KR100526091B1 - 지방족 질소 함유 오원환 화합물 - Google Patents

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마사따까 히꼬따
다께시 마쯔모또
겐지 아라까와
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다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 지방족 질소 함유 오원환 화합물 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염, 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물을 개시한다.
<화학식 I>
식 중, A는 -CH2- 또는 -S-을 나타내고,
R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기 또는 저급 알콕시 저급 알킬기를 나타내고,
X는 -N(R3)-, -O- 또는 -CO-를 나타내고,
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
R2는 (1) 치환될 수도 있는 환식기, 또는
(2) 치환될 수도 있는 아미노기를 나타낸다.

Description

지방족 질소 함유 오원환 화합물 {Aliphatic Nitrogenous Five-Membered Ring Compounds}
본 발명은 우수한 디펩티딜펩티다아제 IV(DPPIV) 저해 작용을 가지고, 의약으로서 유용한 신규 지방족 질소 함유 오원환 화합물에 관한 것이다.
디펩티딜펩티다아제 IV(DPPIV)는 폴리펩티드쇄의 N말단에서 Xaa-Pro 또는 Xaa-Ala(Xaa는 임의의 아미노산일 수 있음)의 디펩티드를 특이적으로 가수 분해하는 세린 프로테아제의 일종이다.
DPPIV(CD26이라고도 부름)의 생체내에서의 역할, 질환과의 관계에 대하여 여러 가지 보고가 있다(문헌[Holst 등, Diabetes, 제47권, 제1663-1670면, 1998년; Augustyns 등, Current Medicinal Chemistry, 제6권, 제311-327면, 1999년: Meester 등, Immunol. Today, 제20권, 제367-375면, 1999년; Fleicher 등, Immunol. Today, 제15권, 제180-184면, 1994년).
GLP-1(글루카곤형 펩티드 1)은, 주로 글루코스 의존적으로 인슐린 분비를 증폭하는 작용을 갖는 펩티드 호르몬이고, 주로 소장 하부로부터 식후 분비되어 췌장에서 작용한다. 또한, GLP-1이 섭식 억제 작용을 갖는 것을 시사하는 보고도 있다. DPPIV는 이 GLP-1을 가수 분해하여 불활성화시킴과 동시에, GLP-1의 길항제로서 작용하는 펩티드를 발생시킨다.
DPPIV의 효소 활성을 저해하는 물질은, 그 저해 작용을 통해 내재성 GLP-1의 작용을 높임으로써, 경구 글루코스 부하에 대한 인슐린 분비 반응을 높이고, 손상된 내당능(impaired glucose tolerance)을 개선한다.
이 때문에, DPPIV 저해약은 당뇨병(특히 2형 당뇨병) 등의 예방ㆍ치료에 유용하다고 생각된다. 또한, 손상된 내당능에 의해 유발되거나 악화되는 그 밖의 질환(과혈당(예를 들면, 식후 과혈당), 고인슐린혈증, 당뇨병 합병증(예를 들면, 신장 장해, 신경 장해), 지질 대사 이상, 비만 등)의 예방ㆍ치료에서의 효과가 기대되고 있다.
또한, GLP-1의 섭식 억제 작용을 증강시킴으로써 개선이 예상되는 질환(과식, 비만 등)의 예방ㆍ치료에서의 효과도 기대된다.
또한, T 세포 표면에 존재하는 DPPIV(CD26)는, 면역계 세포에서는 T 세포의 활성화를 수반하여 발현이 유도되고, T 세포의 활성화와 증식에 중요한 역할을 담당하고 있다. 이 DPPIV(CD26)를 항체나 저해 물질에 의해서 블록킹하면 T 세포의 활성화가 억제되는 것이 알려져 있다. 또한, 콜라겐 대사 이상이나 면역 이상 질환에 있어서 본 효소와 병태와의 관련성이 흥미롭다. 예를 들면, 류마티스 환자에서는 말초 혈 T 세포의 DPPIV(CD26) 양성율이 상승하고, 신장염 환자의 뇨중에는 높은 DPPIV 활성이 검출되고 있다. 또한, DPPIV(CD26)은 HIV의 림프 세포로의 진입에도 중요한 역할을 담당한다고 생각된다.
이 때문에, DPPIV(CD26)를 저해하는 물질은 자기 면역 질환(예를 들어, 관절염, 만성 관절 류마티스), 골다공증, 후천성 면역 부전 증후군(AIDS), 이식 장기ㆍ조직의 거절 반응 등에 대해서도 예방 또는 치료 효과가 기대된다.
한편, DPPIV 저해 작용을 갖는 화합물로서, 국제 공개 특허 WO98/19998 및 및 WO00/34241에는 DPPIV 저해 작용을 갖는 2-시아노피롤리딘 유도체가 기재되어 있다.
본 발명은 우수한 DPPIV 저해 작용을 갖는 신규 지방족 질소 함유 오원환 화합물을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위해서 본 발명자 등은 예의 연구 결과, DPPIV 저해 작용을 갖는 신규 지방족 질소 함유 오원환 화합물을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은
하기 화학식 I로 표시되는 지방족 질소 함유 오원환 화합물 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
식 중, A는 -CH2- 또는 -S-을 나타내고,
R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기 또는 저급 알콕시 저급 알킬기를 나타내고,
X는 -N(R3)-, -O- 또는 -CO-를 나타내고,
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
R2는 (1) 치환될 수도 있는 환식기로서, 상기 환식기 부분이
(i) 단환, 이환 또는 삼환식 탄화수소기 또는
(ii) 단환, 이환 또는 삼환식 복소환기인 기, 또는
(2) 치환될 수도 있는 아미노기를 나타낸다.
<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>
본 발명의 목적 화합물 I에는, 부제 탄소에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있지만, 본 발명은 이들의 모든 광학 이성체를 포함하고, 또한 그의 혼합물도 포함한다. 또한, 환식기의 기준 평면에 대한 치환기의 상대 위치에 기초하는 이성체(시스체 또는 트랜스체)가 존재하지만, 본 발명은 이들의 모든 이성체를 포함하고, 또한 이들의 혼합물도 포함한다.
본 발명에 있어서 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기로서는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 분지쇄형의 것을 들 수 있고, 특히 탄소수 1 내지 4의 것을 들 수 있다. 또한, 저급 알카노일기, 저급 알카노일아미노기로서는, 탄소수 2 내지 7, 특히 탄소수 2 내지 5의 직쇄형 또는 분지쇄형의 것을 들 수 있다. 저급 시클로알킬기, 저급 시클로알케닐기로서는, 탄소수 3 내지 8, 특히 탄소수 3 내지 6의 것을 들 수 있다. 저급 알킬렌기로서는, 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4의 직쇄형 또는 분지쇄형의 것을 들 수 있다. 저급 알케닐기, 저급 알케닐렌기로서는, 탄소수 2 내지 7, 특히 탄소수 2 내지 5의 것을 들 수 있다. 또한, 할로겐 원자로서는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 들 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 I에 있어서, R3으로 표시되는 수소 원자 또는 저급 알킬기의 구체예로서는, 예를 들면 수소 원자 및 메틸기 등을 들 수 있다. 이 중 수소 원자가 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물 I에 있어서, R1로 표시되는「수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기 또는 저급 알콕시 저급 알킬기」의 구체예로서는, 예를 들면 수소 원자, 메틸기, 히드록시메틸기 및 메톡시메틸기 등을 들 수 있다. 이 중, 수소 원자가 바람직하다.
본 발명의 화합물 I에 있어서, R2로 표시되는「치환될 수도 있는 환식기」의 환식기 부분으로서는, (i) 단환, 이환 또는 삼환식 탄화수소기 및 (ii) 단환, 이환 또는 삼환식 복소환기를 들 수 있다.
이러한 단환, 이환 또는 삼환식 탄화수소기로서는 일부 또는 전부가 포화되어 있을 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 것을 들 수 있다.
단환식 탄화수소기로서는 탄소수 3 내지 7의 것을 들 수 있고, 구체적으로는 페닐기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필기 등을 들 수 있다.
이환식 탄화수소기로서는, 탄소수 9 내지 11의 것을 들 수 있고, 구체적으로는 인다닐기, 인데닐기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기 등을 들 수 있다.
삼환식 탄화수소기로서는, 탄소수 12 내지 15의 것이 바람직하고, 구체적으로는 플루오레닐기, 안트릴기, 페난트릴기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기 등을 들 수 있다.
단환, 이환 또는 삼환식 복소환기로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 그 일부 또는 전부가 포화되어 있을 수도 있는 단환, 이환 또는 삼환식의 복소환기를 들 수 있다.
단환식 복소환기로서는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 복소환기로서, 포화 또는 불포화의 5 내지 7원환을 포함하는 복소환기를 들 수 있고, 구체적으로는, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 옥솔라닐기, 티올라닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라닐기, 테트라히드로피리딜기, 디히드로피리다지닐기, 퍼히드로아제피닐기, 퍼히드로티아제피닐기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기 등을 들 수 있다.
이환식 복소환기로서는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 복소환기로서, 포화 또는 불포화의 5 내지 7원환이 2개 축합하여 이루어지는 복소환기를 들 수 있고, 구체적으로는, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 이소인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤족사졸릴기, 벤조디옥솔라닐기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 티에노피리딜기, 티아졸로피리딜기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 신놀리닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 나프티리디닐기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기 등을 들 수 있다.
삼환식 복소환기로서는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 복소환기로서, 포화 또는 불포화의 5 내지 7원환이 3개 축합하여 이루어지는 복소환기를 들 수 있고, 구체적으로는 벤조옥솔라노피리미디닐기, β-카르볼리닐기, 카르바졸릴기, 페노티아지닐기, 페녹사지닐기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기 등을 들 수 있다.
이들 환식기(단환, 이환 또는 삼환식 탄화수소기 또는 단환, 이환 또는 삼환식 복소환기) 중,
「(i) 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄화수소기,
(ii) 탄소수 9 내지 11의 이환식 탄화수소기,
(iii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 복소환기, 또는
(iv) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 5 내지 7원환이 2개 축합하여 이루어지는 이환식 복소환기」
가 바람직하고, 이러한 기의 구체예로서는,
「페닐기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필기, 인다닐기, 인데닐기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 옥솔라닐기, 티올라닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라닐기, 테트라히드로피리딜기, 디히드로피리다지닐기, 퍼히드로아제피닐기, 퍼히드로티아제피닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 이소인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤족사졸릴기, 벤조디옥솔라닐기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 티에노피리딜기, 티아졸로피리딜기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 신놀리닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 나프티리디닐기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기 등」을 들 수 있다.
이 중, 보다 바람직한 구체예로서는
「페닐기, 시클로헥실기, 피롤리디닐기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 퍼히드로아제피닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 벤조티에닐기, 티에노피리딜기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기 등」을 들 수 있고, 보다 바람직한 구체예로서는,
「피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기 등」을 들 수 있다.
또한, 이 중, 특히 바람직한 구체예로서는
「1-피롤리디닐기, 1-피페리딜기, 1-피페라지닐기, 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기, 2-피리딜기, 2-피리미디닐기, 2-이소인돌리닐기, 1-인돌리닐기 및 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일기 등」을 들 수 있다.
R2로 표시되는「치환될 수도 있는 환식기(단환, 이환 또는 삼환식 탄화수소기 또는 단환, 이환 또는 삼환식 복소환기)」는 비치환의 것일 수도 있지만, 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있다.
상기 환식기에서의 치환기는 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면 하기 「A군 치환기」에서 선택되는 치환기를 들 수 있고, 그 중 「A'군 치환기」가 보다 바람직하다.
본 발명의 목적 화합물 I에 있어서, R2로 표시되는「치환될 수도 있는 아미노기」는 비치환의 것일 수도 있지만, 동일하거나 상이한 1 내지 2개의 치환기를 갖는 아미노기(모노 또는 디 치환 아미노기)일 수도 있다.
상기 아미노기에서의 치환기는 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면 하기「B군 치환기」에서 선택되는 치환기를 들 수 있고, 그 중 「B'군 치환기」가 보다 바람직하다.
R2로 표시되는「치환될 수도 있는 아미노기」로서는, 치환된 아미노기(모노 또는 디 치환 아미노기)가 바람직하고, 보다 구체적으로는
「저급 알킬기(메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기 등), 저급 시클로알킬기, 저급 알콕시 치환 저급 알킬기, 피리미디닐기, 티아졸릴기 및 티아디아졸릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아미노기」가 바람직하다. 이 중,
「(i) 저급 알킬기(메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기 등), 저급 시클로알킬기 및 저급 알콕시 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 치환기로 디 치환된 아미노기; 또는
(ii) 피리미디닐기, 티아졸릴기 및 티아디아졸릴기로부터 선택되는 치환기로 모노 치환된 아미노기」가 보다 바람직하고,
「저급 알킬기(메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기 등), 저급 시클로알킬기 및 저급 알콕시 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 치환기로 디 치환된 아미노기」가 특히 바람직하다.
--A군 치환기:-------------
A군 치환기로서는, 이하의 것을 들 수 있다:
할로겐 원자(Cl, F, Br 등); 시아노기; 니트로기; 옥소기; 히드록시기; 카르복시기; 옥시딜기; 아미노기: 카르바모일기; 아미노술포닐기; 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 저급 알카노일기;
저급 알콕시카르보닐기; 저급 알콕시 치환 저급 알카노일기;
저급 알콕시카르보닐 치환 저급 알콕시기;
저급 알콕시카르보닐 치환 저급 알콕시카르보닐기;
저급 알킬티오기;
저급 알킬술포닐기;
디 저급 알킬아미노 치환 저급 알콕시기;
디 저급 알킬아미노카르복시기;
아미노기, 카르바모일기, 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, 저급 알콕시기, 및 모노 또는 디 치환 아미노기로부터 선택되는 기로 치환된 저급 알킬기
(치환 아미노기 부분에서의 치환기는 모두 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들면 하기 C군의 치환기를 들 수 있다.);
모노 또는 디 치환 아미노기, 및 모노 또는 디 치환 카르바모일기
(치환 아미노기 또는 치환 카르바모일기에서의 치환기는 모두 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들면 하기 C군의 치환기를 들 수 있다.);
치환 또는 비치환 저급 시클로알킬기,
치환 또는 비치환 저급 시클로알킬-CO-,
치환 또는 비치환 저급 시클로알킬-저급 알킬기,
치환 또는 비치환 페닐기,
치환 또는 비치환 페닐-O-,
치환 또는 비치환 페닐-CO-,
치환 또는 비치환 페닐-저급 알킬기,
치환 또는 비치환 페닐-O-저급 알킬기,
치환 또는 비치환 페닐술포닐기,
치환 또는 비치환 페닐 저급 알콕시기,
치환 또는 비치환 페닐 저급 알콕시카르보닐기,
치환 또는 비치환 저급 시클로알케닐기(시클로부테닐기 등),
치환 또는 비치환 이환식 복소환기,
치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기,
치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-O-,
치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-CO-,
치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-CO-저급 알킬기 및
치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-저급 알킬기
(치환 저급 시클로알킬기 부분, 치환 페닐기 부분, 치환 저급 시클로알케닐기 부분, 치환 이환식 복소환기 부분, 또는 치환 단환식 5 내지 6원 복소환기 부분에서의 치환기는, 모두 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들면,
할로겐 원자(Cl, F, Br 등), 시아노기, 니트로기, 옥소기, 및 하기 C군 치환기의 치환기 등을 들 수 있다.
또한, 단환식 5 내지 6원 복소환기 부분으로서는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5 내지 6원 복소환기를 들 수 있고, 구체적으로는
피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기 및 티에닐기 등을 들 수 있다.
또한, 이환식 복소환기 부분으로서는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 5 내지 6원환이 2개 축합하여 이루어지는 이환식 복소환기를 들 수 있고, 구체적으로는 이소인돌리닐기, 인돌리닐기 등을 들 수 있다.).
--A'군 치환기(특히 바람직한 A군 치환기):--------
보다 바람직한 A군 치환기로서, 이하의 것을 들 수 있다:
할로겐 원자(Cl 등); 시아노기; 니트로기; 옥소기; 카르바모일기; 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 저급 알카노일기; 저급 알콕시카르보닐기; 저급 알콕시 치환 저급 알킬기,
모노 또는 디 치환 아미노기(저급 시클로알킬카르보닐 치환 아미노기 등),
모노 또는 디 치환 카르바모일기(페닐 치환 카르바모일기 등),
저급 시클로알킬-CO-,
치환 또는 비치환 페닐기(페닐기, 할로페닐기 등),
치환 또는 비치환 페닐-저급 알킬기(페닐 저급 알킬기, 할로페닐 저급 알킬기 등),
치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기(티에닐기 등),
치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-O-(피리미디닐옥시기, 할로피리미디닐옥시기 등),
치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-CO-(피리딜카르보닐기, 티에닐카르보닐기 등).
(상기에 있어서 각 단환식 5 내지 6원 복소환기 부분으로서, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5 내지 6원 복소환기를 들 수 있고, 구체적으로는 피리딜기, 피리미디닐기, 티에닐기 등을 들 수 있다.)
---B군 치환기:---------------------
B군 치환기로서, 이하의 것을 들 수 있다:
저급 알킬기; 저급 알콕시 치환 저급 알킬기; 저급 알콕시카르보닐 치환 저급 알킬기; 히드록시 저급 알킬기; 카르복시 저급 알킬기;
치환 또는 비치환 저급 시클로알킬기,
치환 또는 비치환 저급 시클로알킬-저급 알킬기,
치환 또는 비치환 페닐기,
치환 또는 비치환 페닐-저급 알킬기,
치환 또는 비치환 이환식 탄화수소기,
치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기,
치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-저급 알킬기, 및
치환 또는 비치환 이환식 복소환기-저급 알킬기
(치환 저급 시클로알킬기 부분, 치환 페닐기 부분, 치환 이환식 탄화수소기 부분, 치환 단환식 5 내지 6원 복소환기 부분, 또는 치환 이환식 복소환기 부분에서의 치환기는 모두 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들면 하기 C군 치환기의 치환기를 들 수 있다.
이환식 탄화수소기 부분으로서는, 탄소수 9 내지 11의 이환식 탄화수소기를 들 수 있고, 구체적으로는 예를 들면 인다닐기 등을 들 수 있다.
또한, 단환식 5 내지 6원 복소환기 부분으로서는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5 내지 6원 복소환기를 들 수 있고, 구체적으로는
피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기 및 티에닐기 등을 들 수 있다.
또한, 이환식 복소환기 부분으로서는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 포화 또는 불포화의 5 내지 6원환이 2개 축합하여 이루어지는 복소환기를 들 수 있고, 구체적으로는 예를 들면 벤조디옥솔라닐기 등을 들 수 있다.)
---B'군 치환기(보다 바람직한 B군 치환기):-----
보다 바람직한 B군 치환기로서, 이하의 것을 들 수 있다:
저급 알킬기(메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기 등), 저급 시클로알킬기, 저급 알콕시 치환 저급 알킬기, 피리미디닐기, 티아졸릴기 및 티아디아졸릴기.
특히 바람직한 B군 치환기로서, 이하의 것을 들 수 있다:
R2가 디 치환 아미노기인 경우에 있어서,
저급 알킬기(메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기 등), 저급 시클로알킬기, 저급 알콕시 치환 저급 알킬기; 및
R2가 모노 치환 아미노기인 경우에 있어서,
피리미디닐기, 티아졸릴기 및 티아디아졸릴기.
----C군 치환기:--------------------
C군 치환기로서, 이하의 것을 들 수 있다:
저급 알킬기; 히드록시 저급 알킬기; 저급 알카노일기; 저급 시클로알킬카르보닐기; 저급 알콕시기: 저급 알콕시카르보닐기; 저급 알킬술포닐기; 디 저급 알킬치환 카르바모일기; 디 저급 알킬아미노 치환 저급 알카노일기; 및
치환 또는 비치환 페닐기,
치환 또는 비치환 페닐-O-,
치환 또는 비치환 페닐-CO-,
치환 또는 비치환 페닐 저급 알카노일기,
치환 또는 비치환 페닐 저급 알킬기,
치환 또는 비치환 페닐 저급 알콕시기,
치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기,
치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-O-(피리딜옥시기 등),
치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-CO-(피리딜카르보닐기 등) 및
치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기 치환 아미노기(피리딜아미노기 등)
(치환 페닐기 부분, 또는 치환 단환식 5 내지 6원 복소환기 부분에서의 치환기는 모두 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들면
할로겐 원자(Cl, F, Br 등), 시아노기, 니트로기, 옥소기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일기 및 저급 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다.
또한, 단환식 5 내지 6원 복소환기 부분으로서는, 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5 내지 6원 복소환기를 들 수 있고, 구체적으로는
피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기 및 티에닐기 등을 들 수 있다.)
본 발명의 목적 화합물 I에 있어서, X가 -N(R3)- 또는 -O-일 때의 R2로서는, 치환될 수도 있는 환식기인 것을 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, 본 발명의 목적 화합물 I에 있어서, X가 -CO-일 때의 R2로서는, 화학식 로 표시되는 (1) 치환될 수도 있는 단환, 이환 또는 삼환식 질소 함유 복소환기 또는 (2) 치환될 수도 있는 아미노기를 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, 본 발명의 목적 화합물 I에 있어서,
[I]의 구조 중의 시클로헥실환을 기준 평면으로 하는 2종류의 시스-트랜스 이성체 중, 트랜스형 이성체 화합물은 보다 높은 DPPIV 저해 활성을 얻을 수 있다는 점에서 보다 바람직하다. 즉, 본 발명의 목적 화합물 I에 있어서, 하기 부분 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
특히, X기가 -CO-인 화합물에 있어서 이러한 트랜스체의 우위성이 현저하다.
본 발명의 화합물 중 하나의 화합물군으로서, 화합물 I 중,
R2가 (1) A군 치환기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 환식기로서, 상기 환식기 부분이 (i) 단환, 이환 또는 삼환식 탄화수소기 또는 (ii) 단환, 이환 또는 삼환식 복소환기인 기, 또는
(2) B군 치환기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 2개의 치환기를 갖는 아미노기인 화합물을 들 수 있다. (화합물군 1)
또한, 다른 화합물군으로서, 화합물 I 또는 상기 화합물군 1 중, R2가
(1) 치환될 수도 있는 환식기로서, 상기 환식기 부분이 이하의 (i) 내지 (iv)로부터 선택되는 기
(i) 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄화수소기,
(ii) 탄소수 9 내지 11의 이환식 탄화수소기,
(iii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 복소환기, 및
(iv) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 5 내지 7원환이 2개 축합하여 이루어지는 이환식 복소환기; 또는
(2) 치환된 아미노기인 화합물을 들 수 있다. (화합물군 2)
또한, 상기 화합물군 2 중, R2가
(1) 치환될 수도 있는 환식기로서, 상기 환식기 부분이
페닐기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필기, 인다닐기, 인데닐기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 옥솔라닐기, 티올라닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라닐기, 테트라히드로피리딜기, 디히드로피리다지닐기, 퍼히드로아제피닐기, 퍼히드로티아제피닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 이소인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤족사졸릴기, 벤조디옥솔라닐기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 티에노피리딜기, 티아졸로피리딜기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 신놀리닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 나프티리디닐기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기로부터 선택되는 기이거나; 또는
(2) 치환된 아미노기인 화합물을 들 수 있다. (화합물군 3)
또한, 화합물군 3에 있어서, 보다 바람직한 화합물군으로서, R2가
(1) 치환될 수도 있는 환식기로서, 상기 환식기 부분이
페닐기, 시클로헥실기, 피롤리디닐기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 퍼히드로아제피닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 벤조티에닐기, 티에노피리딜기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이거나; 또는
(2) 치환된 아미노기인 화합물을 들 수 있다. (화합물군 4)
또한, 화합물군 4에 있어서, 보다 바람직한 화합물군으로서, R2가
(1) 치환될 수도 있는 환식기로서, 상기 환식기 부분이
피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이거나; 또는
(2) 치환된 아미노기인 화합물을 들 수 있다. (화합물군 5)
또한, 화합물 I 중, 보다 바람직한 다른 화합물군으로서, R2가
(1) A'군 치환기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 환식기로서, 상기 환식기 부분이
피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이거나; 또는
(2) B'군 치환기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아미노기인 화합물을 들 수 있다. (화합물군 6)
또한, 화합물 I 또는 상기 각 화합물군 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중,
X가 -N(R3)- 또는 -O-일 때의 R2가 치환될 수도 있는 환식기인 화합물군을 들 수 있다. (화합물군 7)
또한, 화합물 I 또는 상기 각 화합물군 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중,
X가 -CO-일 때의 R2가 화학식으로 표시되는 (1) 치환될 수도 있는 단환, 이환 또는 삼환식 질소 함유 복소환기 또는 (2) 치환될 수도 있는 아미노기인 화합물군을 들 수 있다. (화합물군 8)
또한, 화합물 I 또는 상기 각 화합물군 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 중, 보다 바람직한 화합물군으로서,
X가 -CO- 또는 -O-이고, A가 -CH2-인 화합물군;
X가 -CO- 또는 -O-이고, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자인 화합물군;
X가 -CO-이고, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자인 화합물군;
X가 -CO-이고, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자이고, R2가 치환될 수도 있는 환식기인 화합물군;
X가 -CO-이고, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자이고, R2가 치환된 아미노기인 화합물군;
X가 -CO- 또는 -O-이고, A가 -S-인 화합물군;
X가 -CO- 또는 -O-이고, A가 -S-이고, R1이 수소 원자인 화합물군;
X가 -CO-이고, A가 -S-이고, R1이 수소 원자인 화합물군;
X가 -CO-이고, A가 -S-이고, R1이 수소 원자이고, R2가 치환될 수도 있는 환식기인 화합물군;
X가 -CO-이고, A가 -S-이고, R1이 수소 원자이고, R2가 치환된 아미노기인 화합물군 등을 들 수 있다.
또한, 상기 각 화합물군에 있어서, 보다 바람직한 화합물군으로서, 하기 부분 구조를 갖는 화합물군을 들 수 있다.
또한, 화합물 I 중, 바람직한 구체적인 화합물로서, 이하와 같은 화합물을 들 수 있다;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(5-니트로-2-피리딜아미노)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(5-시아노-2-피리딜옥시)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(모르폴리노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(5-브로모-2-피리미디닐옥시)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(5-피리미디닐아미노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(N-에틸-N-메톡시에틸아미노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(N-에틸-N-이소프로필아미노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(N-메틸-N-부틸아미노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-〔(S)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일카르보닐〕시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘:
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(3-카르바모일피페리디노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(3-니트로-2-피리딜아미노)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(4-아세틸피페라진-1-일카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(2-이소인돌리닐카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-〔4-(3-피리딜카르보닐)피페라진-1-일카르보닐〕시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-{트랜스-4-〔4-(3-테노일)피페라진-1-일카르보닐〕시클로헥실아미노}아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-{트랜스-4-〔4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일카르보닐〕시클로헥실아미노}아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(5-니트로-2-이소인돌리닐카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(피페리디노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(4-카르바모일피페리디노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(1-피롤리디닐카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(4-시클로프로필카르보닐피페라진-1-일카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(4-프로피오닐피페라진-1-일카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(1-인돌리닐카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-〔4-(2-피리미디닐옥시)피페리디노카르보닐〕시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-{트랜스-4-〔4-(5-브로모-2-피리미디닐옥시)피페리디노카르보닐〕시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(시스-3,5-디메틸-4-벤질피페라진-1-일카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(4-시클로헥실카르보닐아미노피페리디노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-{트랜스-4-〔4-(N-페닐카르바모일)피페라진-1-일카르보닐〕시클로헥실아미노}아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(4-에톡시카르보닐피페라진-1-일카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-{트랜스-4-〔4-(2-티에닐)피페리디노카르보닐〕시클로헥실아미노}아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(1,1-디옥소퍼히드로-1,4-티아진-4-일카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(R)-4-시아노-3-〔트랜스-4-(5-니트로-2-피리딜아미노)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
(R)-4-시아노-3-〔트랜스-4-(5-시아노-2-피리딜옥시)시클로헥실아미노〕아세틸티아졸리딘;
(R)-4-시아노-3-〔트랜스-4-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸티아졸리딘;
(R)-4-시아노-3-〔트랜스-4-(2-이소인돌리닐카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸티아졸리딘;
(R)-4-시아노-3-〔트랜스-4-(모르폴리노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸티아졸리딘; 및
(R)-4-시아노-3-〔트랜스-4-(피롤리디닐카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸티아졸리딘.
본 발명의 목적 화합물 I 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염은, DPPIV의 효소 활성에 대하여 우수한 저해 작용을 갖는다. 특히, 인간 DPPIV에 대하여 우수한 저해 작용을 갖는다. 또한, 여러 가지 세린 프로테아제(예를 들면, 플라스민, 트롬빈, 프롤린 엔도 펩티다아제, 트립신, 디펩티딜펩티다아제 II 등) 중에서 DPPIV(즉, IV형 디펩티딜펩티다아제)에 대하여 높은 선택성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 목적 화합물 I 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염은, 그 DPPIV 저해 작용을 통해, 경구 글루코스 부하에 대한 인슐린 분비 반응을 개선한다.
따라서, 본 발명의 목적 화합물 I 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염은, DPPIV에 관련하는 질환(DPPIV에 의해 개재되는 질환), 즉, DPPIV의 효소 활성을 저해함으로써 병태의 개선이 예상되는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
이러한 질환으로서는, 예를 들면 당뇨병(예를 들면, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 등), 과혈당(예를 들면, 식후 과혈당 등), 고인슐린혈증, 당뇨병 합병증(예를 들면, 신장 장해, 신경 장해 등), 비만, 과식, 지질 대사 이상(예를 들면, 고트리글리세리드혈증 등의 고지혈증 등), 자기 면역 질환(예를 들면, 관절염, 만성 관절 류마티스 등), 골다공증, 후천성 면역 부전 증후군(AIDS), 이식 장기ㆍ조직의 거절반응 등을 들 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 I 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염은, 특히 당뇨병(특히 2형 당뇨병)의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 독성도 낮고, 의약 화합물로서 사용하는 경우, 높은 안전성을 갖는다. 또한, 약물 동력학적으로도 우수한 특성〔생물 이용성(bioavailability), 시험관내 대사 안정성(인간 간 균질액 중에서의 안정성), P450 저해 작용, 단백질과의 결합성 등〕을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 DPPIV 저해 작용 및 이에 기초하는 약효(항혈당 효과, 글루코스 부하에 대한 인슐린 분비 반응 개선 효과 등)은 공지된 방법 또는 이들과 동등한 방법(WO98/19998; WO00/34241; 문헌[Holst 등, Diabetes, 제47권, 제1663-1670면, 1998년; Augustynes 등, Current Medicinal Chemistry, 제6권, 제311-327면, 1999년; Meester 등, Immunol. Today, 제20권, 제367-375면, 1999년; Fleicher 등, Immunol. Today, 제15권, 제180-I84면, 1994년])에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 I은 유리 형태로도 약리적으로 허용가능한 염의 형태로도 의약 용도에 사용할 수 있다. 화합물 I의 약리적으로 허용가능한 염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염 또는 브롬화수소산염와 같은 무기산염, 아세트산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염 또는 말레산염와 같은 유기산염 등을 들 수 있다. 또한, 카르복실기 등의 치환기를 갖는 경우에는 염기와의 염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 또는 칼슘염와 같은 알칼리 토금속염)을 들 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 I 또는 그의 염은 그 분자내 염이나 부가물, 이들의 용매화물 또는 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 목적 화합물 I 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염은 경구적으로도 비경구적으로도 투여할 수 있고, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 주사제, 흡입제 등의 관용의 의약 제제로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 일반적인 의약에 있어서 허용되는 결합제, 붕해제, 증량제, 충전제, 윤활제 등의 부형제 또는 희석제와 함께 사용하여, 통상적인 방법에 의해 제제화함으로써 사용할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 I 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염의 투여량은, 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 상태에 따라서 다르지만, 통상 1 일당 약 0.01 내지 300 mg/kg, 특히 약 0.1 내지 30 mg/kg 정도로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적 화합물 I은 하기 A 법 내지 B 법에 의해 제조할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
<A 법>
본 발명의 목적 화합물 I은 화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시키고, 목적에 따라서 생성물을 약리적으로 허용가능한 염으로 함으로써 제조할 수 있다.
식 중, Z1은 반응성 잔기를 나타내고, A는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
식 중, R1, R2 및 X는 상기와 동일한 의미를 갖는다,
화합물 III의 염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염 등의 무기산 또는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 등의 무기 염기와의 염을 사용할 수 있다.
Z1의 반응성 잔기로서는 할로겐 원자, 저급 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 등의 관용의 반응성 잔기를 바람직하게 사용할 수 있지만, 특히 할로겐 원자가 바람직하다.
화합물 [II]와 화합물 [III] 또는 그의 염과의 반응은 탈산제의 존재하 또는 부재하에 적당한 용매 중 또는 무용매로 실시할 수 있다.
용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 프로필알코올, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 아세트산에틸, 톨루엔, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다.
본 반응은 0 내지 120 ℃, 특히 실온에서 내지 80 ℃에서 바람직하게 진행한다.
탈산제로서는 무기 염기(예를 들면, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속, 나트륨메톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드, 나트륨 등의 알칼리 금속, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 금속 등) 또는 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)을 바람직하게 사용할 수 있다.
<B 법>
또한, 본 발명의 목적 화합물 I 중 화학식 I-a로 표시되는 화합물은, 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 VI로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻고, 또한 생성물의 아미노기 보호기(R4)를 제거하여, 목적에 따라서 생성물을 약리적으로 허용가능한 염으로 함으로써 제조할 수 있다.
식 중, R21은 화학식 로 표시되는 (1) 치환될 수도 있는 단환, 이환 또는 삼환식 질소 함유 복소환기, 또는 (2) 치환될 수도 있는 아미노기를 나타내고, R1 및 A는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
식 중, R4는 아미노기의 보호기를 나타내고, R1 및 A는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
R21-H
식 중, R1, R4, R21 및 A는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 IV 내지 VI의 염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염 등의 무기산 또는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 등의 무기 염기와의 염을 사용할 수 있다.
R4의 아미노기의 보호기로서는, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등의 관용의 아미노기 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
화합물 IV 또는 그의 염과 화합물 V 또는 그의 염과의 반응은, 축합제의 존재하 또는 부재하에 적당한 용매 중 또는 무용매로 실시할 수 있다.
용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 프로필알코올, 아세톤, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 아세트산에틸, 톨루엔, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다.
본 반응은 0 내지 120 ℃, 특히 실온에서 내지 80 ℃에서 바람직하게 진행된다.
축합제로서는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트, DCC(디시클로헥실카르보디이미드), EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드), 클로로포름산에스테르류(예를 들면, 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸), 카르보닐디이미다졸 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 반응을 촉진시키기 위해서, 염기(탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕운데세-7-엔 등)이나 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시숙신이미드등의 첨가제를 상기 축합제에 첨가할 수도 있다.
이어서 행해지는 화합물 VI의 아미노기 보호기(R4)의 제거는, 통상법에 의해 실시할 수 있지만, 예를 들면 적당한 용매 중 또는 무용매로 산 처리, 염기 처리 또는 접촉 환원에 의해 실시할 수 있다.
용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매일 수 있고, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 프로필알코올, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 에테르, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다.
본 반응은 -78 내지 80 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온에서 바람직하게 진행된다.
산으로서는 염산, 황산 등의 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산을 바람직하게 사용할 수 있다.
염기로서는 무기 염기(예를 들면, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속, 나트륨메톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드, 나트륨 등의 알칼리 금속, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 금속 등) 또는 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등) 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
접촉 환원 반응은 수소 분위기하에서 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐 탄소, 산화백금, 라니-니켈 등을 바람직하게 사용함으로써 실시할 수 있다.
본 발명의 원료 화합물 II는, 예를 들면 국제 공개 특허 WO98/19998, WO00/34241, 하기 참고예(참고예 1 또는 2) 등에 기재된 방법에 준하여 제조할 수가 있다.
예를 들면, 화합물 II는 화학식 10으로 표시되는 화합물과, 화학식 11로 표시되는 화합물을 탈산제(예를 들면, 트리에틸아민 등)의 존재하에 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 얻고, 또한 생성물을 통상법에 의해 탈수제(예를 들면, 옥시 염화인, 트리플루오로아세트산 무수물 등)로 처리함으로써 얻을 수 있다.
식 중, A는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Z2-CH2CO-Z3
식 중, Z2 및 Z3은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 반응성 잔기를 나타낸다.
식 중, Z2 및 A는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Z2 또는 Z3의 반응성 잔기로서는, 상기 Z1과 동일한 관용의 반응성 잔기를 바람직하게 사용할 수 있다.
원료 화합물 III은 구체적으로 예를 들면, 하기 참고예(참고예 3 내지 14)에 기재된 방법과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
예를 들면, X가 -N(R3)- 또는 -O-인 화합물 III은 화학식 13으로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 그들의 염과 화학식 14로 표시되는 화합물을 탈산제(예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등)의 존재하 또는 부재하에서 반응시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
식 중, V1은 -NH(R3)- 또는 히드록시기를 나타내고, R1 및 R3은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
R2-Z4
식 중, Z4는 반응성 잔기를 나타내고, R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다,
아미노기의 보호기로서는, 상기 R4와 동일한 관용의 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
Z4의 반응성 잔기로서는, 상기 Z1과 동일한 관용의 반응성 잔기를 바람직하게 사용할 수 있다.
예를 들면, X가 -CO-이고, R2가 화학식 로 표시되는 기인 화합물 III은 화학식 15로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 그들의 염과 화학식 16으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 축합제(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등)의 존재하에서 반응시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수가 있다.
식 중, V2는 -COOH를 나타내고, R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다,
R22-H
식 중, R22는 화학식 로 표시되는 (1) 치환될 수도 있는 단환, 이환 또는 삼환식 질소 함유 복소환기, 또는 (2) 치환될 수도 있는 아미노기를 나타내고, 수소 원자와 함께 환상 또는 쇄형의 아민을 형성한다.
또는, X가 -CO-인 화합물 III은 화학식 17로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 그들의 염과 화학식 18로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매(예를 들면, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등)의 존재하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
식 중, Z5는 반응성 잔기를 나타내고, R1기와 동일한 의미를 갖는다,
R2-Sn(R5) 3
식 중, R5는 저급 알킬기를 나타내고, R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
아미노기의 보호기로서는, 상기 R4와 동일한 관용의 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, Z5의 반응성 잔기로서는, 상기 Z1과 동일한 관용의 반응성 잔기를 바람직하게 사용할 수 있다.
또는, X가 -N(R3)-인 화합물 III은 화학식 19로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 그들의 염과 화학식 20으로 표시되는 화합물을 환원제(트리아세톡시수소화붕소나트륨 등)의 존재하에서 반응시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
R2-V3
식 중, V3은 -N(R3)H를 나타내고, R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
아미노기의 보호기로서는, 상기 R4와 동일한 관용의 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
원료 화합물 10 내지 20은 공지된 방법 또는 하기 참고예에 기재된 방법과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
시클로헥산환을 기준 평면으로 하는 트랜스체의 원료 화합물 III을 얻는 경우, 각각 트랜스체의 원료 시클로헥산 화합물(화합물 13, 15, 17 등)을 사용할 수 있다.
또한, 원료 화합물 IV는, 예를 들면 아래 표와 같이, 하기 실시예(실시예 3-1 (1) 내지 (3)항)에 기재된 방법과 동일하게 하거나 또는 이것에 준하여 제조할 수 있다. (반응식 중, Z6은 반응성 잔기를 나타내고, R4는 아미노기 보호기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
Z6의 반응성 잔기로서는, 상기 Z1과 동일한 관용의 반응성 잔기를 바람직하게 사용할 수 있다.
상기한 바와 같이하여 제조되는 본 발명의 화합물 I 또는 그의 원료 화합물은, 유리된 채로 또는 그의 염으로 단리되어 정제된다. 염은 통상적으로 사용되는 조염 처리를 수행함으로써 제조할 수 있다.
단리 정제는 추출, 농축, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피등 통상의 화학적 조작을 적용하여 실시할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은 라세미체, 광학 활성체, 디아스테레오머 등의 광학 이성체가 단독으로 또는 혼합물로 존재할 수 있다. 입체 화학적으로 순수한 이성체는 입체 화학적으로 순수한 원료 화합물을 사용하거나, 또는 일반적인 라세미 분할법으로 광학 이성체를 분리함으로써 유도할 수 있다. 또한, 디아스테레오머의 혼합물은 통상법, 예를 들면 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다.
<실시예>
이하, 실시예로 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다.
<실시예 1a-1>
(S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘(하기 참고예 1) 100 mg과 N-(5-니트로-2-피리딜)-트랜스-1,4-시클로헥산디아민(하기 참고예 3-1) 327 mg의 아세토니트릴-메탄올 용액을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 디올 칼럼 크로마토그래피(용매: 0 내지 10 % 메탄올-클로로포름)로 정제하여 유상물을 얻었다. 이것을 아세트산에틸 0.5 ml-클로로포름 0.5 ml에 용해시키고, 2 N 염산-에테르 1.0 ml, 계속해서 에테르 2 ml를 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 에테르로 세정하고, (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(5-니트로-2-피리딜아미노)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘ㆍ2염산염(표 1a의 실시예 1a-1)을 얻었다.
<실시예 1a-2 내지 1d-152>
(S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘과 대응 원료 화합물을 사용하고, 상기 실시예 1a-1과 동일하게 처리하여 하기 표 1a 내지 1d(실시예 1a-2 내지 1a-89, 1b-1 내지 1b-71, 1c-1 내지 1c-52, 1d-1 내지 152)의 화합물을 얻었다. 또한, 대응 원료 화합물은 하기 참고예와 동일한 방법, 공지된 방법, 또는 이들을 조합한 방법에 의해 얻었다.
단지, 실시예 1d-77의 화합물은 트랜스-4-(1-피페라지닐카르보닐)시클로헥실아민을 원료로서 사용함으로써 얻어졌다.
또한, 실시예 1c-39의 화합물(즉, (S)-2-시아노-1-{트랜스-4-〔(N-카르복시메틸-N-메틸아미노)카르보닐〕시클로헥실아미노}아세틸피롤리딘ㆍ염산염)은 실시예 1c-38의 화합물(즉, (S)-2-시아노-1-{트랜스-4-〔(N-tert-부톡시카르보닐메틸-N-메틸아미노)카르보닐〕시클로헥실아미노}아세틸피롤리딘)을 트리플루오로아세트산으로 처리한 후, 염산으로 처리함으로써 얻어졌다.
또한, 실시예 1d-14의 화합물(즉, (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(1-피페라지닐카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘ㆍ2염산염)은 실시예 1d-70의 화합물의 유리체 ((S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(4-벤질옥시카르보닐-1-피페라지닐카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘)을 트리메틸실릴요오디드로 처리하여 얻어졌다.
<실시예 2-1 내지 2-2>
(1) 4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸시클로헥사논(참고예 6-1 (3)항의 화합물) 600 mg, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 783 mg, 3-시아노아닐린 343 mg, 아세트산 159 mg 및 디클로로에탄 6 ml의 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 헥산-아세트산에틸 4:1 -> 1:1)로 정제함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-1-메틸-c-4-(3-시아노-페닐아미노)-r-1-시클로헥실아민 304 mg 및 N-tert-부톡시카르보닐-1-메틸-t-4-(3-시아노-페닐아미노)-r-1-시클로헥실아민 292 mg을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 N-tert-부톡시카르보닐-1-메틸-c-4-(3-시아노-페닐아미노)-r-1-시클로헥실아민 243 mg을 4 N 염산/디옥산 2 ml 및 에탄올 2 ml의 혼합액 중, 실온에서 15 시간 교반하였다.
반응액을 농축한 후, 잔사에 (S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘 320 mg, 트리에틸아민 0.6 ml, 아세토니트릴 3.5 ml, 메탄올 1 ml를 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거 하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올(50:1))로 정제함으로써 얻어진 화합물 154 mg을 염산 처리하고, (S)-2-시아노-1-〔1-메틸-c-4-(3-시아노-페닐아미노)-r-1-시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘ㆍ2염산염(표 2: 실시예 2-1)을 얻었다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 N-tert-부톡시카르보닐-1-메틸-t-4-(3-시아노-페닐아미노)-r-1-시클로헥실아민을 사용하고, (2)와 같이 처리함으로써 (S)-2-시아노-1-〔1-메틸-c-4-(3-시아노-페닐아미노)-r-1-시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘ㆍ2염산염(표 2의 실시예 2-2)을 얻었다.
<실시예 2-3 내지 2-8>
대응 원료 화합물을 사용하고, 실시예 2-1 내지 2-2와 동일하게 처리하여 표 2에 기재된 실시예 2-3 내지 2-8의 화합물을 얻었다.
<실시예 3-1>
(1) 트랜스-4-에톡시카르보닐시클로헥실아민ㆍ염산염 5.0 g을 물에 용해시키고, 탄산칼륨을 첨가하여 알칼리성으로 만든 후에 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사와 p-톨루엔술폰산 일수화물 5.1 g 및 알릴알코올 50 ml의 혼합물을 48 시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축한 후, 클로로포름으로 희석하였다. 클로로포름 용액을 탄산칼륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올-암모니아수(500:10:1))로 정제하여 트랜스-4-(2-프로페닐옥시카르보닐)시클로헥실아민 3.29 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 507 mg, (S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘 400 mg, N,N-디이소프로필에틸아민 714 mg, 및 아세토니트릴 4 ml의 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민 476 mg, 계속해서 디-tert-부틸디카르보네이트 803 mg의 아세토니트릴 용액 4 ml를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 아세트산에틸로 희석하였다. 아세트산에틸 용액을 10 %-시트르산 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올(100:1))로 정제함으로써 (S)-2-시아노-1-〔N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-(2-프로페닐옥시카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘 658 mg을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 600 mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 165 mg, 포름산암모늄 271 mg 및 디옥산 6 ml의 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올(50:1))로 정제함으로써 (S)-2-시아노-1-(N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-카르복시시클로헥실아미노)아세틸피롤리딘 394 mg을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물 150 mg, 2-아미노메틸피리딘 64 mg, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 114 mg, 및 1-히드록시벤조트리아졸 80 mg의 N,N-디메틸포름아미드 2 ml 용액을 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 3 ml에 용해시키고, 빙냉하에 트리메틸실릴요오디드 118 mg의 아세토니트릴 용액 1 ml를 적하하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 및 물을 첨가하여 잠시 교반하고, 포화 탄산수소나트륨수로 중화시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨수, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 디올 크로마토그래피(용매: 클로로포름)로 정제함으로써 유상 물질을 얻었다. 이것을 아세트산에틸 1 ml에 용해시키고, 1 N 염산-에테르 0.5 ml, 계속해서 에테르 2 ml를 첨가하고, 석출된 침전을 에테르로 세정하여 (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(2-피리딜메틸아미노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘ㆍ2염산염(표 3의 실시예 3-1) 106 mg을 얻었다.
<실시예 3-2 내지 3-12>
(S)-2-시아노-1-(N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-카르복시시클로헥실아미노)아세틸피롤리딘(상기 실시예 3-1의 (3)항의 화합물) 및 대응 원료 화합물을 사용하고, 실시예 3-1의 (4)항과 동일하게 처리하여 표 3의 실시예 3-2 내지 3-12의 화합물을 얻었다.
<실시예 4-1 내지 4-32>
(R)-3-클로로아세틸-4-시아노티아졸리딘(하기 참고예 2의 화합물) 100 mg과 N-(5-니트로-2-피리딜)-트랜스-1,4-시클로헥산디아민 372 mg의 아세토니트릴 2 ml-메탄올 1 ml 용액을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 디올 칼럼 크로마토그래피(용매: 0 내지 5 % 메탄올-클로로포름)로 정제함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세트산에틸 0.5 ml-클로로포름 0.5 ml에 용해시키고, 2 N 염산-에테르 1.0 ml, 계속해서 에테르 2 ml를 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 에테르로 세정함으로써 (R)-4-시아노-3-〔트랜스-4-(5-니트로-2-피리딜아미노)시클로헥실아미노〕아세틸티아졸리딘ㆍ2염산염(표 4의 실시예 4-1) 173 mg을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 상기와 동일하게 하여 표 4의 실시예 4-2 내지 4-32의 화합물을 얻었다.
<참고예 1>
문헌(WO98/19998)에 기재된 방법에 따라서, L-프롤린아미드(시판품) 및 브로모아세틸브로마이드를 반응시킨 후 탈수 반응시킴으로써 (S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘을 얻었다.
<참고예 2>
문헌(Ashworth 등, Bioorg. Med. Chem. Lett., 제6권, 제2745-2748면, 1996년)에 기재된 방법에 따라서, L-티오프롤린아미드 염산염을 합성하였다. 얻어진 L-티오프롤린아미드 염산염 5.00 g과 트리에틸아민 8.67 ml의 디클로로메탄 150 ml 용액에 빙냉하에서 클로로아세틸클로라이드 2.36 ml를 첨가하고, 동온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 피리딘 4.8 ml 및 트리플루오로아세트산 무수물 8.4 ml의 디클로로메탄 용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 더 교반하였다. 반응액을 10 % HCl수용액 및 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압하에 농축한 후, 잔사를 에테르로부터 결정화함으로써 (R)-3-클로로아세틸-4-시아노티아졸리딘 4.82 g을 황갈색 결정으로 얻었다.
<참고예 3-1 내지 3-40>
5-니트로-2-클로로피리딘(2.50 g) 및 트랜스-1,4-시클로헥산디아민(5.40 g)의 에탄올(15 ml)-테트라히드로푸란(10 ml) 용액을 실온에서 5 일간 교반하였다. 침전을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수(20:4:1)로 정제하고, 아세트산에틸로부터 결정화하여 N-(5-니트로-2-피리딜)-트랜스-1,4-시클로헥산디아민(표 5의 참고예 3-1)을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 상기와 동일하게 처리하여 표 5의 참고예 3-2 내지 3-40의 화합물을 얻었다.
<참고예 3-41 내지 3-44>
4-니트로플루오로벤젠(1.69 g) 및 트랜스-1,4-시클로헥산디아민(4.1 g)의 N,N-디메틸아세트아미드(30 ml) 용액을 144 ℃에서 3 일간 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 포화 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 무수 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올-암모니아(90:10:1))로 정제하고, 용매를 증류 제거하여 트랜스-N-(4-니트로페닐)-1,4-시클로헥산디아민(표 5의 참고예 3-41)(2.31 g)을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 동일하게 하여 표 5의 참고예 3-42 내지 3-44의 화합물을 얻었다.
<참고예 3-45 내지 3-47>
N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-1,4-시클로헥산디아민 1.23 g, 2-클로로-3-니트로피리딘 1-옥시드 1.0 g 및 디메틸아미노피리딘 700 mg의 에탄올 25 mL 용액을 아르곤 분위기하에 2 시간 가열 환류하였다.
냉각시킨 후, 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 클로로포름에 용해시키고 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올(30:1))로 정제하여 적색 분말을 얻었다. 얻어진 화합물을 트리플루오로아세트산 5 ml에 용해하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 암모니아수 포화 클로로포름-메탄올(10:1))로 정제하여 N-(3-니트로피리딘-1-옥시드-2-일)-트랜스-1,4-시클로헥산디아민(표 5의 참고예 3-45) 110 mg을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하여 동일하게 처리함으로써, 표 5의 참고예 3-46 내지 3-47의 화합물을 얻었다.
<참고예 3-48 내지 3-49>
N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-〔(6-클로로-3-피리다지닐)아미노〕시클로헥실아민(참고예 3-46) 168 mg과 트리에틸아민 0.5 ml를 에탄올 5 ml와 테트라히드로푸란 4 ml의 혼합 용매에 용해시켰다. 10 % 팔라듐 탄소 50 mg을 첨가하고, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 1 일간 교반하였다. 촉매를 여과한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 트리플루오로아세트산 2 ml 중에서 3 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 트랜스-4-(피리다진-3-일아미노)시클로헥실아민(표 5의 참고예 3-48) 61 mg을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물(참고예 3-47)을 동일하게 처리함으로써 표 5의 참고예 3-49의 화합물을 얻었다.
<참고예 3-50 내지 3-58>
참고예 9-50 또는 참고예 9-55와 동일하게 하여 표 5의 참고예 3-50 내지 3-58의 화합물을 얻었다.
<참고예 3-59>
4-클로로-2-페닐-5-피리미딘카르복실산 에틸에스테르와 N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-1,4-시클로헥산디아민을, 참고예 3-49와 동일하게 하여 디메틸아미노피리딘 존재하에 에탄올 중에서 반응시킴으로써 N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-(5-에톡시카르보닐-2-페닐-4-피리미디닐아미노)시클로헥실아민을 얻었다.
이 화합물을 참고예 9-56의 (1) 및 (2)항과 동일하게 처리함으로써 트랜스-4-(5-모르폴리노카르보닐-2-페닐-4-피리미디닐아미노)시클로헥실아민(표 5의 참고예 3-59)을 얻었다.
<참고예 4>
(1) 트랜스-4-아미노시클로헥산올 10 g의 테트라히드로푸란 150 ml 현탁액에 트리에틸아민 15 ml를 첨가하고, 또한 2-클로로-5-니트로피리딘의 테트라히드로푸란 50 ml 용액을 빙냉하에 첨가한 후, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용매: 아세트산에틸-헥산(2:1))로 정제함으로써 트랜스-4-(5-니트로-2-피리딜아미노)시클로헥산올 8.52 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.0 g의 디클로로메탄 10 ml 용액에 트리에틸아민 1.8 ml를 첨가하고, 메탄술포닐클로라이드 0.65 ml를 빙냉하에 더 첨가한 후, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수 용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사의 디메틸포름아미드 10 ml 용액에 아지화나트륨 1.37 g을 첨가하고, 50 ℃에서 3 일간 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 포화 중조수 용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 아세트산에틸-헥산(1:5))로 정제함으로써 시스-4-아지드-N-(5-니트로-2-피리딜)시클로헥실아민 758 mg을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 640 mg과 트리페닐포스핀 704 mg의 테트라히드로푸란 10 ml-물 1 ml 용액을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용매: 아세트산에틸-메탄올(10:1))로 정제함으로써 N-(5-니트로-2-피리딜)-시스-1,4-시클로헥산디아민(표 5의 참고예 4의 화합물) 531 mg을 얻었다.
<참고예 5-1 내지 5-6>
(1) 트랜스-4-tert-부톡시카르보닐아미노시클로헥실 메탄술포네이트 60.0 g, 아지화나트륨 20.1 g을 디메틸포름아미드 600 ml에 현탁시키고, 90 ℃에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 시스-4-아지드-N-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥실아민 47.9 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 500 mg, 팔라듐-탄소(습식) 100 mg을 테트라히드로푸란 8 ml에 현탁시키고, 수소 분위기하에 실온에서 1.5 시간 격렬하게 교반하였다. 도중에 계내의 수소를 2 회 치환하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올(20:1)) 후 클로로포름-메탄올-암모니아수(100:10:1))로 정제함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-시스-1,4-시클로헥산디아민 395 mg을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 2.0 g, 2-클로로-3-니트로피리딘 1.63 g, 디이소프로필에틸아민 1.95 mL의 2-프로판올 10 ml 현탁액을 80 ℃에서 1 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용매: 클로로포름 후 클로로포름-아세트산에틸(7:1))로 정제하였다. 얻어진 화합물의 에탄올 현탁액에 염산-디옥산을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하고, 석출물을 여과하여 N-(3-니트로-2-피리딜)-시스-1,4-시클로헥산디아민ㆍ2염산염(표 5의 참고예 5-1) 2.15 g을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 동일하게 하여 표 5의 참고예 5-2 내지 5-6의 화합물을 얻었다.
<참고예 6-1>
(1) 문헌(JP83-118577)에 기재된 방법에 따라서, 1,4-디옥사스피로〔4.5〕데칸-8-카르복실산메틸을 LDA(리튬디이소프로필아미드) 존재하에 메틸요오디드와 반응시키고, 8-메틸-1,4-디옥사스피로〔4.5〕데칸-8-카르복실산메틸(상기 반응식의 화합물 1)을 얻었다.
(원료 화합물은 로즈먼드(Rosemmund) 등의 문헌(Chem. Bel., 1975년, 제108권, 1871-1895면) 및 블랙(Black) 등의 문헌(Synthesis, 1981년, 제829면)에 기재된 방법에 따라 합성한 것을 사용하였다.)
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 3.80 g, 수산화나트륨 3.55 g, 메탄올 16 mL 및 물 25 ml의 혼합물을 2 시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉시키고, 2 N 염산과 10 % 시트르산 수용액으로 pH 5로 만들고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 8-메틸-1,4-디옥사스피로〔4.5〕데칸-8-카르복실산(상기 반응식의 화합물 2) 3.46 g을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 16.19 g, 디페닐포스포릴아지드 24.51 g, 트리에틸아민 9.00 g 및 톨루엔 160 ml의 혼합물을 2.5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 화합물의 디메틸아세트아미드 100 mL 용액에 tert-부톡시칼륨 9.55 g을 빙냉하에 서서히 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 석출된 결정을 여과하고 수세하여 건조시켰다. 얻어진 화합물의 테트라히드로푸란 100 ml 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물 30.87 g의 수용액 100 ml를 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸시클로헥사논 (상기 반응식의 화합물 3) 10.41 g을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물 10.41 g, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 11.01 g, 벤질아민 5.10 ml 및 염화메틸렌 150 ml의 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 화합물의 메탄올 15 mL 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물 3.32 g, 계속해서 에테르 160 ml를 첨가하였다. 석출물을 여취하고, 에테르로 세정하여 건조시키고, N-벤질-t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥실아민ㆍp-톨루엔술폰산염(상기 반응식의 화합물 4) 7.49 g을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물 16.63 g, 10 % 팔라듐 탄소 5.0 g 및 메탄올 400 ml의 혼합물을 수소 분위기하(1 기압)에서 24 시간 교반하였다. 10 % 팔라듐 탄소를 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 10 % 수산화나트륨 수용액 50 ml와 에테르 300 ml의 혼합물에 용해시키고, 에테르층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하고, t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥실아민(상기 반응식의 화합물 5) 6.87 g을 얻었다.
(6) 상기 (4) 공정의 여과액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 헥산-아세트산에틸(30:1 -> 3:1))로 정제함으로써 N-벤질-c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥실아민을 얻었다. 이어서, 이것을 상기 (5)항과 같이 처리하여 c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥실아민(상기 반응식의 화합물 6)을 얻었다.
<참고예 6-2>
참고예 6-1의 (1)항 공정에서 메틸요오디드 대신에 벤질옥시메틸클로라이드를 사용하는 것 이외에는, 참고예 6-1의 (1) 내지 (5) 또는 (6)과 동일하게 하여 t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록실메틸-r-1-시클로헥실아민 또는 c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록실메틸-r-1-시클로헥실아민을 얻었다.
또한, 참고예 6-1의 (1)의 공정에서 메틸요오디드 대신에 메톡시메틸클로라이드를 사용하는 것 이외에는, 참고예 6-1의 (1) 내지 (5)항 또는 (6)항과 같이 하여 t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시메틸-r-1-시클로헥실아민 또는 c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시메틸-r-1-시클로헥실아민을 얻었다.
<참고예 7-1 내지 7-18>
t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥실아민(상기 참고예 6-1의 (5)항에서 얻어진 화합물) 1.70 g, 2-클로로피리미딘 2.04 g, 디이소프로필에틸아민 3.24 mL 및 2-프로판올 13 ml의 혼합물을 12 시간 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 아세트산에틸-헥산(30:70-50:50))로 정제하였다. 얻어진 화합물을 디옥산 4 mL에 용해시키고, 4 N 염산-디옥산 10 ml를 첨가하여 8 시간 교반하였다. 반응액을 에테르로 희석하여 석출된 결정을 여취하고 에테르로 세정하였다.
얻어진 결정을 물에 용해시키고, 탄산칼륨으로 포화시킨 후 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 1-메틸-t-4-(2-피리미디닐아미노)-r-1-시클로헥실아민(표 5의 참고예 7-1) 587 mg을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 동일하게 하여 표 5의 참고예 7-2 내지 7-5의 화합물을 얻었다.
또한, c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥실아민(상기 참고예 6-1의 (6)항에서 얻어진 화합물) 및 대응 원료 화합물을 사용하고, 동일하게 하여 표 5의 참고예 7-6 내지 7-9의 화합물을 얻었다.
또한, t- 또는 c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록실메틸-r-1-시클로헥실아민(참고예 6-2)과 대응 원료 화합물을 사용하고, 동일하게 하여 표 5의 7-10 내지 7-18의 화합물을 얻었다.
<참고예 7-19 내지 7-23>
4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸시클로헥사논(참고예 6-1의 화합물 3)과 대응 원료 화합물(아민 화합물)을 트리아세톡시수소화붕소나트륨의 존재하에서 실온에서 16 시간 교반하여 반응시킨 후, 산 처리를 행하여 보호기(t-부톡시카르보닐기)를 제거함으로써 표 5의 참고예 7-19 내지 7-23의 화합물을 얻었다.
<참고예 8-1 내지 8-4>
(1) 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥사논 16.93 g과 N-메틸벤질아민 10.55 ml의 염화메틸렌 160 ml 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 19.08 g을 빙냉화하여 첨가하고, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 헥산에 현탁시키고, 여취하였다. 이 모액을 농축하고, 잔사를 NH-실리카 겔 크로마토그래피(용매: 헥산-아세트산에틸(97:3-83:17))로 정제하고, 또한 잔사를 헥산에 현탁시키고, 여취함으로써 앞서 여취한 것과 합쳐서 N'-벤질-N-tert-부톡시카르보닐-N'-메틸-트랜스-1,4-시클로헥산디아민 13.55 g을 얻었다.
이 화합물 13.53 g과 수산화팔라듐-탄소 2.00 g의 메탄올 중의 현탁액을 상압하에 실온에서 5 시간에 걸쳐 접촉 수소 첨가하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-N'-메틸-트랜스-1,4-시클로헥산디아민 9.93 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)항에서 얻어진 화합물 및 대응 원료 화합물(염화물)을 사용하여, 참고예 7-1과 동일하게 2-프로판올 중 디이소프로필에틸아민의 존재하에 12 시간 가열 환류하여 반응시키고, 얻어진 화합물을 염산으로 산 처리하여 탄산칼륨으로 중화함으로써 표 5의 참고예 8-1 내지 8-4의 화합물을 얻었다.
<참고예 9-1 내지 9-45>
트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산올 10.0 g과 2-클로로-5-니트로피리딘 7.35 g의 테트라히드로푸란 150 ml 용액에 60 % 수소화나트륨 2.04 g을 서서히 첨가하고, 또한 디메틸술폭시드 30 ml를 첨가한 후, 실온에서 1 일 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름 단독으로부터 클로로포름-아세트산에틸(20:1))로 정제하고, 또한 얻어진 분말 결정을 아세트산에틸-헥산 혼합 용액에 현탁시키고, 여취함으로써 트랜스-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(5-니트로-2-피리딜옥시)시클로헥산 12.20 g을 얻었다. 이 화합물 800 mg의 에탄올 10 ml 현탁액에 2 N 염산-디옥산 2 ml 용액을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 트랜스-4-(5-니트로-2-피리딜옥시)시클로헥실아민ㆍ염산염(표 6의 참고예 9-1) 568 mg을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 상기와 동일하게 하여 표 6의 참고예 9-2 내지 9-45의 화합물을 얻었다.
<참고예 9-46 내지 9-47>
트랜스-4-아미노시클로헥산올 염산염 1.00 g의 테트라히드로푸란 10 ml 현탁액에 60 % 수소화나트륨을 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 천천히 2-클로로피리미딘을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 아세트산에틸-헥산(1:4)으로부터 클로로포름 단독)로 정제함으로써 트랜스-4-(2-피리미디닐옥시)시클로헥실아민(표 6의 참고예 9-46) 788 mg을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 상기와 동일하게 하여 표 6의 참고예 9-47의 화합물을 얻었다.
<참고예 9-48>
참고예 9-1과 동일하게 하여 트랜스-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-니트로-2-피리딜옥시)시클로헥산을 얻었다. 이어서, 이 화합물 3.35 g의 에탄올 30 ml현탁액을 50 ℃에서 교반하고, 팔라듐-탄소(건식) 155 mg, 또한 하이드라진 일수화물 1.6 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분간 교반한 후, 남은 팔라듐-탄소 185 mg을 추가하고, 40 분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 에탄올-물(1:1)에 의해 결정화하고, 결정을 여취함으로써 트랜스-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-아미노-2-피리딜옥시)시클로헥산 2.58 g을 얻었다.
이어서, 이 화합물의 에탄올 용액에 염산-디옥산을 첨가하고, 산 처리하여 트랜스-4-(3-아미노-2-피리딜옥시)시클로헥실아민ㆍ염산염(표 6의 참고예 9-48)을 얻었다.
<참고예 9-49>
트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산올 및 대응 원료 화합물을 사용하고, 참고예 9-1과 동일하게 처리함으로써 트랜스-4-(5-에톡시카르보닐-2-메틸티오피리미딘-4-일옥시)시클로헥실아민ㆍ염산염을 얻었다.
염산염 화합물을 수용액으로 만들고, 탄산칼륨으로 처리하고, 클로로포름으로 추출하여 그의 유리체(표 6의 참고예 9-49)를 얻었다.
<참고예 9-50 내지 9-54>
N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-(5-에톡시카르보닐-2-메틸티오피리미딘-4-일옥시)시클로헥실아민(참고예 9-49에서의 탈보호(염산-디옥산 처리) 전의 화합물) 2.75 g을 클로로포름 50 ml에 용해시키고, 75 %-메타클로로과벤조산 1.73 g을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 계속해서 디메틸아민 염산염 1.14 g, 트리에틸아민 2.79 ml를 첨가하고, 5 시간 더 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 클로로포름층을 분취하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(용매: 헥산-클로로포름(50:50 내지 100:0))로 정제함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-〔5-에톡시카르보닐-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일옥시〕시클로헥실아민 2.74 g을 얻었다.
이 화합물을 염산-디옥산으로 처리하여 탈보호한 후, 탄산칼륨으로 중화하여 트랜스-4-〔5-에톡시카르보닐-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일옥시〕시클로헥실아민(표 6의 참고예 9-50)을 얻었다.
또한, 상기와 동일하게 하여 표 6의 참고예 9-51 내지 9-54의 화합물을 얻었다.
<참고예 9-55 내지 9-57>
(1) N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-[5-에톡시카르보닐-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일옥시〕시클로헥실아민(참고예 9-50에서의 탈보호 처리 전의 화합물) 2.675 g을 에탄올 15 ml에 용해시키고, 3 N-수산화나트륨 수용액 3.27 ml를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응액을 물로 희석한 후, 시트르산을 액성이 중성이 될 때까지 첨가하였다. 석출된 결정을 여취하여 물로 희석한 후 감압하에 건조하여 N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-〔5-카르복시-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일옥시〕시클로헥실아민 2.015 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물을 원료로서 사용하고, 참고예 11-1과 동일하게 하여 원료 아민 화합물과 반응시켰다. 얻어진 화합물(염산염)을 수용액으로 하고, 탄산칼륨으로 처리하여 클로로포름으로 추출함으로써 유리체를 얻었다.
따라서, 표 6의 참고예 9-55 내지 9-57의 화합물을 얻었다.
<참고예 9-58 내지 9-64>
(1) 염화옥살릴 0.526 ml의 염화메틸렌 10 ml 용액에 DMSO 0.494 ml를 아르곤 가스 분위기하에 -78 ℃에서 천천히 적하하였다. 적하 종료로부터 15 분 후에 트랜스-4-tert-부톡시카르보닐아미노시클로헥산올의 염화메틸렌 현탁액 30 ml를 적하하고, 또한 30 분 후에 트리에틸아민 2.52 ml를 첨가하고, -78 ℃에서 30 분, 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 중조수를 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-이소프로필에테르 혼합 용매에 현탁시키고, 여취함으로써 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥사논 0.903 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 33.05 g의 톨루엔 350 ml 용액에 1.0 M 디이소부틸알루미늄히드라이드 톨루엔 용액 313 ml를 -78 ℃에서 적하하여 동온에서 4 시간 교반하였다. 과잉의 시약을 메탄올 33 ml를 적하하여 분해시킨 후, 물 100 ml를 첨가하여 1 시간 교반하고, 석출되는 불용물을 여과하여 제거하였다. 여과액의 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-이소프로필에테르 혼합 용매에 가열하에 현탁시키고, 불용물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축한 후 동일한 조작을 이소프로필에테르로 수행하였다. 얻어진 여과액을 농축하여 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 아세트산에틸헥산(1:2-1:1))로 정제하고, 또한 얻어진 무색 결정을 헥산-이소프로필에테르 혼합 용매에 가열 현탁시키고. 0 ℃에서 여과하여 시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노시클로헥산올 6.95 g을 얻었다.
(3) 상기에서 얻어진 시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노시클로헥산올 및 대응 원료 화합물을 사용하고, 참고예 9-1과 동일하게 하여 표 6의 참고예 9-58 내지 9-64의 화합물을 얻었다.
<참고예 10-1>
(1) 4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸시클로헥사논 9.13 g, 수소화붕소나트륨 3.05 g 및 이소프로필알코올 100 ml의 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하에 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸 -r-1-시클로헥산올 및 c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥산올의 혼합물 9.20 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 9.20 g, p-메톡시벤조산클로라이드 8.26 g, 디메틸아미노피리딘 5.93 g 및 염화메틸렌 100 ml의 혼합물을 20 시간 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 10 % 시트르산 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 n-헥산으로부터 결정화하고, c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-O-(4-메톡시페닐카르보닐)-r-1-시클로헥산올(시스체 화합물) 0.68 g을 얻었다.
또한, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용매: 아세트산에틸/n-헥산(1/ 10)]로 정제하여 상기 화합물(시스체 화합물)과 t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-O-(4-메톡시페닐카르보닐)-r-1-시클로헥산올(트랜스체 화합물)의 혼합물(1:5) 3.50 g을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 시스체 화합물 10.68 g, 수산화나트륨 6.10 g, 메탄올 150 ml 및 물 120 ml의 혼합물을 외부 온도 75 ℃에서 1 시간 가열하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥산올 6.61 g을 얻었다.
(4) 상기 (2)에서 얻어진 시스체와 트랜스체의 혼합물(1:5) 3.50 g을 사용하고, 상기 (3)과 같이 처리함으로써 t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥산올 1.77 g을 얻었다.
<참고예 10-2 내지 10-8>
t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥산올(참고예 10-1(4)) 및 대응 원료 화합물을 사용하고, 참고예 9-1과 동일하게 하여 표 6의 참고예 10-2 내지 10-3의 화합물을 얻었다. 또한, c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥산올(참고예 10-1(3))을 사용하고, 동일하게 하여 표 6의 참고예 10-4 내지 10-8의 화합물을 얻었다.
<참고예 11-1 내지 11-38 및 12-1 내지 12-96>
트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 500 mg과 N-메틸-벤질아민 250 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 434 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 306 mg 및 N,N-디메틸포름아미드 5 ml의 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만든 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 N-벤질-트랜스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-N-메틸시클로헥산카르복사미드 691 mg을 얻었다. 이 화합물 670 mg과 4 N 염산-디옥산 5 ml 및 디옥산 5 ml의 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 농축함으로써 트랜스-4-아미노-N-벤질-N-메틸시클로헥산카르복사미드ㆍ염산염(표 7의 참고예 11-1) 585 mg을 얻었다.
또한, 대응하는 원료 아민 화합물(쇄형 아민 화합물 또는 피페리딘 화합물, 피페라진 화합물 등의 환상 2급 아민 화합물 등)을 사용하고, 상기와 동일하게 하여 하기 표 7 및 표 8의 참고예 11-2 내지 11-38 및 12-1 내지 12-96의 화합물을 얻었다. (단, 유리체 화합물은 염산염 화합물의 수용액을 탄산칼륨으로 포화시키고, 클로로포름으로 추출한 후, 추출액을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 얻을 수 있다.)
(원료 아민 화합물(피페리딘 화합물, 피페라진 화합물 등)은, 하기 참고예 15-1 내지 15-11 또는 공지된 방법 또는 이들을 조합한 방법에 의해 합성한 것을 사용한다.)
<참고예 12-97>
(1) 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 4.5 g, 티오모르폴린 2.29 g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 3.90 g, 1-히드록시벤조트리아졸 2.74 g 및 N,N-디메틸포름아미드 30 ml의 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다.
반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만든 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁시키고, 석출된 침전을 여취함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-(4-티오모르폴리닐카르보닐)시클로헥실아민을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 5.4 g의 클로로포름 50 ml 용액에, 빙냉하에 75 %-메타클로로과벤조산 8.9 g을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만든 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁시키고, 석출된 침전을 여취하였다.
이어서, 이 화합물을 디옥산 25 mL에 현탁시키고, 4 N 염산-디옥산 용액(25 ml)을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 에테르를 첨가하고, 석출된 침전을 여과하고, 물에 용해시켰다. 탄산칼륨을 첨가하여 알칼리성으로 만든 후 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁시키고, 석출된 침전을 여취함으로써 트랜스-4-(1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐카르보닐)시클로헥실아민(표 8의 참고예 12-97)을 얻었다.
<참고예 13-1 내지 13-7>
트랜스-4-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 5.07 g의 염화메틸렌 50 ml 현탁액에 염화티오닐 4.0 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 0.3 ml를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 고체 중 500 mg을, 빙냉시킨 2-아미노피리미딘 207 mg과 트리에틸아민 0.4 ml의 염화메틸렌 8 ml 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올(50:1))로 정제함으로써 N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-〔(피리미딘-2-일아미노)카르보닐〕시클로헥실아민 240 mg을 얻었다.
이 화합물을 탈보호 처리하여 트랜스-4-〔(피리미딘-2-일아미노)카르보닐〕시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-1)을 얻었다.
또한, 2-아미노피리미딘 대신에 대응 원료 화합물을 사용하고, 상기와 같이 처리함으로써 표 8의 참고예 13-2 내지 13-7의 화합물을 얻었다.
탈보호는 브롬화수소아세트산을 사용하고, 이하와 같이 행하였다. 즉, 화합물을 30 % 브롬화수소아세트산 용액 3 ml 중 50 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 디이소프로필에테르 30 ml를 첨가하고, 석출물을 여취함으로써 탈보호된 화합물의 브롬화수소산염을 얻었다. 이 브롬화수소산염을 수용액으로 하여 탄산칼륨으로 포화시키고, 클로로포름으로 추출함으로써 유리체를 얻었다.
단, 참고예 13-2의 화합물의 탈보호는 팔라듐 탄소를 사용하여 하기와 같이 행하였다. 즉, 화합물의 메탄올-테트라히드로푸란 현탁액에 10 % 팔라듐 탄소 촉매 및 포름산암모늄을 첨가하여 가열 환류하였다. 불용물을 여과하여 여과액을 감압하에 농축하였다.
<참고예 13-8 내지 13-16>
아르곤 분위기하에 트랜스-4-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산클로라이드 1.0 g, 트리부틸페닐주석 1.92 g, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 61 mg 및 디옥산 10 mL의 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 가열 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 원심 농축 장치로 농축한 후, 잔사를 테트라히드로푸란에 용해시키고, 실리카 겔 5 g과 함께 농축 건조시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 아세트산에틸-헥산(1:2)으로부터 (1:1))로 정제하여 N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-벤조일시클로헥실아민 883 mg을 얻었다.
이 화합물 870 mg을 아르곤 분위기하에 트리메틸실릴요오디드 1.0 g 및 클로로포름 5 ml와 함께 실온에서 2 시간 교반하였다. 원료의 소실을 TLC에서 확인하고, 반응액에 메탄올 0.17 ml와 디에틸에테르 5 ml를 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여취한 후, 무수 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜 트랜스-4-벤조일시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-8) 830 mg을 얻었다.
또한, 상기와 동일하게 하여, 표 8의 참고예 13-9 내지 13-16의 화합물을 얻었다.
<참고예 13-17>
(1) 트랜스-4-메톡시카르보닐시클로헥산-1-카르복실산 5 g과 옥살릴클로라이드로부터 트랜스-4-메톡시카르보닐시클로헥산-1-카르복실산클로라이드를 얻었다. 그의 염화메틸렌 50 mL 용액에 빙냉하에 모르폴린 7.58 g을 적하하고, 2 시간 교반하였다. 반응액을 10 % 시트르산 수용액에 넣고, 클로로포름으로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 아세트산에틸-헥산(1:1))으로부터 아세트산에틸-클로로포름(1:1))으로 정제하고, 헥산으로부터 결정화하여 트랜스-1-메톡시카르보닐-4-(모르폴리노카르보닐)시클로헥산 6.49 g을 얻었다.
(2) 아르곤 분위기하에, 사용시 제조된 LDA(리튬디이소프로필아미드)의 헥산-테트라히드로푸란(3:5) 용액 40 mL(0.024 몰)에, -78 ℃에서 상기 (1)항에서 얻어진 화합물 2.0 g의 테트라히드로푸란 용액 10 ml를 적하하고, 2 시간에 걸쳐 -30 ℃까지 승온하여 교반하였다. 반응액을 다시 -78 ℃로 냉각시키고, 메틸요오디드 1.46 ml와 반응시키고, 수온까지 승온시킨 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 10 % 시트르산 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 아세트산에틸-헥산(1:2)으로부터 (1:1))로 정제하고, 1-메톡시카르보닐-1-메틸-4-(모르폴리노카르보닐)시클로헥산의 이성체 혼합물 1.47 g을 얻었다. 이 혼합물을 수산화나트륨 158 mg, 에탄올 1 ml, 물 1 ml의 혼합물 중에서 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 추출하고, 추출액을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르-헥산 혼합 용매로부터 재결정하여 1-메톡시카르보닐-1-메틸-4-(모르폴리노카르보닐)시클로헥산의 단일 이성체 592 mg을 얻었다.
(3) 상기 (2)항에서 얻어진 화합물(단일 이성체) 546 mg을 수산화나트륨 251 mg, 메탄올 5 ml, 물 10 mL의 혼합물 중에서 110 ℃, 2 시간 가열 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 10 % 염산으로 pH 3으로 조정하여, 클로로포름으로 3회 추출하고, 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 화합물(카르복실산) 479 mg과 디페닐포스포닐아지드 550 mg, 벤질알코올 216 mg의 톨루엔 5 mL 용액을 12 시간 가열 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 10 % 시트르산 수용액을 첨가하고, 톨루엔층을 분리한 후, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 아세트산에틸-헥산(1:2)으로부터 (1:1))로 정제하여 N-벤질옥시카르보닐-1-메틸-4-(모르폴리노카르보닐)시클로헥실아민 387 mg을 얻었다.
이 화합물을 트리메틸실릴요오디드로 처리하여 탈보호하고, 1-메틸-4-(모르폴리노카르보닐)시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-17)을 얻었다.
<참고예 13-18 내지 13-21>
트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산과 피페라진을 상기 참고예 11-1과 동일하게 처리하여 N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-(1-피페라지닐카르보닐)시클로헥실아민을 얻었다.
이 화합물 400 mg, 트리에틸아민 260 mg 및 염화메틸렌 8 ml의 혼합 용액에 빙냉하에서 클로로탄산메틸을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 이소프로필에테르에 현탁시키고, 석출된 침전을 여취함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-(4-메톡시카르보닐-1-피페라지닐카르보닐)시클로헥실아민 410 mg을 얻었다.
이 화합물을 통상법에 따라서, 산성 조건하에 탈보호하고, 또한 염기성으로 복귀시켜 트랜스-4-(4-메톡시카르보닐-1-피페라지닐카르보닐)시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-18)을 얻었다.
또한, 상기와 동일하게 하여 표 8의 참고예 13-19 내지 13-21의 화합물을 얻었다.
<참고예 13-22>
N-tert-부톡시키시카르보닐-트랜스-4-(피페라지노카르보닐)시클로헥실아민 623 mg, 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 340 mg 및 에탄올 5 ml의 혼합물을 실온에서 2.5 일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올(50:1))로 정제한 후 에테르로 분말화하였다.
이 화합물을 염산-디옥산으로 처리하여 탈보호하고, 트랜스-4-〔4-(4-에톡시-1,2-디옥소-3-시클로부텐-3-일)피페라지닐카르보닐〕시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-22)을 얻었다.
<참고예 13-23>
(1) N-벤질옥시카르보닐피페라진 1101 mg, 3,4-디부톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 1131 mg 및 에탄올 5 ml의 혼합물을 실온에서 25 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-아세트산에틸(19:1))로 정제함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-(4-부톡시-1,2-디옥소-3-시클로부텐-3-일)-피페라진 1570 mg을 얻었다.
이 화합물을 10 % 염산 3 ml의 존재하에 수소 분위기하에서 팔라듐 탄소로 처리하여 탈보호하고, 4-(4-부톡시-1,2-디옥소-3-시클로부텐-3-일)-피페라진을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물과 트랜스-(4-벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산클로라이드를 염화메틸렌 중에서 트리에틸아민 존재하에 반응시킴으로써 N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-〔4-(4-부톡시-1,2-디옥소-3-시클로부텐-3-일)피페라지노카르보닐〕시클로헥실아민을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물과 디메틸아민 염산염을 트리에틸아민 존재하에 에탄올 중에서 반응시킴으로써 N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-〔4-(4-디메틸아미노-1,2-디옥소-3-시클로부텐-3-일)피페라지닐카르보닐〕시클로헥실아민을 얻었다. 이 화합물을 요오드화 트리메틸실란으로 처리하여 탈보호하고, 트랜스-4-〔4-(4-디메틸아미노-1,2-디옥소-3-시클로부텐-3-일)피페라지닐카르보닐〕시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-23)을 얻었다.
<참고예 13-24>
N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-〔(5-히드록시메틸-2-이소인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민 0.31 g의 테트라히드로푸란-염화메틸렌 10 ml의 현탁액에 빙냉하에서 트리에틸아민 0.15 ml, 염화메탄술포닐 0.07 ml를 첨가하고, 빙냉하에 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 디메틸포름아미드 5 ml, 모르폴린 0.25 ml를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올=100:1)로 정제하였다. 이 화합물을 수소 분위기하에 팔라듐 탄소로 처리하여 트랜스-4-〔(5-모르폴리노메틸-2-이소인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-24)을 얻었다.
<참고예 13-25 내지 13-29>
(1) N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-〔(5-히드록시메틸-이소인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민 4.0 g의 클로로포름 120 ml 용액에 이산화망간 20 g을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 셀라이트에 의해 이산화망간을 여과하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 헥산-아세트산에틸에 현탁시키고, 결정을 여취함으로써 N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-〔(5-포르밀-2-이소인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민을 얻었다.
(2) 질산은 3.35 g의 수용액에, 빙냉하에 상기 (1)에서 얻어진 화합물 2.75 g, 에탄올 110 ml를 첨가한 후, 수산화칼륨 2.61 g의 수용액을 적하하였다. 빙냉하에 1 시간 교반하고, 셀라이트로 여과하여 분리한 후 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 1 N 염산수 50 ml를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 헥산-에테르에 현탁시키고, 결정을 여취함으로써 N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-[(5-카르복시-2이소인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 참고예 11-1과 동일하게 하여 원료 아민 화합물과 축합한 후, 수소 분위기하에 팔라듐 탄소로 처리함으로써 트랜스-4-〔(5-디메틸아미노카르보닐-2-이소인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-25)을 얻었다.
또한, 동일하게 하여 표 8의 참고예 13-26 내지 13-29의 화합물을 얻었다.
<참고예 13-30 내지 13-33>
(1) N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-〔(5-포르밀-2-이소인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민(참고예 13-25의 (1)에서 얻어진 화합물) 3.0 g의 아세토니트릴 25 ml의 현탁액에 tert-부틸카르바메이트 2.6 g, 트리에틸실란 3.5 ml, 트리플루오로아세트산 1.15 ml를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 헥산-아세트산에틸에 현탁시키고, 결정을 여취함으로써 N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-〔(5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물을 수소 분위기하에 팔라듐 탄소로 처리함으로써 트랜스-4-〔(5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-30)을 얻었다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 화합물을 4 N 염산-디옥산으로 처리함으로써 N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-〔(5-아미노메틸-2-이소인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민ㆍ염산염을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(염산염) 0.5 g의 염화메틸렌-피리딘 5 ml 용액에 염화시클로프로판카르보닐 0.25 ml를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 희석 염산수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올=50:1)로 정제하여 결정물을 얻었다. 이 화합물을 수소 분위기하에 팔라듐 탄소로 처리함으로써 트랜스-4-〔(5-시클로프로필카르보닐아미노메틸-2-이소인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-31)을 얻었다.
또한, 동일하게 하여 표 8의 참고예 13-32 내지 13-33의 화합물을 얻었다.
<참고예 13-34>
(1) N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-〔(5-포르밀-1-이소인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민(참고예 13-25의 (1)에서 얻어진 화합물) 0.3 g의 포름산 3 ml의 용액에 히드록실아민 염산염 0.08 g, 포름산나트륨 0.09 g을 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 NH 실리카 겔 크로마토그래피(용매: 클로로포름-아세트산에틸=50:1)로 정제하여 얻어진 화합물을 요오드화 트리메틸실란으로 처리함으로써 트랜스-4-〔(5-시아노-2-이소인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민ㆍ요오드화 수소산염(표 8의 참고예 13-34)을 얻었다.
<참고예 13-35 내지 13-46>
(1) N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-〔(6-니트로-1-인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민(참고예 13-1과 같은 방법에서 얻어진 탈보호 전의 화합물) 6.08 g의 함수 에탄올(에탄올 120 ml + 물 1.2 ml) 현탁액에 염화 제1주석 17.33 g을 첨가하고, 아르곤 분위기하에 4.5 시간 가열 환류하였다. 반응액에 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 9 내지 10으로 하고, 클로로포름 300 ml으로 희석하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-아세트산에틸(2:1))로 정제함으로써 N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-〔(6-아미노-1-인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민 4.72 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 396 mg의 염화메틸렌 10 ml 용액에 실온에서 피리딘 0.12 ml와 무수 아세트산 0.104 ml를 첨가하고, 5 시간 교반하였다. 반응액에 5 % 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출층을 물, 포화 중조수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-아세트산에틸(1:1))로 정제하였다.
이 화합물을 팔라듐 탄소로 처리하여 탈보호함으로써 트랜스-4-〔(6-아세틸아미노-1-인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-35)을 얻었다.
또한, 동일하게 하여 표 8의 참고예 13-36 내지 13-37의 화합물을 얻었다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 400 mg의 피리딘 10 ml 용액에 실온에서 메탄술포닐클로라이드 0.085 ml를 첨가하고, 5 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 5 % 염산, 물, 포화 중조수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-아세트산에틸(2:1))로 정제하였다.
이 화합물을 팔라듐 탄소로 처리하여 탈보호함으로써 트랜스-4-〔(6-메틸술포닐아미노-1-인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-38)을 얻었다.
(4) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 403 mg, N,N-디메틸글리신 염산염 169 mg, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 243 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 173 mg 및 트리에틸아민 0.181 ml의 N,N-디메틸포름아미드 15 ml 용액을 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올(50:1))로 정제하였다.
이 화합물을 팔라듐 탄소로 처리하여 탈보호함으로써 트랜스-4-〔〔6-(디메틸아미노)메틸카르보닐-1-인돌리닐〕카르보닐}시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-39)을 얻었다.
(5) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 402 mg의 아세토니트릴 10 ml 현탁액에 37 % 포르말린 수용액 0.8 ml와 트리아세톡시수소화붕소나트륨 635 mg을 실온에서 첨가하고, 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-아세트산에틸 (2:1))로 정제하였다.
이 화합물을 팔라듐 탄소로 처리하여 탈보호함으로써 트랜스-4-〔(6-디메틸아미노-1-인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-40)을 얻었다.
(6) N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-〔(5-니트로-1-인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민(참고예 13-1과 같은 방법으로 얻어진 화합물)을 출발 원료로서 사용하는 것 이외에는, 상기 (1) 내지 (5)와 동일하게 하여 표 8의 참고예 13-41 내지 13-46의 화합물을 얻었다.
<참고예 13-47 내지 13-52>
N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-〔(5-히드록시-1-인돌리닐)카르보닐〕시클로헥실아민(참고예 13-1과 같은 방법에서 얻어진 화합물) 400 mg의 N,N-디메틸포름아미드 5 ml 용액에 탄산칼륨 451 mg 및 2-(디메틸아미노)에틸클로라이드 염산염 238 mg을 첨가하고, 50 ℃에서 9 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 잔사의 클로로포름 용액을 수세하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올(30:1))로 정제하였다.
이 화합물을 메탄올 10 ml-테트라히드로푸란 10 ml 현탁액에 10 % 팔라듐 탄소 촉매 100 mg 및 포름산암모늄 920 mg을 첨가하여 17 시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하에 농축함으로써 트랜스-4-{〔5-(2-디메틸아미노에틸)옥시-1-인돌리닐〕카르보닐}시클로헥실아민(표 8의 참고예 13-47) 281 mg을 얻었다.
또한, 상기와 동일하게 하여 표 8의 참고예 13-48 내지 13-52의 화합물을 얻었다.
<참고예 14-1 내지 14-16>
시스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 400 mg, 4-히드록시피페리딘 216 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 244 mg, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 686 mg, N-메틸모르폴린 398 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 11 ml의 혼합물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 10 % 시트르산 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디옥산 5 ml에 용해시키고, 4 N 염산-디옥산 6 ml를 첨가하여 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 메탄올을 첨가하여 감압하에 농축하였다. 계속해서 잔사에 에테르를 첨가하여 감압하에 농축함으로써 시스-4-(4-히드록시피페리디노카르보닐)시클로헥실아민ㆍ염산염(표 8의 참고예 14-1)을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 상기와 같이 처리하여 표 8의 참고예 14-2 내지 14-16의 화합물을 얻었다. (단, 유리체 화합물은 염산염 화합물의 수용액을 탄산칼륨으로 포화시키고, 클로로포름으로 추출한 후, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 얻었다.)
<참고예 15-1>
N-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(1.0 g)의 디메틸포름아미드(7 ml) 용액에 탄산칼륨(742 mg), 또한 요오드화부틸(1.09 g)을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하여 반응시킴으로써 N-tert-부톡시카르보닐-N-부틸피페라진을 얻었다. 이것을 염산으로 산 처리함으로써 N-부틸피페라진ㆍ2염산염을 얻었다.
또한, 동일하게 하여 N-이소프로필피페라진ㆍ2염산염을 얻었다.
<참고예 15-2>
4-(tert-부톡시카르보닐)피페리돈(1.0 g)의 메틸렌클로라이드(10 ml) 용액에 디메틸아민 염산염(430 mg)을 첨가하고, 또한 빙냉하에 트리에틸아민(0.84 ml)과 트리아세톡시보로히드리드(1.17 g)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하여 반응시킴으로써 N-tert-부톡시카르보닐-4-디메틸아미노피페리딘을 얻었다. 이것을 염산으로 산 처리함으로써 4-(디메틸아미노)피페리딘ㆍ2염산염을 얻었다.
<참고예 15-3>
N-포르밀피페라진(5.08 g)과 시클로헥산카르복시알데히드(7.50 g)의 염화메틸렌(50 ml) 용액에, 빙냉하에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(10.51 g)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하여 반응시킴으로써 1-포르밀-4-시클로헥실메틸피페라진을 얻고, 이것을 염산으로 산 처리함으로써 1-(시클로헥실메틸)피페라진ㆍ염산염을 얻었다.
<참고예 15-4>
1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘(0.900 g), 2-클로로피리미딘 (0.666 g)의 테트라히드로푸란(4.5 ml) 용액에 60 % 수소화나트륨(0.232 g)을 서서히 첨가하고, 2 시간 후 디메틸술폭시드(1.0 ml)를 첨가하여 실온에서 1 일간 교반하여 반응시킴으로써 1-tert-부톡시카르보닐-4-(2-피리미디닐옥시)피페리딘을 얻었다. 이 화합물을 염산으로 산 처리함으로써 4-(2-피리미디닐옥시)피페리딘ㆍ염산염을 얻었다.
또한, 동일하게 하여 하기의 화합물을 얻었다.
4-(5-시아노-2-피리딜옥시)피페리딘ㆍ염산염
4-(5-브로모-2-피리미디닐옥시)피페리딘ㆍ염산염
4-(p-니트로페녹시)피페리딘ㆍ염산염
<참고예 15-5>
N-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(700 mg), 모르폴린(319 μL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(702 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(495 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(9 ml)의 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하여 반응시킴으로써 얻어진 화합물을 염산으로 산 처리하여 4-(모르폴리노카르보닐)피페리딘ㆍ염산염을 얻었다.
또한, 상기와 동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
4-(디에틸아미노카르보닐)피페리딘ㆍ염산염
4-(N-메틸-N-벤질아미노카르보닐)피페리딘ㆍ염산염
4-(p-클로로페닐아미노카르보닐)피페리딘ㆍ염산염
<참고예 15-6>
4-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(700 mg), 벤조산(512 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(804 mg)의 1-히드록시벤조트리아졸 (567 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하여 반응시킴으로써 얻어진다. 화합물을 염산으로 산 처리하여 4-(벤조일아미노)피페리딘ㆍ염산염을 얻었다.
또한, 상기와 동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
4-(2-피리딜카르보닐아미노)피페리딘ㆍ염산염
4-(시클로헥실카르보닐아미노)피페리딘ㆍ염산염
<참고예 15-7>
N-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(700 mg), N-메틸-N-페닐카르바모일클로라이드(700 mg) 및 트리에틸아민(1.05 ml)의 아세토니트릴(7 ml) 용액을 실온에서 15 시간 교반하여 반응시킴으로써 얻어진 화합물을 염산으로 산 처리하여 1-(N-메틸-N-페닐아미노카르보닐)피페라진ㆍ염산염을 얻었다.
<참고예 15-8>
N-포르밀피페라진(5.08 g)과 트리에틸아민(6.85 ml)의 염화메틸렌(50 ml) 용액에, 빙냉하에 메탄술포닐클로라이드(3.65 ml)를 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하여 반응시킴으로써 1-포르밀-4-메탄술포닐피페라진을 얻었다. 이 화합물을 염산으로 산 처리하여 1-메탄술포닐피페라진ㆍ염산염을 얻었다. 또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 동일하게 하여 1-(페닐술포닐)피페라진ㆍ염산염을 얻었다.
<참고예 15-9>
2-tert-부톡시카르보닐-5-(히드록시메틸)이소인돌린 0.99 g의 테트라히드로푸란 10 ml 용액에, 빙냉하에 트리에틸아민 0.84 ml, 염화 메탄술포닐 0.37 ml를 첨가하고, 빙냉하에 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 에탄올 20 ml, 디이소프로필에틸아민 1.02 ml를 첨가하고, 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 아세트산에틸, 5 % 염산수를 첨가하여 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용매: 헥산-아세트산에틸=4:1)로 정제하여 유상물을 얻었다. 이것을 디옥산 5 ml에 용해시키고, 4 N 염산-디옥산 8 ml를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 에테르 20 ml를 첨가하고, 석출된 침전을 여과하고, 에테르로 세정함으로써 5-(에톡시메틸)이소인돌린ㆍ염산염을 얻었다.
또한, 상기와 동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
5-(메톡시메틸)이소인돌린ㆍ염산염
5-(이소프로필옥시메틸)이소인돌린ㆍ염산염
<참고예 15-10>
5-아미노-2-tert-부톡시카르보닐이소인돌린 0.72 g의 염화메틸렌 8 ml 용액에 트리에틸아민 0.85 ml, 클로로탄산메틸 0.35 ml를 첨가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용매: 클로로포름-아세트산에틸=2:1)로 정제하여 유상물을 얻었다. 이것을 디옥산 5 ml에 용해시키고, 4 N 염산-디옥산 8 ml를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 에테르 20 ml를 첨가하고, 석출된 침전을 여과하고, 에테르로 세정하여 5-(메톡시카르보닐아미노)이소인돌린ㆍ염산염을 얻었다.
또한, 상기와 동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
5-(아세틸아미노)이소인돌린ㆍ염산염
<참고예 15-11>
2-tert-부톡시카르보닐-5-아미노이소인돌린(WO00/23428과 동일하게 하여 얻어진 화합물)과 디메틸글리신을 원료로서 사용하고, 참고예 11-1과 동일하게 하여 반응시킴으로써 5-(디메틸아미노메틸카르보닐아미노)이소인돌린을 얻었다.
이하의 표 1a 내지 표 1d, 표 2 내지 표 8에는, 상기 실시예 및 참고예의 화합물의 화학 구조식 및 물성치 등을 나타낸다. (표 중, 「Me」는 메틸기를 나타낸다. 또한, 표 중, MSㆍAPCI(m/z)는 질량 분석치(대기압 화학 이온화 질량 스펙트럼)를 나타낸다.)

Claims (32)

  1. 화학식 I로 표시되는 지방족 질소 함유 오원환 화합물 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    식 중, A는 -CH2- 또는 -S-을 나타내고,
    R1은 수소 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시C1-6알킬기를 나타내고,
    X는 -N(R3)-, -O- 또는 -CO-를 나타내고,
    R3은 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    R2는 (1) 이하의 A군 치환기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 환식기로서, 상기 환식기 부분이 (i) 단환, 이환 또는 삼환식 탄화수소기 또는 (ii) 단환, 이환 또는 삼환식 복소환기인 기, 또는
    (2) 이하의 B군 치환기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 아미노기이고,
    「A군 치환기로부터 선택되는 치환기」가 모노- 또는 디-치환 아미노 C1-6알킬기, 모노- 또는 디-치환 아미노기 또는 모노- 또는 디-치환 카르바모일기일 때, 상기 치환기가 갖는 치환기는 하기 C군 치환기로부터 선택되는 것이고,
    「A군 치환기로부터 선택되는 치환기」가 치환 C3-8시클로알킬기, 치환 C3-8 시클로알킬-CO-, 치환 C3-8시클로알킬-C1-6알킬기, 치환 페닐기, 치환 페닐-O-, 치환 페닐-CO-, 치환 페닐-C1-6알킬기, 치환 페닐-O-C1-6알킬기, 치환 페닐술포닐기, 치환 페닐-C1-6알콕시기, 치환 페닐-C1-6알콕시카르보닐기, 치환 C3-8시클로알케닐기, 치환 이환식 복소환기, 치환 단환식 5 내지 6원 복소환기, 치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-O-, 치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-CO-, 치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-CO-C1-6알킬기 또는 치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-C1-6알킬기일 때, 상기 치환기가 갖는 치환기는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 및 하기 C군 치환기로부터 선택되는 것이며,
    「B군 치환기로부터 선택되는 치환기」가 치환 C3-8시클로알킬기, 치환 C3-8시클로알킬-C1-6알킬기, 치환 페닐기, 치환 페닐-C1-6알킬기, 치환 이환식 탄화수소기, 치환 단환식 5 내지 6원 복소환기, 치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-C1-6알킬기 또는 치환 이환식 복소환기-C1-6알킬기일 때, 상기 치환기가 갖는 치환기는 하기 C군 치환기로부터 선택되는 것이다:
    <A군 치환기>
    할로겐 원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 히드록시기; 카르복시기; 옥시딜기; 아미노기; 카르바모일기; 아미노술포닐기; C1-6알킬기; C1-6알콕시기; C2-7알카노일기; C1-6알콕시카르보닐기; C1-6알콕시 치환 C2-7알카노일기;
    C1-6알콕시카르보닐 치환 C1-6알콕시기;
    C1-6알콕시카르보닐 치환 C1-6알콕시카르보닐기;
    C1-6알킬티오기;
    C1-6알킬술포닐기;
    디C1-6알킬아미노 치환 C1-6알콕시기;
    디C1-6알킬아미노카르보닐옥시기;
    아미노기, 카르바모일기, 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시기 및 모노- 또는 디-치환 아미노기로부터 선택되는 기(들)로 치환된 C1-6알킬기;
    모노- 또는 디-치환 아미노기;
    모노- 또는 디-치환 카르바모일기;
    치환 또는 비치환 C3-8시클로알킬기;
    치환 또는 비치환 C3-8시클로알킬-CO-;
    치환 또는 비치환 C3-8시클로알킬-C1-6알킬기;
    치환 또는 비치환 페닐기;
    치환 또는 비치환 페닐-O-;
    치환 또는 비치환 페닐-CO-;
    치환 또는 비치환 페닐-C1-6알킬기;
    치환 또는 비치환 페닐-O-C1-6알킬기;
    치환 또는 비치환 페닐술포닐기;
    치환 또는 비치환 페닐-C1-6알콕시기;
    치환 또는 비치환 페닐-C1-6알콕시카르보닐기;
    치환 또는 비치환 C3-8시클로알케닐기;
    치환 또는 비치환 이환식 복소환기;
    치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기;
    치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-O-;
    치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-CO-;
    치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-CO-C1-6알킬기; 및
    치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-C1-6알킬기
    <B군 치환기>
    C1-6알킬기; C1-6알콕시 치환 C1-6알킬기; C1-6알콕시카르보닐 치환 C1-6알킬기; 히드록시C1-6알킬기; 카르복시C1-6알킬기;
    치환 또는 비치환 C3-8시클로알킬기;
    치환 또는 비치환 C3-8시클로알킬-C1-6알킬기;
    치환 또는 비치환 페닐기;
    치환 또는 비치환 페닐-C1-6알킬기;
    치환 또는 비치환 이환식 탄화수소기;
    치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기;
    치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-C1-6알킬기; 및
    치환 또는 비치환 이환식 복소환기-C1-6알킬기
    <C군 치환기>
    C1-6알킬기; 히드록시C1-6알킬기; C2-7알카노일기; C3-8시클로알킬카르보닐기; C1-6알콕시기; C1-6알콕시카르보닐기; C1-6알킬술포닐기; 디C1-6알킬 치환 카르바모일기: 디C1-6알킬아미노 치환 C2-7알카노일기;
    치환 또는 비치환 페닐기;
    치환 또는 비치환 페닐-O-;
    치환 또는 비치환 페닐-C0-;
    치환 또는 비치환 페닐-C2-7알카노일기;
    치환 또는 비치환 페닐-C1-6알킬기;
    치환 또는 비치환 페닐-C1-6알콕시기;
    치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기;
    치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-O-;
    치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-CO-; 및
    치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기 치환 아미노기
    (C군 치환기에 있어서, 치환 페닐기 부분, 또는 치환 단환식 5 내지 6원 복소환기 부분의 치환기는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 옥소기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C2-7알카노일기 및 C1-6알콕시카르보닐기로부터 선택되는 것이다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, R2가
    (1) 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 가질 수 있는 환식기로서, 상기 환식기 부분이 이하의 (i) 내지 (iv)로부터 선택되는 기
    (i) 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄화수소기,
    (ii) 탄소수 9 내지 11의 이환식 탄화수소기,
    (iii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 복소환기, 및
    (iv) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고 5 내지 7원환이 2개 축합하여 이루어지는 이환식 복소환기; 또는
    (2) 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 아미노기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가
    (1) 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 가질 수 있는 환식기로서, 상기 환식기 부분이
    페닐기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필기, 인다닐기, 인데닐기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 옥솔라닐기, 티올라닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라닐기, 테트라히드로피리딜기, 디히드로피리다지닐기, 퍼히드로아제피닐기, 퍼히드로티아제피닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 이소인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤족사졸릴기, 벤조디옥솔라닐기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 티에노피리딜기, 티아졸로피리딜기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 신놀리닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 나프티리디닐기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기로부터 선택되는 기이거나; 또는
    (2) 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 아미노기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가
    (1) 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 가질 수 있는 환식기로서, 상기 환식기 부분이,
    페닐기, 시클로헥실기, 피롤리디닐기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 퍼히드로아제피닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 벤조티에닐기, 티에노피리딜기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이거나; 또는
    (2) 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 아미노기인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가
    (1) 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 가질 수 있는 환식기로서, 상기 환식기 부분이
    피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이거나; 또는
    (2) 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 아미노기인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가
    (1) 하기 A'군 치환기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 환식기로서, 상기 환식기 부분이
    피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 및 이들의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이거나; 또는
    (2) 하기 B'군 치환기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아미노기인 화합물:
    <A'군 치환기>
    할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 카르바모일기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C2-7알카노일기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시 치환 C1-6알킬기, 모노- 또는 디-치환 아미노기, 모노- 또는 디-치환 카르바모일기,
    C3-8시클로알킬-CO-,
    치환 또는 비치환 페닐기,
    치환 또는 비치환 페닐-C1-6알킬기,
    치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기,
    치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-O-, 및
    치환 또는 비치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-CO-.
    (A'군 치환기에 있어서, 모노- 또는 디-치환 아미노기, 모노- 또는 디-치환 카르바모일기, 치환 페닐기, 치환 페닐-C1-6알킬기, 치환 단환식 5 내지 6원 복소환기, 치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-O- 및 치환 단환식 5 내지 6원 복소환기-CO-는 제1항에서 이들의 치환기에 대해 정의된 바와 같은 치환기를 갖는다.)
    <B'군 치환기>
    C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, C1-6알콕시 치환 C1-6알킬기, 피리미디닐기, 티아졸릴기 및 티아디아졸릴기.
  9. 제1항에 있어서, X가 -N(R3)- 또는 -O-이고, R2가 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 가질 수 있는 환식기인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, X가 -CO-이고, R2가 화학식 로 표시되는 (1) 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 가질 수 있는 단환, 이환 또는 삼환식 질소 함유 복소환기 또는 (2) 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X가 -CO- 또는 -O-이고, A가 -CH2-인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, X가 -CO- 또는 -O-이고, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, X가 -CO-이고, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, X가 -CO-이고, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자이고, R2가 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 가질 수 있는 환식기인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, X가 -CO-이고, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자이고, R2가 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 아미노기인 화합물.
  16. 제1항 및 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 구조 를 갖는 화합물.
  17. (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(5-니트로-2-피리딜아미노)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(5-시아노-2-피리딜옥시)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(모르폴리노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(5-브로모-2-피리미디닐옥시)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(5-피리미디닐아미노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(N-에틸-N-메톡시에틸아미노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(N-에틸-N-이소프로필아미노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(N-메틸-N-부틸아미노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-〔(S)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일카르보닐〕시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘:
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(3-카르바모일피페리디노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(3-니트로-2-피리딜아미노)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(4-아세틸피페라진-1-일카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(2-이소인돌리닐카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-〔4-(3-피리딜카르보닐)피페라진-1-일카르보닐〕시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-{트랜스-4-〔4-(3-테노일)피페라진-1-일카르보닐〕시클로헥실아미노}아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-{트랜스-4-〔4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일카르보닐〕시클로헥실아미노}아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(5-니트로-2-이소인돌리닐카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(피페리디노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(4-카르바모일피페리디노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(1-피롤리디닐카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(4-시클로프로필카르보닐피페라진-1-일카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(4-프로피오닐피페라진-1-일카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(1-인돌리닐카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-〔4-(2-피리미디닐옥시)피페리디노카르보닐〕시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-{트랜스-4-〔4-(5-브로모-2-피리미디닐옥시)피페리디노카르보닐〕시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(시스-3,5-디메틸-4-벤질피페라진-1-일카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(4-시클로헥실카르보닐아미노피페리디노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-{트랜스-4-〔4-(N-페닐카르바모일)피페라진-1-일카르보닐〕시클로헥실아미노}아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(4-에톡시카르보닐피페라진-1-일카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-{트랜스-4-〔4-(2-티에닐)피페리디노카르보닐〕시클로헥실아미노}아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-〔트랜스-4-(1,1-디옥소퍼히드로-1,4-티아진-4-일카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸피롤리딘;
    (R)-4-시아노-3-〔트랜스-4-(5-니트로-2-피리딜아미노)시클로헥실아미노〕아세틸티아졸리딘;
    (R)-4-시아노-3-〔트랜스-4-(5-시아노-2-피리딜옥시)시클로헥실아미노〕아세틸티아졸리딘;
    (R)-4-시아노-3-〔트랜스-4-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸티아졸리딘;
    (R)-4-시아노-3-〔트랜스-4-(2-이소인돌리닐카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸티아졸리딘;
    (R)-4-시아노-3-〔트랜스-4-(모르폴리노카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸티아졸리딘; 및
    (R)-4-시아노-3-〔트랜스-4-(피롤리디닐카르보닐)시클로헥실아미노〕아세틸티아졸리딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
  18. 화학식 II로 표시되는 화합물과, 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시키고, 목적에 따라서 생성물을 약리적으로 허용가능한 염으로 하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I로 표시되는 지방족 질소 함유 오원환 화합물 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염의 제법.
    <화학식 II>
    식 중, A는 -CH2- 또는 -S-을 나타내고, Z1은 할로겐 원자, C1-6알킬술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 반응성 잔기를 나타낸다.
    <화학식 III>
    식 중, R1은 수소 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시C1-6알킬기를 나타내고,
    X는 -N(R3)-, -O- 또는 -CO-를 나타내고,
    R3은 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    R2는 (1) 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 가질 수 있는 환식기로서, 상기 환식기 부분이
    (i) 단환, 이환 또는 삼환식 탄화수소기 또는
    (ii) 단환, 이환 또는 삼환식 복소환기인 기, 또는
    (2) 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 가질 수 있는 아미노기를 나타낸다.
    <화학식 I>
    식 중, R1, R2, X 및 A는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
  19. 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 VI로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻고, 계속해서 아미노기 보호기 R4를 제거하여, 목적에 따라 생성물을 약리적으로 허용가능한 염으로 하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I-a로 표시되는 지방족 질소 함유 오원환 화합물 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염의 제법.
    <화학식 IV>
    식 중, A는 -CH2- 또는 -S-를 나타내고,
    R1은 수소 원자, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시C1-6알킬기를 나타내고, R4는 아미노기의 보호기를 나타낸다.
    <화학식 V>
    R21-H
    식 중, R21은 화학식 로 표시되는 (1) 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 가질 수 있는 단환, 이환 또는 삼환식 질소 함유 복소환기, 또는 (2) 제1항에 정의된 바와 같은 치환기를 가질 수 있는 아미노기를 나타낸다.
    <화학식 VI>
    식 중, R1, R4, R21 및 A는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 I-a>
    식 중, R1, R21 및 A는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10123163A1 (de) * 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
AU2002316437A1 (en) 2001-06-27 2003-03-03 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
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US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
PL372316A1 (en) * 2002-02-28 2005-07-11 Prosidion Limited Glutaminyl based dpiv inhibitors
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
HUP0202001A2 (hu) * 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
WO2004007446A1 (ja) * 2002-07-10 2004-01-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US7238724B2 (en) 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
GB0224830D0 (en) 2002-10-24 2002-12-04 Sterix Ltd Compound
CA2501228A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Sterix Limited Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 and type 2
DE10252666A1 (de) * 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
US20040242566A1 (en) * 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101475528A (zh) * 2003-03-31 2009-07-08 大正制药株式会社 新的喹啉、四氢喹唑啉和嘧啶衍生物以及与其应用有关的治疗方法
EP1464335A3 (en) * 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
US20090137658A1 (en) * 2003-05-06 2009-05-28 Tanabe Seiyaku Co.,Ltd. Benzenesulfonic acid salt compounds
GB0310593D0 (en) * 2003-05-08 2003-06-11 Leuven K U Res & Dev Peptidic prodrugs
ATE437876T1 (de) 2003-06-20 2009-08-15 Hoffmann La Roche Hexahydropyridoisochinoline als dpp-iv- inhibitoren
DE602004030244D1 (de) 2003-06-20 2011-01-05 Hoffmann La Roche Itoren
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7579357B2 (en) * 2003-08-13 2009-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
HU227684B1 (en) * 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7291744B2 (en) 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
KR20180050427A (ko) 2003-11-17 2018-05-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
CA2548918C (en) 2003-12-11 2013-05-21 Mitsubishi Pharma Corporation Alpha-amino acid derivatives and use thereof as medicines
AU2004298453A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-30 Altana Pharma Ag Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
PL1712547T3 (pl) * 2004-02-05 2012-04-30 Kyorin Seiyaku Kk Pochodna bicykloestrowa
AP2006003700A0 (en) 2004-02-13 2006-08-31 Warner Lambert Co Androgen receptor modulators
US7560569B2 (en) * 2004-02-18 2009-07-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd Bicycloamide derivative
US7514571B2 (en) * 2004-02-27 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US7348346B2 (en) 2004-03-08 2008-03-25 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0418639B8 (pt) * 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
CN1976905A (zh) * 2004-03-30 2007-06-06 大正制药株式会社 嘧啶衍生物以及与其应用有关的治疗方法
WO2005100305A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
CA2562672C (en) 2004-04-22 2009-09-29 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
TW200604167A (en) * 2004-04-27 2006-02-01 Astellas Pharma Inc Pyrrolidine derivatives
DE102004023507A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023632A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4874965B2 (ja) 2004-07-08 2012-02-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン調節剤
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
WO2006011035A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
WO2006012441A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Susan Marie Royalty Peptidase inhibitors
WO2006035967A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives and their use as medicaments for treating diseases related to mch receptor
AP2007003973A0 (en) * 2004-10-12 2007-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dideptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and proces for their preparation
CN101087757B (zh) * 2004-10-12 2013-01-02 格兰马克药品股份有限公司 二肽基肽酶ⅳ抑制剂、含有它们的药用组合物及其制备方法
EP1828192B1 (en) * 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
EP2527337A1 (en) * 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
MX2007011453A (es) * 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US7521557B2 (en) * 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
RU2007144505A (ru) * 2005-05-31 2009-06-10 Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. (Nl) Переносной носитель данных, главное устройство и способ доступа к содержимому переносных носителей данных посредством главного устройства
AU2006255097B2 (en) 2005-06-06 2012-02-09 Georgetown University Compositions and methods for lipo modeling
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
CN101374523B (zh) * 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
HRP20140091T4 (hr) * 2005-09-14 2021-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Davanje inhibitora dipeptidil peptidaze
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US7915427B2 (en) * 2006-03-08 2011-03-29 Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. Process for producing aminoacetyl pyrrolidine carbonitrile derivative and intermediate for production thereof
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
DK1971862T3 (da) 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
WO2007148185A2 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JP2010120851A (ja) * 2007-02-09 2010-06-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 二量化シクロ誘導体
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US8143427B2 (en) * 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
MX2010007593A (es) * 2008-01-10 2010-10-13 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Derivados novedosos de acil cianopirrolidinas.
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2010016584A1 (ja) * 2008-08-07 2010-02-11 杏林製薬株式会社 ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法
EP2327406A4 (en) * 2008-08-14 2014-04-09 Kyorin Seiyaku Kk STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2010039124A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Benzenesulfonic acid salt compounds
US7876263B2 (en) * 2009-02-24 2011-01-25 Raytheon Company Asymmetrically thinned active array TR module and antenna architecture
US7965235B2 (en) * 2009-02-24 2011-06-21 Raytheon Company Multi-channel thinned TR module architecture
US8748457B2 (en) 2009-06-18 2014-06-10 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9051329B2 (en) * 2011-07-05 2015-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102875558A (zh) * 2012-11-05 2013-01-16 贵州大学 2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
MY176401A (en) 2014-04-24 2020-08-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel disubstituted 1,2,4-triazine compound
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
WO2019154859A1 (en) * 2018-02-06 2019-08-15 Universität Heidelberg Fap inhibitor
CN108456207B (zh) * 2018-03-31 2020-11-20 浙江药苑生物科技有限公司 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN108218865B (zh) * 2018-03-31 2020-06-26 济南市儿童医院 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN114288292B (zh) * 2021-12-10 2023-06-13 中南大学湘雅医院 芳香族化合物作为神经丛素蛋白-b2的激活剂以及在制备治疗骨质疏松症药物中的应用
WO2023233024A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Universiteit Antwerpen Dpp9 binding compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512481B1 (en) * 1996-10-10 2003-01-28 Teratech Corporation Communication system using geographic position data
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6316612B1 (en) * 1997-08-22 2001-11-13 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Xylofuranosly-containing nucleoside phosphoramidites and polynucleotides
US6484015B1 (en) * 1997-10-27 2002-11-19 Lucent Technologies Inc. Portable telephone antenna
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
JP3551122B2 (ja) * 2000-04-07 2004-08-04 日本電気株式会社 携帯電話装置
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
JPWO2002051836A1 (ja) 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU9419701A (en) 2002-04-22
US20080153821A1 (en) 2008-06-26
EP1323710A1 (en) 2003-07-02
DK1323710T3 (da) 2008-12-01
NO20031490D0 (no) 2003-04-02
EP1325910B1 (en) 2008-09-17
ES2312471T3 (es) 2009-03-01
DE60135764D1 (de) 2008-10-23
US20050054678A1 (en) 2005-03-10
MXPA03003006A (es) 2003-07-14
CN1468216A (zh) 2004-01-14
ATE407924T1 (de) 2008-09-15
CN1468217A (zh) 2004-01-14
ATE408597T1 (de) 2008-10-15
CN1257891C (zh) 2006-05-31
CN1280269C (zh) 2006-10-18
NZ525630A (en) 2004-10-29
CA2424964A1 (en) 2002-04-18
NO20031490L (no) 2003-06-02
PL362545A1 (en) 2004-11-02
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