CN102918027A - Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗 - Google Patents

Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其作为单一药物或与一种或多种其它药物诸如DPP-IV抑制剂、双胍、SGLT2抑制剂或α-糖苷酶抑制剂组合用于治疗例如选自以下的障碍：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；代谢-相关障碍；II型糖尿病；肥胖症；和与它们相关的并发症。

Description

GPR119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
技术领域
本发明涉及式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，它们作为单一药物或与一种或多种其它药物(pharmaceutical agent)组合用于治疗例如选自下面的障碍：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到缓解的病症；代谢-相关障碍；II型糖尿病；肥胖症；和与它们相关的并发症，所述其它药物为诸如DPP-IV抑制剂、双胍、SGLT2抑制剂或α-糖苷酶抑制剂。
背景技术
A.糖尿病
糖尿病是一种严重的疾病，在全世界范围内有超过1亿人口患有该疾病。在美国，有一千二百万糖尿病患者，其中每年新诊断出600,000例病例。
糖尿病为诊断术语，表示以导致高血糖的异常葡萄糖稳态为特征的一组障碍。有多种类型的糖尿病，但最常见的两种为I型糖尿病(也称作胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也称作非-胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。
不同类型的糖尿病的病因是不同的；然而，每位患有糖尿病的患者具有两种共同的情况：肝脏超量产生葡萄糖，和将葡萄糖从血液运送到细胞(葡萄糖在细胞中变成身体的主要燃料)中的能力很小或没有该能力。
未患糖尿病的人依靠胰岛素(一种在胰脏中产生的激素)将葡萄糖从血液运送到身体的细胞中。然而，患有糖尿病的人不能产生胰岛素或不能有效利用他们产生的胰岛素；因此，他们不能将葡萄糖运送到他们的细胞中。葡萄糖在血液中积累，引发被称作高血糖症的病症，并且随着时间可导致严重的健康问题。
糖尿病是一种综合征，其中代谢、血管和神经性组分相互关联。通常以高血糖症为特征的代谢综合征包括由缺少或显著降低的胰岛素分泌和/或无效的胰岛素作用导致的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢的改变。所述血管综合征包括导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常。外周和自主神经系统中的异常也为糖尿病性综合征的一部分。
患有糖尿病的人中约5%至10%患有IDDM。这些个体不产生胰岛素，因此必须注射胰岛素以保持他们的血糖水平正常。IDDM的特征在于由胰脏胰岛素-产生β细胞破坏导致的低或不可检测水平的内源性胰岛素产生，该特征是最容易将IDDM与NIDDM区别开的特征。IDDM一旦被称作青少年型糖尿病(juvenile-onset diabete)，其同样会攻击年青和岁数更大的成人。
患有糖尿病的人中约90至95%患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM受试者产生胰岛素，但他们的身体是抗胰岛素的：细胞不会对所述激素正确应答，从而使葡萄糖在他们的血液中积累。NIDDM的特征在于内源性胰岛素产生与胰岛素需要之间的相对差异，这导致高血糖水平。与IDDM不同的是，在NIDDM患者中一直有一些内源性胰岛素产生；许多NIDDM患者具有正常或甚至是高的血液胰岛素水平，而其它NIDDM患者产生不充足的胰岛素(Rotwein,R.et al.N.Engl.J.Med.308,65-71(1983))。大多数被诊断患有NIDD的人的年龄为30或更大，并且所有新病例中，半数的年龄为55或更大。与白种人和亚裔人种相比，NIDDM在美洲印第安人、非洲裔美国人、拉丁美洲人和西班牙人中更常见。此外，所述发病可能为潜伏的或甚至是临床不显著的，这使诊断困难。
还没有找到NIDDM的原发性病原性损伤。许多人推测，外周组织的原发性胰岛素抗性是初始事件。遗传流行病学研究已支持该观点。类似地，胰岛素分泌异常已被认为是NIDDM中的主要缺点。可能的是，这两种现象都是所述疾病过程的重要推动者(Rimoin,D.L.,et.al.Emery and Rimoin'sPrinciples and Practice of Medical Genetics 3rd Ed.1:1401-1402(1996))。
许多患有NIDDM的人具有久坐的生活方式并且是肥胖的：他们的体重比就他们身高和体格所建议的体重超过约20%。此外，肥胖症的特征在于高胰岛素血症和胰岛素抗性(NIDDM共有的特征)、高血压和动脉粥样硬化。
患有糖尿病的患者的寿命会减少30%。45岁后，患有糖尿病的人患有显著心脏疾病的可能性是未患有糖尿病的人的约三倍，患有中风的可能性是未患有糖尿病的人的约五倍。这些发现强调了NIDDM风险因子与冠心病之间的相互关系和预防这些病症的集成方法的潜在价值(Perry，I.J.,et al.,BMJ310,560-564(1995))。
糖尿病也牵涉在肾疾病、眼病和神经系统问题的发展中。当肾脏的“过滤机理”受损并且蛋白质过量渗漏到尿液中时会发生肾疾病(也称作肾病)，并最终导致肾衰竭。糖尿病也是眼部后面的视网膜受损的主要原因并且增加了白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病与神经损害特别是腿和足部的神经损害有关，所述神经损害妨碍感觉疼痛的能力并且助长严重感染。总而言之，糖尿病并发症是全国致死的主要原因之一。
B.肥胖症
工业社会中最常见的人类健康问题包括肥胖症和糖尿病。在工业化国家，有三分之一的人口至少超重20%。在美国，肥胖人口的百分比已从20世纪70年代末的25%增加至20世纪90年代初的33％。肥胖症是NIDDM最重要的风险因子之一。对肥胖症的定义存在差异，但大体上，如果受试者的体重比就他/她身高和体格所建议的体重多至少20%，则认为所述受试者是肥胖的。在超重30%的受试者中，发展成NIDDM的风险为三倍，并且患有NIDDM的人中有四分之三是超重的。
肥胖症是热量摄入与能量消耗之间失衡的结果，在实验动物和人中，肥胖症与胰岛素抗性和糖尿病高度相关。然而，牵涉在肥胖症-糖尿病综合征中的分子机制还不清楚。在肥胖症的早期发展中，胰岛素分泌增加平衡胰岛素抗性并保护患者不发生高血糖症(Le Stunff，et al.Diabetes 43,696-702(1989))。然而，经过数十年后，β细胞功能恶化并且在约20%肥胖人口中发展成了非-胰岛素依赖性糖尿病(Pederson,P.Diab.Metab.Rev.5,505-509(1989))和(Brancati,F.L.,et al.,Arch.Intern.Med.159,957-963(1999))。鉴于其在现代社会的高发病率，肥胖症因此已成为NIDDM的主要风险因子(Hill,J.O.,et al.,Science 280,1371-1374(1998))。然而，使一部分患者在应答脂肪积累时改变胰岛素分泌的因素还是未知的。
某人是否应被归类为超重或肥胖可通过多种不同方法来确定，诸如基于他们的体重指数(BMI)，体重指数计算如下：体重(kg)除以身高的平方(m2)。因此，BMI的单位为kg/m2，并且可计算生命的每十年中与最小死亡率有关的BMI范围。超重被定义为BMI范围为25-30kg/m2，和肥胖症被定义为BMI大于30kg/m2(参见下表)。该定义存在问题，这是因为其没有考虑到体质比例(即肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例关系)。考虑到这一点，作为选择，肥胖症可基于体脂肪含量来定义：分别为雄性大于25%，雌性大于30%。
通过体重指数(BMI)对体重进行的分类
  BMI  分类
  <18.5  体重过轻
  18.5-24.9  正常
  25.0-29.9  超重
  30.0-34.9  肥胖症(I类)
  35.0-39.9  肥胖症(II类)
  >40  重度肥胖症(III类)
随着BMI的增加，由独立于其它风险因子的多种原因导致的死亡风险增加。伴有肥胖症的最常见疾病为心血管疾病(特别是高血压)、糖尿病(肥胖症加重了糖尿病的发展)、胆囊疾病(特别是癌症)和生殖疾病。研究证明，适度的体重减轻可使发展成冠心病的风险显著减小。
肥胖症也相当大程度地增加发展成心血管疾病的风险。在由肥胖症诱发的心血管并发症中，冠状动脉功能不全、动脉粥样化疾病和心机能不全名列前茅。据推测，如果全体人口具有理想体重，则冠状动脉功能不全的风险会降低25%和心机能不全和脑血管意外的风险会降低35%。在小于50岁的超重30%的受试者中，冠心病的发病率加倍。
C.动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是以炎症、脂质积累、细胞死亡和纤维化为特征的复杂疾病。动脉粥样硬化的特征为胆固醇沉积和单核细胞侵润到内皮下间隙中，导致形成泡沫细胞。继发于动脉粥样硬化的血栓形成导致心肌梗塞和中风。在许多国家(包括美国)，动脉粥样硬化是主要的死亡原因(参见，例如，Ruggeri,Nat Med(2002)8:1227-1234；Arehart et al,Circ Res,Circ.Res.(2008)102:986-993.)。
D.骨质疏松
骨质疏松是一种致残疾病，其特征在于骨量流失和骨骼结构的微结构退变，导致骨强度受损，这使患者脆性骨折的风险增加。在欧洲、日本和美国，骨质疏松侵袭了7500万以上的人，并且单在欧洲和美国就造成230万以上的人骨折。在美国，骨质疏松侵袭了所有绝经后白人妇女的至少25%，并且该比例在大于80岁的妇女中升至70%。高于50岁的妇女中的三分之一会患有骨质疏松性骨折，这对社会造成相当程度的社会和财政负担。所述疾病并不限于妇女；老年男性也可能受到侵袭。截至2050年，全世界范围内男性的髋骨折发病率预计会增加310%，并且女性的发病率会增加240%。临床出现的髋部、前臂和脊椎骨折的总终生风险(combined lifetime risk)为约40%，等同于心血管疾病的风险。因此，骨质疏松性骨折造成大量死亡率、发病率和经济费用。随着人口的老化，除非开发出有效的预防策略，否则骨质疏松性骨折的数目和它们的费用在接下来的50年至少会加倍(参见，例如Atik etal.,Clin Orthop Relat Res(2006)443:19-24；Raisz,J Clin Invest(2005)115:3318-3325；and World Health Organization Technical Report Series921(2003),Prevention and Management of Osteopoosis.)。
E.炎性肠病(IBD)
炎性肠病(IBD)是造成肠内炎症的疾病的总称，并且包括例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎。在1990年，美国用于炎性肠病的医疗费用估计为$14亿至$18亿美元。损耗的生产力估计额外增加了$4亿至$8亿美元，这使用于炎性肠病的估计费用为$18亿至$26亿美元(参见，例如Pearson,Nursing Times(2004)100:86-90；Hay et al,J Clin Gastroenterol(1992)14:309-317；Keighley et al,Ailment Pharmacol Ther(2003)18:66-70.)
肠炎(是指肠特别是小肠的炎症，其是可具有多种不同病因中的任一种的一般病症。小肠结肠炎是指小肠和结肠的炎症。
克罗恩病(CD)是一种炎症性过程，其可侵袭消化道的任意部分，但最常见的是侵袭小肠的最末尾部分(还称作(末端)回肠和盲肠)。该区域也总称为回盲区。其它情况可能侵袭以下的一个或多个部位：仅结肠、仅小肠(十二指肠、空肠和/或回肠)、肛门、胃或食道。与溃疡性结肠炎不同的是，CD通常不侵袭直肠，但通常侵袭肛门。所述炎症向深部蔓延到受侵袭器官的内层。所述炎症可引起疼痛并可经常使肠部排空，导致腹泻。克罗恩病也可被称作肠炎。肉芽肿性结肠炎是克罗恩病的另一名称，其侵袭结肠。回肠炎是回肠(小肠的第三部分)的克罗恩病。克罗恩氏结肠炎是侵袭部分或全部结肠的克罗恩病。
溃疡性结肠炎(UC)是大肠(通常称作结肠)的炎性疾病。UC造成结肠和直肠内层发炎和溃疡。UC的炎症通常在直肠区中最严重，越靠近盲肠(大肠和小肠的接合处)严重程度越轻(减轻速度随患者而变化)。直肠的炎症被称作直肠炎。乙状结肠(刚好位于直肠之上)的炎症被称作乙状结肠炎。牵涉整个结肠的炎症称作全结肠炎。所述炎症造成结肠经常排空，导致腹泻。随着结肠内层受到破坏，形成释放粘液、脓汁和血液的溃疡。溃疡性直肠炎是一种侵袭直肠形式的溃疡性结肠炎。
F.GPR119
GPR119为G蛋白-偶联受体(GPR119；例如，人GPR119,登录号AAP72125及其等位基因；例如，小鼠GPR119,
Figure BDA00002520195400062
登录号AY288423及其等位基因)并选择性地在胰脏β细胞上表达。GPR119激活导致细胞内cAMP水平升高，这与偶联至Gs的GPR119一致。GPR119的激动剂体外刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并体内降低高血糖水平；参见，例如国际申请WO 04/065380和WO 04/076413以及EP 1338651，将它们每篇公开的全部内容并入本申请作为参考。在文献中，GPR119已被称作RUP3(参见，国际申请WO 00/31258)和葡萄糖依赖性促胰岛素受体GDIR(参见，Jones,et.al.Expert Opin.Ther.Patents(2009),19(10):1339-1359)。
GPR119激动剂还刺激葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和至少一种其它L-细胞肽、肽YY(PYY)的释放(Jones,et.al.Expert Opin.Ther.Patents(2009),19(10):1339-1359)；与GPR119激动剂和所述释放有关的具体参考文献为：
GIP，参见Shah,Current Opinion in Drug Discovery & Development,(2009)12:519-532；Jones,et al.,Ann.Rep.Med.Chem.,(2009)44:149-170；WO2007/120689；和WO 2007/120702；
GLP-1，参见Shah,Current Opinion in Drug Discovery &Development,(2009)12:519-532；Jones,et al.,Ann.Rep.Med.Chem.,(2009)44:149-170；Schwartz et.al.,Cell Metabolism,2010,11:445-447；和WO2006/076231；以及
PYY，参见Schwartz et.al.,Cell Metabolism,2010,11:445-447；和WO2009/126245。
如上所述，GPR119激动剂增强肠降血糖素的释放并因此可用于治疗与肠降血糖素诸如GIP、GLP-1和PYY相关的障碍。然而，多种肠降血糖素诸如GIP和GLP-1是DPP-IV的底物。Jones及其同事(Jones,et al.,Ann.Rep.Med.Chem.,(2009)44:149-170)已证明，GPR119激动剂即(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺(参见，WO 2004/065380中的化合物B111)和DPP-IV抑制剂的组合给药强烈增加血浆GLP-1水平并改善葡萄糖耐量至明显大于任一种单独药物的程度。
G.葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，也称作抑胃多肽)是膳食摄取后从十二指肠内分泌腺K细胞释放的42个氨基酸的肽肠降血糖素激素。GIP的释放量很大程度上依赖于所消耗的葡萄糖的量。经证明，GIP刺激胰脏β细胞中葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GIP通过特异性G蛋白-偶联受体即GIPR介导其作用。
由于GIP在2位含有丙氨酸，因此其是二肽基肽酶-4(DPP-IV)(调节GIP降解的酶)的出色底物。全长GIP(1-42)在从肠K细胞分泌后的数分钟内快速转化成无生物活性的GIP(3-42)。经证明，DPP-IV的抑制增加GIP的生物活性。(参见，例如Drucker,Cell Metab(2006)3:153-165；McIntosh et al.,RegulPept(2005)128:159-165；Deacon,Regul Pept(2005)128:117-124；和Ahren et al.,Endocrinology(2005)146:2055-2059)。可利用N-末端-特异性测定对例如血液中的全长生物活性GIP进行分析(参见，例如Deacon et al,J Clin EndocrinolMetab(2000)85:3575-3581)。
最近，GIP已被证明促进骨形成。经证明，GIP激活成骨细胞受体，导致I型胶原合成增加和碱性磷酸酶活性增强，二者与骨形成都有关。经证明，GIP体外抑制破骨细胞活性和分化。经证明，给予GIP预防由于卵巢切除导致的骨丢失。GIP受体(GIPR)敲除小鼠表现出骨骼尺寸减小、骨量降低、骨微结构和生物活性性质改变和骨转换参数(特别是骨形成)改变。(参见，例如Zhong et al,Am J Physiol Endocrinol Metab(2007)292:E543-E548；Bollag et al.,Endocrinology(2000)141:1228-1235；Bollag et al.,Mol Cell Endocrinol(2001)177:35-41；Xie et al.,Bone(2005)37:759-769；和Tsukiyama et al.,MolEndocrinol(2006)20:1644-1651)。
GIP维持或增加骨密度或骨形成的用途已得到美国专利和商标局的认可，已将“通过给予GIP肽来治疗骨矿化降低”授予美国专利(专利号为6,410,508)。然而，目前的GIP肽激动剂缺少口服生物利用度，这不利地影响了患者的顺应性。一种引入注意的可选择方法是开发用于增加GIP活性的内源性水平的口服活性组合物。
H.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是从胰高血糖素原翻译后修饰衍生的肠降血糖素肽并且是由肠内分泌细胞分泌的。GLP-1通过特异性G蛋白-偶联受体(GPCR)即GLP-1R介导其作用。GLP-1的最大特点是其为调节葡萄糖稳态的激素。经证明，GLP-1刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并增加胰脏β细胞群。经证明，GLP-1降低胃排空速度并提高饱足感。GLP-1肽激动剂在控制II型糖尿病患者血糖中的效力已在数种临床研究中得到证明[参见，例如Naucket al.,Drug News Perspect(2003)16:413-422]，并且其在降低体重中的效力也得到证明[Zander et al.,Lancet(2002)359:824-830]。
此外，GLP-1受体激动剂用于保护防止发生心肌梗塞和防止发生认知障碍和神经变性障碍。经证明，GLP-1在心肌梗塞的大鼠模型中是心肌保护性的[Bose et al.,Diabetes(2005)54:146-151]，并且GLP-1R已被证明在啮齿动物模型中牵涉在学习和神经保护中[During et al.,Nat.Med.(2003)9:1173-1179；和Greig et al.,Ann N Y Acad Sci(2004)1035:290-315]。
一些障碍诸如II型糖尿病的特征在于缺乏GLP-1[参见，例如Nauck etal.,Diabetes(2004)53Suppl 3:S190-196]。
目前的GLP-1肽激动剂缺少口服生物利用度，这不利地影响了患者的顺应性。到目前为止，开发GLP-1R的可口服生物利用的非肽能性小分子激动剂的努力还没有成功[Mentlein,Expert Opin Investig Drugs(2005)14:57-64]。一种引入注意的可选择方法是开发用于增加血液中GLP-1内源性水平的口服活性组合物。
I.肽YY(PYY)
肽YY(PYY)是在1980年首次从猪肠中分离出来的36个氨基酸的肽(Tatemoto et al,Nature(1980)285:417-418)。PYY是从大肠和小肠内的肠内分泌细胞L-细胞分泌出来的。经证明，在大鼠和人的肠中，免疫反应性PYY的浓度在十二指肠和空肠中低，在回肠和结肠中较高，在直肠中最高(Lundberg et al,PNAS USA(1982)79:4471-4475；Adrian et al,Gastroenterol.(1985)89:1070-1077；Ekblad et al,Peptides(2002)23:251-261；Ueno et al,Regul Pept(2008)145:12-16)。(所报道的大鼠中，PYY的表达还涉及胰岛的α细胞和延髓中的细胞(Ekblad et al,Peptides(2002)23:251-261)；PYY以PYY1-36和PYY3-36形式释放到循环中(Eberlein et al,Peptides(1989)10:797-803)。PYY3-36是通过以下方式由PYY1-36产生的，所述方式为通过二肽基肽酶IV裂解N-末端Tyr和Pro残基。在人饭后的血浆中，PYY3-36是PYY的主要形式(Grandt et al,Regul.Pept.(1994)51:151-159)。据报道，PYY1-36和PYY3-36在NPYY2受体(Y2R)(一种G蛋白-偶联受体)处具有同等的激动剂活性(Parker et al,Br.J.Pharmacol.(2008)153:420-431)；然而，PYY3-36据报道为高亲和力Y2R选择性激动剂(Keire et al,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(2000)279:G126-G131)。此后报道称，PYY在大鼠中在肠胃外给药后降低高-脂肪食物摄取(Okada et al,Endocrinology Supplement(1993)180)和在小鼠中在肠胃外给药后导致体重减轻(Morley et al,LifeSciences(1987)41:2157-2165)。
据报道，肠胃外给药PYY3-36在大鼠中显著减少食物摄取和降低体重增加，在人中降低食欲和减少食物摄取和在小鼠中减少食物摄取(但在Y2R-缺失的小鼠中无效，据此推测食物摄取效应需要Y2R)。在对人进行的研究中发现，输注PYY3-36显著降低食欲和减少食物摄取(历时24小时减少33%)。输注PYY3-36以达到所述肽正常饭后血液循环浓度，这导致在15分钟内实现PYY3-36血清峰值水平，随后在30分钟内迅速降至基线水平。据报道，在输注PYY3-36后的12小时时间内，出现对食物摄入的显著抑制，但在12小时至24小时时间内对食物摄取基本无影响。在对大鼠进行的研究中，腹膜内反复给予PYY3-36(每天注射两次，保持7天)减少累积摄食量(Batterham et al,Nature(2002)418:650-654；Renshaw et al,Current Drug Targets(2005)6:171-179)。
据报道，在两种性别的代谢疾病的不同啮齿动物模型中，肠胃外给药PYY3-36减少食物摄取、降低体重增加和减小血糖生成指数(glycemicindice)(Pittner et al,Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.(2004)28:963-971)。据报道，用特异性拮抗剂BIIE-246阻断Y2R削弱了为了减少食物摄取而肠胃外给药内源性和外源性给予PYY3-36的作用(Abbott et al,Brain Res(2005)1043:139-144)。据报道，在啮齿动物中，肠胃外给药新的长效选择性Y2R聚乙二醇-共轭的肽激动剂减少食物摄取并提高葡萄糖代谢(葡萄糖处置、血浆胰岛素和血浆葡萄糖)(Ortiz et al,JPET(2007)323:692-700；Lamb et al,J.Med.Chem.(2007)50:2264-2268)。据报道，在小鼠中，切除PYY导致发展成高胰岛素血症和肥胖症(Boey et al,Diabetologia(2006)49:1360-1370)。据报道，在小鼠中，肠胃外给药长效、高效且高选择性Y2R激动剂抑制食物摄取并提高脂肪代谢(Balasubramaniam et al,Peptides(2007)28:235-240)。
有证据表明，刺激体内PYY合成的药物可具有保护作用，防止发生饮食诱导肥胖症的和遗传性肥胖症并可改善葡萄糖耐量(Boey et al,Neuropeptides(2008)42:19-30)。
据报道，Y2R激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36可具有保护作用，防止发生癫痫发作，诸如防止发生红藻氨酸盐诱发的癫痫发作(kainate seizure)(ElBahh et al,Eur.J.Neurosci.(2005)22:1417-1430；Woldbye et al,Neurobiologyof Disease(2005)20:760-772)。
据报道，Y2R激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36用作促吸收性(或抗分泌性)激素，一旦静脉给药即在肠的不同部位增加水和钠的吸收(Bilchik et al,Gastroenterol.(1993)105:1441-1448；Liu et al,J.Surg.Res.(1995)58:6-11；Nightingale et al,Gut(1996)39:267-272；Liu et al,Am Surg(1996)62:232-236；Balasubramaniam et al,J.Med.Che m.(2000)43:3420-3427)。据报道，Y2R激动剂诸如PYY类似物在肠上皮中抑制分泌和促进吸收和生长(Balasubramaniam et al,J.Med.Chem.(2000)43:3420-3427)。据报道，PYY在正常大鼠中促进肠生长(Gomez et al,Am.J.Physiol.(1995)268:G71-G81)。据报道，Y2R激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36抑制肠运动并用于防止腹泻(EP1902730；还参见Cox,Peptides(2007)28:345-351)。
据报道，Y2R激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36可具有保护作用，防止发生炎性肠病诸如溃疡性结肠炎和克罗恩病(WO 03/105763)。据报道，PYY-缺陷的小鼠表现出骨质减少表型，即PYY可增加骨量和/或可具有保护作用，防止发生骨量丢失(例如，减小骨量丢失)(Wortley et al,Gastroenterol.(2007)133:1534-1543)。据报道，PYY3-36可在胰腺炎的啮齿动物模型具有保护作用(Vona-Davis et al,Peptides(2007)28:334-338)。
据报道，在Y2R-缺陷的小鼠中，血管发生受损(Lee et al,Peptides(2003)24:99-106)，即Y2R的激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36促进血管发生。据报道，在Y2R-缺陷的小鼠中，伤口愈合受损(Ekstrand et al,PNAS USA(2003)100:6033-6038)，即Y2R的激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36促进伤口愈合。据报道，在Y2R-缺陷的小鼠中，局部缺血性血管发生受损(Lee et al,J.Clin.Invest.(2003)111:1853-1862)，即Y2R的激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36促进血管再形成和局部缺血性组织的功能恢复。据报道，Y2R的激动剂诸如PYY1-36和PYY3-36在外周动脉疾病的大鼠模型中介导侧支依赖性血流增加(Cruze et al,Peptides(2007)28:269-280)。
据报道，PYY和Y2R激动剂诸如PYY3-36在例如以下疾病的情况下抑制肿瘤生长，所述疾病为胰腺癌诸如胰腺导管腺癌(pancreatic ductaladenocarcinoma)、乳腺癌诸如乳腺侵润性导管腺癌(breast infiltrative ductaladenocarcinoma)、结肠癌诸如结肠腺癌(colon adenocarcinoma)和巴雷特腺癌(Barrett’s adenocarcinoma)(Liu et al,Surgery(1995)118:229-236；Liu et al,J.Surg.Res.(1995)58:707-712；Grise et al,J.Surg.Res.(1999)82:151-155；Tsenget al,Peptides(2002)23:389-395；McFadden et al,Am.J.Surg.(2004)188:516-519)。
据报道，刺激Y2R诸如通过PYY3-36刺激Y2R导致血浆脂连蛋白增加(Ortiz et al,JPET(2007)323:692-700)。脂连蛋白是一种具有有效抗炎性质的脂动激素(adipokine)(Ouchi et al,Clin Chim Acta(2007)380:24-30；Tilg et al,Nat.Rev.Immunol.(2006)6:772-783)。脂连蛋白通过靶向血管内皮细胞和巨噬细胞而发挥抗动脉粥样硬化作用并发挥胰岛素敏化作用(主要是在肌肉和肝脏中)(Kubota et al,J.Biol.Chem.(2002)277:25863-25866；Maeda et al,Nat.Med.(2002)8:731-737)。据报道，在血脂障碍(高甘油三酯、小而密集LDL胆固醇、低HDL胆固醇)中，低水平脂连蛋白与致动脉粥样硬化脂蛋白有关(Marso et al,Diabetes Care(2008)Feb 5Epub ahead of print)。脂连蛋白牵涉在高密度脂蛋白(HDL)的装配中(Oku et al,FEBS Letters(2007)581:5029-5033)。在与脂连蛋白水平降低有关的肥胖症-相关代谢综合征的小鼠模型中，脂连蛋白已被发现改善代谢综合征的异常情况包括胰岛素抗性、高血糖症和血脂障碍(Hara et al,Diabetes Care(2006)29:1357-1362)。据报道，脂连蛋白在应答组织局部缺血时刺激血管发生(Shibata et al,J.Biol.Chem.(2004)279:28670-28674)。据报道，脂连蛋白通过内皮一氧化氮合酶-依赖性机制预防脑局部缺血性(Nishimura et al,Circulation(2008)117:216-223)。据报道，脂连蛋白具有保护作用，防止发生心肌缺血-再灌注损伤(Shibata et al,NatMed(2005)11:1096-1103；Tao et al,Circulation(2007)115:1408-1416)。据报道，脂连蛋白具有保护作用，通过AMP-激活的蛋白激酶、Akt和一氧化氮防止发生心肌缺血-再灌注损伤(Gonon et al,Cardiovasc Res.(2008)78:116-122)。据报道，脂连蛋白具有保护作用，通过其抑制心脏肥大和间质纤维化的能力防止发展成心肌梗塞后的心脏收缩机能障碍，和进行保护以免发生肌细胞和毛细管丢失(Shibata et al,J.Mol.Cell Cardiol.(2007)42:1065-1074)。据报道，脂连蛋白具有保护作用，防止发生炎性肺病；脂连蛋白-缺陷小鼠表现出肺气肿-样表型(Summer et al,Am J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol(March 7,2008))。据报道，脂连蛋白具有保护作用，防止发生诸如可能与哮喘有关的变态反应性气道炎症和气道高反应性(Shore et al,J.Allergy Clin.Immunol(2006)118:389-395)。据推测，脂连蛋白具有保护作用，通过其胰岛素-敏化作用防止发生肺动脉高压(Hansmann et al,Circulation(2007)115:1275-1284)。据报道，脂连蛋白改善肥胖症-相关的高血压，其中所述改善高血压部分与前列环素表达上调有关(Ohashi et al,Hypertension(2006)47:1108-1116)。据报道，在人主动脉内皮细胞(HAECs)中，脂连蛋白降低肿瘤坏死因子(TNF)-α-诱导的黏附分子VCAM-1、E-选择蛋白和ICAM-1的表达(Ouchi et al,Circulation(1999)100:2473-2476)并在巨噬细胞中抑制TNF-α的产生(Yokota et al,Blood(2000)96:1723-1732)。据报道，脂连蛋白具有保护作用，防止发生血管介入后的再狭窄(Matsuda et al,J Biol Chem(2002)277:37487-37491)。TNF-α在炎症中的重要作用已通过阻断TNF-α作用以药物治疗大范围炎性病症的能力而得以证明。TNF-α-介导的炎性病症包括类风湿性关节炎、炎性肠病如克罗恩病、强直性脊柱炎、银屑病、局部缺血性脑损伤、心脏同种异体移植物排斥、哮喘等(Bradley,J Pathol(2008)214:149-160)。参见，例如Yamamoto et al,Clinical Science(2002)103:137-142；Behre,Scand J Clin Lab Invest(2007)67:449-458；Guerre-Millo,Diabetes&Metabolism(2008)34:12-18；Parker et al,Br.J.Pharmacol.(2008)153:420-431。
发明内容
本发明一个方面涉及本申请描述的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物和它们的用途，所述化合物与GPCR(本申请中称作GPR119)结合并调节其活性。
本发明一个方面涵盖的众多内容中包括一些环己烷衍生物，其选自式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400121
其中：
Q为N或CR4；
Z为N或CR5；
X为N、N(O)或CR6；
R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、C(O)OR9和C(O)SR9；或R1选自杂芳基和苯基，每个基团任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂环基、S(O)nR11和C(O)NR12R13；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、氰基和C(O)NR12R13；所述C3-C6环烷基任选取代有C(O)NR12R13；所述杂芳基任选取代有C1-C6烷基；和所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、羟基和卤素；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基和卤素；
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个或多个C1-C6烷基；
R8选自C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、苯基和C(O)OR9；其中所述C3-C6环烷基和所述杂芳基各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤代C1-C6烷基和C1-C6烷基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂环基和苯基；所述C1-C6烷基和所述C3-C6环烷基各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基和R10，其中所述C1-C6烷氧基任选取代有苯基；
R10为杂环基，其任选取代有C1-C6烷基；
R11选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基和杂环基各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基和NR12R13；和所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基和羟基；
R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中所述C1-C6烷基任选取代有羟基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氰基、卤素、羟基和C1-C6烷氧基；和
n为0、1或2。
本发明一个方面涉及组合物，其包含本发明化合物。
本发明一个方面涉及组合物，其包含本发明化合物和药用载体。
本发明一个方面涉及制备组合物的方法，包括将本发明化合物与药用载体混合的步骤。
本发明一个方面涉及药用产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药用产品包含本发明化合物。
本发明一个方面涉及组合物，其包含本发明化合物和第二种药物。
本发明一个方面涉及制备组合物的方法，包括将本发明化合物与第二种药物混合的步骤。
本发明一个方面涉及组合物，其包含本发明化合物、第二种药物和药用载体。
本发明一个方面涉及制备组合物的方法，包括将本发明化合物、第二种药物和药用载体混合的步骤。
本发明一个方面涉及通过本申请描述的本发明方法获得的组合物。
本发明一个方面涉及药用产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药用产品包含本发明化合物和第二种药物。
本发明一个方面涉及调节GPR119受体活性的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明化合物；本发明组合物；或本发明药用产品。
本发明一个方面涉及本发明化合物、本发明组合物或本发明药用产品在制备用于调节个体中GPR119受体活性的药品中的用途。
本发明一个方面涉及本发明化合物、本发明组合物或本发明药用产品，其用在通过疗法治疗人或动物的方法中。
本发明一个方面涉及本发明化合物、本发明组合物或本发明药用产品，其用在调节个体中GPR119受体活性的方法中。
本发明一个方面涉及药用产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药用产品包含本发明化合物；所述药用产品用在通过疗法治疗人或动物的方法中。
本发明一个方面涉及药用产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药用产品包含本发明化合物；所述药用产品用于调节个体中GPR119受体的活性。
本发明一个方面涉及本申请所述的化合物、方法、组合物、化合物的用途和药用产品，它们用于激动GPR119受体。
本发明一个方面涉及本申请所述的化合物、方法、组合物、化合物的用途和药用产品，它们用于增加肠降血糖素的分泌。
本发明一个方面涉及本申请所述的化合物、方法、组合物、化合物的用途和药用产品，其用于增加血液肠降血糖素水平。
本发明一个方面涉及本申请所述的化合物、方法、组合物、化合物的用途和药用产品，其用于治疗障碍，其中所述障碍选自：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；和肥胖症。
本发明一个方面涉及本申请所述的化合物、方法、组合物、化合物的用途和药用产品，其用于与第二种药物组合。
本发明一个方面涉及与第二种药物组合的本申请所述的化合物、方法、组合物、化合物的用途和药用产品，其中所述第二种药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺酰脲、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸(meglitinide)、噻唑烷二酮和抗糖尿病性肽类似物。
随着专利披露的进行，将会更详细地阐述本申请描述的本发明的这些和其它方面。
附图说明
图1显示在雄性糖尿病性ZDF大鼠中，化合物28对葡萄糖稳态的体内作用(口服葡糖耐量试验(oGTT))。
图2显示在雄性糖尿病性ZDF大鼠中，化合物28对血糖抑制百分比的体内作用。
图3显示在雄性糖尿病性ZDF大鼠中，化合物62对葡萄糖稳态的体内作用(口服葡糖耐量试验(oGTT))。
图4显示在雄性糖尿病性ZDF大鼠中，化合物62对血糖抑制百分比的体内作用。
图5显示在雄性129SVE小鼠中，化合物28对葡萄糖稳态的体内作用(口服葡糖耐量试验(oGTT))。
图6显示在雄性129SVE小鼠中，化合物28对血糖抑制百分比的体内作用。
图7显示本发明代表性化合物对肠降血糖素激素GIP释放的体内作用。
图8显示制备式(Ia)化合物的一般合成方案，使用环己烷-1,4-二醇作为起始物质。应当理解的是，1s,4s(即，顺式)、1r,4r(即，反式)或1s,4s和1r,4r(即，顺式和反式)环己烷-1,4-二醇的混合物可用在式(Ia)化合物的制备中。
图9显示制备有用中间体4-(4-羟基环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的一般合成方法，所述中间体为基本纯的1s,4s(即，顺式)和基本立体化学纯的1r,4r(即，反式)。
图10显示制备有用中间体(1s,4s)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇(即，顺式)和(1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇(即，反式)的一般合成方法，参见实施例1.114。
图11显示制备用于合成式(Ia)化合物的中间体的一般合成方案。
图12显示用于制备一些式(Ia)化合物的一般合成方案，其中R1为任选取代的噁二唑基。
图13显示用于制备一些式(Ia)化合物的一般合成方案，其中R1为-S(O)2R7、-C(O)R7或-CH2R8。
图14显示用于制备一些式(Ia)化合物的一般合成方案，其中R1为C(O)OR9、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基。
图15显示用于制备1r,4r(即，反式)式(Ia)化合物的一般合成方案，可用类似方式制备1s,4s(即，顺式)式(Ia)化合物，不同的是方法A会使用(1s,4s)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇以保留顺式立体化学，而方法B会使用(1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇以产生会由此提供顺式立体化学的立体中心。
图16显示在雄性糖尿病性ZDF大鼠中，化合物83对葡萄糖稳态的体内作用(口服葡糖耐量试验(oGTT))。
图17显示在雄性糖尿病性ZDF大鼠中，化合物83对血糖抑制百分比的体内作用。
图18显示化合物28的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
图19显示化合物83的两种粉末X-射线衍射(PXRD)图，一个样品是由于乙醇中的浆液制备的，而另一个样品是在PXRD分析前研磨的。
图20显示化合物85的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
图21显示化合物109的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
图22显示化合物122的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
图23显示化合物28的热重量分析(TGA)的热解曲线和差式扫描量热法(DSC)的热解曲线。
图24显示化合物83的TGA热解曲线和DSC热解曲线。
图25显示化合物85的TGA热解曲线和DSC热解曲线。
图26显示化合物109的TGA热解曲线和DSC热解曲线。
图27显示化合物122的TGA热解曲线和DSC热解曲线。
具体实施方式
定义
为了清楚和一致，下述定义在该专利文件中通篇使用。
本申请使用的术语“激动剂”是指与G-蛋白-偶联受体例如GPR119-受体相互作用、激活所述受体并因此引发该受体生理学或药理学应答特征的部分。例如，激动剂一旦与受体结合即可激活细胞内应答或增强GTP对膜的结合。
术语“拮抗剂”意指如下部分，所述部分在与激动剂(例如，内源性配体)相同的位点竞争性结合所述受体，但不活化由所述受体的活化形式引起的细胞内应答并可由此抑制由激动剂或部分激动剂引起的细胞内应答。在缺少激动剂或部分激动剂的情况下，拮抗剂不减少基线细胞内应答。
本申请使用的术语“水合物”是指进一步包括化学计量或非-化学计量的通过非共价分子间力结合的水的本发明化合物或其盐。
本申请使用的术语“溶剂化物”是指进一步包括化学计量或非-化学计量的通过非共价分子间力结合的溶剂的本发明化合物或其盐。优选的溶剂为对于对人类痕量给药而言可挥发的、无毒和/或可接受的。
当术语"需要治疗"和术语"有此需要"涉及治疗时可互换使用，其意指由护理者(例如就人类而言为医师、护士、从业护士等；就动物(包括非人类哺乳动物)而言为兽医)作出的有关个体或动物需要治疗或将受益于治疗的判断。这种判断基于各种因素而作出，所述因素在护理者的专业知识范围内而且包括关于个体或动物由于可用本发明化合物治疗的疾病、病症或障碍而生病或将要生病的知识。因此，本发明化合物可按保护性或预防性方式来使用；或本发明化合物可用于缓解、抑制或改善所述疾病、病症或障碍。
术语“个体”是指任意动物包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选为人。
术语“反向激动剂”意指结合至所述受体的内源形式或结合至所述受体的组成性活化形式的部分，并且所述部分抑制由所述受体的活化形式引起的基线细胞内应答，使其低于正常的活性基本水平(在不存在激动剂或部分激动剂的情况下观察到低于正常的活性基本水平)，或减少GTP对膜的结合。优选地，与在缺少反向激动剂时的基线应答相比，所述基线细胞内应答在反向激动剂存在下被减少至少30%，更优选被减少至少50%，以及最优选被减少至少75%。
术语“调节”意指在具体活性、功能或分子的数量、质量、应答或效果方面增加或减少。
术语“药物组合物”意指包含至少一种活性成分的组合物，所述活性成分包括但不限于本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物，由此所述组合物可在哺乳动物(例如但不限于人类)中经受得住有关具体有效结果的研究。本领域技术人员应该理解和知晓适于确定活性成分是否基于技术人员需要而具有所需有效结果的技术手段。
术语“治疗有效量”意指在组织、系统、动物、个体或人类中引起生物应答或医药应答的活性化合物或药物的量，所述生物应答或医药应答是研究人员、兽医、医生或其它临床医师或护理者或个体所寻找的，其包括如下的一种或多种：
(1)预防疾病，例如在可能易患所述疾病、病症或障碍但尚未经历或表现出所述疾病的病理或症状的个体中预防所述疾病、病症或障碍；
(2)抑制疾病，例如在正在经历或正在表现出所述疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制所述疾病、病症或障碍(即阻止所述病理和/或症状的进一步发展)；和
(3)缓解疾病，例如在正在经历或正在表现出所述疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中缓解所述疾病、病症或障碍(即逆转所述病理和/或症状)。
化学基团、部分或基
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“C1-C6烷氧基”是指包含与氧原子直接连接的C1-C6烷基的基团，其中C1-C6烷基具有与本申请相同的定义。一些实施方案含有1-5个碳。一些实施方案含有1-4个碳。一些实施方案含有1-3个碳。一些实施方案含有一个或两个碳。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
术语“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳的直链或支链碳基。一些实施方案含有1-5个碳。一些实施方案含有1-4个碳。一些实施方案含有1-3个碳。一些实施方案含有一个或两个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
术语“C1-C6烷基磺酰基”是指包含与磺酰基的硫连接的C1-C6烷基的基团，其中所述C1-C6烷基具有与本申请相同的定义。实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
术语“C3-C6环烷基”是指含有3-6个碳的饱和环基。一些实施方案含有3-4个碳。一些实施方案含有3-5个碳。一些实施方案含有4-6个碳。一些实施方案含有5-6个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“卤代C1-C6烷氧基”是指包含与氧原子直接连接的卤代C1-C6烷基的基团，其中卤代C1-C6烷基具有与本申请相同的定义。实例包括但不限于二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙-2-基氧基、1,1-二氟丙基氧基、1,3-二氟丙-2-基氧基、(S)-1-氟丙-2-基氧基、(R)-1-氟丙-2-基氧基、1,1,1-三氟丙-2-基氧基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基等。
术语“卤代C1-C6烷基”是指包含取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基的基团，其中C1-C6烷基具有与本申请相同的定义。所述卤代C1-C6烷基可为全取代的，在这种情况下其可由式CqL2q+1表示，其中L为卤素和“q”为1、2、3、4、5或6。当存在不止一个卤素时，所述卤素可为相同或不同的并选自：氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤代烷基含有1-5个碳。在一些实施方案中，卤代烷基含有1-4个碳。在一些实施方案中，卤代烷基含有1-3个碳。在一些实施方案中，卤代烷基含有一个或两个碳。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟丙-2-基、1,1-二氟丙基、1,3-二氟丙-2-基、(S)-1-氟丙-2-基、(R)-1-氟丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。
术语“杂芳基”是指含有5-10个环原子的环系，其可含有一个单环或两个稠和的环，并且其中至少一个环为芳族的和所述芳族环的至少一个环原子为选自例如O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或O(即，形成N-氧化物)，和S任选取代有一个或两个氧。在一些实施方案中，所述芳族环含有一个杂原子。在一些实施方案中，所述芳族环含有两个杂原子。在一些实施方案中，所述芳族环含有三个杂原子。实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯基、3,4-二氢-1H-异喹啉基、1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶基、7,8-二氢-5H-[1,6]二氮杂萘基、5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。一些实施方案涉及5-元杂芳基环。5-元杂芳基环的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基等。一些实施方案涉及6-元杂芳基环。6-元杂芳基环的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。一些实施方案涉及8至10-元杂芳基环。8至10-元杂芳基环的实例包括喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、4H-苯并[1,3]二氧杂环己烯基、3,4-二氢-1H-异喹啉基、1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶基、7,8-二氢-5H-[1,6]二氮杂萘基、5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。
术语“杂环基”是指含有3-7个环原子的非芳族环基，其中一个、两个或三个环原子为独立选自例如O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基；和S任选取代有一个或两个氧。杂环基的实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、[1,3]-二氧戊环基、硫吗啉基、[1,4]氧杂氮杂环庚烷基、1,1-二氧代硫吗啉基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-氧代-六氢-1λ4-噻喃基、1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃基等。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“苯基”是指基团-C6H5。
本发明化合物
本发明一个方面涵盖的众多内容中包括式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400211
其中，R1、R2、R3、Q、Z、X和与它们相关的变量(即，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13)具有与本申请上文和下文中所述的定义相同的定义。
本发明一个方面涵盖的众多内容中包括一些环己烷衍生物，其选自式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N或CR4；
Z为N或CR5；
X为N或CR6；
R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自杂芳基和苯基，每个基团任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、氰基和C(O)NR12R13；所述C3-C6环烷基任选取代有C(O)NR12R13；所述杂芳基任选取代有C1-C6烷基；并且所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、羟基和卤素；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基和卤素；
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R8选自杂芳基、苯基和C(O)OR9；其中所述杂芳基任选取代有C1-C6烷基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂环基和苯基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基和R10，其中所述C1-C6烷氧基任选取代有苯基；并且所述C3-C6环烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和卤素；
R10为杂环基，其任选取代有C1-C6烷基；
R11选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和NR12R13；和所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基和羟基；和
R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中所述C1-C6烷基任选取代有羟基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氰基、卤素、羟基和C1-C6烷氧基。
本发明一个方面涵盖的众多内容中包括一些环己烷衍生物，其选自式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N或CR4；
Z为N或CR5；
X为N或CR6；
R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1为杂芳基或苯基，每个基团任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、氰基和C(O)NR12R13；所述C3-C6环烷基任选取代有C(O)NR12R13；所述杂芳基任选取代有C1-C6烷基；和所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、羟基和卤素；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和卤素；
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R8选自杂芳基、苯基和C(O)OR9；其中所述杂芳基任选取代有C1-C6烷基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和R10；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R10为杂环基，其任选取代有C1-C6烷基；
R11选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和NR12R13，和所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基和羟基；和
R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中所述C1-C6烷基任选取代有羟基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氰基、卤素和羟基。
应当理解的是，为了清楚，在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的一些特征也可在单一实施方案中结合提供。反过来，为了简洁，在单一实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可分开提供或以任意合适的亚组合提供。实施方案(涉及由包含在本申请描述的一般化学式例如，(Ia)、(Ic)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(Io)、(Iq)、(Is)、(Iu)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(IIa)、(IIc)和(IIe)中的由变量(例如，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Q、Z和X)表示的化学基团)的所有组合被明确地包括在本发明中，就如同每种和各种组合被单独明确地引用，达到的程度是所述组合包括得到稳定化合物(即，可被分离、表征和针对生物活性进行试验的化合物)的化合物。此外，在描述所述变量的实施方案中所列的化学基团的所有亚组合，以及本申请描述的用途和医学适应症的所有亚组合也由本发明明确地包括，就如同化学基团的每种和各种亚组合，并且用途和医学适应症的亚组合在本申请被单独且明确地引用。此外，一些实施方案包括一种或多种药物的每种组合，就如同每种和各种组合被单独明确地引用，所述药物为诸如具体披露在本申请中或具体披露在本申请引用的任意参考文献中的DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂等。另外，本发明的一些实施方案包括一个或多个实施方案(涉及由本申请描述的变量和一般化学式表示的化学基团)的每种组合或一个或多个式(Ia)化合物(与一种或多种药物(诸如具体披露在本申请中或具体披露在本申请引用的任意参考文献中的DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂等)的每种组合一起/联合)的每种组合，就如同每种和各种组合被单独明确地引用。
如本申请使用的“取代的”表明化学基团的至少一个氢原子被非氢取代基或基团取代，所述非氢取代基或基团可以是单价或二价。当所述取代基或基团是二价时，则理解为该基团进一步取代有另一个取代基或基团。当本文的化学基团是“取代的”，其可具有高至取代的满价(full valance)；例如，甲基可被1、2或3个取代基取代，亚甲基可1或2个取代基取代，苯基可被1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可被1、2、3、4、5、6或7个取代基取代等。同样，“取代有一个或多个取代基”指的是如下基团的取代，所述基团具有一个取代基至高至所述基团按自然规则允许的取代基的总数。另外，当基团取代有不止一个基团时，所述不止一个基团可以相同或者它们可不同。
本发明化合物也可包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体等。互变异构形式可处于平衡中，或通过合适的取代被立体性锁定成一种形式。应当理解的是，不同互变异构形式在本发明化合物的范围内。
应当理解且知晓的是，式(Ia)化合物及其相关化学式可能具有一个或多个手性中心，并因此可作为对映异构体和/或非对映异构体存在。本发明被理解为延伸并包括所有所述对映异构体、非对映异构体和它们的混合物(包括但不限于外消旋体)。应当理解的是，除非另有说明或另有显示，式(Ia)化合物和该公开中通篇使用的化学式意欲代表所有单独的对映异构体和它们的混合物。
应当理解且知晓的是，式(Ia)化合物及其相关化学式可能按内消旋异构体形式存在。所述内消旋异构体可称作顺式和反式。在本申请中，用指定(1s,4s)命名式(Ia)化合物的顺式内消旋异构体，和在本申请中用指定(1r,4r)命名式(Ia)化合物的反式内消旋异构体，它们如下所示：
Figure BDA00002520195400251
(1s，4s)-或顺式-内消旋异构体  (1r，4r)-或反式-内消旋异构体.
本发明的一个方面包括一些环己烷衍生物，其选自式(Ic)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400252
其中式(Ic)中的每个变量具有与本申请上下文所述含义相同的含义。
本发明一个方面包括一些环己烷衍生物，其选自式(Ie)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400253
其中式(Ie)中的每个变量具有与本申请上下文所述含义相同的含义。
还应当理解且知晓的是，一些式(Ia)化合物可在苯环上具有2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基取代基(即，Q为CR4，Z为CR5和X为CR6)。当2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基的绝对立体化学为(S)时，则本申请的一些反式式(Ia)化合物用前缀(1S,4r)命名，如下所示：
Figure BDA00002520195400261
(1S，4r)或反式.
可选择地，当2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基的绝对立体化学为(R)时，则本申请的一些反式式(Ia)化合物用前缀(1R,4r)命名，如下所示。
基团Q:
在一些实施方案中，Q为N或CR4。
在一些实施方案中，Q为N。
在一些实施方案中，Q为CR4。
基团Z:
在一些实施方案中，Z为N或CR5。
在一些实施方案中，Z为N。
在一些实施方案中，Z为CR5。
基团X:
在一些实施方案中，X为N、N(O)或CR6。
在一些实施方案中，X为N或CR6。
在一些实施方案中，X为N。
在一些实施方案中，X为N(O)。应当理解的是，基团N(O)是指N-氧化物基团。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(If)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中，式(If)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
在一些实施方案中，X为CR6。
Q、Z和X基团的一些组合
在一些实施方案中，Q为N或CR4；Z为N或CR5；并且X为N或CR6。
在一些实施方案中，Q为CR4，Z为CR5和X为CR6。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(Ig)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400271
其中，式(Ig)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(Ii)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中，式(Ii)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(Ik)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400273
其中，式(Ik)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
在一些实施方案中，Q为N，Z为CR5和X为CR6。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(Im)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400281
其中，式(Im)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(Io)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中，式(Io)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(Iq)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400283
其中，式(Iq)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
在一些实施方案中，Q为N，Z为CR5和X为N。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(Is)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中，式(Is)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
在一些实施方案中，Q为N，Z为N和X为CR6。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(Iu)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400291
其中，式(Iu)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
在一些实施方案中，Q为CR4，Z为CR5和X为N。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(Iw)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400292
其中，式(Iw)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(Ix)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400293
其中，式(Ix)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(Iy)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400301
其中，式(Iy)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
在一些实施方案中，Q为N，Z为CR5和X为N或CR6。
在一些实施方案中，Q为N或CR4，Z为CR5和X为N。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(IIa)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400302
其中，式(IIa)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(IIc)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中，式(IIc)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其选自式(IIe)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400304
其中，式(IIe)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
本发明一个方面涵盖一些环己烷衍生物，其中Q、Z和X中的至少一个不为N。
R1基团和相关的R7、R8、R9和R10基团
在一些实施方案中，R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自杂芳基和苯基，每个基团任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R8选自杂芳基、苯基和C(O)OR9；其中所述杂芳基任选取代有C1-C6烷基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂环基和苯基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基和R10，其中所述C1-C6烷氧基任选取代有苯基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和卤素；和
R10为杂环基，其任选取代有C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、C(O)OR9和C(O)SR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自丙-1-烯-2-基、乙氧基、甲氧基、叔丁基、乙基、异丙基、甲基、氯、氟、三氟甲氧基、2-氟丙-2-基和三氟甲基；
R7选自2,2-二甲基丙基、异丙基、2-甲基环丙基、1,1-二氟丙基和环丙基；
R8选自1,2,4-噁二唑基、环丙基、1,1,2,2-四氟乙基、环丁基、三氟甲基和C(O)OR9；其中所述1,2,4-噁二唑、环丙基和环丁基各自任选取代有一个基团，所述基团选自异丙基和三氟甲基；和
R9选自异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、1,3-二氟丙-2-基、1-氟丙-2-基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、四氢呋喃-3-基、1-羟基丙-2-基、苯基、2,2,3,3-四氟环丁基、1-(苄基氧基)丙-2-基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基和环丙基。
在一些实施方案中，R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自杂芳基和苯基，每个基团任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R8选自杂芳基、苯基和C(O)OR9；其中所述杂芳基任选取代有C1-C6烷基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和R10；并且所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；和
R10为杂环基，其任选取代有C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自五元杂芳基、苯基和六元杂芳基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自C2-C6烯基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C4烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R8选自五元杂芳基和C(O)OR9；其中所述五元杂芳基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂环基和苯基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基和R10，其中所述C1-C6烷氧基任选取代有苯基；并且所述C3-C6环烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和卤素；和
R10为杂环基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基。
在一些实施方案中，R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自五元杂芳基、苯基和六元杂芳基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自C2-C6烯基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C4烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R8选自五元杂芳基和C(O)OR9；其中所述五元杂芳基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和R10；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；和
R10为杂环基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基。
在一些实施方案中，R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自C2-C6烯基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C4烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R8选自五元杂芳基和C(O)OR9；其中所述五元杂芳基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂环基和苯基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基和R10，其中所述C1-C6烷氧基任选取代有苯基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和卤素；和
R10为杂环基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基。
在一些实施方案中，R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自C2-C6烯基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C4烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R8选自五元杂芳基和C(O)OR9；其中所述五元杂芳基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和R10；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；和
R10为杂环基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基。
在一些实施方案中，R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自丙-1-烯-2-基、乙氧基、甲氧基、叔丁基、乙基、异丙基、甲基、氯、氟、三氟甲氧基、2-氟丙-2-基和三氟甲基；
R7选自2,2-二甲基丙基、异丙基、2-甲基环丙基、1,1-二氟丙基和环丙基；
R8选自1,2,4-噁二唑基和C(O)OR9；其中所述1,2,4-噁二唑任选取代有一个异丙基；和
R9选自异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、1,3-二氟丙-2-基、1-氟丙-2-基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、四氢呋喃-3-基、1-羟基丙-2-基、苯基、2,2,3,3-四氟环丁基和1-(苄基氧基)丙-2-基。
在一些实施方案中，R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自丙-1-烯-2-基、乙氧基、甲氧基、叔丁基、乙基、异丙基、甲基、氯、氟、三氟甲氧基、2-氟丙-2-基和三氟甲基；
R7选自2,2-二甲基丙基、异丙基、2-甲基环丙基、1,1-二氟丙基和环丙基；
R8选自1,2,4-噁二唑基和C(O)OR9；其中所述1,2,4-噁二唑任选取代有一个异丙基；和
R9选自异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、1,3-二氟丙-2-基、1-氟丙-2-基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、四氢呋喃-3-基和1-羟基丙-2-基。
在一些实施方案中，R1选自H、环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、3-异丁酰基、3,3-二甲基丁酰基、2-甲基环丙羰基、2,2-二氟丁酰基、(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、2-叔丁氧基-2-氧代乙基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、仲丁氧基羰基、(四氢呋喃-3-基氧基)羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基、(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基、(1-氟丙-2-基氧基)羰基、3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、对甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-乙基-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-哒嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-哒嗪-6-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基、(1-羟基丙-2-基氧基)羰基、苯氧基羰基、5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、(2,2,3,3-四氟环丁氧基)羰基、(1-(苄基氧基)丙-2-基氧基)羰基、异丙基硫代羰基、5-甲基吡啶-2-基、5-乙基吡啶-2-基、(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氧基)羰基、环丙基硫代羰基、(1-(三氟甲基)环丙基)甲基、2,2,3,3-四氟丙基、(1-(三氟甲基)环丁基)甲基和2,2,2-三氟乙基。
在一些实施方案中，R1选自环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、3-异丁酰基、3,3-二甲基丁酰基、2-甲基环丙羰基、2,2-二氟丁酰基、(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、2-叔丁氧基-2-氧代乙基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、仲丁氧基羰基、(四氢呋喃-3-基氧基)羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基、(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基、(1-氟丙-2-基氧基)羰基、3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、对甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-乙基-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-哒嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-哒嗪-6-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基、(1-羟基丙-2-基氧基)羰基、苯氧基羰基、5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、(2,2,3,3-四氟环丁氧基)羰基、(1-(苄基氧基)丙-2-基氧基)羰基、异丙基硫代羰基、5-甲基吡啶-2-基、5-乙基吡啶-2-基、(1，1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氧基)羰基、环丙基硫代羰基、(1-(三氟甲基)环丙基)甲基、2,2,3,3-四氟丙基、(1-(三氟甲基)环丁基)甲基和2,2,2-三氟乙基。
在一些实施方案中，R1选自H、环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、3-异丁酰基、3,3-二甲基丁酰基、2-甲基环丙羰基、2,2-二氟丁酰基、(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、2-叔丁氧基-2-氧代乙基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、仲丁氧基羰基、(四氢呋喃-3-基氧基)羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基、(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基、(1-氟丙-2-基氧基)羰基、3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、对甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-乙基-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-哒嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-哒嗪-6-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基、(1-羟基丙-2-基氧基)羰基、苯氧基羰基、5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、(2,2,3,3-四氟环丁氧基)羰基和(1-(苄基氧基)丙-2-基氧基)羰基。
在一些实施方案中，R1选自H、环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、3-异丁酰基、3,3-二甲基丁酰基、2-甲基环丙羰基、2,2-二氟丁酰基、(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、2-叔丁氧基-2-氧代乙基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、仲丁氧基羰基、(四氢呋喃-3-基氧基)羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基、(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基、(1-氟丙-2-基氧基)羰基、3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、对甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-乙基-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-哒嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-哒嗪-6-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基和(1-羟基丙-2-基氧基)羰基。
根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中：R1选自S(O)2R7和C(O)R7；和
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基。
在一些实施方案中，R1选自S(O)2R7和C(O)R7；和
R7选自2,2-二甲基丙基、异丙基、2-甲基环丙基、1,1-二氟丙基和环丙基。
在一些实施方案中，R1选自环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、3-异丁酰基、3,3-二甲基丁酰基、2-甲基环丙羰基和2,2-二氟丁酰基。
在一些实施方案中，R1为CH2R8；
R8选自五元杂芳基和C(O)OR9；其中所述五元杂芳基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；和
R9为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1为CH2R8；
R8选自1,2,4-噁二唑基和C(O)OR9；其中所述1,2,4-噁二唑任选取代有一个异丙基；和
R9为叔丁基。
在一些实施方案中，R1选自(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基和2-叔丁氧基-2-氧代乙基。
在一些实施方案中，R1为C(O)OR9；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂环基和苯基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基和R10，其中C1-C6烷氧基任选取代有苯基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和卤素；和
R10为杂环基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基。
在一些实施方案中，R1为C(O)OR9；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和R10；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；和
R10为杂环基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基。
在一些实施方案中，R1为C(O)OR9；和
R9选自异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、1-甲基环丙基、1,3-二氟丙-2-基、1-氟丙-2-基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、四氢呋喃-3-基、1-羟基丙-2-基、苯基、2,2,3,3-四氟环丁基和1-(苄基氧基)丙-2-基。
在一些实施方案中，R1为C(O)OR9；和
R9选自异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、1-甲基环丙基、1,3-二氟丙-2-基、1-氟丙-2-基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、四氢呋喃-3-基和1-羟基丙-2-基。
在一些实施方案中，R1选自叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、仲丁氧基羰基、(四氢呋喃-3-基氧基)羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基、(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基、(1-氟丙-2-基氧基)羰基、(1-羟基丙-2-基氧基)羰基、苯氧基羰基、(2,2,3,3-四氟环丁氧基)羰基和(1-(苄基氧基)丙-2-基氧基)羰基。
在一些实施方案中，R1选自叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、仲丁氧基羰基、(四氢呋喃-3-基氧基)羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基、(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基、(1-氟丙-2-基氧基)羰基和(1-羟基丙-2-基氧基)羰基。
在一些实施方案中，R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自C2-C6烯基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C4烷氧基和卤代C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自丙-1-烯-2-基、乙氧基、甲氧基、叔丁基、乙基、异丙基、甲基、氯、氟、三氟甲氧基、2-氟丙-2-基和三氟甲基。
在一些实施方案中，R1选自3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、对甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-乙基-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-哒嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-哒嗪-6-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基和5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基。
在一些实施方案中，R1选自3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、对甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-乙基-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-哒嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-哒嗪-6-基、5-氟-吡啶-2-基和5-甲氧基-嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1选自3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基和5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基。
在一些实施方案中，R1选自3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基和3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基。
在一些实施方案中，R1选自对甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基和4-氯-2-氟苯基。
在一些实施方案中，R1选自5-乙基-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-哒嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-哒嗪-6-基、5-氟-吡啶-2-基和5-甲氧基-嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R1为非H基团。
在一些实施方案中，R1为环丙基磺酰基。
在一些实施方案中，R1为异丙基磺酰基。
在一些实施方案中，R1为3-异丁酰基。
在一些实施方案中，R1为3,3-二甲基丁酰基。
在一些实施方案中，R1为2-甲基环丙羰基。
在一些实施方案中，R1为2,2-二氟丁酰基。
在一些实施方案中，R1为(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基。
在一些实施方案中，R1为2-叔丁氧基-2-氧代乙基(即，2-叔丁氧基-2-氧代乙基)。
在一些实施方案中，R1为叔丁氧基羰基。
在一些实施方案中，R1为异丙氧基羰基。
在一些实施方案中，R1为异丁氧基羰基。
在一些实施方案中，R1为环戊基氧基羰基。
在一些实施方案中，R1为(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基。
在一些实施方案中，R1为((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)羰基。
在一些实施方案中，R1为(1-甲基环丙氧基)羰基。
在一些实施方案中，R1为仲丁氧基羰基。
在一些实施方案中，R1为(四氢呋喃-3-基氧基)羰基。
在一些实施方案中，R1为(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基。
在一些实施方案中，R1为(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基。
在一些实施方案中，R1为(1-氟丙-2-基氧基)羰基。
在一些实施方案中，R1为3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基。
在一些实施方案中，R1为5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基。
在一些实施方案中，R1为3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基。
在一些实施方案中，R1为3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基。
在一些实施方案中，R1为3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基。
在一些实施方案中，R1为对甲苯基。
在一些实施方案中，R1为4-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，R1为4-(三氟甲氧基)苯基。
在一些实施方案中，R1为4-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，R1为3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，R1为4-氟苯基。
在一些实施方案中，R1为4-氯-2-氟苯基。
在一些实施方案中，R1为5-乙基-嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1为5-氯-嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1为5-甲基-嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1为5-(三氟甲基)吡啶-2-基。
在一些实施方案中，R1为3-甲基-哒嗪-6-基。
在一些实施方案中，R1为2-甲基-吡嗪-5-基。
在一些实施方案中，R1为5-氯-吡啶-2-基。
在一些实施方案中，R1为3-乙氧基-哒嗪-6-基。
在一些实施方案中，R1为5-氟-吡啶-2-基。
在一些实施方案中，R1为5-甲氧基-嘧啶-2-基。
在一些实施方案中，R1为(1-羟基丙-2-基氧基)羰基。
在一些实施方案中，R1为苯氧基羰基。
在一些实施方案中，R1为5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基。
在一些实施方案中，R1为(2,2,3,3-四氟环丁氧基)羰基。
在一些实施方案中，R1为(1-(苄基氧基)丙-2-基氧基)羰基。
在一些实施方案中，R1为异丙基硫代羰基。
在一些实施方案中，R1为5-甲基吡啶-2-基。
在一些实施方案中，R1为5-乙基吡啶-2-基。
在一些实施方案中，R1为(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氧基)羰基。
在一些实施方案中，R1为环丙基硫代羰基。
在一些实施方案中，R1为(1-(三氟甲基)环丙基)甲基。
在一些实施方案中，R1为2,2,3,3-四氟丙基。
在一些实施方案中，R1为(1-(三氟甲基)环丁基)甲基。
在一些实施方案中，R1为2,2,2-三氟乙基。
R2、R3、R4、R5和R6基团；和相关的R11、R12和R13基团
在一些实施方案中，R2选自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、氰基和C(O)NR12R13；所述C3-C6环烷基任选取代有C(O)NR12R13；所述杂芳基任选取代有C1-C6烷基；和所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、羟基和卤素；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基和卤素；
R11选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和NR12R13；和所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基和羟基；和
R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中所述C1-C6烷基任选取代有羟基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氰基、卤素、羟基和C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R2选自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、氰基和C(O)NR12R13；所述C3-C6环烷基任选取代有C(O)NR12R13；所述杂芳基任选取代有C1-C6烷基；和所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、羟基和卤素；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基和卤素；
R11选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和NR12R13；和所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基和羟基；和
R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中所述C1-C6烷基任选取代有羟基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氰基、卤素和羟基。
在一些实施方案中，R2选自H、C1-C6烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环基、S(O)nR11和C(O)NR12R13；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、氰基和C(O)NR12R13；
R11选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂环基；其中所述杂环基任选取代有一个或两个卤素；和
R12和R13各自独立地为C1-C6烷基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R2选自H、C1-C6烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、氰基和C(O)NR12R13；
R11选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基；和
R12和R13各自独立地为C1-C6烷基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R2选自H、C1-C6烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；其中所述C1-C6烷基任选取代有氰基；
R11为C1-C6烷基；和
R12和R13各自独立地为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2选自H、甲基、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、氟、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基、2-氰基乙基、环丙基磺酰基、2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基、乙基磺酰基、嘧啶-5-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基和3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基。
在一些实施方案中，R2选自H、甲基、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、氟、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基、2-氰基乙基、环丙基磺酰基、2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基、乙基磺酰基、嘧啶-5-基和3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基。
在一些实施方案中，R2选自H、甲基、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、氟、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基和2-氰基乙基。
在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、甲基、甲基磺酰基和氟。
在一些实施方案中，
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、氰基和C(O)NR12R13；
R3选自H和C1-C4烷基磺酰基；
R4选自H和卤素；
R5选自H、卤素和C1-C6烷基；
R6选自H和卤素；
R11选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基；和
R12和R13各自独立地为C1-C6烷基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；其中所述C1-C6烷基任选取代有氰基；
R3选自H和C1-C4烷基磺酰基；
R4选自H和卤素；
R5选自H、卤素和C1-C6烷基；
R6选自H和卤素；
R11为C1-C6烷基；和
R12和R13各自独立地为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，
R2选自H、甲基、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、氟、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基、2-氰基乙基、环丙基磺酰基、2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基、乙基磺酰基、嘧啶-5-基和3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基；
R3选自H和甲基磺酰基；
R4选自H和氟；
R5选自H、氟和甲基；和
R6选自H和氟。
在一些实施方案中，
R2选自H、甲基、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、氟、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基和2-氰基乙基；
R3选自H和甲基磺酰基；
R4选自H和氟；
R5选自H、氟和甲基；和
R6选自H和氟。
在一些实施方案中，R2为H。
在一些实施方案中，R2为C1-C4烷基磺酰基。
在一些实施方案中，R2为氰基。
在一些实施方案中，R2为二C2-C6烷基氨基甲酰基。
在一些实施方案中，R2为卤素。
在一些实施方案中，R2为杂芳基。
在一些实施方案中，R2为五元杂芳基。
在一些实施方案中，R2为六元杂芳基。
在一些实施方案中，R2为杂环基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基，其任选取代有一个氰基。
在一些实施方案中，R2为异丙基磺酰基。
在一些实施方案中，R2为甲基磺酰基。
在一些实施方案中，R2为氰基。
在一些实施方案中，R2为二甲基氨甲酰基。
在一些实施方案中，R2为溴。
在一些实施方案中，R2为2-氰基乙基。
在一些实施方案中，R2为1H-1,2,4-三唑-1-基。
在一些实施方案中，R2为哒嗪-4-基。
在一些实施方案中，R2为1,1-二氧代-硫吗啉-4-基。
在一些实施方案中，R2为吗啉-4-基。
在一些实施方案中，R2为环丙基磺酰基。
在一些实施方案中，R2为2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基。
在一些实施方案中，R2为乙基磺酰基、嘧啶-5-基。
在一些实施方案中，R2为3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基。
在一些实施方案中，R2为3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R3为C1-C4烷基磺酰基。
在一些实施方案中，R3为甲基磺酰基。
在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，R4为卤素。
在一些实施方案中，R4为氟。
在一些实施方案中，R5为H。
在一些实施方案中，R5为卤素。
在一些实施方案中，R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R5为氟。
在一些实施方案中，R5为甲基。
在一些实施方案中，R6为H。
在一些实施方案中，R6为卤素。
在一些实施方案中，R6为氟。
一些组合:
R9、R12和R13的一些实施方案
在一些实施方案中，R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂环基和苯基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基和R10，其中所述C1-C6烷氧基任选取代有苯基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和卤素；和
R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中所述C1-C6烷基任选取代有羟基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氰基、卤素、羟基和C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和R10；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；和
R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中所述C1-C6烷基任选取代有羟基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氰基、卤素和羟基。
其中Q为CR4，Z为CR5和X为CR6的一些实施方案
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ig)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400471
其中：
R1选自S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C4烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、杂芳基和S(O)2R11；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、氰基和C(O)NR12R13；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基磺酰基和卤素；
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R8选自五元杂芳基和C(O)OR9；其中所述五元杂芳基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个R10取代基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R10为杂环基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R11为C1-C6烷基；和
R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或两个卤素。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ig)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1选自S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C4烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、杂芳基和S(O)2R11；其中所述C1-C6烷基任选取代有氰基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基磺酰基和卤素；
R7选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R8选自五元杂芳基和C(O)OR9；其中所述五元杂芳基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个R10取代基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R10为杂环基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基；和
R11为C1-C6烷基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ig)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1选自S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自乙氧基、甲氧基、叔丁基、乙基、异丙基、甲基、氯、氟、三氟甲氧基、2-氟丙-2-基和三氟甲基；
R2选自H、甲基磺酰基、氰基、1H-1,2,4-三唑-1-基、2-氰基乙基和2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、甲基磺酰基和氟；
R7选自2,2-二甲基丙基、异丙基、2-甲基环丙基、1,1-二氟丙基和环丙基；
R8选自1,2,4-噁二唑基和C(O)OR9；其中所述1,2,4-噁二唑任选取代有一个异丙基；和
R9选自异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、1-甲基环丙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基和1,1,1-三氟丙-2-基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自化合物式(Ig)及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1选自S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自乙氧基、甲氧基、叔丁基、乙基、异丙基、甲基、氯、氟、三氟甲氧基、2-氟丙-2-基和三氟甲基；
R2选自H、甲基磺酰基、氰基、1H-1,2,4-三唑-1-基和2-氰基乙基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、甲基磺酰基和氟；
R7选自2,2-二甲基丙基、异丙基、2-甲基环丙基、1,1-二氟丙基和环丙基；
R8选自1,2,4-噁二唑基和C(O)OR9；其中所述1,2,4-噁二唑任选取代有一个异丙基；和
R9选自异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、1-甲基环丙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基和1,1,1-三氟丙-2-基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自化合物式(Ig)及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1选自环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、3-异丁酰基、3,3-二甲基丁酰基、2-甲基环丙羰基、2,2-二氟丁酰基、(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、2-叔丁氧基-2-氧代乙基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、仲丁氧基羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基、3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、对甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-乙基-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-哒嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-哒嗪-6-基、5-氟-吡啶-2-基和5-甲氧基-嘧啶-2-基；
R2选自H、甲基磺酰基、氰基、1H-1,2,4-三唑-1-基、2-氰基乙基和2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基；
R3选自H和甲基磺酰基；
R4选自H和氟；
R5选自H和氟；和
R6选自H和氟。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自化合物式(Ig)及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1选自环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、3-异丁酰基、3,3-二甲基丁酰基、2-甲基环丙羰基、2,2-二氟丁酰基、(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、2-叔丁氧基-2-氧代乙基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、仲丁氧基羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基、3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、对甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-乙基-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-哒嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-哒嗪-6-基、5-氟-吡啶-2-基和5-甲氧基-嘧啶-2-基；
R2选自H、甲基磺酰基、氰基、1H-1,2,4-三唑-1-基和2-氰基乙基；
R3选自H和甲基磺酰基；
R4选自H和氟；
R5选自H和氟；和
R6选自H和氟。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ii)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400501
其中：
R1选自S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C4烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、杂芳基和S(O)2R11；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、氰基和C(O)NR12R13；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基磺酰基和卤素；
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R8选自五元杂芳基和C(O)OR9；其中所述五元杂芳基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个R10取代基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R10为杂环基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R11为C1-C6烷基；和
R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或两个卤素。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ii)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1选自S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C4烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、杂芳基和S(O)2R11；其中所述C1-C6烷基任选取代有氰基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基磺酰基和卤素；
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R8选自五元杂芳基和C(O)OR9；其中所述五元杂芳基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个R10取代基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R10为杂环基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基；和
R11为C1-C6烷基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ii)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1选自S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自乙氧基、甲氧基、叔丁基、乙基、异丙基、甲基、氯、氟、三氟甲氧基、2-氟丙-2-基和三氟甲基；
R2选自H、甲基磺酰基、氰基、1H-1,2,4-三唑-1-基、2-氰基乙基和2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、甲基磺酰基和氟；
R7选自2,2-二甲基丙基、异丙基、2-甲基环丙基、1,1-二氟丙基和环丙基；
R8选自1,2,4-噁二唑基和C(O)OR9；其中所述1,2,4-噁二唑任选取代有一个异丙基；和
R9选自异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、1-甲基环丙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基和1,1,1-三氟丙-2-基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ii)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1选自S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自乙氧基、甲氧基、叔丁基、乙基、异丙基、甲基、氯、氟、三氟甲氧基、2-氟丙-2-基和三氟甲基；
R2选自H、甲基磺酰基、氰基、1H-1,2,4-三唑-1-基和2-氰基乙基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、甲基磺酰基和氟；
R7选自2,2-二甲基丙基、异丙基、2-甲基环丙基、1,1-二氟丙基和环丙基；
R8选自1,2,4-噁二唑基和C(O)OR9；其中所述1,2,4-噁二唑任选取代有一个异丙基；和
R9选自异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、1-甲基环丙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基和1,1,1-三氟丙-2-基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ii)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1选自环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、3-异丁酰基、3,3-二甲基丁酰基、2-甲基环丙羰基、2,2-二氟丁酰基、(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、2-叔丁氧基-2-氧代乙基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、仲丁氧基羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基、3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、对甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-乙基-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-哒嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-哒嗪-6-基、5-氟-吡啶-2-基和5-甲氧基-嘧啶-2-基；
R2选自H、甲基磺酰基、氰基、1H-1,2,4-三唑-1-基、2-氰基乙基和2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基；
R3选自H和甲基磺酰基；
R4选自H和氟；
R5选自H和氟；和
R6选自H和氟。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ii)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1选自环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、3-异丁酰基、3,3-二甲基丁酰基、2-甲基环丙羰基、2,2-二氟丁酰基、(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、2-叔丁氧基-2-氧代乙基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、仲丁氧基羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基、3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、对甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-乙基-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-哒嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-哒嗪-6-基、5-氟-吡啶-2-基和5-甲氧基-嘧啶-2-基；
R2选自H、甲基磺酰基、氰基、1H-1,2,4-三唑-1-基和2-氰基乙基；
R3选自H和甲基磺酰基；
R4选自H和氟；
R5选自H和氟；和
R6选自H和氟。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ik)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400541
其中：
R1为C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基和嘧啶基，这些基团各自任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R2选自H和S(O)2R11；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和卤素；
R9为C1-C6烷基；和
R11为C1-C6烷基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ik)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1为C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基和嘧啶基，每个基团任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自乙基和异丙基；
R2为甲基磺酰基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和氟；和
R9为叔丁基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ik)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1选自叔丁氧基羰基、3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基和5-乙基-嘧啶-2-基；
R2为甲基磺酰基；
R3为H；
R4选自H和氟；
R5为H；和
R6为H。
一些实施方案，其中Q，Z和X中的一个或两个为N
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N；Z为CR5；和X为CR6；或
Q为N；Z为CR5；和X为N；或
Q为N；Z为N；和X为CR6；或
Q为CR4；Z为CR5；和X为N；
R1选自C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基和嘧啶基，这些基团各自任选取代有1个取代基，所述取代基选自C2-C6烯基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、氰基、卤素、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R7为卤代C1-C6烷基；
R8为五元杂芳基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂环基和苯基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基和R10，其中C1-C6烷氧基任选取代有苯基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和卤素；
R11选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基；和
R12和R13各自独立地选自C1-C6烷基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有C1-C6烷氧基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N；Z为CR5；和X为CR6；或
Q为N；Z为CR5；和X为N；或
Q为N；Z为N；和X为CR6；或
Q为CR4；Z为CR5；和X为N；
R1选自C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基和嘧啶基，这些基团各自任选取代有1个取代基，所述取代基选自丙-1-烯-2-基、乙基、2-氟丙-2-基和异丙基；
R2选自H、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基、环丙基磺酰基、乙基磺酰基、嘧啶-5-基和3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和甲基；
R7为1,1-二氟丙基；
R8为1,2,4-噁二唑基，其任选取代有一个异丙基；和
R9选自异丙基、叔丁基、1-甲基环丙基、1,3-二氟丙-2-基、1-氟丙-2-基、四氢呋喃-3-基、1-羟基丙-2-基、苯基、2,2,3,3-四氟环丁基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1-(苄基氧基)丙-2-基和1-羟基丙-2-基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N；Z为CR5；和X为CR6；或
Q为N；Z为CR5；和X为N；或
Q为N；Z为N；和X为CR6；或
Q为CR4；Z为CR5；和X为N；
R1选自2,2-二氟丁酰基、(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、(四氢呋喃-3-基氧基)羰基、(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基、(1-氟丙-2-基氧基)羰基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、5-乙基-嘧啶-2-基、(1-羟基丙-2-基氧基)羰基、苯氧基羰基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、(2,2,3,3-四氟环丁氧基)羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基和(1-(苄基氧基)丙-2-基氧基)羰基；
R2选自H、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基、环丙基磺酰基、乙基磺酰基、嘧啶-5-基和3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基；
R3选自H和甲基；
R4为H；
R5选自H和甲基；和
R6为H。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N；Z为CR5；和X为CR6；或
Q为N；Z为CR5；和X为N；或
Q为N；Z为N；和X为CR6；
R1选自C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基和嘧啶基，这些基团各自任选取代有1取代基，所述取代基选自C2-C6烯基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基；
R2选自氰基、卤素、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；
R3、R5和R6各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R7为卤代C1-C6烷基；
R8为五元杂芳基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有羟基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R11为C1-C6烷基；和
R12和R13各自独立地为C1-C6烷基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N；Z为CR5；和X为CR6；或
Q为N；Z为CR5；和X为N；或
Q为N；Z为N；和X为CR6；
R1选自C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基和嘧啶基，这些基团各自任选取代有1取代基，所述取代基选自丙-1-烯-2-基、乙基和2-氟丙-2-基；
R2选自异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基和吗啉-4-基；
R3、R5和R6各自独立地选自H和甲基；
R7为1,1-二氟丙基；
R8为1,2,4-噁二唑基，其任选取代有一个异丙基；和
R9选自异丙基、叔丁基、1-甲基环丙基、1,3-二氟丙-2-基、1-氟丙-2-基、四氢呋喃-3-基和1-羟基丙-2-基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N；Z为CR5；和X为CR6；或
Q为N；Z为CR5；和X为N；或
Q为N；Z为N；和X为CR6；
R1选自2,2-二氟丁酰基、(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、(四氢呋喃-3-基氧基)羰基、(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基、(1-氟丙-2-基氧基)羰基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、5-乙基-嘧啶-2-基和(1-羟基丙-2-基氧基)羰基；
R2为异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基和吗啉-4-基；
R3为H；
R5选自H和甲基；和
R6为H。
在一些实施方案中，Q、Z和X中的一个为N，并且化合物选自式(Im)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中，式(Im)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
在一些实施方案中，Q、Z和X中的一个为N，并且立体化学为(1r,4r)(即，反式)。在一些实施方案中，化合物选自式(Io)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400582
其中，式(Io)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
在一些实施方案中，Q、Z和X中的一个为N，并且立体化学为(1s,4s)(即，顺式)。在一些实施方案中，化合物选自式(Iq)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400591
其中，式(Iq)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
在一些实施方案中，Q、Z和X中的两个为N，并且所述立体化学为(1r,4r)(即，反式)。在一些实施方案中，化合物选自式(Is)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中，式(Is)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
在一些实施方案中，Q、Z和X中的两个为N，并且立体化学为(1r,4r)(即，反式)。在一些实施方案中，化合物选自式(Iu)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400593
其中，式(Iu)中的每个变量具有与本申请上文和下文所述变量相同的含义。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ic)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400601
其中：
Q为N；Z为CR5；和X为CR6；或
Q为N；Z为CR5；和X为N；或
Q为N；Z为N；和X为CR6；或
Q为CR4；Z为CR5；和X为N；
R1选自C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基和嘧啶基，这些基团各自任选取代有1个取代基，所述取代基选自C2-C6烯基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、氰基、卤素、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R7为卤代C1-C6烷基；
R8为五元杂芳基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂环基和苯基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基和R10。其中C1-C6烷氧基任选取代有苯基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和卤素；
R11选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基；和
R12和R13各自独立地为C1-C6烷基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有C1-C6烷氧基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ic)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N；Z为CR5；和X为CR6；或
Q为N；Z为CR5；和X为N；或
Q为N；Z为N；和X为CR6；或
Q为CR4；Z为CR5；和X为N；
R1选自C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基和嘧啶基，这些基团各自任选取代有1个取代基，所述取代基选自丙-1-烯-2-基、乙基、2-氟丙-2-基和异丙基；
R2选自H、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基、环丙基磺酰基、乙基磺酰基、嘧啶-5-基和3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和甲基；
R7为1,1-二氟丙基；
R8为1,2,4-噁二唑基，其任选取代有一个异丙基；和
R9选自异丙基、叔丁基、1-甲基环丙基、1,3-二氟丙-2-基、1-氟丙-2-基、四氢呋喃-3-基、1-羟基丙-2-基、苯基、2,2,3,3-四氟环丁基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基和1-羟基丙-2-基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ic)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N；Z为CR5；和X为CR6；或
Q为N；Z为CR5；和X为N；或
Q为N；Z为N；和X为CR6；或
Q为CR4；Z为CR5；和X为N；
R1选自2,2-二氟丁酰基、(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、(四氢呋喃-3-基氧基)羰基、(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基、(1-氟丙-2-基氧基)羰基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、5-乙基-嘧啶-2-基、(1-羟基丙-2-基氧基)羰基、苯氧基羰基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、(2,2,3,3-四氟环丁氧基)羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基和(1-(苄基氧基)丙-2-基氧基)羰基；
R2选自H、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基、环丙基磺酰基、乙基磺酰基、嘧啶-5-基和3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基；
R3选自H和甲基；
R4为H；
R5选自H和甲基；和
R6为H。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ic)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N；Z为CR5；和X为CR6；或
Q为N；Z为CR5；和X为N；或
Q为N；Z为N；和X为CR6；
R1选自C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基和嘧啶基，这些基团各自任选取代有1取代基，所述取代基选自C2-C6烯基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基；
R2选自氰基、卤素、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R7为卤代C1-C6烷基；
R8为五元杂芳基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有羟基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R11为C1-C6烷基；和
R12和R13各自独立地为C1-C6烷基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ic)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N；Z为CR5；和X为CR6；或
Q为N；Z为CR5；和X为N；或
Q为N；Z为N；和X为CR6；
R1选自C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基和嘧啶基，这些基团各自任选取代有1取代基，所述取代基选自丙-1-烯-2-基、乙基和2-氟丙-2-基；
R2选自异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基和吗啉-4-基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和甲基；
R7为1,1-二氟丙基；
R8为1,2,4-噁二唑基，其任选取代有一个异丙基；和
R9选自异丙基、叔丁基、1-甲基环丙基、1,3-二氟丙-2-基、1-氟丙-2-基、四氢呋喃-3-基和1-羟基丙-2-基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Ic)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N；Z为CR5；和X为CR6；或
Q为N；Z为CR5；和X为N；或
Q为N；Z为N；和X为CR6；
R1选自2,2-二氟丁酰基、(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、(四氢呋喃-3-基氧基)羰基、(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基、(1-氟丙-2-基氧基)羰基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、5-乙基-嘧啶-2-基和(1-羟基丙-2-基氧基)羰基；
R2选自异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基和吗啉-4-基；
R3为H；
R5选自H和甲基；和
R6为H。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(IIe)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
Q为N或CR4；
R1选自C(O)R7和C(O)OR9；或R1为1,2,4-噁二唑基，其任选取代有1取代基，所述取代基选自C2-C6烯基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、氰基、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；
R3、R4和R5各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R7为卤代C1-C6烷基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂环基和苯基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷氧基任选取代有苯基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和卤素；
R11选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基；和
R12和R13各自独立地为C1-C6烷基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有C1-C6烷氧基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(IIe)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N或CR4；
R1选自C(O)R7和C(O)OR9；或R1为1,2,4-噁二唑基，其任选取代有1取代基，所述取代基选自丙-1-烯-2-基、2-氟丙-2-基和异丙基；
R2选自H、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基、环丙基磺酰基、溴、二甲基氨甲酰基、乙基磺酰基、嘧啶-5-基和3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基；
R3、R4和R5各自独立地选自H和甲基；
R7为1,1-二氟丙基；和
R9选自异丙基、叔丁基、1-甲基环丙基、1,3-二氟丙-2-基、1-氟丙-2-基、四氢呋喃-3-基、1-羟基丙-2-基、苯基、2,2,3,3-四氟环丁基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1-(苄基氧基)丙-2-基和1-羟基丙-2-基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(IIe)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
Q为N或CR4；
R1选自2,2-二氟丁酰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、(四氢呋喃-3-基氧基)羰基、(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基、(1-氟丙-2-基氧基)羰基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、(1-羟基丙-2-基氧基)羰基、苯氧基羰基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、(2,2,3,3-四氟环丁氧基)羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基和(1-(苄基氧基)丙-2-基氧基)羰基；
R2选自H、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基、环丙基磺酰基、溴、二甲基氨甲酰基、乙基磺酰基、嘧啶-5-基和3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基；和
R3、R4和R5各自独立地选自H和甲基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Is)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195400651
其中：
R1选自C(O)R7和C(O)OR9；或R1为1,2,4-噁二唑基，其任选取代有1取代基，所述取代基选自C2-C6烯基和卤代C1-C6烷基；
R2选自氰基、杂芳基、杂环基和S(O)2R11；
R3和R5各自为H；
R7为卤代C1-C6烷基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有羟基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；和
R11为C1-C6烷基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Is)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1选自C(O)R7和C(O)OR9；或R1为1,2,4-噁二唑基，其任选取代有1取代基，所述取代基选自丙-1-烯-2-基和2-氟丙-2-基；
R2选自异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基和吗啉-4-基；
R3和R5各自为H；
R7为1,1-二氟丙基；和
R9选自异丙基、叔丁基、1-甲基环丙基、1,3-二氟丙-2-基、1-氟丙-2-基、四氢呋喃-3-基和1-羟基丙-2-基。
本发明一个方面涵盖一些环己基衍生物，所述环己基衍生物选自式(Is)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1选自2,2-二氟丁酰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、(四氢呋喃-3-基氧基)羰基、(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基、(1-氟丙-2-基氧基)羰基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基和(1-羟基丙-2-基氧基)羰基；
R2选自异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基和吗啉-4-基；和
R3和R5各自为H。
本发明的一些实施方案包括选自下组的一个或多个化合物的每个组合：
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-异丙基-5-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
5-乙基-2-(4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
5-((4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)甲基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-((4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑；
5-(4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑；
4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-(2-氟丙-2-基)-5-(4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
4-(4-(5-(二甲基氨甲酰基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-(4-(6-溴哒嗪-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-(4-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-(4-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-(4-(4-氰基苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-(4-(6-(甲基磺酰基)哒嗪-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-叔丁基-5-(4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-叔丁基-5-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-(2-氟丙-2-基)-5-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-(4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-(2-氟丙-2-基)-5-(4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
4-(4-(4-(2-氰基乙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3,3-二甲基-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；
5-氯-2-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
2-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯；
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸环戊酯；
5-异丙基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
5-甲基-2-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
2-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶；
2-甲基-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
3-甲基-6-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)哒嗪；
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯；
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲酯；
2-甲基-5-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)吡嗪；
(2-甲基环丙基)(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)甲酮；
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-甲基环丙酯；
4-(4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
2,2-二氟-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
5-氯-2-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)吡啶；
1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶；
3-乙氧基-6-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)哒嗪；
5-氟-2-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)吡啶；
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸仲丁酯；
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸仲丁酯；
1-(异丙基磺酰基)-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶；
4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸四氢呋喃-3-酯；
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-对甲苯基哌啶；
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶；
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶；
1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶；
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶；
5-(2-氟丙-2-基)-3-(4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯；
4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-甲基环丙酯；
4-(4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
1-(4-氟苯基)-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶；
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶；
4-(4-(5-氰基吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
5-(4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑；
5-甲氧基-2-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,3-二氟丙-2-酯；
4-(4-(5-(异丙基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
2,2-二氟-1-(4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-氟丙-2-酯；
4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-羟基丙-2-酯；
4-(4-(5-(哒嗪-4-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((4-(5-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((4-(5-吗啉代吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；和
4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯。
本发明的一些实施方案包括选自下组的一个或多个化合物的每个组合：
4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-(4-(6-(环丙基磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸苯酯；
5-异丙基-3-(4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-(4-(4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑；
4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸2,2,3,3-四氟环丁酯；
4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯；
4-(4-(6-溴吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-(4-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-(4-(4-((S)-2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-(4-(6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
5-(4-(4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
4-(4-(4-((R)-2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
5-(4-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-4-(4-(5-(乙基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯；
4-(4-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-(4-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
(5-(4-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
4-(4-(6-(乙基磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
3-异丙基-5-(4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
4-(4-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
(S)-4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-(苄基氧基)丙-2-酯；
(S)-4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-羟基丙-2-酯；
(R)-4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯；和
(S)-4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯。
本发明的一些实施方案包括选自下组的一个或多个化合物的每个组合：
4-(4-(3-甲基-5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
(R)-4-(4-(3-甲基-5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯；
4-(4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
5-乙基-2-(4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-甲基-2-(4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-硫代羧酸S-异丙酯；
2-甲基-3-(4-(1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶；
3-(4-(1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶；
2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-(4-(1-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶1-氧化物；
4-(4-(4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-(4-(5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-酯；
4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-甲基环丙酯；
4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-硫代羧酸S-环丙酯；
2-(甲基磺酰基)-5-(4-(1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪；
2-(甲基磺酰基)-5-(4-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪；
2-(甲基磺酰基)-5-(4-(1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪；和
2-(甲基磺酰基)-5-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪。
本发明的一些实施方案包括选自表A中所示的下组的一个或多个化合物的每个组合。
表A
Figure BDA00002520195400731
Figure BDA00002520195400741
Figure BDA00002520195400751
Figure BDA00002520195400771
Figure BDA00002520195400781
Figure BDA00002520195400801
Figure BDA00002520195400811
Figure BDA00002520195400821
Figure BDA00002520195400831
Figure BDA00002520195400841
Figure BDA00002520195400851
Figure BDA00002520195400861
Figure BDA00002520195400881
Figure BDA00002520195400891
Figure BDA00002520195400901
Figure BDA00002520195400911
Figure BDA00002520195400921
Figure BDA00002520195400931
此外，本发明的单独化合物和化学类(chemical genera)，例如在表A中列出的那些化合物(包括其异构体、非对映异构体及其对映异构体)涵盖其所有药用盐、溶剂化物和水合物。此外，本发明的单独化合物和化学类的内消旋异构体，例如在表A中列出的那些化合物涵盖其所有药用盐、溶剂化物并且特别是水合物。
本发明的式(Ia)化合物可根据本领域技术人员使用的相关已公开文献方法进行制备。针对这些反应的示例性试剂和操作出现在下文的工作实施例中。保护和脱保护可通过本领域公知的操作进行(参见，例如Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,1999[Wiley])。
应当理解的是，本发明涵盖本申请披露的每一种化合物和每一种通式的每一种异构体、每一种非对映异构体、每一种对映异构体和它们的混合物，正如它们各自被单独披露，针对每个手性碳具有具体的立体化学归属。通过采用本领域实践者公知的不同方法完成单独异构体和对映异构体的分离(诸如，通过非对映异构体混合物的手性HPLC、重结晶等)或单独异构体的选择性合成(诸如，通过对映异构体选择性合成等)。
一些实施方案:组合物、方法、适应症、药用产品、组合产品和本发明化合物的用途。
除了上述非限制性说明外，下面描述和提供了一些其它实施方案。
本发明的一些组合物:
本发明一个方面涉及组合物，其包含本发明化合物。
本发明一个方面涉及组合物，其包含本发明化合物和药用载体。
本发明一个方面涉及制备组合物的方法，包括将本发明化合物和药用载体混合的步骤。
本发明一个方面涉及药用产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药用产品本发明化合物。
本发明一个方面涉及组合物，其包含本发明化合物和第二种药物。
在叙及术语“药物”和“第二种药物”的任意一个实施方案中，应当理解的是，这些术语在一些方面进一步限于不是式(Ia)化合物的化合物。应当理解的是，术语“药物”和“第二种药物”可指在实施例4描述的GPR119受体活性测定中为不可检测的或具有大于选自以下值的EC50的药物：50μM、10μM、1μM和0.1μM。
本发明一个方面涉及制备组合物的方法，包括将本发明化合物和第二种药物混合的步骤。
本发明一个方面涉及组合物，其包含本发明化合物、第二种药物和药用载体。
本发明一个方面涉及制备组合物的方法，其包括将本发明化合物、第二种药物和药用载体混合的步骤。
本发明一个方面涉及药用产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药用产品包含本发明化合物和第二种药物。
本发明一个方面涉及通过本申请描述的本发明方法获得的组合物。
本发明的一些方法、药用产品、组合产品和用途:
本发明一个方面涉及调节GPR119受体活性的方法，所述方法包括向需要所述治疗的个体给药治疗有效量的本发明化合物、本发明组合物或本发明药用产品。
本发明一个方面涉及本发明化合物、本发明组合物或本发明药用产品在制备在个体中调节GPR119受体活性的药品中的用途。
本发明一个方面涉及本发明化合物、本发明组合物或本发明药用产品，其用在通过疗法治疗人或动物的方法中。
本发明一个方面涉及本发明化合物、本发明组合物或本发明药用产品，其用在在个体中调节GPR119受体活性的方法中。
本发明一个方面涉及药用产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药用产品包含本发明化合物，其用在通过疗法治疗人或动物的方法中。
本发明一个方面涉及药用产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药用产品包含本发明化合物，其用于在个体中调节GPR119受体的活性。
本发明一个方面涉及调节GPR119受体活性的方法，所述方法包括向需要所述治疗的个体给药治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的第二种药物。
本发明一个方面涉及激动GPR119受体的方法，包括向需要所述治疗的个体给药治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的第二种药物的组合。
本发明一个方面涉及在个体中治疗以下障碍的方法，所述障碍选自：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；和肥胖症；所述方法包括向需要所述治疗的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的第二种药物。
本发明一个方面涉及与第二种药物组合的本发明化合物在制备用于在个体中调节GPR119受体活性的药品中的用途。
本发明一个方面涉及与第二种药物组合的本发明化合物在制备用于在个体中激动GPR119受体的药品中的用途。
本发明一个方面涉及与第二种药物组合的本发明化合物在制备用于治疗选自以下的障碍的药品中的用途：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；和肥胖症。
本发明一个方面涉及本发明化合物，其用于与第二种药物组合用在通过疗法治疗人或动物的方法中。
本发明一个方面涉及本发明化合物，其用于与第二种药物组合用于在个体中调节GPR119受体的活性。
本发明一个方面涉及本发明化合物，其用于与第二种药物组合用于在个体中激动激动GPR119受体。
本发明一个方面涉及本发明化合物，其用于与第二种药物组合用于在个体中治疗选自以下的障碍：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；和肥胖症。
在一些实施方案中，所述第二种药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲、SGLT2抑制剂和氯茴苯酸。在一些实施方案中，所述第二种药物选自：西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、苯乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin)、丁双胍(buformin)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(Voglibose)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、达格列净(dapagliflozin)、remigliflozin和舍格列净(sergliflozin)。
在一些实施方案中，所述障碍为II型糖尿病。在一些实施方案中，所述障碍为高血糖症。在一些实施方案中，所述障碍为高脂血症。在一些实施方案中，所述障碍为高甘油三酯血症。在一些实施方案中，所述障碍为I型糖尿病。在一些实施方案中，所述障碍为血脂障碍。在一些实施方案中，所述障碍为X综合征。在一些实施方案中，所述障碍为肥胖症。
本发明一个方面涉及与本发明化合物组合的药物在制备用于在个体中调节GPR119受体活性的药品中的用途。
本发明一个方面涉及与本发明化合物组合的药物在制备用于在个体中增加肠降血糖素水平分泌的药品中的用途。
本发明一个方面涉及与本发明化合物组合的药物在制备用于在个体中增加血液肠降血糖素水平的药品中的用途。
本发明一个方面涉及与本发明化合物组合的药物在制备用于治疗选自以下障碍的药品中的用途：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；和肥胖症。
本发明一个方面涉及用于与本发明化合物组合的药物，其用在通过疗法治疗人或动物的方法中。
本发明一个方面涉及用于与本发明化合物组合的药物，其用于在个体中调节GPR119受体的活性。
本发明一个方面涉及用于与本发明化合物组合的药物，其用于在个体中增加肠降血糖素水平的分泌。
本发明一个方面涉及用于与本发明化合物组合的药物，其用在在个体中增加血液肠降血糖素水平的方法中。
本发明一个方面涉及用于与本发明化合物组合的药物，其用于在个体中治疗选自以下的障碍：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；和肥胖症。
在一些实施方案中，所述药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲、SGLT2抑制剂和氯茴苯酸。在一些实施方案中，所述药物选自:西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利拉利汀、苯乙双胍、二甲双胍、丁双胍、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列苯脲、格列美脲、格列齐特、达格列净、remigliflozin和舍格列净。
在一些实施方案中，所述障碍为II型糖尿病。在一些实施方案中，所述障碍为高血糖症。在一些实施方案中，所述障碍为高脂血症。在一些实施方案中，所述障碍为高甘油三酯血症。在一些实施方案中，所述障碍为I型糖尿病。在一些实施方案中，所述障碍为血脂障碍。在一些实施方案中，所述障碍为X综合征。在一些实施方案中，所述障碍为肥胖症。
本发明一个方面涉及药用产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药用产品包含本发明化合物和第二种药物；其用在通过疗法治疗人或动物的方法中。
本发明一个方面涉及药用产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药用产品包含本发明化合物和第二种药物；其用于在个体中调节GPR119受体的活性。
本发明一个方面涉及调节GPR119受体活性的方法，所述方法包括向需要所述治疗的个体给药治疗有效量的本发明化合物和DPP-IV抑制剂。
本发明一个方面涉及用于与DPP-IV抑制剂组合的本发明化合物，其用于在个体中调节GPR119受体的活性。
本发明一个方面涉及与本发明化合物组合的DPP-IV抑制剂，其用在调节GPR119受体的活性中。
本发明一个方面涉及药用产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药用产品包含本发明化合物和DPP-IV抑制剂；其用于在个体中调节GPR119受体的活性。
本发明一个方面涉及本发明化合物和DPP-IV抑制剂在制备用于在个体中调节的GPR119受体活性的药物中的用途。
本发明一个方面涉及本申请描述的化合物、方法、组合物、化合物的用途、药物、药用产品和DPP-IV的抑制剂，其中调节GPR119受体的活性为在个体中激动所述GPR119受体。
本发明一个方面涉及本申请描述的化合物、方法、组合物、化合物的用途、药物、药用产品和DPP-IV的抑制剂，其中调节GPR119受体活性为在个体中增加肠降血糖素的分泌。
本发明一个方面涉及本申请描述的化合物、方法、组合物、化合物的用途、药物、药用产品和DPP-IV的抑制剂，其中调节GPR119受体的活性为在个体中增加血液肠降血糖素水平。
本发明一个方面涉及本申请描述的化合物、方法、组合物、化合物的用途、药物、药用产品和DPP-IV的抑制剂，其中调节GPR119受体的活性用于治疗障碍，其中所述障碍选自：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；和肥胖症。
在一些实施方案中，所述药用产品包括药物组合物。在一些实施方案中，所述药用产品包括制剂。在一些实施方案中，所述药用产品包括剂型。在一些实施方案中，所述药用产品包括组合制剂。在一些实施方案中，所述药用产品包括双包装。在一些实施方案中，所述药用产品包括试剂盒。
在一些实施方案中，同时给药所述化合物和所述药物(或第二种药物)。在一些实施方案中，分开给药所述化合物和所述药物(或第二种药物)。在一些实施方案中，顺序给药所述化合物和所述药物(或第二种药物)。
在一些实施方案中，所述肠降血糖素为GLP-1。在一些实施方案中，所述肠降血糖素为GIP。在一些实施方案中，所述肠降血糖素为PYY。
在一些实施方案中，以在治疗所述障碍中给予协同作用的量提供所述化合物和所述药物(或第二种药物)。
在一些实施方案中，所述化合物单独的量在治疗所述障碍时是基本治疗无效的。
在一些实施方案中，所述药物单独的量在治疗所述障碍时是基本治疗无效的。
本发明一个方面涉及制备本申请药用产品的方法，包括：将本发明化合物与第一药用载体混合以制备化合物剂型，将所述第二种药物与第二种药用载体混合以制备第二种药物剂型，和以组合剂型形式提供所述化合物剂型和所述第二种药物剂型，用于同时、分开或顺序使用。
在一些实施方案中，所述第一药用载体和所述第二种药用载体是不同的。在一些实施方案中，所述不同的药用载体适于通过相同途径或不同途径给药。在一些实施方案中，所述第一药用载体和所述第二种药用载体是基本相同的。在一些实施方案中，所述基本相同的药用载体适于通过相同途径给药。在一些实施方案中，所述基本相同的药用载体适于口服给药。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺酰脲、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸、噻唑烷二酮和抗糖尿病性肽类似物。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲、SGLT2抑制剂和氯茴苯酸。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍和α-糖苷酶抑制剂。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为双胍。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为α-糖苷酶抑制剂。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为SGLT2抑制剂。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为氯茴苯酸。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为双胍，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍和氯胍(proguanil)。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为α-糖苷酶抑制剂，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为SGLT2抑制剂，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为氯茴苯酸，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。
本发明一个方面涉及体重管理(weight management)的方法，包括向需要所述治疗的个体给药治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的药物(诸如本申请描述的任一种药物)；其中所述化合物所述药物。
在一些实施方案中，所述体重管理包括体重减轻。在一些实施方案中，所述体重管理包括维持体重减轻。在一些实施方案中，所述体重管理进一步包括低热量饮食(reduced-calorie diet)。在一些实施方案中，所述体重管理进一步包括定期训练计划。在一些实施方案中，所述体重管理进一步包括低热量饮食和定期训练计划。
在一些实施方案中，需要体重管理的个体为最初身体质量指数为以下值的个体：≥40kg/m2；≥39kg/m2；≥38kg/m2；≥37kg/m2；≥36kg/m2；≥35kg/m2；≥34kg/m2；≥33kg/m2；≥32kg/m2；≥31kg/m2；≥30kg/m2；≥29kg/m2；≥28kg/m2；≥27kg/m2；≥26kg/m2；≥25kg/m2；≥24kg/m2；≥23kg/m2；≥22kg/m2；≥21kg/m2；或≥20kg/m2；和所述患者任选患有至少一种或治疗两种体重相关并存病症。
在一些实施方案中，当存在所述并存病症(一种或多种)时，其选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠性呼吸暂停。
本发明的一些适应症:
在本发明的上下文中，本申请描述的化合物或其药物组合物可用于调节GPR119-受体活性，从而治疗本申请所述的GPR119受体-相关疾病、病症和/或障碍。
在一些实施方案中，调节所述活性包括治疗GPR119-受体-相关障碍。在一些实施方案中，GPR119-受体-相关障碍为通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症。在一些实施方案中，GPR119-受体-相关障碍为以低骨量为特征的病症。在一些实施方案中，GPR119-受体-相关障碍为神经障碍。在一些实施方案中，GPR119-受体-相关障碍为代谢-相关障碍。在一些实施方案中，GPR119-受体-相关障碍为肥胖症。
本发明的一些实施方案包括以低骨量为特征的一种或多种病症的每个组合，所述病症选自：骨质减少、骨质疏松、类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周病、牙槽骨丢失、截骨性骨丢失(osteotomy bone loss)、儿童期特发性骨丢失(childhood idiopathic bone loss)、佩吉特病(Paget’s disease)、由于转移癌导致的骨丢失(bone loss due to metastatic cancer)、溶骨性病变、脊柱弯曲和高度丢失(loss of height)。
在一些实施方案中，所述神经性障碍选自：中风和帕金森综合征。
本发明的一些实施方案包括一种或多种代谢-相关障碍的每种组合，所述代谢-相关障碍选自：I型糖尿病、II型糖尿病和与它们相关的病症，诸如但不限于冠心病、局部缺血性中风、血管成形术后的再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死和细胞凋亡)、血脂障碍、餐后脂血症、葡萄糖耐量受损(IGT)病症、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、骨质疏松、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、慢性肾功能衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、X综合征、月经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂性缺血性发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、葡萄糖代谢受损、勃起机能障碍、皮肤和结缔组织障碍、足溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。
本发明的一些实施方案包括一种或多种代谢-相关障碍的每种组合，所述代谢-相关障碍选自：糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、葡萄糖耐量受损、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍、动脉粥样硬化、中风、X综合征、高血压、胰脏β-细胞机能不全、肠内分泌细胞机能不全、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、外周神经病、糖尿病性冠状动脉病、糖尿病性脑血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性视网膜病、代谢综合征、糖尿病相关病症、心肌梗塞、学习能力受损、记忆缺损、神经变性障碍、在患有神经变性障碍的个体中通过增加血液GLP-1水平而得以改善的病症、由严重癫痫发作造成的兴奋性中毒性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、阮病毒相关疾病、中风、运动神经元病、创伤性脑损伤、脊髓损伤和肥胖症。
在一些实施方案中，所述障碍为II型糖尿病。在一些实施方案中，所述障碍为高血糖症。在一些实施方案中，所述障碍为高脂血症。在一些实施方案中，所述障碍为高甘油三酯血症。在一些实施方案中，所述障碍为I型糖尿病。在一些实施方案中，所述障碍为血脂障碍。在一些实施方案中，所述障碍为X综合征。在一些实施方案中，所述障碍为肥胖症。
制剂和组合物
通过任意合适的方法制备制剂，通常通过以所需比例均匀混合活性化合物与液体和/或精细分散的固体载体或者它们两者制备，然后如果需要，使所得混合物形成所需的形状。
常规赋形剂诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制片润滑剂和崩解剂可用在口服给药的片剂和胶囊剂中。用于口服给药的液体制剂可呈如下形式：溶液剂、乳剂、水性混悬剂、油性混悬剂和糖浆剂。可选择地，口服制剂可呈干燥粉末剂的形式，所述干燥粉末剂可在使用前用水或另一种合适的液体媒介物复原(reconstitute)。可将其它添加剂诸如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂、矫味剂和着色剂加到液体制剂中。肠胃外剂型可如下制备：将本发明化合物溶解在合适的液体媒介物中，对溶液进行灭菌过滤，然后装填到合适的小瓶或安瓿中并密封。这些方法只是本领域公知的用于制备剂型的多种合适方法中的几个实例。
可使用本领域技术人员公知的技术将本发明化合物配制成药物组合物。除本文提到的那些外，合适的药用载体是本领域已知的，例如参见Remington,The Science和Practice of Pharmacy,20th Edition,2000,Lippincott Williams &Wilkins,(Editors:Gennaro et al.)
对于用在预防或治疗中而言，尽管可能的是本发明化合物在可选择的用途中以粗化学物质或纯化学物质的形式给药，但目前优选的是将所述化合物或活性成分按还含有药用载体的药物制剂或药物组合物的形式来提供。
药物制剂包括适于口服给药、直肠给药、鼻腔给药、局部给药(包括含服给药和舌下给药)、阴道给药或肠胃外给药(包括肌内给药、皮下给药和静脉内给药)的那些药物制剂或形式为适于吸入给药、吹入给药或透皮贴剂给药的那些药物制剂。透皮贴剂以受控速率如下递送药物：以有效的方式提供用于吸收的药物并使药物的降解最小化。典型地，透皮贴剂包含不可渗透的背层、单一的压敏粘合剂层和具有剥离衬里的可除去的保护层。基于技师的需要，本领域技术人员应该理解和知晓适于制备所需有效透皮贴剂的技术。
因此，可将本发明化合物及常规辅料、载体或稀释剂制成药物制剂及其单位剂量的形式，就上述形式而言，本发明化合物可按如下剂型用于口服使用：固体剂型(诸如片剂或填充胶囊剂)或液体剂型(诸如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或填充有这些剂型的胶囊剂)；按栓剂的形式用于直肠给药；或按无菌可注射溶液剂的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。上述药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分及具有或不具有其它活性化合物或成分(principle)，并且上述单位剂量形式可含有与所用预定每日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。
对于口服给药，药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将药物组合物制成含有具体量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为胶囊剂、片剂、粉末剂、颗粒剂或混悬剂，其中常规添加剂为诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；其中粘合剂为诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；其中崩解剂为诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；和其中润滑剂为诸如滑石或硬脂酸镁。所述活性成分也可按组合物的形式通过注射来给药，其中例如盐水、右旋糖或水可用作合适的药用载体。
本发明化合物或其溶剂化物、水合物或生理功能性衍生物可用作药物组合物中的活性成分，特别是作为GPR119受体调节剂。在“药物组合物”的上下文中定义术语“活性成分”，并意指提供主要药理学作用的药物组合物的组分，与通常被认为不提供药物益处的“非活性成分”相反。
当使用本发明化合物时，剂量可在宽范围内变化，如对医师来说所习惯和已知的那样，对剂量进行调整以在每种个体情况下适应个体状况。例如，剂量取决于待治疗的疾病的性质和严重程度、患者的状况、所使用的化合物、治疗的是急性病症还是慢性病症、是否进行预防或除本发明化合物外是否还给药其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、0.001mg至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。可在一天内给药多次剂量，特别是当认为需要相对大的量时，所述多次剂量为例如2、3或4次剂量。基于个体状况并且当患者的医师或护理人员认为合适时，可能需要上调或下调本申请所述的剂量。
治疗中所需要使用的活性成分或其活性盐或衍生物的量不但随所选择的具体盐而变化，而且随给药途径、所治疗的病症的性质和患者的年龄和状况而变化，并且最终由护理医师或临床医师来确定。通常，本领域技术人员理解如何将在一种模型系统(通常为动物模型)中得到的体内数据外推至另一种模型(诸如人类)。在一些情况下，这些外推可仅基于一种动物模型与另一种动物模型的体重比较，所述动物为诸如哺乳动物，优选为人类，然而更常见的是，这些外推不是简单地基于体重而是结合了多种因素。代表性的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医药情况、疾病的严重程度、给药途径、药理学所考虑的因素诸如所用具体化合物的活性、效力、药代动力学和毒理学分布、是否使用药物递送系统、病症是慢性的还是急性的、是否进行治疗或预防或除本发明化合物外是否还给药其它活性化合物并作为药物组合的部分。根据上面提到的各种因素来选择用本发明化合物和/或组合物治疗病症的给药方案。因此，所使用的实际给药方案可变化很大，因此可偏离优选的给药方案，并且本领域技术人员应该意识到的是，可对除这些典型范围外的剂量和给药方案进行试验，以及当合适时，可用在本发明的方法中。
所需剂量可便利地以单一剂量的形式来提供或以分份剂量的形式来提供，所述分份剂量以合适的间隔来给药，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量(sub-dose)。亚剂量本身可被进一步分成例如多个离散的松散分开的给药形式。可将每日剂量分成数个(例如2、3或4个)部分给药形式，特别是当认为给药相对大的量是合适时。如果合适(取决于个体行为)，则可能需要上调或下调所指出的每日剂量。
本发明化合物可按多种口服和肠胃外剂型形式给药。对于本领域技术人员来说显而易见的是，以下剂型可包含作为活性成分的本发明化合物或本发明化合物的药用盐、溶剂化物或水合物。
为了由本发明化合物制备药物组合物，所选择的合适药用载体可以是固体、液体或这两者的混合物。固体制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，所述物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
在粉末剂中，载体是精细分散的固体，其与精细分散的活性组分形成混合物。
在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。
粉末剂和片剂可含有不同百分量的活性化合物。代表性的在粉末剂或片剂中的量可含有0.5至约90%的活性化合物，然而本领域技术人员应该知道何时需要上述范围外的量。对于粉末剂和片剂，合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”意在包括对活性化合物与作为载体的包囊材料进行配制，由此提供活性组分(带有或不带有载体)被载体包围并因此与载体结合的胶囊剂。类似地，本发明包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先使低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化，并例如通过搅拌将活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却并由此固化。
适于阴道给药的制剂可按如下剂型来提供：阴道栓剂、塞剂(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，它们除活性成分外还含有本领域已知的合适载体。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂(例如水溶液剂或水-丙二醇溶液剂)。例如，可将肠胃外注射液体制剂配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液剂。注射剂(例如无菌可注射水性或油性混悬剂)可按照已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液剂)。可接受且可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌非挥发油用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任意温和的非挥发油，其包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。
因此，可将本发明化合物配制成用于肠胃外给药(例如通过注射(例如推注或连续输注))，并可按单位剂量形式存在于加有防腐剂的安瓿、预装填注射器、小体积输注容器或多剂量容器中。药物组合物可呈如下形式：在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂，并可含有配制用试剂(formulatoryagent)诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，活性成分可呈粉末形式(其通过对无菌固体进行无菌分装或通过对溶液进行冷冻干燥来得到)以在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)复原。
适于口服使用的水性制剂可如下制备：将活性组分溶解或悬浮在水中并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适于口服使用的水性混悬剂可如下制备：将精细分散的活性组分分散在含有粘性物质的水中，所述粘性物质为诸如天然胶、合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的助悬剂。
本发明还包括这样的固体制剂，其被预期在使用前才转化成用于口服给药的液体制剂。这样的液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造甜味剂、天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
就局部给药至表皮而言，可将本发明化合物配制成软膏剂、乳膏剂、洗剂或透皮贴剂。
例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质配制，其中加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可用水性或油性基质配制，并通常还可含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口腔中局部给药的制剂包括：锭剂，其含有在经矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂(pastille)，其含有在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；和漱口剂，其含有在合适液体载体中的活性成分。
通过常规手段例如用滴管(dropper)、移液管(pipette)或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔中。所述制剂可按单一剂量形式或多剂量形式来提供。就滴管或移液管的多剂量形式而言，可通过患者使用合适的预定体积的溶液剂或混悬剂来实现给药多剂量形式。就喷雾而言，这可例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
给药至呼吸道也可通过气雾剂制剂来实现，其中在具有合适推进剂的加压包装中提供活性成分。如果本发明化合物或包含它们的药物组合物以气雾剂的形式(例如以鼻腔气雾剂的形式)或通过吸入来给药，则其可例如使用喷雾器、雾化器、泵式雾化器(pump nebulizer)、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器来进行。用于将本发明化合物以气雾剂的形式给药的药物形式可通过本领域技术人员公知的方法来制备。例如，对于它们的制备，可使用本发明化合物于水、水/醇混合物或合适盐水溶液中的溶液剂或分散剂，它们使用常规添加剂，例如苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂和其它添加剂，以及在合适时使用常规推进剂，例如包括二氧化碳、CFC(诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)等。气雾剂也可便利地含有表面活性剂诸如卵磷脂。药物剂量可通过提供计量阀来控制。
在意在给药至呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，所述化合物通常可具有小的粒度(例如10微米或更小的粒度)。这样的粒度可通过本领域已知的方法例如通过微粉化来得到。当需要时，可使用被调整为适于得到活性成分持续释放的制剂。
可选择地，活性成分可按干粉的形式来提供，所述干粉为例如所述化合物于合适粉末基质诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。便利地，粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可按单位剂量形式例如存在于胶囊或药筒(cartridge)(例如明胶胶囊或明胶药筒)或泡罩包装(blister pack)中，可从所述胶囊或药筒或泡罩包装中通过吸入器给药所述粉末。
药物制剂优选呈单位剂量形式。在所述形式中，将制剂细分为含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是经包装的制剂、含有离散数量制剂的包装(诸如经包装的在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉末剂)。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或其可以是合适数目的呈包装形式的上述剂型中的任意一种。
用于口服给药的片剂或胶囊剂和用于静脉内给药的液体制剂是优选的组合物。
本发明化合物可任选作为药用盐存在，包括由药用无毒酸制备的药用酸加成盐，所述药用无毒酸包括无机酸和有机酸。代表性酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。含有羧酸官能团的本发明一些化合物可任选按含有无毒药用金属阳离子和衍生自有机碱的阳离子的药用盐形式存在。代表性金属包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等。在一些实施方案中，所述药用金属为钠。代表性有机碱包括但不限于苄星(N1,N2-二苄基乙烷-1,2-二胺)、氯普鲁卡因(4-(氯氨基)苯甲酸2-(二乙基氨基)乙酯)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺((2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇)、普鲁卡因(4-氨基苯甲酸2-(二乙基氨基)乙酯)等。一些药用盐列举在Journalof Pharmaceutical Sciences,66：1-19(1977)中。
所述酸加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。在可选择的方法中，可将游离碱溶解在含有适当酸的合适溶剂中，通过蒸发溶剂分离盐或分离盐和溶剂。使用本领域技术人员已知的方法，本发明化合物可与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
可将本发明化合物转化成“前药”。术语“前药”是指已经用本领域已知的具体化学基团修饰的化合物，并且当给药到个体中时，这些基团经历生物转化，得到母体化合物。因此，前药可被视为含有一种或多种特定无毒保护性基团的以暂态方式使用以改变或消除化合物性质的本发明化合物。在一个一般方面中，采用所述“前药”方法以利于口服吸收。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；和在Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了全面的讨论。
本发明的一些实施方案包括生产用于“组合疗法”的药物组合物的方法，包括将根据本文披露的任意化合物实施方案的至少一种化合物与至少一种如本文披露的已知的药物和药用载体混合。
应该注意的是，当GPR119受体调节剂在药物组合物中用作活性成分时，它们不仅意欲在人类中使用，而且意欲在其它非人类哺乳动物中使用。实际上，动物保健领域中的最新进展表明，应该考虑在伴侣动物(例如猫和狗)和在家畜(例如牛、鸡、鱼等)中使用活性剂诸如GPR119受体调节剂用于治疗与GPR119受体相关的疾病或障碍。毫无疑义地相信本领域技术人员能理解所述化合物在上述情况下的用途。
水合物和溶剂化物
应当理解的是，当提及本申请所述化合物时使用短语“药用盐、溶剂化物和水合物”时，其包含所述化合物的药用溶剂化物和/或水合物、所述化合物的药用盐以及所述化合物的药用盐的药用溶剂化物和/或水合物。还应理解的是，当提及本申请所述盐时使用的短语“药用溶剂化物和水合物”时，其包括所述盐的药用溶剂化物和/或水合物。
对本领域技术人员明显的是，本申请所述剂型可包含作为活性组分的本发明化合物或本发明化合物的药用盐、溶剂化物或水合物。此外，本申请所述化合物和它们的盐的各种水合物和溶剂化物会用作制备药物组合物的中间体。除了本申请提到的那些方法外，用于制备和识别合适水合物和溶剂化物的通常方法是本领域公知的；参见例如，202-209页，K.J.Guillory,“Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and Amorphous Solids,”in：Polymorphism in Pharmaceutical Solids,ed.Harry G.Brittan,Vol.95,MarcelDekker,Inc.,New York,1999。因此，本发明的一个方面涉及给药本申请所述化合物和/或它们的药用盐的水合物和溶剂化物的方法。可通过本领域已知的方法分离和表征所述水合物和溶剂化物，所述方法为诸如热重量分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X-射线衍射(XRPD)、卡尔·费歇尔滴定(Karl Fisher titration)、高分辨X射线衍射等。有数家商业机构在常规基础上提供快速且有效识别溶剂化物和水合物的服务。提供这些服务的公司实例包括Wilmington PharmaTech(Wilmington,DE),AvantiumTechnologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich,CT)。
组合疗法
可将本发明化合物作为单一活性药物给药(即，单一疗法)或其可与一种或多种药物(诸如已知的抗糖尿病药物)组合使用(即，组合-疗法)，将它们一起给药或分开给药用于治疗本申请所述的疾病、病症和障碍。因此，本发明的另一个方面包括治疗代谢相关障碍的方法，所述代谢相关障碍包括体重-相关障碍诸如肥胖症，所述方法包括向需要所述治疗的个体给药治疗有效量式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物和一种或多种本申请所述的药物诸如抗糖尿病药物。
根据本发明，可通过以下方式使用所述组合：将各自的活性组分(即式(Ia)化合物和药物)一起或独立任选地与本申请所述的生理性可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合，将所述混合物(一种混合物或多种混合物)以药物组合物(一种或多种)的形式口服或非口服给药。当将式(Ia)化合物按与另一种活性式(Ia)化合物和所述药物的组合疗法形式给药时，它们可被配制成同时或不同时给药的单独的药物组合物；或者可将式(Ia)化合物和所述药物按单一单位剂量形式配制在一起。
可与本发明化合物组合使用的适当药物包括抗-肥胖药物诸如载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂；MCR-4激动剂、缩胆囊素-A(CCK-A)激动剂；5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如，西布曲明)；拟交感神经药；β3肾上腺素能受体激动剂；多巴胺激动剂(例如，溴隐亭)；促黑激素受体类似物；大麻素1受体拮抗剂[例如，SR141716:N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺]；黑色素聚集激素拮抗剂；瘦蛋白(OB蛋白)；瘦蛋白类似物；瘦蛋白受体激动剂；甘丙肽拮抗剂；脂酶抑制剂(例如四氢抑脂素，即，奥利司他)；厌食药(诸如铃蟾肽激动剂)；神经肽-Y拮抗剂；拟甲状腺素药；脱氢表雄酮或其类似物；糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂；食欲肽受体拮抗剂；尿皮质素(urocortin)结合蛋白拮抗剂；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂；睫状神经营养因子(例如，从Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY和Procter &Gamble Company,Cincinnati,OH购买的AxokineTM)；人野灰-相关蛋白(AGRP)；生长素释放肽受体拮抗剂；组胺3受体(H3R)拮抗剂或反相激动剂；神经调节肽U受体激动剂；去肾上腺素能性厌食药(例如，芬特明、马吲哚等)；和食欲抑制剂(例如，丁氨苯丙酮)。
其它抗-肥胖药物(包括下述药物)是公知的并且在本发明公开内容的基础上对本领域技术人员来说是很显而易见的。在一些实施方案中，所述抗-肥胖药物选自奥利司他、西布曲明、溴隐亭、麻黄碱、瘦蛋白和伪麻黄碱。在另一个实施方案中，将本发明化合物和组合疗法与锻炼和/或热量控制饮食结合给药。
应当理解的是，本发明化合物与抗-肥胖药物、厌食药、食欲抑制剂和相关药物的组合疗法的范围并不限于上面所列那些，而是原则上包括与用于治疗超重和肥胖个体的任意药物或药物组合物的组合。
应当理解的是，本发明化合物与其它药物的组合疗法的范围并不限于本申请上下文所列那些，而是原则上包括与用于治疗与代谢相关障碍有关的疾病、病症或障碍的任意药物或药物组合物的组合。
本发明一些实施方案包括治疗本申请所述疾病、障碍、病症或其并发症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的个体给药治疗有效量或有效剂量的式(Ia)化合物和至少一种药物的组合，所述药物选自：磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲(Orinase)；醋磺己脲(Dymelor)；妥拉磺脲(Tolinase)；氯磺苯脲(Diabinese)；格列吡嗪(Glucotrol)；格列本脲(Diabeta,Micronase,Glynase)；格列美脲(Amaryl)；格列齐特(Diamicron)；和本领域已知的磺酰脲)；氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈(Prandin)、那格列奈(Starlix)、米格列奈和本领域已知的其它氯茴苯酸)；双胍类(例如，苯乙双胍、二甲双胍、丁双胍和本领域已知的其它双胍)；α-糖苷酶抑制剂类(例如，阿卡波糖、米格列醇和本领域已知的α-糖苷酶抑制剂)；噻唑烷二酮-过氧化物增殖物激活受体-γ(即，PPAR-γ)激动剂(例如，罗格列酮(Avandia)、吡格列酮(Actos)、曲格列酮(Rezulin)、利格列酮、环格列酮和本领域已知的噻唑烷二酮)；胰岛素和胰岛素类似物；抗糖尿病性肽类似物(例如，艾塞那肽、利拉鲁肽(liraglutide)、他司鲁泰(taspoglutide)和本领域已知的抗糖尿病性肽类似物)；HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，罗苏伐他汀、普伐他汀及其钠盐、辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和本领域已知的其它HMG-CoA还原酶抑制剂)；降胆固醇药(例如贝特类，包括：苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、ciplofibrate、克利贝特、氯贝丁酯、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、益多酯和本领域已知的其它贝特类；胆汁酸多价螯合剂，其包括：考来烯胺、考来替泊等；和烟酸)；抗血小板药物(例如，阿司匹林和二磷酸腺苷受体拮抗剂，所述二磷酸腺苷受体拮抗剂包括：氯吡格雷、噻氯匹定等)；血管紧张素转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利；雷米普利、赖诺普利、咪达普利、贝那普利、西罗普利、西拉普利、依那普利拉、福辛普利、moveltopril、培哚普利、喹那普利、螺普利、替莫普利、群多普利和本领域已知的其它血管紧张素转化酶抑制剂)；血管紧张素II受体拮抗剂[例如，氯沙坦(及钾盐形式)和本领域已知的其它血管紧张素II受体拮抗剂；脂连蛋白；角鲨烯合成抑制剂{例如，(S)-α-[二[2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲氧基]氧膦基]-3-苯氧基苯丁磺酸一钾盐(BMS-188494)和本领域已知的其它角鲨烯合成抑制剂}；等等。在一些实施方案中，将本发明化合物与所述药物分开给药。在另一个实施方案中，将本发明化合物与所述药物同时给药。
可与本发明化合物组合的适当药物包括但不限于：糊精激动剂(例如，普兰林肽)；胰岛素促分泌剂(例如，GLP-1激动剂、exendin-4和胰岛素调理素(NN2211))；酰基辅酶A胆固醇乙酰转移酶抑制剂(例如，依泽替米贝、依鲁麦布(eflucimibe)和本领域已知的其它酰基辅酶A胆固醇乙酰转移酶抑制剂)；胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝、帕马苷和本领域已知的其它胆固醇吸收抑制剂)；胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如，CP-529414、JTT-705、CETi-1和本领域已知的其它胆固醇酯转移蛋白抑制剂)；微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如，英普他派和本领域已知的其它微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂)；胆固醇调节剂(例如，NO-1886和本领域已知的其它胆固醇调节剂)；胆汁酸调节剂(例如，GT103-279和本领域已知的其它胆汁酸调节剂)；胰岛素信号传导途径调节剂；蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制剂；非小分子模拟物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂；影响异常调节的肝葡萄糖产生的化合物；葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂；果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-BPase)抑制剂；糖原磷酸化酶(GP)抑制剂；胰高血糖素受体拮抗剂；烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胰岛素敏感度增强剂；胰岛素分泌增强剂；胃排空抑制剂；α2-肾上腺素能拮抗剂；类视黄醇X受体(RXR)激动剂；和二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂；等等。
三组分(tripartite)组合
本发明的一些方面包括与两种不同的药物组合的式(Ia)化合物，其可用在本申请描述的方法、药用产品、用途、化合物和药物中的任一种中。
在一些实施方案中，所述两种不同的药物选自本申请描述的多种药物或多类药物中的任一种或任一类。在一些实施方案中，所述两种不同的药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺酰脲、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸、噻唑烷二酮和抗糖尿病性肽类似物。在一些实施方案中，所述两种不同的药物包括药物的每一种组合，所述药物选自下组：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲和SGLT2抑制剂。
本发明的一些实施方案选自一种或多种化合物的每种组合，所述一种或多种化合物选自下组的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：DPP-IV抑制剂，其选自：3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮；1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈；2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈；8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤；1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸；4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮；(2S,4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-羟基-1,1-二甲基)乙基氨基]乙酰基吡咯烷；8-(顺式-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-3-甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮；1-((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮；(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二羧酸二-二甲基酰胺；
((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮；2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苄腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮；(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；(2S,5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；和(1S,6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；双胍，其选自：苯乙双胍((苯基乙基)双胍)；二甲双胍(二甲基双胍)；丁双胍(丁基双胍)；和氯胍(1-(对-氯苯基)-5-异丙基双胍)；α-糖苷酶抑制剂，其选自：阿卡波糖((2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二羟基-6-甲基-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2,3,5,6-四羟基己醛)；米格列醇((2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇)；和伏格列波糖((1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,4-四醇)；胰岛素类似物，其选自：NPH胰岛素(也称作HumulinN、Novolin N、NPH Lletin II和低精蛋白胰岛素(insulin isophane))；赖脯胰岛素(insulin lispro)(28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸-胰岛素，其中胰岛素为人胰岛素)；门冬胰岛素(insulin aspart)(28B-L-门冬氨酸-胰岛素，其中胰岛素为人胰岛素)；和谷赖胰岛素(insulin glulisine)(3B-L-赖氨酸-29B-L-谷氨酸-胰岛素，其中胰岛素为人胰岛素)；磺酰脲，其选自：甲苯磺丁脲(Orinase,N-(丁基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺)；醋磺己脲(Dymelor,4-乙酰基-N-(环己基氨甲酰基)苯磺酰胺)；妥拉磺脲(Tolinase,N-(氮杂环庚烷-1-基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺)；氯磺苯脲(Diabinese,4-氯-N-(丙基氨甲酰基)苯磺酰胺)；格列吡嗪(Glucotrol,N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺)；格列本脲(也称作glyburide)(Diaβ,Micronase,Glynase,5-氯-N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺)；格列美脲(Amaryl,3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((1r,4r)-4-甲基环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺)；和格列齐特(Diamicron,N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺)；SGLT2抑制剂，其选自：达格列净((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)；remogliflozin(碳酸((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(4-异丙氧基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯·乙酯)；ASP1941,canagliflozin((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)；ISIS388626；舍格列净(碳酸((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-(4-甲氧基苄基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯·乙酯)；AVE2268((2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)噻吩-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)；BI10773；CSG453；和LX4211；氯茴苯酸，其选自：瑞格列奈(Prandin,(S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸)；那格列奈(Starlix,(R)-2-((1r,4R)-4-异丙基环己烷甲酰氨基)-3-苯基丙酸)；和米格列奈((S)-2-苄基-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-4-氧代丁酸)；噻唑烷二酮，其选自：罗格列酮(Avandia，5-(4-(2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)；吡格列酮(Actos,5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)；曲格列酮(Rezulin,5-(4-((6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)甲氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)；利格列酮(5-(4-((6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)；和环格列酮(5-(4-((1-甲基环己基)甲氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)；和抗糖尿病性肽类似物，其选自：艾塞那肽；利拉鲁肽(liraglutide)；和他司鲁泰。
在一些实施方案中，所述两种不同的药物包括选自下组的药物的每种组合：西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利拉利汀、苯乙双胍、二甲双胍、丁双胍、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺苯脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、达格列净、remigliflozin和舍格列净。
二肽基肽酶IV抑制剂
二肽基肽酶IV(DPP-IV，EC 3.4.14.5)表现出抗宽范围肽底物的催化活性，所述肽底物包括肽类激素、神经肽和趋化因子。所述肠降血糖素胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌和促进血液葡萄糖稳态，它们在2-位丙氨酸处被DPP-IV裂解，导致它们生物活性失活。肽YY(PYY)是参与调节饱足感的肠道肽(Chaudhri et al,Annu Rev Physiol(2008)70:239-255)。PYY以PYY1-36和PYY3-36形式释放到循环中(Eberlein et al,Peptides(1989)10:797-803)。PYY3-36是从PYY1-36通过DPP-IV裂解N-末端Tyr和Pro残基生成的。DPP-IV活性的药理学和遗传性衰减与体内肠降血糖素作用增强、胰岛素增加和血糖降低有关。DPP-IV活性的遗传性衰弱已被证明能抗肥胖症和提高胰岛素敏感性。DPP-IV的抑制剂已被证明是有用的治疗剂，例如，已发现，向患有II型糖尿病的人类患者口服给药维格列汀(1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈)或西他列汀(3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮)降低与显著降低的HbA1c有关的禁食血糖和餐后血糖的波动。关于采用DPP-IV抑制剂治疗II型糖尿病的综述，提及以下出版物:(1)H.-U.Demuth,et al.,"Type 2 Diabetes-therapy with DPP-IVinhibitors,”Biochim.Biophys.Acta,1751:33-44(2005)and(2)K.Augustyns,etal.,"Inhibitors of praline-specific dipeptidyl peptidases:DPP-IV inhibitors as anovel approach for the treatment of type 2 diabetes,"Expert Opin.Ther.Patents,15:1387-1407(2005)。
因此，适当的药物包括可与本发明化合物组合的DPP-IV抑制剂，其中可将本发明化合物和DPP-IV抑制剂分开给药或一起给药。DPP-IV抑制剂是本领域公知的或可容易识别，并且可用任意可获得的方法确定它们的体外生物活性，所述方法为例如，O’Brien,M.,Daily，B.,Schurria,M.,“Assay forDPPIV activity using a homogeneous,luminescent method,”Cell Notes,Issue 11,2005；see also the DPPIV-GloTM Protease Assay Technical Bulletin #TB339。
DPP-IV抑制剂的实例描述在Villhauer et al.,J.Med.Chem.(2003)46:2774-2789,for LAF237；Ahren et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.(2004)89:2078-2084；Villhauer et al.,J.Med.Chem.(2002)45:2362-2365 forNVP-DPP728；Ahren et al.,Diabetes Care(2002)25:869-875 for NVP-DPP728；Peters et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.(2004)14:1491-1493；Caldwell et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.(2004)14:1265-1268；Edmondson et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.(2004)14:5151-5155；和Abe et al.,J.Na.t Prod.(2004)67:999-1004中。
DPP-IV抑制剂的具体实例包括但不限于二肽衍生物或二肽模拟物如在例如美国专利6,303,661中描述的丙氨酸-吡咯烷胺(alanine-pyrrolidide)、异亮氨酸-噻唑烷胺(isoleucine-thiazolidide)和假底物N-缬氨酰基脯氨酰基,O-苯甲酰基羟胺。
本发明的一些实施方案包括一种或多种DPP-IV抑制剂的每种组合，所述DPP-IV抑制剂选自在以下专利中发现的DPP-IV抑制剂：美国专利6,869,947、6,867,205、6,861,440、6,849,622、6,812,350、6,803,357、6,800,650、6,727,261、6,716,843、6,710,040、6,706,742、6,645,995、6,617,340、6,699,871、6,573,287、6,432,969、6,395,767、6,380,398、6,303,661、6,242,422、6,166,063、6,100,234和6,040,145。
本发明的一些实施方案包括一种或多种DPP-IV抑制剂的每种组合，所述DPP-IV抑制剂选自在以下专利中发现的DPP-IV抑制剂：美国专利2005059724、2005059716、2005043292、2005038020、2005032804、2005004205、2004259903、2004259902、2004259883、2004254226、2004242898、2004229926、2004180925、2004176406、2004138214、2004116328、2004110817、2004106656、2004097510、2004087587、2004082570、2004077645、2004072892、2004063935、2004034014、2003232788、2003225102、2003216450、2003216382、2003199528、2003195188、2003162820、2003149071、2003134802、2003130281、2003130199、2003125304、2003119750、2003119738、2003105077、2003100563、2003087950、2003078247、2002198205、2002183367、2002103384、2002049164和2002006899。
本发明的一些实施方案包括一种或多种DPP-IV抑制剂的每种组合，所述DPP-IV抑制剂选自在以下国际专利申请公开文本中发现的DPP-IV抑制剂：WO 2005/087235、WO 2005/082348、WO 2005/082849、WO 2005/079795、WO 2005/075426、WO 2005/072530、WO 2005/063750、WO 2005/058849、WO 2005/049022、WO 2005/047297、WO 2005/044195、WO 2005/042488、WO 2005/040095、WO 2005/037828、WO 2005/037779、WO 2005/034940、WO 2005/033099、WO 2005/032590、WO 2005/030751、WO 2005/030127、WO 2005/026148、WO 2005/025554、WO 2005/023762、WO 2005/020920、WO 05/19168、WO 05/12312、WO 05/12308、WO 05/12249、WO 05/11581、WO 05/09956、WO 05/03135、WO 05/00848、WO 05/00846、WO 04/112701、WO 04/111051、WO 04/111041、WO 04/110436、WO 04/110375、WO04/108730、WO 04/104216、WO 04/104215、WO 04/103993、WO 04/103276、WO 04/99134、WO 04/96806、WO 04/92128、WO 04/87650、WO 04/87053、WO 04/85661、WO 04/85378、WO 04/76434、WO 04/76433、WO 04/71454、WO 04/69162、WO 04/67509、WO 04/64778、WO 04/58266、WO 04/52362、WO 04/52850、WO 04/50022、WO 04/50658、WO 04/48379、WO 04/46106、WO 04/43940、WO 04/41820、WO 04/41795、WO 04/37169、WO 04/37181、WO 04/33455、WO 04/32836、WO 04/20407、WO 04/18469、WO 04/18468、WO 04/18467、WO 04/14860、WO 04/09544、WO 04/07468、WO 04/07446、WO 04/04661、WO 04/00327、WO 03/106456、WO 03/104229、WO 03/101958、WO 03/101448、WO 03/99279、WO 03/95425、WO 03/84940、WO 03/82817、WO 03/80633、WO 03/74500、WO 03/72556、WO 03/72528、WO 03/68757、WO 03/68748、WO 03/57666、WO 03/57144、WO 03/55881、WO 03/45228、WO 03/40174、WO 03/38123、WO 03/37327、WO 03/35067、WO 03/35057、WO 03/24965、WO 03/24942、WO 03/22871、WO 03/15775、WO 03/04498、WO 03/04496、WO 03/02530、WO 03/02596、WO 03/02595、WO 03/02593、WO 03/02553、WO 03/02531、WO 03/00181、WO 03/00180、WO 03/00250、WO 02/83109、WO 02/83128、WO 02/76450、WO 02/68420、WO 02/62764、WO 02/55088、WO 02/51836、WO 02/38541、WO 02/34900、WO 02/30891、WO 02/30890、WO 02/14271、WO 02/02560、WO 01/97808、WO 01/96295、WO 01/81337、WO 01/81304、WO 01/68603、WO 01/55105、WO 01/52825、WO 01/34594、WO 00/71135、WO 00/69868、WO 00/56297、WO 00/56296、WO 00/34241、WO 00/23421、WO 00/10549、WO 99/67278、WO 99/62914、WO 99/61431、WO 99/56753、WO 99/25719、WO 99/16864、WO 98/50066、WO 98/50046、WO 98/19998、WO 98/18763、WO 97/40832、WO 95/29691、WO 95/15309、WO 93/10127、WO 93/08259和WO 91/16339。
本发明的一些实施方案包括一种或多种DPP-IV抑制剂的每种组合，所述DPP-IV抑制剂选自在以下专利公开文本中发现的DPP-IV抑制剂：EP1517907、EP 1513808、EP 1492777、EP 1490335、EP 1489088、EP 1480961、EP 1476435、EP 1476429、EP 1469873、EP 1465891、EP 1463727、EP 1461337、EP 1450794、EP 1446116、EP 1442049、EP 1441719、EP 1426366、EP 1412357、EP1406873、EP 1406872、EP 1406622、EP 1404675、EP 1399420、EP 1399471、EP 1399470、EP 1399469、EP 1399433、EP 1399154、EP 1385508、EP 1377288、EP 1355886、EP 1354882、EP 1338592、EP 1333025、EP 1304327、EP 1301187、EP 1296974、EP 1280797、EP 1282600、EP 1261586、EP 1258476、EP 1254113、EP 1248604、EP 1245568、EP 1215207、EP 1228061、EP 1137635、EP 1123272、EP 1104293、EP 1082314、EP 1050540、EP 1043328、EP 0995440、EP 0980249、EP 0975359、EP 0731789、EP 0641347、EP 0610317、EP 0528858、CA2466870、CA 2433090、CA 2339537、CA 2289125、CA 2289124、CA 2123128、DD296075、DE 19834591、DE 19828113、DE 19823831、DE 19616486、DE10333935、DE 10327439、DE 10256264、DE 10251927、DE 10238477、DE10238470、DE 10238243、DE 10143840、FR 2824825、FR 2822826、JP2005507261、JP 2005505531、JP 2005502624、JP 2005500321、JP2005500308、JP2005023038、JP 2004536115、JP 2004535445、JP 2004535433、JP 2004534836、JP 2004534815、JP 2004532220、JP 2004530729、JP2004525929、JP 2004525179、JP 2004522786、JP 2004521149、JP 2004503531、JP 2004315496、JP 2004244412、JP 2004043429、JP 2004035574、JP2004026820、JP 2004026678、JP 2004002368、JP 2004002367、JP 2003535898、JP 2003535034、JP 2003531204、JP 2003531191、JP 2003531118、JP2003524591、JP 2003520849、JP 2003327532、JP 2003300977、JP 2003238566、JP 2002531547、JP 2002527504、JP 2002517401、JP 2002516318、JP2002363157、JP 2002356472、JP 2002356471、JP 2002265439、JP 2001510442、JP 2000511559、JP 2000327689、JP 2000191616、JP 1998182613、JP1998081666、JP 1997509921、JP 1995501078和JP 1993508624。
在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂具有以下IC50：小于约10μM，小于约1μM，小于约100nM，小于约75nM，小于约50nM，小于约25nM，小于约20nM，小于约15nM，小于约10nM，小于约5nM，小于约4nM，小于约3nM，小于约2nM或小于约1nM。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂具有以下IC50：小于约50nM，小于约25nM，小于约20nM，小于约15nM，小于约10nM，小于约5nM，小于约4nM，小于约3nM，小于约2nM或小于约1nM。
在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为选择性DPP-IV抑制剂，其中所述选择性DPP-IV抑制剂对人血浆DPP-IV的选择性是对PPCE、DPP-II、DPP-8和DPP-9中一个或多个的至少约10倍。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为选择性DPP-IV抑制剂，其中所述选择性DPP-IV抑制剂对人血浆DPP-IV的选择性是对PPCE、DPP-II、DPP-8和DPP-9中一个或多个的至少约100-倍。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为选择性DPP-IV抑制剂，其中所述选择性DPP-IV抑制剂对人血浆DPP-IV的选择性是对PPCE、DPP-II、DPP-8和DPP-9中一个或多个的至少约10-倍。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为选择性DPP-IV抑制剂，其中所述选择性DPP-IV抑制剂对人血浆DPP-IV的选择性是对PPCE、DPP-II、DPP-8和DPP-9中一个或多个的至少约1000-倍。
在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为口服活性的。
在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为人DPP-IV的抑制剂。
本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自下组化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物：3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮；1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈；2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈；8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤；1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸；4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮；(2S,4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-羟基-1,1-二甲基)乙基氨基]乙酰基吡咯烷；8-(顺式-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-3-甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮；1-((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮；(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈；5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二羧酸二-二甲基酰胺；((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮；2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苄腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮；(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；(2S,5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；和(1S,6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺。
磷酸西他列汀(MK-0431,3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮的磷酸二氢盐)是由Merck&Co销售的，用于每天一次口服治疗II型糖尿病。Januvia在墨西哥首次面世，随后在美国销售。2007年，该产品获欧洲药品评价局(European Medicines Evaluation Agency(EMEA)批准并且现在可在英国、德国和西班牙购买到。2009年，Januvia在日本获批并面世。此外，Merck已在美国提出申请，以获准将Januvia作为饮食和锻炼的辅助剂并结合其它疗法，从而在糖尿病的治疗中改善血糖控制。化合物3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮及其药用盐披露在国际专利公开文本WO2003/004498中。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2003/004498中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401212
在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐：
Figure BDA00002520195401221
(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐一水合物的结晶形式披露在国际专利公开文本WO2005/003135中。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为结晶的(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐一水合物。
维格列汀(
Figure BDA00002520195401222
LAF-237,1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈)为另一种DPP-IV抑制剂，其是由Novartis在Brazil和Mexico首次销售的，用于口服每日一次治疗II型糖尿病。2008年，针对该适应症的上市许可申请(marketing authorization application)(MAA)在欧洲获批，并且在2008年3月在英国面世。在美国，已收到所提交的常规申请(regulatoryapplication)的拟批准函。2010年，维格列汀在日本获批。化合物1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈披露在国际专利公开文本WO2000/034241中。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2000/034241中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401223
化合物1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈的一些盐披露在国际专利公开文本WO2007/019255中。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈盐酸盐：
Figure BDA00002520195401224
沙格列汀(OnglyzaTM,BMS-477118,(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈)为另一种DPP-IV抑制剂，其在2009年在美国由AstraZeneca和Bristol-Myers Squibb推出用于治疗II型糖尿病。2009年，该产物在欧洲获批用于独立地或与二甲双胍组合治疗II型糖尿病。III期临床研究正在日本进行，用于治疗II型糖尿病。化合物(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈披露在国际专利公开文本WO2001/068603中。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2001/068603中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
在日本和美国，Takeda已针对DPP-IV抑制剂阿格列汀(SYR-322,2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈)提交了常规申请，用于每日一次口服治疗II型糖尿病。化合物2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈及其药用盐披露在国际专利公开文本WO 2005/095381中。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO 2005/095381中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401232
2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的结晶形式披露在国际专利申请WO2007/035372中。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈苯甲酸盐：
Figure BDA00002520195401241
在Boehringer Ingelheim，利拉利汀(BI-1356,8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤)为处于III期临床开发中的DPP-IV抑制剂，所述期临床开发评价其作为二甲双胍的附加疗法治疗II型糖尿病的潜力。化合物8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤披露在国际专利公开文本WO2004/018468中。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2004/018468中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401243
化合物8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤的一些多晶型物披露在国际专利公开文本WO 2007/128721中。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为结晶形式的8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤。
度格列汀(Dutogliptin)(PHX-1149,1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸)为处于III期临床试验(由Phenomix和Forest进行)中的DPP-IV抑制剂，用于口服每日一次治疗II型糖尿病。化合物1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸及其药用盐披露在国际专利公开文本WO2005/047297中。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2005/047297中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401251
1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸酒石酸盐的结晶形式披露在国际专利公开文本WO2008/027273中。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸酒石酸盐：
Figure BDA00002520195401252
美罗利汀(Melogliptin)(GRC-8200,4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈)为目前正在进行II期临床试验(由Glenmark Pharmaceuticals和Merck KGaA进行)的DPP-IV抑制剂，用于治疗II型糖尿病。化合物4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈披露在国际专利公开文本WO2006/040625中。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2006/040625中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401253
Carmegliptin(R-1579,1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮)为DPP-IV抑制剂。化合物1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮披露在国际专利公开文本WO2005/000848中。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2005/000848中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401261
Taisho在美国专利公开文本US 2007/0112059中披露了(2S,4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-羟基-1,1-二甲基)乙基氨基]乙酰基吡咯烷，其为DPP-IV抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在US 2007/0112059中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(2S,4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-羟基-1,1-二甲基)乙基氨基]乙酰基吡咯烷及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401262
Sanofi-Aventis在美国公开文本2007/0167468中披露了一系列取代的二环8-吡咯烷黄嘌呤(8-pyrrolidineoxanthine)衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在美国公开文本2007/0167468中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自8-(顺式-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-3-甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Pfizerz在国际专利公开文本WO2007/148185中披露了一系列3-氨基-吡咯烷-4-内酰胺衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2007/148185中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。一个这样的化合物为1-((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自1-((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401271
Syrrx在国际专利公开文本WO2005/095381中披露了一系列取代的嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2005/095381中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。一个这样的化合物为(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401272
(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐的各种结晶形式披露在国际专利公开文本WO2008/067465中。本发明的一个实施方案涉及在国际专利公开文本WO2008/067465中描述的(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐的任意一种或多种结晶形式。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为结晶的(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐：
Figure BDA00002520195401273
Alantos在国际专利公开文本WO2006/116157中披露了一系列取代的2-氰基-吡咯烷衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2006/116157中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。一个这样的化合物为5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二羧酸二-二甲基酰胺。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二羧酸二-二甲基酰胺及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401281
Mitsubishi在国际专利公开文本WO2002/0014271中披露了一系列2,4-二取代的吡咯烷衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2002/0014271中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。一个这样的化合物为((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
各种结晶形式的((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮披露在国际专利公开文本WO2006/088129和美国公开文本2009/0216016中。本发明的一个实施方案涉及在国际专利公开文本WO2006/088129和美国公开文本2009/0216016中描述的((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮的任意一种或多种结晶形式。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为结晶的((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮2.5氢溴酸盐或其一水合物或二水合物：
Figure BDA00002520195401291
在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为结晶的((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮二-氢溴酸盐。
Kyorin在国际专利公开文本WO2008/114857和美国公开文本US2008/0146818中披露了一系列吡咯烷甲腈衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2008/114857和美国公开文本US 2008/0146818中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。一个这样的化合物为(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401292
Dainippon Sumitomo在国际专利公开文本WO2006/068163和美国公开文本US 2009/0192129中披露了一系列二环吡咯衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2006/068163和美国公开文本US 2009/0192129中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。一个这样的化合物为(6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401301
Dainippon Sumitomo在国际专利公开文本WO2009/084497中披露2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苄腈，其为DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苄腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401302
Hoffmann-La Roche在国际专利公开文本WO 03/037327中披露了一系列N-取代的吡咯烷衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO 03/037327中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。一个这样的化合物为(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401303
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈甲磺酸盐的各种结晶形式披露在国际专利公开文本WO2006/100181中。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈甲磺酸盐(即，甲磺酸盐(mesylate))：
Figure BDA00002520195401311
由Hoffmann-La Roche在国际专利公开文本WO 03/037327中披露的其它化合物包括(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈及其药用盐诸如甲磺酸盐。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401312
在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈甲磺酸盐：
Figure BDA00002520195401313
(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈富马酸盐的各种结晶形式披露在国际专利公开文本WO2007/071576中。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈富马酸盐(即，富马酸盐(fumarate))：
Pfizer在国际专利公开文本WO2005/116014中披露了一系列脯氨酸衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2005/116014中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。一个这样的化合物为(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401321
GlaxoSmithKline在国际专利公开文本WO 03/002531中披露了一系列氟代吡咯烷衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO 03/037327中披露的DPP-IV抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物。一个这样的化合物为(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈(Denagliptin)。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401322
(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈和盐的各种结晶形式已披露在国际专利公开文本WO 2005/009956中。所披露的一种盐为(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐(也称作(2S,4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐或甲苯磺酸Denagliptin)。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂为(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐：
Figure BDA00002520195401323
Abbott在国际专利公开文本WO 2004/026822中披露了一系列取代的吡咯烷基衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自WO 2004/026822中披露的DPP-IV抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物。一个这样的化合物为(2S,5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(2S,5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401331
Abbott还在国际专利公开文本WO 2007/027651中披露了一系列取代的环己基/环己烯基衍生物，其为DPP-IV抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自WO 2007/027651中披露的DPP-IV抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物。一个这样的化合物为(1S,6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自(1S,6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401332
双胍类
所述双胍为这样一类药物，其刺激无氧糖酵解，在外周组织中增加对胰岛素的敏感性，抑制从小肠吸收葡萄糖，抑制肝脏糖异生和抑制脂肪酸氧化。双胍的实例包括苯乙双胍((苯基乙基)双胍)、二甲双胍(二甲基双胍)、丁双胍(丁基双胍)、氯胍(1-(对-氯苯基)-5-异丙基双胍)和本领域已知的双胍。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为选自以下双胍的双胍：
(苯基乙基)双胍、二甲基双胍、丁基双胍、1-(对-氯苯基)-5-异丙基双胍及其药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为选自(苯基乙基)双胍(化学结构如下所示)的双胍及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401341
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为选自二甲基双胍(化学结构如下所示)的双胍及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401342
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为选自丁基双胍(化学结构如下所示)的双胍及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401343
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为选自1-(对-氯苯基)-5-异丙基双胍(化学结构如下所示)的双胍及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401344
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为选自以下双胍的双胍：二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍和氯胍。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为二甲双胍。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为苯乙双胍。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为丁双胍。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为氯胍。
α-糖苷酶抑制剂
α-糖苷酶抑制剂属于竞争性抑制胰脏和/或小肠中的消化酶的一类药物，所述消化酶为诸如α-淀粉酶、麦芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等。由α-糖苷酶抑制剂产生的可逆抑制通过延迟淀粉和糖的消化而阻滞、减小或降低血糖水平。α-糖苷酶抑制剂的一些代表性实例包括阿卡波糖((2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二羟基-6-甲基-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2,3,5,6-四羟基己醛)、米格列醇((2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇)、伏格列波糖((1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,4-四醇)和本领域已知的α-糖苷酶抑制剂。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为选自以下α-糖苷酶抑制剂的α-糖苷酶抑制剂：
(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二羟基-6-甲基-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2,3,5,6-四羟基己醛；(2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇；(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,4-四醇；及其药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为α-糖苷酶抑制剂，其选自(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二羟基-6-甲基-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2,3,5,6-四羟基己醛(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为α-糖苷酶抑制剂，其选自(2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401352
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为α-糖苷酶抑制剂，其选自(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,4-四醇(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401361
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为α-糖苷酶抑制剂，其选自：阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为阿卡波糖。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为米格列醇。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为伏格列波糖。
胰岛素和胰岛素类似物
术语“胰岛素类似物”是指天然存在的人激素和胰岛素受体配体(即，合成胰岛素类似物)。胰岛素受体配体在结构上不同于天然人激素，但就血糖控制而言具有与人胰岛素基本相同的活性。胰岛素类似物的实例包括NPH胰岛素(也称作Humulin N、Novolin N、NPH Lletin II和低精蛋白胰岛素)、赖脯胰岛素(28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸-胰岛素，其中胰岛素为人胰岛素)、门冬胰岛素(28B-L-门冬氨酸-胰岛素，其中胰岛素为人胰岛素)、谷赖胰岛素(3B-L-赖氨酸-29B-L-谷氨酸-胰岛素，其中胰岛素为人胰岛素)和本领域已知的胰岛素类似物。
NPH胰岛素由Eli Lilly and Company以名称Humulin N销售，其被认为是中效胰岛素类似物，帮助控制患有糖尿病的那些患者的血糖水平。赖脯胰岛素由Eli Lilly and Company以名称Humalog销售，其被认为是速效胰岛素类似物。门冬胰岛素由Novo Nordisk销售并作为NovoRapid出售。门冬胰岛素被认为是速效胰岛素类似物。谷赖胰岛素是由Sanofi-Aventis开发并以商品名Apidra出售的。谷赖胰岛素被认为是速效胰岛素类似物，但作用持续时间比人胰岛素的短。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为胰岛素类似物，其选自NPH胰岛素及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为胰岛素类似物，其选自赖脯胰岛素及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为胰岛素类似物，其选自门冬胰岛素及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为胰岛素类似物，其选自谷赖胰岛素及其药用盐、溶剂化物和水合物。
磺酰脲类
所述磺酰脲为通过传递胰岛素分泌信号(经由细胞膜中的受体)而促进胰脏β细胞分泌胰岛素的药物。磺酰脲的实例包括甲苯磺丁脲(Orinase,N-(丁基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺)；醋磺己脲(Dymelor,4-乙酰基-N-(环己基氨甲酰基)苯磺酰胺)；妥拉磺脲(Tolinase,N-(氮杂环庚烷-1-基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺)；氯磺苯脲(Diabinese,4-氯-N-(丙基氨甲酰基)苯磺酰胺)；格列吡嗪(Glucotrol,N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺)；格列本脲，也称作格列本脲(Diabeta,Micronase,Glynase,5-氯-N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺)；格列美脲(Amaryl,3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((1r，4r)-4-甲基环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺)；格列齐特(Diamicron,N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺)；和本领域已知的磺酰脲。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为选自以下磺酰脲的磺酰脲：
N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺)；5-氯-N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((1r,4r)-4-甲基环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；及其药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自N-(丁基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401371
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自4-乙酰基-N-(环己基氨甲酰基)苯磺酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401381
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自N-(氮杂环庚烷-1-基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401382
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自4-氯-N-(丙基氨甲酰基)苯磺酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401383
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401384
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自5-氯-N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401385
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((1r,4r)-4-甲基环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401391
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401392
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自以下磺酰脲及其药用盐、溶剂化物和水合物：格列吡嗪、格列美脲和格列本脲。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为甲苯磺丁脲。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为醋磺己脲。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为妥拉磺脲。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为氯磺苯脲。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为格列吡嗪。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为格列本脲。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为格列美脲。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为格列齐特。
SGLT2抑制剂
钠-葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂属于这样一类药物，其抑制肾脏中的蛋白质SGLT2和葡萄糖的再吸收。由SGLT2抑制剂产生的抑制阻滞、减小或降低葡萄糖的再吸收量，并因此使葡萄糖从尿中排除。SGLT2抑制剂的一些代表性实例包括达格列净((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，Bristol-Myers Squibb和AstraZeneca)、remogliflozin(碳酸((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(4-异丙氧基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯·乙酯,GlaxoSmithKline)、ASP1941(Kotobuki/Astellas)、canagliflozin((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇,Johnson &Johnson/Mitsubishi/Tanabe)、ISIS 388626(反义寡核苷酸,Isis Pharmaceuticals)、舍格列净(碳酸((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-(4-甲氧基苄基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯·乙酯,GlaxoSmithKline)、AVE2268((2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)噻吩-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇,Sanofi-Aventis)、BI10773(Boehringer Ingelheim),CSG453(Chugai/Roche),LX4211(Lexicon)和本领域已知的SGLT2抑制剂。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为SGLT2抑制剂，其选自以下SGLT2抑制剂：
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；碳酸((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(4-异丙氧基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯·乙酯；碳酸((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-(4-甲氧基苄基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯·乙酯；(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)噻吩-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；及其药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401401
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自碳酸((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(4-异丙氧基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯·乙酯(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401411
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自碳酸((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-(4-甲氧基苄基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯·乙酯(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为SGLT2抑制剂，其选自：达格列净、remigliflozin和舍格列净。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为达格列净。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为remigliflozin。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为舍格列净。
Astellas和Kotobuki在国际专利公开文本WO2004/080990中披露了一系列SGLT2抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2004/080990中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。
Aventis在国际专利公开文本WO2004/007517中披露了一系列SGLT2抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2004/007517中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。一个这样的化合物为(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)噻吩-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。在一些实施方案中，所述SGLT2抑制剂选自(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(2-(4-甲氧基苄基)噻吩-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401421
Tanabe在国际专利公开文本WO2005/012326中披露了一系列SGLT2抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在中披露的化合物WO2005/012326及其药用盐、溶剂化物和水合物。一个这样的化合物为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。在一些实施方案中，所述SGLT2抑制剂选自(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Boehringer Ingelheim在国际专利公开文本WO2005/092877中披露了一系列SGLT2抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2005/092877中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。
Chugai在国际专利公开文本WO2006/080421中披露了一系列SGLT2抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2006/080421中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。
Lexicon在国际专利公开文本WO2008/109591中披露了一系列SGLT2抑制剂。本发明的一些实施方案包括一种或多种化合物的每种组合，所述化合物选自在WO2008/109591中披露的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。
氯茴苯酸类
氯茴苯酸通过与胰脏β细胞结合(按与磺酰脲类似的方式，但却是另一结合位点)促进胰岛素的分泌。氯茴苯酸的实例包括Novo Nordisk的瑞格列奈(Prandin,(S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸)、那格列奈(Starlix,(R)-2-((1r,4R)-4-异丙基环己烷甲酰氨基)-3-苯基丙酸)、米格列奈((S)-2-苄基-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-4-氧代丁酸)等。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为氯茴苯酸，其选自以下氯茴苯酸：(S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸；(R)-2-((1r,4R)-4-异丙基环己烷甲酰氨基)-3-苯基丙酸；(S)-2-苄基-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-4-氧代丁酸；及其药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为(S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401431
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自(R)-2-((1r,4R)-4-异丙基环己烷甲酰氨基)-3-苯基丙酸(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401432
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为磺酰脲，其选自(S)-2-苄基-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-4-氧代丁酸(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401433
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为氯茴苯酸，其选自以下氯茴苯酸：瑞格列奈、那格列奈、米格列奈及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为氯茴苯酸，其选自瑞格列奈及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为氯茴苯酸，其选自那格列奈及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为氯茴苯酸，其选自米格列奈及其药用盐、溶剂化物和水合物。
噻唑烷二酮
噻唑烷二酮属于更常见的是被称作TZD的一类药物。这些药物与核受体即过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)结合，激活多种特异性基因的转录，导致胰岛素抗性降低，由此来发挥作用。噻唑烷二酮的实例包括罗格列酮(Avandia,5-(4-(2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)；吡格列酮(Actos,5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)；曲格列酮(Rezulin,5-(4-((6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)甲氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)；利格列酮(5-(4-((6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)；环格列酮(5-(4-((1-甲基环己基)甲氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮)和本领域已知的噻唑烷二酮。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为氯茴苯酸，其选自：5-(4-(2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；5-(4-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；5-(4-((1-甲基环己基)甲氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；及其药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为5-(4-(2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401441
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为5-(4-((6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基)甲氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401452
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为5-(4-((6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401453
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为5-(4-((1-甲基环己基)甲氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(化学结构如下所示)及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure BDA00002520195401454
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为噻唑烷二酮，其选自罗格列酮及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为噻唑烷二酮，其选自吡格列酮及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为噻唑烷二酮，其选自曲格列酮及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为噻唑烷二酮，其选自利格列酮及其药用盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为噻唑烷二酮，其选自环格列酮及其药用盐、溶剂化物和水合物。
抗糖尿病性肽类似物
抗糖尿病性肽类似物为通过充当肠降血糖素模拟物诸如GLP-1和GIP而促进胰岛素分泌的肽。抗糖尿病性肽类似物的实例包括艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁泰和本领域已知的抗糖尿病性肽类似物。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为抗糖尿病性肽类似物，其选自：艾塞那肽；利拉鲁肽；和他司鲁泰。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为艾塞那肽。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为利拉鲁肽。在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为他司鲁泰。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为L-组氨酰基甘氨酰基-L-α-谷氨酰基甘氨酰基-L-苏氨酰基-L-苯基丙氨酰基-L-苏氨酰基-L-丝氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L-亮氨酰基-L-丝氨酰基-L-赖氨酰基-L-谷氨酰基-L-蛋氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-丙氨酰基-L-缬氨酰基-L-精氨酰基-L-亮氨酰基-L-苯基丙氨酰基-L-异亮氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-色氨酰基-L-亮氨酰基-L-赖氨酰基-L-天冬氨酰基甘氨酰基甘氨酰基-L-脯氨酰基-L-丝氨酰基-L-丝氨酰基甘氨酰基-L-丙氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酰基-L-丝氨酰胺(即，艾塞那肽)及其药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为L-组氨酰基-L-丙氨酰基-L-α-谷氨酰基甘氨酰基-L-苏氨酰基-L-苯基丙氨酰基-L-苏氨酰基-L-丝氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L-缬氨酰基-L-丝氨酰基-L-丝氨酰基-L-酪氨酰基-L-亮氨酰基-L-α-谷氨酰基甘氨酰基-L-谷氨酰基-L-丙氨酰基-L-丙氨酰基-N6-[N-(1-氧代十六烷基)-L-α-谷氨酰基]-L-赖氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-苯基丙氨酰基-L-异亮氨酰基-L-丙氨酰基-L-色氨酰基-L-亮氨酰基-L-缬氨酰基-L-精氨酰基甘氨酰基-L-精氨酰基-甘氨酸(利拉鲁肽)及其药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物或所述第二种药物为H2N-His-2-甲基-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-2-甲基-Ala-Arg-CONH2(他司鲁泰)及其药用盐、溶剂化物和水合物。
其它用途
本发明另一个目的涉及经放射标记的本发明化合物，所述经放射标记的化合物不仅用在体外和体内放射成像中，而且还用在体外和体内测定中，用于定位和定量在组织样品包括人中的GPR119受体，以及用于通过经放射标记的化合物的抑制结合来识别GPR119受体配体。本发明的另一目的是开发新颖的GPR119受体测定，所述测定包含所述经放射标记的化合物。
本发明包括在本发明化合物及其中间体、盐和结晶形式中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。本发明一个方面包括本发明化合物及其中间体、盐和结晶形式中存在的一个或多个原子的每种组合，其中所述原子被具有相同原子数但不同质量数的原子替代。一个这样的实例是将在本发明化合物及其中间体、盐和结晶形式中发现的为最大天然丰度的同位素原子诸如1H或12C用不是最大天然丰度的同位素原子诸如2H或3H(代替1H)或11C、13C或14C(代替12C)来代替。通常将已发生这样替代的化合物称为同位素标记的化合物。可使用本领域技术人员已知的多种不同合成方法中的任一种来完成对本发明化合物及其中间体、盐和结晶形式的同位素标记并且很容易地认为所述技术人员理解所述合成方法和进行所述同位素标记所需的可用试剂。举例而言而非限定，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括11C、13C和14C。氮的同位素包括13N和15N。氧的同位素包括15O、17O和18C。氟的同位素包括18F。硫的同位素包括35S。氯的同位素包括36Cl。溴的同位素包括75Br、76Br、77Br和82Br。碘的同位素包括123I、124I、125I和131I。本发明另一个方面包括组合物(诸如在合成、预配制等过程中制备的那些组合物)和药物组合物(诸如预期在哺乳动物中用于治疗本申请所述一种或多种障碍而制备的那些药物组合物)，所述组合物包含本发明化合物及其中间体、盐和结晶形式中的一种或多种，其中在所述组合物中，天然存在的同位素分布被扰动。本发明另一个方面包括包含本申请所述化合物的组合物和药物组合物，其中所述化合物在一个或多个位置富含的同位素不是最大天然丰度的同位素。测量所述同位素扰动或富集的方法是现成的(诸如质谱法)，并且对于为放射性同位素的同位素，测量方法也是现成的(诸如与HPLC或GC联用的放射性检测器)。
本发明一些同位素标记的化合物用在化合物和/或底物组织分布测定中。在一些实施方案中，所述放射性核素3H和/或14C同位素在这些研究中是有用的。此外，用较重同位素诸如氘(即，2H)取代可得到由较大代谢稳定性带来的一些治疗益处(例如，体内半衰期增加或剂量需要量减少)，并因此在一些情况下是优选的。本发明同位素标记的化合物通常可通过下述与在下文附图和实施例中披露的那些方法类似的方法制备，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。其它有用的合成方法在下文中讨论。此外，应当理解的是，在本发明化合物中表示的所有原子可以是所述原子最通常出现的同位素或者是稀有放射同位素或者是非放射活性同位素。
用于将放射同位素结合到有机化合物中的合成方法对本发明化合物是适用的，并且是本领域公知的。这些合成方法(例如，将活性水平的氚结合到目标分子中)如下所述：
A.用氚气体催化还原：该方法通常得到高比放射性的产物，并且需要卤化或不饱和前体。
B.用硼氢化钠[3H]还原：该方法相当廉价并且需要含有可还原官能团诸如醛、酮、内酯、酯等的前体。
C.用氢化铝锂[3H]还原：该方法以几乎理论比放射性得到产物。其也需要含有可还原官能团诸如醛、酮、内酯、酯等的前体。
D.氚气体暴露标记：该方法包括在合适催化剂的存在下将含有可交换质子的前体暴露于氚气体。
E.使用碘甲烷[3H]N-甲基化：通常采用该方法通过用高比放射性碘甲烷(3H)处理合适的前体来制备O-甲基或N-甲基(3H)产物。一般而言，该方法允许较高的比放射性，例如，约70-90Ci/mmol。
用于将活性水平的125I结合到目标分子中的合成方法包括：
A.Sandmeyer及类似反应：该方法将芳基胺或杂芳基胺转化成重氮盐，诸如重氮四氟硼酸盐，以及随后使用Na125I转化成125I标记的化合物。代表性方法由Zhu,G-D及其同事在J.Org.Chem.,2002,67,943-948中报道。
B.苯酚的邻位碘(125I)化：该方法允许125I结合在苯酚的邻位，如由Collier,T.L及其同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.,1999,42,S264-S266中所报道。
C.芳基溴和杂芳基溴用125I交换：该方法通常是一种两步过程。第一步是使用例如如下方法将芳基或杂芳基溴转化成相应的三烷基锡中间体：在卤化三烷基锡或六烷基二锡[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下，进行Pd催化的反应[即，Pd(Ph3P)4]或通过芳基锂或杂芳基锂。代表性方法由Le Bas,M.-D及其同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.2001,44,S280-S282中报道。
放射标记的GPR119受体式(Ia)化合物可用在筛选测定中以识别/评价化合物。一般而言，可就新合成的或识别的化合物(即，测试化合物)减少“放射标记的式(Ia)化合物”结合至GPR119受体的能力进行评价。因此，测试化合物与“放射标记的式(Ia)化合物”竞争结合至GPR119受体的能力与其结合亲和力直接相关。
本发明某些经标记的化合物与GPR119受体结合。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约500μM的IC50，在另一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约100μM的IC50，在另一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约10μM的IC50，在另一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约1μM的IC50，以及在另一个实施方案中，所述经标记的抑制剂具有小于约0.1μM的IC50。
基于对该说明书等内容的回顾，所披露的受体和方法的其它用途对本领域那些技术人员将会是显而易见的。
会意识到的是，本发明方法的步骤不需要进行任何具体的次数或不需要按任何具体的顺序进行。基于对本发明下述实施例的考察，本发明的其它目的、益处和新颖特征对于本领域技术人员来说会变得显而易见，所述实施例意欲进行说明而不是意欲进行限制。
实施例
实施例1:本发明化合物的合成.
针对本发明化合物的示例性合成显示在图8至15中，其中所述变量与该说明书通篇所使用的变量具有相同的定义。
本发明化合物和它们的合成通过如下实施例来进一步说明。提供下述实施例进一步定义本发明，然而不是将本发明限制为这些实施例的具体情况。按照AutoNom 2.2版、AutoNom 2000、CS ChemDraw Ultra 7.0.1版或CSChemDraw Ultra 9.0.7版对本文之前和之后描述的化合物进行命名。在一些情况下使用通用名，并且应该理解的是，本领域技术人员可知晓这些通用名。
化学：质子核磁共振(1H NMR)光谱在配备有QNP(四核探头(QuadNucleus Probe))或BBI(宽带反向(Broad Band Inverse))和z梯度的BrukerAvance-400上记录。化学位移以百万分数(ppm)给出，其中残余溶剂信号用作参考。如下所示使用NMR缩写：s=单峰、d=双峰、dd=双二重峰、ddd=双双二重峰、dt=双三重峰、t=三重峰、td=三重双峰、tt＝三三重峰、q=四重峰、m=多重峰、bs=宽单峰、bt=宽三重峰。使用Smith SynthesizerTM或EmrysOptimizerTM(Biotage)进行微波辐射。薄层色谱(TLC)在硅胶60 F254(Merck)上进行，制备性薄层色谱(制备性TLC)在PK6F硅胶60A 1mm板(Whatman)上进行，以及柱色谱使用Kieselgel 60,0.063-0.200mm(Merck)在硅胶柱上进行。蒸发在Büchi旋转蒸发仪上减压进行。
LCMS说明：HPLC泵：LC-10AD VP,Shimadzu Inc.；HPLC系统控制器：SCL-10A VP,Shimadzu Inc；UV检测器：SPD-10A VP,Shimadzu Inc；自动进样器：CTC HTS,PAL，Leap Scientific；质谱仪：带有Turbo离子喷雾源的API 150EX,AB/MDS Sciex；软件：Analyst 1.2。
实施例1.1:制备4-((1s,4s)-4-羟基环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)和4-((1r，4r)-4-羟基环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2).
步骤A:制备4-(吡啶-4-基氧基)环己醇.
在室温，向氢化钠(13.77g,344mmol)于DMSO(250mL)中的溶液中逐份加入环己烷-1,4-二醇(20g,172mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后逐份加入4-氯吡啶盐酸盐(25.8g,172mmol)。将混合物在室温搅拌2小时直到停止放出氢气，然后在80°C加热8小时。将混合物用冰水稀释并用DCM(6次)萃取。合并有机层并用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂并将所得固体在80°C温度高真空干燥2小时，进一步除去任何剩余的DMSO。然后将所述固体溶解在最少量的10%MeOH/DCM中并通过硅胶柱色谱法(MeOH/EtOAc)纯化得到标题化合物(10g)。
步骤B:制备4-(哌啶-4-基氧基)环己醇.
向在不锈钢容器中的4-(吡啶-4-基氧基)环己醇(13g,67.3mmol)于无水EtOH(336mL)中的溶液中加入钯/炭(12g,11.28mmol)。将上述混合物放置在真空中并充入氢气(500psi)。然后将反应容器在60°C搅拌144小时。过滤出所述钯并浓缩所述滤液，得到标题化合物。
步骤C:制备4-((1s,4s)-4-羟基环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)和4-((1r，4r)-4-羟基环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2).
向4-(哌啶-4-基氧基)环己醇(9g,45.2mmol)于MeOH(125mL)中的溶液中加入三乙胺(6.35mL,45.2mmol)，然后加入一缩二碳酸二叔丁酯(24.64g,113mmol)。将混合物在50°C加热4小时。除去溶剂并将所述残余物通过硅胶柱色谱法(40%至100%EtOAc/己烷)纯化得到中间体1(5.6g)，其为无色油状物，和中间体2(5.2g)，其为白色固体。
中间体1:LCMS m/z=300.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),1.47-1.56(m,6H),1.60-1.70(m,3H),1.70-1.82(m,4H),3.07-3.14(m,2H),3.47-3.56(m,2H),3.71-3.77(m,3H)。
中间体2:LCMS m/z=300.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30-1.37(m,4H),1.43(s,9H),1.43-1.52(m,2H),1.75-1.79(m,2H),1.93-1.98(m,4H),3.02-3.09(m,2H),3.05-3.40(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.66-3.71(m,1H),3.74-3.80(m,2H)。
实施例1.2:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物2).
方法A
在氮气气氛和在0°C，向NaH(15mg,0.376mmol)于无水DMA(0.3mL)中的混合物中滴加中间体2(75mg,0.250mmol)在DMA(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在0°C搅拌20分钟，滴加1-氟-4-(甲基磺酰基)苯(44mg,0.250mmol)在DMA(0.4mL)中的溶液，使所述反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(0.10g)，其为白色固体。LCMS m/z=454.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),1.47-1.64(m,6H),1.76-1.81(m,2H),1.96-2.00(m,2H),2.08-2.13(m,2H),3.02(s,3H),3.05-3.12(m,2H),3.49-3.58(m,2H),3.74-3.79(m,2H),4.37-4.43(m,1H),6.99(d,J=9.1Hz,2H),7.84(d,J=9.1Hz,2H)。
方法B
在0°C，向4-(甲基磺酰基)苯酚(0.949g,5.51mmol)、中间体1(1.5g,5.01mmol)和三苯基膦(1.445g,5.51mmol)于THF(25mL)中的溶液中滴加F(1.071mL,5.51mmol)。使混合物历时1小时温热升至室温并搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化得到标题化合物(590mg)，其为白色固体。
实施例1.3:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物7).
按与实施例1.2(方法A)中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用中间体2和2-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶。LCMS m/z=455.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.46-1.61(m,6H),1.77-1.82(m,2H),1.96-2.00(m,2H),2.12-2.17(m,2H),3.06(s,3H),3.15-3.12(m,2H),3.47-3.59(m,2H),3.75-3.81(m,2H),5.13-5.19(m,1H),6.78-6.80(d,J=8.8Hz,1H),7.99-8.02(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),8.69-8.70(d,J=2.8Hz,1H)。
实施例1.4:制备4-((1s,4s)-4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物11).
按与实施例1.2(方法A)中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用中间体1和2-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶。LCMS m/z=455.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.50-1.59(m,2H),1.66-1.85(m,7H),1.89-2.04(m,3H),3.08(s,3H),3.13-3.20(m,2H),3.55-3.63(m,2H),3.71-3.77(m,2H),5.20-5.25(m,1H),6.82-6.84(d,J=8.7Hz,1H),8.00-8.03(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),8.69-8.70(d,J=2.6Hz,1H)。
实施例1.5:制备4-((1s,4s)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物6).
按与实施例1.2(方法A)中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用中间体1和1,2-二氟-4-(甲基磺酰基)苯。LCMS m/z=471.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.49-1.56(m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.71-1.88(m,6H),1.98-2.07(m,2H),3.05(s,3H),3.09-3.15(m,2H),3.53-3.60(m,2H),3.72-3.78(m,2H),4.47-4.52(m,1H),7.09-7.13(t,J=8.5Hz,1H),7.62-7.67(m,2H)。
实施例1.6:制备4-((1r，4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物5).
按与实施例1.2(方法A)中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用中间体2和1,2-二氟-4-(甲基磺酰基)苯。LCMS m/z=472.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.46-1.54(m,4H),1.61-1.70(m,2H),1.75-1.82(m,2H),1.96-2.03(m,2H),2.08-2.15(m,2H),3.04(s,3H),3.06-3.13(m,2H),3.52-3.58(m,2H),3.74-3.80(m,2H),4.43-4.49(m,1H),7.07-7.11(t,J=8.8Hz,1H),7.63-7.68(m,2H)。
实施例1.7:制备4-((1r，4r)-4-(6-溴哒嗪-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物20).
按与实施例1.2(方法A)中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用中间体2和3,6-二溴-哒嗪。LCMS m/z=456.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),1.47-1.61(m,6H),1.76-1.81(m,2H),1.95-1.99(m,2H),2.19-2.24(m,2H),3.05-3.11(m,2H),3.45-3.59(m,2H),3.74-3.80(m,2H),5.22-5.29(m,1H),6.78-6.80(d,J=9.2Hz,1H),7.44-7.46(d,J=9.2Hz,1H)。
实施例1.8:制备4-((1r，4r)-4-(6-(甲基磺酰基)哒嗪-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物24).
将4-((1r,4r)-4-(6-溴哒嗪-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.070g,0.153mmol)、甲亚磺酸钠(0.028g,0.275mmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(6.95mg,0.014mmol)和N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(3.30μl,0.031mmol)于DMSO(0.9mL)中的混合物在110°C加热2.5小时。将反应混合物用水稀释并用DCM(3x25mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(0.045g)，其为白色固体。LCMS m/z=456.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.48-1.57(m,4H),1.60-1.69(m,2H),1.77-1.82(m,2H),1.97-2.02(m,2H),2.23-2.28(m,2H),3.05-3.12(m,2H),3.39(s,3H),3.49-3.60(m,2H),3.75-3.81(m,2H),5.39-5.45(m,1H),7.10-7.12(d,J=9.2Hz,1H),8.01-8.03(d,J=9.2Hz,1H)。
实施例1.9:制备4-((1r，4r)-4-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物21).
按与实施例1.2(方法A)中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用中间体2和2,4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯。LCMS m/z=472.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.48-1.66(m,6H),1.77-1.81(m,2H),1.94-1.99(m,2H),2.07-2.12(m,2H),3.06-3.13(m,2H),3.18(s,3H),3.50-3.58(m,2H),3.74-3.80(m,2H),4.35-4.41(m,1H),6.69-6.72(dd,J=12.0,2.2Hz,1H),6.76-6.79(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.83(t,J=8.6Hz,1H)。
实施例1.10:制备4-((1r，4r)-4-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物22).
获得标题化合物，其为实施例1.9的副产物。LCMS m/z=471.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.48-1.56(m,4H),1.71-1.81(m,4H),1.98-2.04(m,2H),2.10-2.16(m,2H),3.07-3.14(m,2H),3.18(s,3H),3.51-3.57(m,1H),3.59-3.64(m,1H),3.73-3.79(m,2H),4.51-4.56(m,1H),6.71-6.78(m,2H),7.95-7.99(m,1H)。
实施例1.11:制备5-异丙基-3-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物37).
步骤A:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐.
在室温，向4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.27g,7.21mmol)于DCM(25mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(4.51mL,18.02mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。过滤所得白色沉淀物并用乙醚洗涤，得到标题化合物(2.66g)。
步骤B:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈
向三乙胺(0.284mL,2.052mmol)于DCM(8mL)中的溶液中加入4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(100mg,0.256mmol)。将反应混合物冷却至0°C并缓慢加入溴化氰(32.6mg,0.308mmol)于DCM(1mL)中的溶液。在0°C搅拌20分钟后，移去冰浴并将所述反应混合物在室温搅拌2小时。然后浓缩反应混合物并用短的硅胶柱过滤，得到标题化合物(60mg)，其为白色固体。
步骤C:制备N-羟基-4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲脒和4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶的混合物.
向4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈(200mg,0.528mmol)于乙醇(1049μL,17.97mmol)中的溶液中加入羟胺(50wt%于H2O中,70.5μL,1.057mmol)。将反应混合物在65°C搅拌18小时。蒸发溶剂得到标题化合物(200mg)，其为油状物，将所述油状物不经进一步纯化即使用。
步骤D:制备5-异丙基-3-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑.
将来自步骤C的N-羟基-4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲脒和4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶(100mg,0.243mmol)的混合物与三乙胺(29.5mg,0.292mmol)溶解在四氢呋喃(2mL,0.243mmol)中。缓慢加入异丁酰氯(28.5mg,0.267mmol)直到起始物质耗尽。然后将混合物在微波辐射下在120°C加热1小时。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(15mg)。LCMS m/z=464.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.31-1.32(d,J=7.0Hz,6H),1.42-1.54(m,2H),1.55-1.65(m,4H),1.83-1.90(m,2H),1.93-2.00(m,2H),2.05-2.12(m,2H),2.99(s,3H),3.00-3.07(m,1H),3.12-3.18(m,2H),3.50-3.61(m,2H),3.72-3.78(m,2H),4.35-4.41(m,1H),6.95-6.97(d,J=8.8Hz,2H),7.80-7.82(d,J=8.8Hz,2H)。
实施例1.12:制备2-甲基-1-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮(化合物40).
标题化合物是从实施例1.11,步骤D的硅胶柱色谱法纯化过程中分离出来的。LCMS m/z=424.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.13-1.15(dd,J=6.8,1.5Hz,6H),1.17-1.26(m,2H),1.47-1.66(m,4H),1.82-1.87(m,2H),1.99-2.04(m,2H),2.11-2.16(m,2H),2.80-2.86(m,1H),3.04(s,3H),3.26-3.33(m,2H),3.53-3.59(m,1H),3.63-3.69(m,1H),3.82-3.92(m,2H),4.41-4.46(m,1H),7.00-7.02(d,J=8.8Hz,2H),7.85-7.87(d,J=8.8Hz,2H)。
实施例1.13:制备3-叔丁基-5-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物26).
向4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈(30mg,0.08mmol)和N'-羟基特戊脒(13.8mg,0.12mmol)于DCM(3.5mL)中的溶液中加入0.5M氯化锌(II)在THF中的溶液(0.476mL,0.24mmol)。将混合物在室温搅拌1小时直到起始物质完全消失。真空除去溶剂。向残余物中加入1.25N氯化氢在EtOH中的溶液(0.64mL,0.79mmol)。将混合物在100°C加热1小时，冷却至室温，用EtOAc稀释并用水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(15mg)，其为白色固体。LCMS m/z=478.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(s,9H),1.38-1.48(m,2H),1.50-1.64(m,4H),1.77-1.85(m,2H),1.89-1.95(m,2H),2.01-2.08(m,2H),2.95(s,3H),3.32-3.38(m,2H),3.45-3.51(m,1H),3.56-3.62(m,1H),3.73-3.79(m,2H),4.32-4.38(m,1H),6.91-6.93(d,J=8.8Hz,2H),7.76-7.78(d,J=8.8Hz,2H)。
实施例1.14:制备3-(2-氟丙-2-基)-5-(4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物18).
按与实施例1.13中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈和2-氟-N'-羟基-2-甲基丙脒。LCMS m/z=483.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48-1.63(m,4H),1.67-1.74(m,2H),1.71(s,3H),1.76(s,3H),1.86-1.92(m,2H),1.97-2.01(m,2H),2.12-2.17(m,2H),3.07(s,3H),3.48-3.55(m,3H),3.68-3.73(m,1H),3.82-3.88(m,2H),5.14-5.19(m,1H),6.79-6.81(d,J=9.0Hz,1H),8.00-8.03(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),8.70-8.71(d,J=2.7Hz,1H)。
实施例1.15:制备5-(4-((1r，4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑(化合物16).
按与实施例1.13中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用4-((1r,4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈和2-氟-N'-羟基-2-甲基丙脒。LCMS m/z=500.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47-1.59(m,2H),1.63-1.73(m,4H),1.71(s,3H),1.76(s,3H),1.85-1.92(m,2H),1.97-2.04(m,2H),2.08-2.15(m,2H),3.04(s,3H),3.47-3.53(m,2H),3.55-3.60(m,1H),3.66-3.71(m,1H),3.82-3.88(m,2H),4.45-4.51(m,1H),7.07-7.11(t,J=8.3Hz,1H),7.63-7.68(m,2H)。
实施例1.16:制备3-叔丁基-5-(4-((1r，4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物25).
按与实施例1.13中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用4-((1r,4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈和N'-羟基特戊脒。LCMS m/z=496.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(s,9H),1.39-1.48(m,2H),1.56-1.65(m,4H),1.78-1.84(m,2H),1.90-1.97(m,2H),2.01-2.08(m,2H),2.97(s,3H),3.32-3.39(m,2H),3.47-3.53(m,1H),3.56-3.62(m,1H),3.73-3.79(m,2H),4.38-4.44(m,1H),7.00-7.04(t,J=8.5Hz,1H),7.56-7.61(m,2H)。
实施例1.17:制备3-(2-氟丙-2-基)-5-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物27).
按与实施例1.13中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈和2-氟-N'-羟基-2-甲基丙脒。LCMS m/z=482.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49-1.76(m,6H),1.73(s,3H),1.79(s,3H),1.88-1.95(m,2H),1.98-2.04(m,2H),2.10-2.17(m,2H),3.05(s,3H),3.50-3.61(m,3H),3.69-3.74(m,1H),3.84-3.91(m,2H),4.42-4.48(m,1H),7.01-7.03(d,J=8.8Hz,2H),7.86-7.88(d,J=8.8Hz,2H)。
实施例1.18:制备5-氟-2-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)吡啶(化合物52).
将2,5-二氟吡啶(10.62mg,0.092mmol)、三乙胺(23.36mg,0.231mmol)和4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(18mg,0.046mmol)于2-丙醇(1mL)中的溶液在120°C加热10小时。将反应混合物冷却，用水(10mL)稀释并用DCM萃取。分离有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(11mg)，其为白色固体。LCMS m/z=449.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31-1.54(m,6H),1.75-1.81(m,2H),1.84-1.91(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.89(s,3H),2.98-3.45(m,2H),3.40-3.52(m,2H),3.74-3.79(m,2H),4.24-4.30(m,1H),6.48-6.51(dd,J=9.2,3.5Hz,1H),6.85-6.87(d,J=8.8Hz,2H),7.07-7.12(m,1H),7.70-7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.90(d,J=3.2Hz,1H)。
实施例1.19:制备5-甲基-2-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶(化合物38).
按与实施例1.18中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐和2-氯-5-甲基嘧啶。LCMS m/z=446.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48-1.67(m,6H),1.88-1.95(m,2H),2.00-2.07(m,2H),2.12-2.17(m,2H),2.13(s,3H),3.05(s,3H),3.31-3.38(m,2H),3.57-3.63(m,1H),3.64-3.70(m,1H),4.29-4.34(m,2H),4.40-4.46(m,1H),7.01-7.03(d,J=8.8Hz,2H),7.86-7.88(d,J=8.8Hz,2H),8.17(s,2H)。
实施例1.20:制备5-甲氧基-2-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶(化合物70).
按与实施例1.18中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐和2-氯-5-甲氧基嘧啶。LCMS m/z=462.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45-1.64(m,6H),1.86-1.92(m,2H),1.97-2.04(m,2H),2.09-2.15(m,2H),3.02(s,3H),3.26-3.32(m,2H),3.54-3.60(m,1H),3.60-3.67(m,1H),3.80(s,3H),4.22-4.27(m,2H),4.38-4.44(m,1H),6.98-7.01(d,J=8.8Hz,2H),7.83-7.85(d,J=8.8Hz,2H),8.19(s,2H)。
实施例1.21:制备3-乙氧基-6-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)哒嗪(化合物51).
按与实施例1.18中描述的方式相似的方式制备3-氯-6-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)哒嗪，使用4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐和3,6-二氯哒嗪。
将3-氯-6-(4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)哒嗪(5mg,10.73μmol)、乙醇钠(0.73mg,10.73μmol)于EtOH(1mL)中的混合物在微波辐射下在150°C加热8小时。真空除去溶剂并将所述残余物通过硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(3mg)。LCMS m/z=476.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(t,J=7.2Hz,3H),1.38-1.63(m,6H),1.83-1.89(m,2H),1.90-1.97(m,2H),2.02-2.07(m,2H),3.00(s,3H),3.12-3.19(m,2H),3.47-3.53(m,1H),3.55-3.60(m,1H),3.81-3.87(m,2H),4.31-4.37(m,1H),4.36-4.41(q,J=7.2Hz,2H),6.72-6.74(d,J=9.6Hz,1H),6.91-9.94(d,J=9.0Hz,2H),6.95-6.97(d,J=9.6Hz,1H),7.76-7.78(d,J=9.0Hz,2H)。
实施例1.22:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物12).
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(32.4mg,0.20mmol)和丙-2-醇(12.0mg,0.20mmol)于THF(1mL)中的混合物在室温搅拌1小时。然后加入三乙胺(50.5mg,0.50mmol)和5-(甲基磺酰基)-2-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶盐酸盐(78mg,0.20mmol)，将所述混合物在微波辐射下在150°C加热2小时。除去溶剂并将所述残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(35mg)，其为白色粉末。LCMS m/z=441.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24-1.26(d,J=6.3Hz,6H),1.47-1.62(m,6H),1.77-1.84(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.12-2.18(m,2H),3.07(s,3H),3.16-3.23(m,2H),3.48-3.54(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.75-3.81(m,2H),4.88-4.97(m,1H),5.12-5.18(m,1H),6.79-6.81(d,J=8.7Hz,1H),8.00-8.03(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),8.70-8.71(d,J=2.6Hz,1H)。
实施例1.23:制备4-((1r，4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物13).
按与实施例1.22中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用4-((1r，4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-甲基哌啶盐酸盐和丙-2-醇。LCMS m/z=458.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24-1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.45-1.57(m,4H),1.62-1.70(m,2H),1.76-1.83(m,2H),1.96-2.03(m,2H),2.08-2.15(m,2H),3.04(s,3H),3.15-3.21(m,2H),3.52-3.61(m,2H),3.75-3.81(m,2H),4.43-4.49(m,1H),4.88-4.95(m,1H),7.07-7.11(t,J=8.8Hz,1H),7.63-7.68(m,2H)。
实施例1.24:制备4-((1r，4r)-4-(4-(2-氰基乙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物31).
按与实施例1.2(方法B)中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用中间体1和3-(4-羟基苯基)-丙腈。LCMS m/z=429.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(s,9H),1.23-1.42(m,6H),1.60-1.65(m,2H),1.80-1.85(m,2H),1.91-1.96(m,2H),2.40-2.43(t,J=7.3Hz,2H),2.71-2.74(t,J=7.3Hz,2H),2.89-2.95(m,2H),3.30-3.42(m,2H),3.59-3.64(m,2H),4.05-4.12(m,1H),6.68-6.70(d,J=8.7Hz,2H),6.96-6.98(d,J=8.7Hz,2H)。
实施例1.25:制备4-((1s,4s)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1).
按与实施例1.2(方法A)中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用中间体1。LCMS m/z=454.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.49-1.52(m,2H),1.63-1.83(m,4H),1.78-1.84(m,4H),1.97-2.02(m,2H),3.03(s,3H),3.08-3.14(m,2H),3.53-3.58(m,2H),3.73-3.78(m,2H),4.44-4.46(m,1H),7.00(d,J=12.0Hz,2H),7.84(d,J=8.0Hz,2H)。
实施例1.26:制备3-异丙基-5-(4-((1s,4s)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物3).
按与实施例1.13中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用4-((1s,4s)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈和N'-羟基异丁脒。LCMS m/z=464.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(d,J=4Hz,6H),1.64-1.76(m,6H),1.79-1.90(m,4H),1.97-2.02(m,2H),2.85-2.91(m,1H),3.03(s,3H),3.44-3.50(m,2H),3.54-3.58(m,1H),3.67-3.70(m,1H),3.80-3.86(m,2H),4.44-4.47(m,1H),7.00(d,J=12.0Hz,2H),7.84(d,J=8.0Hz,2H)。
实施例1.27:制备3-异丙基-5-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物4).
按与实施例1.13中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈和N'-羟基异丁脒。LCMS m/z=464.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(d,J=8Hz,6H),1.49-1.73(m,6H),1.86-1.91(m,2H),1.99-2.02(m,2H),2.09-2.11(m,2H),2.88-2.93(m,1H),3.03(s,3H),3.45-3.51(m,2H),3.54-3.57(m,1H),3.66-3.70(m,1H),3.81-3.87(m,2H),4.40-4.44(m,1H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),7.84(d,J=8.0Hz,2H)。
实施例1.28:制备5-乙基-2-(4-((1r，4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶(化合物8).
按与实施例1.2(方法A)中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用(1r,4r)-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)环己醇和1,2-二氟-4-(甲基磺酰基)苯。LCMS m/z=478.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(t,J=8Hz,3H),1.50-1.68(m,6H),1.87-1.91(m,2H),2.01-2.07(m,2H),2.10-2.14(m,2H),2.47(q,J=8Hz,2H),3.04(s,3H),3.35-3.43(m,1H),3.58-3.62(m,1H),3.62-3.69(m,1H),4.24-4.28(m,2H),4.45-4.49(m,1H),7.09(t,J=8Hz,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.67(d,J=8Hz,1H),8.19(s,2H)。
实施例1.29:制备5-乙基-2-(4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶(化合物9).
按与实施例1.2(方法A)中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用(1r,4r)-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)环己醇和2-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶。LCMS m/z=461.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(t,J=8Hz,3H),1.48-1.62(m,6H),1.87-1.93(m,2H),1.99-2.02(m,2H),2.14-2.17(m,2H),2.47(q,J=8Hz,2H),3.06(s,3H),3.33-3.40(m,2H),3.52-3.57(m,1H),3.65-3.69(m,1H),4.27-4.31(m,2H),5.15-5.19(m,1H),6.79(d,J=8Hz,1H),8.00(d,J=8Hz,1H),8.70(s,1H)。
实施例1.30:制备5-乙基-2-(4-((1s,4s)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶(化合物10).
按与实施例1.2(方法A)中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用(1s,4s)-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)环己醇和1,2-二氟-4-(甲基磺酰基)苯。LCMS m/z=478.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(t,J=8Hz,3H),1.60-1.71(m,6H),1.74-1.78(m,2H),1.87-1.92(m,4H),2.03-2.07(m,2H),2.47(q,J=8Hz,2H),3.04(s,3H),3.35-3.43(m,1H),3.58-3.62(m,1H),3.63-3.69(m,1H),4.24-4.28(m,2H),4.46-4.51(m,1H),7.10(t,J=8Hz,1H),7.64(d,J=8Hz,2H),7.66(d,J=8Hz,1H),8.18(s,2H)。
实施例1.31:制备5-((4-((1r，4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)甲基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑(化合物14).
将4-((1r，4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(60mg,0.147mmol)、5-(氯甲基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑(26mg,0.162mmol)和三乙胺(0.021mL,0.147mmol)于2-丙醇(2.4mL)中的混合物在微波辐射下在180°C加热30分钟。将混合物真空浓缩。将残余物溶解在DCM中并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(41mg)，其为白色固体。LCMS m/z=496.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.35(d,J=8Hz,6H),1.46-1.51(m,2H),1.60-1.70(m,4H),1.84-1.87(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.09-2.11(m,2H),2.35-2.39(m,2H),2.81-2.84(m,2H),3.04(s,3H),3.08-3.13(m,1H),3.42-3.44(m,1H),3.49-3.52(m,1H),3.82(s,2H),4.43-4.46(m,1H),7.08(t,J=8Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H)。
实施例1.32:制备3-异丙基-5-((4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑(化合物15).
按与实施例1.31中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用5-(甲基磺酰基)-2-((1r，4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶盐酸盐。LCMSm/z=479.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.35(d,J=8Hz,6H),1.47-1.53(m,4H),1.64-1.70(m,2H),1.85-1.88(m,2H),1.95-1.98(m,2H),2.11-2.14(m,2H),2.34-2.39(m,2H),2.81-2.86(m,2H),3.06(s,3H),3.08-3.13(m,1H),3.41-3.48(m,2H),3.82(s,2H),5.13-5.17(m,1H),6.78(d,J=8Hz,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),8.69(s,1H)。
实施例1.33:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物17).
将4-((1r，4r)-4-(5-溴吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(70mg,0.153mmol)、甲亚磺酸钠(28mg,0.275mmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(6.95mg,0.014mmol)和N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(2.70mg,0.031mmol)于DMSO(0.9mL)中的混合物在110°C加热2.5小时。将反应混合物用水稀释并用DCM(3x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(45mg)，其为白色固体。LCMS m/z=456.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.48-1.62(m,6H),1.77-1.81(m,2H),1.97-2.01(m,2H),2.13-2.17(m,2H),3.06-3.12(m,2H),3.18(s,3H),3.51-3.58(m,2H),3.75-3.80(m,2H),5.16-5.20(m,1H),8.19(s,1H),8.79(s,1H)。
实施例1.34:制备4-((1r，4r)-4-(5-(二甲基氨甲酰基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物19).
按与实施例1.2(方法A)中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用中间体2和6-氟-N,N,2-三甲基烟酰胺。LCMS m/z=462.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.49-1.57(m,6H),1.77-1.80(m,2H),1.96-1.99(m,2H),2.11-2.14(m,2H),2.39(s,3H),2.88(s,3H),3.12(s,3H),3.04-3.10(m,2H),3.47-3.50(m,1H),3.54-3.57(m,1H),3.77-3.80(m,2H),5.01-5.06(m,1H),6.51(d,J=8Hz,1H),7.35(d,J=8Hz,1H)。
实施例1.35:制备4-((1r，4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物29).
将4-((1r,4r)-4-(5-溴吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(125mg,0.274mmol)、1H-1,2,4-三唑(38mg,0.548mmol)、碘化亚铜(I)(13mg,0.068mmol)、磷酸钾(128mg,0.603mmol)和N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(0.016mL,0.151mmol)合并在DMF(2.0mL)中。使氮气鼓泡通过所述混合物5分钟，然后将反应混合物在氮气中在125°C搅拌16小时。向反应混合物中加入DCM并用水洗涤。分离DCM层，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(85mg)，其为白色固体。LCMS m/z=445.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.49-1.58(m,6H),1.77-1.82(m,2H),1.99-2.02(m,2H),2.14-2.18(m,2H),3.05-3.12(m,2H),3.49-3.59(m,2H),3.75-3.81(m,2H),5.06-5.10(m,1H),7.99(s,1H),8.11(s,1H),8.70(s,1H),8.98(s,1H)。
实施例1.36:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物28).
步骤A:制备4-((1r，4r)-4-(5-溴吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.
在0°C，向5-溴吡嗪-2-醇(2.38g,13.63mmol)、中间体1(3.4g,11.36mmol)和三苯基膦(3.57g,13.63mmol)于THF(68mL)中的混合物中滴加DIAD(2.65mL,13.63mmol)。将反应混合物在0°C搅拌30分钟，然后在室温搅拌18小时。真空除去溶剂。向残余物中加入DCM并用水洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(1.95g)，其为白色固体。LCMS m/z=458.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.49-1.57(m,6H),1.77-1.79(m,2H),1.96-1.99(m,2H),2.09-2.12(m,2H),3.05-3.11(m,2H),3.48-3.56(m,2H),3.76-3.79(m,2H),4.95-4.99(m,1H),7.94(s,1H),8.15(s,1H)。
步骤B:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.
按与实施例1.33中描述的方式相似的方式制备标题化合物。
步骤C:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯.
在室温，向4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(260mg,0.571mmol)于DCM(2.2mL)中的溶液中加入氯化氢(4M于二噁烷中,0.35mL,1.427mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。真空除去溶剂。将残余物用乙醚洗涤，得到2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐(220mg)。
向冷却至0°C的2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐(125mg,0.319mmol)于无水DMF(2.5mL)中的混合物中加入三乙胺(0.265mL,1.914mmol)。将混合物在0°C搅拌10分钟。在0°C，历时5分钟滴加氯甲酸异丙酯(1M于甲苯中)。将反应混合物在0°C搅拌20分钟，然后在室温搅拌2小时。将混合物用DCM稀释并用水洗涤。水层用DCM(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(65mg)，其为白色固体。LCMS m/z=442.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J=8Hz,6H),1.48-1.62(m,6H),1.78-1.81(m,2H),1.97-2.01(m,2H),2.12-2.17(m,2H),3.11-3.17(m,2H),3.18(s,3H),3.52-3.59(m,2H),3.79-3.82(m,2H),4.88-4.94(m,1H),5.16-5.20(m,1H),8.19(s,1H),8.78(s,1H)。
实施例1.37:制备3-(2-氟丙-2-基)-5-(4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物30).
按与实施例1.13中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈和2-氟-N'-羟基-2-甲基丙脒.LCMS m/z=484.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.71(s,3H),1.76(s,3H),1.58-1.74(m,6H),1.86-1.92(m,2H),1.98-2.00(m,2H),2.13-2.15(m,2H),3.18(s,3H),3.47-3.55(m,3H),3.69-3.72(m,1H),3.82-3.88(m,2H),5.18-5.22(m,1H),8.19(s,1H),8.79(s,1H)。
实施例1.38:制备5-(4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑(化合物69).
分离出标题化合物，其为实施例1.37的副产物。LCMS m/z=464.2[M+H]+。
实施例1.39:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-甲基环丙酯(化合物46).
按与实施例1.22中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐和1-甲基环丙醇。
LCMS m/z=452.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.62(t,J=8Hz,2H),0.86(t,J=8Hz,2H),1.46-1.65(m,6H),1.54(s,3H),1.44-1.64(m,6H),1.75-1.79(m,2H),1.95-2.00(m,2H),2.08-2.13(m,2H),3.02(s,3H),3.09-3.14(m,2H),3.50-3.58(m,2H),3.72-3.76(m,2H),4.38-4.43(m,1H),6.98(d,J=8Hz,1H),7.00(d,J=8Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,1H),7.85(d,J=8Hz,1H)。
实施例1.40:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-甲基环丙酯(化合物64).
按与实施例1.22中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐和1-甲基环丙醇。LCMS m/z=454.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.62(t,J=8Hz,2H),0.86(t,J=8Hz,2H),1.46-1.65(m,6H),1.53(s,3H),1.76-1.80(m,2H),1.97-2.00(m,2H),2.12-2.16(m,2H),3.09-3.15(m,2H),3.18(s,3H),3.50-3.59(m,2H),3.73-3.76(m,2H),5.16-5.20(m,1H),8.19(s,1H),8.78(s,1H)。
实施例1.41:制备4-((1r，4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物65).
按与实施例1.36(步骤C)中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。LCMS m/z=431.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J=8Hz,6H),1.48-1.64(m,6H),1.79-1.84(m,2H),1.98-2.03(m,2H),2.14-2.18(m,2H),3.11-3.17(m,2H),3.50-3.55(m,1H),3.56-3.60(m,1H),3.79-3.84(m,2H),4.88-4.99(m,1H),5.06-5.11(m,1H),7.99(s,1H),8.11(s,1H),8.70(s,1H),8.98(s,1H)。
实施例1.42:制备4-((1r，4r)-4-(4-氰基苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物23).
在室温，向中间体2(0.12g,0.4mmol)于DMA(2.0mL)中的溶液中加入NaH(40mg,60%)。搅拌15分钟后，加入4-氟苄腈(50mg,0.4mmol)于DMA(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温和在氮气搅拌5小时。将反应混合物用水淬灭，形成沉淀物。过滤固体，用0.5N HCl和H2O洗涤并干燥，得到标题化合物(110mg)。LCMS m/z=401.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),1.42-1.62(m,6H),1.74-1.82(m,2H),1.93-2.02(m,2H),2.05-2.14(m,2H),3.04-3.13(m,2H),3.48-3.58(m,2H),3.73-3.81(m,2H),4.43-4.40(m,1H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),7.56(d,J=8.8Hz,2H)。
实施例1.43:制备5-氯-2-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶(化合物34).
将4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(30mg,0.077mmol)、5-氯-2-碘嘧啶(28mg,0.12mmol)和Et3N(20mg,0.20mmol)于IPA(1mL)中的溶液在85°C搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，形成沉淀物。过滤固体，用H2O、1N HCl、IPA洗涤并干燥，得到标题化合物(30mg)。LCMS m/z=466.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45-1.65(m,6H),1.84-1.92(m,2H),1.97-2.04(m,2H),2.08-2.16(m,2H),3.02(s,3H),3.38-3.46(m,2H),3.54-3.60(m,1H),3.63-3.70(m,1H),4.18-4.26(m,2H),4.37-4.45(m,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),7.84(d,J=8.8Hz,2H),8.20(s,2H)。
实施例1.44:制备2-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶(化合物39).
按与实施例1.43中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z=499.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45-1.65(m,6H),1.86-1.94(m,2H),1.96-2.04(m,2H),2.08-2.16(m,2H),3.02(s,3H),3.32-3.40(m,2H),3.54-3.60(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.98-4.06(m,2H),4.38-4.45(m,1H),6.65(d,J=8.8Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),7.60(dd,J=8.8和2.5Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,2H),8.38(s,1H)。
实施例1.45:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲酯(化合物43).
将(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇和CDI于THF中的溶液在室温搅拌1.5小时。然后向反应混合物中加入4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐和三乙胺。将所述不均匀混合物在80°C搅拌过夜。将反应混合物用H2O稀释并用DCM萃取。将合并的有机相用H2O和1N HCl洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc=100:0至70:30)纯化，得到标题化合物(28mg)。LCMS m/z=482.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(s,3H),1.44-1.64(m,6H),1.76-1.85(m,2H),1.94-2.02(m,2H),2.07-2.15(m,2H),3.02(s,3H),3.19-3.27(m,2H),3.49-3.56(m,1H),3.56-3.64(m,1H),3.76-3.84(m,2H),4.13(s,2H),4.37(d,J=5.8Hz,2H),4.38-4.44(m,1H),4.56(d,J=5.8Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),7.84(d,J=8.8Hz,2H)。
实施例1.46:制备1-(环丙基磺酰基)-4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶(化合物50).
将4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(25mg,0.064mmol)、环丙磺酰氯(12mg,0.083mmol)和三乙胺(16mg,0.16mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液在室温搅拌3小时。除去挥发性溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc=100:0至70:30)纯化，得到标题化合物(19mg)。LCMS m/z=458.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.94-1.0(m,2H),1.15-1.19(m,2H),1.44-1.65(m,4H),1.67-1.75(m,2H),1.84-1.93(m,2H),1.95-2.03(m,2H),2.07-2.15(m,2H),2.22-2.30(m,1H),3.02(s,3H),3.16-3.24(m,2H),3.47-3.55(m,3H),3.57-3.63(m,1H),4.38-4.44(m,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),7.84(d,J=8.8Hz,2H)。
实施例1.47:制备1-(异丙基磺酰基)-4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶(化合物55).
通过实施例1.46中描述的操作制备标题化合物。LCMS m/z=460.5[M+H]+。
实施例1.48:制备(S)-4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸四氢呋喃-3-酯(化合物56).
通过实施例1.45中描述的操作制备标题化合物，使用2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐和(S)-四氢呋喃-3-醇。LCMS m/z=470.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47-1.66(m,6H),1.74-1.84(m,2H),1.94-2.04(m,2H),2.10-2.19(m,3H),3.18(s,3H),3.15-3.23(m,2H),3.49-3.56(m,1H),3.56-3.63(m,1H),3.71-3.81(m,2H),3.80-3.94(m,5H),5.14-5.22(m,1H),5.23-5.28(m,1H),8.19(d,J=1.2Hz,1H),8.79(d,J=1.2Hz,1H)。
实施例1.49:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯(化合物33).
向4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(24.7mg,0.063mmol)和三乙胺(50μL,0.359mmol)于CH2Cl2(1mL)中的混悬液中加入氯甲酸异丁酯(18.4μL,0.140mmol)。在室温搅拌10分钟后，将反应混合物用更多的CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(25.8mg)，其为白色固体。LCMS m/z=454.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.98(d,J=6.8Hz,6H),1.44-1.64(m,6H),1.78-1.83(m,2H),1.90-2.01(m,3H),2.09-2.13(m,2H),3.02(s,3H),3.15-3.22(m,2H),3.51-3.60(m,2H),3.79-3.85(m,2H),3.86(d,J=6.7Hz,2H),4.39-4.43(m,1H),6.97-7.01(m,2H),7.83-7.86(m,2H)。
实施例1.50:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸环戊酯(化合物36).
将环戊醇(21μL,0.231mmol)和CDI(35.7mg,0.220mmol)于THF(0.5mL)中的溶液在室温搅拌。40分钟后，加入三乙胺(40μL,0.287mmol)和4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(30.0mg,0.077mmol)。将混悬液在80°C(油浴)搅拌过夜。通过硅柱胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(29.1mg)，其为白色固体。LCMS m/z=466.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47-1.86(m,16H),1.96-2.01(m,2H),2.08-2.13(m,2H),3.02(s,3H),3.10-3.17(m,2H),3.51-3.59(m,2H),3.38-3.43(m,2H),4.38-4.43(m,1H),5.08-5.11(m,1H),6.97-7.01(m,2H),7.82-7.86(m,2H)。
实施例1.51:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(化合物42).
将1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(24μL,0.231mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(CDI)(30mg,0.185mmol)于THF(0.5mL)中的溶液在室温搅拌。40分钟后，加入三乙胺(43μL,0.309mmol)和4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(23.7mg,0.061mmol)。将混悬液在80°C(油浴)搅拌过夜。通过硅柱胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(25.4mg)，其为白色固体。LCMS m/z=548.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45-1.65(m,6H),1.76-86(m,2H),1.93-2.00(m,2H),2.07-2.13(m,2H),3.02(s,3H),3.37-3.43(m,2H),3.51-3.56(m,1H),3.64-3.69(m,1H),3.72-3.78(m,2H),4.40-4.45(m,1H),5.72-5.78(m,1H),6.97-7.01(m,2H),7.83-7.86(m,2H)。
实施例1.52:制备3-甲基-6-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)哒嗪(化合物41).
将4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(29.3mg,0.075mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(31.3mg,0.243mmol)和三乙胺(50μL,0.359mmol)于iPrOH(1mL)中的混合物在微波辐射下在190°C加热3小时。浓缩混合物并将所述残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化得到标题化合物(28.1mg)，其为白色固体。LCMS m/z=446.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49-1.69(m,4H),1.91-2.04(m,6H),2.10-2.15(m,2H),2.54(s,3H),3.02(s,3H),3.29-3.35(m,2H),3.55-3.60(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.98-4.04(m,2H),4.39-4.43(m,1H),6.90(d,J=9.3Hz,1H),6.98-7.01(m,2H),7.08(d,J=9.3Hz,1H),7.83-7.86(m,2H)。
实施例1.53:制备2-甲基-5-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)吡嗪(化合物44).
将4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(24.2mg,0.062mmol)、2-氯-5-甲基吡嗪(90mg,0.700mmol)和三乙胺(40μL,0.287mmol)于iPrOH(1mL)中的混合物在微波辐射下在200°C加热5小时。浓缩混合物并将所述残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化得到标题化合物(8.7mg)，其为白色固体。LCMS m/z=446.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46-1.68(m,6H),1.89-1.96(m,2H),1.99-2.04(m,2H),2.10-2.15(m,2H),2.39(s,3H),3.03(s,3H),3.21-3.27(m,2H),3.55-3.59(m,1H),3.63-3.67(m,1H),3.91-3.97(m,2H),4.39-4.44(m,1H),6.98-7.01(m,2H),7.83-7.86(m,2H),7.94(s,1H),8.07(s,1H)。
实施例1.54:制备2,2-二氟-1-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮(化合物48).
将2,2-二氟丁酸(19μL,0.153mmol)、三乙胺(64μL,0.460mmol)和HATU(80mg,0.210mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物在室温搅拌。10分钟后，加入4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(21.1mg,0.054mmol)。将混合物在室温搅拌4小时，然后通过半制备性HPLC纯化，得到标题化合物(22.6mg)，其为白色固体。LCMS m/z=460.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.61-1.66(m,6H),1.81-1.87(m,2H),1.98-2.01(m,2H),2.09-2.22(m,4H),3.03(s,3H),3.46-3.56(m,3H),3.67-3.71(m,1H),3.83-3.91(m,2H),4.40-4.44(m,1H),6.97-7.01(d,2H),7.83-7.86(m,2H)。
实施例1.55:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸仲丁酯(化合物53).
将(R)-丁-2-醇(19μL,0.256mmol)和CDI(37.3mg,0.230mmol)于THF(0.5mL)中的溶液在室温搅拌。40分钟后，加入三乙胺(40μL,0.287mmol)和4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(22.3mg,0.057mmol)。将混悬液在80°C(油浴)搅拌过夜。通过硅柱胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(17.9mg)，其为白色固体。LCMS m/z=454.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.4Hz,3H),1.21(d,J=6.2Hz,3H),1.45-1.64(m,8H),1.78-1.82(m,2H),1.97-2.01(m,2H),2.08-2.12(m,2H),3.01(s,3H),3.12-3.18(m,2H),3.51-3.59(m,2H),3.80-3.84(m,2H),4.39-4.43(m,1H),4.72-4.77(m,1H),6.97-7.01(d,2H),7.82-7.86(m,2H)。
实施例1.56:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸仲丁酯(化合物54).
按与实施例1.55中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用(S)-丁-2-醇和4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐。LCMS m/z=454.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7.4Hz,3H),1.21(d,J=6.2Hz,3H),1.45-1.64(m,8H),1.78-1.82(m,2H),1.97-2.01(m,2H),2.08-2.12(m,2H),3.01(s,3H),3.12-3.18(m,2H),3.51-3.59(m,2H),3.80-3.84(m,2H),4.39-4.43(m,1H),4.72-4.77(m,1H),6.97-7.01(d,2H),7.82-7.86(m,2H)。
实施例1.57:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯(化合物63).
将1,1,1-三氟丙-2-醇(20μl,0.175mmol)和CDI(25.8mg,0.159mmol)于THF(0.5mL)中的溶液在室温搅拌。40分钟后，加入三乙胺(40μL,0.287mmol)和4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(20.4mg,0.052mmol)。将混悬液在80°C(油浴)搅拌过夜。通过硅柱胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(22.4mg)，其为白色固体。LCMS m/z=494.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.41(d,J=6.6Hz,3H),1.45-1.65(m,6H),1.77-1.82(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.09-2.13(m,2H),3.02(s,3H),3.25-3.30(m,2H),3.51-3.55(m,1H),3.60-3.63(m,1H),3.73-3.79(m,2H),4.39-4.43(m,1H),5.21-5.27(m,1H),6.97-7.01(m,2H),7.83-7.86(m,2H)。
实施例1.58:制备5-(2-氟丙-2-基)-3-(4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物62).
步骤A:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈.
向冰冷的2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐(100mg,0.255mmol)和三乙胺(180μL,1.293mmol)于CH2Cl2(8mL)中的混悬液中加入溴化氰(32.4mg,0.306mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。在冰冷却条件下搅拌1小时后，将混合物用更多CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(108mg)。LCMS m/z=381.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30-2.01(m,8H),2.11-2.17(m,2H),3.04-3.13(m,3H),3.18(s,3H),3.41-3.53(m,4H),3.59-3.64(m,1H),5.16-5.22(m,1H),8.19(d,J=1.3Hz,1H),8.79(d,J=1.3Hz,1H)。
步骤B:制备N'-羟基-4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲脒.
向4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈(90%纯,105mg,0.248mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中加入羟胺(50%于水中,1mL,15mmol)。将混合物在60°C搅拌1小时并浓缩，得到标题化合物(117mg)，其为固体。LCMS m/z=414.4[M+H]+。
步骤C:制备5-(2-氟丙-2-基)-3-(4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑.
向2-氟-2-甲基丙酸(18.5mg,0.174mmol)于DMA(1mL)中的溶液中加入CDI(33.4mg,0.206mmol)。在室温搅拌10分钟后，加入N'-羟基-4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲脒(58.5mg,0.141mmol)。将反应混合物在110°C(油浴)搅拌30分钟。将所得混合物通过半制备性HPLC纯化。将含有所需产物的馏分部分浓缩并将所述残余物在1M NaOH和CH2Cl2之间分配。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(23.2mg)，其为白色固体。LCMS m/z=484.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.50-1.70(m,5H),1.76(s,3H),1.80(s,3H),1.87-1.93(m,2H),1.98-2.02(m,2H),2.13-2.18(m,2H),3.18(s,3H),3.18-3.26(m,3H),3.53-3.66(m,2H),3.76-3.82(m,2H),5.17-5.22(m,1H),8.19(d,J=1.3Hz,1H),8.78(d,J=1.3Hz,1H)。
实施例1.59:制备3,3-二甲基-1-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮(化合物32).
向4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(0.02g,0.057mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.032mL,0.226mmol)和3,3-二甲基丁酰氯(0.015g,0.113mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。加入水并将所述反应混合物用DCM萃取。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤并浓缩。将残余物吸收在MTBE中并加入己烷直到形成白色固体。弃去母液得到标题化合物(17mg)。LCMS m/z=452.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(s,9H),1.44-1.86(m,8H),1.94-2.04(m,2H),2.06-2.15(m,2H),2.29(s,2H),3.02(s,3H),3.26-3.34(m,2H),3.50-3.57(m,1H),3.60-3.67(m,1H),3.81-3.94(m,2H),4.38-4.45(m,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),7.84(d,J=8.8Hz,2H)。
实施例1.60:制备2-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(化合物35).
向4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(0.02g,0.051mmol)于2-丙醇(0.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.021mL,0.154mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(10.00mg,0.051mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-10%MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(16mg)。LCMS m/z=468.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(s,9H),1.49-1.72(m,6H),1.80-1.91(m,2H),1.94-2.03(m,2H),2.06-2.15(m,2H),2.29-2.43(m,2H),2.76-2.88(m,2H),3.02(s,3H),3.09-3.14(m,2H),3.38-3.53(m,2H),4.35-4.43(m,1H),6.99(d,J=9.0Hz,2H),7.84(d,J=8.8Hz,2H)。
实施例1.61:制备(2-甲基环丙基)(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)甲酮(化合物45).
向4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(0.02g,0.051mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.036mL,0.256mmol)和2-甲基环丙碳酰氯(0.012g,0.103mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物用水洗涤并将剩余的DCM层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-10%MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(9.1mg)。LCMS m/z=436.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.53-0.61(m,1H),0.81-0.92(m,1H),1.09-1.19(m,4H),1.24-1.76(m,7H),1.78-1.90(m,2H),1.94-2.05(m,2H),2.06-2.17(m,2H),3.03(s,3H),3.29-3.40(m,2H),3.51-3.59(m,1H),3.61-3.70(m,1H),3.90-3.99(m,2H),4.38-4.46(m,1H),6.99(d,J=8.7Hz,2H),7.85(d,J=8.9Hz,2H)。
实施例1.62:制备5-氯-2-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)吡啶(化合物49).
向4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(0.02g,0.135mmol)于2-丙醇(0.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.094mL,0.676mmol)和2,5-二氯吡啶(0.105g,0.270mmol)。将反应混合物加热至150°C，保持10小时。过滤反应混合物并减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-10%MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(4.2mg)。LCMS m/z=465.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47-1.72(m,6H),1.86-2.17(m,6H),3.02(s,3H),3.16-3.39(m,2H),3.53-3.60(m,1H),3.63-3.71(m,1H),3.89-3.97(m,2H),4.37-4.46(m,1H),6.60-6.69(m,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),7.40-7.47(m,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),8.10-8.13(m,1H)。
实施例1.63:制备4-((1r，4r)-4-(5-氰基吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物68).
向4-((1r，4r)-4-(5-溴吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.02g,0.044mmol)于DMA(0.5mL)中的溶液中加入二氰基锌(0.015g,0.131mmol)和四(三苯基膦)钯(5.06mg,4.38μmol)。将反应容器用氮气吹洗，然后在120°C加热2小时。将反应混合物浓缩并将所述残余物在EtOAc和水之间分配。干燥(硫酸钠)EtOAc层，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(10-50%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(10.2mg)。LCMS m/z=403.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.47-1.66(m,6H),1.74-1.83(m,2H),1.93-2.02(m,2H),2.09-2.17(m,2H),3.04-3.14(m,2H),3.48-3.60(m,2H),3.73-3.82(m,2H),5.09-5.17(m,1H),8.20(d,J=1.3Hz,1H),8.43(d,J=1.4Hz,1H)。
实施例1.64:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-对-甲苯基哌啶(化合物57).
向4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(0.035g,0.090mmol)的混悬液中加入对甲苯基硼酸(3.0eq)，然后加入乙酸铜(II)(0.049g,0.269mmol)和三乙胺(0.063mL,0.449mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。通过柱硅胶色谱法(50%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(0.024g)，其为红色固体。LCMS m/z=444.6[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.45-1.54(m,2H),1.56-1.64(m,2H),1.69-1.77(m,2H),1.96-2.03(m,4H),2.10-2.15(m,2H),2.27(s,3H),2.86-2.92(m,2H),3.02(s,3H),3.46-3.53(m,2H),3.54-3.59(m,2H),4.39-4.493(m,1H),6.88(d,J=8.46Hz,2H),6.98-7.01(m,2H),7.07(d,J=8.21Hz,2H),7.83-7.86(m,2H)。
实施例1.65:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(化合物58).
按与实施例1.64中描述的方式相似的方式制备标题化合物。LCMSm/z=498.6[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.49-1.74(m,6H),1.91-2.03(m,4H),2.10-2.15(m,2H),3.02(s,3H),3.04-3.11(m,2H),3.59-3.64(m,4H),4.40-4.44(m,1H),6.92(d,J=8.72Hz,2H),7.00(d,J=8.97Hz,2H),7.46(d,J=8.59Hz,2H),7.85(dd,2H)。
实施例1.66:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(化合物59).
按与实施例1.64中描述的方式相似的方式制备标题化合物，得到淡棕色固体。LCMS m/z=514.6[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.39-1.58(m,4H),1.60-1.69(m,2H),1.86-1.96(m,4H),2.03-2.08(m,2H),2.85-2.91(m,2H),2.95(s,3H),3.40-3.53(m,4H),4.32-4.36(m,1H),6.83(d,J=9.09Hz,2H),6.92(d,2H),7.03(d,2H),7.77(d,2H)。
实施例1.67:制备1-(4-甲氧基苯基)-4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶(化合物60).
通过实施例1.64中描述的操作制备标题化合物，得到褐色固体。LCMS=460.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.49-1.62(m,4H),1.72-1.78(m,2H),1.95-2.03(m,4H),2.11-2.15(m,2H),2.79-2.85(m,2H),3.02(s,3H),3.36-3.42(m,2H),3.51-3.58(m,2H),3.77(s,3H),4.38-4.43(m,1H),6.80-6.87(m,2H),6.89-6.95(m,2H),6.97-7.03(m,2H),7.83-7.86(m,2H)。
实施例1.68:制备4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶(化合物61).
通过实施例1.64中描述的操作制备标题化合物，得到淡黄色固体。LCMS m/z=498.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.46-1.65(m,4H),1.68-1.76(m,2H),1.93-2.03(m,4H),2.10-2.15(m,2H),2.98-3.05(m,2H),3.03(s,3H),3.53-3.63(m,4H),4.40-4.44(m,1H),6.98-7.01(m,2H),7.06(dd,J=12.19,8.40Hz,2H),7.12(s,1H),7.30-7.34(t,J=7.89Hz,1H),7.83-7.86(m,2H)。
实施例1.69:制备1-(4-氟苯基)-4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶(化合物66).
向4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(30mg,0.077mmol)于二氯乙烷(1mL)中的溶液中加入4-氟苯基硼酸(43.1mg,0.308mmol)、二乙酰氧基铜(27.9mg,0.154mmol)和三乙胺(0.043mL,0.308mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物用水淬灭并分离所述有机层。将水层用二氯甲烷(两次)萃取并将合并的有机物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(12.6mg)，其为白色固体。LCMSm/z=448.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46-1.54(m,2H),1.56-1.65(m,2H),1.69-1.77(m,2H),1.94-2.03(m,4H),2.11-2.15(m,2H),2.84-2.90(m,2H),3.03(s,3H),3.39-3.44(m,2H),3.52-3.59(m,2H),4.38-4.44(m,1H),6.87-6.97(m,4H),6.98-7.02(m,2H),7.83-7.86(m,2H)。
实施例1.70:制备1-(4-氯-2-氟苯基)-4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶(化合物67).
向4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶盐酸盐(30mg,0.077mmol)于二氯乙烷(1mL)中的溶液中加入4-氯-2-氟苯基硼酸(53.7mg,0.308mmol)、二乙酰氧基铜(27.9mg,0.154mmol)和三乙胺(0.043mL,0.308mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后在50°C再搅拌24小时。将反应混合物用水淬灭并分离有机层。将水层用二氯甲烷(两次)萃取并将合并的有机层真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(1.5mg)，其为白色固体。LCMS m/z=482.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46-1.55(m,2H),1.56-1.65(m,2H),1.72-1.81(m,2H),1.94-2.03(m,4H),2.11-2.15(m,2H),2.81-2.87(m,2H),3.03(s,3H),3.27-3.32(m,2H),3.52-3.60(m,2H),4.38-4.44(m,1H),6.87(t,J=8.0Hz,1H),6.98-7.05(m,4H),7.83-7.87(m,2H)。
实施例1.71:制备4-((1r，4r)-4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物47).
向4-((1s,4s)-4-羟基环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.210g,0.701mmol)的溶液中加入4'-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯酚(0.147g,0.912mmol)，得到混悬液。加入三苯基膦(0.239g,0.912mmol)，然后在24°C滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.180mL,0.912mmol)，得到琥珀色溶液。在24°C搅拌15小时后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过HPLC纯化。收集HPLC馏分，用饱和NaHCO3水溶液(3mL)将pH调整至pH 7并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(0.069g)，其为白色固体。LCMS m/z=443.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ1.38(m,4H),1.42(s,9H),1.77(m,3H),1.50(m,3H),2.08(m,2H),3.04(m,2H),3.56(m,2H),3.66-3.79(m,2H),4.39(m,1H),7.05(d,J=9.09Hz,2H),7.62(d,J=9.09Hz,2H),8.01(s,1H),8.63(s,1H)。
通过HPLC拆分:
柱:反相半制备性，250x20mm ID，粒径为5μm。
洗脱剂:A:0.1%三氟乙酸/水；B:0.1%三氟乙酸/乙腈。
梯度:5-95%B,30分钟，流速:20mL/分钟。
检测器:254nm。
保留时间:25分钟。
实施例1.72:制备4-((1r，4r)-4-(5-(异丙基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物72).
将4-((1r，4r)-4-(5-溴吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.02g,0.044mmol)、丙-2-亚磺酸钠(0.011g,0.088mmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(3.97mg,7.89μmol)和N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(1.545mg,0.018mmol)悬浮在DMSO(0.5mL)中并加热至110°C，保持2.5小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(10-50%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(9.1mg)。LCMS m/z=484.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.35(d,J=6.9Hz,6H),1.46(s,9H),1.41-1.67(m,6H),1.74-1.84(m,2H),1.94-2.03(m,2H),2.11-2.19(m,2H),3.04-3.13(m,2H),3.48-3.62(m,3H),3.71-3.83(m,2H),5.13-5.22(m,1H),8.21(d,J=1.3Hz,1H),8.75(d,J=1.3Hz,1H)。
实施例1.73:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,3-二氟丙-2-酯(化合物71).
按与实施例1.22中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐和1,3-二氟丙-2-醇。LCMS m/z=478.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48-1.66(m,6H),1.77-1.84(m,2H),1.95-2.01(m,2H),2.12-2.17(m,2H),3.18(s,3H),3.23-3.30(m,2H),3.50-3.56(m,1H),3.59-3.65(m,1H),3.75-3.81(m,2H),4.55-4.56(d,J=4.9Hz,2H),4.66-4.67(d,J=4.9Hz,2H),5.04-5.22(m,2H),8.19(d,J=1.3Hz,1H),8.79(d,J=1.3Hz,1H)。
实施例1.74:制备2,2-二氟-1-(4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮(化合物73).
向搅拌的2,2-二氟丁酸(15.20mg,0.122mmol)和HATU(46.6mg,0.122mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(39.6mg,0.306mmol)。将反应混合物搅拌10分钟并加入2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐(40mg,0.102mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(45mg)，其为白色固体。LCMS m/z=462.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(t,J=7.5Hz,3H),1.51-1.68(m,6H),1.83-1.89(m,2H),1.97-2.03(m,2H),2.10-2.24(m,4H),3.20(s,3H),3.45-3.58(m,3H),3.69-3.74(m,1H),3.83-3.96(m,2H),5.18-5.24(m,1H),8.21(d,J=1.3Hz,1H),8.80(d,J=1.3Hz,1H)。
实施例1.75:制备(S)-4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-羟基丙-2-酯(化合物76).
步骤A:制备(S)-4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-(苄基氧基)丙-2-酯.
将(S)-1-(苄基氧基)丙-2-醇(31μL,0.194mmol)和CDI(22.0mg,0.136mmol)于0.5ml THF中的混合物在室温搅拌。40分钟后，加入2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐(25.6mg,0.065mmol)和三乙胺(44μL,0.316mmol)并将混合物在80°C搅拌。3天后，将混合物通过BiotageTM(己烷/AcOEt,10gSiO2)纯化，得到(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-(苄基氧基)丙-2-酯(33.3mg,0.061mmol,93%收率)，其为白色固体。C27H37N3O7S的精确计算质量:547.24，实测值:LCMS m/z=548.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(d,J=6.5Hz,3H),1.48-1.66(m,6H),1.75-1.80(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.13-2.18(m 2H),3.15-3.21(m,5H),3.47-3.64(m,4H),3.77-3.82(m,2H),4.51-4.60(m,2H),5.01-5.05(m,1H),5.16-5.20(m,1H),7.26-7.36(m,5H),8.19(d,J=1.3Hz,1H),8.79(d,J=1.3Hz,1H)。
步骤B:制备(S)-4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-羟基丙-2-酯(化合物76).
向(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-(苄基氧基)丙-2-酯(33mg,0.060mmol)于2ml THF中的溶液中加入10%钯/炭(Degussa型,30mg)。使氢气鼓泡通过所述混悬液，保持1分钟，然后将其在室温和氢气气氛中(囊)搅拌。搅拌过夜后，将温度升至50°C并将所述混悬液在氢气气氛中再搅拌6小时。用CeliteTM过滤所述混悬液并将所述滤液用半制备性HPLC(历时30分钟，5-95% CH3CN)纯化。将含有所需产物的馏分部分浓缩并使所述残余物在1M NaHCO3和CH2Cl2之间分配。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(8.7mg,0.019mmol,31.6%收率)，其为白色固体。C20H31N3O7S的精确计算质量:457.19，实测值:LCMSm/z=458.2[M+H+]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(d,J=6.7Hz,3H),1.48-1.66(m,6H),1.78-1.83(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.13-2.18(m,2H),2.62-2.65(m,1H),3.18-3.26(m,5H),3.51-3.80(m,6H),4.89-4.93(m,1H),5.16-5.30(m,1H),8.19(d,J=1.3Hz,1H),8.79(d,J=1.3Hz,1H)。
实施例1.76:制备4-((1r，4r)-4-(5-(哒嗪-4-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)-哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物77).
将4-((1r，4r)-4-(5-溴吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(100mg,0.181mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪(167mg,0.452mmol)和催化量Pd(PPh3)2Cl2(6.35mg,9.04μmol)于二噁烷(1mL)中的混合物在110°C加热8小时。使混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤。将有机相用Na2CO3干燥，过滤并浓缩得到粗产物，通过快速色谱法纯化所述粗产物(使用己烷和EtOAc(20%至100%(10个柱体积)和100%(5个柱体积))，得到4-((1r,4r)-4-(5-(哒嗪-4-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(50mg,0.113mmol,62.6%收率)，将所述粗产物进一步通过重结晶纯化。C23H31N5O4的精确计算质量:441.5，实测值：LCMS m/z=442.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.26-1.27(d,J=6.3Hz,6H),1.50-1.69(m,6H),1.81-1.86(m,2H),2.01-2.07(m,2H),2.18-2.22(m,2H),3.14-3.20(m,2H),3.52-3.64(m,2H),3.82-3.85(m,2H),4.91-4.97(m,1H),5.12-5.19(m,1H),8.00-8.02(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),8.31-8.32(d,J=1.5Hz,1H),8.68(d,J=1.5Hz,1H),9.28-9.30(dd,J=5.6,1.4Hz,1H),9.78(dd,J=2.5,1.3Hz,1H)。
实施例1.77:制备4-((1r，4r)-4-(5-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物78).
将4-((1r,4r)-4-(5-氯吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(50mg,0.126mmol)、二乙酰氧基钯(2.8mg,0.013mmol)、硫吗啉-1,1-二氧化物(17mg,0.126mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(29mg,0.302mmol)和1,1'-二(二-叔丁基膦基)二茂铁(12mg,0.025mmol)于1,4-二噁烷(0.8mL)中的混合物在微波辐射下在100°C加热1小时。LCMS显示已形成产物并且未剩余有起始物质。向反应混合物中加入水并将其用DCM(3x15mL)萃取。将有机层用盐水冲洗，用Na2SO4干燥并浓缩，得到棕色油状物。将所述棕色油状物用BiotageTM快速色谱法和25g SNAPTM柱(20-100% EtOAc-己烷,15个柱体积)纯化。合并含有产物的馏分并浓缩，得到标题化合物(25mg,0.050mmol,40.1%收率)，其为浅棕色固体。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.23(d,J=4Hz,6H),1.46-1.55(m,6H),1.77-1.82(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.09-2.14(m,2H),3.06(t,J=4Hz,4H),3.09-3.16(m,2H),3.48-3.52(m,1H),3.54-3.59(m,1H),3.78-3.84(m,2H),4.06(t,J=4Hz,4H),4.85-4.94(m,2H),7.73(s,1H),7.82(s,1H),LCMS m/z:497.6[M+H]+.
实施例1.78:制备4-((1r，4r)-4-(5-吗啉代吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物79).
将4-((1r,4r)-4-(5-氯吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(30mg,0.075mmol)、二乙酰氧基钯(1.69mg)、吗啉(6.57mg,0.075mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(17mg,0.181mmol)和1,1'-二(二-叔丁基膦基)二茂铁(7.15mg,0.015mmol)于1,4-二噁烷(0.603ml)中的混合物在微波辐射下在100°C加热1小时。LCMS表明形成产物。向反应混合物中加入水并将其用DCM(3x15mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠处理并浓缩，得到棕色油状物。将所述棕色油状物用BiotageTM快速色谱法和10g SNAPTM柱(10-100%EtOAc-己烷，15个柱体积)纯化。合并含有产物的馏分并浓缩，得到标题化合物(13mg,0.029mmol,38.4%收率)，其为白色固体。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.25(d,J=8Hz,6H),1.45-1.56(m,6H),1.77-1.82(m,2H),1.96-2.00(m,2H),2.09-2.13(m,2H),3.09-3.16(m,2H),3.37(t,J=4Hz,4H),3.46-3.49(m,1H),3.55-3.59(m,1H),3.80-3.83(m,2H),3.85(t,J=4Hz,4H),4.83-4.94(m,2H),7.63(s,1H),7.82(s,1H),LCMS m/z:449.4[M+H]+。
实施例1.79:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-氟丙-2-酯(化合物81).
按与实施例1.57中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐和1-氟丙-2-醇。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.29(d,J=8Hz,3H),1.49-1.66(m,6H),1.78-1.84(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.13-2.17(m,2H),3.18(s,3H),3.20-3.24(m,2H),3.50-3.55(m,1H),3.60-3.63(m,1H),3.77-3.82(m,2H),4.31-4.53(m,2H),4.98-5.07(m,1H),5.16-5.21(m,1H),8.19(s,1H),8.79(s,1H),LCMS m/z:460.4[M+H]+。
实施例1.80:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-氟丙-2-酯(化合物81,对映异构体1).
使用手性HPLC分离外消旋4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-氟丙-2-酯(参见实施例1.79):
柱:Chiralpak IA柱，250mmLx20mm ID
梯度:20% IPA/己烷
检测器:254nm
保留时间(化合物81,对映异构体1)=34.17分钟
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.29(d,J=8Hz,3H),1.48-1.66(m,6H),1.78-1.83(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.13-2.17(m,2H),3.18(s,3H),3.20-3.24(m,2H),3.51-3.55(m,1H),3.58-3.62(m,1H),3.77-3.82(m,2H),4.31-4.53(m,2H),4.98-5.06(m,1H),5.16-5.21(m,1H),8.19(s,1H),8.79(s,1H),LCMS m/z:460.4[M+H]+。
实施例1.81:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-氟丙-2-酯(化合物81,对映异构体2).
使用手性HPLC分离外消旋4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-氟丙-2-酯(参见实施例1.79):
柱:Chiralpak IA柱,250mm Lx20mm ID
梯度:20% IPA/己烷
检测器:254nm
保留时间(化合物81,对映异构体2)=49.82分钟
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.29(d,J=8Hz,3H),1.49-1.66(m,6H),1.78-1.84(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.13-2.17(m,2H),3.18(s,3H),3.20-3.24(m,2H),3.50-3.55(m,1H),3.60-3.63(m,1H),3.77-3.82(m,2H),4.31-4.53(m,2H),4.98-5.07(m,1H),5.16-5.21(m,1H),8.19(s,1H),8.79(s,1H),LCMS m/z:460.4[M+H]+。
实施例1.82:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯(化合物80).
按与实施例1.57中描述的方式相似的方式制备标题化合物，使用2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐和1,1,1-三氟丙-2-醇。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.40(d,J=8Hz,3H),1.49-1.66(m,6H),1.77-1.83(m,2H),1.95-2.01(m,2H),2.12-2.17(m,2H),3.18(s,3H),3.25-3.29(m,2H),3.51-3.55(m,1H),3.60-3.64(m,1H),3.73-3.79(m,2H),5.16-5.27(m,2H),8.19(s,1H),8.79(s,1H),LCMS m/z:496.4[M+H]+。
实施例1.83:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯(化合物80,对映异构体1).
使用手性HPLC分离外消旋4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯(70mg，参见实施例1.82):
柱:Chiralpak IA柱,250mm Lx20mm ID
梯度:15% IPA/己烷
检测器:254nm
保留时间(化合物80,对映异构体1)=29.64分钟
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.40(d,J=8Hz,3H),1.50-1.66(m,6H),1.78-1.83(m,2H),1.95-2.01(m,2H),2.12-2.17(m,2H),3.18(s,3H),3.25-3.29(m,2H),3.51-3.55(m,1H),3.60-3.64(m,1H),3.73-3.78(m,2H),5.16-5.26(m,2H),8.19(s,1H),8.79(s,1H),LCMS m/z:496.4[M+H]+。
实施例1.84:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯(化合物80,对映异构体2).
使用手性HPLC分离外消旋反式-4-(4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯(70mg，参见实施例1.82):
柱:Chiralpak IA柱,250mm Lx20mm ID；梯度:15% IPA/己烷；检测器:254nm；保留时间(化合物80,对映异构体2)=36.63分钟
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(d,J=8Hz,3H),1.49-1.66(m,6H),1.78-1.83(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.13-2.17(m,2H),3.18(s,3H),3.25-3.29(m,2H),3.51-3.55(m,1H),3.61-3.64(m,1H),3.74-3.78(m,2H),5.16-5.28(m,2H),8.19(s,1H),8.79(s,1H),LCMS m/z:496.4[M+H]+。
实施例1.85:制备(S)-4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯(化合物82).
将(S)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(0.5g,4.44mmol)和CDI(0.72g,4.44mmol)于THF(14mL)中的溶液在室温搅拌1.5小时。向所得溶液中加入2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐(参见实施例1.36,步骤C,0.58g,1.48mmol)和TEA(0.75g,7.40mmol)。将不均匀混合物在80°C搅拌过夜。将所得混合物用H2O稀释并用DCM(3x)萃取。将合并的有机物用H2O和1N HCl洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩。将固体残余物用IPA研磨得到标题化合物(0.61g,83%)，其为白色粉末。C20H28F3N3O6S的精确计算质量:495.1，实测值:LCMS m/z=496.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(d,J=6.6Hz,3H),1.47-1.66(m,6H),1.75-1.86(bs,2H),1.94-2.02(m,2H),2.10-2.19(m,2H),3.18(s,3H),3.21-3.33(bs,2H),3.48-3.56(m,1H),3.58-3.66(m,1H),3.69-3.83(m,2H),5.15-5.29(m,2H),8.19(d,J=1.2Hz,1H),8.79(d,J=1.2Hz,1H)。
实施例1.86:制备(R)-4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯(化合物83).
将(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇(320μL,1.513mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(320mg,1.973mmol)于15mL THF中的溶液在室温搅拌。40分钟后，加入2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐(参见实施例1.36,步骤C,593mg,1.513mmol)和三乙胺(640μL,4.60mmol)。在80°C(油浴)搅拌过夜后，加入预搅拌(搅拌40分钟)的(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇(300μL)和CDI(300mg,1.85mmol)于1mL THF中的溶液并搅拌过夜。将所得混合物通过色谱法(SiO2,己烷/EtOAc)纯化，得到(R)-4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯(648mg,1.308mmol,86%收率)，其为白色固体。C20H28F3N3O6S的精确计算质量:495.17，实测值:LCMS m/z=496.4。[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(d,J=6.3Hz,3H),1.48-1.66(m,6H),1.78-1.86(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.13-2.17(m,2H),3.18(s,3H),3.20-3.31(m,2H),3.50-3.56(m,1H),3.60-3.65(m,1H),3.73-3.79(m,2H),5.16-5.27(m,2H),8.19(d,J=1.3Hz,1H),8.79(d,J=1.3Hz,1H)。
实施例1.87:制备4-((1r，4r)-4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物84).
步骤A:制备2-甲基-3-((1r，4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶.
向在冰浴中冷却的(1s,4s)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇(690mg,3.23mmol)、2-甲基吡啶-3-醇(500mg,4.58mmol)和三苯基膦(975mg,3.72mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二异丙酯(700μL,3.56mmol)。使混合物温热至室温。搅拌3小时后，使所得混合物在1M NaOH和CH2Cl2之间分配。浓缩有机相并将残余物通过梯度HPLC(5-70%CH3CN/H2O,40分钟)纯化。将含有所需产物的馏分部分浓缩并使残余物在1M NaOH和CH2Cl2之间分配。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到2-甲基-3-((1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(40%纯,265mg,11%收率)，将其不经进一步纯化即用在实施例1.87,步骤B中。C18H28N2O2的精确计算质量:304.22，实测值:LCMS m/z=305.2[M+H]+。
步骤B:制备4-((1r，4r)-4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯.
向2-甲基-3-((1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(实施例1.87,步骤A的粗产物,40%纯,260mg,0.34mmol)于5mL CH2Cl2中的溶液中加入氯甲酸异丙酯(1.0mL,1.000mmol)和DIEA(0.2mL,1.145mmol)。在室温搅拌过夜后，使所得混合物在1M NaOH和CH2Cl2之间分配。浓缩有机相并将残余物通过梯度HPLC(5-95%CH3CN/H2O,50分钟)纯化。将含有所需产物的馏分部分浓缩并使残余物在1M NaOH和CH2Cl2之间分配。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到4-((1r,4r)-4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(34.2mg,0.091mmol,26.6%收率)，其为粘性固体。C21H32N2O4的精确计算质量:376.24，实测值:LCMS m/z=377.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.43-1.64(m,6H),1.77-1.81(m,2H),1.94-1.99(m,2H),2.06-2.11(m,2H),2.46(s,3H),3.11-3.18(m,2H),3.53-3.59(m,2H),3.78-3.82(m,2H),4.27-4.31(m,1H),4.88-4.94(m,1H),7.04-7.09(m,2H),8.05-8.07(m,1H)。
实施例1.88:制备4-((1r，4r)-4-(6-(环丙基磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物85).
步骤A:制备6-(环丙基磺酰基)-2-甲基吡啶-3-醇.
在-5°C(冰/NaCl)，向6-(环丙基磺酰基)-2-甲基吡啶-3-胺(500mg,2.35mmol)于THF(6.6mL)中的溶液中加入三氟化硼乙醚络合物(1.16mL,9.42mmol)。在-5°C，历时15分钟向所得溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(0.97mL,8.24mmol)。将混合物在-5°C搅拌2小时。将混合物用MTBE稀释并高真空浓缩，得到深棕色粗粘性固体。向粗产物中加入冰醋酸(8mL,141mmol)和水(0.42mL,23.56mmol)，并将混合物加热至回流(115°C)。在115°C搅拌过夜后，LCMS表明存在所需产物(m/z=214[M+H]+)、副产物(m/z=216[M+H]+)，并且无起始物质。将混合物真空浓缩，除去80%乙酸。将水层用DCM(2x50mL)萃取。将水层用饱和NaHCO3(水溶液)中和至pH 4-5，用DCM(2x50mL)萃取。合并有机层并真空浓缩，得到粗产物。将所述粗产物通过BiotageTM快速色谱法(使用25g SNAPTM柱,10-100%EtOAc-己烷,8个柱体积)纯化。将含有纯产物的馏分合并并浓缩，得到6-(环丙基磺酰基)-2-甲基吡啶-3-醇(255mg,1.196mmol,50.8%)，其为浅棕色固体。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.03-1.07(m,2H),1.32-1.37(m,2H),2.56(s,3H),2.77-2.83(m,1H),7.23(d,J=8Hz,1H),7.74d,J=8Hz,1H),LCMS m/z=214.0[M+H]+。
步骤B:制备6-(环丙基磺酰基)-2-甲基-3-((1r，4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶.
在0°C，向6-(环丙基磺酰基)-2-甲基吡啶-3-醇(210mg,0.985mmol)、(1s,4s)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇(175mg,0.821mmol)和三苯基膦(258mg,0.985mmol)于THF(4.9mL)中的溶液中滴加DIAD(0.19mL,0.985mmol)。将混合物在0°C搅拌1小时并在室温搅拌16小时。LCMS表明形成所需产物并且还存在起始物质(即，6-(环丙基磺酰基)-2-甲基吡啶-3-醇)。向所得混合物中加入(1s,4s)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇(175mg,0.821mmol)和三苯基膦(258mg,0.985mmol)，冷却至0°C，然后滴加DIAD(0.10mL,0.492mmol)并在室温搅拌5小时。LCMS表明存在标题化合物和起始物质(存在~5%)。减压蒸发混合物。向残余物中加入DCM并用水洗涤。分离出DCM层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩的粗产物。将粗产物通过BiotageTM快速色谱法(使用25g SNAPTM柱,0-10% eOH-CH2Cl2(1%三乙胺),10个柱体积)纯化。合并含有纯产物馏分并浓缩，得到所述产物(油状物,135mg)，其为6-(环丙基磺酰基)-2-甲基-3-((1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(30%)和4-(环己-3-烯基氧基)-1-甲基哌啶的混合物，将其不经进一步纯化即用在实施例1.88,步骤C中；LCMS m/z=409.3[M+H]+。
步骤C:制备4-((1r，4r)-4-(6-(环丙基磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯.
在室温，向6-(环丙基磺酰基)-2-甲基-3-(顺式-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(30%纯)(130mg,0.318mmol)于2.9mL无水DCM和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.14mL,0.795mmol)中的混合物中滴加氯甲酸异丙酯(1.0M于甲苯中)溶液(0.63mL,0.636mmol)并在室温搅拌过夜。LCMS表明形成产物(~25%)并存在起始物质。向反应混合物中加入过量氯甲酸异丙酯(1.0M于甲苯中)(0.4mL)和DCE(1,2-二氯乙烷溶剂)，将反应混合物在50°C搅拌16小时。LCMS表明完全形成产物，无起始物质。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。分离出DCM层，用Na2SO4干燥，浓缩并通过BiotageTM快速色谱法(使用10g SNAP柱,0-100% EtOAc-己烷,20个柱体积)纯化。合并含有纯产物的馏分并浓缩，得到4-((1r,4r)-4-(6-(环丙基磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯，其为白色固体(38mg,0.079mmol,83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.99-1.05(m,2H),1.24(d,J=8Hz,6H),1.32-1.36(m,2H),1.50-1.58(m,6H),1.61-1.69(m,2H),1.77-1.84(m,2H),1.93-1.99(m,2H),2.08-2.13(m,2H),2.51(s,3H),2.76-2.83(m,1H),3.12-3.19(m,2H),3.54-3.60(m,2H),3.77-3.82(m,2H),4.41-4.46(m,1H),4.88-4.94(m,1H),7.14(d,J=8Hz,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),LCMS m/z:481.4[M+1]+。
实施例1.89:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸苯酯(化合物86).
向在冰浴中冷却的2-((1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-5-(甲基磺酰基)吡嗪(8.4g,22.7mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(15mL,86mmol)和CH2Cl2(200mL)的溶液中加入氯甲酸苯酯(8.6mL,68.3mmol)。使混合物温热至室温。5小时后，将混合物用更多CH2Cl2稀释并用水萃取。除去水层。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过BiotageTM快速色谱法(SiO2,己烷/EtOAc)纯化，得到4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸苯酯(5.1g,10.7mmol,47.2%收率)，其为白色固体。C23H29N3O6S的精确计算质量:475.18，实测值:LCMS。m/z=476.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51-1.69(m,4H),1.86-1.92(m,2H),1.99-2.03(m,2H),2.14-2.19(m,2H),3.19(s,3H),3.23-3.48(m,2H),3.54-3.58(m,2H),3.65-3.69(m,2H),3.85-3.98(m,2H),5.18-5.22(m,1H),7.09-7.11(m,2H),7.17-7.21(m,1H),7.33-7.37(m,2H),8.19(d,J=1.3Hz,1H),8.79(d,J=1.3Hz,1H)。
实施例1.90:制备5-异丙基-3-(4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物87).
步骤A:制备N'-羟基-4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲脒.
将4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈(参见实施例1.58,步骤A,349mg,0.917mmol)、羟胺(50%于水中,4mL)和EtOH(4mL)的混合物在60°C(油浴)搅拌30分钟。将混合物浓缩得到N'-羟基-4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲脒(377mg,0.638mmol,69.6%收率)，其为白色固体，将其不经进一步纯化即用在实施例1.90,步骤B中。C17H27N5O5S的精确计算质量:413.17，实测值:LCMS。m/z=414.4[M+H]+。
步骤B:制备5-异丙基-3-(4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑.
将异丁酸(101μl,1.089mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(225mg,1.388mmol)于5mL DMA中的混合物在室温搅拌。15分钟后，加入来自实施例1.90,步骤A的N'-羟基-4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲脒(70%纯,340mg,0.58mmol)并在110°C(油浴)搅拌3小时。将混合物通过制备性HPLC(历时60分钟，5-95% CH3CN)纯化。将含有所需产物的馏分部分浓缩并使残余物在1M NaOH和CH2Cl2之间分配。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到5-异丙基-3-(4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑(100.7mg,0.216mmol,26.3%收率)，其为白色固体。C21H31N5O5S的精确计算质量:465.20，实测值:LCMS m/z=466.4。[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.35(d,J=7.1Hz,6H),1.52-1.69(m,6H),1.87-1.93(m,2H),1.98-2.02(m,2H),2.13-2.19(m,2H),3.03-3.10(m,1H),3.08-3.21(m,5H),3.52-3.64(m,2H),3.75-3.81(m,2H),5.16-5.22(m,1H),8.19(d,J=1.3Hz,1H),8.79(d,J=1.3Hz,1H)。
实施例1.91:制备3-异丙基-5-(4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物88).
步骤A:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈.
在室温，向2-((1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-5-(甲基磺酰基)吡嗪(1.15g,3.11mmol)和DIEA(0.81g,6.22mmol)于DCM(12mL)中的溶液中加入溴化氰(0.346g,3.27mmol)于DCM(1mL)中的溶液。将所得混合物在相同温度搅拌30分钟并用H2O淬灭。将混合物用DCM稀释，用H2O和1N HCl洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.74g,63%)。C17H24N4O4S的精确计算质量:380.1，实测值LCMS m/z=381.2[M+H]+。
步骤B:制备3-异丙基-5-(4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑.
向4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈(0.46g,1.21mmol)和(Z)-N'-羟基异丁脒(0.21g,2.06mmol)于THF(8mL)中的溶液中加入0.5M ZnCl2(4.11mL,2.06mmol)在THF中的溶液。将混合物在室温搅拌3小时。通过LCMS监测起始物质向相应中间体(质量=483)的转化。向上述反应混合物中加入4M HCl(2.11mL,8.46mmol)在二噁烷中的溶液。将混合物在65°C搅拌过夜。LCMS证实反应结束。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到固体残余物。将固体残余物用IPA研磨，得到标题化合物(0.43g,76%)，其为白色粉末。C21H31N5O5S的精确计算质量:465.2，实测值LCMS m/z=466.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(d,J=6.9Hz,6H),1.48-1.73(m,6H),1.84-1.92(m,2H),1.95-2.04(m,2H),2.11-2.19(m,2H),2.88(七重峰,J=6.9Hz,1H),3.18(s,3H),3.40-3.48(m,2H),3.51-3.58(m,1H),3.64-3.71(m,1H),3.80-3.87(m,2H),5.15-5.23(m,1H),8.19(d,J=1.2Hz,1H),8.79(d,J=1.2Hz,1H)。
实施例1.92:制备3-(4-((1r，4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑(化合物89).
步骤A:制备4-((1r，4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)-N-羟基哌啶-1-甲脒.
将4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈(0.347g,0.939mmol)悬浮在乙醇(4.0mL)中，加入50%羟胺水溶液(4.0mL,60.6mmol)。将不均匀混悬液温热至60°C并搅拌15分钟。一旦过滤粗反应混合物即收集固体形式的4-((1r，4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)-N-羟基哌啶-1-甲脒(214mg)。将滤液浓缩成固体，然后用EtOH/DCM/己烷[1:1:1]洗涤，得到额外84mg 4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)-N-羟基哌啶-1-甲脒。LCMS m/z=403.2[M+H]+。
步骤B:制备3-(4-((1r，4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑.
将2-氟-2-甲基丙酸(0.094g,0.889mmol)和CDI(0.144g,0.889mmol)于DMA(5.0mL)中的溶液在室温搅拌10分钟，加入4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)-N-羟基哌啶-1-甲脒(0.298g,0.740mmol)。将反应混合物温热至60°C，搅拌15分钟并使其冷却至室温。加入更多量的2-氟-2-甲基丙酸(0.094g,0.889mmol)和CDI(0.144g,0.889mmol)，将所述反应混合物加热至60°C并搅拌15分钟。将所得混合物浓缩并在DCM和水之间分配，加入1.0M HCl。除去DCM并将所述含水混合物用10% IPA/氯仿萃取两次。将萃取物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到60mg标题化合物。LCMS m/z=473.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48-1.71(m,6H),1.79(d,J=21.4Hz,6H),1.86-1.95(m,2H),1.97-2.06(m,2H),2.13-2.22(m,2H),3.19-3.27(m,2H),3.51-3.59(m,1H),3.60-3.68(m,1H),3.76-3.84(m,2H),5.06-5.14(m,1H),8.00(d,J=1.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.71(d,J=1.3Hz,1H),9.10(s,1H)。
实施例1.93:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸2,2,3,3-四氟环丁酯(化合物90).
将2,2,3,3-四氟环丁醇(88mg,0.612mmol)和CDI(99mg,0.612mmol)于THF(4.0mL)中的溶液在室温搅拌1.5小时。向溶液中加入2-(甲基磺酰基)-5-((1r，4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐(80mg,0.204mmol)和TEA(103mg,1.02mmol)，将所得不均匀混合物在80°C搅拌过夜。将反应混合物用H2O稀释并用DCM(2x)萃取。将合并的有机物用H2O和1N HCl稀释，用MgSO4干燥并浓缩，得到固体残余物。将固体残余物用IPA研磨，得到标题化合物(75mg,70%)。C21H27F4N3O6S的精确计算质量:525.1，实测值LCMS m/z=526.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48-1.67(m,6H),1.75-1.86(bs,2H),1.94-2.02(m,2H),2.11-2.19(m,2H),2.45-2.61(m,1H),2.88-3.02(m,1H),3.18(s,3H),3.23-3.38(bs,2H),3.49-3.56(m,1H),3.60-3.68(bs,1H),3.67-3.81(bs,2H),5.13-5.24(m,2H),8.19(d,J=1.2Hz,1H),8.79(d,J=1.2Hz,1H)。
实施例1.94:制备4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(化合物91).
在室温，将1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(0.060mL,0.536mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(50mg,0.308mmol)于1mL THF中的溶液搅拌40分钟。向溶液中加入2-(甲基磺酰基)-5-((1r，4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐(70mg,0.179mmol)和三乙胺(0.124mL,0.893mmol)，将所述混合物在微波辐射下在150°C搅拌1小时。将所得混合物通过BiotageTM快速色谱法(SiO2,己烷/EtOAc)纯化，得到4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(78.2mg,0.142mmol,80%收率)，其为白色固体。C20H25F6N3O6S的精确计算质量:549.14，实测值:LCMS m/z=550.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48-1.67(m,6H),1.78-1.86(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.13-2.18(m,2H),3.18(s,3H),3.37-3.44(m,2H),3.51-3.55(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.72-3.78(m,2H),5.17-5.21(m,1H),5.72-5.78(m,1H),8.19(d,J=1.3Hz,1H),8.79(d,J=1.3Hz,1H)。
实施例1.95:制备4-((1r，4r)-4-(6-溴吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物92).
步骤A:制备2-溴-5-((1r，4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶.
向在冰浴中冷却的(1s,4s)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇(426mg,1.997mmol)、6-溴吡啶-3-醇(510mg,2.93mmol)和三苯基膦(850mg,3.24mmol)于10mL THF中的溶液中加入(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二异丙酯(656μL,3.32mmol)。使混合物温热至室温，搅拌2小时并通过BiotageTM快速色谱法(SiO2,先是己烷/EtOAc梯度，然后是CH2Cl2/MeOH/NEt3 100:10:1)纯化。合并含有所需产物的馏分并浓缩。将所得残余物通过HPLC(历时40分钟，5-95% CH3CN)再纯化。将含有所需产物的馏分部分浓缩并使残余物在1MNaOH和CH2Cl2之间分配。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到2-溴-5-((1r，4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(155mg,0.420mmol,21.0%收率)。C17H25BrN2O2的精确计算质量:368.18，实测值:LCMSm/z=369.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47-1.66(m,6H),1.83-1.87(m,2H),1.95-1.99(m,2H),2.06-2.12(m,4H),2.27(s,3H),2.70-2.73(m,2H),3.38-3.51(m,2H),4.25-4.29(m,1H),7.06-7.09(m,1H),7.34-7.36(m,1H),8.03-8.04(m,1H)。
步骤B:制备4-((1r，4r)-4-(6-溴吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯.
向2-溴-5-((1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(153mg,0.414mmol)于1mL CH2Cl2中的溶液中加入氯甲酸异丙酯(1mL,1.000mmol)和DIEA(0.217mL,1.243mmol)。在室温搅拌3小时后，将所得混合物通过BiotageTM快速色谱法(SiO2,己烷/EtOAc)纯化，得到4-((1r,4r)-4-(6-溴吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(149mg,0.338mmol,81%收率)，其为白色固体。C20H29BrN2O4的精确计算质量:440.13，实测值:LCMS m/z=441.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.44-1.61(m,6H),1.77-1.81(m,2H),1.94-1.99(m,2H),2.06-2.11(m,2H),3.11-3.17(m,2H),3.50-3.58(m,2H),3.78-3.82(m,2H),4.27-4.31(m,1H),4.88-4.94(m,1H),7.06-7.09(m,1H),7.34-7.36(m,1H),8.03-8.04(m,1H)。
实施例1.96:制备4-((1r，4r)-4-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物93).
将4-((1r,4r)-4-(6-溴吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(参见实施例1.95,148mg,0.335mmol)、甲亚磺酸钠(144mg,1.411mmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(20mg,0.040mmol)和N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(10μL,0.091mmol)于2mL DMSO中的混合物在120°C(油浴)搅拌。将所得混合物通过BiotageTM快速色谱法(SiO2,己烷/EtOAc)纯化，得到4-((1r，4r)-4-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(81.4mg,0.185mmol,55.1%收率)。C21H32N2O6S的精确计算质量:440.20，实测值:LCMSm/z=441.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.45-1.55(m,4H),1.59-1.67(m,2H),1.77-1.82(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.06-2.11(m,2H),3.11-3.17(m,5H),3.50-3.58(m,2H),3.78-3.82(m,2H),4.27-4.31(m,1H),4.88-4.94(m,1H),7.06-7.09(m,1H),7.34-7.36(m,1H),8.03-8.04(m,1H)。
实施例1.97:制备4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物94)盐酸盐.
步骤A:制备(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯.
将(S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(2.17g,11.12mmol)、碳酸氢钠(0.934g,11.12mmol)和BOC-酸酐(2.447mL,10.54mmol)于50mL EtOH中的混合物在室温搅拌过夜。使混合物在EtOAc和水之间分配。除去水相。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过BiotageTM快速色谱法(SiO2,己烷/EtOAc)纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(1.63g,5.52mmol,49.7%收率)，其为白色固体。C15H21NO5的精确计算质量:295.33，实测值:LCMS m/z=296.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(s,9H),2.94-3.06(m,2H),3.71(s,3H),4.52-4.56(m,1H),4.97-4.99(m,1H),5.37(s,1H),6.73(d,J=8.2Hz,2H),6.95-6.98(m,2H)。
步骤B:制备(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-((1r，4S)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)苯基)丙酸甲酯.
向(1s,4s)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇(414mg,1.941mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(860mg,2.91mmol)和三苯基膦(840mg,3.20mmol)于10mL THF中的溶液中加入DIAD(620μL,3.19mmol)。在室温搅拌过夜后，使混合物在水和CH2Cl2之间分配。除去水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过BiotageTM快速色谱法(SiO2,先是己烷/EtOAc梯度，然后CH2Cl2/MeOH/NEt3 100:10:1)纯化，得到标题化合物(40%纯,460mg,0.375mmol,19.32%收率)，将其不经进一步纯化即用在实施例1.97,步骤C中。C27H42N2O6的精确计算质量:490.30，实测值:LCMS m/z=491.4(M+H)。
步骤C:制备4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯.
向在冰浴中冷却的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-((1r,4S)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)苯基)丙酸甲酯(参见实施例1.97,步骤B,约40%纯,460mg,约0.37mmol)和DIEA(340μL,1.947mmol)于10mL CH2Cl2中的溶液中加入氯甲酸异丙酯(1500μL，1.500mmol)。使混合物温热至室温。搅拌过夜后，使所得混合物在水和CH2Cl2之间分配。除去水相。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过HPLC(历时30分钟5-95% CH3CN+在95%CH3CN保持10分钟)纯化。将含有所需产物的馏分合并、部分浓缩并使残余物在1M NaOH和CH2Cl2之间分配。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(94.2mg,0.167mmol,45.2%收率)，其为白色固体。C30H46N2O8的精确计算质量:562.33，实测值:LCMS m/z=563.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.41-1.57(m,15H),1.78-1.81(m,2H),1.95-2.00(m,2H),2.04-2.10(m,2H),2.98-3.16(m,4H),3.49-3.57(m,2H),3.71(s,3H),3.79-3.83(m,2H),4.20-4.24(m,1H),4.52-4.56(m,1H),4.88-4.99(m,2H),6.80-6.82(m,2H),7.00-7.02(m,2H)。
步骤D:制备4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯.
向4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(91.8mg,0.163mmol)于2mLTHF/MeOH/H2O(3:1:1)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(22.3mg,0.531mmol)。在室温搅拌1.5小时后，将混合物浓缩并高真空干燥。将所得粗(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-((1r,4S)-4-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)苯基)丙酸(≤0.163mmol)溶解在2mL DMF中，加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(36mg,0.278mmol)、三乙胺(116μL,0.833mmol)和HATU(130mg,0.342mmol)。在室温搅拌30分钟后，将混合物通过HPLC(历时30分钟5-95%CH3CN+在95%CH3CN保持20分钟)纯化。将含有所述产物的馏分浓缩，萃取并通过BiotageTM快速色谱法进一步(SiO2,己烷/EtOAc)纯化，得到4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(58.1mg,0.093mmol,57.1%收率)，其为白色固体。C32H47N3O7的精确计算质量:623.73，实测值:LCMS m/z=624.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.41-1.57(m,15H),1.78-1.81(m,2H),1.95-2.00(m,2H),2.04-2.10(m,2H),2.80-2.86(m,1H),2.95-3.00(m,1H),3.13-3.19(m,2H),3.25-3.35(m,1H),3.46-3.61(m,2H),3.79-3.83(m,2H),4.10-4.33(m,5H),4.88-4.94(m,1H),5.31-5.34(m,1H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),7.10(d,J=8.6Hz,2H)。
步骤E:制备4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯盐酸盐.
向4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(55.1mg,0.088mmol)于1mL CH2Cl2中的溶液中加入氯化氢(4M于二噁烷中,1mL,4.00mmol)。在室温搅拌过夜后，浓缩混合物并通过HPLC(历时30分钟5-95%CH3CN)纯化。将含有产物的馏分合并并浓缩。将残余物用4M HCl(1mL)处理，浓缩并高真空干燥，得到4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯盐酸盐(29.1mg,0.052mmol,58.8%收率)，其为白色固体。C27H39F2N3O5的精确计算质量:523.29，实测值:LCMS m/z=524.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.41-1.55(m,6H),1.80-1.85(m,2H),1.99-2.08(m,4H),2.95-2.98(m,1H),2.95-3.00(m,1H),3.06-3.20(m,3H),3.56-3.69(m,2H),3.75-3.80(m,2H),4.05-4.09(m,1H),4.20-4.41(m,4H),4.81-4.88(m,1H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),7.18(d,J=8.6Hz,2H)。
实施例1.98:制备4-((1r，4r)-4-(6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物95).
将4-((1r，4r)-4-(6-溴吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(60mg,0.136mmol)、1H-1,2,4-三唑(50mg,0.724mmol)、N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(10μl,0.091mmol)、碘化亚铜(I)(5mg,0.026mmol)和磷酸钾(70mg,0.330mmol)于1mL DMA中的混合物在微波辐射下在220°C加热1小时。将混合物通过HPLC(历时30分钟5-95% CH3CN)纯化。将含有所需产物的馏分合并，部分浓缩并使残余物在1M NaHCO3和CH2Cl2之间分配。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到4-((1r,4r)-4-(6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(22.3mg,0.052mmol,38.2%收率)，其为白色固体。C22H31N5O4的精确计算质量:429.24，实测值:LCMS m/z=430.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.44-1.65(m,6H),1.77-1.82(m,2H),1.98-2.02(m,2H),2.10-2.15(m,2H),3.11-3.18(m,2H),3.51-3.61(m,2H),3.79-3.83(m,2H),4.33-4.39(m,1H),4.88-4.94(m,1H),7.36-7.39(m,1H),7.80-7.82(d,J=8.9Hz,1H),8.06-8.10(m,2H).9.01(s,1H)。
实施例1.99:制备5-(4-((1r，4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑(化合物96).
步骤A:制备2-((1r，4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪.
向2-溴-5-((1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪(0.5g,1.35mmol)、1H-1,2,4-三唑(0.121g,1.76mmol)、磷酸钾(0.631g,2.97mmol)、碘化亚铜(0.064g,0.338mmol)和N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(0.080mL,0.743mmol)于DMF(10.0mL)中的混悬液中鼓泡通过氮气，保持5分钟。将反应混合物通过微波辐射加热至220°C，保持30分钟。将反应混合物用水稀释并过滤，得到338mg标题化合物。LCMS m/z=359.4[M+H]+。
步骤B:制备4-((1r，4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈.
向2-((1r，4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪(0.425g,1.19mmol)于DCM(4.0mL)中的溶液中加入DIEA(1.035mL,5.93mmol)和溴化氰(0.138g,1.30mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1小时，然后用DCM稀释并用1.0M HCl洗涤两次。将DCM层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到347mg标题化合物。LCMS m/z=370.2[M+H]+。
步骤C:制备5-(4-((1r，4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑.
向4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈(0.100g,0.271mmol)和(E)-N'-羟基异丁脒(0.055g,0.542mmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中加入0.5M氯化锌(II)的THF溶液(1.084mL,0.542mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。加入4.0M HCl在二噁烷中的溶液(0.3mL)并将反应混合物温热至40°C。将反应混合物在该温度搅拌2天，温热至60°C并搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并过滤，得到30mg标题化合物。LCMS m/z=455.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(d,J=6.9Hz,6H),1.48-1.75(m,6H),1.85-1.93(m,2H),1.97-2.05(m,2H),2.12-2.21(m,2H),2.90(七重峰,J=6.9Hz,1H),3.42-3.58(m,3H),3.65-3.73(m,1H),3.80-3.89(m,2H),5.05-5.14(m,1H),7.99(d,J=1.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.70(d,J=1.3Hz,1H),8.98(s,1H)。
实施例1.100:制备4-((1R,4r)-4-(4-((R)-2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物97).
步骤A:制备(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯.
将(R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(2.28g,11.68mmol)、碳酸氢钠(2.8g,33.3mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(2.8g,12.83mmol)于50mL EtOH中的混合物在室温搅拌过夜。使所得混合物在EtOAc和水之间分配。除去水相。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过BiotageTM快速色谱法(SiO2,己烷/EtOAc)纯化，得到(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(2.0g,6.77mmol,58.0%收率)，其为白色固体。C15H21NO5的精确计算质量:295.33，实测值:LCMS m/z=296.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(s,9H),2.94-3.06(m,2H),3.71(s,3H),4.52-4.56(m,1H),4.97-4.99(m,1H),5.37(s,1H),6.73(d,J=8.2Hz,2H),6.95-6.98(m,2H)。
步骤B:制备(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-((1r，4R)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)苯基)丙酸甲酯.
向在冰浴中冷却的(1s,4s)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇(439mg,2.06mmol)、(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(883mg,2.99mmol)和三苯基膦(741mg,2.83mmol)于10mL THF中的溶液中加入DIAD(500μL,2.40mmol)。在室温搅拌过夜后，使所得混合物在水和CH2Cl2之间分配。除去水相。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过BiotageTM快速色谱法(SiO2,先是己烷/EtOAc梯度，然后CH2Cl2/MeOH/NEt3100:10:1)纯化。将含有所述产物的馏分浓缩，并将残余物通过HPLC进一步(历时20分钟5-95%CH3CN+在95%CH3CN保持20分钟)纯化，得到标题化合物(236mg,0.481mmol,23%收率)。C27H42N2O6的精确计算质量:490.30，实测值:LCMS m/z=491.6(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41-1.57(m,15H),1.82-1.87(m,2H),1.96-2.00(m,2H),2.07-2.11(m,4H),2.26(s,3H),2.70-2.74(m,2H),2.98-3.03(m,2H),3.37-3.48(m,2H),3.71(s,3H),4.19-4.23(m,1H),4.52-4.55(m,1H),4.92-4.95(m,1H),6.79-6.82(m,2H),7.00-7.02(m,2H)。
步骤C:制备4-((1R,4r)-4-(4-((R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯.
向在冰浴中冷却的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-((1r,4R)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)苯基)丙酸甲酯(220mg,0.448mmol)于3mL CH2Cl2中的溶液中加入氯甲酸异丙酯(1mL,1.000mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(58.0mg,0.448mmol)。在室温搅拌过夜后，将混合物通过BiotageTM快速色谱法(SiO2,己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(253mg,0.450mmol,100%收率)，其为白色固体。C30H46N2O8的精确计算质量:562.33，实测值:LCMSm/z=563.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.41-1.57(m,15H),1.78-1.81(m,2H),1.95-2.00(m,2H),2.04-2.10(m,2H),2.98-3.16(m,4H),3.49-3.57(m,2H),3.71(s,3H),3.79-3.83(m,2H),4.20-4.24(m,1H),4.52-4.56(m,1H),4.88-4.99(m,2H),6.80-6.82(m,2H),7.00-7.02(m,2H)。
步骤D:制备4-((1R,4r)-4-(4-((R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯.
向4-((1R,4r)-4-(4-((R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(249mg,0.443mmol)于5mLTHF/MeOH/H2O(3:1:1)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(64.8mg,1.544mmol)。在室温搅拌2小时后，浓缩混合物并高真空干燥。将粗(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-((1r，4R)-4-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)苯基)丙酸(241mg,0.44mmol)溶解在5mL DMF中，加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(103mg,0.795mmol)、三乙胺(184μL,1.322mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(340mg,0.894mmol)。在室温搅拌15分钟后，将混合物通过HPLC(历时30分钟5-95%CH3CN+在95% CH3CN保持10分钟)纯化。将含有所需产物的馏分部分浓缩并使残余物在1M NaOH和CH2Cl2之间分配。除去水相。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(222mg,0.356mmol,81%收率)。C32H47N3O7的精确计算质量:623.73，实测值:LCMS m/z=624.6[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.41-1.57(m,15H),1.78-1.81(m,2H),1.95-2.00(m,2H),2.04-2.10(m,2H),2.80-2.86(m,1H),2.95-3.00(m,1H),3.13-3.19(m,2H),3.25-3.35(m,1H),3.46-3.61(m,2H),3.79-3.83(m,2H),4.10-4.33(m,5H),4.88-4.94(m,1H),5.31-5.34(m,1H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),7.10(d,J=8.6Hz,2H)。
步骤E:制备4-((1R,4r)-4-(4-((R)-2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯盐酸盐.
向4-((1R,4r)-4-(4-((R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(220mg,0.353mmol)于2mL CH2Cl2中的溶液中加入氯化氢(4M于二噁烷中,3mL,12.00mmol)。在室温搅拌4小时后，将混合物浓缩并高真空干燥。得到标题化合物(178mg,0.318mmol,90%收率)，其为白色固体。C27H39F2N3O5的精确计算质量:523.29，实测值:LCMS m/z=524.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.41-1.55(m,6H),1.80-1.85(m,2H),1.99-2.08(m,4H),2.95-2.98(m,1H),2.95-3.00(m,1H),3.06-3.20(m,3H),3.56-3.69(m,2H),3.75-3.80(m,2H),4.05-4.09(m,1H),4.20-4.41(m,4H),4.81-4.88(m,1H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),7.18(d,J=8.6Hz,2H)。
实施例1.101:制备5-((1r，4r)-4-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物98).
氮气中，向在冰-水浴中冷却的(1r,4r)-4-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)环己醇(265mg,0.857mmol)于THF(3mL)中的搅拌溶液中加入1M叔丁醇钾在THF中的溶液(943μL,0.943mmol)。将反应混合物搅拌30分钟并加入5-氯-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(175mg,0.943mmol)(按与实施例1.106,步骤C中描述的方式相同的方式制备)在THF(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌3小时并加入水(1mL)。将所得混合物部分蒸发，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(使用75%乙酸乙酯/己烷)纯化和通过半制备性HPLC(25-80%CH3CN/H2O(含有0.1% TFA))进一步纯化，得到标题化合物(213mg,0.465mmol,54%收率)，其为白色固体。C23H34N6O4的精确计算质量:458.3，实测值:LCMS m/z=459.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(d,J=7.0Hz,6H),1.48-1.73(m,6H),1.85-1.92(m,2H),1.96-2.04(m,2H),2.12-2.18(m,2H),2.84-2.92(m,1H),3.13(s,3H),3.17(s,3H),3.40-3.48(m,2H),3.50-3.56(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.80-3.88(m,2H),5.07-5.14(m,1H),8.07(d,J=1.3Hz,1H),8.51(d,J=1.3Hz,1H)。
实施例1.102:制备(R)-4-((1r，4r)-4-(5-(乙基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯(化合物99).
步骤A:制备4-((1r，4r)-4-(5-(乙基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.
将4-((1r,4r)-4-(5-溴吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g,1.1mmol)、乙亚磺酸钠(0.254g,2.2mmol)、(CuOTf)2PhH(50mg,0.1mmol)、N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(19mg,0.22mmol)于DMSO(8.0mL)中的混合物在130°C微波辐射1.5小时。将反应混合物用H2O稀释，用DCM/IPA(9/1)萃取。合并的有机层用1N HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶,己烷/EtOAc/MeOH=100/0/0至70/25/5)纯化，得到标题化合物(0.4g,78%)。
C22H35N3O6S的精确计算质量:469.2，实测值:LCMS m/z=470.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(t,J=7.6Hz,3H),1.46(s,9H),1.46-1.67(m,6H),1.74-1.83(m,2H),1.94-2.02(m,2H),2.11-2.19(m,2H),3.05-3.13(m,2H),3.33(q,J=7.6Hz,2H),3.49-3.60(m,2H),3.73-3.82(m,2H),5.14-5.21(m,1H),8.19(d,J=1.2Hz,1H),8.77(d,J=1.2Hz,1H)。
步骤B:制备2-(乙基磺酰基)-5-((1r，4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐.
向4-((1r，4r)-4-(5-(乙基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.39g,0.83mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中加入4N-HCl(3.11mL,12.5mmol)在二噁烷中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。在反应过程中，所需产物以HCl盐形式析出。过滤产物并用乙醚洗涤，干燥得到所需产物(0.30g,89%)。
C17H27N3O4S的精确计算质量:369.1，实测值:LCMS m/z=370.1[M+H]+。
步骤C:制备(R)-4-((1r，4r)-4-(5-(乙基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯.
制备标题化合物，使用(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇和2-(乙基磺酰基)-5-((1r，4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪盐酸盐和与实施例1.93中描述的操作类似的操作。C21H30F3N3O6S的精确计算质量:509.1，实测值:LCMS m/z=510.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(t,J=7.4Hz,3H),1.40(d,J=6.6Hz,3H),1.48-1.66(m,6H),1.74-1.86(bs,2H),1.94-2.03(m,2H),2.11-2.19(m,2H),3.20-3.35(bs,2H),3.33(q,J=7.4Hz,2H),3.49-3.56(m,1H),3.59-3.66(m,1H),3.69-3.84(m,2H),5.15-5.29(m,2H),8.20(d,J=1.2Hz,1H),8.77(d,J=1.2Hz,1H)。
实施例1.103:制备4-((1r，4r)-4-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物100).
步骤A:制备(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯.
在氩气下和在室温，向(1s,4s)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇(6.05g,28.4mmol)于MeOH中的溶液中加入6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(5.33g,28.4mmol)、三苯基膦(8.18g,31.2mmol)，然后加入(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二异丙酯(6.31g,31.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。蒸发所得溶液并通过BiotageTM快速色谱法(使用SNAP 340G(历时40分钟EtOAc/Hex 0-100%，然后历时40分钟0-10% MeOH/DCM(加入1% TEA)))纯化，得到6-溴-2-甲基-3-((1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(40%纯，6.9g,12.60mmol,25%收率)。其以粗物质形式用在步骤B中。C18H27BrN2O2的精确计算质量:382.13，实测值:LCMS m/z=383.4[M+H]+。
步骤B:制备4-((1r，4r)-4-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯.
向6-溴-2-甲基-3-((1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(来自步骤A，40%纯,2.3g,2.4mmol)于60mL CH2Cl2中的溶液中加入氯甲酸异丙酯(6mL,6.00mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.3mL,7.46mmol)。搅拌过夜后，将溶液用水萃取。除去水相。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过BiotageTM快速色谱法(SiO2,己烷/EtOAc)纯化，得到4-((1r,4r)-4-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(0.926g,2.033mmol,85%收率)，其为无色油状物。C21H31BrN2O4的精确计算质量:454.15，实测值:LCMS m/z=455.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.44-1.63(m,6H),1.77-1.81(m,2H),1.92-1.97(m,2H),2.04-2.09(m,2H),2.42(s,3H),3.11-3.18(m,2H),3.52-3.59(m,2H),3.78-3.82(m,2H),4.22-4.28(m,1H),4.88-4.94(m,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.23(dd,J=8.6,0.5Hz,1H)。
实施例1.104:制备4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物101).
将4-((1r,4r)-4-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(参见实施例1.103,370mg,0.812mmol)、甲亚磺酸钠(305mg,2.99mmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(42mg,0.083mmol)和N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(20μL,0.186mmol)于4mL DMSO中的混合物在微波辐射下在120°C加热2小时。使混合物在EtOAc和水之间分配。除去水相。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过BiotageTM快速色谱法(SiO2,己烷/EtOAc)纯化，得到4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(341mg,0.750mmol,92%收率)，其为白色固体。C22H34N2O6S的精确计算质量:454.21，实测值:LCMS m/z=455.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.44-1.69(m,6H),1.77-1.81(m,2H),1.92-1.97(m,2H),2.08-2.14(m,2H),2.51(s,3H),3.12-3.2(m,5H),3.54-3.61(m,2H),3.78-3.82(m,2H),4.42-4.48(m,1H),4.88-4.94(m,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H)。
实施例1.105:制备4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物102).
将4-((1r，4r)-4-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(参见实施例1.103,125mg,0.274mmol)、嘧啶-5-基硼酸(60.2mg,0.486mmol)、碳酸铯(178mg,0.546mmol)和二(三叔丁基膦)钯(0)(5mg,9.78μmol)于4.5mL二噁烷/水(10:1)中的混合物在微波辐射下在120°C加热1小时。使混合物在水和EtOAc之间分配。除去水相。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过BiotageTM快速色谱法(SiO2,己烷/EtOAc)纯化，得到4-((1r,4r)-4-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(69.2mg,0.152mmol,55.5%收率)，其为白色固体。C25H34N4O4的精确计算质量:454.26，实测值:LCMS m/z=455.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.48-1.67(m,6H),1.77-1.81(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.10-2.15(m,2H),2.54(s,3H),3.12-3.19(m,2H),3.56-3.60(m,2H),3.79-3.82(m,2H),4.37-4.39(m,1H),4.90-4.94(m,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),9.18(s,1H),9.26(s,2H)。
实施例1.106:制备(5-((1r，4r)-4-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物103).
步骤A:制备4-((1r，4r)-4-羟基环己基氧基)哌啶-1-甲腈
向搅拌的(1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇(6g,28.1mmol)于DCM(50mL)中的溶液中加入DIEA(17.15mL,98mmol)，然后加入溴化氰在DCM(14.06mL,42.2mmol)中的溶液。在氮气下，将反应混合物在室温搅拌1小时。加入水并将混合物用DCM萃取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱法(使用2%甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.476g,19.96mmol,71%收率)，其为灰白色固体。C12H20N2O2的精确计算质量:224.2，实测值:LCMS m/z=225.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.28-1.41(m,5H),1.63-1.72(m,2H),1.81-2.00(m,6H),3.05-3.11(m,2H),3.32-3.45(m,3H),3.55-3.60(m,1H),3.65-3.72(m,1H).
步骤B:制备(1r，4r)-4-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)环己醇.
向4-((1r,4r)-4-羟基环己基氧基)哌啶-1-甲腈(4.476g,19.96mmol)于无水DCM(100mL)中的溶液中加入(Z)-N'-羟基异丁脒(3.67g,35.9mmol)，然后加入0.5M ZnCl2于THF中的溶液(120mL,59.9mmol)。将反应混合物在室温和氮气中搅拌3小时。将所得混合物浓缩得到中间体。向残余物于无水THF(100mL)中的混悬液中缓慢加入4M HCl在二噁烷(29.9mL,120mmol)中的溶液。将溶液在60°C加热12小时。将所得混合物部分蒸发，加入水，用饱和NaHCO3水溶液中和并用DCM萃取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱法(使用100%乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(5.77g,18.65mmol,93%收率)。C16H27N3O3的精确计算质量:309.2，实测值:LCMS m/z=310.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(d,J=7.0Hz,6H),1.26-1.41(m,5H),1.60-1.70(m,2H),1.81-2.00(m,6H),2.84-2.91(m,1H),3.36-3.45(m,3H),3.62-3.73(m,2H),3.78-3.88(m,2H)。
步骤C:制备(5-氯吡嗪-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向5-氯吡嗪-2-羧酸(365mg,2.302mmol)于无水DCM(6mL)中的混悬液中加入草酰氯(1.381mL,2.76mmol)，然后加入几滴DMF。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶解在无水DCM(6mL)中，加入3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(341mg,2.76mmol)，然后加入DIEA(1.404mL,8.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用5%枸橼酸溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤混合物并浓缩。将残余物通过柱色谱法(使用60%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(269mg,1.18mmol,51%收率)，其为灰白色固体。C9H10ClN3O2的精确计算质量:227.1，实测值:LCMS m/z=228.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.33(s,3H),4.09-4.13(m,1H),4.25-4.30(m,1H),4.37-4.42(m,1H),4.48-4.54(m,1H),4.79-4.84(m,1H),8.53(d,J=1.3Hz,1H),9.10(d,J=1.3Hz,1H)。
步骤D:制备(5-((1r，4r)-4-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
氮气中，向在冰-水浴中冷却的(1r,4r)-4-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)环己醇(150mg,0.485mmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中加入1M叔丁醇钾在THF(0.533mL,0.533mmol)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，加入(5-氯吡嗪-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(121mg,0.533mmol)在THF(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌5小时，加入水(1mL)并部分蒸发。将浓缩物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过半制备性HPLC(25-80%CH3CN/H2O(含有0.1%TFA))纯化，得到标题化合物(138mg,0.276mmol,57%收率)，其为白色固体。C25H36N6O5的精确计算质量:500.3，实测值:LCMSm/z=501.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(d,J=7.0Hz,6H),1.48-1.73(m,6H),1.85-1.92(m,2H),1.96-2.04(m,2H),2.12-2.18(m,2H),2.84-2.92(m,1H),3.33(s,3H),3.40-3.48(m,2H),3.50-3.56(m,1H),3.65-3.70(m,1H),3.80-3.88(m,2H),4.05-4.10(m,1H),4.22-4.28(m,1H),4.33-4.39(m,1H),4.45-4.50(m,1H),4.46-4.82(m,1H),5.07-5.14(m,1H),8.03(d,J=1.3Hz,1H),8.82(d,J=1.3Hz,1H)。
实施例1.107:制备4-((1r，4r)-4-(6-(乙基磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物104).
将4-((1r，4r)-4-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(139mg,0.305mmol)、乙亚磺酸钠(138mg,1.188mmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(20mg,0.040mmol)和N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(10μL,0.093mmol)于3mL DMSO中的混合物在微波辐射下在120°C加热2小时。使所得混合物在EtOAc和水之间分配。除去水相。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过BiotageTM快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到4-((1r,4r)-4-(6-(乙基磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(129mg,0.275mmol,90%收率)。C23H36N2O6S的精确计算质量:468.61，实测值:LCMS m/z=469.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.28(d,J=7.6Hz,3H),1.49-1.57(m,3H),1.61-1.69(m,3H),1.77-1.81(m,2H),1.93-1.98(m,2H),2.08-2.13(m,2H),2.50(s,3H),3.12-3.19(m,2H),3.35(t,J=7.6Hz,2H),3.55-3.60(m,2H),3.78-3.81(m,2H),4.42-4.46(m,1H),4.88-4.94(m,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H)。
实施例1.108:制备3-异丙基-5-(4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物105).
步骤A:制备2-甲基-3-((1r，4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶.
使用6-溴-2-甲基-3-((1r，4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶和甲亚磺酸钠及与实施例102,步骤A中描述的操作类似的操作制备标题化合物。C19H30N2O4S的精确计算质量:382.1，实测值LCMS m/z=383.4[M+H]+。
步骤B:制备2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r，4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶.
向2-甲基-3-((1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(0.65g,1.7mmol)于DCM(8mL)中的溶液中先后加入氯甲酸1-氯乙酯(0.73g,5.1mmol)和DIEA(0.66g,5.1mmol)。将反应混合物在40°C搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得混合物用饱和NaHCO3(2x)和盐水洗涤。浓缩有机物并将残余物溶解在MeOH(8mL)中，然后回流1小时，得到2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r，4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶。除去挥发性溶剂后，将所得固体不经进一步纯化即用在实施例1.108,步骤C中。
步骤C:制备4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈.
向2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(0.4g,1.09mmol)和DIEA(0.28g,2.18mmol)于DCM(7.0mL)中的溶液中加入CNBr(0.15g,1.41mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用H2O、1N HCl和盐水洗涤。有机物用MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.28g,66%)。C19H27N3O4S的精确计算质量:393.1，实测值LCMS m/z=394.2[M+H]+。
步骤D:制备3-异丙基-5-(4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑.
制备标题化合物，使用4-((1r,4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-甲腈和与实施例1.91,步骤B中描述的操作类似的操作。C23H34N4O5S的精确计算质量:478.2，实测值LCMS m/z=479.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(d,J=7.0Hz,6H),1.50-1.60(m,2H),1.62-1.73(m,4H),1.84-2.01(m,4H),2.07-2.15(m,2H),2.51(s,3H),2.88(七重峰,J=6.9Hz,1H),3.18(s,3H),3.41-3.49(m,2H),3.57-3.71(m,2H),3.79-3.87(m,2H),4.43-4.50(m,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H)。
实施例1.109:制备4-((1r，4r)-4-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物106).
将4-((1r,4r)-4-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(参见实施例1.103,160mg,0.351mmol)、二氰基锌(207mg,1.763mmol)和二(三叔丁基膦)钯(0)(10mg,0.020mmol)于4mL DMA中的混合物在微波辐射下在220°C加热1小时。使混合物在水和EtOAc之间分配。除去水相。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过BiotageTM快速色谱法(SiO2,己烷/EtOAc)纯化，得到4-((1r,4r)-4-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(91.7mg,0.228mmol,65.0%收率)，其为白色固体。C22H31N3O4的精确计算质量:401.50，实测值:LCMS m/z=402.6[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.49-1.58(m,3H),1.60-1.68(m,3H),1.77-1.81(m,2H),1.93-1.98(m,2H),2.07-2.13(m,2H),2.47(s,3H),3.12-3.19(m,2H),3.54-3.61(m,2H),3.78-3.81(m,2H),4.39-4.46(m,1H),4.88-4.94(m,1H),7.07(d,J=8.6Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H)。
实施例1.110:制备(S)-4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-(苄基氧基)丙-2-酯(化合物107).
将(S)-1-(苄基氧基)丙-2-醇(100μL,0.628mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(81.2mg,0.501mmol)于1mL THF中的溶液在室温搅拌。40分钟后，加入2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(49.2mg,0.134mmol)和三乙胺(100μL,0.717mmol)。将混合物在微波辐射下在120°C加热3小时并通过HPLC(历时30分钟5-95%CH3CN+在95%CH3CN保持10分钟)纯化。将含有所需产物的馏分部分浓缩并使残余物在1M NaOH和CH2Cl2之间分配。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到(S)-4-((1r,4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-(苄基氧基)丙-2-酯(36.9mg,0.066mmol,49.3%收率)。C29H40N2O7S的精确计算质量:560.26，实测值:LCMS m/z=561.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(d,J=6.4Hz,3H),1.46-1.69(m,6H),1.77-1.81(m,2H),1.93-1.98(m,2H),2.07-2.13(m,2H),2.51(s,3H),3.12-3.2(m,5H),3.47-3.60(m,4H),3.77-3.81(m,2H),4.43-4.47(m,1H),4.51-4.60(m,2H),5.01-5.05(m,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),7.25-7.36(m,5H),7.89(d,J=8.6Hz,1H)。
实施例1.111:制备(S)-4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-羟基丙-2-酯(化合物108).
向(S)-4-((1r,4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-(苄基氧基)丙-2-酯(参见实施例1.110,33.3mg,0.059mmol)于2mL THF中的溶液中加入钯/炭(Degussa型,10%,50%水,84mg,0.039mmol)。将所得混悬液用氢气鼓泡1分钟并在氢气气氛下(囊)在50°C(油浴)搅拌。2小时后，将混合物用过滤并用更多THF洗涤。浓缩滤液并高真空干燥，得到(S)-4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-羟基丙-2-酯(26.4mg,0.056mmol,94%收率)，其为白色固体。C22H34N2O7S的精确计算质量:470.21，实测值:LCMS m/z=471.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(d,J=6.5Hz,3H),1.49-1.69(m,7H),1.77-1.81(m,2H),1.93-1.97(m,2H),2.07-2.13(m,2H),2.51(s,3H),3.20-3.26(m,5H),3.57-3.80(m,6H),4.43-4.47(m,1H),4.89-4.93(m,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H)。
实施例1.112:制备(R)-4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯(化合物109).
向在室温搅拌(1小时)的(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇(化学纯度为55％，含有相应的醚作为杂质)(0.231g,1.113mmol)和1,1'-羰基二咪唑(0.176g,1.086mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中加入2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(0.1g,0.271mmol)，然后加入三乙胺(0.132mL,0.950mmol)。将不均匀混合物在70°C搅拌20小时，冷却至室温，用水稀释并用DCM萃取。浓缩合并的有机物。将残余物通过柱色谱法(使用45%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(112mg,0.22mmol,81%收率)，其为白色固体。C22H31F3N2O6S的精确计算质量:508.2，实测值:LCMS m/z=509.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(d,J=6.7Hz,3H),1.48-1.68(m,6H),1.72-1.85(m,2H),1.91-1.98(m,2H),2.05-2.15(m,2H),2.49(s,3H),3.16(s,3H),3.20-3.33(m,2H),3.55-3.65(m,2H),3.68-3.80(m,2H),4.42-4.48(m,1H),5.17-5.28(m,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H).
实施例1.113:制备(S)-4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯(化合物110).
向在室温搅拌的(1小时)(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇(化学纯度为60％，含有相应的醚作为杂质)(0.212g,1.113mmol)和1,1'-羰基二咪唑(0.176g,1.086mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中先后加入2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(0.1g,0.271mmol)和三乙胺(0.132mL,0.950mmol)。将不均匀混合物在70°C搅拌20小时，冷却至室温，用水稀释并用DCM萃取。浓缩合并的有机物。将残余物通过柱色谱法(使用45%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(116mg,0.228mmol,84%收率)，其为白色固体。C22H31F3N2O6S的精确计算质量:508.2，实测值:LCMSm/z=509.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(d,J=6.7Hz,3H),1.48-1.68(m,6H),1.72-1.85(m,2H),1.91-1.98(m,2H),2.05-2.15(m,2H),2.49(s,3H),3.16(s,3H),3.20-3.33(m,2H),3.55-3.65(m,2H),3.68-3.80(m,2H),4.42-4.48(m,1H),5.17-5.28(m,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H)。
实施例1.114:制备(1s,4s)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇和(1r，4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇.
步骤A:制备4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)吡啶.
向2-甲基丙-2-醇钠(238g,2478mmol)于DMSO(700mL)中的混悬液中加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(196g,1239mmol)于DMSO(300mL)中的溶液，然后逐份加入4-氯吡啶盐酸盐(186g,1239mmol)，同时维持温度低于40°C(水浴)。然后将混合物在80°C加热4小时直到起始物质完全消失。然后将混合物用100mL水淬灭并部分浓缩，以除去大多数DMSO(水浴温度为80°C)。接着用水稀释所得粘性物质并用EtOAc萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩，得到4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)吡啶，其为米色固体。将所述固体转移到真空过滤杯中，在室温用最少量的MTBE洗涤两次，减压干燥得到4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)吡啶(254.5g,87%收率)，其为浅棕色固体。浓缩母液，得到湿固体，用MTBE研磨所述湿固体，过滤固体并用最少量MTBE洗涤，得到4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)吡啶(14g,4.8%收率)，其为浅棕色固体。C13H17NO3的精确计算质量:235.3，实测值LCMS m/z=236.0[M+H]+。
步骤B:制备4-(吡啶-4-基氧基)环己酮.
向4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)吡啶(169.5g,720mmol)于THF(1500mL)中的溶液中先后加入水(1500mL)和6M HCl水溶液(240mL,1441mmol)。将反应混合物在50°C搅拌过夜。LCMS表明95%转化成产物，5%为起始物质。将反应混合物冷却至24°C，在30°C减压除去大多数有机溶剂，得到水溶液(1150mL)，向其中加入水(650mL)。通过在搅拌下在室温和历时10分钟逐份加入三价磷酸钾固体(194g,914mmol)将溶液调整至pH6，得到浑浊混合物。然后通过在搅拌下在室温和历时约10分钟逐份加入二价磷酸钾固体(159g,914mmol)将混合物调整至pH 7-8。将所得混合物在室温搅拌20分钟，然后用12% IPA-DCM(3x900mL,1x450mL)萃取，合并有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到4-(吡啶-4-基氧基)环己酮(140.03g,100%)，其为米色固体(含有5mol%SM(起始物质))。C11H13NO2的精确计算质量:191.2，实测值LCMS m/z=192.0[M+H]+。
步骤C:制备(1s,4s)-4-(吡啶-4-基氧基)环己醇和(1r，4r)-4-(吡啶-4-基氧基)环己醇.
向装备有机械搅拌子、温度计和氮气进口的3-颈圆底烧瓶(其中一个颈用于化学添加和出气)中加入4-(吡啶-4-基氧基)环己酮(162g,847mmol)和MeOH(2000mL)，冷却至11°C。向冷却的溶液中缓慢加入占总量1/4的硼氢化钠(38.46g,1017mmol,1.2当量)，在加入过程中，溶液的温度升至36°C。使反应混合物冷却降至15°C后，再加入1/4NaBH4(加入过程中温度没有显著变化)。将剩余量的NaBH4分两次加入。移去冷却浴并将反应混合物在18°C搅拌1小时(粗略的LCMS显示顺式/反式的比例=57:42，并且存在少量的产物与甲硼烷络合物)。将反应混合物用水稀释，用6M HCl酸化至pH 2-3并搅拌30分钟。浓缩混合物，除去大量MeOH，加入KOH固体调整至pH为8，从而形成白色沉淀物。收集所述白色沉淀物，得到富含顺式的产物(80-85%纯)。将滤液用IPA/DCM(1:3)萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到顺式/反式的混合物。将主要的顺式产物用丙酮研磨。研磨数次后，过滤固体得到纯的顺式产物(~87g)。将含有顺式/反式产物的混合物也用丙酮研磨，得到沉淀物。收集所述沉淀物得到富含反式的产物(70-80%纯)，然后用丙酮研磨所述富含反式的产物，得到纯的反式产物(~25g)。分离顺式和反式产物后，剩余的顺式/反式混合物重约35g。顺式产物、反式产物和顺式/反式产物混合物的总重为约147g，收率为89.6%。C11H15NO2的精确计算质量:193.1，实测值:LCMS m/z=194.0[M+H]+；顺式的1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.62-1.82(m,7H),1.99-2.08(m,2H),3.78-3.86(m,1H),4.45-4.51(m,1H),6.78(dd,J=4.8和1.5Hz,2H),8.40(dd,J=4.8和1.5Hz,2H)；反式的1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.42-1.54(m,2H),1.55-1.65(m,3H),2.00-2.08(m,2H),2.08-2.18(m,2H),3.78-3.87(m,1H),4.35-4.42(m,1H),6.77(dd,J=4.8和1.5Hz,2H),8.40(dd,J=4.8和1.5Hz,2H)。
步骤D:制备碘化4-((1s,4s)-4-羟基环己基氧基)-1-甲基吡啶鎓
在室温，向(1s,4s)-4-(吡啶-4-基氧基)环己醇(30.0g,155mmol)于DCM/DMA(1∶1)(392mL)和THF(80mL)中的混悬液中缓慢加入碘甲烷(12.6mL,202mmol)。在室温搅拌过夜后，混悬液变为澄清溶液。LCMS表明反应结束。减压除去溶剂并高真空干燥，得到粗产物碘化4-((1s,4s)-4-羟基环己基氧基)-1-甲基吡啶鎓(72.2g，含有DMA溶剂)，将其不经进一步纯化即用在下一步骤中。LCMS m/z=208.3[M]+。
步骤E:制备(1s,4s)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基氧基)环己醇.
向在冰-水浴中冷却的碘化4-((1s,4s)-4-羟基环己基氧基)-1-甲基吡啶鎓(粗物质,含有DMA溶剂)(72g,215mmol)于甲醇(540mL)中的溶液中缓慢加入硼氢化钠(40.6g,1074mmol)。在加入的同时观察到剧烈沸腾现象。加入后，将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS表明完全形成产物并且无起始物质。将反应混合物用水稀释，减压浓缩所得混合物，除去一部分MeOH。将混合物用IPA/DCM(1:4)萃取。合并的有机物用饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗制油状物，所述油状物一旦静置即固化成白色固体。将所述固体用乙酸乙酯研磨并过滤，得到(1s,4s)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基氧基)环己醇，其为白色固体(25.0g)。浓缩滤液得到油状物，通过Biotage柱色谱法(50g SNAPTM)(0-10%甲醇/DCM(含有1%三乙胺)，5个柱体积，然后10%甲醇/DCM，5个柱体积)纯化所述油状物，得到更多产物(2.1g)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.50-1.58(m,2H),1.64-1.69(m,4H),1.90-1.97(m,2H),2.21-2.25(m,2H),2.36(s,3H),2.58(t,J=4Hz,2H),2.96-2.98(m,2H),3.69-3.74(m,1H),4.05-4.09(m,1H),4.56-4.58(m,1H),LCMS m/z=212.0[M+H]+。
步骤F:制备(1s,4s)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇.
向(1s,4s)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基氧基)环己醇(27.1g,128mmol)于100mL MeOH中的溶液中加入Pd/C(10%于50%水中,Degussa型)(18g,169mmol)。在帕尔振荡器中，将混悬液在氢气(50psi)中振摇22小时。用
Figure BDA00002520195402081
过滤混悬液并用MeOH充分洗涤。浓缩滤液并高真空干燥，得到(1s,4s)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇(25.5g,120mmol,93%收率)，其为白色固体。1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.49-1.56(m,2H),1.58-1.87(m,10H),2.10-2.17(m,2H),2.27(s,3H),2.68-2.73(m,2H),3.36-3.40(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.72-3.77(m,1H)LCMS m/z=214.0[M+H]+。
步骤G:制备(1r，4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇.
按与实施例1.114,步骤D至步骤F中描述的方式类似的方式，以(1r,4r)-4-(吡啶-4-基氧基)环己醇开始制备(1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇。
实施例1.115:制备4-((1r，4r)-4-(3-甲基-5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物111).
步骤A:制备5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇.
在0°C，向3-甲基吡嗪-2-醇(1.5g,13.62mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(2.67g,14.98mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将所得混合物倒入水中并用IPA/DCM(1/5)萃取。合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱法(使用80%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(1.97g,10.42mmol,77%收率)。C5H5BrN2O的精确计算质量:188.0，实测值:LCMS m/z=189.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.27(d,J=0.5Hz,3H),7.73(s,1H),12.3(s,1H)。
步骤B:制备5-溴-3-甲基-2-((1r，4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪.
将(1s,4s)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇(1.2g,5.63mmol)溶解在THF(10mL)中，加入5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(1.170g,6.19mmol)和三苯基膦(1.771g,6.75mmol)，然后在冰-水浴中冷却下来。氮气中滴加DIAD(1.329ml,6.75mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，搅拌过夜并浓缩。将残余物通过制备性HPLC(历时30分钟15-80% CH3CN/H2O(含有0.1%TFA))和柱色谱法(5%甲醇/乙酸乙酯，含有1% Et3N)纯化，得到标题化合物(525mg,1.366mmol,24.3%收率)。C17H26BrN3O2的精确计算质量:383.1，实测值:LCMSm/z=384.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45-1.62(m,4H),1.65-1.75(m,2H),1.91-2.05(m,4H),2.05-2.15(m,2H),2.39(s,3H),2.36-2.42(m,2H),2.42(d,J=0.7Hz,3H),2.78-2.85(m,2H),3.46-3.54(m,2H),4.95-5.02(m,1H),7.98(d,J=0.6Hz,1H)。
步骤C:制备3-甲基-2-((1r，4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-5-(甲基磺酰基)吡嗪.
将装在反应小瓶中的甲亚磺酸钠(349mg,3.42mmol)和三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(103mg,0.205mmol)脱气，加入5-溴-3-甲基-2-((1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪(525mg,1.366mmol)在DMSO(5mL)中的溶液，然后加入N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(0.044ml,0.410mmol)。将反应混合物在120°C加热过夜。向混合物中加入水、饱和NH4Cl溶液和饱和NaHCO3溶液调整pH至8。将混合物用IPA/DCM(1/6)萃取。合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱法(10%MeOH/EtOAc(含有1%Et3N))纯化，得到标题化合物(476mg,1.241mmol,91%收率)，其为灰白色固体。C18H29N3O4S的精确计算质量:383.2，实测值:LCMS m/z=384.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.50-1.68(m,5H),1.75-1.85(m,2H),1.93-2.00(m,3H),2.10-2.20(m,4H),2.51(s,6H),2.88-2.98(m,2H),3.17(s,3H),3.48-3.54(m,1H),3.55-3.65(m,1H),5.17-5.20(m,1H),8.62(s,1H)。
步骤D:制备4-((1r，4r)-4-(3-甲基-5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯.
在室温，向搅拌的3-甲基-2-((1r，4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-5-(甲基磺酰基)吡嗪(350mg,0.913mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液中加入1M氯甲酸异丙酯的甲苯溶液(1825μL,1.825mmol)，然后加入DIEA(397μL,2.282mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用DCM稀释，用1N HCl水溶液和水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱法(使用40%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(345mg,0.757mmol,83%收率)，其为白色固体。C21H33N3O6S的精确计算质量:455.2，实测值:LCMS m/z=456.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.21(d,J=6.2Hz,6H),1.45-1.65(m,6H),1.73-1.80(m,2H),1.90-1.98(m,2H),2.08-2.16(m,2H),2.48(d,J=0.5Hz,3H),3.08-3.15(m,2H),3.14(s,3H),3.50-3.58(m,2H),3.72-3.80(m,2H),4.84-4.91(m,1H),5.14-5.22(m,1H),8.59(d,J=0.6Hz,1H)。
实施例1.116:制备2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r，4r)-4-(1-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶1-氧化物(化合物119).
步骤A:制备(R)-4-((1r，4r)-4-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯.
将(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇(42重量%于Et2O中)(2.111g,7.77mmol)和1,1'-羰基二咪唑(1.229g,7.58mmol)于无水THF(5mL)中的溶液在室温搅拌1小时，加入6-溴-2-甲基-3-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(0.7g,1.895mmol)，然后加入三乙胺(0.923ml,6.63mmol)。将反应混合物在65°C搅拌过夜，冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机物。将残余物通过柱色谱法(20%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物，其为无色油状物(0.9g,1,767mmol,93%收率)。C21H28BrF3N2O4的精确计算质量:508.1，实测值:LCMS m/z=509.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.40(d,J=6.6Hz,3H),1.45-1.65(m,6H),1.74-1.85(m,2H),1.91-1.98(m,2H),2.02-2.10(m,2H),2.43(s,3H),3.22-3.35(m,2H),3.52-3.65(m,2H),3.70-3.80(m,2H),4.23-4.29(m 1H),5.20-5.28(m,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H)。
步骤B:制备6-溴-2-甲基-3-((1r，4r)-4-(1-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶1-氧化物.
将(R)-4-((1r,4r)-4-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯(400mg,0.785mmol)溶解在DCM中，加入mCPBA(352mg,1.571mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液。将混合物用DCM萃取。合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱法(65%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(280mg,0.533mmol,67.9%收率)。C21H28BrF3N2O5的精确计算质量:524.1，实测值:LCMS m/z=525.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.40(d,J=6.6Hz,3H),1.45-1.65(m,6H),1.74-1.85(m,2H),1.91-1.98(m,2H),2.04-2.12(m,2H),2.51(s,3H),3.22-3.35(m,2H),3.52-3.65(m,2H),3.70-3.80(m,2H),4.28-4.35(m 1H),5.20-5.28(m,1H),6.72(d,J=9.1Hz,1H),7.43(d,J=9.1Hz,1H)。
步骤C:制备2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r，4r)-4-(1-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶1-氧化物.
将装在微波小瓶中的甲亚磺酸钠(121mg,1.190mmol)和三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(23.95mg,0.048mmol)脱气，加入6-溴-2-甲基-3-((1r，4r)-4-(1-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶1-氧化物(250mg,0.476mmol)/DMSO(3mL)，然后加入N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(10.24μL,0.095mmol)。将反应混合物在微波辐射下在120°C加热1小时。将混合物通过制备性HPLC(45-90%CH3CN/H2O(含有0.1%TFA))纯化。将合并的馏分用饱和NaHCO3水溶液中和，用DCM萃取。合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤然后浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(75mg,0.143mmol,30%收率)。C22H31F3N2O7S的精确计算质量:524.2，实测值:LCMS m/z=525.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.40(d,J=6.6Hz,3H),1.50-1.72(m,6H),1.74-1.85(m,2H),1.91-1.98(m,2H),2.07-2.15(m,2H),2.46(s,3H),3.22-3.35(m,2H),3.47(s,3H),3.56-3.67(m,2H),3.70-3.80(m,2H),4.46-4.54(m 1H),5.20-5.28(m,1H),6.90(d,J=9.1Hz,1H),7.92(d,J=9.1Hz,1H)。
实施例1.117:制备(R)-4-((1r，4r)-4-(3-甲基-5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯(化合物112).
将(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇(93mg,0.812mmol)和CDI(0.132mg,0.812mmol)于THF(3mL)中的溶液在室温搅拌1.5小时。然后加入3-甲基-5-(甲基磺酰基)-2-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪(100mg,0.271mmol)/THF(2mL)，接着加入Et3N(0.12mL,1.083mmol)。将不均匀混合物在75°C搅拌过夜并冷却至室温。除去溶剂后，将残余物溶解在DCM中。有机物用水和1N HCl水溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(95mg,0.186mmol,68.9%收率)。C21H30F3N3O6S的精确计算质量:509.2，实测值:LCMS m/z=510.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.40(d,J=6.6Hz,3H),1.50-1.72(m,6H),1.74-1.85(m,2H),1.91-1.98(m,2H),2.10-2.18(m,2H),2.51(s,3H),3.17(s,3H),3.20-3.32(m,2H),3.50-3.65(m,2H),3.70-3.80(m,2H),5.20-5.28(m,2H),8.63(s,1H)。
实施例1.118:制备4-((1r，4r)-4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物113).
步骤A:制备3,3-二氟-1-(4-氟苯基磺酰基)氮杂环丁烷.
向4-氟苯-1-磺酰氯(250mg,1.285mmol)于DCM(4mL)中的溶液中先后加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(183mg,1.413mmol)和Et3N(0.428mL,3.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用DCM稀释，用水和1N HCl水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(290mg,1.154mmol,90%收率)，将其不经进一步纯化即使用。C9H8F3NO2S的精确计算质量:250.0，实测值:LCMS m/z=251.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.17(t,J=12.0Hz,4H),7.26-7.30(m,2H),7.88-7.92(m,2H)。
步骤B:制备4-((1r，4r)-4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-甲基哌啶.
向(1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己醇(220mg,1.031mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(60%于油中)(37mg,1.547mmol)。将反应混合物在室温和氮气中搅拌20分钟，然后加入3,3-二氟-1-(4-氟苯基磺酰基)氮杂环丁烷(285mg,1.134mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜并用水淬灭，用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(290mg,0.652mmol,63.3%收率)。C21H30F2N2O4S的精确计算质量:444.4，实测值:LCMS m/z=445.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45-1.70(m,7H),1.80-1.90(m,2H),1.94-2.02(m,2H),2.10-2.20(m,3H),2.29(s,3H),2.65-2.75(m,2H),3.36-3.54(m,2H),4.13(t,J=12.0Hz,4H),4.35-4.42(m,1H),6.99-7.03(m,2H),7.75-7.80(m,2H)。
步骤C:制备4-((1r，4r)-4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶.
氮气中，向4-((1r,4r)-4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-甲基哌啶(280mg,0.63mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(270mg,1.89mmol)。然后将DIEA(219μL,1.26mmol)加入反应混合物中。使反应混合物回流2小时并冷却至室温。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(两次)和盐水洗涤并浓缩。将残余物溶解在无水MeOH(5mL)中，然后回流1小时。除去挥发性溶剂后，将残余物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(240mg,0.557mmol,89%收率)，将其不经进一步纯化即使用。
步骤D:制备4-((1r，4r)-4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯.
向4-((1r,4r)-4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶(70mg,0.163mmol)于DCM中的溶液中先后加入1M氯甲酸异丙酯的甲苯溶液(0.26mL,0.26mmol)和Et3N(54μL,0.406mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂后，将残余物通过制备性TLC板纯化，得到标题化合物(50mg,0.097mmol,59.5%收率)。C24H34F2N2O6S的精确计算质量:516.2，实测值:LCMS m/z=517.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.44-1.64(m,6H),1.75-1.83(m,2H),1.95-2.05(m,2H),2.08-2.15(m,2H),3.10-3.20(m,2H),3.50-3.60(m,2H),3.75-3.83(m,2H),4.13(t,J=12.0Hz,4H),4.38-4.50(m,1H),4.90-4.95(m,1H),6.99-7.03(m,2H),7.75-7.80(m,2H)。
实施例1.119:制备4-((1r，4r)-4-(4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物120).
向4-甲基-5-((1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-2-(甲基磺酰基)吡啶(260mg,0.680mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液中加入氯甲酸异丙酯(1.0mL,1.000mmol)和DIEA(0.2mL,1.145mmol)。在室温搅拌过夜后，将反应混合物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。合并有机相并浓缩。将残余物通过HPLC(历时50分钟5-95%CH3CN)纯化。将含有标题化合物的馏分部分浓缩并将残余物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(200mg,0.440mmol,64.7%收率)，其为粘性固体。C22H34N2O6S的精确计算质量:454.2，实测值LCMS m/z=455.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.28-1.29(d,J=6.3Hz,6H),1.53-1.61(m,4H),1.67-1.74(m,2H),1.81-1.86(m,2H),1.98-2.04(m,2H),2.16-2.22(m,2H),2.34(s,3H),3.18-3.23(m,2H),3.22(s,3H),3.60-3.64(m,2H),3.81-3.86(m,2H),4.58-4.63(m,1H),4.93-4.98(m,1H),7.92(s,1H),8.26(s,1H)。
实施例1.120:制备4-((1r，4r)-4-(5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(化合物121).
向3-甲基-5-((1r,4r)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-2-(甲基磺酰基)吡啶(700mg,1.830mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液中加入氯甲酸异丙酯(1.0mL,1.000mmol)和DIEA(0.2mL,1.145mmol)。在室温搅拌过夜后，将混合物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。浓缩有机相并将残余物通过HPLC(历时50分钟5-95%CH3CN)纯化。将含有标题化合物的馏分部分浓缩并将残余物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(400mg,0.880mmol,48.1%收率)，其为粘性固体。C22H34N2O6S的精确计算质量:454.2，实测值:LCMS m/z=455.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.28-1.29(d,J=6.3Hz,6H),1.50-1.57(m,4H),1.61-1.68(m,4H),1.81-1.85(m,2H),1.99-2.04(m,2H),2.13-2.16(m,2H),2.73(s,3H),3.16-3.22(m,2H),3.35(s,3H),3.56-3.63(m,2H),4.44-4.49(m,1H),4.92-4.98(m,1H),7.12(s,1H),8.07(s,1H)。
实施例1.121:制备5-乙基-2-(4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶(化合物114).
在微波小瓶中，向2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(130mg,0.353mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(60mg,0.423mmol)中加入2-丙醇(2.98mL)。向反应混合物中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.185mL,1.058mmol)。将混合物在微波辐射下在160°C加热45分钟。将混合物真空浓缩得到残余物，将所述残余物用水稀释并用DCM(2x25mL)萃取。合并DCM层，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(10-80%EtOAc-己烷)纯化，得到标题化合物(95mg,0.200mmol,56.7%收率)，其为浅棕色树胶状物。C24H34N4O4S的精确计算质量:474.2，实测值LCMS m/z=475.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.19(t,J=8Hz,3H),1.49-1.69(m,6H),1.88-1.92(m,2H),1.96-2.04(m,2H),2.10-2.15(m,2H),2.46(q,J=8Hz,2H),2.51(s,3H),3.18(s,3H),3.35-3.39(m,2H),3.61-3.69(m,2H),4.26-4.31(m,2H),4.43-4.48(m,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),8.18(s,2H)。
实施例1.122:制备2-甲基-3-((1r，4r)-4-(1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶(化合物117).
将2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r，4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(100mg,0.271mmol)、二乙酰氧基钯(6.0mg)、2-溴-5-甲基吡啶(47mg,0.271mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(63mg,0.651mmol)和1,1'-二(二叔丁基膦基)二茂铁(26mg,0.054mmol)于1,4-二噁烷(3.0mL)中的混合物在105°C加热3小时。向反应混合物中加入水并用DCM(2x25mL)萃取。将有机层用盐水冲洗，然后用Na2SO4处理并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(10-80%EtOAc-己烷)纯化，得到标题化合物(23mg,0.050mmol,18.4%收率)，其为浅棕色树胶状物。C24H33N3O4S的精确计算质量:459.2，实测值LCMS m/z=460.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.23-1.70(m,6H),1.91-2.04(m,4H),2.10-2.19(m,2H),2.34(s,3H),2.51(s,3H),3.13-3.18(m,2H),3.23(s,3H),3.60-3.62(m,2H),3.92-3.97(m,2H),4.43-4.48(m,1H),6.62(d,J=8Hz,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),7.30(d,J=8Hz,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),8.01(s,1H)。
实施例1.123:制备5-甲基-2-(4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶(化合物115).
在微波小瓶中，向2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r，4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(130mg,0.353mmol)、2-氯-5-甲基嘧啶(54mg,0.423mmol)中加入2-丙醇(3.0mL)。向混合物中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.185mL，1.058mmol)。将反应混合物在微波辐射下在180°C加热60分钟。向反应混合物中加入水并用DCM(3x25mL)萃取。合并有机层，用盐水冲洗，用Na2SO4处理并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(10-80% EtOAc-己烷)纯化，得到标题化合物(65mg,0.141mmol,40.0%收率)。C23H32N4O4S的精确计算质量:460.2，实测值:LCMS m/z=461.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.50-1.70(m,6H),1.86-1.92(m,2H),1.95-2.00(m,2H),2.10-2.15(m,2H),2.14(s,3H),2.51(s,3H),3.18(s,3H),3.34-3.37(m,2H),3.60-3.68(m,2H),4.25-4.30(m,2H),4.42-4.48(m,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),8.15(s,2H)。
实施例1.124:制备4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-硫代羧酸S-异丙酯(化合物116).
在0°C，向2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(300mg,0.814mmol)于DCM(7.0mL)中的混悬液中加入S-氯甲酸异丙酯(0.11mL,0.855mmol)和三乙胺(0.4mL,2.85mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用水淬灭并分离出有机层。将水层用DCM(2x25mL)萃取并将合并的有机物真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(10-80%EtOAc-己烷)纯化，得到标题化合物(245mg,0.521mmol,63.9%收率)。C22H34N2O5S2的精确计算质量:470.2，实测值:LCMS m/z=471.6[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.34(d,J=8Hz,6H),1.50-1.69(m,6H),1.77-1.84(m,2H),1.93-1.97(m,2H),2.07-2.13(m,2H),2.50(s,3H),3.18(s,3H),3.30-3.37(m,2H),3.60-3.67(m,1H),3.56-3.60(m,2H),3.76-3.80(m,2H),4.43-4.48(m,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),7.89(d,J=8Hz,1H)。
实施例1.125:制备3-((1r，4r)-4-(1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶(化合物118).
步骤A:制备1-(6-(4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙酮.
在微波小瓶中，向2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r，4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(200mg,0.543mmol)、1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(101mg,0.651mmol)中加入2-丙醇(4.0mL)。向混合物中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.28mL,1.628mmol)。将反应混合物在微波辐射下在180°C加热60分钟。真空浓缩混合物并将所得残余物通过快速柱色谱法(10-90%EtOAc-己烷)纯化，得到标题化合物(125mg,0.256mmol,47.2%收率)，其为灰白色固体。C25H33N3O5S的精确计算质量:487.2，实测值LCMS m/z=488.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.49-1.50(m,2H),1.52-1.68(m,4H),1.88-1.99(m,4H),2.10-2.15(m,2H),2.51(s,3H),2.50(s,3H),3.18(s,3H),3.46-3.50(m,2H),3.62-3.66(m,1H),3.69-3.74(m,1H),4.03-4.08(m,2H),4.45-4.48(m,1H),6.65(d,J=8Hz,1H),7.18(d,J=8Hz,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),8.02(d,J=4Hz,1H),8.75(s,1H)。
步骤B:制备3-((1r，4r)-4-(1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶.
向1-(6-(4-((1r,4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙酮(95mg,0.195mmol)和三氟乙酸(1.5mL)的混合物中加入三乙基甲硅烷(0.12mL,0.779mmol)。将反应混合物在55°C搅拌16小时。向反应混合物中加入过量三乙基甲硅烷(0.12mL,0.779mmol)并在55°C搅拌16小时。将混合物倒入冰中并用饱和NaHCO3水溶液将pH调整至8-9。将水层用DCM(2x25mL)萃取，用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。将残余物通过纯化快速柱色谱法(10-90% EtOAc-己烷)，得到标题化合物(70mg,0.148mmol,76%收率)。C25H35N3O4S的精确计算质量:473.2，实测值:LCMSm/z=474.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.19(t,J=8Hz,3H),1.50-1.57(m,2H),1.58-1.70(m,4H),1.90-2.00(m,4H),2.09-2.14(m,2H),2.51(s,3H),2.52(q,J=8Hz,2H),3.13-3.15(m,2H),3.18(s,3H),3.60-3.64(m,2H),3.93-3.99(m,2H),4.43-4.47(m,1H),6.65(d,J=8Hz,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),7.33(d,J=8Hz,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),8.03(s,1H)。
实施例1.126:制备4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-酯(化合物122).
将1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(235mg,1.832mmol)和1,1'-羰基二咪唑(264mg,1.628mmol)于无水THF(2.5mL)中的溶液在室温搅拌40小时。加入三乙胺(0.34mL,2.442mmol)、固体2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(150mg,0.407mmol)和无水THF(3.1mL)。将反应混合物在90°C搅拌20小时并冷却。真空除去溶剂。将残余物用水稀释，用DCM(3x 50mL)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(10-80%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(64mg,0.122mmol,30.1%收率)，其为白色固体。C23H33F3N2O6S的精确计算质量:522.2，实测值:LCMS m/z=523.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.49-1.57(m,4H),1.61-1.66(m,2H),1.68(s,6H),1.76-1.80(m,2H),1.93-1.98(m,2H),2.08-2.13(m,2H),2.51(s,3H),3.18(s,3H),3.19-3.23(m,2H),3.56-3.61(m,2H),3.74-3.70(m,2H),4.43-4.47(m,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),7.89(d,J=8Hz,1H)。
实施例1.127:制备4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-甲基环丙酯(化合物123).
向2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(150mg,0.407mmol)和碳酸2,5-二氧代吡咯烷-1-酯·1-甲基环丙酯于DCM(3.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.22mL,1.628mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物冷却，用水稀释并用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(10-80% EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(75mg,0.161mmol,39.5%收率)，其为白色固体。C23H34N2O6S的精确计算质量:466.21，实测值:LCMSm/z=467.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.60-0.64(m,2H),0.84-0.89(m,2H),1.47-1.54(m,4H),1.52(s,3H),1.60-1.68(m,2H),1.75-1.79(m,2H),1.92-1.97(m,2H),2.07-2.12(m,2H),2.50(s,3H),3.11-3.13(m,2H),3.17(s,3H),3.53-3.60(m,2H),3.73-3.77(m,2H),4.42-4.47(m,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),7.89(d,J=8Hz,1H)。
实施例1.128:制备4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-硫代羧酸S-环丙酯(化合物124).
向1H-咪唑-1-硫代羧酸S-环丙酯(103mg,0.611mmol)和2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶(150mg,0.407mmol)于THF(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.28mL,2.035mmol)。将混合物在90°C搅拌16小时。将混合物冷却，真空浓缩，用水稀释并用DCM(3x25mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(0-80%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(48mg,0.102mmol,25.2%收率)，其为白色固体。C22H32N2O5S2的精确计算质量:468.18，实测值:LCMSm/z=469.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.58-0.62(m,2H),1.01-1.06(m,2H),1.49-1.69(m,6H),1.77-1.84(m,2H),1.92-1.98(m,2H),2.07-2.17(m,3H),2.50(s,3H),3.18(s,3H),3.22-3.45(m,2H),3.55-3.61(m,1H),3.62-3.67(m,1H),3.72-3.81(m,2H),4.44-4.48(m,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),7.89(d,J=8Hz,1H)。
实施例1.129:制备2-(甲基磺酰基)-5-((1r，4r)-4-(1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪(化合物125).
步骤A.制备N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)环丙甲酰胺.
将1-(三氟甲基)环丙羧酸(2.2g,14.3mmol)、HATU(5.7g,15mmol)和Et3N(1.45g,14.3mmol)于ACN(10mL)的混合物在室温搅拌10分钟。先后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.53g,15.7mmol)和Et3N(1.74g,16.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，用EtOAc稀释，用1N HCl(两次)和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(2.2g,78%)。C7H10F3NO2的精确计算质量:197.1，实测值:LCMS m/z=198.2[M+H]+。
步骤B.制备1-(三氟甲基)环丙甲醛.
惰性气氛中，将粉末状LiAlH4(385mg,10.1mmol)加至无水Et2O(10mL)中并冷却至0°C。在剧烈搅拌下，历时3分钟向浑浊的LAH溶液中滴加N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)环丙甲酰胺(2.0g,10.1mmol)在Et2O(4mL)中的溶液。将反应混合物在相同温度搅拌1小时，用H2O(0.45mL)小心淬灭，滴加NaOH(15wt%于水中,0.45mL)，然后再次加入H2O(0.45mL)。用硅藻土垫过滤反应浆液并用Et2O(2x10mL)洗涤。在~0.5atm用加热浴小心除去约2/3的挥发性溶剂。由于其挥发性，将1-(三氟甲基)环丙甲醛在Et2O中的溶液不经进一步纯化即用在下一步骤中。
步骤C.制备2-(甲基磺酰基)-5-((1r，4r)-4-(1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪(化合物125).
向2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪(120mg,0.34mmol)于DCM(2mL)中的混悬液中先后加入Et3N(26μL,0.195mmol)和1-(三氟甲基)环丙甲醛(60mg,0.43mmol)和AcOH(41mg,0.68mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后将NaBH(OAc)3(180mg,0.85mmol)加入反应混合物中。将反应混合物在30°C搅拌过夜并用饱和NaHCO3(0.6mL)淬灭。将反应混合物用H2O稀释，用DCM(两次)萃取。合并的有机物用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过制备性TLC纯化，得到标题化合物(35mg,22%)。C21H30F3N3O4S的精确计算质量:477.2，实测值:LCMS m/z=478.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.61-0.66(m,2H),0.94-0.99(m,2H),1.45-1.65(m,6H),1.77-1.85(m,2H),1.93-2.01(m,2H),2.10-2.19(m,4H),2.52(s,2H),2.71-2.79(m,2H),3.18(s,3H),3.35-3.43(m,1H),3.46-3.53(m,1H),5.12-5.20(m,1H),8.18(d,J=1.2Hz,1H),8.78(d,J=1.2Hz,1H)。
实施例1.130:制备2-(甲基磺酰基)-5-((1r，4r)-4-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪(化合物126).
将2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪(0.11g,0.31mmol)、三氟甲磺酸2,2,3,3-四氟丙酯(0.10g,0.38mmol)和Et3N(62μL,0.47mmol)于IPA(2mL)中的混合物在微波辐射下在140°C加热1小时。在将反应混合物冷却至室温的同时，产物析出。过滤固体，用IPA和己烷洗涤并干燥，得到标题化合物(0.1g,68%)。
C19H27F4N3O4S的精确计算质量:469.2，实测值:LCMS m/z=470.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.44-1.65(m,6H),1.77-1.85(m,2H),1.93-2.01(m,2H),2.10-2.18(m,2H),2.41(dd,J=9.6和3.0Hz,2H),2.81-2.92(m,4H),3.18(s,3H),3.48-3.45(m,1H),3.46-3.53(m,1H),5.13-5.20(m,1H),6.00(tt,J=53.6和5.3Hz,1H),8.18(d,J=1.2Hz,1H),8.78(d,J=1.2Hz,1H)。
实施例1.131:制备2-(甲基磺酰基)-5-((1r，4r)-4-(1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪(化合物127).
步骤A:制备(1-(三氟甲基)环丁基)甲醇.
向冰-冷却的1-(三氟甲基)环丁羧酸(1.1g,6.54mmol)于Et2O(15mL)中的溶液中缓慢加入2M氢化铝锂在THF(5mL,10.00mmol)中的溶液。在冰-冷却条件下搅拌1小时后，使混合物温热至室温。18小时后，将混合物用湿Et2O淬灭，然后加入20mL 2M HCl。将混合物转移到分液漏斗中并用约100mL Et2O萃取四次。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(约37%纯,1.96g,4.71mmol,71.9%收率)，其为无色液体(其仍含有约27%THF和约36%Et2O)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.67(m,1H),1.96-2.05(m,4H),2.24-2.32(m,2H),3.81-3.82(d,J=6.1Hz,2H)。
步骤B:制备(1-(三氟甲基)环丁基)甲醇.
向冰冷却的(1-(三氟甲基)环丁基)甲醇(1.96g,4.71mmol)和DIEA(1.61mL,9.22mmol)于10mL CH2Cl2中的溶液中加入Ms-Cl(0.540mL,6.93mmol)。将混合物在冰冷却条件下搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。将混合物转移到分液漏斗中并用1M NaOH和CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩得到标题化合物(约20%纯,4.8g,4.13mmol,88%收率)，其为液体(含有约61%CH2Cl2，约18%DIEA和约1%THF)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.01-2.11(m,4H),2.34-2.42(m,2H),3.06(s,3H),4.36(s,2H)。
步骤C:制备2-(甲基磺酰基)-5-((1r，4r)-4-(1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪(化合物127).
将2-(甲基磺酰基)-5-((1s,4s)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪(114mg,0.321mmol)、甲磺酸(1-(三氟甲基)环丁基)甲酯(400μL,0.344mmol)和Cs2CO3(107mg,0.328mmol)于CH3CN(5mL)中的混合物在微波辐射下在120°C加热38小时。将混合物通过HPLC(5-60% CH3CN+0.5% TFA)纯化。将含有所需产物的馏分部分浓缩并将残余物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,CH2Cl2/7MNH3于MeOH中的梯度)纯化，得到标题化合物(1.4mg,2.85μmol,0.888%收率)，其为白色固体。C22H32F3N3O4S的精确计算质量:491.21，实测值:LCMSm/z=492.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.50-1.67(m,6H),1.81-2.33(m,14H),2.50(s,2H),2.75-2.79(m,2H),3.18(s,3H),3.39-3.51(m,2H),5.15-5.20(m,1H),8.18(d,J=1.2Hz,1H),8.78(d,J=1.2Hz,1H)。
实施例1.132:制备2-(甲基磺酰基)-5-((1r，4r)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪(化合物128).
将2-(甲基磺酰基)-5-((1s,4s)-4-(哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪(36.7mg,0.103mmol)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(20μL,0.205mmol)和DIEA(46μL,0.263mmol)于3mL DMF中的混合物在微波辐射下在120°C加热1小时。将混合物通过HPLC(5-70%CH3CN+0.5%TFA)纯化。将含有所需产物的馏分部分浓缩并将残余物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩得到标题化合物(6.1mg,0.014mmol,14%收率)，其为白色固体。C18H26F3N3O4S的精确计算质量:437.16，实测值:LCMS m/z=438.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.50-1.67(m,6H),1.81-1.86(m,2H),1.96-2.00(m,2H),2.12-2.17(m,2H),2.47-2.53(m,2H),2.85-2.90(m,2H),2.97(q,J=9.7Hz,2H),3.18(s,3H),3.42-3.51(m,2H),5.15-5.19(m,1H),8.18(d,J=1.2Hz,1H),8.79(d,J=1.2Hz,1H)。
实施例2:在雄性糖尿病性ZDF大鼠中，本发明代表性化合物对葡萄糖稳态的体内作用(口服葡糖耐量试验(oGTT)).
图1至4、16和17显示用本发明三个代表性GPR119激动剂即化合物28、化合物62和化合物83进行的三个独立实验的结果。在每个实验中，将雄性ZDF大鼠(约10-周龄)禁食18小时并随机分组(n=6)，从而按照所示剂量(mg/kg体重)接受GPR119激动剂(化合物28、化合物62或化合物83)。在葡萄糖推注(3g/kg)前1小时，通过强饲针头口服递送化合物(口服，体积为4mL/kg)(在图1、3和16中，时间=-60分钟)，其中每个实验中有一个单独的接受媒介物(20%羟基丙基-β-环糊精)组作为对照。在0分钟时进行葡萄糖推注。在时间-60分钟(给予化合物前)、0分钟(进行葡萄糖推注时)和葡萄糖推注后的30、60、90、120分钟时，用血糖测量仪(One-Touch UltraTM,LifeScan)评估血糖水平。图1、3和16给出了血浆葡萄糖偏移曲线，图2、4和17和表1给出了在化合物处理的动物中，相对于媒介物对照，葡萄糖偏移AUC(曲线下面积)的减少。这些结果证明，在糖尿病性ZDF大鼠中，GPR119激动剂即化合物28、化合物62和化合物83降低葡萄糖激发后的血糖水平。
表1
  化合物编号   对葡萄糖偏移的抑制%(剂量:mg/kg)
  28   54.7%(10)
  28   76.5%(30)
  62   25.7%(3.3)
  62   32.7%(10)
  62   48.0%(30)
  83   14.4%(1.0)
  83   44.3%(3.0)
  83   57.9%(10)
实施例3:在雄性129SVE小鼠中，本发明代表性化合物对葡萄糖稳态的体内作用(口服葡糖耐量试验(oGTT))
将雄性129SVE小鼠(约8-周龄)禁食18小时并随机分组(n=6)，从而以1、3或10mg/kg(mg/kg体重)接受GPR119激动剂(化合物28)。在葡萄糖推注(3g/kg)前的30分钟(在图5中，时间=-30分钟)，通过强饲针头口服递送化合物(口服，体积为4mL/kg)，其中有一个单独的接受媒介物(20%羟基丙基-β-环糊精)组作为对照。在0分钟时进行葡萄糖推注。在-30分钟(给予化合物前)、0分钟(进行葡萄糖推注时)和葡萄糖推注后的20、40、60、120分钟时，用血糖测量仪(One-Touch UltraTM,LifeScan)评估血糖水平。图5中给出了血浆葡萄糖偏移曲线，图6和表2中给出了在化合物处理的动物中，相对于媒介物对照，葡萄糖偏移AUC(曲线下面积)的减少。这些结果证明，在129SVE小鼠中，GPR119激动剂即化合物28降低葡萄糖激发后的血糖水平。
表2
  化合物的剂量   对葡萄糖偏移的抑制%
  1mg/kg   24.9%
  3mg/kg   26.4%
  10mg/kg   35.7%
实施例4:本发明代表性化合物对肠降血糖素激素GIP释放的体内作用
将雄性129SVE小鼠(约8-周龄)禁食18小时并随机分组(n=6)，从而以10mpk剂量(mg/kg体重)接受GPR119激动剂(化合物28、化合物73、化合物71、化合物62和化合物30)。通过强饲针头口服递送化合物(口服，体积为4mL/kg)，45分钟后收集血液样品以确定血浆总GIP水平。有一个单独的接受媒介物(PET:80%PEG:10%乙醇:10%Tween80TM)组作为对照。使用Millipore的Total GIP ELIS试剂盒确定血浆GIP水平。结果在图7和表3中给出。
表3:小鼠中的总血浆GIP
  化合物编号   总GIP，pg/mL(剂量,mg/kg)
  PET媒介物   72.5
  28   468.1
  73   195.2
  71   379.8
  62   368.5
  30   375.7
实施例5:用于直接cAMP测量的均相时间分辨荧光
Figure BDA00002520195402231
测定.
在
Figure BDA00002520195402232
cAMP检测测定(Cisbio,cAMP Dynamic 2 Assay Kit；#62AM4PEJ)中，根据制造商的指示对GPR119激动剂进行评估，使用稳定表达GPR119受体的CHO-K1细胞。简言之，用编码GPR119(NCBI mRNA和蛋白质参考序列为:NM_178471.2 & NP_848566,(GPR119已被称作葡萄糖依赖性促胰岛素受体(GDIR))核苷酸序列的慢病毒载体(lentiviral vector)转导CHO-K1细胞。GPR119核苷酸序列的N-末端已被修饰，从而用为九个氨基酸的标准血凝素标记物编码的核苷酸序列代替第一蛋氨酸编码密码子。转导后，分离出表达GPR119受体的细胞，并且在标准稀释-克隆操作后分离出单一克隆体。在测定的当天，收集经培养的CHO-GPR119细胞，悬浮在测定缓冲液中并以2,000个细胞/孔的密度放置在384-孔测定板(PerkinElmerProxiplate #6008280)中。向每个板中加入cAMP标准曲线。将测试化合物溶解在DMSO中，在DMSO中连续稀释，然后在测定缓冲液中稀释，接着加入细胞中。一式三份地评价测试化合物，使用10-点、5-倍连续稀释液(起始浓度为10μM)。DMSO在测定中的最终浓度为0.5%。将化合物和细胞在室温孵育1小时，然后向每个孔中加入检测试剂(cAMP-D2于细胞溶解缓冲液中，然后加入铕穴状化合物标记的抗-cAMP抗体)。然后将所述板在室温孵育1小时，随后读数。在PerkinElmer EnvisionTM或BMG PherastarTM微板读数器上收集时间分辨荧光测量结果。在每次评价中，将化合物N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-胺用作阳性对照，而将含有0.5% DMSO的测定缓冲液用作阴性对照。所述测定用于确定GPR119激动剂的EC50值。
本发明的一些代表性化合物和它们相应的EC50值显示在表B中。
表B
  化合物编号   EC50 hGPR119(nM)
  1   266
  5   8
  13   19
  35   426
  48   11
  69   31
  77   281
  83   3
  98   152
  116   5
表A中所述的每个化合物经观察具有范围为约1nM至约25μM的hGPR119 EC50值。
实施例6:粉末X-射线衍射.
在X'Pert PRO MPD粉末衍射仪(PANalytical,Inc.)上收集粉末X-射线衍射(PXRD)数据，其中所述衍射仪具有设定在45kV和40mA的Cu源、Cu(Kα)辐射和X'Celerator检测器。将样品加至样品架上并用刮铲和称量纸将样品抹平。在样品旋转的情况下获得X-射线衍射图，扫描时间为12-分钟，覆盖5至40°2θ范围。使用X'Pert Data Viewer软件(1.0a版本)和X’PertHighScore软件(1.0b版本)观察并分析衍射数据。图18显示了化合物28的粉末X-射线衍射(PXRD)图。图19显示了化合物83(在乙醇中浆化后制备的样品，和另一个为研磨后的样品)的粉末X-射线衍射(PXRD)图。图20显示化合物85的粉末X-射线衍射(PXRD)图。图21显示化合物109的粉末X-射线衍射(PXRD)图。图22显示化合物122的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
实施例7:差式扫描量热法和热重量分析.
A.差式扫描量热法
使用TA设备,Q2000进行差式扫描量热法(DSC)研究，加热速度为10°C/分钟。用铟标准品的熔点和熔化焓对所述设备的温度和能量进行校准。用Universal Analysis 2000软件(4.1D版本,Build 4.1.0.16)评价热事件(去溶剂化，熔化等)。
B.热重量分析.
使用TA Instruments TGA Q500或Q5000进行热重量分析(TGA)，加热速度为10°C/min。使用用于平衡的标准重量和用于熔炉(居里点测量)的Alumel和Nickel标准品对所述设备进行校准。使用Universal Analysis 2000软件(4.1D版本,Build 4.1.0.16)计算热事件诸如重量减轻。
图23显示化合物28的TGA和DSC。图24显示化合物83的TGA和DSC。图25显示化合物85的TGA和DSC。图26显示化合物109的TGA和DSC。图27显示化合物122的TGA和DSC。
本领域技术人员会认识到，可在不背离本发明主旨的情况下对本申请描述的示例性实施例进行各种改变、添加和取代，因此认为这些改变、添加和取代也在本发明的范围内。
不能将本申请全篇引用的任何参考文献理解为是承认所述参考文献为本申请的现有技术。

Claims (50)

1.化合物，其选自式(Ia)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure FDA00002520195300011
其中:
Q为N或CR4；
Z为N或CR5；
X为N、N(O)或CR6；
R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、C(O)OR9和C(O)SR9；或R1选自杂芳基和苯基，每个基团任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂环基、S(O)nR11和C(O)NR12R13；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、氰基和C(O)NR12R13；所述C3-C6环烷基任选取代有C(O)NR12R13；所述杂芳基任选取代有C1-C6烷基；和所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、羟基和卤素；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基和卤素；
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个或多个C1-C6烷基；
R8选自C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、苯基和C(O)OR9；其中所述C3-C6环烷基和所述杂芳基各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤代C1-C6烷基和C1-C6烷基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂环基和苯基；所述C1-C6烷基和所述C3-C6环烷基各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基和R10，其中所述C1-C6烷氧基任选取代有苯基；
R10为杂环基，其任选取代有C1-C6烷基；
R11选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基和杂环基各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基和NR12R13；和所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基和羟基；
R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中所述C1-C6烷基任选取代有羟基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氰基、卤素、羟基和C1-C6烷氧基；和
n为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其选自式(Ic)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure FDA00002520195300021
3.权利要求1的化合物，其选自式(Ie)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure FDA00002520195300022
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中：
X为N或CR6；
R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自杂芳基和苯基，每个基团任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、氰基和C(O)NR12R13；所述C3-C6环烷基任选取代有C(O)NR12R13；所述杂芳基任选取代有C1-C6烷基；和所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、羟基和卤素；
R8选自杂芳基、苯基和C(O)OR9；其中所述杂芳基任选取代有C1-C6烷基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂环基和苯基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基和R10，其中所述C1-C6烷氧基任选取代有苯基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和卤素；和
R11选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和NR12R13；并且所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基和羟基。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中：
X为N或CR6；
R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1为杂芳基或苯基，每个基团任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、氰基和C(O)NR12R13；所述C3-C6环烷基任选取代有C(O)NR12R13；所述杂芳基任选取代有C1-C6烷基；和所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基磺酰基、羟基和卤素；
R8选自杂芳基、苯基和C(O)OR9；其中所述杂芳基任选取代有C1-C6烷基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和R10；并且所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R11选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和NR12R13；和所述杂环基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、C1-C6烷基和羟基；和
R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；其中所述C1-C6烷基任选取代有羟基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氰基、卤素和羟基。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1选自H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、C(O)OR9和C(O)SR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自丙-1-烯-2-基、乙氧基、甲氧基、叔丁基、乙基、异丙基、甲基、氯、氟、三氟甲氧基、2-氟丙-2-基和三氟甲基；
R7选自2,2-二甲基丙基、异丙基、2-甲基环丙基、1,1-二氟丙基和环丙基；
R8选自1,2,4-噁二唑基、环丙基、1,1,2,2-四氟乙基、环丁基、三氟甲基和C(O)OR9；其中所述1,2,4-噁二唑基、环丙基和环丁基各自任选取代有一个基团，所述基团选自异丙基和三氟甲基；和
R9选自异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、1,3-二氟丙-2-基、1-氟丙-2-基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、四氢呋喃-3-基、1-羟基丙-2-基、苯基、2,2,3,3-四氟环丁基、1-(苄基氧基)丙-2-基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基和环丙基。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1选自H、环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、3-异丁酰基、3,3-二甲基丁酰基、2-甲基环丙羰基、2,2-二氟丁酰基、(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、2-叔丁氧基-2-氧代乙基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、仲丁氧基羰基、(四氢呋喃-3-基氧基)羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基、(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基、(1-氟丙-2-基氧基)羰基、3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、对甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-乙基-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-哒嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-哒嗪-6-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基、(1-羟基丙-2-基氧基)羰基、苯氧基羰基、5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、(2,2,3,3-四氟环丁氧基)羰基、(1-(苄基氧基)丙-2-基氧基)羰基、异丙基硫代羰基、5-甲基吡啶-2-基、5-乙基吡啶-2-基、(1，1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氧基)羰基、环丙基硫代羰基、(1-(三氟甲基)环丙基)甲基、2,2,3,3-四氟丙基、(1-(三氟甲基)环丁基)甲基和2,2,2-三氟乙基。
8.权利要求1-4中任一项的化合物，其中：
R1为C(O)OR9；和
R9选自异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、1-甲基环丙基、1,3-二氟丙-2-基、1-氟丙-2-基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、四氢呋喃-3-基和1-羟基丙-2-基。
9.权利要求1-4中任一项的化合物，其中：
R1选自叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基氧基)羰基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)羰基、(1-甲基环丙氧基)羰基、仲丁氧基羰基、(四氢呋喃-3-基氧基)羰基、(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基、(1,3-二氟丙-2-基氧基)羰基、(1-氟丙-2-基氧基)羰基、(1-羟基丙-2-基氧基)羰基、苯氧基羰基、(2,2,3,3-四氟环丁氧基)羰基和(1-(苄基氧基)丙-2-基氧基)羰基。
10.权利要求1-5中任一项的化合物，其中：
R1为C(O)OR9；
R9为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基或杂环基；其中所述C1-C6烷基任选取代有羟基或R10；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；和
R10为杂环基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基。
11.权利要求1-5中任一项的化合物，其中：
R1为1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自C2-C6烯基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C4烷氧基和卤代C1-C6烷基。
12.权利要求1-5中任一项的化合物，其中：
R1为1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自丙-1-烯-2-基、乙氧基、甲氧基、叔丁基、乙基、异丙基、甲基、氯、氟、三氟甲氧基、2-氟丙-2-基和三氟甲基。
13.权利要求1-5中任一项的化合物，其中：
R1选自3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、对甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-乙基-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-哒嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-哒嗪-6-基、5-氟-吡啶-2-基和5-甲氧基-嘧啶-2-基。
14.权利要求1-3、6和7中任一项的化合物，其中：
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环基、S(O)nR11和C(O)NR12R13；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、氰基和C(O)NR12R13；
R11选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂环基；其中所述杂环基任选取代有一个或两个卤素；和
R12和R13各自独立地为C1-C6烷基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C6烷氧基。
15.权利要求1-3、6和7中任一项的化合物，其中：
R2选自H、甲基、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、氟、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基、2-氰基乙基、环丙基磺酰基、2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基、乙基磺酰基、嘧啶-5-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基和3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基。
16.权利要求1-13中任一项的化合物，其中：
R2选自H、C1-6烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；其中C1-C6烷基任选取代有氰基；
R11为C1-C6烷基；和
R12和R13各自独立地为C1-C6烷基。
17.权利要求1-13中任一项的化合物，其中：
R2选自H、甲基、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、氟、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基和2-氰基乙基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、甲基、甲基磺酰基和氟。
19.权利要求1-17中任一项的化合物，其中：
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；其中C1-6烷基任选取代有氰基；
R3为H或C1-4烷基磺酰基；
R4为H或卤素；
R5为H、卤素或C1-6烷基；
R6为H或卤素；
R11为C1-6烷基；和
R12和R13各自独立地为C1-6烷基。
20.权利要求1-17中任一项的化合物，其中：
R2选自H、甲基、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲酰基、溴、氟、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基和2-氰基乙基；
R3为H或甲基磺酰基；
R4为H或氟；
R5为H、氟或甲基；和
R6为H或氟。
21.权利要求1的化合物，其选自式(Ii)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure FDA00002520195300071
其中：
R1选自S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8和C(O)OR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基，这些基团各自任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C4烷氧基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、氰基、杂芳基和S(O)2R11；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氨基、氰基和C(O)NR12R13；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基磺酰基和卤素；
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R8选自五元杂芳基和C(O)OR9；其中所述五元杂芳基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤代C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个R10取代基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R10为杂环基，其任选取代有一个C1-C6烷基取代基；
R11为C1-C6烷基；和
R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或两个卤素。
22.权利要求1的化合物，其选自式(Ii)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure FDA00002520195300081
其中：
R1为S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8或C(O)OR9；或R1为1,2,4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中每个基团任选取代有一个或两个取代基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-4烷氧基和卤代C1-6烷基；
R2选自H、氰基、杂芳基和S(O)2R11；其中C1-6烷基任选取代有一个氰基取代基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基磺酰基和卤素；
R7为C1-6烷基或C3-6环烷基或卤代C1-6烷基；其中所述C3-6环烷基任选取代有一个C1-6烷基取代基；
R8为五元杂芳基或C(O)OR9；其中所述五元杂芳基任选取代有一个C1-6烷基取代基；
R9为C1-6烷基、C3-6环烷基或卤代C1-6烷基；其中所述C1-6烷基任选取代有一个R10取代基；和所述C3-6环烷基任选取代有C1-6烷基；
R10为杂环基，其任选取代有一个C1-6烷基取代基；和
R11为C1-6烷基。
23.权利要求1的化合物，其选自式(Ic)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure FDA00002520195300091
其中：
Q为N；Z为CR5；和X为CR6；或
Q为N；Z为CR5；和X为N；或
Q为N；Z为N；和X为CR6；或
Q为CR4；Z为CR5；和X为N或N(O)；
R1选自C(O)R7、CH2R8、C(O)OR9和C(O)SR9；或R1选自1,2,4-噁二唑基、嘧啶基和吡啶基，每个基团任选取代有一个取代基，所述取代基选自C2-C6烯基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、氰基、卤素、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R7为卤代C1-C6烷基；
R8选自C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基和五元杂芳基，其中所述C3-C6环烷基和所述五元杂芳基各自任选取代有一个取代基，所述取代基选自卤代C1-C6烷基和C1-C6烷基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂环基和苯基；其中所述C1-C6烷基和所述C3-C6环烷基各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基和R10，其中C1-C6烷氧基任选取代有苯基；
R11选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基；和
R12和R13各自独立地选自C1-C6烷基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个C1-C6烷氧基取代基。
24.权利要求1的化合物，其选自式(Ic)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure FDA00002520195300101
其中：
Q为N；Z为CR5；和X为CR6；或
Q为N；Z为CR5；和X为N；或
Q为N；Z为N；和X为CR6；
R1为C(O)R7、CH2R8或C(O)OR9；或R1为1,2,4-噁二唑基或嘧啶基，其中每个基团任选取代有一个取代基，所述取代基选自C2-6烯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2选自氰基、卤素、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和C1-6烷基；
R7为卤代C1-6烷基；
R8为五元杂芳基，其任选取代有一个C1-6烷基取代基；
R9为C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基或杂环基；其中所述C1-6烷基任选取代有羟基；和所述C3-6环烷基任选取代有一个C1-6烷基取代基；
R11为C1-6烷基；和
R12和R13各自独立地为C1-6烷基。
25.权利要求1的化合物，其选自式(IIe)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure FDA00002520195300111
其中：
Q为N或CR4；
R1选自C(O)R7和C(O)OR9；或R1为1,2,4-噁二唑基，其任选取代有一个取代基，所述取代基选自C2-C6烯基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基；
R2选自H、氰基、杂芳基、杂环基、S(O)2R11和C(O)NR12R13；
R3、R4和R5各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R7为卤代C1-C6烷基；
R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、杂环基和苯基；其中所述C1-C6烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基和C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷氧基任选取代有苯基；和所述C3-C6环烷基任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和卤素；
R11选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基；和
R12和R13各自独立地为C1-C6烷基；或R12和R13与它们都连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个C1-C6烷氧基取代基。
26.权利要求1的化合物，其选自式(IIe)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
Figure FDA00002520195300112
其中：
Q为N或CR4；
R1选自C(O)R7和C(O)OR9；或R1为1,2,4-噁二唑基，其任选取代有一个取代基，所述取代基选自丙-1-烯-2-基、2-氟丙-2-基和异丙基；
R2选自H、异丙基磺酰基、甲基磺酰基、氰基、哒嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、吗啉-4-基、环丙基磺酰基、溴、二甲基氨甲酰基、乙基磺酰基、嘧啶-5-基和3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基；
R3、R4和R5各自独立地选自H和甲基；
R7为1,1-二氟丙基；和
R9选自异丙基、叔丁基、1-甲基环丙基、1,3-二氟丙-2-基、1-氟丙-2-基、四氢呋喃-3-基、1-羟基丙-2-基、苯基、2,2,3,3-四氟环丁基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1-(苄基氧基)丙-2-基和1-羟基丙-2-基。
27.权利要求1的化合物，其选自式(Is)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中：
R1为C(O)R7或C(O)OR9；或R1为1,2,4-噁二唑基，其任选取代有一个取代基，所述取代基选自C2-6烯基和卤代C1-6烷基；
R2选自氰基、杂芳基、杂环基和S(O)2R11；
R3和R5各自为H；
R7为卤代C1-6烷基；
R9为C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基或杂环基；其中所述C1-6烷基任选取代有羟基；和所述C3-6环烷基任选取代有一个C1-6烷基取代基；和
R11为C1-6烷基。
28.权利要求1的化合物，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
4-((1s,4s)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-异丙基-5-(4-((1s,4s)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
4-((1r，4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-((1s,4s)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
5-乙基-2-(4-((1r,4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-((1s,4s)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
4-((1s,4s)-4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((1r,4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
5-((4-((1r,4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)甲基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-((4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑；
5-(4-((1r,4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑；
4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-(2-氟丙-2-基)-5-(4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
4-((1r，4r)-4-(5-(二甲基氨甲酰基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-((1r，4r)-4-(6-溴哒嗪-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-((1r,4r)-4-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-((1r,4r)-4-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-((1r，4r)-4-(4-氰基苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-((1r，4r)-4-(6-(甲基磺酰基)哒嗪-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-叔丁基-5-(4-((1r,4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-叔丁基-5-(4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-(2-氟丙-2-基)-5-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-(2-氟丙-2-基)-5-(4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
4-((1r,4r)-4-(4-(2-氰基乙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3,3-二甲基-1-(4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；
5-氯-2-(4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
2-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯；
4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸环戊酯；
5-异丙基-3-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
5-甲基-2-(4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
2-(4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶；
2-甲基-1-(4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
3-甲基-6-(4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)哒嗪；
4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯；
4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲酯；
2-甲基-5-(4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)吡嗪；
(2-甲基环丙基)(4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)甲酮；
4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-甲基环丙酯；
4-((1r,4r)-4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
2,2-二氟-1-(4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
5-氯-2-(4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)吡啶；
1-(环丙基磺酰基)-4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶；
3-乙氧基-6-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)哒嗪；
5-氟-2-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)吡啶；
(R)-4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸仲丁酯；
(S)-4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸仲丁酯；
1-(异丙基磺酰基)-4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶；
(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸四氢呋喃-3-酯；
4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-对甲苯基哌啶；
4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶；
4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶；
1-(4-甲氧基苯基)-4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶；
4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶；
5-(2-氟丙-2-基)-3-(4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯；
4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-甲基环丙酯；
4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
1-(4-氟苯基)-4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶；
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-((1r,4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶；
4-((1r，4r)-4-(5-氰基吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
5-(4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1,2,4-噁二唑；
5-甲氧基-2-(4-((1r，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,3-二氟丙-2-酯；
4-((1r,4r)-4-(5-(异丙基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
2,2-二氟-1-(4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-氟丙-2-酯；
(R)-4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-氟丙-2-酯；
(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-羟基丙-2-酯。
29.权利要求1的化合物，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
4-((1r,4r)-4-(5-(哒嗪-4-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)-哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((1r,4r)-4-(5-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((1r,4r)-4-(5-吗啉代吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯；
4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-氟丙-2-酯；
(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯；
(R)-4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯；
4-((1r，4r)-4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((1r，4r)-4-(6-(环丙基磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸苯酯；
5-异丙基-3-(4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-(4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑；
4-((1r，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸2,2,3,3-四氟环丁酯；
4-((1r,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯；
4-((1r,4r)-4-(6-溴吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((1r,4r)-4-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((1r,4r)-4-(6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
5-(4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
4-((1R,4r)-4-(4-((R)-2-氨基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
5-((1r,4r)-4-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-4-((1r,4r)-4-(5-(乙基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯；
4-((1r，4r)-4-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
(5-((1r,4r)-4-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
4-((1r,4r)-4-(6-(乙基磺酰基)-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
3-异丙基-5-(4-((1r,4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
4-((1r，4r)-4-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
(S)-4-((1r,4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-(苄基氧基)丙-2-酯；
(S)-4-((1r,4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-羟基丙-2-酯；
(R)-4-((1r,4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟丙-2-酯；和
(S)-4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1，1-三氟丙-2-酯。
30.权利要求1的化合物，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
4-((1r,4r)-4-(3-甲基-5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
(R)-4-((1r,4r)-4-(3-甲基-5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1，1,1-三氟丙-2-酯；
4-((1r,4r)-4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
5-乙基-2-(4-((1r,4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-甲基-2-(4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
4-((1r，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-硫代羧酸S-异丙酯；
2-甲基-3-((1r，4r)-4-(1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶；
3-((1r,4r)-4-(1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)-2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶；
2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(1-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基氧基)羰基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡啶1-氧化物；
4-((1r，4r)-4-(4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((1r，4r)-4-(5-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-((1r,4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-酯；
4-((1r,4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸1-甲基环丙酯；
4-((1r,4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)环己基氧基)哌啶-1-硫代羧酸S-环丙酯；
2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪；
2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪；
2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪；和
2-(甲基磺酰基)-5-((1r,4r)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧基)环己基氧基)吡嗪。
31.组合物，其包含权利要求1-30中任一项的化合物。
32.组合物，其包含权利要求1-30中任一项的化合物和药用载体。
33.制备组合物的方法，包括将权利要求1-30中任一项的化合物和药用载体混合的步骤。
34.制备组合物的方法，包括将权利要求1-30中任一项的化合物、第二种药物和药用载体混合的步骤，其中所述第二种药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲、SGLT2抑制剂和氯茴苯酸。
35.药物产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药物产品包含权利要求1-30中任一项的化合物和第二种药物，所述第二种药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲、SGLT2抑制剂和氯茴苯酸。
36.在个体中治疗选自以下障碍的方法：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；II型糖尿病；和肥胖症；所述方法包括向需要所述治疗的所述个体给药治疗有效量的：权利要求1-30中任一项的化合物；权利要求31或32的组合物；或权利要求35的药物产品。
37.权利要求1-30中任一项的化合物、权利要求31或32的组合物或权利要求35的药用产品在制备用于在个体中治疗障碍的药品中的用途，其中所述障碍选自：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；II型糖尿病；和肥胖症。
38.权利要求1-30中任一项的化合物、权利要求31或32的组合物或权利要求35的药用产品，其用在通过疗法治疗人或动物的方法中。
39.权利要求1-30中任一项的化合物、权利要求31或32的组合物或权利要求35的药用产品，其用在在个体中治疗障碍的方法中，其中所述障碍选自：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；II型糖尿病；和肥胖症。
40.药用产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药用产品包含权利要求1-30中任一项的化合物，所述药用产品用于在个体中治疗选自下面的障碍：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；II型糖尿病；和肥胖症。
41.在个体中治疗选自以下障碍的方法：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；II型糖尿病；和肥胖症；所述方法包括向需要所述治疗的所述个体给药治疗有效量的权利要求1-30中任一项的化合物和治疗有效量的第二种药物；其中所述第二种药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲、SGLT2抑制剂和氯茴苯酸。
42.权利要求1-30中任一项的化合物与第二种药物的组合在制备用于治疗选自以下障碍的药品中的用途：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；II型糖尿病；和肥胖症；其中所述第二种药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲、SGLT2抑制剂和氯茴苯酸。
43.药物与权利要求1-30中任一项的化合物的组合在制备用于治疗选自以下障碍的药品中的用途：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；II型糖尿病；和肥胖症；其中所述药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲、SGLT2抑制剂和氯茴苯酸。
44.权利要求1-30中任一项的化合物与第二种药物的组合用在通过疗法治疗人或动物的方法中。
45.权利要求1-30中任一项的化合物与第二种药物的组合在个体中治疗选自以下的障碍：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；II型糖尿病；和肥胖症；其中所述第二种药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲、SGLT2抑制剂和氯茴苯酸。
46.药物与权利要求1-30中任一项的化合物的组合用在通过疗法治疗人或动物的方法中。
47.药物与权利要求1-30中任一项的化合物的组合在个体中治疗选自以下的障碍：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；II型糖尿病；和肥胖症；其中所述药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲、SGLT2抑制剂和氯茴苯酸。
48.药用产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药用产品包含权利要求1-30中任一项的化合物和第二种药物；所述药用产品用在通过疗法治疗人或动物的方法中。
49.药用产品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；所述药用产品包含权利要求1-30中任一项的化合物和第二种药物，所述药用产品用于在个体中治疗选自以下的障碍：GPR119-受体-相关障碍；通过增加血液肠降血糖素水平而得到改善的病症；以低骨量为特征的病症；神经障碍；代谢-相关障碍；II型糖尿病；和肥胖症；其中所述第二种药物选自：DPP-IV抑制剂、双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲、SGLT2抑制剂和氯茴苯酸。
50.权利要求34的方法；权利要求35、48和49中任一项的药用产品；权利要求42或43的用途；权利要求44或45的化合物；或权利要求46或47的药物；其中所述药物和所述第二种药物选自：
A.DPP-IV抑制剂，其选自以下DPP-IV的抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：
3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮；
1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；
(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈；
2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈；
8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤；
1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2(R)-基硼酸；
4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；
1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮；
(2S,4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-羟基-1,1-二甲基)乙基氨基]乙酰基吡咯烷；
8-(顺式-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-3-甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮；
1-((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮；
(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二羧酸二-二甲基酰胺；
((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；
(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；
6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮；
2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苄腈；
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；
(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；
(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮；
(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；
(2S,5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；和
(1S,6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
B.双胍，其选自以下双胍及其药用盐、溶剂化物和水合物：
(苯基乙基)双胍；
二甲基双胍；
丁基双胍；和
1-(对-氯苯基)-5-异丙基双胍；
C.α-糖苷酶抑制剂，其选自以下α-糖苷酶抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：
(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二羟基-6-甲基-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2,3,5,6-四羟基己醛；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇；和
(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,4-四醇；
D.磺酰脲，其选自以下磺酰脲及其药用盐、溶剂化物和水合物：
N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺)；
5-氯-N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；和
3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((1r，4r)-4-甲基环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；
E.SGLT2抑制剂，其选自以下SGLT2抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
碳酸((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(4-异丙氧基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯·乙酯；和
碳酸((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-(4-甲氧基苄基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯·乙酯；和
F.氯茴苯酸，其选自以下氯茴苯酸及其药用盐、溶剂化物和水合物：
(S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸；
(R)-2-((1r,4R)-4-异丙基环己烷甲酰氨基)-3-苯基丙酸；和
(S)-2-苄基-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-4-氧代丁酸。
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