DE60223920T2 - Pyrrolidine als dipeptidyl-peptidase-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Dipeptidylpeptidasen, wie II (DPP-II) und IV (DPP-IV), hemmen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihren therapeutischen Nutzen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) ist eine Post-Prolin/Alanin-spaltende Serinprotease, die in verschiedenen Körpergeweben einschließlich Nieren, Leber und Darm gefunden wird. Man dachte, dass DPP-IV die Wirksamkeit mehrerer physiologisch bedeutender Peptide reguliert, die GLP1, GIP, GLP2, GRP, vasoaktives intestinales Peptid, Peptid-Histidin-Methionin, PYY, Substanz P, β-Casomorphin, NPY, PACAP38, Prolaktin, chorionisches Gonadotropin, Aprotinin, "Corticotropin-like-intermediate-lobe"-Peptid, hypophysäres Adenylylcyclaseaktivierendes Peptid, (Tyr)melanostatin, LD78beta(3-70), RANTES, Eotaxin-Procolipase, Enterostatin, Vasostatin 1, Endomorphin, Morphiceptin, "Stromal Cell Derived Factor", Makrophagen-abgeleitetes Chemokin, Granulozyten-chemotaktisches Protein-2 und GHRH/GRF einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind. Als Beispiele des therapeutischen Werts von DPP-IV meint man, dass DPP-IV an einer Vielfalt von Stoffwechsel-, Magen-Darm-, Virus- und Entzündungserkrankungen beteiligt ist, die Diabetes, Fettsucht, Hyperlipidämie, dermatologische Störungen oder Schleimhautstörungen, Psoriasis, Darmleiden, Verstopfung, Autoimmunerkrankungen wie Enzephalomyelitis, komplementvermittelte Störungen wie Glomerulonephritis, Lipodystrophie, Gewebeschaden, psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankung wie Angst, Depression, Schlaflosigkeit, Schizophrenie, Epilepsie, Krampf und chronischen Schmerz, HIV-Infektion, Allergien, Entzündung, Arthritis, Transplantat-Abstoßung, Bluthochdruck, Stauungsinsuffizienz, Tumoren und durch Stress verursachte Fehlgeburten, zum Beispiel Cytokin-vermittelte Fehlgeburten bei Mäusen, einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Zum Beispiel vermittelt DPP-IV, auch als CD26 bekannt, die T-Zellaktivierung und HIV-Infektion (Ohtsuki et al., 2000). DPP-IV/CD26 exprimierende T-Zellen werden vorzugsweise bei HIV-infizierten Individuen infiziert und aufgebraucht (Ohtsuki et al., 2000). DPP-IV-Inhibitoren haben entzündungshemmende Wirkungen bei Tiermodellen der Arthritis gezeigt (Tanaka et al., 1997). Zusätzlich ist gezeigt worden, dass DPP-IV-Hemmung das Überleben bei Herzverpflanzung verlängert (Korom et al., 1997). In vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass die DPP-IV/CD26-Expression mit der Tumorentwicklung maligner Melanome der Haut korreliert (Van den Oord, 1998). Zudem dachte man, dass DPP-IV den Stoffwechsel durch Spalten des vorletzten Prolin/Alanins am Amino-Terminus von Polypeptiden (Mentlein, 1999), wie Glucagon-artigen Peptiden (GLP) und Neuropeptid Y (NPY), reguliert.
  • Spezieller helfen GLPs, Glucose abzubauen und so sollte die Regulation von GLPs wahrscheinlich bei der Behandlung von Stoffwechselkrankheiten, wie Diabetes, vorteilhaft sein. Diabetes, zum Beispiel Typ 2-Diabetes (auch nicht Insulin-abhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) oder Maturity-Onset-Diabetes genannt), führt zu erhöhten Blutzuckerspiegeln aufgrund absoluten oder relativen Insulinmangels. Typ 2-Diabetes ist die häufigere Form von Diabetes, die 90% der Fälle oder etwa 16 Millionen Amerikaner ausmacht. Die meisten Typ 2-Diabetiker erzeugen variable, manchmal normale Mengen an Insulin, aber sie weisen Anomalien in Leber- und Muskelzellen auf, die seinen Wirkungen widerstehen. Insulin lagert sich an die Zellrezeptoren an, aber Glucose erreicht nicht die Innenseite, ein als Insulinresistenz bekannter Zustand. Viele Typ 2-Diabetiker scheinen unfähig zu sein, ausreichend Insulin zu sezernieren, um die Insulinresistenz zu überwinden. GLP-1 steigert die Insulinsekretion. So korreliert die Regulation von GLP-1 mit einer Regulation der Insulinsekretion. Überdies vermindert GLP-1 die hepatische Glucoseerzeugung, die Magenentleerung und Nahrungsaufnahme (Deacon et al., 1995). Ferner erhält GLP-2 die Unversehrtheit des Darmschleimhautepithels über Wirkungen auf die Magenbeweglichkeit, Nährstoffabsorption, Kryptenzellproliferation und Apoptose und die Darmdurchlässigkeit (Drucker, 2001).
  • DPP-IV-Inhibitoren bewahren die GLP-1-Funktion eine längere Zeit lang (Balka, 1999). So können DPP-IV-Inhibitoren Sättigung, Gewichtsverlust und die antidiabetischen Wirkungen von GLP-1 fördern (Deacon et al., 1995; Holst und Deacon, 1998). Zum Beispiel erhöht die Hemmung von DPP-IV mit der bekannten Verbindung NVP-DPP728 die Plasmakonzentrationen von GLP-1 (2-36-Amid) und verbessert die orale Glucosetoleranz bei fettleibigen Zucker-Ratten. Siehe Diabetologia 42: 1324–1331. Sowohl subkutan als auch intravenös verabreichtes GLP-1 wird rasch vom NH2-Terminus bei Typ II-diabetischen Patienten und bei gesunden Personen abgebaut. Siehe Diabetes 44: 1126, 1995.
  • Überdies erhalten DPP-IV-Inhibitoren GLP-2 für längere Zeiträume und können so zum Behandeln von Darmfunktionsschwächen und Schleimhautfunktionsstörungen verwendbar sein (B. Hartmann et al., 2000).
  • Obwohl DPP-IV die vorherrschende Protease ist, die den GLP-Turnover reguliert, kann eine ähnliche Substrat- oder Inhibitorspezifität für verwandte Proteasen beobachtet werden. Verwandte Serinproteasen schließen Dipeptidylpeptidase-II (DPP-II), Dipeptidylpeptidase-IV-β, Dipeptidylpeptidase 8, Dipeptidylpeptidase 9, Aminopeptidase P, Fibroblasten aktivierendes Protein α (Seprase), Prolyltripeptidylpeptidase, Prolyloligopeptidase (Endoproteinase Pro-C), Attractin (lösliche Dipeptidylaminopeptidase), Acylaminoacylpeptidase (N-Acylpeptidhydrolase; fMet-Aminopeptidase) und lysosomale Pro-X-Carboxypeptidase (Angiotensinase C, Prolylcarboxypeptidase) ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Prolin-spaltende Metallopeptidasen, die eine ähnliche Substrat- oder Inhibitorspezifität zu DPP-IV teilen können, schließen Membran-Pro-X-Carboxypeptidase (Carboxypeptidase P), Angiotensin-Converting-Enzym (Peptidyldipeptidase A Multipeptidase), Collagenase 1 (interstitielle Collagenase; Matrixmetalloproteinase 1; MMP-1; Mcol-A), ADAM 10 (α-Secretase, Myelin-assoziierte Disintegrinmetalloproteinase), Neprilysin (Atriopeptidase; CALLA; CD10; Endopeptidase 24.11; Enkephalinase), Makrophagenelastase (Metalloelastase; Matrixmetalloproteinase 12; MMP-12), Matrilysin (Matrixmetalloproteinase 7; MMP-7) und Neurolysin (Endopeptidase 24.16; mikrosomale Endopeptidase; mitochondriale Oligopeptidase) ein. Siehe http://merops.iapc.bbsrc.ac.uk/.
  • Zudem können über Säuger-Serinpeptidasen und Prolin-spaltende Metallopeptidasen hinaus andere Nicht-Säuger-Proteasen eine ähnliche Substrat- oder Inhibitorspezifität zu DPP-IV teilen. Nicht beschränkende Beispiele solcher Nicht-Säuger-Serinproteasen schließen Prolylaminopeptidase (Prolyliminopeptidase), Prolylendopeptidase vom IgAl-spezifischen Serin-Typ (IgA-Protease, Neisseria, Haemophilus), Dipeptidylaminopeptidase A (STE13) (Saccharomyces cerevisiae), Dipeptidylaminopeptidase B (Fungus), Prolyloligopeptidase- Homolog (Pyrococcus sp.), Oligopeptidase B (Escherichia coli alkalische Proteinase II; Protease II), Dipeptidylaminopeptidase B1 (Pseudomonas sp.), Dipeptidylpeptidase IV (Bakterien), Dipeptidylaminopeptidase (Aureobacterium), Dipeptidylpeptidase IV (Insekt), Dipeptidylpeptidase V, Allergen Tri t4 (Trichophyton tonsurans), sezernierte Alanyl-DPP (Aspergillus oryzae), Peptidase II-mes (Prosopis velutina) und Bambus-Serinproteinase (Pleioblastus hindsii) ein. Nicht beschränkende Beispiele solcher Prolin-spaltenden Nicht-Säuger-Metallopeptidasen schließen Penicillolysin (saure Pilz-Metalloendopeptidase), Prolinspezifische Peptidyldipeptidase (Streptomyces), Coccolysin (Gelatinease, Enterococcus faecalis), Aminopeptidase Ey (Hühnereidotter)(apdE g. p.; Gallus gallus domesticus), Gametolysin (Chlamydomonas Zellwand abbauende Protease) und Prolin-spaltende Schlangengift-Metalloproteasen ebenso ein. Für weitere Quellenangaben siehe http://merops.iapc.bbsrc.ac.uk/.
  • Dipeptidylpeptidase-II (DPP-II) ist eine Serinprotease, die auf Lysosomen in Zellen lokalisiert ist, und man glaubt, dass sie am lysosomalen Abbau und am Protein-Turnover beteiligt ist. Die Reihenfolge der Expression von DPP-II ist Nieren >> Hoden > oder = Herz > Gehirn > oder = Lunge > Milz> Skelettmuskel > oder = Leber (H. Araki et al., J. Biochem. (Tokio) 2001, 129: 279–88). Diese Expression legt einen möglichen Nutzen bei Nierenstörungen oder lysosomal bedingten Störungen nahe. Untersuchungen der Substratspezifität wiesen darauf hin, dass gereinigte DPP-II bei saurem pH-Wert (4,5–5,5) spezifisch Alanin- oder Prolinreste hydrolysiert. DPP-II weist wesentliche Sequenzhomologie und Substratspezifität zu Prolindipeptidase und Prolylcarboxypeptidase ruhender Zellen auf, was mögliche Überlappungsfunktionen zwischen diesen Proteasen nahelegt (H. Araki et al., J. Biochem. (Tokio) 2001, 129: 279–88).
  • Die vorliegende Erfindung schließt neue DPP-II- und/oder DPP-IV-Inhibitoren sowie Verfahren ihrer therapeutischen Verwendung und Verfahren ihrer Herstellung ein. Obwohl nicht darauf beschränkt, glaubt man, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung einer Vielfalt von Stoffwechsel-, Magen-Darm-, Virus- und Entzündungserkrankungen verwendbar sind, die Diabetes, Fettsucht, Hyperlipidämie, dermatologische Störungen oder Schleimhautstörungen, Psoriasis, Darmleiden, Verstopfung, Autoimmunerkrankungen wie Enzephalomyelitis, komplementvermittelte Störungen wie Glomemlonephritis, Lipodystrophie, Gewebeschaden, psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen wie Angst, Depression, Schlaflosigkeit, Schizophrenie, Epilepsie, Krampf und chronischer Schmerz, HIV-Infektion, Allergien, Entzündung, Arthritis, Transplantat-Abstoßung, Bluthochdruck, Stauungsinsuffizienz, Tumoren und durch Stress verursachte Fehlgeburten, zum Beispiel Cytokin-vermittelte Fehlgeburten bei Mäusen, einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Bd. 6, Nr. 22, S. 2745–2748, 19. November 1996, offenbart eine Reihe stabiler, sehr wirksamer Inhibitoren von DPP-IV. Diese Moleküle sind 3-Aminoacyl-4-cyanothiazolidide.
  • Research in Virology, Bd. 4, Nr. 148, S. 255–266, 1. Juli 1997, offenbart Phenylalaninpyrrolidin-2-nitril und Arginyl-(PMC)-pyrrolidin-2-nitril als DPPIV/CD26-Inhibitoren, die eine mögliche Rolle beim Hemmen einer HIV1-Infektion menschlicher CD4+-T-Zellen im Eingangsprozess besitzen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung schließt die Verbindung (2S)-1-[(2S)-2-Amino-3,3-bis(4-fluorphenyl)propanoyl]pyrrolidin-2-carbonitril und Salze und Solvate davon ein.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen (2S)-1-[(2S)-2-Amino-3,3-bis(4-fluorphenyl)propanoyl]pyrrolidin-2-carbonitril-hydrochlorid ein.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch eine pharmazeutische Formulierung ein, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, wie sie hier beschrieben ist, umfasst. Stärker bevorzugt schließt die pharmazeutische Formulierung weiter einen pharmazeutisch verträglichen Träger ein.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, wie sie hier beschrieben ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung einer Post-Prolin/Alanin-spaltenden Protease ein. Wie erwähnt, ist die Post-Prolin/Alaninspaltende Protease vorzugsweise eine Serinprotease. Stärker bevorzugt ist die Serinprotease eine Dipeptidylpeptidase. In einem Aspekt ist die Dipeptidylpeptidase vorzugsweise DPP-II. In einem anderen Aspekt ist die Dipeptidylpeptidase vorzugsweise DPP-IV.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, wie sie hier beschrieben ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Stoffwechselkrankheiten, Magen-Darm-Störungen, Viruserkrankungen, Entzündungserkrankungen, Diabetes, Fettsucht, Hyperlipidämie, dermatologischen Störungen oder Schleimhautstörungen, Psoriasis, Darmleiden, Verstopfung, Autoimmunerkrankungen, Enzephalomyelitis, komplementvermittelten Störungen, Glomerulonephritis, Lipodystrophie, Gewebeschaden, psychosomatischen, depressiven und neuropsychiatrischen Störungen, HIV-Infektion, Allergien, Entzündung, Arthritis, Transplantat-Abstoßung, Bluthochdruck, Stauungsinsuffizienz, Tumoren und durch Stress verursachten Fehlgeburten ein.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, wie sie hier beschrieben ist, zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff ein. Zusätzlich schließt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, wie sie hier beschrieben ist, zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Serinprotease ein. Ferner schließt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, wie sie hier beschrieben ist, zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Stoffwechselkrankheiten, Magen-Darm-Störungen, Viruserkrankungen, Entzündungserkrankungen, Diabetes, Fettsucht, Hyperlipidämie, dermatologischen Störungen oder Schleimhautstörungen, Psoriasis, Darmleiden, Verstopfung, Autoimmunerkrankungen, Enzephalomyelitis, komplementvermittelten Störungen, Glomerulonephritis, Lipodystrophie, Gewebeschaden, psychosomatischen, depressiven und neuropsychiatrischen Störungen, HIV-Infektion, Allergien, Entzündung, Arthritis, Transplantat-Abstoßung, Bluthochdruck, Stauungsinsuffizienz, Tumoren und durch Stress verursachten Fehlgeburten ein.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
  • Der Begriff "Alkyl" betrifft einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls substituiert sein kann, wobei mehrere Substitutionsgrade erlaubt sind. Beispiele von "Alkyl" schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Wie in dieser Beschreibung hindurch verwendet, wird die bevorzugte Zahl von Kohlenstoffatomen zum Beispiel durch den Ausdruck "Cx-Cy-Alkyl" wiedergegeben werden, der einen Alkylrest, wie hier definiert, betrifft, der die genau angegebene Zahl von Kohlenstoffatomen enthält. Eine ähnliche Bezeichnungsweise wird für andere bevorzugte Bereiche ebenso gelten.
  • Der Begriff "Alkylen" betrifft einen bivalenten, gerad- oder verzweigtkettigen, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, wobei mehrere Substitutionsgrade erlaubt sind. Ein Beispiel von "Alkylen" schließt ohne Beschränkung Methylen, nämlich -CH2-, ein.
  • Der Begriff "Alkenyl" betrifft einen gerad- oder verzweigtkettigen, aliphatischen Kohlenwasserstoff, der eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthält, die gegebenenfalls substituiert sein können, wobei mehrere Substitutionsgrade erlaubt sind. Beispiele schließen Vinyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Alkenylen" einen bivalenten, gerad- oder verzweigtkettigen, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthält, der gegebenenfalls substituiert sein kann, wobei mehrere Substitutionsgrade erlaubt sind. Ein Beispiel von "Alkenylen" schließt ohne Beschränkung Vinylen, nämlich -CH=CH-, ein.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Alkinyl" einen geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, der eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, der gegebenenfalls substituiert sein kann, wobei mehrere Substitutionsgrade erlaubt sind. Beispiele von "Alkinyl", wie hier verwendet, schließen Ethinyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Alkinylen" einen bivalenten, gerad- oder verzweigtkettigen, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält, der weiter substituiert sein kann, wobei mehrere Substitutionsgrade erlaubt sind. Ein Beispiel von "Alkinylen" schließt ohne Beschränkung Ethinylen, nämlich -C=C-, ein.
  • Der Begriff "Aryl" betrifft ein aromatisches Ringsystem, wie ein gegebenenfalls substituiertes Benzolringsystem, wie Phenyl. Der Begriff umfasst kondensierte Systeme, wobei ein oder mehrere gegebenenfalls substituierte Benzolringe zum Beispiel Anthracen-, Phenanthren- oder Naphthalinringsysteme bilden. Der Begriff schließt gegebenenfalls einen substituierten Ring (substituierte Ringe) ein, wobei mehrere Substitutionsgrade erlaubt sind, und schließt auch einen optionalen Alkylenlinker, wie C1-C6-Alkylen, ein, durch den der Arylrest gebunden werden kann. Beispiele von "Aryl"-Resten schließen Phenyl, Benzyl, 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Biphenyl sowie substituierte Derivate davon ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Heteroaryl" betrifft ein monocyclisches aromatisches Ringsystem oder ein kondensiertes, bicyclisches, aromatisches Ringsystem, das zwei oder mehrere aromatische Ringe umfasst. Diese Heteroarylringe enthalten ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome, wobei N-Oxide, Schwefeloxide und -dioxide zulässige Heteroatomsubstitutionen sind und die Ringe gegebenenfalls substituiert sein können, wobei mehrere Substitutionsgrade erlaubt sind. Der Begriff schließt gegebenenfalls einen substituierten Ring (substituierte Ringe) ein, wobei mehrere Substitutionsgrade erlaubt sind, und schließt auch einen optionalen Alkylenlinker, wie C1-C6-Alkylen, ein, durch den der Heteroarylrest gebunden werden kann. Beispiele von hier verwendeten "Heteroaryl"-Resten schließen Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, Indazol und substituierte Versionen davon ein.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Cycloalkyl" ein mono- oder bicyclisches Kohlenwasserstoffringsystem, das weiter substituiert sein kann, wobei mehrere Substitutionsgrade erlaubt sind, und das gegebenenfalls einen Alkylenlinker einschließt, durch den der Cycloalkylrest gebunden werden kann. Beispielhafte "Cycloalkyl"-Reste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Wenn sie substituiert sind, ist eine bevorzugte Substituentenstelle für Cycloalkylreste der vorliegenden Erfindung in der "1-Stellung". Zum Veranschaulichen ohne Beschränkung ist eine bevorzugte Stelle für einen Substituenten nachstehend dargestellt, wobei der Substituent als "R" bezeichnet wird:
    Figure 00090001
  • Der Begriff "Cycloalkyl" schließt verbrückte oder kondensierte Ringsysteme, wie Hydrindan, Decalin oder Adamantyl, ebenso ein. Zur einfacheren Bezugnahme sind auch Cycloalkyl/Aryl-kondensierte Systeme innerhalb des Begriffs eingeschlossen, wobei zum Beispiel ein Cycloalkylrest, wie Cyclohexyl, mit einem aromatischen Ring, wie einem Benzolring, kondensiert ist, wobei Reste wie
    Figure 00090002
    gebildet werden.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "heterocyclisch" oder der Begriff "Heterocyclyl" einen heterocyclischen Ring, vorzugsweise drei- bis zwölfgliedrig, der entweder gesättigt ist oder einen oder mehrere Ungesättigtheitsgrade aufweist. Diese heterocyclischen Ringe enthalten ein oder mehrere Heteroatome, wie Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome, wobei N-Oxide, Schwefeloxide und -dioxide zulässige Heteroatomsubstitutionen sind. Wie hier verwendet, können heterocyclische Reste gegebenenfalls substituiert sein, wobei mehrere Substitutionsgrade erlaubt sind, und auch einen optionalen Alkylenlinker, wie C1-C6 Alkylen, einschließen, durch den der Heterocyclylrest gebunden werden kann. Solch ein Ring kann gegebenenfalls an einen oder mehrere anderer "heterocyclischer" Ringe, Arylringe oder Cycloalkylringe kondensiert sein. Beispiele von "heterocyclisch" schließen Tetrahydrofuran, Pyran, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiophen und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Halogen" betrifft Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Alkoxy" den Rest -ORa, wobei Ra Alkyl, wie hier definiert, bedeutet.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Amino" den Rest -NH2.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Alkylamino" den Rest -N(Ra)2, wobei ein Rest Ra Alkyl ist und der andere Rest Ra unabhängig H oder Alkyl, wie hier definiert, ist.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Cycloalkylamino" den Rest -N(Ra)2, wobei ein Rest Ra Cycloalkyl ist und der andere Rest Ra unabhängig H oder Cycloalkyl, wie hier definiert, ist.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Arylamino" den Rest -N(Ra)2, wobei ein Rest Ra Aryl ist und der andere Rest Ra unabhängig H oder Aryl, wie hier definiert, ist.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Heteroarylamino" den Rest -N(Ra)2, wobei ein Rest Ra Heteroaryl ist und der andere Rest Ra unabhängig H oder Heteroaryl, wie hier definiert, ist.
  • Auch bezeichnet der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert", wie er hier in der vorliegenden Beschreibung hindurch verwendet wird, eine optionale Substitution, ein oder mehrere Male, mit Acyl; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Alkylsulfonyl; Alkoxy; Cyano; Halogen; Halogenalkyl; Hydroxy; Nitro; Aryl, das weiter mit Acyl, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy oder Nitro substituiert sein kann; Heteroaryl, das weiter mit Acyl, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy oder Nitro substituiert sein kann; Arylsulfonyl, das weiter mit Acyl, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy oder Nitro substituiert sein kann; Heteroarylsulfonyl, das weiter mit Acyl, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy oder Nitro substituiert sein kann; Aryloxy, das weiter mit Acyl, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy oder Nitro substituiert sein kann; Heteroaryloxy, das weiter mit Acyl, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, oder Nitro substituiert sein kann; -R'OR'R4 oder -NR4R5; wobei R' für jedes Auftreten Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen ist und R4 und R5 jeweils unabhängig aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Heteroarylsulfonyl ausgewählt sind, wobei solches Aryl oder Heteroaryl bei jedem Auftreten mit einem oder mehreren Acyl, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy oder Nitro substituiert sein kann, oder R4 und R5 sich verbinden können, wobei ein Ring gebildet wird, der gegebenenfalls zusätzliche Heteroatome aufweist, gegebenenfalls ein oder mehrere Ungesättigtkeitsgrade aufweist und gegebenenfalls weiter mit Acyl, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, oder Nitro substituiert ist.
  • Wie vorstehend erwähnt, schließt die vorliegende Erfindung Salze und Solvate der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein. Salze schließen Additionssalze, Metallsalze oder gegebenenfalls alkylierte Ammoniumsalze ein. Beispiele solcher Salze schließen Salze der Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Trifluoressig-, Trichloressig-, Oxal-, Malein-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Citronen-, Mandel-, Benzoe-, Zimt-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Pikrinsäure und dergleichen ein.
  • Weitere Salze schließen Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesiumsalze und dergleichen ein. Noch weitere Salze schließen Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycolylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydroxynaphthoat, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Monokaliummaleat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Kaliumsalicylat, Natriumstearat, Subacetat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid, Trimethylammonium- und Valeratsalze ein. Es wird auch auf Journal of Pharmaceutical Science, 1997, 66, 2 verwiesen, wie es für Salze relevant ist.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Solvat" einen Komplex variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff oder ein Salz oder pharmazeutisch funktionelles Derivat davon und ein Lösungsmittel gebildet wird. Solche Lösungsmittel sollten für den Zweck der Erfindung die biologische Wirksamkeit des gelösten Stoffs nicht beeinträchtigen. Beispiele von Lösungsmitteln schließen Wasser, Methanol, Ethanol und Essigsäure ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise ist das verwendete Lösungsmittel ein pharmazeutisch verträgliches Lösungsmittel. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln schließen Wasser, Ethanol und Essigsäure ein.
  • Obwohl Verbindungen der vorliegenden Erfindung als rohe Chemikalie verabreicht werden können, werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise als Wirkstoff in einer pharmazeutischen Formulierung, wie sie im Fachgebiet bekannt ist, vorgelegt. Folglich schließt die vorliegende Erfindung weiter eine pharmazeutische Formulierung ein, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein Salz, Solvat oder pharmazeutisch funktionelles Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägem umfasst. Gegebenenfalls können andere therapeutische und/oder prophylaktische ("wirksame") Bestandteile ebenso in der pharmazeutischen Formulierung eingeschlossen sein. Zum Beispiel können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen Antidiabetes-Mitteln, wie einem oder mehreren der folgenden Mittel: Insulin, α-Glucosidase-Inhibitoren, Biguanide, Insulinsekretagoga oder Insulinsensitizer, kombiniert werden. Nicht beschränkende Beispiele von α-Glucosidase-Inhibitoren schließen Acarbose, Emiglitat, Miglitol und Voglibose ein. Nicht beschränkende Beispiele von Biguaniden schließen Metformin, Buformin und Phenformin ein. Nicht beschränkende Beispiele von Insulinsekretagoga schließen Sulfonylhamstoffe ein. Nicht beschränkende Beispiele von Insulinsensitizern schließen Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR)-Liganden, wie PPAR-γ-Agonisten, zum Beispiel ActosTM und AvandiaTM, ein.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen ein, die besonders zur oralen, bukkalen, parenteralen, transdermalen, Inhalations-, intranasalen, transmukosalen, Implantat- oder rektalen Verabreichung formuliert sind. Unter der Vielfalt an Verabreichungen ist die orale Verabreichung typischerweise bevorzugt. Zur oralen Verabreichung können Tabletten, Kapseln und Filmtabletten herkömmliche Excipientien, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel und/oder Netzmittel enthalten. Nicht beschränkende Beispiele von Bindemitteln schließen Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi, Leim aus Stärke oder Polyvinylpyrrolidon (PVP) ein. Nicht beschränkende Beispiele von Füllstoffen schließen zum Beispiel Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit ein. Nicht beschränkende Beispiele von Gleitmitteln schließen zum Beispiel Magnesiumsterat, Stearinsäure, Talk, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid ein. Nicht beschränkende Beispiele von Sprengmitteln schließen zum Beispiel Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat ein. Ein nicht beschränkendes Beispiel eines Netzmittels schließt Natriumlaurylsulfat ein. Die Tabletten können zusätzlich gemäß Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, überzogen werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in oralen flüssigen Zubereitungen, wie wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren eingeschlossen sein. Überdies können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorgelegt werden. Flüssige Zubereitungen können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten. Nicht beschränkende Beispiele solcher Zusatzstoffe schließen Suspensionsmittel wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumsteratgel oder gehärtete Speisefette ein. Zusätzlich können Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, nicht-wässrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglycol oder Ethylalkohol eingeschlossen sein. Ferner können Konservierungsmittel, wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure, in der Zubereitung eingeschlossen sein. Solche Zubereitungen können auch als Zäpfchen formuliert werden, die zum Beispiel herkömmliche Zäpfchengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
  • Zusätzlich können Formulierungen der vorliegenden Erfindung zur parenteralen Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, einnehmen und können formulatorische Mittel, wie Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel, enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, zum Beispiel sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor Gebrauch vorliegen.
  • Die Formulierungen gemäß der Erfindung können auch als Depotpräparat formuliert werden. Solche lang wirkenden Formulierungen können durch Implantation, zum Beispiel subkutan oder intramuskulär, oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Folglich können die Verbindungen der Erfindung mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien, wie einer Emulsion in einem verträglichen Öl, Ionenaustauscherharzen, oder als schwer lösliche Derivate, wie ein schwer lösliches Salz, formuliert werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen können in Einheitsdosisformen vorgelegt werden, die eine vorher festgelegte Menge Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten. Solch eine Einheit kann bestimmte Mengen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von dem behandelten Zustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten enthalten. Beispiele solcher Mengen schließen die Formulierung ein, die etwa 0,1 bis etwa 99,9% Wirkstoff enthält. Bevorzugte Einheitsdosierungsformulierungen sind diejenigen, die eine vorher festgelegte Dosis, wie eine tägliche Dosis, oder einen angemessenen Bruchteil davon, eines Wirkstoffs enthalten. Solche pharmazeutischen Formulierungen können durch ein beliebiges der im Fachgebiet der Pharmazie gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Begriff "wirksame Menge" die Menge eines Arzneistoffs oder Arzneimittels, die die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Tiers oder Menschen, die zum Beispiel von einem Forscher oder Kliniker gefragt ist, auslösen wird. Zudem bedeutet der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" eine beliebige Menge, die im Vergleich zu einem entsprechenden Subjekt, das keine solche Menge bekommen hat, zu einer verbesserten Behandlung, Heilung, Vorbeugung oder Besserung einer Erkrankung, Störung oder Nebenwirkung oder einer Abnahme in der Geschwindigkeit der Weiterentwicklung einer Erkrankung oder Störung führt. Der Begriff schließt in seinem Bereich auch Mengen ein, die zum Steigern der normalen physiologischen Funktion wirksam sind.
  • Die therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung wird von einer Zahl von Faktoren abhängen, die zum Beispiel das Alter und Gewicht des Tiers, den genauen Zustand, der eine Behandlung erfordert, und seine Schwere, die Beschaffenheit der Formulierung und den Verabreichungsweg einschließen. Die therapeutische Wirksamkeit wird letztlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines pharmazeutisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an sich bestimmt werden. Die Dosierungen können in Abhängigkeit von der zweckmäßigen Hemmung von DPP-IV für Zwecke der Behandlung oder Prophylaxe einer Vielfalt von Stoffwechsel-, Magen-Darm-, Virus- und Entzündungserkrankungen variieren, die Diabetes, Fettsucht, Hyperlipidämie, dermatologische Störungen oder Schleimhautstörungen, Psoriasis, Darmleiden, Verstopfung, Autoimmunerkrankungen wie Enzephalomyelitis, komplementvermittelte Störungen wie Glomerulonephritis, Lipodystrophie, Gewebeschaden, HIV-Infektion, Allergien, Entzündung, Arthritis, Transplantat-Abstoßung, Bluthochdruck, Stauungsinsuffizienz, Tumoren und durch Stress ausgelöste Fehlgeburten, zum Beispiel Cytokin-vermittelte Fehlgeburten bei Mäusen, einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Keine toxikologischen Wirkungen werden angegeben/erwartet, wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung im vorstehend erwähnten Dosierungsbereich verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung sollte so interpretiert werden, dass sie alle Kombinationen bestimmter und bevorzugter Reste, die hier beschrieben sind, abdeckt. Die Anmeldung, zu der diese Beschreibung und Ansprüche gehören, kann als Grundlage für eine Priorität bezüglich einer beliebigen nachfolgenden Anmeldung verwendet werden. Die Ansprüche einer solchen nachfolgenden Anmeldung können auf ein beliebiges Merkmal oder eine Kombination von Merkmalen, die hier beschrieben sind, gerichtet sein. Sie können die Form von Produkt-, Zusammensetzungs-, Verfahrens- oder Verwendungsansprüchen einnehmen und können als Beispiel und ohne Beschränkung die hier beigefügten Ansprüche einschließen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen Aspekte dieser Erfindung, aber sollten nicht als Beschränkungen ausgelegt werden. Wie sie hier verwendet werden, stehen die Formelzeichen und Vereinbarungen, die bei diesen Verfahren, Schemata und Beispielen verwendet werden, mit denjenigen, die in der aktuellen wissenschaftlichen Literatur, zum Beispiel dem Journal of American Chemical Society oder dem Journal of Biological Chemistry, verwendet werden, im Einklang. Sofern nicht anders angegeben, wurden alle Ausgangsmaterialien von gewerblichen Anbietern erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 1H-NMR-Spektren wurden an einem Gerät Varian VXR-300, einem Varian Unity-300, einem Varian Unity-400 oder einem General Electric QE-300 aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen sind in "parts per million" (ppm, 6-Einheiten) ausgedrückt. Kupplungskonstanten sind in Hertz-Einheiten (Hz). Aufspaltungsmuster beschreiben sichtbare Multiplizitäten und werden als s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett) und br (breit) bezeichnet.
  • Niederauflösende Massenspektren (MS) wurden an einem JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 oder einem SCIEX-API III-Spektrometer aufgezeichnet; hochauflösende MS wurden unter Verwendung eines JOEL SX-102A-Spektrometers erhalten. Alle Massenspektren wurden unter Elektrospray-Ionisation (ESI), chemischer Ionisation (CI), Elektronenstoßionisation (EI) oder durch 'Fast Atom Bombardment' (FAB)-Verfahren aufgenommen. Infrarot (IR)-Spektren wurden an einem Nicolet 510 FT-IR-Spektrometer unter Verwendung einer 1 mm NaCl-Zelle erhalten. Alle Umsetzungen wurden durch Dünnschichtchromatographie an 0,25 mm Kieselgelplatten (60F-254) von E. Merck, die mit UV-Licht, 5%-iger ethanolischer Phosphormolybdänsäure oder p-Anisaldehydlösung sichtbar gemacht wurden, überwacht. Flash-Säulenchromatographie wurde an Kieselgel (230–400 mesh, Merck) durchgeführt. Optische Drehungen wurden unter Verwendung eines Perkin Elmer-Polarimeters Modell 241 erhalten. Schmelzpunkte wurden unter Verwendung einer Mel-Temp II-Apparatur bestimmt und sind unkorrigiert.
  • IUPAC-Namen sind eingeschlossen, um besondere Verbindungen der vorliegenden Erfindung weiter zu identifizieren. Die hier angegebenen IUPAC-Namen sollten keineswegs den Bereich der vorliegenden Erfindung beschränken.
  • VERSUCHE
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung und wie nachstehend kann eine Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einem α-Aminocarboxylat oder mit einem α-Amino-aktivierten Carboxylat, die hier beide allgemein als Aminocarboxylate bezeichnet werden, unter Standardkupplungsbedingungen, zum Beispiel mit HATU, DMF und Hünig-Base, hergestellt werden.
  • Figure 00170001
  • Spezieller kann eine Verbindung der Formel II mit einem Aminocarboxylat umgesetzt werden, wobei das Aminocarboxylat, zum Beispiel am α-Stickstoff, mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie zum Beispiel einer t-Butylcarboxy-Schutzgruppe, geeignet geschützt wird.
  • In einer alternativen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel II mit einem Amino-aktivierten Carboxylat, wie zum Beispiel N-Hydroxysuccinimidester oder Säurechlorid, umgesetzt werden, wobei das Amino-aktivierte Carboxylat, zum Beispiel am α-Stickstoff mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie zum Beispiel einer t-Butylcarboxy-Schutzgruppe, geeignet geschützt wird. Entfernen der Schutzgruppe unter geeigneten Bedingungen, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure zum Entfernen der t-Butylcarboxygruppe, erzeugt dann Verbindungen der Formel (I).
  • Für weitere Einzelheiten bezüglich der Herstellung von Aminocarboxylaten zur Verwendung beim Herstellen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann auf WO 95/15309 und WO 98/19998 Bezug genommen werden, was die Herstellung solcher Reaktionspartner betrifft.
  • Beispiele
  • Referenzbeispiel 1
  • Figure 00180001
    (4R)-3-{(2R)-2-Amino-3-[(4-methoxvbenzyl)thio]-3-methylbutanoyl}-1,3-thiazolidin-4-carbonitril-hydrochlorid
  • A. tert.-Butyl-(1R)-1-{[(4R)-4-(aminocarbonyl)-1,3-thiazolidin-3-yl]carbonyl}-2-[(4-methoxybenzyl)thio]-2-methylpropylcarbamat
  • Unter Rühren wurden einer Lösung aus N-BOC-L-Pen(MOB)-OH (300 mg, 0,812 mmol) in DMF (8 ml)(4R)-1,3-Thiazolidin-4-carboxamid-hydrochlorid (149 mg, 0,812 mmol), HATU (309 mg, 0,812 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,424 ml, 2,44 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT 16 Stunden gerührt. Wasser (8 ml) wurde zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde mit fünf Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter CuSO4, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde über Kieselgel (1:1 Hexan:EtOAc) flash-chromatographiert, wobei 288 mg (74% Ausbeute) Verbindung A als farbloses Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,9 (br s, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,52 (br s, 1H), 5,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 6,9; 2,8 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,70 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,43 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 11,7; 7,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,41 (s, 3H) ppm.
  • B. tert.-Butyl-(1R)-1-{[(4R)-4-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]carbonyl}-2-[(4-methoxybenzyl)thio]-2-methylpropylcarbamat
  • Unter Rühren wurde einer Lösung aus Verbindung A (288 mg, 0,595 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) Trifluoracetanhydrid (0,168 ml, 1,19 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 5 Stunden bei RT gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel (2:1 Hexan:EtOAc) gereinigt, wobei 84 mg (30% Ausbeute) Verbindung B als farbloses Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 5,6; 3,7 Hz, 1H), 4,90-4,83 (m, 2H), 4,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,33-3,26 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,40 (s, 3H) ppm.
  • C. (4R)-3-{(2R)-2-Amino-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-3-methylbutanoyl}-1,3-thiazolidin-4-carbonitril-hydrochlorid
  • Unter Rühren wurde einer Lösung aus Verbindung B (84 mg, 0,18 mmol) in 1,4-Dioxan (1 ml) eine Lösung aus 4,0 M HCl in 1,4-Dioxan (1,0 ml, 4,0 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 12 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das erhaltene Öl wurde mit Et2O verrieben, wobei ein hellgelber Feststoff erzeugt wurde. Der Feststoff wurde im Vakuum filtriert, mit mehreren Portionen Et2O gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 45 mg (62% Ausbeute) Rohprodukt erzeugt wurden. Dieses Material wurde durch halbpräparative HPLC (10% Acetonitril in Wasser über 10 Minuten auf 90% Acetonitril in Wasser aufgestockt) gereinigt, worauf erneutes Aussalzen mit 2,0 M HCl in Et2O folgte, wobei 5 mg (7% Gesamtausbeute) Verbindung C als hellgelber Feststoff erzeugt wurden.
    1H-NMR (MeOH-d4) 400 MHz δ 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,91 (dd, J = 26,7; 12,7 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,51-3,42 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,44 (s, 3H) ppm.
  • Referenzbeispiel 2
  • Figure 00200001
    (2S)-1-{(2R)-2-Amino-3-{(4-methoxybenzyl)thio]-3-methylbutanoyl}purrolidin-2-carbonitril-hydrochlorid
  • A. tert.-Buty1-(1R)-1-{[(2S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[(4-methoxybenzyl)thio]-2-methylpropylcarbamat
  • Unter Rühren wurden einer Lösung aus N-BOC-L-Pen(MOB)-OH (200 mg, 0,541 mmol) in DMF (6 ml)(2S)-Pyrrolidin-2-carbonitril-4-methylbenzolsulfonat (diese Verbindung wurde hergestellt, wie es vorher in D. M. Ashworth et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 1996, 6, 1163 beschrieben ist)(145 mg, 0,541 mmol), HATU (206 mg, 0,541 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,380 ml, 2,164 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT etwa 60 Stunden gerührt. Wasser (6 ml) wurde zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde mit vier Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter CuSO4, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde über Kieselgel (1:1 Hexan:EtOAc) flashchromatographiert, wobei 213 mg (84% Ausbeute) Verbindung A als farbloses Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,44 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,82-4,79 (m, 1H), 4,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,91-3,83 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,29-2,10 (m, 4H), 1,43 (s, 12H), 1,40 (s, 3H) ppm.
  • B. (2S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-3-methylbutanoyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Unter Rühren wurde einer Lösung aus Verbindung A (213 mg, 0,452 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) TFA (1 ml) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 4 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das rohe Öl wurde erneut in EtOAc gelöst und mit ges. NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde erneut mit drei Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, dekantiert und im Vakuum eingeengt. Reinigung mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel (5% MeOH (mit 2% NH3) in CH2Cl2) lieferte 75 mg (45% Ausbeute) Verbindung B als weißen Schaum.
    1H-NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,77-4,75 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,63-3,46 (m, 3H), 2,26-2,07 (m, 4H), 1,91 (br s, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,36 (s, 3H) ppm.
  • C. (2S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-3-methylbutanoyl}pyrrolidin-2-carbonitril-hydrochlorid
  • Diethylether (4 ml) wurde einem Kolben zugesetzt, der Verbindung B (75 mg, 0,215 mmol) enthielt. Einige Tropfen Aceton wurden zugesetzt, um die Lösung homogen werden zu lassen. Eine Lösung aus 2,0 M HCl in Et2O (1,0 ml) wurde zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 5 Minuten bei RT gerührt. Ein weißer Feststoff fiel während dieser Zeit aus. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Feststoff wurde über Nacht unter Hochvakuum getrocknet, wobei 73 mg (88% Ausbeute) Verbindung C als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (D2O) 400 MHz δ 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,69-4,66 (m, 1H), 3,87-3,74 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,32-3,26 (m, 1H), 2,28-2,12 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,29 (s, 3H) ppm.
  • Referenzbeispiel 3
  • Figure 00220001
    (2S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(4-methoxvbenzyl)sulfonyl]-3-methylbutanoyl}pvrrolidin-2-carbonitril-hydrochlorid
  • A. tert.-Butyl-(1R)-1-{[(2S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[(4-methoxybenzyl)sulfonyl]-2-methylpropylcarbamat
  • Unter Rühren wurde einer Lösung aus tert.-Butyl-(1R)-1-{[(2S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[(4-methoxybenzyl)thio]-2-methylpropylcarbamat (427 mg, 0,905 mmol) in Chloroform (20 ml) bei 0°C feste m-CPBA (1,56 g, 9,05 mmol) in einer Portion zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C und dann 14 Stunden bei RT gerührt. Während dieser Zeit entwickelte sich das Umsetzungsgemisch von hellviolett über farblos nach hellgelb. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 1 M NaOH gewaschen und getrennt. Die wässrige Phase wurde erneut mit Chloroform extrahiert und die vereinten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Reinigung mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel (1:1 Hexan:EtOAc) lieferte 355 mg (82% Ausbeute) Verbindung A als weißen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,49 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,76-4,73 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,82-3,78 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,29-2,12 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 9H) ppm.
  • B. (2S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(4-methoxybenzyl)sulfonyl]-3-methylbutanoyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Unter Rühren wurde einer Lösung aus Verbindung A (355 mg, 0,740 mmol) in CH2Cl2 (6,5 ml) TFA (1,5 ml) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Nach erneutem Auflösen in EtOAc wurde das Umsetzungsgemisch mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde erneut mit drei Portionen EtOAc extrahiert, die vereinten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, dekantiert und im Vakuum eingeengt. Reinigung mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel (5% MeOH (mit 2% NH3) in CH2Cl2) lieferte 74 mg (27% Ausbeute) Verbindung B als hellgelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,78-4,75 (m, 1H), 4,62 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,35 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,68-3,62 (m, 1H), 2,32-2,14 (m, 4H), 1,62 (s, 3H), 1,39 (s, 3H) ppm.
  • C. (2S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(4-methoxybenzyl)sulfonyl]-3-methylbutanoyl}pyrrolidin-2-carbonitril-hydrochlorid
  • Diethylether (4 ml) wurde einem Kolben zugesetzt, der Verbindung B (74 mg, 0,198 mmol) enthielt. Einige Tropfen Aceton und CH2Cl2 wurden zugesetzt, um die Lösung homogen werden zu lassen. Eine Lösung aus 2,0 M HCl in Et2O (2,0 ml) wurde zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 5 Minuten bei RT gerührt. Ein weißer Feststoff fiel während dieser Zeit aus. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Feststoff wurde über Nacht unter Hochvakuum getrocknet, wobei 66 mg (80% Ausbeute) Verbindung C als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (D2O) 400 MHz δ 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,75-4,71 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,66-3,59 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) ppm.
  • Referenzbeispiel 4
  • Figure 00240001
    (4R)-3-{(2R)-2-Amino-3-[(4-methoxvbenzyl)sulfonyl]-3-methylbutanoyl}-1,3-thiazolidin-4-carbonitril-1,1-dioxid-hydrochlorid
  • A. tert.-Butyl-(1R)-1-{[(4R)-4-cyano-1,1-dioxido-1,3-thiazolidin-3-yl]carbonyl}-2-[(4-methoxybenzyl)sulfonyl]-2-methylpropylcarbamat
  • Unter Rühren wurde einer Lösung aus tert.-Butyl-(1R)-1-{[(4R)-4-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]carbonyl}-2-[(4-methoxybenzyl)thio]-2-methylpropylcarbamat (151 mg, 0,324 mmol) in Chloroform (8 ml) m-CPBA (560 mg, 3,24 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 14 Stunden bei RT gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit 1 M NaOH gewaschen und getrennt. Die wässrige Phase wurde erneut mit Chloroform extrahiert und die vereinten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Reinigung mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel (1:1 Hexan:EtOAc) lieferte 121 mg (70% Ausbeute) Verbindung A als weißen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,50-5,42 (m, 2H), 5,21-5,12 (m, 1H), 4,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,29-4,20 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,62-3,45 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,43 (s, 9H) ppm.
  • B. (4R)-3-{(2R)-2-Amino-3-[(4-methoxybenzyl)sulfonyl]-3-methylbutanoyl}-1,3-thiazolidin-4-carbonitril-1,1-dioxid
  • Unter Rühren wurde einer Lösung aus Verbindung A (121 mg, 0,228 mmol) in CH2Cl2 (2,0 ml) TFA (0,5 ml) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Nach erneutem Auflösen in EtOAc wurde das Umsetzungsgemisch mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde erneut mit drei Portionen EtOAc extrahiert und die vereinten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, dekantiert und im Vakuum eingeengt. Reinigung mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel (2% MeOH (mit 2% NH3) in CH2Cl2 bis 5% MeOH (mit 2% NH3) in CH2Cl2) lieferte 48 mg (49% Ausbeute) Verbindung B als hellgelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) 400 MHz δ (Hauptrotamer) 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,52 (dd, J = 8,1; 5,2 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,32-4,06 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,60-3,51 (m, 2H), 1,99 (br s, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) ppm.
  • C. (4R)-3-{(2R)-2-Amino-3-[(4-methoxybenzyl)sulfonyl]-3-methylbutanoyl}-1,3-thiazolidin-4-carbonitril-1,1-dioxid-hydrochlorid
  • Diethylether (4 ml) wurde einem Kolben zugesetzt, der Verbindung B (48 mg, 0,112 mmol) enthielt. Einige Tropfen Aceton wurden zugesetzt, um die Lösung homogen werden zu lassen. Eine Lösung aus 2,0 M HCl in Et2O (1,0 ml) wurde zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 5 Minuten bei RT gerührt. Ein weißer Feststoff fiel während dieser Zeit aus. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Feststoff wurde über Nacht unter Hochvakuum getrocknet, wobei 36 mg (86% Ausbeute) Verbindung C als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (D2O) 400 MHz δ 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,62-5,59 (m, 1H), 4,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,59-4,51 (m, 2H), 3,99-3,87 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,52 (s, 3H) ppm.
  • Beispiel 1
  • Figure 00260001
    (2S)-1-[(2S)-2-Amino-3,3-bis(4-fluorphenyl)propanoyl]pyrrolidin-2-carbonitril-hydiochlorid
  • A. tert.-Butyl-(1S)-1-[bis(4-fluorphenyl)methyl]-2-[(2S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethylcarbamat
  • Unter Rühren wurden einer Lösung aus (2S)-2-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-3,3-bis(4-fluorphenyl)propansäure (475 mg, 1,26 mmol; die Herstellung dieser Verbindung siehe nachstehend) in DMF (12 ml)(2S)-Pyrrolidin-2-carbonitril-4-methylbenzolsulfonat (338 mg, 1,26 mmol), HATU (479 mg, 1,26 mmol) und Diisopropylethylamin (0,658 ml, 3,78 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 16 Stunden bei RT gerührt, dann mit Wasser (10 ml) verdünnt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 4 Portionen EtOAc extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel (1:1 Hexan:EtOAc) flash-chromatographiert, wobei 335 mg (58% Ausbeute) Verbindung A als weißer Schaum erhalten wurden.
    1H-NMR (CDC13) 400 MHz δ 7,31-7,25 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,05-6,96 (m, 4H), 5,05-4,96 (m, 2H), 4,62 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,57 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,33 (s, 9H) ppm.
  • B. (2S)-1-[(2S)-2-Amino-3,3-bis(4-fluorphenyl)propanoyl]pyrrolidin-2-carbonitril
  • Unter Rühren wurde einer Lösung aus Verbindung A (300 mg, 0,659 mmol) in CH2Cl2 (7 ml) TFA (0,507 ml, 6,59 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 12 Stunden bei RT gerührt, worauf Einengen im Vakuum folgte. Das Umsetzungsgemisch wurde erneut in EtOAc gelöst und mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Reinigung mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel (3% MeOH (mit 2% NH3) in CH2Cl2) lieferte 129 mg (55% Ausbeute) Verbindung B als weißen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7,33-7,30 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,09 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,65 (dd, J = 7,7; 3,5 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,37 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 2,67 (dt, J = 8,6; 3,6 Hz, 1H), 2,22-2,00 (m, 4H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H) ppm.
  • C. (2S)-1-[(2S)-2-Amino-3,3-bis(4-fluorphenyl)propanoyl]pyrrolidin-2-carbonitril-hydrochlorid
  • Diethylether (6 ml) wurde einem Kolben zugesetzt, der Verbindung B (129 mg, 0,363 mmol) enthielt. Einige Tropfen Aceton wurden zugesetzt, um die Lösung homogen werden zu lassen. Eine Lösung aus 2,0 M HCl in Et2O (2,0 ml) wurde zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde 5 Minuten bei RT gerührt. Ein weißer Feststoff fiel während dieser Zeit aus. Der Feststoff wurde über Vakuumfiltration auf einer Glasfritte gesammelt und über Nacht unter Hochvakuum getrocknet, wobei 117 mg (82% Ausbeute) Verbindung C als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (D2O) 400 MHz δ 7,52-7,45 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 4,83 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,60-4,54 (m, 1H), 4,41 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,44-3,34 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 1H) ppm.
  • Herstellung von (2S)-2-4(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-3,3-bis(4-fluorphenyl)propansäure (Vorstehend in Beispiel 1 mit einem Verweis versehen)
  • A. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropansäure
  • Einer Lösung aus n-Butyllithium (46 ml von 2,5 M, 115 mmol) in wasserfreiem THF (80 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Diisopropylamin (11,13 g, 115 mmol) zugesetzt und die Lösung wurde 10 Minuten gerührt. Während die Lösung bei 0°C gehalten wurde, wurde Essigsäure (2,64 g, 44 mmol) tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min gerührt und dann auf 50°C erwärmt. Nach 30 min hatte sich ein schwerer Niederschlag gebildet und die Lösung wurde abkühlen gelassen. Eine Lösung aus 4,4'-Difluorbenzophenon (9,6 g, 0,044 mol) in THF (50 ml, wasserfrei) wurde bei 0°C zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (100 ml) und Diethylether (100 ml) wurden zugesetzt und die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit 1 M HCl auf pH 3 angesäuert. Die organischen Anteile wurden mit Essigester (3 × 200 ml) extrahiert, worauf Trocknen über MgSO4 folgte. Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte einen rohen weißen Feststoff, der mit kaltem CHCl3 gewaschen werden konnte, um Spurenmengen des Benzophenons zu entfernen. Der Feststoff wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei 5,63 g (20,2 mmol, 46% Ausbeute) Verbindung A als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (d6-DMSO) 400 MHz δ 12,4 (s(br), 1H), 7,48-7,39 (m, 4H), 7,19-7,02 (m, 4H), 5,91 (s(br), 1H), 3,25 (s, 2H) ppm.
  • B. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)acrylsäure
  • Einer 20%-igen Lösung von Schwefelsäure in Essigsäure (50 ml, Vol./Vol.) wurde Verbindung A (5,6 g, 20,2 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei RT gerührt. Dieser Lösung wurde H2O (500 ml) zugesetzt und die organischen Anteile wurden mit Essigester (3 × 150 ml) extrahiert, worauf Trocknen über MgSO4 folgte. Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte einen weißen Feststoff. Der Feststoff wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei 4,97g (19,1 mmol, 95% Ausbeute) Verbindung B als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7,27-7,21 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,10-6,95 (m, 4H), 6,26 (s, 1H) ppm.
  • C. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)propansäure
  • Einer Lösung aus Verbindung B (2,5 g, 9,61 mmol) in Essigester (250 ml) wurde 10% Palladium an Kohle (50% Gew./Gew.) zugesetzt und es wurde bei 1 Atmosphäre Wasserstoff 12 Stunden hydriert. Die heterogene Lösung wurde durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei 2,40 g (9,16 mmol, 95% Ausbeute) Verbindung C als gelbes Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (d6-DMSO) 400 MHz δ 12,08 (brs, 1H), 7,40-7,30 (m, 4H), 7,15-7,05 (m, 4H), 4,45 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 3,05 (d, 2H, J = 8,1 Hz) ppm.
  • D. (4S,5R)-3-[3,3-Bis(4-fluorphenyl)propanoyl]-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
  • Einer Verbindung C (2,0 g, 7,63 mmol) enthaltenden THF-Lösung (50 ml, wasserfrei) wurde N,N-Diisopropylethylamin (1,18 g, 9,16 mmol) zugesetzt und dann wurde die Lösung auf –78°C abgekühlt. Dieser Lösung wurde Trimethylacetylchlorid (0,97 g, 8,01 mmol) zugesetzt und die Lösung wurde über 1 Stunde auf 0°C erwärmt. Das trübe Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde langsam über 10 min einer Lösung des lithiierten (4S, 5R)-(-)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinons bei –78°C zugesetzt, die durch tropfenweise Zugabe von n-Butyllithium (3,0 ml von 2,5 M, 7,63 mmol) zu einer THF-Lösung (50 ml) von (4S, 5R)-(-)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon (1,35 g, 7,63 mmol) bei –78°C hergestellt wurde, die 10 min gerührt worden war, um das lithiierte (4S, 5R)-(-)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon bereitzustellen. Das gelbe Gemisch wurde auf 0°C erwärmt und mit H2O (50 ml) gequencht und mit Diethylether (3 × 250 ml) extrahiert, worauf Trocknen über MgSO4 folgte. Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte einen Feststoff. Flash-Chromatographie (Kieselgel, 20% Essigester/Hexan) lieferte Verbindung D. Der weiße Feststoff wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei 2,31 g (5,49 mmol, 72% Ausbeute) als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (d6-DMSO) 400 MHz δ 7,40-7,25 (m, 9H), 7,18-7,02 (m, 4H), 5,76 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,65 (m, 1H), 4,58 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 3,72 (dd, 1H, J = 16,8; 7,0 Hz), 3,57 (dd, 1H, J = 16,8; 7,0 Hz), 0,58 (d, 3H, J = 6,7 Hz) ppm.
  • E. (4S, 5R)-3-[(2S)-2-Azido-3,3-bis(4-fluorphenyl)propanoyl]-4-methyl-5-[(1E, 3Z)-1-methylhexa-1,3,5-trienyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Einer Verbindung D (2,0 g, 4,75 mmol) bei –78°C enthaltenden THF-Lösung (50 ml, wasserfrei) wurde tropfenweise Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (10,0 ml einer 0,5 M Toluollösung, 4,98 mmol) zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde in einer Portion 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylazid (Trisylazid)(1,84 g, 5,94 mmol) in THF (10 ml, wasserfrei) zugesetzt. Nach 3 Minuten wurde Essigsäure (1,31 g, 21,8 mmol) bei –78°C zugesetzt und dann wurde das Umsetzungsgemisch schnell auf 30°C erwärmt und 1 Std. bei dieser Temperatur gerührt, wobei eine hellgelbe Lösung erzeugt wurde. Dieser Lösung wurde H2O (100 ml) zugesetzt und die organischen Anteile wurden mit Essigester (500 ml) extrahiert. Nach Waschen mit ges. NaHCO3-Lösung (100 ml) und Trocknen über MgSO4 wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl geliefert wurde. Säulenchromatographie (Essigester/Hexan 1:9) lieferte Verbindung E als weißen Feststoff. HPLC zeigte ein einziges Diastereoisomer. Der weiße Feststoff wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei 1,71g (3,70 mmol, 78% Ausbeute) als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7,42-7,35 (m, H), 7,25-7,18 (m, H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,05-6,92 (m, 2H), 5,95 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,38 (m, 1H), 0,95 (d, 3H, J = 6,8 Hz) ppm.
  • F. (2S)-2-Azido-3,3-bis(4-fluorphenyl)propansäure
  • Einer Lösung aus Verbindung E (1,5 g, 3,25 mmol) in THF/H2O (4:1, 50 ml) wurde bei 0°C eine Lösung aus Lithiumhydroxid (0,272 g, 6,49 mmol) in Wasserstoffperoxid (1,50 ml einer 30%-igen Lös. in H2O, 48,75 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Std. bei 0°C gerührt und dann mit Na2SO4 (6,3 g, 50 ml einer 1,0 M Lösung in H2O) gequencht. Das THF wurde im Vakuum entfernt und die Lösung mit 6,0 M HCl bei 0°C auf pH 1 angesäuert. Die organischen Anteile wurden mit Essigester (2 × 200 ml) extrahiert, worauf Trocknen über MgSO4 folgte. Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte ein klares Öl. Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan/Essigsäure 50:50:1) lieferte Verbindung F als weißen Feststoff. Der Feststoff wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,78 g (2,60 mmol, 80% Ausbeute) als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) 400 MHz δ 9,60 (s(br), 1H), 7,25-7,10 (m, 4H), 7,10-6,95 (m, 4H), 4,50 (d, 2H, J = 8,6 Hz) ppm.
  • G. (2S)-2-Amino-3,3-bis(4-fluorpheny])propansäure
  • Einer Lösung aus Verbindung F (1,5 g, 4,95 mmol) in Essigester (250 ml) wurde 10% Palladium an Kohle (10% Gew./Gew.) zugesetzt und es wurde bei 1 Atmosphäre Wasserstoff 12 Stdn. hydriert. Die heterogene Lösung wurde durch Celite (1 g) filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei ein klares Öl bereitgestellt wurde. Das Öl wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei 1,30 g (4,70 mmol, 95% Ausbeute) Verbindung G als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (d6-DMSO) 400 MHz δ 10,2 (s(br), 1H), 7,38-7,27 (m, 4H), 7,08-6,98 (m, 4H), 4,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz) ppm.
  • H. (2S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3,3-bis(4-fluorphenyl)propansäure
  • Einer Verbindung G (1,30 g, 4,69 mmol) enthaltenden CH2Cl2-Lösung (150 ml) wurden Triethylamin (2,37 g, 23,4 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (1,23 g, 5,63 mmol) zugesetzt. Nach 12-ständigem Rühren wurden H2O (50 ml) und CH2Cl2 (300 ml) zugesetzt und die Lösung wurde mit 1,0 M HCl auf pH 3 angesäuert. Abtrennung der Essigesterphase, gefolgt von Trocknen über MgSO4 und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte ein klares Öl. Das Öl wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei 1,68 g (4,4 mmol, 95% Ausbeute) Verbindung H als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (d6-DMSO) 400 MHz δ 12,4 (s(br), 1H), 7,35-7,22 (m, 4H), 7,15-6,95 (m, 4H), 4,78 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 4,25 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 3,05 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,15 (s, 6H) ppm.
  • BIOLOGISCHE DATEN
  • Materialien:
  • H-Ala-Pro-pNA·HCl wurde von BACHEM Bioscience Inc. (Produkt Nr. L-1115) erworben. Eine 500 mM Stammlösung wurde mit Dimethylsulfoxid hergestellt und bei –20°C gelagert. Gly-Pro-AMC wurde von Enzyme System Products (Produkt Nr. AMC-39) erworben und bei –20°C als 10 mM Stammlösung in Dimethylsulfoxid gelagert. Testverbindungen wurden zu 10 mM in Dimethylsulfoxid gelöst und diese wurden als Stammlösung für DPP-IV-Titrationsassays verwendet. Athens Research and Technology, Inc. stellte die gereinigte Menschen-DPP-IV her. Das Material wurde aus Menschenprostasomen unter Verwendung des Verfahrens von DeMeester et al., J. Immunol. Methods 189, 99–105 (1996) isoliert.
  • DPP-IV-Assay:
  • Zweifache serielle Verdünnungen der Testverbindungen in 100% Dimethylsulfoxid wurden in Polystyrol-Flachbodenplatten mit 96 Vertiefungen (Costar, #9017) durchgeführt. Die mittlere enzymatische Aktivität aus den Vertiefungen, die Dimethylsulfoxid, aber keine Testverbindung enthielten, wurde als Kontrollwert zum Berechnen der Hemmung in Prozent verwendet. DPP-IV (20 ng/ml) wurde in Mikrotiterplatten mit Testverbindungen, Substrat und Assaypuffer gemischt, wobei 100 μM H-Ala-Pro-pNA·HCl in 25 mM Tris, pH 7,5, 10 mM KCl, 140 mM NaCl erhalten wurden. Das intakte Peptid enthält ein p-Nitrophenylanilid, das, wenn es durch DPP-IV hydrolysiert wird, das absorbierte p-Nitrophenylanilin freisetzt. Das Absorptionsvermögen wurde in 20 Minuten Intervallen bei einer Wellenlänge von 387 nm unter Verwendung eines Plattenreaders für das Absorptionsvermögen SpectraMax 250 von Molecular Devices überwacht. Die enzymatische Aktivität wurde durch Berechnung der Ausgleichsgeraden für die Daten bestimmt. Die Werte für die enzymatische Aktivität wurden direkt aus der Ausgleichsgeraden genommen, die durch Software am Plattenreader bestimmt wurde.
  • Datenanalyse: Die enzymatische Aktivität wurde durch Berechnung der Ausgleichsgeraden für die Daten bestimmt. Die Datenreduktion wurde unter Verwendung von Microsoft Excel RoboSage durchgeführt.
  • Bestimmung der IC50-Werte: Die enzymatische Aktivität wurde gegen die Konzentration der Testverbindung, einschließlich [I] = 0, aufgetragen und der IC50-Wert aus einer Anpassung der Gleichung 2 für die Daten bestimmt. RATE = Vmax/(1 + ([I]/IC50) (2)
  • Vmax war der Ausgleichswert der maximalen enzymatischen Aktivität.
  • Bestimmung der Ki-Werte: Die Ki-Werte wurden aus den IC50-Werten unter Verwendung von Gleichung 3 berechnet, wobei ein kompetitives Modell angenommen wurde.
  • Figure 00330001
  • Die scheinbaren pKi-Werte waren für jedes der Beispiele > 5,0.
  • DPP-II-Assay:
  • Die Zwischenplatte enthielt 5,3 μl Testverbindung bei zweifachen seriellen Verdünnungen quer über die Platte. Ein Volumen von 209 μl Puffer (100 mM Natriumacetat, pH 5,5), der Substrat (H-Lys-Ala-pNA·2HCl; Produkt Nr. L-2085; BACHEM Bioscience Inc.) enthielt, wurde jeder Vertiefung der Zwischenplatte zugesetzt und dann gemischt. Die Umsetzung wurde mit der Überführung von 180 μl Substrat/Testverbindungs-Lösung auf die Assayplatte, die 20 μl Enzym enthielt, eingeleitet. Die Endkonzentrationen im Assay waren 100 nM Enzym und 1000 μM Substrat in 100 mM NaOAc, pH 5,5, 2,5% DMSO in einem Endvolumen von 200 μl. Das Absorptionsvermögen wurde 5 Stunden alle 20 Minuten bei 387 nm unter Verwendung eines Plattenreaders für das Absorptionsvermögen SpectraMax 250 von Molecular Devices überwacht.
  • Datenanalyse: Die enzymatische Aktivität wurde durch Berechnung der Ausgleichsgeraden für die Daten bestimmt. Die Datenreduktion wurde unter Verwendung von Microsoft Excel RoboSage durchgeführt.
  • Bestimmung der IC50-Werte: Die enzymatische Aktivität wurde gegen die Konzentration der Testverbindung, einschließlich [I] = 0, aufgetragen und der IC50-Wert aus einer Anpassung der Gleichung 2 für die Daten bestimmt. RATE = Vmax/(1 + ([I]/IC50) (2)
  • Vmax war der Ausgleichswert der maximalen enzymatischen Aktivität.
  • Bestimmung der Ki-Werte: Die Ki-Werte wurden aus den IC50-Werten unter Verwendung von Gleichung 3 berechnet, wobei ein kompetitives Modell angenommen wurde.
  • Figure 00340001
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten Aktivität für DPP-II, zum Beispiel wurden pKi-Werte von > 7,0 beobachtet, während andere Selektivität für DPP-IV zeigten, wie hier vorstehend diskutiert.
  • In vivo-Untersuchungen:
  • Im Alter und Gewicht zusammenpassende männliche CD1-Mäuse wurden einzeln bei 72°F und 50% relativer Luftfeuchtigkeit mit einem 12 h-Hell/Dunkel-Zyklus untergebracht. Den Tieren wurden durch orale Sondenfütterung 10 ml/kg Vehikel (0,5% Methylcellulose (HPMC) mit 0,1% Tween 80) oder 1 mg/kg Testverbindung in Vehikel dosiert. Die Tiere wurden zur Blutsammlung zu den festgelegten Zeiten (0–6 Stunden) mit Isofluoran anästhesiert. Die Plasma-DPP-IV-Aktivität wurde unter Verwendung des fluorogenen Substrats Gly-Pro-AMC (50 μM) gemäß der Beschreibung des Herstellers (Enzyme System Products, Livermore CA) gemessen. Das Substrat wurde mit 50 mM Tris, pH 7,8 und 20% Plasma gemischt. Die Proben wurden 20 min bei 30°C inkubiert und die Fluoreszenz wurde unter Verwendung eines Cytofluor-Spektrofluorometers gemessen, wobei die Filter auf 360 nm Anregung und 460 nm Emission eingestellt waren.
  • Alle Untersuchungen erfüllten die Richtlinien der Versuchstierpflege (NIH-Veröffentlichung Nr. 85–23, überarbeitet 1985) und die GlaxoSmithKline-Grundsätze zum Einsatz von Tieren.

Claims (11)

  1. Verbindung, ausgewählt aus (2S)-1-[(2S)-2-Amino-3,3-bis(4-fluorphenyl)propanoyl]pyrrolidin-2-carbonitril und Salzen und Solvaten davon.
  2. (2S)-1-[(2S)-2-Amino-3,3-bis(4-fluorphenyl)propanoyl]pyrrolidin-2-carbonitril-hydrochlorid.
  3. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  4. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung einer Post-Prolin/Alanin spaltenden Protease.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Post-Prolin/Alanin spaltende Protease eine Serinprotease ist.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Serinprotease eine Dipeptidylpeptidase ist.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei die Dipeptidylpeptidase DPP-II ist.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei die Dipeptidylpeptidase DPP-IV ist.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Umsatzstörungen, Magen-Darm-Störungen, Viruserkrankungen, Entzündungserkrankungen, Diabetes, Fettsucht, Hyperlipidämie, dermatologischen Störungen oder Schleimhautstörungen, Psoriasis, Darmleiden, Verstopfung, Autoimmunerkrankungen, Enzephalomyelitis, komplementvermittelten Störungen, Glomerulonephritis, Lipodystrophie, Gewebeschaden, psychosomatischen, depressiven und neuropsychiatrischen Störungen, HIV-Infektion, Allergien, Entzündung, Arthritis, Transplantat-Abstoßung, Bluthochdruck, Stauungsinsuffizienz, Tumoren und durch Stress verursachter Fehlgeburt.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei das Medikament zur Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes dient.
  11. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
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