forlag: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-Coa: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development av a series of substituted N-phenyl-N'-[(l-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al., Chemtrats: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62 eller TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
Det hypolipidemiske middelet kan være et middel som oppregulerer LD2-reseptoraktivitet så som MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) og LY295427 (Eli Lilly).
Det hypolipidemiske middelet kan være en kolesterolabsorpsjonsinhibitor, fortrinnsvis Schering-Ploughs SCH48461 så vel som inhibitorene som beskrives i Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) og J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
Det hypolipidemiske middelet kan være en ileal Na<+>/gallesyre samtransportørinhibitor så som beskrevet i Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Det lipidmodulerende middelet kan være en inhibitor av
kolesterylestertransportprotein (CETP) så som Pfizers CP 529,414 (WO/0038722 og EP 818448) og Pharmacias SC-744 og SC-795.
ATP-citratlyaseinhibitoren som kan benyttes i kombinasjonen beskrevet heri kan for eksempel omfatte inhibitorene som beskrives i U.S. patentskrift nr. 5,447,954.
Foretrukne hypolipidemiske midler er pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin og ZD-4522.
De ovenfor nevnte U.S. patentskrifter inkorporeres heri ved referanse. De benyttede mengder og doser vil være som angitt i Physician's Desk Reference og/eller i patentskriftene som er angitt ovenfor.
Forbindelsene beskrevet heri vil benyttes i et vektforhold relativt til det hypolipidemiske middelet (hvor et slikt foreligger) i området fra tilnærmet 500:1 til tilnærmet 1:500, fortrinnsvis fra tilnærmet 100:1 til tilnærmet 1:100.
Den administrerte dosen må justeres nøye ut fra pasientens alder, kroppsvekt og tilstand, så vel som administrasjonsveien, doseringsformen og doseringsskjemaet og det ønskede resultat.
Dosene og utformingene av det hypolipidemiske middelet vil være som beskrevet i de forskjellige patentskrifter og patentsøknader som er diskutert ovenfor.
Dosene og utformingene av det andre hypolipidemiske middelet som skal benyttes, hvor dette gjelder, vil være som beskrevet i siste utgave av Physician's Desk Reference.
For oral administrering, kan et tilfredsstillende resultat oppnås ved benyttelse av MTP-inhibitoren i en mengde innen området fra tilnærmet 0,01 mg/kg til tilnærmet 500 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,1 mg til tilnærmet 100 mg, en til fire ganger daglig.
En oral doseringsform så som tabletter eller kapsler, vil inneholde MTP-inhibitoren i en mengde på fra tilnærmet 1 til tilnærmet 500 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 2 til tilnærmet 400 mg og mer foretrukket fra tilnærmet 5 til tilnærmet 250 mg, en til fire ganger daglig.
For oral administrering, kan et tilfredsstillende resultat oppnås ved benyttelse av en HMG CoA-reduktaseinhibitor, for eksempel pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin eller cerivastatin, i benyttede doser som angitt i Physician's Desk Reference, så som i en mengde innenfor området fra tilnærmet 1 til 2000 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 4 til tilnærmet 200 mg.
Skvalensyntetaseinhibitoren kan benyttes i doser i en mengde innenfor området fra tilnærmet 10 mg til tilnærmet 2000 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 25 mg til tilnærmet 200 mg.
En foretrukket oral doseringsform så som tabletter eller kapsler, vil inneholde HMG CoA-reduktaseinhibitoren i en mengde på fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 100 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 5 til tilnærmet 80 mg og mer foretrukket fra tilnærmet 10 til tilnærmet 40 mg.
En foretrukket oral doseringsform så som tabletter eller kapsler, vil inneholde skvalensyntetaseinhibitoren i en mengde på fra tilnærmet 10 til tilnærmet 500 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 25 til tilnærmet 200 mg.
Det andre hypolipidemiske middelet kan også være en lipoksygenaseinhibitor innbefattet en 15-lipoksygenase (15-LO) -inhibitor så som benzimidazolderivater som beskrevet i WO 97/12615, 15-LO-inhibitorer som beskrevet i WO 97/12613, isotiazoloner som beskrevet i WO 96/38144 og 15-LO-inhibitorer som beskrevet av Sendobry et al., "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with at highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206 og Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Forbindelsene beskrevet heri og det hypolipidemiske middelet kan benyttes sammen i den samme oral doseringsformen eller i separate orale doseringsformer inntatt samtidig.
Sammensetningene som er beskrevet ovenfor kan administreres i de doseringsformer som er beskrevet ovenfor i en enkelt dose eller oppdelt på flere doser fra en til fire ganger daglig. Det kan være å anbefale å begynne med en lavdosekombinasjon og gradvis øke denne til en høydosekombinasjon.
Det foretrukne hypolipidemiske middelet er pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin eller cerivastatin.
Den andre typen av terapeutisk middel som om ønskelig kan benyttes med DPP-IV-inhibitorene beskrevet heri kan være 1, 2, 3 eller flere av et antifedmemiddel innbefattet en beta 3-adrenerg agonist, en lipaseinhibitor, en serotonin (og dopamin) gjenopptaksinhibitor, et tyroidreseptor beta-medikament, et anoreksimiddel og/eller et middel som oppregulerer fettsyreoksidasjonen.
Den beta 3-adrenerge agonisten som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse beskrevet heri kan være AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) eller CP331648 (Pfizer) eller andre kjente beta 3-agonister som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 og 5,488,064 hvor AJ9677, L750,355 og CP331648 foretrekkes.
Lipaseinhibitoren som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse beskrevet heri kan være orlistat eller ATL-962 (Alizyme), hvor orlistat foretrekkes.
Serotonin (og dopamin) gjenopptaksinhibitoren som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse beskrevet heri kan være sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) eller aksokin (Regeneron), hvor sibutramin og topiramat foretrekkes.
Tyroidreseptor beta-forbindelsen som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse beskrevet heri kan være en tyroidreseptorligand som beskrevet i W097/21993 (University of California, SF), WO099/00353 (KaroBio) og GP98/284425 (KaroBio), hvor forbindelser fra KaroBio-patentsøknadene foretrekkes.
Anoreksimiddelet som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse beskrevet heri kan være deksamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin eller mazindol, hvor deksamfetamin foretrekkes.
Middelet som oppregulerer fettsyreoksidasjonen som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med forbindelsen beskrevet heri kan være famoksin (Genset).
De forskjellige antifedmemidlene som er beskrevet ovenfor kan benyttes i den samme doseringsformen som forbindelsen beskrevet heri eller i forskjellige doseringsformer, i doser og doseringsskjemaer som generelt er kjent innen faget eller i PDR.
Infertilitetsmiddelet som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri kan være 1, 2 eller flere av klomifencitrat (Clomid®, Aventis), bromkriptinmesylat (Parlodel®, Novartis), LHRH-analoger, Lupron (TAP Pharm.), danazol, danokrin (Sanofi), progestogener eller glukokortikoider, som kan benyttes i de mengder som er angitt i PDR.
Middelet for polycystisk ovariesyndrom som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri kan være 1, 2 eller flere av gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH), leuprolid (Lupron®), Clomid®, Parlodel®, orale befruktningshindrende midler eller insulinsensitiverende midler så som PPAR-agonister, eller andre konvensjonelle midler for slik anvendelse som kan benyttes i mengder som er angitt i PDR.
Middelet for behandling av vekstlidelser og/eller svakhet som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri kan være 1, 2 eller flere av et veksthormon eller en veksthormonsekretagog så som MK-677 (Merck), CP-424,391 (Pfizer) og forbindelser som beskrives i U.S. nr. 09/506,749 innlevert 18. februar 2000 (sakførerfil LA26), så vel som selektive androgenreseptormodulerende midler (SARM) som inkorporeres heri ved referanse, som kan benyttes i mengder som er angitt i PDR hvor dette gjelder.
Middelet for behandling av artritt som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri kan være 1, 2 eller flere av aspirin, indometacin, ibuprofen, diklofenacnatrium, naproksen, nabumeton (Relafen®, SmithKline Beecham), tolmetinnatrium (Tolectin®, Ortho-McNeil), piroksicam (Feidene®, Pfizer), ketorolactrometamin (Toradol®, Roche), celecoksib (Celebrex®, Searle), rofecoksib (Vioxx®, Merck) og lignende, som kan benyttes i mengder som er angitt i PDR.
Konvensjonelle midler for forhindring av allotransplantatavstøtning ved transplantasjon så som syklosporin, sandimmun (Novartis), azatioprin, immuran (Faro) eller metotreksat, kan om ønskelig benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri og kan benyttes i mengder som er angitt i PDR.
Konvensjonelle midler for behandling av autoimmune sykdommer så som multippel sklerose og immunmodulerende sykdommer så som lupus erytematose og psoriasis, for eksempel azatioprin, immuran, syklofosfamid, NS AID så som ibuprofen, cox 2-inhibitorer så som Vioxx og Celebrex, glukokortikoider og hydroksyklorokin, kan om ønskelig benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri og kan benyttes i mengder som er angitt i PDR.
AIDS-middelet som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri kan være en ikke-nukleosidbasert revers transkriptaseinhibitor, en nukleosidbasert revers transkiptaseinhibitor, en proteaseinhibitor og/eller et AIDS-hjelpemiddel som er antiinfeksiøst og kan være 1, 2 eller flere av dronabinol (Marinol®, Roxane Labs), didanosin (Videx®, Bristol-Myers Squibb), megestrolacetat (Megace®, Bristol-Myers Squibb), stavudin (Zerit®, Bristol-Myers Squibb), delavirdinmesylat (Rescriptor®, Pharmacia), lamivudin/zidovudin (Combivir.TM., Glaxo), lamivudin (Epivir.TM., Glaxo), zalcitabin (Hivid®, Roche), zidovudin (Retrovir®, Glaxo), indinavirsulfat (Crixivan®, Merck), saquinavir (Fortovase.TM., Roche), saquinovirmesylat (Invirase®, Roche), ritonavir (Norvir®, Abbott), nelfinavir (Viracept®, Agouron).
De ovenfor angitte anti-AIDS-midlene kan benyttes i mengder som er angitt i PDR.
Middelet for behandling av inflammatorisk tarmsykdom eller inflammatorisk tarmsyndrom som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri kan være 1, 2 eller flere av sulfasalazin, salisylater, mesalamin (Asacol®, P&G) eller Zelmac® (Bristol-Myers Squibb), som kan benyttes i mengder som er angitt i PDR eller som ellers er kjent innen faget.
Middelet for behandling av osteoporose som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri kan være 1, 2 eller flere av alendronatnatrium (Fosamax®, Merck), tiludronat (Skelid®, Sanofi), etidronatdinatrium (Didronel®, P&G), raloksifen HC1 (Evista®, Lilly), som kan benyttes i mengder som er angitt i PDR.
Ved utførelse av fremgangsmåtene beskrevet heri, kan det benyttes en farmasøytisk sammensetning som inneholder forbindelsene beskrevet heri, med eller uten et annet antidiabetesmiddel og/eller annen type terapeutisk middel, i forbindelse med et farmasøytisk bærerstoff eller fortynningsmiddel. Den farmasøytiske sammensetningen kan utformes ved benyttelse av konvensjonelle faste eller flytende bærerstoffer eller fortynningsmidler og farmasøytiske tilsetningsstoffer av en type som er egnet for den ønskede administrasjonsmåten. Forbindelsene kan administreres til pattedyrarter innbefattet mennesker, aper, hunder, osv., ved oral administrering, for eksempel i form av tabletter, kapsler, granulater eller pulvere, eller de kan administreres parenteralt i form av injiserbare preparater. Dosen for voksne er fortrinnsvis på mellom 10 og 1000 mg pr dag, som kan administreres i en enkelt dose eller i form av enkeltdoser 1 -4 ganger daglig.
En typisk kapsel for oral administrering inneholder forbindelser beskrevet heri (250 mg), laktose (75 mg) og magnesiumstearat (15 mg). Blandingen sendes gjennom en 60 mesh sil og pakkes i en nr. 1 gelatinkapsel. Et typisk injiserbart preparat fremstilles ved aseptisk plassering av 250 mg av forbindelsene beskrevet heri i en flaske, aseptisk frysetørking og forsegling. Før anvendelse blandes innholdet i flasken med 2 ml fysiologisk saltløsning for fremstilling av et injiserbart preparat.
DPP-IV-inhibitoraktiviteten til forbindelsene beskrevet heri kan bestemmes ved anvendelse av et in vitro analysesystem som måler forsterket inhibering av DPP-IV. Inhiberingskonstantene (Ki-verdiene) for DPP-IV-inhibitorene beskrevet heri kan bestemmes ved fremgangsmåten som er beskrevet nedenfor.
Farmasøytiske sammensetninger
Farmasøytiske sammensetninger som inneholder en forbindelse beskrevet heri kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker, for eksempel som beskrevet i Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 19. utgave, 1995. Sammensetningene kan foreligge i konvensjonelle former, for eksempel kapsler, tabletter, aerosoler, løsninger, suspensjoner eller for topisk tilførsel.
Typiske sammensetninger omfatter en forbindelse beskrevet heri som inhiberer den enzymatiske aktiviteten av DPP-IV eller et farmasøytisk akseptabelt basisk addisjonssalt eller promedikament eller hydrat derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipient som kan være et bærerstoff eller et fortynningsmiddel, eller forfortynning med et bærerstoff, eller innelukket i et bærerstoff som kan foreligge i form av en kapsel, en pute, et papir eller en annen beholder. Ved fremstilling av sammensetningene kan konvensjonelle teknikker for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger benyttes. For eksempel vil den aktive forbindelsen vanligvis sammenblandes med et bærerstoff, fortynnes med et bærerstoff eller innelukkes i et bærerstoff, som kan foreligge i form av en ampulle, en kapsel, en pute, et papir eller en annen beholder. Dersom bærerstoffet fungerer som fortynningsmiddel, kan det være et fast, halvfast eller flytende materiale som fungerer som et bærerstoff, en eksipient eller et medium for den aktive forbindelsen. Den aktive forbindelsen kan adsorberes til en granulær fast beholder, for eksempel i en pute. Noen eksempler på egnede bærerstoffer er vann, saltløsninger, alkoholer, polyetylenglykoler, polyhydroksyetoksylert lakserolje, peanøttolje, olivenolje, gelatin, laktose, terra alba, sukrose, dekstrin, magnesiumkarbonat, sukker, syklodekstrin, amylose, magnesiumstearat, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, stearinsyre eller lavere alkyletere av cellulose, kiselsyre, fettsyrer, fettsyreaminer, fettsyremonoglyserider og -diglyserider, pentaerytritolfettsyreestere, polyoksyetylen, hydroksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon. På tilsvarende måte kan bærerstoffet eller fortynningsmiddelet omfatte et hvilket som helst materiale for vedvarende frigjøring som er kjent innen faget så som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller sammenblandet med en voks. Utformingene kan også omfatte fuktemidler, emulsjonsmidler og suspensjonsmidler, konserveringsmidler, søtningsmidler eller smaksmidler. Utformingene beskrevet heri kan utformes slik at de gir hurtig, vedvarende eller forsinket frigjøring av den aktive bestanddelen etter administrering til pasienten ved benyttelse av fremgangsmåter som er velkjente innen faget.
De farmasøytiske sammensetningene kan om ønskelig steriliseres og blandes med tilleggsmidler, emulsjonsmidler, salter for påvirkning av osmotisk trykk, buffere og/eller fargestoffer og lignende som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelsene.
Administrasjonsveien kan være en hvilken som helst administrasjonsvei som effektivt transporterer den aktive forbindelsen beskrevet heri som inhiberer den enzymatiske aktiviteten av DPP-IV til egnede eller ønskede virkesetet så som oral, nasal, pulmonal, bukal, subdermal, intradermal, transdermal eller parenteral, for eksempel rektal, ved deponering, subkutan, intravenøs, intrauretral, intramuskulær, intranasal, som en oftalmisk løsning eller salve, hvor oral administrering foretrekkes.
Dersom et fast bærerstoff anvendes for oral administrering, kan preparatet utformes til tabletter, plasseres i en hard gelatinkapsel i pulverform eller partikkelform eller foreligge i form av et drops eller en pastill. Dersom et flytende bærerstoff anvendes, kan preparatet foreligge i form av en sirup, en emulsjon, i en myk gelatinkapsel eller som en steril injiserbar væske så som en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon eller løsning.
For nasal administrering kan preparatet inneholde en forbindelse beskrevet heri som inhiberer den enzymatiske aktiviteten av DPP-IV, oppløst eller suspendert i et flytende bærerstoff, fortrinnsvis et vandig bærerstoff, for aerosol tilførsel. Bærerstoffet kan inneholde tilsetningsstoffer så som solubiliseringsmidler, for eksempel propylenglykol, overflateaktive midler, absorpsjonsfremmende midler så som lecitin (fosfatidylkolin) eller syklodekstrin, eller konserveringsmidler så som parabener.
For parenteral tilførsel er injiserbare løsninger eller suspensjoner spesielt godt egnet, fortrinnsvis vandige løsninger med den aktive forbindelsen oppløst i polyhydroksylert lakserolje.
Tabletter, drops eller kapsler med talkum og/eller et karbohydratbasert bærerstoff eller bindemiddel eller lignende er spesielt godt egnet for oral tilførsel. Foretrukne bærerstoffer for tabletter, drops eller kapsler omfatter laktose, maisstivelse og/eller potetstivelse. En sirup eller eliksir kan anvendes i tilfeller hvor et søtgjort bærerstoff kan benyttes.
En typisk tablett som kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker for
tablettutforming kan inneholde:
Forbindelsene beskrevet heri kan administreres til et pattedyr, fortrinnsvis et menneske med behov for slik behandling, forebyggelse, fjerning, lindring eller forbedring av de forskjellige sykdommene som er nevnt ovenfor, for eksempel type II diabetes, IGT, IFG, fedme, appetittregulering eller som et middel for reduksjon av glukosenivået i blodet, fortrinnsvis type II diabetes. Slike pattedyr omfatter også dyr, både husdyr, for eksempel kjæledyr og ville dyr.
Forbindelsene beskrevet heri er effektive over et bredt doseringsområde. Ved for eksempel behandling av voksne mennesker, kan doser på fra tilnærmet 0,05 til tilnærmet 1000 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 1 til tilnærmet 500 mg per dag benyttes. En typisk dose er fra tilnærmet 10 mg til tilnærmet 500 mg pr dag. Ved valg av et behandlingsskjema for pasienter, vil det ofte være nødvendig å begynne med en høyere dose og så, når tilstanden er under kontroll, å redusere dosen. Den nøyaktige dosen vil avhenge av administrasjonsveien, av den ønskede behandling, administrasjonsmåten, individet som skal behandles og kroppsvekten til individet som skal behandles, og den behandlende leges eller veterinærs preferanser og erfaring.
Generelt utdeles forbindelsene beskrevet heri i enhetsdoseformer som omfatter fra tilnærmet 0,05 til tilnærmet 1000 mg aktiv bestanddel sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff pr enhetsdose.
Vanligvis omfatter doseringsformer som er egnet for oral, nasal, pulmonal eller transdermal administrering fra tilnærmet 0,05 mg til tilnærmet 1000 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,5 mg til tilnærmet 250 mg, av forbindelsene
sammenblandet med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel.
Oppfinnelsen omfatter også promedikamenter av en forbindelse beskrevet heri som etter administrering gjennomgår en kjemisk overføring ved metabolske prosesser før de blir aktive farmakologiske forbindelser. Generelt vil slike promedikamenter være funksjonelle derivater av en forbindelse beskrevet heri som lett kan overføres in vivo til en forbindelse beskrevet heri. Konvensjonelle fremgangsmåter for utvelgelse og fremstilling av egnede promedikamentderivater er beskrevet i for eksempel "Design of Prodrugs", red. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Oppfinnelsen omfatter også aktive metabolitter av en forbindelse beskrevet heri.
Således tilveiebringer et annet aspekt ved oppfinnelsen farmasøytiske sammensetninger av forbindelsene beskrevet heri, alene eller i kombinasjon med en annen type antidiabetisk middel og/eller en annen type av terapeutisk middel.
I et eksempel er utførelsene av oppfinnelsen representert ved:
Farmasøytiske sammensetninger som en aktiv bestanddel omfatter minst én forbindelse beskrevet heri som inhiberer den enzymatiske aktiviteten av DPP-IV eller et farmasøytisk akseptabelt salt, promedikament eller hydrat derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel.
Farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse beskrevet heri som beskrevet heri, i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, sammen med minst ett farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel.
Farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse med formel VA, VB eller en blanding av disse og et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel.
Farmasøytiske sammensetninger som omfatter:
a. Et i alt vesentlig rent preparat av en forbindelse med formel VB som beskrevet heri; og
b. et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel.
Fremgangsmåter for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som omfatter sammenblanding av et i alt vesentlig rent preparat av en forbindelse med formel VB med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel.
Fremgangsmåter for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning av en forbindelse som beskrevet heri, hvori det farmasøytisk akseptable bærerstoffet eller fortynningsmiddelet er egnet for oral administrering.
Fremgangsmåter for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning av en forbindelse som beskrevet heri, egnet for oral administrering, som videre omfatter trinnet å utforme sammensetningen til en tablett eller kapsel.
Fremgangsmåter for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning av en forbindelse som beskrevet heri, hvori det farmasøytisk akseptable bærerstoffet eller fortynningsmiddelet er egnet for parenteral administrering.
Fremgangsmåter for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning av en forbindelse som beskrevet heri, egnet for parenteral administrering, som videre omfatter trinnet å frysetørke sammensetningen for dannelse av et frysetørket preparat.
Farmasøytiske sammensetninger for behandling, forebyggelse eller kontroll av aterosklerose, omfattende: (1) En forbindelse beskrevet heri, (2) en HMG-CoA-reduktaseinhibitor og (3) et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
Farmasøytiske sammensetninger som omfatter:
a) En forbindelse beskrevet heri;
b) en eller flere forbindelser utvalgt fra gruppen som består av:
i) Andre dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer;
ii) insulinsensitiverende midler utvalgt fra gruppen som består av (i) PPAR-agonister, (ii) biguanider og (iii) proteinfosfatase-lB-inhibitorer;
iii) insulin eller insulinetterlignende midler;
iv) sulfonylureaer eller andre insulinsekretagoga;
v) a-glukosidaseinhibitorer;
vi) glukagonreseptoragonister;
vii) GLP-1, GLP-1-etterlignende midler og GLP-1-reseptoragonister;
viii) GIP, GIP-etterlignende midler og GIP-reseptoragonister;
ix) PACAP, PACAP-etterlignende midler og PACAP-reseptor 3-agonister;
x) GLP-2, GLP-2-etterlignende midler og GLP-2-reseptoragonister;
xi) kolesterolreduserende midler utvalgt fra gruppen som består av (i) HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, (ii) sekvestrerende midler, (iii) nikotinylalkohol, nikotinsyre eller et salt derav, (iv) PPARoc-agonister, (v) PPARoc/y-dobbeltagonister, (vi) inhibitorer av kolesterolabsorpsjon, (vii) acyl CoA:kolesterolacyltransferaseinhibitorer og (viii) antioksidanter;
xii) PPAR8-agonister;
xiii) antifedmeforbindelser;
xiv) en ileal gallesyretransportørinhibitor;
xv) antiinflammatoriske midler;
xvi) G-CSF, G-CSF-etterlignende midler og G-CSF-reseptoragonister;
xvii) EPO, EPO-etterlignende midler og EPO-reseptoragonister; og
c) et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri, et
antidiabetesmiddel som ikke er en DPP-IV-inhibitor for behandling av diabetes og beslektede sykdommer og et antifedmemiddel, et lipidmodulerende middel eller begge deler.
Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et antidiabetesmiddel.
Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et antidiabetesmiddel, hvori antidiabetesmiddelet er 1, 2, 3 eller flere av et biguanid, en sulfonylurea, en glukosidaseinhibitor, en PPARy-agonist, en PPARoc/y-dobbeltagonist, en SGLT2-inhibitor, en aP2-inhibitor, en glykogenfosforylaseinhibitor, en AGE-inhibitor, et insulinsensitiverende middel, et glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) eller et GLP-1-etterlignende middel, insulin og/eller et meglitinid.
Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et antidiabetesmiddel, hvori antidiabetesmiddelet er 1, 2, 3 eller flere av metformin, glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, klorpropamid, gliklazid, akarbose, miglitol, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon, insulin, Gl-262570, isaglitazon, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinid, nateglinid, KAD 1129, APR-H039242, GW-409544, KRP297, AC2993, eksendin-4, LY307161, NN2211 og/eller LY315902.
Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et antidiabetesmiddel, hvori forbindelsen foreligger i et vektforhold relativt antidiabetesmiddelet i området fra tilnærmet 0,01 til tilnærmet 100:1.
Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et antidiabetesmiddel, hvori antifedmemiddelet er en beta 3-adrenerg agonist, en lipaseinhibitor, en serotonin (og dopamin) gjenopptaksinhibitor, en tyroidreseptor beta-forbindelse, et anoreksimiddel og/eller et middel som oppregulerer fettsyreoksidasjonen.
Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et antifedmemiddel, hvori antifedmemiddelet er orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramin, topiramat, aksokin, deksamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin, famoksin og/eller mazindol.
Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et lipidmodulerende middel, hvori det lipidmodulerende middelet er en MTP-inhibitor, en HMG-CoA-reduktaseinhibitor, en skvalensyntetaseinhibitor, et fibrinsyrederivat, et middel som oppregulerer LDL-reseptoraktivitet, en lipoksygenaseinhibitor, en ACAT-inhibitor, en kolesterylestertransportproteininhibitor eller en ATP-citratlyas einhibitor.
Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et lipidmodulerende middel, hvori det lipidmodulerende middelet er pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, nisvastatin, visastatin, fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, implitapid, CP-529,414, avasimib, TS-962, MD-700 og/eller LY295427.
Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et lipidmodulerende middel, hvori forbindelsen foreligger i et vektforhold relativt til det lipidmodulerende middelet i området fra tilnærmet 0,01 til tilnærmet 100:1.
Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et middel for behandling av ufruktbarhet, et middel for behandling av polycystisk
ovariesyndrom, et middel for behandling av en vekstlidelse og/eller skrøpelighet, et antiartrittmiddel, et middel for forebyggelse/inhibering av allotransplantatavstøtning ved transplantasjon, et middel for behandling av autoimmun sykdom, et anti-AIDS-middel, et middel for behandling av inflammatorisk tarmsykdom/inflammatorisk tarmsyndrom, et middel for behandling av anoreksia nervosa, et antiosteoporosemiddel og/eller et antifedmemiddel.
Fremgangsmåter for måling av aktivitet
De påfølgende fremgangsmåtene ble anvendt for å måle aktiviteten av forbindelsene beskrevet heri som inhiberer den enzymatiske aktiviteten av DPP-IV. Forbindelsene beskrevet heri analyseres for evne til å inhibere enzymaktiviteten av renset DPP-IV. Kort beskrevet måles aktiviteten av DPP-IV in vitro ut fra evnen til å kløyve det syntetiske substratet Gly-Pro-p-nitroanilid (Gly-Pro-pNA). Kløyving av Gly-Pro-pNA ved DPP-IV frigjør produktet p-nitroanilid (pNA), hvis dannelseshastighet er direkte proporsjonal med enzymaktiviteten. Inhibering av enzymaktiviteten med spesifikke enzyminhibitorer reduserer også dannelsen av pNA. En kraftigere interaksjon mellom en inhibitor og enzymet fører til langsommere hastighet for dannelse av pNA. Således er inhiberingsgraden av hastigheten for dannelse av pNA et direkte mål på graden av enzyminhibering. Akkumulering av pNA måles spektrofotometrisk. Inhiberingskonstanten, Ki, for hver forbindelse bestemmes ved å innkubere faste mengder av enzym med forskjellige konsentrasjoner av inhibitor og substrat.
Følgelig ble DPP-IV-enzymaktiviteten bestemt ved en fluorometrisk analyse med substratet Gly-Pro-AMC som kløyves av DPP-IV og frigjør den fluorescerende forlatende gruppen AMC. Fritt AMC (7-amino-4-metylkumarin) ble målt ved anvendelse av en eksitasjonsbølgelengde på 380 nm og en emisjonsbølgelengde på 460 nm med en Victor-II fluorescensleser. Lagerløsninger av DPP-IV (1 ng/ul, pH 8,0) og Gly-Pro-AMC-substrat (400 uM) i 25 mM Tris-buffer (pH 8,0) ble fremstilt hver for seg. Analyseforbindelser ble oppløst i DMSO eller i 50 mM glysinbuffer (pH 3,0). Analysen ble utført ved å fortynne DPP-IV-lagerløsningen (10 ul) med 25 mM Tris-buffer (77,5 ul) fulgt av tilsetning av analyseforbindelsen (2,5 ul) ved 26°C. Etter 10 minutter ble substrat tilsatt (10 ul) og fikk reagere i 20 minutter ved 26°C før fritt AMC ble målt. ICso-verdier ble bestemt i triplikat ved anvendelse av minst seks forskjellige inhibitorkonsentrasjoner. ICso-verdiene ble beregnet ved anvendelse av ikke-lineær regresjonsanalyse (GraphPad, Prism, San Diego, CA).
For bestemmelse av DPP-IV-aktiviteten i plasma fra mus tilført analyseforbindelser, ble plasma (10 ul) fortynnet med 25 mM Tris-buffer (80 ul, pH 8,0), fulgt av tilsetning av Gly-Pro-AMC-lagerløsning (10 ul) og fritt AMC ble målt etter 20 minutter ved 26°C. Analysen ble utført som beskrevet ovenfor.
Zucker Diabetic Fatty (ZDF) rottemodellen kan anvendes for å undersøke
virkningene av forbindelsene beskrevet heri på både behandling og forebyggelse av diabetes, siden rotter fra denne stammen i utgangspunktet er prediabetiske, selv om de utvikler alvorlig type 2 diabetes som særpreges ved forhøyet HbAlc-nivå over et tidsrom på 6 uker. Den samme stammen kan anvendes for å forutsi den kliniske virkningen av andre antidiabetiske medikamenttyper. For eksempel forutsier modellen aktiviteten og den begrensede kliniske virkningen av tiazolidindionbaserte insulinsensitiverende forbindelser.
Rensingen av DPP-IV fra gris og enzymanalysen under likevektsbetingelser er beskrevet i henholdsvis (1) Rahfeld, J., Schutkowski, M., Faust, J., Neubert., Barth, A., og Heins, J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372, 313-318; og (2) Nagatsu, T., Hino, M., Fuyamada, H., Hayakawa, T., Sakakibara, S., Nakagawa, Y., og Takemoto, T. (1976) Anal. Biochem., 74, 466-476.
DEFINISJONER
Begrepet "DPP-IV" betegner dipeptidylpeptidase IV (EC 3.4.14.15; DPP-IV), også betegnet "CD-26". DPP-IV kløyver et dipeptid fra N-enden av en polypeptidkjede som inneholder en prolin- eller alaninrest i nest ytterste posisjon.
Begrepet "diabetes og beslektede sykdommer" viser til type II diabetes, type I diabetes, svekket glukosetoleranse, fedme, hyperglykemi, syndrom X, dysmetabolsk syndrom, diabetiske komplikasjoner, diabetisk dyslipidemi, hyperinsulinemi og lignende.
Tilstandene, sykdommene og ondene som under ett betegnes "diabetiske komplikasjoner" omfatter retinopati, nevropati og nefropati, og andre kjente komplikasjoner forbundet med diabetes.
Begrepet "en eller flere andre typer av terapeutiske midler" som benyttet heri, viser til ett eller flere antidiabetesmidler (bortsett fra DPP-IV-inhibitor er beskrevet heri), ett eller flere antifedmemidler og/eller ett eller flere lipidmodulerende midler (innbefattet antiaterosklerotiske midler) og/eller ett flere infertilitetsmidler, ett eller flere midler for behandling av polycystisk ovariesyndrom, ett eller flere midler for behandling av vekstlidelser, ett eller flere midler for behandling av skrøpelighet, ett eller flere midler for behandling av artritt, ett eller flere midler for behandling av allotransplantatavstøtning ved transplantasjon, ett eller flere midler for behandling av autoimmune sykdommer, ett eller flere anti-AIDS-midler, ett eller flere antiosteoporosemidler, ett eller flere midler for behandling av immunmodulatoriske sykdommer, ett eller flere midler for behandling av kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller kronisk inflammatorisk tarmsyndrom og/eller ett eller flere midler for behandling av anorexia nervosa.
Begrepet "lipidmodulerende" middel som benyttet heri, viser til midler som reduserer LDL, hever LDL, reduserer triglyserider og/eller reduserer totalkolesterol og/eller andre kjente mekanismer for terapeutisk behandling av lipidlidelser.
Begrepet "behandling" er definert som styring og pleie av en pasient med det formål å bekjempe sykdommen, tilstanden eller lidelsen og omfatter administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen for å forhindre fremkomsten av symptomene eller komplikasjonene, lindre symptomene eller komplikasjonene eller fjerne sykdommen, tilstanden eller lidelsen.
Begrepet "beta-celledegenerasjon" er ment å bety tap av beta-cellefunksjon, beta-celledysfunksjon og død av beta-celler, så som nekrose eller apoptose av beta-celler.
Med "i alt vesentlig rent" i forbindelse med forbindelser beskrevet heri så som, men ikke begrenset til, forbindelser med formel VA og VB, menes at en isomer eller den andre, innbefattet alle enantiomerer, diastereoisomerer, solvater, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, utgjør minst 90% (vekt/vekt) av sammensetningen. I noen utførelser representerer en isomer minst 98% (vekt/vekt) av sammensetningen.
Begrepet "borsyrebeskyttende gruppe" som anvendt heri, viser til en gruppe som benyttes for blokkering eller beskyttelse av borsyregruppen, mens reaksjoner som omfatter andre funksjonelle seter i forbindelsen kan foregå. OH-gruppene i borsyren beskyttes typisk som borsyreestere avledet fra alkoholer så som (+)-pinandiol; pinakol; 1,2-disykloheksyletandiol; 1,2-etandiol; 2,2-dietanolamin; 1,3-propandiol; 2,3-butandiol; diisopropyltartrat; 1,4-butandiol; diisopropyletandiol; (S,S)-5,6-dekandiol; 1,1,2-trifenyl-1,2-etandiol; (2R,3R)-1,4-dimetoksy-1,1,4,4-tetrafenyl-2.3- butandiol; metanol; etanol; isopropanol; katekol; 1-butanol; og lignende. Som fagfolk vil forstå, blander alkoholer med kun en enkelt hydroksygruppe så som metanol, diestere med strukturen -B(OR)2hvori R er den organiske alkoholresten (for eksempel -B(OMe)2). Dioler så som pinakol danner på sin side sykliske borsyrediestere med -B(OH)2hvori den organiske resten (for eksempel -C(Me)2-C(Me)2-) er koblet til begge oksygenene.
Begrepet "N-beskyttende gruppe" eller "N-beskyttet" som anvendt heri, viser til grupper som benyttes for beskyttelse av N-enden av en aminosyre eller et peptid for beskyttelse av en aminogruppe mot uønskede reaksjoner under syntesefremgangsmåter. Hyppig anvendte N-beskyttende grupper er beskrevet i T.W. Greene, P.G. Wuts, "Protective Groups In Organic Synthesis, 3. utgave" (John Wiley & Sons, New York (1999)), som inkorporeres heri ved referanse. N-beskyttende grupper omfatter acylgrupper så som formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2-kloracetyl, 2-bromacetyl, trifluoracetyl, trikloracetyl, ftalyl, o-nitrofenoksyacetyl, a-klorbutyryl, benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl og lignende; sulfonylgrupper så som benzensulfonyl, p-toluensulfonyl og lignende; karbamatdannende grupper så som benzyloksykarbonyl, p-klorbenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl, p-brombenzyloksykarbonyl, 3.4- dimetoksybenzyloksykarbonyl, 3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitro-4,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 3,4,5-trimetoksybenzyloksykarbonyl, 1 -(p-bifenylyl)-l-metyletoksykarbonyl, a,oc-dimetyl-3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, benzhydryloksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl, diisopropylmetoksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, etoksykarbonyl, metoksykarbonyl, allyloksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, 4-nitrofenoksykarbonyl, fluorenyl-9-metoksykarbonyl, syklopentyloksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl, sykloheksyloksykarbonyl, fenyltiokarbonyl og lignende; alkylgrupper så som benzyl, trifenylmetyl, benzyloksymetyl og lignende; og silylgrupper så som trimetylsilyl og lignende. Foretrukne N-beskyttende grupper er formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, t-butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl (Fmoc), t-butyloksykarbonyl (Boe) og benzyloksykarbonyl (Cbz).
Begrepet "alkyl" eller "(Ci-i2)alkyl", alene eller i kombinasjon, viser til uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler med 1-12 (anvendelsen av 1-12 heri omfatter alle av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 og 12) karbonatomer så som, men ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, n-heksyl, 4-metylpentyl, neopentyl, 2,2-dimetylpropyl og lignende.
Begrepene "(Ci-io)alkyl", "(Ci-8)alkyl" og "(Ci-6)alkyl", alene eller i kombinasjon, viser til uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler med henholdsvis 1-10, 1-8 og 1-6 karbonatomer så som, men ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, n-heksyl, 4-metylpentyl, neopentyl, 2,2-dimetylpropyl og lignende.
Begrepet "(Ci-4)alkyl", alene eller i kombinasjon, viser til uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler med fra 1 -4 karbonatomer så som, men ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl og lignende.
Begrepene "(C2-i2)alkenyl" og "(C2-io)alkenyl", alene eller i kombinasjon, viser til en uforgrenet eller forgrenet, umettet hydrokarbonkjede med henholdsvis fra 2-12 eller 2-10 karbonatomer og minst én dobbeltbinding så som, men ikke begrenset til, vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, n-butenyl, n-pentenyl, n-heksenyl og lignende.
Begrepene "(C2-i2)alkynyl" og "(C2-io)alkynyl", alene eller i kombinasjon, viser til en umettet hydrokarbonkjede med henholdsvis fra 2-12 eller 2-10 karbonatomer og minst én trippelbinding så som, men ikke begrenset til, -C=CH, -C=C-CH_3,
-CH2OCH, -CH2-CH2-OCH, -CH(CH3)OCH og lignende.
Begrepene "(C3-i2)sykloalkyl" og "(C3-io)sykloalkyl", viser til ett eller flere mettede sykliske hydrokarboner med fra henholdsvis 3-12 eller 3-10 karbonatomer så som, men ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, adamantyl og lignende.
Begrepet "(C5-i8)sykloalkenyl" viser til et radikal av ett eller flere sykliske hydrokarboner med minst én dobbeltbinding og fra 5-10 karbonatomer så som, men ikke begrenset til, syklopentenyl, sykloheksenyl og lignende.
Begrepet "sykloalkylen" viser til en "sykloalkyl"-gruppe som har enkeltbindinger for tilkobling til to forskjellige karbonatomer.
Begrepene "(Ci-6)alkylaminokarbonyl" og "di-(Ci-6)alkylaminokarbonyl" viser til hydrokarbongrupper med uforgrenet eller forgrenet kjede og fra 1 til 6 karbonatomer bundet til NC(=0). Eksempler på alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl og lignende.
Begrepet "(Ci-6)alkylkarbonyl" viser til hydrokarbongrupper med uforgrenet eller forgrenet kjede og sykliske hydrokarbongrupper med 1 til 6 karbonatomer bundet til C(=0). Eksempler på alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl og lignende.
Begrepet "(C3-8)sykloalkylkarbonyl" viser til sykliske hydrokarbongrupper med fra 3 til 8 karbonatomer bundet til C(=0). Eksempler på sykloalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og lignende.
Begrepene "(Ci-io)alkoksy", "(Ci-8)alkoksy" og "(Ci-6)alkoksy", alene eller i kombinasjon, viser til "O" bundet til alkyl med uforgrenede eller forgrenede kjeder og som kan omfatte sykliske deler, med fra henholdsvis 1-10, 1-8 og 1-6 karbonatomer. Eksempler på lineære alkoksygrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, heksoksy og lignende. Eksempler på forgrenet alkoksy omfatter, men er ikke begrenset til, isopropoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, isopentoksy, isoheksoksy og lignende. Eksempler på syklisk alkoksy omfatter, men er ikke begrenset til, syklopropyloksy, syklobutyloksy, syklopentyloksy, sykloheksyloksy og lignende.
Begrepet "aryloksy" viser til en arylgruppe bundet til O.
Begrepet "alkanoyl", alene eller som del av en annen gruppe, viser til alkyl bundet til en karbonylgruppe.
Begrepet "alkylen" viser til alkylgrupper som har enkeltbindinger for tilkobling på to forskjellige karbonatomer.
Begrepet "alkenylen" viser til alkenylgrupper som har enkeltbindinger for tilkobling på to forskjellige karbonatomer.
Begrepet "alkynylen" viser til alkynylgrupper som har enkeltbindinger for tilkobling på to forskjellige karbonatomer.
Begrepet "aryl" viser til monosykliske, bisykliske eller trisykliske karbosykliske aromatiske ringsystemer med fra 6 til 14 karbonatomer i ringdelen. Eksempler på arylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, fenyl, naftyl, bifenyl, natracenyl, azulenyl og lignende. Aryl er også ment å omfatte de delvis hydrogenerte derivatene av de karbosykliske systemene innbefattet 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, indanyl og lignende.
Begrepet "heteroaryl" som anvendt heri, omfatter heterosykliske umettede ringsystemer som inneholder ett eller flere heteroatomer utvalgt blant nitrogen, oksygen og svovel. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, furyl, tienyl, pyrrolyl og lignende. Heteroaryl er også ment å omfatte de delvis hydrogenerte derivatene av de heterosykliske systemene som er nevnt ovenfor.
Eksempler på "aryl" og "heteroaryl" omfatter, men er ikke begrenset til, fenyl, bifenyl, indenyl, naftyl (1-naftyl, 2-naftyl), N-hydroksytetrazolyl, N-hydroksytriazolyl, N-hydroksyimidazolyl, antracenyl (1-antracenyl, 2-antracenyl, 3-antracenyl), tiofenyl (2-tienyl, 3-tienyl), furyl (2-furyl, 3-furyl), indolyl, oksadiazolyl, isoksazolyl, kinazolinyl, fluorenyl, xantenyl, isoindanyl, benzhydryl, akridinyl, tiazolyl, pyrrolyl (2-pyrrolyl), pyrazolyl (3-pyrazolyl), imidazolyl (1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), triazolyl (1,2,3-triazol-l-yl, l,2,3-triazol-2-yl, l,2,3-triazol-4-yl, l,2,4-triazol-3-yl), oksazolyl (2-oksazolyl, 4-oksazolyl, 5-oksazolyl), tiazolyl (2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl), pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyrazinyl, pyridazinyl (3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl), kinolyl (2-kinolyl, 3-kinolyl, 4-kinolyl, 5-kinolyl, 6-kinolyl, 7-kinolyl, 8-kinolyl), isokinolyl (1-isokinolyl, 3-isokinolyl, 4-isokinolyl, 5-isokinolyl, 6-isokinolyl, 7-isokinolyl, 8-isokinolyl), benzo[b]furanyl (2-benzo[b]furanyl, 3-benzo[b]furanyl, 4-benzo[b]furanyl, 5-benzo[b]furanyl, 6-benzo[b]furanyl, 7-benzo[b]furanyl), 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl (2-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 3-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 4-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 5-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 6-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 7-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), benzo[b]tiofenyl (2-benzo[b]tiofenyl, 3-benzo[b]tiofenyl, 4-benzo[b]tiofenyl, 5-benzo[b]tiofenyl, 6-benzo[b]tiofenyl, 7-benzo[b]tiofenyl), 2,3-dihydrobenzo[b]tiofenyl, (2-(2,3-dihydrobenzo[b]tiofenyl), 3-(2,3-dihydrobenzo[b]tiofenyl), 4-(2,3-dihydrobenzo[b]tiofenyl), 5-(2,3-dihydrobenzo[b]tiofenyl), 6-(2,3-dihydrobenzo[b]tiofenyl), 7-(2,3-dihydrobenzo[b]tiofenyl), indolyl (1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), indazol (1-indazolyl, 3-indazolyl, 4-indazolyl, 5-indazolyl, 6-indazolyl, 7-indazolyl), benzimidazolyl (1-benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl, 5-benzimidazolyl, 6-benzimidazolyl, 7-benzimidazolyl, 8-benzimidazolyl), benzoksazolyl (1-benzoksazolyl, 2-benzoksazolyl), benzotiazolyl (1-benzotiazolyl, 2-benzotiazolyl, 4-benzotiazolyl, 5-benzotiazolyl, 6-benzotiazolyl, 7-benzotiazolyl), karbazolyl (1-karbazolyl, 2-karbazolyl, 3-karbazolyl, 4-karbazolyl), 5H-dibenz[b,f]azepin (5H-dibenz[b,f]azepin-l-yl, 5H-dibenz[b,f]azepin-2-yl, 5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl, 5H-dibenz[b,f]azepin-4-yl, 5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl), 10,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-1 -yl, 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-yl, 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3 -yl, 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-4-yl, 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl) og lignende. Begrepene "arylalkenyl" og "arylalkynyl", alene eller som del av en annen gruppe, viser til alkenyl- og alkynylgrupper som beskrevet ovenfor med en arylsubstituent.
Begrepene "halogen" og "halo" viser til klor, fluor, brom eller jod.
Begrepene "alkylamino", "arylamino" eller "arylalkylamino", alene eller som del av en annen gruppe, omfatter alle de ovenfor beskrevne alkyl-, aryl- og arylalkylgruppene bundet til et nitrogenatom.
Begrepet "substituert amino" som benyttet heri, alene eller som del av en annen gruppe, viser til amino substituert med en eller to substituenter som kan være like eller forskjellige så som alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, haloalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller tioalkyl. Disse substituentene kan videre være substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet ovenfor. I tillegg kan aminosubstituentene sammen med nitrogenatom et de er bundet til danne 1 - pyrrolidinyl, 1 -piperidinyl, 1 -azepinyl, 4-morfolinyl, 4-tiamorfolinyl, 1 -piperazinyl, 4-alkyl-l-piperazinyl, 4-arylalkyl-l -piperazinyl, 4-diarylalkyl-l-piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, 1 -piperidinyl eller 1 -azepinyl, om ønskelig substituert med alkyl, alkoksy, alkyltio, halo, trifluormetyl eller hydroksy.
Begrepene "alkyltio", "aryltio" eller "aralkyltio", alene eller som del av en annen gruppe, omfatter alle de ovenfor beskrevne alkyl-, aralkyl- eller arylgruppene bundet et svovelatom.
Begrepet "acyl", enten alene eller som del av en annen gruppe, viser til et organisk radikal bundet til en karbonylgruppe; eksempler på acylgrupper omfatter alle grupper bundet til karbonyl så som alkanoyl, alkenoyl, aroyl, aralkanoyl, heteroaroyl, sykloalkanoyl, sykloheteroalkanoyl og lignende.
Begrepet "sykloheteroalkyl", alene eller som del av en annen gruppe, viser til mettet eller delvis umettet ring med 3, 4, 5, 6 eller 7 medlemmer omfattende 1 til 2 heteroatomer så som nitrogen, oksygen og/eller svovel, tilkoblet via et karbonatom eller et heteroatom, hvor dette er mulig, om ønskelig via linkeren (CH-2)g (hvori g er 1, 2 eller 3). Gruppene ovenfor kan omfatte 1 til 4 substituenter så som alkyl, halo, okso og lignende. I tillegg kan alle sykloheteroalkylringer være kondensert til en sykloalkylring, arylring, heteroarylring eller sykloheteroalkylring.
Begrepet "sykloheteroalkylalkyl", alene eller som del av en annen gruppe, viser til sykloheteroalkylgrupper som definert ovenfor, bundet via et karbonatom eller heteroatom til en (CH-2)r-kjede.
Begrepene "heteroarylalkyl" eller "heteroarylalkenyl", alene eller som del av en annen gruppe, viser til en heteroarylgruppe som definert ovenfor, som via et C-atom eller heteroatom er bundet til en (CH-2)r-kjede, alkylen eller alkenyl en som definert ovenfor.
Uttrykket "naturlig forekommende a-aminosyresidekjede" viser til gruppene (sidekj edene) som er bundet til oc-aminokarbonatomet i følgende naturlig forekommende a-aminosyrer: Glysin, alanin, 2-aminosmørsyre, valin, leukin, isoleukin, tert-leukin, serin, treonin, cystein, asparagin, aspartinsyre, glutamin, glutaminsyre, fenylalanin, histidin, tryptofan, tyrosin, fenylglysin, lysin, metionin og arginin. Sidekjedene i disse aminosyrene er velkjente innen faget. For eksempel er oc-aminosyresidekjeden i alanin metyl; sidekjeden i fenylalanin er benzyl; og sidekjeden i tert-leukin er tert-butyl.
Begrepet "polyhaloalkyl" viser til en "alkyl"-gruppe som definert ovenfor som omfatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 5, halosubstituenter så som F eller Cl, fortrinnsvis F, så som CF3CH2, CF3eller CF3CF2CH2.
Begrepet "polyhaloalkoksy" viser til en "alkoksy"- eller "alkyloksy"-gruppe som definert ovenfor som omfatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 5, halosubstituenter så som F eller Cl, fortrinnsvis F, så som CF3CH2O, CF3O eller CF3CF2CH2O.
Begrepene "polysyklisk" og "polysyklisk gruppe" viser til to eller flere ringer (for eksempel sykloalkyler, sykloalkenyler, aryler, heteroaryler og/eller sykloheteroalkyler) hvori to eller flere karbonatomer er felles for to nabo ringer, det vil si at ringene er "kondenserte ringer". Kondenserte ringer som er sammenbundet via atomer som ikke ligger i nabostilling, betegnes også "broholdige" ringer. Alle ringer i den polysykliske gruppen kan være substituert med substituenter som er beskrevet ovenfor som for eksempel halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, hydroksyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonyl, karboksyl, silyl, eter, alkyltio, sulfonyl, keton, aldehyd, ester, en heterosyklylgruppe, en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, trifluormetyl, cyano eller lignende.
EKSEMPLER
En ytterligere detaljert beskrivelse av oppfinnelsen gis ved henvisning til de påfølgende ikke-begrensende eksemplene.
Eksempel 1
Syntese av referanseeksempel ( 2ig)- borPro-( l, Sl,, 2, Sl, 3. fc5, Sr)- pinandiolester, h<y>droklorid ( 2) : En flammetørket rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetrører ble fylt med N-Boc-pyrrolidin (20 g, 117 mmol, 1 ekv) og vannfritt THF (60 ml) under en nitrogenatmosfære. Den klare fargeløse løsningen ble avkjølt til -78°C og en løsning av s-BuLi (100 ml av en 1,4 M løsning i sykloheksan, 140 mmol) ble langsomt tilsatt over et tidsrom på 30 minutter. Den lyst oransjefargede løsningen ble omrørt ved -78°C i 3 timer, fulgt av behandling med B(OMe)3(39 ml, 350 mmol), hvoretter kjølebadet ble fjernet og den klare fargeløse løsningen langsomt oppvarmet til 0°C. Etter å ha nådd 0°C, ble reaksjonsblandingen tilsatt en liten mengde vann (~2 ml), oppvarmet til romtemperatur og så ekstrahert over i 2 N NaOH (250 ml) og vasket med ytterligere EtOAc (150 ml). Den vandige fasen ble surgjort til pH 3 ved tilsetning av 2 N HC1 og så ekstrahert med EtOAc (3 x 120 ml). De organiske ekstraktene ble slått sammen, tørket over Na2S04og oppkons entr ert for erholdelse av den frie borsyren (22,08 g, 103 mmol) som et klebrig hvitt fast stoff i 88% utbytte. Uten ytterligere rensing ble borsyren løst i tert-butylmetyleter (150 ml), og under konstant omrøring ble (+)-pinandiol (17,5 g, 103 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Etter 18 timer ble eteren fjernet og (+)-pinandiolborsyreesteren renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, 1:3 heksaner/EtOAc) for erholdelse av en klar tykk olje (26,84 g, 76,8 mmol, 76% utbytte, Rf = 0,6 ved anvendelse av 2:1 heksan/etylacetat som elueringsmiddel, synliggjort ved hjelp av I2og/eller PMA-farging). Fjerning av Boc-beskyttelsesgruppen ble oppnådd ved å løse oljen i vannfri eter, avkjøle til 0°C i et isbad og gjennomboble vannfri HC1 (g) i løsningen i 10 minutter under konstant omrøring. Etter 2 timer ble en hvit utfelling dannet i kolben og eteren og overskudd av HC1 ble fjernet under vakuum for erholdelse av det rasemiske HCl-saltet som et hvitt fast stoff. Krystallisering og isolering av den ønskede isomeren ble utført ved å løse HCl-saltet i en minimal mengde diklormetan (250 ml) under forsiktig oppvarming for å oppnå en homogen løsning, fulgt av kontinuerlig omrøring i 8 timer for erholdelse av en luftig hvit utfelling som ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, tørket og så løst i en minimal mengde 2-propanol (~200 ml) under forsiktig omrøring inntil løsningen var homogen. Den alkoholiske løsningen ble omrørt over natten og den resulterende hvite utfellingen ble oppsamlet vakuumfiltrering for erholdelse av isomert rent 1 som et hvitt fast stoff (7,0 g, 27 mmol, 23% utbytte).<*>H NMR (400 MHz, D20) 8 4,28 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,06 (m, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,05 (m, 5H), 0,84 (d, J= 12 Hz, 2H), 0,71 (s, 2H), 0,62 (s, 3H).
Eksempel 2
Syntese av serie A- referanseforbindelser: ( 2i?)- l-( 2- syklopentylaminoacetyl)-borPro- OH ( 4) :
Trinn 1: (2Æ)-l-(2-kloracetyl)-borPro-(lÆ,2Æ,3Æ,5^-pinandiolester (3A)
En løsning av 2 (36,7 g, 129,3 mmol) løst i vannfri CH2CI2(200 ml) avkjølt til 0°C ble tilsatt kloracetylklorid (12,34 ml, 155,2 mmol) under et teppe av N2. Løsningen ble langsomt tildryppet 4-metylmorfolin (42,4 ml, 182 mmol) for erholdelse av en nesten klar, lys oransje løsning som ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 30 minutter ble løsningen igjen avkjølt til 0°C og 200 ml av en 0,2 N løsning av HC1 ble tilsatt og de organiske sjiktene separert, tørket og oppkonsentrert for erholdelse av en mørkerød olje som ga en enkelt flett ved TLC (2:1 heksan/EtOAc, Rf = 0,22, synliggjort med I2og/eller PMA-farge) og ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. lU NMR (400 MHz, CDCb) 5 0,80 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,75-1,96 (m, 4H), 1,98-2,10 (m, 3H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 1H), 3,12-3,16 (m, 1H), 3,47-3,53 (m, 1H), 3,58-3,63 (m, 1H), 3,97-4,05 (q, 2H), 4,30-4,32 (d, 1H).
Trinn 2: (2Æ)-l-(2-syklopentylaminoacetyl)-borPro-(lÆ,2Æ,3i?,5)S)-pinandiolester (3B)
Forbindelse 3A ble oppløst i vannfritt THF (~150 ml) fulgt av tilsetning av K2C03(35 g) og avkjølt til 0°C før tilsetning av syklopentylamin (21,93 g, 258 mmol). Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. TLC viste at alt utgangsmateriale var forbrukt. Blandingen ble filtrert gjennom en celite- og kiselgelpute, vasket med 5% MeOH i CH2CI2(200 ml) og oppkonsentrert for erholdelse av et klebrig lyst oransje fast stoff. Det røde klebrige faste stoffet ble oppløst i CH2CI2(150 ml) fulgt av tilsetning av Et20 (~200 ml), og løsningen ble omrørt over natten. Den resulterende melkeaktige hvite løsningen ble så filtrert og utfelt materiale ble vask med kald EtOAc (2 x 60 ml) og heksan (2x50 ml) og tørket for erholdelse av 3B (28,92 g, 120,5 mmol) som et luftig hvitt fast stoff. Den mørkerøde moderluten ble oppkonsentrert og behandlet ved rekrystalliseringsbetingelsene ovenfor for erholdelse av en andre porsjon av 3B (6,17 g, 25,7 mmol) for et samlet totalt utbytte av 3B (35,09 g, 93,8 mmol) på 73%. Rf = 0,45 (10% MeOH i CH2CI2).<*>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 4,18 (d, 1H), 3,95 (d, J= 16 Hz, 1H), 3,6 (d, J= 16 Hz, 1H), 3,46 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,90 (s, 1H), 1,74 (m, 6H), 1,61 (s, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Trinn 3: (2Æ)-l-(2-syklopentylaminoacetyl)-borPro-OH (4)
En løsning av 3B (40,59 g, 108,5 mmol) i H20 (200 ml, justert til pH 2 ved tilsetning av 2 N HC1) ble tilsatt heksan (200 ml) og fenylborsyre (13,37 g, 109,5 mmol) og tofaseblandingen ble omrørt kraftig. Heksansjiktet ble tidvis fjernet og
erstattet med frisk heksan 6 ganger over et tidsrom på 24 timer. Det vandige sjiktet ble separert og satt på en Dowex 50-X2-100 ionebytterkolonne (H+-form) og eluert med vann inntil eluatet var nøytralt. Eluering med vandig ammoniumhydroksid (2%
(vekt/vekt)) fulgt av frysetørking av de angjeldende fraksjonene ga 4 (23,91 g, 99,6 mmol) som et hvitt krystallinsk fast stoff i 92% utbytte. 4-TFA-salt<*>H NMR (400
MHz, D20) 8 3,88 (dd, J= 8,0 Hz, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,96 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,63 (m, 7H); MS (ESI) m/ z 223 (M+H-H20)<+.>
Eksempel 3
Syntese av referanseeksempel l-( 2- syklopropylaminoacetyl) pyrrolidin-( 2ig)-borsyre. ( A2) : Den ønskede forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer.<*>H NMR (400 MHz, D2O) 8 4,08 (dd, J = 12 Hz, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 0,88 (s, 4H); MS (ESI) m/ z 195,13 (MH<+->H20).
Eksempel 4
Syntese av referanseeksempel l-[ 2-( 3- hydroksyamantan- l- ylamino) acetyll-pyrrolidin-( 2i?)- borsyre ( A3) : Den ønskede forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer.<*>H NMR (400 MHz, D2O) 8 3,94 (d, J= 8 Hz, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,41 (s, 2H), 2,09 (m, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,87 (m, 7H), 1,71 (m, 6H), 1,56 (m, 2H); MS (ESI) m/ z 305,21 (MH<+->H20).
Eksempel 5
Syntese av referanseeksempel l-( 5R- fenylpyrrolidin- 2S- karbonyl) pyrrolidin-( 2R)- borsyre ( 6) :
Trinn 1: N-Boc-5-fenylPro-(2Æ)-borPro-(lÆ,2Æ,3i?,5^-pinandiolester (5):
En isavkjølt (0°C) løsning av N-Boc-5-fenyl-Pro-OH (0,84 mmol) i vannfri CH2C12ble tilsatt ED AC (174 mg, 0,91 mmol) og HOBt (105 mg, 0,775 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter, hvoretter 2 (200 mg, 0,7 mmol) og N-metylmorfilin (0,25 ml, 2,1 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til romtemperatur, hvoretter reaksjonen fortsatte i 8 timer. Koblingsreaksjonen ble så stanset ved tilsetning av NaHCCb(10 ml), og produktet ble ekstrahert over i EtOAc (2x15 ml), vasket med saltløsning (15 ml), tørket over Na2S04, oppkonsentrert og videre renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluering med en gradient av EtOAc i heksaner, 30-50%) for erholdelse av 5 (320 mg, 0,62 mmol, 88%) som et gråhvitt fast stoff.
Trinn 2: l-(5R-fenylpyrrolidin-2S-karbonyl)pyrrolidin-(2R)-borsyre (6):
En isavkjølt løsning av 5 (320 mg, 0,62 mmol) i vannfri eter ble mettet med vannfri HC1 (g) og omrørt i 1 time. Løsningen ble så oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av et klebrig hvitt fast stoff som ble løst i H2O (10 ml, justert til pH 2 ved tilsetning av 2 N HC1) og heksan (10 ml) og fenylborsyre (74 mg, 0,62 mmol) og tofaseblandingen ble omrørt kraftig. Heksanlaget ble tidvis fjernet og erstattet med frisk heksan 6 ganger over et tidsrom på 24 timer. Det vandige sjiktet ble separert og satt på en Dowex 50-X2-100 ionebytterkolonne (H+<->form) og eluert med vann inntil eluatet var nøytralt. Elueringen ble fortsatt med vandig ammoniumhydroksid (2% (vekt/vekt)) og de angjeldende fraksjoner ble frysetørket for erholdelse av den frie borsyren Bl (76 mg, 0,26 mmol) som et amorft hvitt fast stoff.<*>H NMR (400 MHz, D20) 6 7,46 (m, 5H), 3,65 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,66 (m, 1H); MS (ESI) m/ z 271 (MH<+->H20).
Eksempel 6
Syntese av referanseeksempel l-( piperidin- 2>Sl- karbonyl) pyrrolidin-( 2i?)-borsyre ( B2) : Den ønskede forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 5 og ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer.<*>H NMR (400 MHz, D2O) 8 4,07 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,56 (m, 4H); MS (ESI) m/ z 209 (MH<+->H20).
Eksempel 8
Syntese av referanseeksempel l-( 2, 3- dihydro- lH- indol- 2>Sl- karbonyl) pyrrolidin-( 2i?)- borsvre ( B3) : Den ønskede forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 5 og ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer.<*>H NMR (400 MHz, D2O) 8 4,54 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,06 (m, 3H), 1,83 (m, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,32 (m, 4H); MS (ESI) m/ z 249 (MH<+->H20).
Eksempel 9
Syntese av referanseeksempel l-( 4, S- fenylpyrrolidin- 2, Sl- karbonyl) pyrrolidin-( 2i?)- borsvre ( B4 ) : Den ønskede forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 5 og ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer.<*>H NMR (400 MHz, D2O) 5 7,34 (d, J = 13 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 4,79 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,64 (m, 1H); MS (ESI) m/ z 271 (MH<+->H20).
Eksempel 10
Syntese av referanseeksempel ( 2i?)- l-{ 2-[( 3^- pyrrolidin- 3- ylaminolacetyl}-pyrrolidin- 2- borsyre ( 8) :
Trinn 1: (2i?)-l-{2-[(3^)-l-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-ylamino]acetyl}-pyrrolidin-2-borsyre-(l»V,2»V,3i?,5»S)-pinandiolester (7)
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for syntese av 3B ble fulgt ved benyttelse av (35)-3-aminopyrrolidin-l-karboksylsyre tert-butylester i stedet for syklopentylamin. Forbindelse 7 ble erholdt som en olje.
(2i?)-l-{2-[(3^)-pyrrolidin-3-ylamino]acetyl}pyrrolidin-2-borsyre (8)
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for avbeskyttelse av pinandiolboresteren 3B (eksempel 2, trinn 3) ble benyttet på 7. Forbindelse 8 ble erholdt som et hvitt fast stoff. 8-TFA-salt. ^-NMR (500 MHz, CD3OD) 5 4,12 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,54 (m, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,05 (m, 3H), 1,74 (m, 1H); MS (ESI) m/ z (relativ intensitet) 241 (M) (27), 224 (100), 209 (73), 155 (47).
Eksempel 11
Syntese av referanseeksempel ( 2jg)- l-( 2-[( 3i?)- pyrrolidin- 3- ylaminolacetyl}-pyrrolidin- 2- borsyre ( 10) :
Trin 1: ( 2R)- 1-{2- [(3Æ)-l-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-ylamino] acetyl}-pyrrolidin-2-borsyre-(lÆ,2Æ,3i?,5>y)-pinandiolester (9).
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for syntese av 3B ble fulgt ved benyttelse av (3i?)-3-aminopyrrolidin-l-karboksylsyre tert-butylester i stedet for syklopentylamin. Forbindelse 9 ble erholdt som en olje. MS m/ z (relativ intensitet) 476 (M + 1)<+>
(100), 376 (74), 239 (38), 224 (67), 155 (55).
Trinn 2: (2i?)-l-{2-[(3i?)-pyrrolidin-3-ylamino]acetyl}pyrrolidin-2-borsyre (10)
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for avbeskyttelse av pinandiolborsyreesteren 3B (eksempel 2, trinn 3) ble benyttet på 9. Forbindelse 10 ble erholdt som et hvitt fast stoff. 10TFA-salt. 'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 4,13 (m, 1H), 4,08 (bs, 2H), 3,76 (dd, J= 13,0, 8,0 Hz, 1H), 3,55 (m, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,75 (m, 1H); MS (ESI) m/ z (relativ intensitet) 224 (M-l7) (100), 206 (25), 180 (29), 155 (70).
Eksempel 12
Syntese av serie B- referanseforbindelser: ( 2j?)- l- r( 2, y)- azetidin- 2- karbonyll-borPro- OH ( 12) : Trinn 1: (2i?)-l-[(2»S)-l-tert-butoksykarbonylazetidin-2-karbonyl]-borPro-(l^^Æ^-pinandiolester (11)
En løsning av (25)-azetidin-l,2-dikarboksylsyre 1-tert-butylester (169 mg, 0,8 mmol) i CH2CI2(5 ml) ble tilsatt HOBt (105 mg, 0,8 mmol) og EDC (174 mg, 0,9 mmol). Reaksjonsløsningen ble så avkjølt til 0°C i et isbad i 10 minutter, fulgt av tilsetning av 2 (200 mg, 0,7 mmol) og så NMM (0,25 ml, 2,1 mmol). Reaksjonsløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen for fortynnet med ytterligere CH2CI2(5 ml) og vasket med NaHCOs (2 x 10 ml), 0,1 M vandig HC1 (5 ml) og saltløsning (10 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over Na2S04og inndampet under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige restmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, løsemiddelelueringsgradient fra 1:4 EtOAc/heksan til 1:2 EtOAc/heksan) for erholdelse av 11 som en klar viskøs olje.
Trinn 2: (2Æ)-l-[(2^-azetidin-2-karbonyl]-borPro-OH (12)
En løsning av forbindelse 11 i 4 N HC1 i dioksan ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsemiddelet ble fjernet under vakuum og det resulterende restmaterialet behandlet ved pinandiolesteravbeskyttelsesfremgangsmåten som er beskrevet ovenfor for fremstilling av borsyre 4. Forbindelse 12 er holdt som et hvitt fast stoff. 12-TFA-salt. ^-NMR (500 MHz, D20) 5 5,23 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,63 (m, 1H); MS (ESI) m/ z (relativ intensitet) 199 (M + 1)<+>(7), 181 (M-l7) (100), 152 (53).
Eksempel 13
Syntese av serie C- referanseforbindelser: ( 2. R)- l- r( 2>S, 4>SV4- aminopyrrolidin- 2-karbonvll- borPro- OH ( 15) : Trinn 1: (2i?)-l-[(2»V,4»S)-l-tert-butoksykarbonyl-4-benzyloksykarbonylamino-pyrrolidin-2-karbonyl]-borPro-(l»S,2»S,3i?,5»S)-pinandiolester (13) Fremgangsmåten beskrevet for syntese av 11 ble fulgt ved benyttelse av ( 2S,45)-Fmoc-4-amino-l-boc-pyrrolidin-2-karboksylsyre (628 mg, 2,2 mmol) i stedet for azetidin-l,2-dikarboksylsyre 1-tert-butylester. Forbindelse 13 ble erholdt som en klar fargeløs olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2: (2/?)-1-[(2.V,4.S)-1-tert-biitoksykarbonyl-4-aminop\rrolidin-2-karbonyl]-borPro-(lÆ,2Æ,3Æ,5Æ)-pinandiolester (14)
En løsning av 13 i DCM (10 ml) ble tilsatt dietylamin (5 ml) i en porsjon, og den resulterende fargeløse løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og ytterligere DCM ble tilsatt, fulgt av på ny inndamping til tørrhet. Den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluering med en gradient fra 2,5 til 5% MeOH i DCM, synliggjort ved h og/eller PMA) for erholdelse av 14 som en klar fargeløs olje i et utbytte på 48% over 2 trinn.
Trinn 3: (2Æ)-l-[(2Æ,4^-4-aminopyrrolidin-2-karbonyl]-borPro-OH
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for N-Boc-avbeskyttelse og
pinandiolesterhydrolyse i syntesen av forbindelse 12 ble benyttet på 14. Forbindelse 15 ble erholdt som et hvitt fast stoff. 15-TFA-salt.<X>H-NMR (500 MHz, D20) 5 4,42 (dd, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,72 (br m, 2H), 1,55 (br m, 2H), 1,34 (m, 2H); MS (ESI)
m/ z (relativ intensitet) 228 (M + 1) (55), 210 (M + 1 - H20) (95).
Eksempel 14
Syntese av serie D- referanseforbindelser: ( 2j?)- l- r( 2^)- 4- metansulfonyl-piperazin- 2- karbonyll- borPro- OH ( 19) : Trinn 1: (2J?)-l-[(2>S)-l-tert-butoksykarbonyl-4-benzyloksykarbonylpiperazin-2-karbonyl]-borPro-(lÆ,2Æ,3Æ,5£)-pinandiolester (16)
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for syntese av 11 ble fulgt ved benyttelse av (25)-N-l-Boc-N-4-Cbz-2-piperazinkarboksylsyre (1 g, 2,6 mmol) i stedet for azetidin-l,2-dikarboksylsyre 1-tert-butylester. Forbindelse 16 (690 mg, 1,5 mmol) ble erholdt i et utbytte på 57% som en olje etter kiselgelkolonnekromatografi. MS m/ z (relativ intensitet) 618 (M + 23)<+>(17), 596 (M + 1)<+>(100), 496 (38).
Trinn 2: (2i?)-l-[(2^)-l-tert-butoksykarbonylpiperazin-2-karbonyl]-borPro-(l^rø^Æ^-pinandiolester (17)
En løsning av forbindelse 16 (314 mg, 0,53 mmol) i MeOH (6 ml) ble tilsatt Pd/C (40 mg). Blandingen ble omrørt under H2-atmosfære i 2 timer. Etter fullført reaksjon ble blandingen filtrert gjennom en celite-pute. Løsemidlene ble fjernet under redusert trykk og det oljeaktige restmaterialet anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. MS m/ z (relativ intensitet) 462 (M + 1)<+>(100), 406 (12), 362 (11).
Trinn 3: (2i?)-l-[(2»V)-l-tert-butoksykarbonyl-4-metansulfonylpiperazin-2-karbonyl]-borPro-(lÆ,2,S',3i?,5)S)-pinandiolester (18)
En løsning av forbindelse 17 (214 mg, 0,46 mmol) i CH2CI2(5 ml) avkjølt til 0°C ble tilsatt N-metylmorfolin (204 ul, 1,9 mmol) og deretter metansulfonylklorid (72 ul, 0,93 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med CH2CI2(6 ml) og vann (6 ml). Den organiske fasen ble isolert og tørket over MgSC>4. Etter filtrering ble løsemidler fjernet under redusert trykk. Det oljeaktige restmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel) ved anvendelse av en blanding av EtOAc og heksaner som elueringsmiddel. Forbindelse 18 (112 mg, 0,21 mmol) ble erholdt i et utbytte på 45%. MS m/ z (relativ intensitet) 562 (M + 23)<+>(14), 540 (M + 1) (100), 388 (75).
Trinn 4: (2/?)-1-[(2.V)-4-metansulfonylpiperazin-2-karbon\l]-borPro-OH (19)
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for N-Boc-avbeskyttelse og pinandiolesterhydrolyse i syntesen av forbindelse 12 ble benyttet på 18 (112 mg, 0,21 mg). Forbindelse 19 (32 mg, 0,11 mmol) ble erholdt i et utbytte på 53%. 19-TFA-salt.<X>H-NMR (500 MHz, D20) 5 4,32 (dd, J= 11,0, 3,5 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,60 (ddd, J= 10,5, 8,0, 2,5 Hz, 1H), 3,47 (ddd, J = 12,5, 3,0, 3,0, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,02 (dd, J= 13,8, 11,3 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,56 (m, 1H). MS (ESI) m/ z (relativ intensitet) 575 (12), 328 (M + 23)<+>(6), 288 (M - 17) (100).
Eksempel 15
Syntese av serie F- referanseforbindelser: ( 2i?)- l-( 2-[( 3, y)- pyrrolidin- 3-ylaminolacetyll- borPro- OH ( 21) : Trinn 1: (2i?)-l-{2-[(3^)-l-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-ylamino]acetyl}-borPnKlÆ^SÆ^-pinandiolester (20)
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for syntese av 3B ble fulgt ved benyttelse av (35)-3-aminopyrrolidin-l-karboksylsyre tert-butylester i stedet for syklopentylamin. Forbindelse 20 ble erholdt som en olje.
Trinn 2: ( 2R)- 1-{2-[(3,S)-pyrrolidin-3-ylamino]acetyl}-borPro-OH (21)
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for N-Boc-avbeskyttelse og
pinandiolesteravbeskyttelse av forbindelse 12 ble benyttet på 20. Forbindelse 21 ble erholdt som et hvitt fast stoff. 21-TFA-salt. 'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8 4,12 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,54 (m, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,05 (m, 3H), 1,74 (m, 1H). MS (ESI) m/ z (relativ intensitet) 241 (M) (27), 224
(100), 209 (73), 155 (47).
Eksempel 16
Ved anvendelse av fremgangsmåtene illustrert ovenfor, ble referanseforbindelsene i den påfølgende tabellen fremstilt ogkarakterisert vedanvendelse av væskekromatografi-massespektroskopi (LC-MS).
Eksempel 17
pH- avhengigheten av aminoboronat og borsyreformer av forbindelser beskrevet heri: En 0,4 M lagerløsning av Na2HP04ble fremstilt ved å løse 909 mg salt i 16 ml D2O. pH ble justert til den ønskede verdien ved dråpevis tilsetning av enten 20% DC1 i D2O eller 5% DC1 i D2O. pH-verdiene ble målt med et Fisher Scientific Accumet AB 15 pH-meter. Uttak av lagerløsningen (4 ml) ble gjort og 8 mg forbindelse 4 i lukket form (aminoboronat) ble tilsatt til hvert uttak. Scintillasjonsflaskene ble lukket, forseglet med parafilm og innkubert i mørke i tre dager. Etter dette ble pH igjen målt. Forholdet mellom åpne og lukkede (det vil si lineære og sykliske) isomerer av forbindelse 4 ved hver pH ble bestemt ved å oppsamle de tilsvarende ^-NMR-spektere i et Varian AS 500 MHz-instrument og måle forholdet mellom integralet av toppene ved 2,90-2,95 ppm og 2,40-2,50 ppm som er karakteristisk for henholdsvis den åpne og den lukkede formen. Figur 1 viser at den lukkede formen dominerer ved høyere pH-verdier så som fysiologisk pH, mens den åpne formen dominerer ved lavere pH-verdier.
Eksempel 18
De ferdige forbindelsene ifølge eksemplene 1-16 ble analysert in vitro som beskrevet heri, og alle viste en IC50eller Ki på 10 uM eller lavere.
Selv om oppfinnelsen har blitt beskrevet og eksemplifisert i tilstrekkelig detalj for at fagfolk skal kunne utføre og anvende den, vil de forskjellige alternativer, modifikasjoner og forbedringer være åpenbare for fagfolk uten å avvike fra de vedlagte kravs ånd og omfang.
Alle patentskrifter og publikasjoner som siteres heri inkorporeres heri ved referanse i samme grad som om hver enkelt publikasjon spesifikt og enkeltvis ble angitt å skulle inkorporeres heri ved referanse.
Oppfinnelsen som på illustrerende måte er beskrevet heri, kan på egnet vis utføres i fravær av hvilket eller hvilke som helst elementer, og begrensninger som ikke spesifikt er beskrevet heri. Således kan i hvert enkelt tilfelle heri hvilket som helst av begrepene "omfatter", "i alt vesentlig omfatter" og "består av" erstattes med et av de to andre begrepene. Begrepene og uttrykkene som har blitt benyttet, anvendes som beskrivende begreper og ikke begrensende begreper, og det er ikke meningen at anvendelsen av slike uttrykk og begreper skal ekskludere noen ekvivalenter av de egenskaper som er vist og beskrevet eller deler av disse, men det erkjennes at forskjellige modifikasjoner er mulig innenfor omfanget av de vedlagte krav. Det bør således forstås at selv om den foreliggende oppfinnelsen har blitt spesifikt beskrevet ved foretrukne utførelser og valgfrie egenskaper, kan modifikasjoner og variasjoner av konseptene som beskrives heri utvikles av fagfolk og at slike modifikasjoner og variasjoner anses å ligge innenfor oppfinnelsens område, som definert ved de vedlagte krav.
Der hvor egenskaper eller aspekter av oppfinnelsen er beskrevet ut fra Markush-grupper, vil i tillegg fagfolk forstå oppfinnelsen også derved er beskrevet ut fra et hvilket som helst enkeltmedlem eller en hvilken som helst undergruppe av medlemmer av Markush-gruppen. Dersom for eksempel X er beskrevet som utvalgt fra gruppen som består av brom, klor og jod, er krav hvor X er brom og krav hvor X er brom og klor fullt ut beskrevet.
Andre utførelser er beskrevet i de vedlagte krav.

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formelen I:
innbefattet alle stereoisomerer derav, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: n er fra 1; X er CH2; Z er H; R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre -OH; R<3>ogR<4>er hydrogen; og R5 er
hvori R<20>er (Ci-6)alkylkarbonyl eller (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; eller benzoyl; Rx er hydrogen eller (Ci-8)alkyl; Ry er fraværende; Y er fraværende; t er 0; og u er 0 til 3; og hvori en binding som inneholder en bølget linje angir et tilkoblingspunkt.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har formelen:
og farmasøytisk akseptable salter derav.
3. Forbindelse i følge krav 1, karakterisert vedat det farmasøytiske saltet er et tartratsalt.
4. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert vedat den omfatter en forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav og et farmasøytisk akseptabelt bærer.
5. Anvendelse av en forbindelse i følge ethvert av kravene 1 -3 for fremstilling av et medikament til behandling av en tilstand i et pattedyr, hvori tilstanden er diabetes.
6. Farmasøytisk kombinasjon, karakterisert vedat den omfatter en forbindelse i følge ethvert av kravene 1-4, og et andre medikament som er et antidiabetesmiddel som er forskjellig fra forbindelsen i følge krav 1-3.
7. Farmasøytisk kombinasjon i følge krav 6, hvori vektforholdet mellom forbindelsen og antidiabetesmiddelet er i området fra omtrent 0.01:1 til omtrent 100:1.
8. Farmasøytisk kombinasjon i følge krav 6, hvori det andre medikamentet er metformin, glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, klorpropamid, gliklazid, akarbose, miglitol, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon, insulin, Gl-262570, isaglitazon, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-l 19702, AJ9677, repaglinid, nateglinid, KADI 129, APR-H039242, GW-409544, KRP297, AC2993, eksendin-4, LY307161, NN2211 og/eller LY315902, eller enhver kombinasjon derav.
9. Kombinasjon ifølge krav 6, karakterisert vedat forbindelsen i følge ethvert av kravene 1 -3 forekommer i et vektforhold relativt til det andre medikamentet i området fra tilnærmet 0,01 til tilnærmet 100:1.
10. Forbindelse, karakterisert vedved at den har formelen
innbefattet alle stereoisomerer derav, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: n er fra 1; X er CH2; Z er H; R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre er hydroxyl som bærer en borsyrebeskyttende gruppe dannet fra (+)-pinandiol; pinakol; 1,2-disykloheksyletandiol; 1,2-etandiol; 2,2-dietanolamin; 1,3-propandiol; 2,3-butandiol; diisopropyltartrat; 1,4-butandiol; diisopropyletandiol; (S,S)-5,6-dekandiol; 1,1,2-trifenyl-1,2-etandiol; (2R,3R)-1,4-dimetoksy-l,l,4,4-tetrafenyl-2,3-butandiol; metanol; etanol; isopropanol; katekol; eller 1-butanol,R<3>og R4 er hydrogen; og R5 er hvori R<20>er (Ci-6)alkylkarbonyl eller (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; eller benzoyl; Rx er hydrogen eller (Ci-s)alkyl; Ry er fraværende; Y er fraværende; t er 0; og u er 0 til 3; og hvori en binding som inneholder en bølget linje angir et tilkoblingspunkt.
NO20160635A 2003-11-12 2016-04-15 Heterosykliske borsyreforbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser og anvendelse av dem til behandling av diabetes hos pattedyr NO340063B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51956603P 2003-11-12 2003-11-12
US55701104P 2004-03-25 2004-03-25
US59297204P 2004-07-30 2004-07-30
PCT/US2004/037820 WO2005047297A1 (en) 2003-11-12 2004-11-12 Heterocyclic boronic acid compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20160635L NO20160635L (no) 2006-05-15
NO340063B1 true NO340063B1 (no) 2017-03-06

Family

ID=34595944

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062711A NO337818B1 (no) 2003-11-12 2006-06-12 Heterosykliske borsyreforbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser og anvendelse av dem til behandling av diabetes hos pattedyr
NO20160635A NO340063B1 (no) 2003-11-12 2016-04-15 Heterosykliske borsyreforbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser og anvendelse av dem til behandling av diabetes hos pattedyr

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062711A NO337818B1 (no) 2003-11-12 2006-06-12 Heterosykliske borsyreforbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser og anvendelse av dem til behandling av diabetes hos pattedyr

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7674913B2 (no)
EP (3) EP1743676A1 (no)
JP (3) JP5435841B2 (no)
KR (2) KR100918322B1 (no)
AR (1) AR046778A1 (no)
AU (1) AU2004288831B2 (no)
BR (1) BRPI0416444B8 (no)
CA (1) CA2545311C (no)
DK (1) DK1689757T3 (no)
EA (1) EA013684B1 (no)
ES (1) ES2524916T3 (no)
HR (1) HRP20141155T1 (no)
IL (1) IL175550A (no)
NO (2) NO337818B1 (no)
NZ (1) NZ547752A (no)
PL (1) PL1689757T3 (no)
PT (1) PT1689757E (no)
SG (1) SG134333A1 (no)
SI (1) SI1689757T1 (no)
TW (1) TWI337078B (no)
WO (1) WO2005047297A1 (no)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
PL1689757T3 (pl) * 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
RU2379315C2 (ru) * 2004-02-23 2010-01-20 Трастиз Оф Тафтс Колледж Ингибиторы дипептидилпептидазы iv
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US7399869B2 (en) 2005-05-19 2008-07-15 Genentech, Inc. Fibroblast activation protein inhibitor compounds and methods
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
JP5229897B2 (ja) * 2005-07-05 2013-07-03 タフツ ユニバーシティー／トラスティーズ オブ タフツ カレッジ 線維芽細胞活性化タンパクα阻害剤
KR20080036125A (ko) * 2005-08-01 2008-04-24 페노믹스 코포레이션 헤테로시클릭 보론산 및 그의 유도체의 제조 방법
WO2007061434A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-31 Nastech Pharmaceutical Company Inc. A pharmaceutical formulation of glp-1 and its use for treating a metabolic syndrome
WO2007054577A1 (en) 2005-11-14 2007-05-18 Probiodrug Ag Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
CN101365432B (zh) * 2005-12-16 2011-06-22 默沙东公司 二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090318502A1 (en) * 2006-03-22 2009-12-24 Intranasal Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising a Hypoglycemic Agent and Methods of Using Same
JP2007262017A (ja) * 2006-03-29 2007-10-11 Ajinomoto Co Inc ピペコリン酸含有抗糖尿病組成物
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP2007734A1 (en) 2006-04-12 2008-12-31 Probiodrug AG Enzyme inhibitors
CL2007002499A1 (es) * 2006-08-30 2008-03-14 Phenomix Corp Sales citrato y tartrato de compuestos derivados de acido pirrolidinilaminoacetilpirrolidinboronico, inhibidores de dpp-iv; metodo de preparacion; forma solida; combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de diabetes.
TWI430806B (zh) * 2006-09-13 2014-03-21 Smithkline Beecham Corp 用於投與長效降血糖藥劑之方法
EP2109456A2 (en) * 2006-09-29 2009-10-21 Centocor Ortho Biotech Inc. Human epo receptor agonists, compositions, methods and uses for preventing or treating glucose intolerance related conditions
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
EP3053440B1 (en) * 2007-04-11 2020-08-12 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0917675A2 (pt) 2008-08-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int compostos orgânicos para cura de ferida
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
CN104906582A (zh) 2009-02-13 2015-09-16 勃林格殷格翰国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
CN106177958A (zh) 2009-02-13 2016-12-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
WO2010107809A2 (en) * 2009-03-17 2010-09-23 Forest Laboratories Holdings Limited Methods for preparing dpp-iv inhibitor compounds
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
CN102286011B (zh) * 2010-03-16 2017-10-03 美德（江西）生物科技有限公司 吡咯烷硼酸酯二肽基肽酶抑制剂及其药物组合物
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
HUE048859T2 (hu) 2010-08-10 2020-08-28 Rempex Pharmaceuticals Inc Gyûrûs bórsavészter származékok, eljárás elõállításukra, és terápiás alkalmazásuk
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
CN103534355A (zh) 2011-03-04 2014-01-22 英特瑞克斯顿股份有限公司 条件性表达蛋白质的载体
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP3164406A4 (en) 2014-07-01 2018-04-04 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2016081297A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US20180051041A1 (en) 2015-03-17 2018-02-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
MX2017016530A (es) 2015-06-22 2018-03-12 Arena Pharm Inc Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1).
JP6816149B2 (ja) 2015-09-21 2021-01-20 アンモネット ファーマ エルエルシーＡｍｍｏｎｅｔｔ Ｐｈａｒｍａ ＬＬＣ 成長ホルモン欠乏症の検出および治療
PT3478693T (pt) * 2016-06-30 2021-10-25 Qpex Biopharma Inc Derivados de ácido borónico e suas utilizações terapêuticas
WO2018069442A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 University Of Copenhagen Peptide dual agonists of gipr and glp2r
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
BR112020007138B1 (pt) 2017-10-11 2023-03-21 Qpex Biopharma, Inc Derivados de ácido borônico, métodos de síntese, composição farmacêutica e uso dos mesmos
US12016868B2 (en) 2018-04-20 2024-06-25 Qpex Biopharma, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2023192665A2 (en) * 2022-04-01 2023-10-05 Praxis Precision Medicines, Inc. T-type calcium channel modulators and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015309A1 (en) * 1993-12-03 1995-06-08 Ferring B.V. Dp-iv-serine protease inhibitors

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US560246A (en) * 1896-05-19 Pneumatic tire
US3674836A (en) * 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5612114B2 (no) 1974-06-07 1981-03-18
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) * 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4935493A (en) * 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
US4871721A (en) * 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4924024A (en) * 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
ES2099158T3 (es) 1990-04-14 1997-05-16 New England Medical Center Inc Tratamiento del rechazo de trasplantes o de enfermedades autoinmunitarias y complejo de la formula general x-pro-y-boropro asociada al mismo.
US5462928A (en) * 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
CA2121369C (en) 1991-10-22 2003-04-29 William W. Bachovchin Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
MX9206628A (es) * 1991-11-22 1993-05-01 Boehringer Ingelheim Pharma Ester de prolinaboronato y metodo para su preparacion.
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
GB9209628D0 (en) 1992-05-05 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5470845A (en) * 1992-10-28 1995-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
JP3254219B2 (ja) * 1993-01-19 2002-02-04 ワーナー−ランバート・コンパニー 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法
US5346701A (en) * 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1995011689A1 (en) 1993-10-29 1995-05-04 Trustees Of Tufts College Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5574017A (en) * 1994-07-05 1996-11-12 Gutheil; William G. Antibacterial agents
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
MX9709874A (es) 1995-06-06 1998-03-31 Pfizer N-(INDOL-2-CARBONIL) beta-ALANILAMIDAS SUSTITUIDAS Y DERIVADOS COMO INHIBIDORES DE GLUCOGENO FOSFORILASA, USO DE LOS MISMOS Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN.
DE69523182T2 (de) 1995-06-06 2002-02-07 Pfizer Substituierte n-(indol-2-carbonyl)-glycinamide und derivate als glycogen phosphorylase inhibitoren
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) * 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5962440A (en) * 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) * 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5965532A (en) 1996-06-28 1999-10-12 Trustees Of Tufts College Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
US5952301A (en) * 1996-12-10 1999-09-14 1149336 Ontario Inc. Compositions and methods for enhancing intestinal function
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
US6040145A (en) * 1997-05-07 2000-03-21 Tufts University Potentiation of the immune response
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
KR100247563B1 (ko) 1997-07-16 2000-04-01 박영구 키랄3,4-에폭시부티르산및이의염의제조방법
BR9813233A (pt) * 1997-09-29 2000-08-22 Point Therapeutics Inc Estimulação de células hematopoéticas in vitro
UA57811C2 (uk) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
JP2002501889A (ja) * 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
AU739403B2 (en) 1998-02-27 2001-10-11 Pfizer Products Inc. N-((substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl) guanidine derivatives for the treatment of ischemia
US5998463A (en) 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
US6300314B1 (en) * 1998-05-04 2001-10-09 Point Therapeutics, Inc. Hematopoietic stimulation
DK1084129T3 (da) * 1998-06-05 2003-05-19 Point Therapeutics Inc Cykliske boroProlinforbindelser
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
EP1150674A1 (en) 1999-02-12 2001-11-07 Novo Nordisk A/S Use of pyrrolidine derivatives for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity or appetite regulation
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
DE60009777T2 (de) 1999-04-01 2004-08-19 Pfizer Products Inc., Groton Verbindung für Behandlung und Vorsorge bei Diabetes
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6380398B2 (en) * 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7727964B2 (en) 2001-11-26 2010-06-01 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
CA2466870A1 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
JP2006506442A (ja) * 2002-07-09 2006-02-23 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド ボロプロリン化合物併用療法
US6894784B2 (en) 2002-11-05 2005-05-17 O. I. Corporation, Inc. Foam detector and disruptor
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
PL1689757T3 (pl) * 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
MX2007004305A (es) 2004-10-12 2007-06-18 Glenmark Pharmaceuticals Sa Inhibidores novedosos de dipeptidil peptidasa iv, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimientos para su preparacion.
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
JP2008220344A (ja) 2007-03-09 2008-09-25 Tekkuten:Kk 農作物及び畜産物の防病並びに育成促進方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015309A1 (en) * 1993-12-03 1995-06-08 Ferring B.V. Dp-iv-serine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA013684B1 (ru) 2010-06-30
EP1997533B8 (en) 2014-10-29
NZ547752A (en) 2009-12-24
AU2004288831B2 (en) 2010-08-26
SG134333A1 (en) 2007-08-29
ES2524916T3 (es) 2014-12-15
NO20160635L (no) 2006-05-15
WO2005047297A1 (en) 2005-05-26
US7674913B2 (en) 2010-03-09
EP1689757A1 (en) 2006-08-16
JP2008019261A (ja) 2008-01-31
BRPI0416444B8 (pt) 2021-05-25
US8415295B2 (en) 2013-04-09
IL175550A (en) 2011-11-30
KR20070054762A (ko) 2007-05-29
NO337818B1 (no) 2016-06-27
CA2545311C (en) 2012-01-03
DK1689757T3 (en) 2014-12-08
BRPI0416444A (pt) 2007-02-27
US20100120661A1 (en) 2010-05-13
KR20060121170A (ko) 2006-11-28
JP5398199B2 (ja) 2014-01-29
BRPI0416444B1 (pt) 2019-02-19
EP1689757A4 (en) 2007-01-10
EA200600935A1 (ru) 2006-10-27
JP2007512254A (ja) 2007-05-17
PL1689757T3 (pl) 2015-05-29
EP1997533B1 (en) 2014-09-24
NO20062711L (no) 2006-08-14
TWI337078B (en) 2011-02-11
SI1689757T1 (sl) 2015-01-30
US20070185061A1 (en) 2007-08-09
US20070060547A1 (en) 2007-03-15
AU2004288831A1 (en) 2005-05-26
EP1743676A1 (en) 2007-01-17
IL175550A0 (en) 2006-09-05
EP1689757B1 (en) 2014-08-27
PT1689757E (pt) 2014-12-09
KR100918322B1 (ko) 2009-09-22
AR046778A1 (es) 2005-12-21
JP5435841B2 (ja) 2014-03-05
TW200608969A (en) 2006-03-16
JP2009007377A (ja) 2009-01-15
EP1997533A1 (en) 2008-12-03
HRP20141155T1 (hr) 2015-01-16
CA2545311A1 (en) 2005-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO340063B1 (no) Heterosykliske borsyreforbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser og anvendelse av dem til behandling av diabetes hos pattedyr
US7786163B2 (en) Constrained cyano compounds
JP2007512254A5 (no)
JP2008505975A5 (no)
US7825139B2 (en) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US6573287B2 (en) 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
CN1894261B (zh) 杂环硼酸化合物
AU2008229787B9 (en) Heterocyclic boronic acid compounds
MXPA06005405A (en) Heterocyclic boronic acid compounds
CA2602772A1 (en) Heterocyclic boronic acid compounds