JP4300108B2 - ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類 - Google Patents
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Description
, 1998)。さらに、DPP-IVは、例えばグルカゴン様ペプチド(GLP)および神経ペプチドY(NPY)などのポリペプチドのアミノ末端で末端から2番目のプロリン/アラニンを開裂することで代謝を調節していると考えられている(Mentlein, 1999)。
塩酸(4R)-3-(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-メチルブタノイル-1,3-チアゾリジン-4-カルボニトリル;
塩酸(2S)-1-(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-メチルブタノイルピロリジン-2-カルボニトリル;
塩酸(2S)-1-(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイルピロリジン-2-カルボニトリル;
塩酸(4R)-3-(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル-1,3-チアゾリジン-4-カルボニトリル 1,1-ジオキシド;および
塩酸(2S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]ピロリジン-2-カルボニトリル
が挙げられる。
本発明により以下のように、標準的なカップリング条件下、例えばHATU、DMF、Hunigs塩基で、式IIの化合物を、本明細書では一般化してアミノカルボキシレートとして表されるα-アミノカルボキシレートまたはα-アミノ活性化カルボキシレートと反応させることにより本発明の化合物の1つの実施形態を調製することができる。
A. t-ブチル(1R)-1-[(4R)-4-(アミノカルボニル)-1,3-チアゾリジン-3-イル]カルボニル-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-2-メチルプロピルカルバマート
DMF(8mL)中のN-BOC-L-Pen(MOB)-OH(300mg、0.812ミリモル)の攪拌溶液に塩酸(4R)-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド(149mg、0.812ミリモル)、HATU(309mg、0.812ミリモル)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.424mL、2.44ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で16時間攪拌した。水(8mL)を加え、その反応混合物を5倍量のEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を水、飽和CuSO4、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)にかけ化合物A 288mg(収率74%)を無色の油状物として得た。
CH2Cl2(6mL)中の化合物A(288mg、0.595ミリモル)の攪拌溶液に無水トリフルオロ酢酸(0.168mL、1.19ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して化合物B 84mg(収率30%)を無色の油状物として得た。
1,4-ジオキサン(1mL)中の化合物B(84mg、0.18ミリモル)の攪拌溶液に1,4-ジオキサン(1.0mL、4.0ミリモル)中のHCl 4.0M溶液を加えた。この反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた油状物をEt2Oで摩砕して薄黄色固形物を生成させた。この固形物を真空中で濾過し、数倍量のEt2Oで洗い、真空中で乾燥させて粗生成物45mg(収率62%)を得た。この物質を半分取型HPLC(水中アセトニトリル10%が10分で水中アセトニトリル90%となる勾配)により精製したあとEt2O中のHCl 2.0Mで再塩処理して化合物C 5mg(全収率7%)を薄黄色固形物として得た。
A. t-ブチル(1R)-1-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]カルボニル-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-2-メチルプロピルカルバマート
DMF(6mL)中のN-BOC-L-Pen(MOB)-OH(200mg、0.541ミリモル)の攪拌溶液に(2S)-ピロリジン-2-カルボニトリル 4-メチルベンゼンスルホナート(この化合物は前にBioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1163, Ashworth, D. M. et al.に報告されているようにして調製したが、この文献はその意味において参照により本明細書に組み込む)(145mg、0.541ミリモル)、HATU(206mg、0.541ミリモル)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.380mL、2.164ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で約60時間攪拌した。水(6mL)を加え、反応混合物を4倍量のEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を水、飽和CuSO4、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)にかけ化合物A 213mg(収率84%)を無色油状物として得た。
CH2Cl2(4mL)中の化合物A(213mg、0.452ミリモル)の攪拌溶液にTFA(1mL)を加えた。この反応系を室温で4時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、その粗製油状物をEtOAc中に再溶解させ、飽和NaHCO3で洗った。その水相を3倍量のEtOAcで再抽出した。合わせた抽出液をMgSO4で乾燥させ、デカンテーションし、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中MeOH 5%(NH3 2%と一緒))による精製により化合物B 75mg(収率45%)を白色泡状物として得た。
化合物B(75mg、0.215ミリモル)が入っているフラスコにジエチルエーテル(4mL)を加えた。アセトン数滴を加えて溶液を均質化させた。Et2O(1.0mL)中のHCl 2.0Mの溶液を加え、その反応混合物を室温で5分間攪拌した。この間に白色固形物が沈殿した。混合物を真空中で濃縮して乾燥物とし、その固形物を一晩高真空下で乾燥させて化合物C 73mg(収率88%)を白色固形物として得た。
A. t-ブチル(1R)-1-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]カルボニル-2-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-2-メチルプロピルカルバマート
0℃のクロロホルム(20mL)中のt-ブチル(1R)-1-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]カルボニル-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-2-メチルプロピルカルバマート(427mg、0.905ミリモル)の撹拌溶液に固体m-CPBA(1.56g、9.05ミリモル)を一回で加えた。この反応混合物を0℃で30分間、そのあと室温で14時間撹拌した。この間に反応混合物は薄紫色から無色ないし薄黄色に変わった。反応混合物を1M NaOHで洗い、分離した。水相をクロロホルムで再抽出し、合わせた抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)による精製により化合物A 355mg(収率82%)を白色固形物として得た。
CH2Cl2(6.5mL)中の化合物A(355mg、0.740ミリモル)の攪拌溶液にTFA(1.5mL)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、そのあと真空中で濃縮した。EtOAc中に再溶解後、その反応混合物を飽和NaHCO3で洗った。水相を3倍量のEtOAcで再抽出し、合わせた抽出液をMgSO4で乾燥させ、デカンテーションし、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中MeOH 5%(NH3 2%と一緒))による精製により化合物B 74mg(収率27%)を薄黄色油状物として得た。
化合物B(74mg、0.198ミリモル)が入っているフラスコにジエチルエーテル(4mL)を加えた。アセトンおよびCH2Cl2数滴を加えて溶液を均質化させた。Et2O(2.0mL)中のHCl 2.0M溶液を加え、その反応混合物を室温で5分間攪拌した。この間に白色固形物が沈殿した。この混合物を真空中で濃縮して乾燥物とし、この固形物を一晩高真空下で乾燥させて化合物C 66mg(収率80%)を白色固形物として得た。
A. t-ブチル(1R)-1-[(4R)-4-シアノ-1,1-ジオキシド-1,3-チアゾリジン-3-イル]カルボニル-2-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-2-メチルプロピルカルバマート
クロロホルム(8mL)中のt-ブチル(1R)-1-[(4R)-4-シアノ-1,3-チアゾリジン-3-イル]カルボニル-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-2-メチルプロピルカルバマート(151mg、0.324ミリモル)の攪拌溶液にm-CPBA(560mg、3.24ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物を次に1M NaOHで洗い、分離した。水層をクロロホルムで再抽出し、その合わせた抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)による精製により化合物A 121mg(収率70%)を白色固形物として得た。
CH2Cl2(2.0mL)中の化合物A(121mg、0.228ミリモル)の攪拌溶液にTFA(0.5mL)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、そのあと真空中で濃縮した。EtOAc中に再溶解させたあと、その反応混合物を飽和NaHCO3で洗った。水層を3倍量のEtOAcで再抽出し、その合わせた抽出液をMgSO4で乾燥させ、デカンテーションし、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中MeOH 2%(NH3 2%と一緒)からCH2Cl2中MeOH 5%(NH3 2%と一緒)までの勾配)による精製により化合物B 48mg(収率49%)を薄黄色油状物として得た。
化合物B(48mg、0.112ミリモル)が入ったフラスコにジエチルエーテル(4mL)を加えた。アセトン数滴を加えて溶液を均質化させた。Et2O(1.0mL)中のHCl 2.0M溶液を加え、その反応混合物を室温で5分間攪拌した。この間に白色固形物が沈殿した。この混合物を真空中で濃縮して乾燥物とし、この固形物を一晩高真空下で乾燥させて化合物C 36mg(収率86%)を白色固形物として得た。
A. t-ブチル(1S)-1-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチルカルバマート
DMF(12mL)中の(2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパン酸(475mg、1.26ミリモル;この化合物の調製については後述する)の攪拌溶液に(2S)-ピロリジン-2-カルボニトリル 4-メチルベンゼンスルホナート(338mg、1.26ミリモル)、HATU(479mg、1.26ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.658mL、3.78ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で16時間攪拌し、そのあと水(10mL)で希釈した。反応混合物を4倍量のEtOAcで抽出し、その合わせた抽出液を水、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)にかけて化合物A 335mg(収率58%)を白色泡状物として得た。
CH2Cl2(7mL)中の化合物A(300mg、0.659ミリモル)の攪拌溶液にTFA(0.507mL、6.59ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で12時間攪拌し、そのあと真空中で濃縮した。反応混合物をEtOAc中に再溶解させ、飽和NaHCO3で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中MeOH 3%(NH3 2%と一緒))による精製により化合物B 129mg(収率55%)を白色固形物として得た。
化合物B(129mg、0.363ミリモル)が入ったフラスコにジエチルエーテル(6mL)を加えた。アセトン数滴を加えて溶液を均質化させた。Et2O(2.0mL)中のHCl 2.0M溶液を加え、その反応混合物を室温で5分間攪拌した。この間に白色固形物が沈殿した。固形物を真空濾過によりガラスフリット上に回収し、一晩高真空下で乾燥させて化合物C 117mg(収率82%)を白色固形物として得た。
A. 3,3-ビス(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸
0℃のn-ブチルリチウム(2.5M 46mL、115ミリモル)の無水THF(80mL)溶液にジイソプロピルアミン(11.13g、115ミリモル)を滴下で加え、その溶液を10分間攪拌した。溶液を0℃に保ち、酢酸(2.64g、44ミリモル)を滴下で加え、その混合物を10分間攪拌し、そのあとそれを50℃に加熱した。30分後大量の沈殿物が生成したのでその溶液を冷却させた。THF(50mL、無水)中4,4'-ジフルオロベンゾフェノン(9.6g、0.044モル)溶液を0℃で加え、その溶液を室温で一晩攪拌した。水(100mL)およびジエチルエーテル(100mL)を加え、その水層を分離し、1M HClでpH 3に酸性化した。有機層を酢酸エチルで抽出し(3×200mL)、そのあとMgSO4で乾燥させた。濾過および真空中での溶媒の除去により粗製白色固形物を得、これを冷CHCl3で洗って痕跡量のベンゾフェノンを除去することができた。この固形物を高真空下で乾燥させて化合物A 5.63g(20.2ミリモル、収率46%)を白色固形物として得た。
酢酸(50mL、V/V)中の硫酸の20%溶液に化合物A(5.6g、20.2ミリモル)を加え、その混合物を30分間室温で攪拌した。この溶液にH2O(500mL)を加え、その有機相を酢酸エチルで抽出し(3×150mL)、そのあとMgSO4で乾燥させた。濾過および真空中での溶媒の除去により白色固形物を得た。固形物を高真空下で乾燥させて化合物B 4.97g(19.1ミリモル、収率95%)を白色固形物として得た。
酢酸エチル(250mL)中の化合物B(2.5g、9.61ミリモル)の溶液に炭素担持10%パラジウムを加え(50% w/w)、水素1気圧で12時間水素化した。この不均質溶液をセライトで濾過し、真空中で濃縮して黄色油状物を得た。この油状物を高真空下で乾燥させて化合物C 2.40g(9.16ミリモル、収率95%)を黄色油状物として得た。
化合物C(2.0g、7.63ミリモル)を含むTHF(50mL、無水)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.18g、9.16ミリモル)を加え、そのあとその溶液を-78℃に冷却した。この溶液に塩化トリメチルアセチル(0.97g、8.01ミリモル)を加え、その溶液を0℃に1時間かけて加温した。この濁った混合物を濾過し、濾液をゆっくりと10分かけて-78℃のリチオ化(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン(これは10分間攪拌しておいた-78℃の(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン(1.35g、7.63ミリモル)のTHF(50mL)溶液にn-ブチルリチウム(2.5M 3.0mL、7.63ミリモル)を滴下で加えてリチオ化(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを生成させることで調製した)の溶液に加えた。この黄色混合物を0℃に加温し、H2O(50mL)でクェンチし、ジエチルエーテルで抽出し(3×250mL)、そのあとMgSO4で乾燥させた。濾過および真空中での溶媒の除去により固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)により化合物Dを得た。この白色固形物を高真空下で乾燥させて2.31g(5.49ミリモル、収率72%)を白色固形物として得た。
化合物D(2.0g、4.75ミリモル)を含む-78℃のTHF(50mL、無水)溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液10.0mL、4.98ミリモル)を滴下で加えた。10分間攪拌したあとTHF(10mL、無水)中の2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル アジド(トリシルアジド)(1.84g、5.94ミリモル)を1回で加えた。3分後酢酸(1.31g、21.8ミリモル)を-78℃で加え、そのあとその反応系を素早く30℃に加温し、その温度で1時間攪拌して薄黄色の溶液を得た。この溶液にH2O(100mL)を加え、その有機相を酢酸エチル(500mL)で抽出した。飽和NaHCO3(100mL)で洗い、MgSO4で乾燥させたあと溶媒を真空中で除去して黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:9)により化合物Eを白色固形物として得た。HPLCにより単一のジアステレオ異性体であることが示された。この白色固形物を高真空下で乾燥させて1.71g(3.70ミリモル、収率78%)を白色固形物として得た。
0℃の化合物E(1.5g、3.25ミリモル)のTHF/H2O(4:1、50mL)溶液に過酸化水素(H2O中の30%溶液1.50mL、48.75ミリモル)中の水酸化リチウム(0.272g、6.49ミリモル)の溶液を加えた。この混合物を0℃で1時間攪拌し、そのあとNa2SO4(6.3g、H2O中の1.0M溶液50mL)でクェンチした。THFを真空中で除去し、その溶液を0℃で6.0M HClでpH 1に酸性化した。有機相を酢酸エチルで抽出し(2×200mL)、そのあとMgSO4で乾燥させた。濾過および真空中での溶媒の除去により透明油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/酢酸 50:50:1)により化合物Fを白色固形物として得た。この固形物を高真空下で乾燥させて0.78g(2.60ミリモル、収率80%)を白色固形物として得た。
化合物F(1.5g、4.95ミリモル)の酢酸エチル(250mL)溶液に炭素担持10%パラジウムを加え(10% w/w)、水素1気圧で12時間水素化させた。この不均質溶液をセライト(1g)で濾過し、濾液を真空中で濃縮して透明油状物を得た。この油状物を高真空下で乾燥させて化合物G 1.30g(4.70ミリモル、収率95%)を白色固形物として得た。
化合物G(1.30g、4.69ミリモル)を含むCH2Cl2(150mL)溶液にトリエチルアミン(2.37g、23.4ミリモル)および二炭酸ジ-t-ブチル(1.23g、5.63ミリモル)を加えた。12時間攪拌したあとH2O(50mL)およびCH2Cl2(300mL)を加え、その溶液を1.0M HClでpH 3に酸性化した。酢酸エチルの層を分離し、そのあとMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去することにより透明油状物を得た。この油状物を高真空下で乾燥させて化合物H 1.68g(4.4ミリモル、収率95%)を白色固形物として得た。
材料:
H-Ala-Pro-pNA・HClをBACHEM Bioscience Inc.から購入した(製品番号 L-1115)。500mMストック溶液をジメチルスルホキシドで調製し、-20℃で保存した。Gly-Pro-AMCをEnzyme System Productsから購入し(製品番号 AMC-39)、ジメチルスルホキシド中の10mMストック溶液として-20℃で保存した。試験化合物をジメチルスルホキシド中10mMに溶解させ、これをDPP-IV滴定アッセイ用のストック溶液として使用した。Athens Research and Technology、Incにより精製ヒトDPP-IVは調製された。この物質はヒトプロスタソーム(human prostasomes)からDeMeester et al., J. Immunol. Methods 189, 99-105. (1996)の方法(この点に関し参照により本明細書に組み入れることとする)を用いて単離された。
100%ジメチルスルホキシド中への試験化合物の2倍連続希釈を96ウェルポリスチレン平底プレート(Costar、#9017)中で行った。ジメチルスルホキシドは入っているが試験化合物は入っていないウェルの平均酵素活性を、阻害パーセントを計算するための対照値として使用した。DPP-IV(20ng/mL)をマイクロタイタープレート中で試験化合物、基質およびアッセイ緩衝剤と混合することで、25mM Tris、pH 7.5、10mM KCl、140mM NaCl中の100μM H-Ala-Pro-pNA・HClを得た。無傷のペプチドはp-ニトロフェニルアニリドを有しており、これはDPP-IVにより加水分解された場合吸光性のp-ニトロフェニルアニリンを放出する。この吸光度をMolecular Devices SpectraMax 250吸光度プレート読取装置を使って波長387nmで20分間隔でモニターした。酵素活性は得られたデータの最適一次近似を計算することで求めた。酵素活性の値は、吸光度プレート読取装置のソフトウェアにより決定される最適一次近似から直接得た。
酵素活性はデータの最適一次近似を計算することで求めた。データ整理はMicrosoft Excel RoboSageを用いて行った。
Vmaxは最大酵素活性の最適近似計算値である。
プレート全体の2倍連続希釈で中間プレートに試験化合物5.3μLを含ませた。中間プレートのそれぞれのウェルに基質(H-Lys-Ala-pNA・2HCl;製品番号 L-2085;BACHEM Bioscience Inc.)を含有する緩衝液(pH 5.5の100mM酢酸ナトリウム)209μL容量を加え、次いで混和した。基質/試験化合物溶液180μLを、酵素20μLを含むアッセイプレートに移すことで反応を開始させた。このアッセイにおける最終濃度は、最終容量200μLにおける100mM NaOAc、pH 5.5、2.5% DMSO中の100nMの酵素および1000μMの基質であった。吸光度をMolecular Devices SpectraMax 250吸光度プレート読取装置を使って20分毎に387nmで5時間モニターした。
酵素活性はデータの最適一次近似を計算することで求めた。データ整理はMicrosoft Excel RoboSageを用いて行った。
Vmaxは最大酵素活性の最適近似計算値である。
年齢と体重を一致させた雄CD1マウスを12時間の明/暗周期のもと、72°F、50%相対湿度で個別に収容した。マウスに経口強制飼養によりビヒクル(Tween 80 0.1%が入った0.5%メチルセルロース(HPMC))10ml/kgまたはビヒクル中の試験化合物1mg/kgを服用させた。マウスを規定時間(0〜6時間)血液採取のためにイソフルオランで麻酔した。血漿のDPP-IV活性を蛍光基質Gly-Pro-AMC(50μM)を使って製造者(Enzyme System Products、Livermore CA)の仕様書に従って測定した。この基質をpH 7.8の50mM Trisおよび20%血漿と混合した。サンプルを30℃で20分間インキュベートし、蛍光を細胞蛍光用分光蛍光光度計を使って、フィルターを360nmの励起および460nmの発光に設定して測定した。
Claims (1)
- (4R)-3-{(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-メチルブタノイル}-1,3-チアゾリジン-4-カルボニトリルの塩酸塩;
(2S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-メチルブタノイル}ピロリジン-2-カルボニトリルの塩酸塩;
(2S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル}ピロリジン-2-カルボニトリルの塩酸塩;
(4R)-3-{(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル}-1,3-チアゾリジン-4-カルボニトリル 1,1-ジオキシドの塩酸塩;および
(2S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]ピロリジン-2-カルボニトリルの塩酸塩;
から選択される化合物。
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