ES2312472T3 - Compuesto alifatico de cinco miembros de anillo que contiene nitrogeno. - Google Patents

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Hiroshi Morimoto
Saburo Kawanami
Masataka Hikota
Takeshi Matsumoto
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Abstract

Un compuesto alifático de 5 miembros de anillo que contiene nitrógeno representado por la fórmula [I]: (Ver fórmula) en la que A representa -CH2- o -S-, R 1 representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 6, un grupo hidroxialquilo C1 - 6 o un grupo alcoxi C1 - 6-alquilo C1 - 6, X representa CO, R 2 representa (1) un grupo cíclico seleccionado de: un grupo fenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo perhidroazepinilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo benzotienilo, un grupo tienopiridilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo dihidropirrolopiridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinoxalinilo y grupos cíclicos parcialmente o completamente saturados de los mismos; que puede tener 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de los siguientes sustituyentes del grupo A: Sustituyentes del grupo A: un átomo de halógeno; grupo ciano; un grupo nitro; un grupo oxo; un grupo hidroxi; un grupo carboxi; un grupo oxidilo; grupo amino; un grupo carbamoílo; un grupo aminosulfonilo; un grupo alquilo C1 - 6; un grupo alcoxi C1 - 6; un grupo alcanoílo C2 - 7; un grupo alcoxi C1 - 6-carbonilo; un grupo alcanoílo C2 - 7 sustituido con alcoxi C1 - 6; un grupo alcoxi C1 - 6 sustituido con alcoxi C1 - 6-carbonilo; un grupo alcoxi C1 - 6-carbonilo sustituido con alcoxi C1 - 6-carbonilo; un grupo alquiltio C1 - 6; un grupo alquil C1 - 6-sulfonilo; un grupo alcoxi C1 - 6 sustituido con dialquil C1 - 6-amino; un grupo dialquil C1 - 6-aminocarboniloxi; un grupo alquilo C1 - 6 sustituido con grupo(s) seleccionados de un grupo amino, un grupo carbamoílo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1 - 6 y un grupo amino mono o disustituido; un grupo amino mono o disustituido; un grupo carbamoílo mono o disustituido; un grupo cicloalquilo C3 - 8 sustituido o sin sustituir; un grupo cicloalquil C3 - 8 sustituido o sin sustituir-CO-; un grupo cicloalquil C3 - 8 sustituido o sin sustituir-alquilo C1 - 6; un grupo fenilo sustituido o sin sustituir; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-O-; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-CO-; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-alquilo C1 - 6; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-O-alquilo C1 - 6; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-sulfonilo; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-alcoxi C1 - 6; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-alcoxi C1 - 6-carbonilo; un grupo cicloalquenilo C3 - 8 sustituido o sin sustituir; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-O-; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-CO-; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-CO-grupo alquilo C1 - 6; y un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-grupo alquilo C1 - 6; o (2) un grupo amino que puede tener 1 ó 2 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de los siguientes sustituyentes del grupo B: Sustituyentes del grupo B: un grupo alquilo C1 - 6; un grupo alquilo C1 - 6 sustituido con alcoxi C1 - 6; un grupo alquilo C1 - 6 sustituido con alcoxi C1 - 6-carbonilo; un grupo hidroxialquilo C1 - 6; un grupo carboxialquilo C1 - 6; un grupo cicloalquilo C3 - 8; un grupo cicloalquil C3 - 8-alquilo C1 - 6; un grupo fenilo; un grupo fenilalquilo C1 - 6; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico; y un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico-grupo alquilo C1 - 6; en el que...

Description

Compuesto alifático de cinco miembros de anillo que contiene nitrógeno.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un novedoso compuesto alifático de 5 miembros de anillo que contiene nitrógeno que tiene acción inhibidora superior de dipeptidilpeptidasa IV (DPPIV) que es útil como un producto farmacéutico.
Técnica anterior
La dipeptidilpeptidasa IV (DPPIV) es un tipo de serina proteasa que hidroliza específicamente un dipéptido de Xaa-Pro o Xaa-Ala (en las que Xaa pueden ser cualquier aminoácido) del extremo N de una cadena polipeptí-
dica.
Hay diversos informes en lo que respecta a la importancia de DPPIV (también llamada CD26) en el cuerpo y su relación con enfermedades (Holst y col., Diabetes, vol. 47, pp. 1663-1670, 1998; Augustyns y col., Current Medicinal Chemistry, vol. 6, pp. 311-327, 1999; Meester y col., Immunol. Today, vol. 20, pp. 367-375, 1999; y Fleicher y col., Immunol. Today, vol. 15, pp. 180-184, 1994).
El GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) es una hormona peptídica que actúa principalmente en el páncreas después de secretarse del intestino delgado inferior después de las comidas, y principalmente tiene la función de amplificar la secreción de insulina inducida por glucosa. Además, hay varios informes que sugieren que el GLP-1 tiene una acción supresora del apetito. La DPPIV hidroliza el GLP-1, formando un péptido inactivo o antago-
nista.
Las sustancias que inhiben la actividad enzimática de DPPIV potencian la respuesta de la secreción de insulina a la carga de glucosa oral potenciando la acción de GLP-1 intrínseco, mejorando así la alteración de la tolerancia a la glucosa.
Por consiguiente, los inhibidores de DPPIV se consideran útiles para la profilaxis y el tratamiento de diabetes (particularmente diabetes de tipo 2), etc. Por tanto, se espera que sean eficaces para la profilaxis y el tratamiento de otras enfermedades inducidas o agravadas por la alteración de la tolerancia a la glucosa (incluyendo hiperglucemia (tal como hiperglucemia posprandial), hiperinsulinemia, complicaciones por diabetes (tales como trastorno renal y trastorno neurológico), trastorno del metabolismo de lípidos y obesidad, etc.).
Además, se espera que los inhibidores de DPPIV sean eficaces para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades que pueden mejorarse mediante la potenciación de la acción supresora del apetito de GLP-1 (incluyendo comer en exceso y obesidad, etc.).
Por tanto, la DPPIV (CD26) presente en la superficie de células T se regula fuertemente por incremento tras la activación de células T y desempeña una función importante en la activación y proliferación de células T. Se sabe que la actividad de células T se suprime cuando la DPPIV (CD26) es bloqueada por anticuerpos o sustancias inhibidoras. Por tanto, hay interés en la correlación entre esta enzima y el estado patológico en trastornos del metabolismo de colágeno y enfermedades asociadas con inmunidad anormal. Por ejemplo, la tasa positiva de DPPIV (CD26) de células T en sangre periférica es elevada en pacientes reumatoides y se han detectado altos niveles de actividad de DPPIV en la orina de pacientes con nefritis. Además, también se piensa que la DPPIV (CD26) desempeña una función importante en la entrada del VIH en linfocitos.
Por consiguiente, se espera que las sustancias que inhiben DPPIV (CD26) demuestren efectos profilácticos y terapéuticos contra enfermedades que incluyen enfermedades autoinmunitarias (tales como artritis y artritis reumatoide), osteoporosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y rechazos de órganos y tejidos trasplantados.
Por otra parte, como compuestos que tienen acción inhibidora de DPPIV, se describen derivados de 2-cianopirrolidina que tienen acción inhibidora de DPPIV en las publicaciones de patente internacional abiertas a consulta por el público nº W098/19998 y WO00/34241.
La presente invención proporciona un novedoso compuesto alifático de 5 miembros de anillo que contiene nitrógeno que tiene una excelente acción inhibidora de DPPIV.
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Descripción de la invención
Como resultado de una seria investigación para resolver los problemas anteriores, los presentes inventores encontraron un novedoso compuesto alifático de 5 miembros de anillo que contiene nitrógeno que tiene acción inhibidora de DPPIV, lográndose así la presente invención.
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Concretamente, la presente invención se refiere a un compuesto alifático de 5 miembros de anillo que contiene nitrógeno representado por la fórmula [I]:
1
en la que
A representa -CH_{2}- o -S-,
R^{1} representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxialquilo C_{1-6} o un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6},
X representa CO,
R^{2} representa
(1) un grupo cíclico seleccionado de:
\quad
un grupo fenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo perhidroazepinilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo benzotienilo, un grupo tienopiridilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo dihidropirrolopiridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinoxalinilo y grupos cíclicos parcialmente o completamente saturados de los mismos;
que puede tener 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de los siguientes sustituyentes del grupo A:
Sustituyentes del grupo A:
un átomo de halógeno; grupo ciano; un grupo nitro; un grupo oxo; un grupo hidroxi; un grupo carboxi; un grupo oxidilo; grupo amino; un grupo carbamoílo; un grupo aminosulfonilo; un grupo alquilo C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo alcanoílo C_{2-7}; un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo; un grupo alcanoílo C_{2-7} sustituido con alcoxi C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-6}-carbonilo; un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo sustituido con alcoxi C_{1-6}-carbonilo; un grupo alquiltio C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-sulfonilo; un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con dialquil C_{1-6}-amino; un grupo dialquil C_{1-6}-aminocarboniloxi; un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con grupo(s) seleccionados de un grupo amino, un grupo carbamoílo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo amino mono o disustituido; un grupo amino mono o disustituido; un grupo carbamoílo mono o disustituido; un grupo cicloalquilo C_{3-8} sustituido o sin sustituir; un grupo cicloalquil C_{3-8} sustituido o sin sustituir-CO-; un grupo cicloalquil C_{3-8} sustituido o sin sustituir-alquilo C_{1-6}; un grupo fenilo sustituido o sin sustituir; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-O-; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-CO-; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-alquilo C_{1-6}; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-O-alquilo C_{1-6}; un grupo fenil sustituido-sulfonilo o sin sustituir; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-alcoxi C_{1-6}; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-alcoxi C_{1-6}-carbonilo; un grupo cicloalquenilo C_{3-8} sustituido o sin sustituir; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-O-; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-CO-; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-CO-grupo alquilo C_{1-6}; y un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-grupo alquilo C_{1-6};
o
(2) un grupo amino que puede tener 1 ó 2 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de los siguientes sustituyentes del grupo B:
Sustituyentes del grupo B:
un grupo alquilo C_{1-6}; un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-6}; un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-6}-carbonilo; un grupo hidroxialquilo C_{1-6}; un grupo carboxialquilo C_{1-6}; un grupo cicloalquilo C_{3-8}; un grupo cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}; un grupo fenilo; un grupo fenilalquilo C_{1-6}; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico; y un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico-grupo alquilo C_{1-6};
en el que cuando el "sustituyente seleccionado de los sustituyentes del grupo A" sea un grupo aminoalquilo C_{1-6} mono o disustituido, un grupo amino mono o disustituido o un grupo carbamoílo mono o disustituido, entonces el sustituyente tiene sustituyente(s) seleccionados de los sustituyentes del grupo C:
Sustituyentes del grupo C:
un grupo alquilo C_{1-6}; un grupo hidroxialquilo C_{1-6}; un grupo alcanoílo C_{2-7}; un grupo cicloalquil C_{3-8}-carbonilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo; un grupo alquil C_{1-6}-sulfonilo; un grupo carbamoílo sustituido con dialquilo C_{1-6}; un grupo alcanoílo C_{2-7} sustituido con dialquil C_{1-6}-amino; un grupo fenilo; un grupo fenil-O-; un grupo fenil-CO-; un grupo fenilalcanoílo C_{2-7}; un grupo fenilalquilo C_{1-6}; un grupo fenilalcoxi C_{1-6}; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico-O-; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico-CO-; y un grupo amino sustituido con grupos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros monocíclicos;
cuando el "sustituyente seleccionado de los sustituyentes del grupo A" sea un grupo cicloalquilo C_{3-8} sustituido, un grupo cicloalquil C_{3-8} sustituido-CO-, un grupo cicloalquil C_{3-8} sustituido-alquilo C_{1-6}, un grupo fenilo sustituido, un fenil sustituido-O-, un grupo fenil sustituido-CO-, un grupo fenil sustituido-alquilo C_{1-6}, un grupo fenil sustituido-O-alquilo C_{1-6}, un grupo fenil sustituido-sulfonilo, un grupo fenil sustituido-alcoxi C_{1-6}, un grupo fenil sustituido-alcoxi C_{1-6}-carbonilo, un grupo cicloalquenilo C_{3-8} sustituido, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido-O-, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido-CO-, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido-CO-grupo alquilo C_{1-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido-grupo alquilo C_{1-6}, entonces el sustituyente tiene sustituyente(s) seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro y un grupo oxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
Aunque los isómeros ópticos basados en un carbono asimétrico pueden estar presentes en el compuesto objetivo [I] de la presente invención, la presente invención incluye cualquiera de estos isómeros ópticos, además de mezclas de los mismos. Además, aunque los isómeros (forma cis o forma trans) también estén presentes basados en las posiciones relativas de sustituyentes con respecto al plano estándar de un grupo cíclico, la presente invención también incluye cualquiera de estos isómeros, además de mezclas de los mismos.
En la presente invención, un grupo alquilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquilamino inferior incluyen grupos lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono, y particularmente aquellos que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Y un grupo alcanoílo inferior y un grupo alcanoilamino inferior incluyen grupos lineales o ramificados que tienen 2 a 7 átomos de carbono, y particularmente aquellos que tienen 2 a 5 átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo inferior y grupo cicloalquenilo inferior incluyen aquellos que tienen 3 a 8 átomos de carbono, y particularmente 3 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquileno inferior incluye grupos lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono, y particularmente 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alquenilo inferior y grupo alquenileno inferior incluyen aquellos que tienen 2 a 7 átomos de carbono, y particularmente 2 a 5 átomos de carbono. Además, ejemplos de un átomo de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
En el compuesto objetivo [I] de la presente invención, ejemplos de átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior representados por R^{3} incluyen átomo de hidrógeno, grupo metilo, etc. Entre ellos, el átomo de hidrógeno es más preferido.
En el compuesto [I] de la presente invención, ejemplos de "átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior o grupo alcoxi inferior-alquilo inferior" representados por R^{1} incluyen átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo hidroximetilo y grupo metoximetilo. Entre ellos se prefiere el átomo de hidrógeno.
En el compuesto [I] de la presente invención, una parte del grupo cíclico de "un grupo cíclico que puede estar sustituido" representado por R^{2} es un grupo fenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo perhidroazepinilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo benzotienilo, un grupo tienopiridilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo dihidropirrolopiridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinoxalinilo o grupos cíclicos parcialmente o completamente saturados de los mismos, y ejemplos preferidos incluyen:
"un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo dihidropirrolopiridilo y grupos cíclicos parcialmente o completamente saturados de los mismos, etc."
Entre ellos, ejemplos particularmente preferidos incluyen: "grupo 1-pirrolidinilo, grupo 1-piperidilo, grupo 1-piperazinilo, grupo 4-morfolinilo, grupo 4-tiomorfolinilo, grupo 2-piridilo, grupo 2-pirimidinilo, grupo 2-isoindolinilo, grupo 1-indolinilo, grupo 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-ilo, etc."
"Un grupo cíclico que puede estar sustituido" representado por R^{2} puede estar sin sustituir o tener 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes.
Los sustituyentes en el grupo cíclico se seleccionan de los siguientes "sustituyentes del grupo A". Entre ellos, los "sustituyentes del grupo A'" son más preferidos.
En el compuesto objetivo [I] de la presente invención, "un grupo amino que puede estar sustituido" representado por R^{2} puede estar sin sustituir o puede ser un grupo amino que tiene 1 ó 2 sustituyentes que son iguales o diferentes (un grupo amino mono o disustituido).
Los sustituyentes en el grupo amino se seleccionan de los siguientes "sustituyentes del grupo B". Entre ellos, los "sustituyentes del grupo B'" son más preferidos.
"Un grupo amino que puede estar sustituido" representado por R^{2} es preferentemente un grupo amino sustituido (un grupo amino mono o disustituido), y más específicamente se prefiere "un grupo amino sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que está constituido por un grupo alquilo inferior (grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo butilo, etc.), un grupo cicloalquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo pirimidinilo, un grupo tiazolilo y un grupo tiadiazolilo". Entre ellos es más preferido
``(i) un grupo amino disustituido con sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo alquilo inferior (grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo butilo, etc.), un grupo cicloalquilo inferior y un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior; o
(ii) un grupo amino monosustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo pirimidinilo, un grupo tiazolilo y un grupo tiadiazolilo'', y es particularmente preferido
"un grupo amino disustituido con sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo alquilo inferior (grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo butilo, etc.), un grupo cicloalquilo inferior y un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior".
Sustituyentes del grupo A:
Como sustituyentes del grupo A se mencionan los siguientes sustituyentes:
un átomo de halógeno (Cl, F, Br, etc.); grupo ciano; grupo nitro, grupo oxo, grupo hidroxi, grupo carboxi; grupo oxidilo; grupo amino; grupo carbamoílo; grupo aminosulfonilo; un grupo alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo alcanoílo inferior; un grupo alcoxicarbonilo inferior; un grupo alcanoílo inferior sustituido con alcoxi inferior; un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior; un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior;
un grupo alquiltio inferior;
un grupo alquilsulfonilo inferior;
un grupo alcoxi inferior sustituido con dialquilamino inferior;
un grupo dialquilaminocarboxi inferior;
un grupo alquilo inferior sustituido con grupo(s) seleccionados de grupo amino, grupo carbamoílo, un átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxi, un grupo alcoxi inferior y un grupo amino mono o disustituido
(los sustituyentes en la parte del grupo amino sustituido no están particularmente limitados, y cuyos ejemplos incluyen sustituyentes del grupo C mencionado más adelante);
un grupo amino mono o disustituido o un grupo carbamoílo mono o disustituido
(los sustituyentes en el grupo amino sustituido o grupo carbamoílo sustituido no están particularmente limitados, y cuyos ejemplos incluyen sustituyentes del grupo C mencionado más adelante);
un grupo cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir,
un cicloalquil inferior sustituido o sin sustituir-CO-,
un grupo cicloalquil inferior sustituido o sin sustituir-alquilo inferior,
un grupo fenilo sustituido o sin sustituir,
un fenil sustituido o sin sustituir-O-,
un fenil sustituido o sin sustituir-CO-,
un grupo fenil sustituido o sin sustituir-alquilo inferior,
un grupo fenil sustituido o sin sustituir-O-alquilo inferior,
un grupo fenil sustituido o sin sustituir-sulfonilo,
un grupo fenil sustituido o sin sustituir-alcoxi inferior,
un grupo fenil sustituido o sin sustituir- alcoxicarbonilo inferior,
un grupo cicloalquenilo sustituido o sin sustituir (un grupo ciclobutenilo, etc.),
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir,
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-O-,
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-CO-,
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-CO-grupo alquilo inferior, y
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-grupo alquilo inferior
(los sustituyentes en la parte del grupo cicloalquilo inferior sustituido, parte del grupo fenilo sustituido, parte del grupo cicloalquenilo inferior sustituido o parte del grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido se seleccionan de un átomo de halógeno (Cl, F, Br, etc.), grupo ciano, grupo nitro y grupo oxo).
Por tanto, una parte del grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico incluye un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, y ejemplos específicos incluyen
un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo tienilo,
etc.
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Sustituyentes del grupo A' (sustituyentes particularmente preferidos del grupo A):
Como sustituyentes más preferidos del grupo A se mencionan los siguientes sustituyentes:
un átomo de halógeno (Cl, etc.); grupo ciano; grupo nitro; grupo oxo; grupo carbamoílo; un grupo alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo alcanoílo inferior; un grupo alcoxicarbonilo inferior; un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior,
un cicloalquil inferior-CO-,
un grupo fenilo sustituido o sin sustituir (grupo fenilo, un grupo halofenilo, etc.),
un grupo fenil sustituido o sin sustituir-alquilo inferior (un grupo fenilalquilo inferior, un grupo halofenilalquilo inferior, etc.),
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir (un grupo tienilo, etc.),
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-O- (un grupo pirimidiniloxi, un grupo halopirimidiniloxi, etc.), y
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-CO- (un grupo piridilcarbonilo, un grupo tienilcarbonilo, etc.).
(En la descripción anterior, cada parte del grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico incluye un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, y cuyos ejemplos incluyen un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo tienilo, etc.).
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Sustituyentes del grupo B:
Como sustituyentes del grupo B se mencionan los siguientes sustituyentes:
un grupo alquilo inferior; un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior; un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxicarbonilo inferior; un grupo hidroxialquilo inferior; un grupo carboxialquilo inferior;
un grupo cicloalquilo inferior,
un grupo cicloalquil inferior-alquilo inferior,
un grupo fenilo,
un grupo fenilalquilo inferior,
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico y
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico-grupo alquilo inferior.
Por tanto, una parte del grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico incluye un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, y cuyos ejemplos incluyen
un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo tienilo, etc.
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Sustituyentes del grupo B' (sustituyentes más preferidos del grupo B):
Como sustituyentes más preferidos del grupo B se mencionan los siguientes sustituyentes:
un grupo alquilo inferior (grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo butilo, etc.), un grupo cicloalquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo pirimidinilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo.
Como sustituyentes particularmente preferidos del grupo B se ejemplifican los siguientes sustituyentes:
En el caso de que R^{2} sea un grupo amino disustituido, un grupo alquilo inferior (grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo butilo, etc.), un grupo cicloalquilo inferior y un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior; y
en el caso de que R^{2} sea un grupo amino monosustituido, un grupo pirimidinilo, un grupo tiazolilo y un grupo tiadiazolilo.
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Sustituyentes del grupo C:
Como sustituyentes del grupo C se mencionan los siguientes sustituyentes:
un grupo alquilo inferior; un grupo hidroxialquilo inferior; un grupo alcanoílo inferior; un grupo cicloalquilcarbonilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo alcoxicarbonilo inferior; un grupo alquilsulfonilo inferior; un grupo carbamoílo sustituido con dialquilo inferior; un grupo alcanoílo inferior sustituido con dialquilamino inferior; y
un grupo fenilo,
un fenil-O-,
un fenil-CO-,
un grupo fenilalcanoílo inferior,
un grupo fenilalquilo inferior,
un grupo fenilalcoxi inferior,
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico,
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico-O- (un grupo piridiloxi, etc.),
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico-CO- (un grupo piridilcarbonilo, etc.), y
un grupo amino sustituido con grupos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros monocíclicos (un grupo piridilamino, etc.).
Por tanto, una parte del grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico incluye un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, y cuyos ejemplos incluyen
un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo tienilo,
etc.).
En el compuesto objetivo [I] de la presente invención, como R^{2} cuando X es -CO-, como ejemplos preferidos pueden mencionarse (1) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido o (2) un grupo amino que puede estar sustituido, representado por la fórmula:
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2 
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Por tanto, en el compuesto objetivo [I] de la presente invención, entre los dos tipos de isómeros cis-trans basados en un anillo de ciclohexilo en la estructura [I] como plano estándar, un compuesto isómero trans es más preferido desde el punto de vista de obtener mayor actividad inhibidora de DPPIV. Es decir, entre el compuesto objetivo [I] de la presente invención, se prefiere un compuesto que tenga la siguiente estructura parcial:
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3 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En particular, para un compuesto en el que el grupo X sea -CO-, es notable la superioridad de tal isómero trans.
Por tanto, como grupo de compuestos más preferido puede mencionarse los compuestos en los que R^{2} sea
(1) un grupo cíclico que puede estar sustituido en el que la parte del grupo cíclico es un grupo seleccionado de
un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo dihidropirrolopiridilo y grupos cíclicos parcialmente o completamente saturados
de los mismos; o
(2) un grupo amino sustituido (grupo de compuestos 5).
Por tanto, entre los compuestos [I], como otro grupo de compuestos más preferidos pueden mencionarse los compuestos en los que R^{2} es
(1) un grupo cíclico que puede tener 1 a 3 sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados de los sustituyentes del grupo A', en el que la parte del grupo cíclico se selecciona del grupo que está constituido por
un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo dihidropirrolopiridilo y grupos cíclicos parcialmente o completamente saturados de los mismos; o
(2) un grupo amino sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados de los sustituyentes del grupo B' (grupo de compuestos 6).
Por tanto, entre los compuestos [I], o entre cada uno de los grupos de compuestos 5 y 6 anteriormente mencionados, puede mencionarse un grupo de compuestos en el que, cuando X sea -CO-, R^{2} es (1) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido o (2) un grupo amino que puede estar sustituido, representado por la fórmula:
4
(Grupo de compuestos 8)
Por tanto, entre los compuestos [I] o los grupos de compuestos 5, 6 u 8 anteriormente mencionados, como grupos de compuestos más preferidos pueden mencionarse
un grupo de compuestos en el que X es -CO- y A es -CH_{2}-;
un grupo de compuestos en el que X es -CO-, A es -CH_{2}- y R^{1} es átomo de hidrógeno;
un grupo de compuestos en el que X es -CO-, A es -CH_{2}-, R^{1} es átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo cíclico que puede estar sustituido;
un grupo de compuestos en el que X es -CO-, A es -CH_{2}-, R^{1} es átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo amino sustituido;
un grupo de compuestos en el que X es -CO- y A es -S-;
un grupo de compuestos en el que X es -CO-, A es -S- y R^{1} es átomo de hidrógeno;
un grupo de compuestos en el que X es -CO-, A es -S-, R^{1} es átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo cíclico que puede estar sustituido;
un grupo de compuestos en el que X es -CO-, A es -S-, R^{1} es átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo amino sustituido, etc.
Por tanto, en cada uno de los grupos de compuestos anteriormente mencionados, como grupo de compuestos más preferido puede mencionarse un grupo de compuestos que tiene la siguiente estructura parcial:
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5 
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Por tanto, entre los compuestos [I], los siguientes compuestos pueden mencionarse como ejemplos de compuestos preferidos;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(dimetilaminocarbonil)-ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(morfolinocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(5-pirimidinilaminocarbonil)-ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(N-etil-N-metoxietilaminocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(N-etil-N-isopropilaminocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(N-metil-N-butilaminocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-[(S)-2-metoximetilpirrolidin-1-ilcarbonil]ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(3-carbamoilpiperidinocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(4-acetilpiperazin-1-ilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(2-isoindolinilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-[4-(3-piridilcarbonil)piperazin-1-ilcarbonil]ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-{trans-4-[4-(3-tenoil)piperazin-1-il-carbonil]ciclohexilamino}acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-{trans-4-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-ilcarbonil]ciclohexilamino}acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(cis-2,6-dimetilmorfolinocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(5-nitro-2-isoindolinilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(piperidinocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(4-carbamoilpiperidinocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(1-pirrolidinilocarbonil)-ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(4-ciclopropilcarbonilpiperazin-1-ilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(4-propionilpiperazin-1-ilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(1-indolinilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-ilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-{trans-4-[4-(2-pirimidiniloxi)-piperidinocarbonil]ciclohexilamino}acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-[4-(5-bromo-2-pirimidiniloxi)-piperidinocarbonil]ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(cis-3,5-dimetil-4-bencil-piperazin-1-ilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(4-ciclohexilcarbonilamino-piperidinocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-{trans-4-[4-(N-fenilcarbamoil)-piperazin-1-ilcarbonil]ciclohexilamino}acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(4-etoxicarbonilpiperazin-1-ilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-{trans-4-[4-(2-tienil)piperidinocarbonil]ciclohexilamino}acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(1,1-dioxoperhidro-1,4-tiazin-4-ilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(R)-4-ciano-3-[trans-4-(dimetilaminocarbonil)ciclohexilamino]acetiltiazolidina;
(R)-4-ciano-3-[trans-4-(2-isoindolinilcarbonil)ciclohexilamino]acetiltiazolidina;
(R)-4-ciano-3-[trans-4-(morfolinocarbonil)ciclohexilamino]acetiltiazolidina; y
(R)-4-ciano-3-[trans-4-(pirrolidinilocarbonil)ciclohexilamino]acetiltiazolidina.
El compuesto objetivo [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención tienen acción inhibidora superior respecto a la actividad enzimática de DPPIV. Tienen acción inhibidora superior especialmente respecto a DPPIV humana. Además, también presentan alta selectividad con respecto a DPPIV (concretamente, dipeptidilpeptidasa tipo IV) en diversas serina proteasas (por ejemplo, plasmina, trombina, prolilendopeptidasa, tripsina y dipeptidilpeptidasa II).
Por tanto, el compuesto objetivo [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención mejoran la respuesta de la secreción de insulina a carga de glucosa oral por medio de su acción inhibidora de DPPIV.
Por tanto, el compuesto objetivo [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención son útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para enfermedades relacionadas con DPPIV (enfermedades mediadas por DPPIV), es decir, enfermedades que se espera se alivien inhibiendo la actividad enzimática de DPPIV.
Ejemplos de tales enfermedades incluyen diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2), hiperglucemia (tal como hiperglucemia posprandial), hiperinsulinemia, complicaciones por diabetes (tales como trastorno renal y trastorno neurológico), obesidad, comer en exceso, trastorno del metabolismo de lípidos (tal como hiperlipidemia que incluye hipertrigliceridemia y otros), enfermedades autoinmunitarias (tales como artritis y artritis reumatoide), osteoporosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y rechazo de órganos y tejidos trasplantados.
El compuesto objetivo [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención son particularmente útiles como un agente profiláctico o terapéutico de diabetes (y particularmente diabetes de tipo 2).
Por tanto, el compuesto de la presente invención tiene baja toxicidad y, por tanto, tiene un alto grado de seguridad cuando se usa como un compuesto farmacéutico. Por tanto, también demuestra características farmacocinéticas superiores [que incluyen biodisponibilidad, estabilidad metabólica in vitro (estabilidad en homogeneizados de hígado humano), acción inhibidora de P450, capacidades de unión a proteínas, etc.].
La acción inhibidora de DPPIV del compuesto de la presente invención, además de su eficacia farmacéutica (que incluye efecto antihiperglucémico y el efecto de mejorar la respuesta de la secreción de insulina a carga de glucosa) basada en esa acción, puede confirmarse mediante procedimientos conocidos o procedimientos equivalentes a aquellos procedimientos (documentos W098/19998; WO00/34241; Holst y col., Diabetes, vol. 47, pp. 1663-1670, 1998; Augustyns y col., Current Medicinal Chemistry, vol. 6, pp. 311-327, 1999; Meester y col., Immunol. Today, vol. 20, pp. 367-375, 1999; y Fleicher y col., Immunol. Today, vol. 15, pp. 180-184, 1994).
El compuesto objetivo [I] de la presente invención puede usarse para un uso farmacéutico o en una forma libre o en una forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto [I] incluyen una sal de ácido inorgánico tal como clorhidrato, sulfato, fosfato o bromhidrato, y una sal de ácido orgánico tal como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato o maleato, etc. Además, en el caso de que un compuesto tenga un sustituyente(s) tal como grupo carboxilo, puede mencionarse una sal con una base (por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio, una sal de potasio, etc., o una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal calcio y similares).
El compuesto objetivo [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención incluye su sal interna, un aducto, un solvato y un hidrato.
El compuesto objetivo [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteralmente y usarse como preparaciones farmacéuticas comúnmente usadas tales como un comprimido, gránulo, cápsula, polvo, disolución para inyección e inhalante. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede usarse con un excipiente o un diluyente aceptable para productos farmacéuticos generales tales como un aglutinante, disgregante, sustancia de relleno, carga y lubricante, para formar una preparación según el procedimiento usual.
La dosis de administración del compuesto objetivo [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención puede variar dependiendo del procedimiento de administración, edad, peso y condición de un paciente, y es generalmente de aproximadamente 0,01 a 300 mg/kg, particularmente preferentemente de aproximadamente 0,1 a 30 mg/kg por día.
El compuesto objetivo [I] de la presente invención puede prepararse según el siguiente (Procedimiento A) y (Procedimiento B), pero no se limita a estos procedimientos.
Procedimiento A
El compuesto objetivo [I] de la presente invención puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [II]:
6
en la que Z^{1} representa un residuo reactivo y A tiene el mismo significado que se define anteriormente,
con un compuesto representado por la fórmula [III]:
7
en la que R^{1}, R^{2} y X tienen los mismos significados que se definen anteriormente,
o una sal del mismo y, opcionalmente, transformando el producto en una sal farmacéuticamente aceptable.
Como ejemplos de la sal del compuesto [lll] puede usarse una sal con un ácido inorgánico tal como clorhidrato y sulfato, o una sal con una base inorgánica tal como una sal de metal alcalino y una sal de metal alcalinotérreo.
Como residuo reactivo de Z^{1} pueden usarse residuos reactivos comúnmente usados tales como un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi inferior y un grupo arilsulfoniloxi, entre los que se prefiere particularmente el átomo de halógeno.
La reacción del compuesto [II] con el compuesto [Ill] o la sal del mismo puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado o sin disolvente en presencia o ausencia de un aceptor de ácido.
Como disolvente puede ser adecuado cualquier disolvente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y puede usarse adecuadamente, por ejemplo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol propílico, acetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, éter, dioxano, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo o un disolvente mixto de estos disolventes.
Esta reacción se realiza adecuadamente a de 0 a 120ºC, particularmente a de temperatura ambiente a 80ºC.
Como aceptor de ácido puede usarse adecuadamente una base inorgánica (por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico y carbonato de potasio, alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, metal alcalino tal como sodio, e hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico e hidróxido potásico, etc.) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.).
Procedimiento B
Además, entre el compuesto objetivo [I] de la presente invención,
el compuesto representado por la fórmula [I-a]:
8
en la que R^{21} representa (1) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico, bicíclico o tricíclico que puede estar sustituido o (2) un grupo amino que puede estar sustituido, y representado por la fórmula:
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100 
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y R^{1} y A tienen los mismos significados que se definen anteriormente,
puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [IV]:
9
en la que R^{4} representa un grupo protector para un grupo amino, y R^{1} y A tienen los mismos significados que se definen anteriormente,
o una sal del mismo, con el compuesto representado por la fórmula [V]:
R^{21}-H
o una sal del mismo, para obtener un compuesto representado por la fórmula [VI]:
10
en la que R^{1}, R^{4}, R^{21} y A tienen los mismos significados que se definen anteriormente,
o una sal del mismo, y eliminando el grupo protector para el grupo amino (R^{4}) del producto y, opcionalmente, transformando el producto en una sal farmacéuticamente aceptable.
Como ejemplos de sales de los compuestos [IV] a [VI] puede usarse una sal con un ácido inorgánico tal como clorhidrato y sulfato, o una sal con una base inorgánica tal como una sal de metal alcalino y una sal de metal alcalinotérreo.
Como grupo protector para el grupo amino de R^{4} puede usarse adecuadamente cualquiera de los grupos protectores comúnmente usados para el grupo amino tales como grupo t-butoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo trifluoroacetilo, grupo cloroacetilo, grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, etc.
La reacción del compuesto [IV] o una sal del mismo con el compuesto [V] o una sal del mismo puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado o sin disolvente en presencia o ausencia de un agente de condensación.
Como disolvente puede ser adecuado cualquier disolvente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y puede usarse adecuadamente, por ejemplo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol propílico, acetona, dimetilformamida, tetrahidrofurano, éter, dioxano, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo o un disolvente mixto de estos disolventes.
Esta reacción se realiza adecuadamente a de 0 a 120ºC, particularmente a de temperatura ambiente a 80ºC.
Para el agente de condensación puede usarse adecuadamente hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, DCC (diciclohexilcarbodiimida), EDC (1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida), cloroformiatos (por ejemplo, cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo) y carbonildiimidazol.
Por tanto, para promover la reacción, pueden añadirse aditivos tales como base (carbonato sódico, hidrogenocarbonato de sodio, trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.), 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxisuccinimida, etc., a los anteriores agentes de condensación.
La posterior eliminación del grupo protector (R^{4}) para el grupo amino del compuesto [VI] puede llevarse a cabo según el procedimiento convencional y puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un disolvente adecuado o sin disolvente mediante un tratamiento con ácido, tratamiento con base o reducción catalítica.
Como disolvente puede ser adecuado cualquier disolvente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y puede usarse adecuadamente, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol propílico, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, éter, tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno o un disolvente mixto de estos disolventes.
Esta reacción se realiza adecuadamente a de -78 a 80ºC, particularmente a de 0ºC a temperatura ambiente.
Como ácido puede usarse adecuadamente un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc., y un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.
Como base puede usarse adecuadamente una base inorgánica (por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, etc., carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, carbonato de potasio, etc., alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etc., metal alcalino tal como sodio, etc., e hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, etc.) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, morfolina, N-metilmorfolina, piridina, piperidina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.).
La reducción catalítica puede llevarse a cabo usando adecuadamente paladio-carbono, hidróxido de paladio-carbono, óxido de platino o níquel Raney bajo atmósfera de hidrógeno.
El material de partida [II] de la presente invención puede prepararse, por ejemplo, según el procedimiento descrito en las publicaciones de patente internacional nº WO 98/19998, WO 00/34241, ejemplos de referencia (ejemplo de referencia 1 ó 2) mencionados más adelante y similares.
Por ejemplo, el compuesto [II] puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [10]:
11
en la que A tiene el mismo significado que se define anteriormente,
con un compuesto representado por la fórmula [11]:
[11]Z^{2}-CH_{2}CO-Z^{3}
en la que Z^{2} y Z^{3} representan residuos reactivos que pueden ser iguales o diferentes,
en presencia de un aceptor de ácido (por ejemplo, trietilamina) para obtener un compuesto representado por la fórmula [12]:
12
en la que Z^{2} y A tienen los mismos significados que se definen anteriormente,
y tratando el producto con un agente deshidratante (por ejemplo, oxicloruro fosforoso, anhídrido trifluoroacético, etc.) según el procedimiento convencional.
Como residuo reactivo de Z^{2} o Z^{3} puede usarse adecuadamente el mismo residuo reactivo comúnmente usado como en el Z^{1} anterior.
El material de partida [III] puede prepararse, por ejemplo, mediante el mismo procedimiento que se describe en los ejemplos de referencia (ejemplos de referencia 3 a 14) mencionados más adelante.
Por ejemplo, el compuesto [III] en el que X es -CO- y R^{2} es un grupo representado por la fórmula:
101
puede producirse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [15]:
13
en la que V^{2} representa -COOH y R^{1} tiene el mismo significado que se definen anteriormente,
un material protegido con grupo amino del mismo o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula [16]:
[16]R^{22}-H
en la que R^{22} representa (1) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico, bicíclico o tricíclico que puede estar sustituido o (2) un grupo amino que puede estar sustituido, representado por la fórmula:
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14 
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y forma una amina cíclico o lineal junto con el átomo de hidrógeno,
o una sal del mismo, en presencia de un agente de condensación (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, etc.) y, si es necesario, eliminando el grupo protector para el grupo amino según el procedimiento convencional.
O bien, el compuesto [III] en el que X es -CO- puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [17]:
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15 
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en la que Z^{5} representa un residuo reactivo y R^{1} tiene el mismo significado que se define anteriormente,
un material protegido con grupo amino del mismo o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula [18]:
[18]R^{2}-Sn(R^{5})_{3}
en la que R^{5} representa un grupo alquilo inferior y R^{2} tiene el mismo significado que se define anteriormente,
en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, etc.).
Como grupo protector para el grupo amino puede usarse adecuadamente cualquiera de los mismos grupos protectores comúnmente usados como en el R^{4} anterior. Por tanto, como residuo reactivo de Z^{5} pueden usarse adecuadamente los mismos residuos reactivos comúnmente usados como en el Z^{1} anterior.
Los materiales de partida [10] a [20] pueden prepararse según procedimientos conocidos o del mismo modo que se describen en los ejemplos de referencia mencionados más adelante.
Con el fin de obtener una forma trans del material de partida [III] tomando un anillo de ciclohexano como un plano estándar, puede usarse cada forma trans de los compuestos de ciclohexano de partida (los compuestos [13], [15], [17], etc.).
Por tanto, el material de partida [IV] puede prepararse, por ejemplo, del mismo modo que en el procedimiento descrito en el ejemplo (ejemplo 3-1, (1) a (3)) mencionado más adelante o según estos procedimientos, como se muestra en la siguiente figura. (En la figura, Z^{6} representa un residuo reactivo, R^{4} representa un grupo protector para un grupo amino y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definen anteriormente).
Como residuo reactivo de Z^{6} pueden usarse adecuadamente los mismos residuos reactivos comúnmente usados como en el Z^{1} anterior.
16
El compuesto [I] de la presente invención o su material de partida preparado según lo anterior se aísla en una forma libre o como una sal del mismo, y se purifica. La sal puede prepararse sometiéndola al tratamiento de formación de sales convencionalmente usado.
El aislamiento y la purificación pueden llevarse a cabo aplicando las operaciones químicas usuales tales como extracción, concentración, cristalización, filtración, recristalización, diversos tipos de crromatografías y similares.
En el compuesto de la presente invención, isómeros ópticos tales como isómeros racémicos, isómeros ópticamente activos, diastereómeros, etc. pueden estar presentes solos o como mezclas de los mismos. Un isómero estereoquímicamente puro puede proporcionarse usando un material de partida estereoquímicamente puro o separando un isómero óptico según el procedimiento de separación general para resolución racémica. Por tanto, las mezclas diastereoméricas pueden separarse según el procedimiento convencional, por ejemplo, cristalización fraccionada o por cromatografía.
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Ejemplos
La presente invención se describirá en detalle refiriéndose a los siguientes ejemplos, pero estos ejemplos no pretenden limitar la presente invención.
Ejemplo 1a-1 *
* No es parte de la invención
Una disolución de acetonitrilo-metanol que contenía 100 mg de (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina (ejemplo de referencia 1 mencionado más adelante) y 327 mg de N-(5-nitro-2-piridil)-trans-1,4-ciclohexanodiamina (ejemplo de referencia 3-1 mencionado más adelante) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. Después de secarse el extracto sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con diol (disolvente: 0 al 10% de metanol-cloroformo) para obtener un producto aceitoso. El producto aceitoso se disolvió en 0,5 ml de acetato de etilo-0,5 ml de cloroformo y luego se añadieron a la misma sucesivamente 1,0 ml de ácido clorhídrico 2 N-éter y 2 ml de éter. Los precipitados se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter para obtener (S)-2-ciano-1-[trans-4-(5-nitro-2-piridilamino)ciclohexilamino]acetilpirrolidina\cdotdiclorhidrato (ejemplo 1a-1 en la tabla 1a).
Ejemplos 1a-2 a 1d-152
Usando (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina y materiales de partida correspondientes, se trataron del mismo modo que en el ejemplo 1a-1, se obtuvieron los compuestos de las tablas 1a a 1d mostradas más adelante (ejemplos 1c-1 a 1c-52 y 1d-1 a 152). Casualmente, los materiales de partida correspondientes se obtuvieron mediante el procedimiento similar como se describe en los ejemplos de referencia mencionados más adelante, mediante procedimientos conocidos o mediante un procedimiento en combinación de estos procedimientos.
Siempre y cuando el compuesto del ejemplo 1d-77 se obtenga usando trans-4-(1-piperazinilcarbonil)ciclohexilamina como material de partida.
Por tanto, el compuesto del ejemplo 1c-39 (concretamente, (S)-2-ciano-1-{trans-4-[(N-carboximetil-N-metilamino)carbonil]-ciclohexilamino}acetilpirrolidina\cdotclorhidrato) se obtuvo tratando el compuesto del ejemplo 1c-38 (concretamente, (S)-2-ciano-1-{trans-4-[(N-terc-butoxicarbonilmetil-N-metilamino)carbonil]ciclohexilamino}acetilpirro-
lidina) con ácido trifluoroacético, seguido por tratamiento con ácido clorhídrico.
Por tanto, el compuesto del ejemplo 1d-14 (concretamente, (S)-2-ciano-1-[trans-4-(1-piperazinilcarbonil)ciclohexilamino]-acetilpirrolidina\cdotdiclorhidrato) se obtuvo tratando una forma libre del compuesto del ejemplo 1d-70 ((S)-2-ciano-1-[trans-4-(4-benciloxicarbonil-1-piperazinilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina) con yoduro de trimetilsililo.
Ejemplo 3-1
17
(1) Se disolvieron en agua 5,0 g de trans-4-etoxicarbonilciclohexilamina\cdot diclorhidrato y, después de basificarse la disolución mediante la adición de carbonato de potasio, la disolución se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. Una mezcla del residuo, 5,1 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado y 50 ml de alcohol alílico se sometió a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y luego se diluyó con cloroformo. La disolución de cloroformo se lavó con una disolución acuosa de carbonato de potasio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol-amoniaco acuoso (500:10:1)) para obtener 3,29 g de trans-4-(2-propeniloxicarbonil)ciclohexilamina.
(2) Una mezcla de 507 mg del compuesto obtenido anteriormente en (1), 400 mg de (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina, 714 mg de N,N-diisopropiletilamina y 4 ml de acetonitrilo se agitó a 50ºC durante 12 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se añadieron 476 mg de N,N-diisopropiletilamina, seguido por 4 ml de disolución de acetonitrilo que contenía 803 mg de dicarbonato de di-terc-butilo a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrarse la mezcla de reacción, el concentrado se diluyó con acetato de etilo. La disolución de acetato de etilo se lavó con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol (100:1)) para obtener 658 mg de (S)-2-ciano-1-[N-terc-butoxicarbonil-trans-4-(2-propenil-oxicarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina.
(3) Una mezcla de 600 mg del compuesto obtenido anteriormente en (2), 165 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 271 mg de formiato de amonio y 6 ml de dioxano se agitó a 50ºC durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol (50:1)) para obtener 394 mg de (S)-2-ciano-1-(N-terc-butoxicarbonil-trans-4-carboxiciclohexilamino)acetilpirrolidina.
(4) Una disolución de 2 ml de N,N-dimetilformamida que contenía 150 mg del compuesto obtenido anteriormente en (3), 64 mg de 2-aminometilpiridina, 114 mg de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-carbodiimida y 80 mg de 1-hidroxibenzotriazol se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se añadió una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en 3 ml de acetonitrilo y a la disolución se añadió gota a gota 1 ml de una disolución de acetonitrilo de 118 mg de yoduro de trimetilsililo con enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron metanol y agua y, después de agitar durante un tiempo, la mezcla se neutralizó con una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y luego se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con diol (disolvente: cloroformo) para obtener un producto aceitoso. El producto aceitoso se disolvió en 1 ml de acetato de etilo y luego se añadieron al mismo 0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N-éter seguido por 2 ml de éter y los precipitados se lavaron con éter para obtener 106 mg de (S)-2-ciano-1-[trans-4-(2-piridilmetilaminocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina\cdotdiclorhidrato (ejemplo 3-1 en la tabla 3).
Ejemplos 3-2 a 3-12
Los compuestos de los ejemplos 3-2 a 3-12 en la tabla 3 se obtuvieron del mismo modo que en el ejemplo 3-1 (4) usando (S)-2-ciano-1-(N-terc-butoxicarbonil-trans-4-carboxiciclo-hexilamino)acetilpirrolidina (el compuesto del ejemplo anterior 3-1 (3)) y los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 4-1 a 4-32
Una disolución de 2 ml de acetonitrilo-1 ml de metanol que contenía 100 mg de (R)-3-cloroacetil-4-cianotiazolidina (el compuesto del ejemplo de referencia 2 mencionado más adelante) y 372 mg de N-(5-nitro-2-piridil)-trans-1,4-ciclohexanodiamina se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. Después de secarse el extracto sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con diol (disolvente: 0 al 5% de metanol-cloroformo) para obtener un producto aceitoso. El producto aceitoso se disolvió en 0,5 ml de acetato de etilo-0,5 ml de cloroformo y al mismo se añadió 1,0 ml de ácido clorhídrico 2 N-éter, seguido por 2 ml de éter. Los precipitados se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter para obtener 173 mg de (R)-4-ciano-3-[trans-4-(5-nitro-2-piridilamino)ciclohexilamino]-acetiltiazolidina\cdotdiclorhidrato (ejemplo 4-1 en la tabla 4).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos 4-2 a 4-32 en la tabla 4 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 1
Según el procedimiento descrito en la bibliografía (documento WO 98/19998), la (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina se obtuvo haciendo reaccionar L-prolinamida (producto comercialmente disponible) y bromuro de bromoacetilo, seguido por deshidratación.
Ejemplo de referencia 2
El clorhidrato de L-tioprolinamida se sintetizó según el procedimiento descrito en la bibliografía (Ashworth y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 6, pp. 2745-2748, 1996). Se añadieron 2,36 ml de cloruro de cloroacetilo a una disolución de 150 ml de diclorometano que contenía 5,00 g de clorhidrato de L-tioprolinamida así obtenida y 8,67 ml de trietilamina con enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió una disolución de clorometano que contenía 4,8 ml de piridina y 8,4 ml de anhídrido trifluoroacético, y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa de HCl al 10% y agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, y posteriormente el residuo se cristalizó en éter para obtener 4,82 g de (R)-3-cloro-acetil-4-cianotiazolidina como cristales de color amarillo parduzco.
Ejemplos de referencia 3-1 a 3-40
Una disolución de 5-nitro-2-cloropiridina (2,50 g) y trans-1,4-ciclohexanodiamina (5,40 g) en etanol (15 ml) - tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Los precipitados se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol-amoniaco acuoso concentrado (20:4:1)) y se cristalizó en acetato de etilo para obtener N-(5-nitro-2-piridil)-trans-1,4-ciclohexanodiamina (ejemplo de referencia 3-1 en la tabla 5).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos 3-2 a 3-40 en la tabla 5 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos de referencia 3-41 a 3-44
Una disolución de N,N-dimetilacetamida (30 ml) que contenía 4-nitrofluorobenceno (1,69 g) y trans-1,4-ciclohexanodiamina (4,1 g) se agitó a 144ºC durante 3 días. Después de enfriarse, a la disolución de reacción se añadió una disolución saturada acuosa de carbonato de potasio y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre carbonato de potasio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol-amoniaco (90:10:1)) y el disolvente se eliminó para obtener trans-N-(4-nitrofenil)-1,4-ciclohexanodiamina (ejemplo de referencia 3-41 en la tabla 5)
(2,31 g).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos 3-42 a 3-44 en la tabla 5 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos de referencia 3-45 a 3-47
25 ml de una disolución de etanol que contenía 1,23 g de N-terc-butoxicarbonil-trans-1,4-ciclohexanodiamina, 1,0 g de 1-óxido de 2-cloro-3-nitropiridina y 700 mg de dimetilaminopiridina se sometieron a reflujo bajo atmósfera de argón durante 2 horas.
Después de enfriarse, la disolución de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol (30:1)) para obtener polvo rojo. El compuesto resultante se disolvió en 5 ml de ácido trifluoroacético y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eliminarse el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: amoniaco acuoso-cloroformo saturado-metanol (10:1)) para obtener 110 mg de N-(3-nitropiridina-1-oxid-2-il)-trans-1,4-ciclohexanodiamina (ejemplo de referencia 3-45 en la tabla 5).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos 3-46 a 3-47 en la tabla 5 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente usando materiales de partida correspondientes.
Ejemplos de referencia 3-48 a 3-49
En el disolvente mixto de 5 ml de etanol y 4 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 168 mg de N-terc-butoxicarbonil-trans-4-[(6-cloro-3-piridazinil)amino]ciclohexilamina (ejemplo de referencia 3-46) y 0,5 ml de trietilamina. A la disolución se añadieron 50 mg de 10% de paladio-carbono y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno con presión normal a temperatura ambiente durante 1 día. Después de eliminarse el catalizador mediante filtración, el disolvente se eliminó y el residuo se agitó en 2 ml de ácido trifluoroacético durante 3 horas. El disolvente se eliminó, al residuo se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10%, la mezcla se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Posteriormente, el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 61 mg de trans-4-(piridazin-3-ilamino)ciclohexilamina (ejemplo de referencia 3-48 en la tabla 5).
Por tanto, el compuesto del ejemplo 3-49 en la tabla 5 se obtuvo tratando el material de partida correspondiente (ejemplo de referencia 3-47) del mismo modo que se menciona anteriormente.
Ejemplos de referencia 3-50 a 3-58
Por tanto, los compuestos de los ejemplos 3-50 a 3-58 en la tabla 5 se obtuvieron del mismo modo que en el ejemplo de referencia 9-50 o el ejemplo de referencia 9-55.
Ejemplo de referencia 3-59
Se hicieron reaccionar 4-cloro-2-fenil-5-pirimidincarboxilato de etilo y N-terc-butoxicarbonil-trans-1,4-ciclohexanodiamina en etanol en presencia de dimetilaminopiridina del mismo modo que en el ejemplo de referencia 3-49 para obtener N-terc-butoxicarbonil-trans-4-(5-etoxicarbonil-2-fenil-4-pirimidinilamino)ciclohexilamina.
El compuesto se trató del mismo modo que en el ejemplo de referencia 9-56 (1) y (2) para obtener trans-4-(5-morfolinocarbonil-2-fenil-4-pirimidinilamino)ciclohexilamina (referencia 3-59 en la tabla 5).
Ejemplo de referencia 4
(1) A 150 ml de una suspensión de tetrahidrofurano que contenía 10 g de trans-4-aminociclohexanol se añadieron 15 ml de trietilamina, adicionalmente se añadieron a la misma 50 ml de una disolución de tetrahidrofurano que contenía 2-cloro-5-nitropiridina con enfriamiento en hielo y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: acetato de etilo-hexano (2:1)) para obtener 8,52 g de trans-4-(5-nitro-2-piridilamino)ciclohexanol.
(2) A 10 ml de una disolución de clorometano que contenía 1,0 g del compuesto obtenido anteriormente en (1) se añadieron 1,8 ml de trietilamina, adicionalmente se añadieron a la misma 0,65 ml de cloruro de metanosulfonilo con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió una disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadieron 1,37 g de azida sódica a una disolución del residuo disuelto en 10 ml de dimetilformamida y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 días. Después de enfriarse, a la mezcla de reacción se añadió una disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: acetato de etilo-hexano (1:5)) para obtener 758 mg de cis-4-azida-N-(5-nitro-2-piridil)ciclohexila-
mina.
(3) Una disolución que comprendía 10 ml de tetrahidrofurano - 1 ml de agua que contenía 640 mg del compuesto obtenido anteriormente en (2) y 704 mg de trifenilfosfina se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: acetato de etilo-metanol (10:1)) para obtener 531 mg de N-(5-nitro-2-piridil)-cis-1,4-ciclohexanodiamina (el compuesto del ejemplo de referencia 4 en la tabla 5).
Ejemplos de referencia 5-1 a 5-6
(1) En 600 ml de dimetilformamida se suspendieron 60,0 g de metanosulfonato de trans-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexilo y 20,1 g de azida sódica y la suspensión se agitó a 90ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 47,9 g de cis-4-azida-N-(terc-butoxicarbonil)ciclohexilamina.
(2) En 8 ml de tetrahidrofurano se suspendieron 500 mg del compuesto obtenido anteriormente en (1) y 100 mg de paladio-carbono (húmedo) y la suspensión se agitó vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Durante el transcurso, el hidrógeno en el sistema se sustituyó dos veces. Los insolubles se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol (20:1), seguido por cloroformo-metanol-amoniaco acuoso (100:10:1)) para obtener 395 mg de N-terc-butoxicarbonil-cis-1,4-ciclohexanodiamina.
(3) Una suspensión que comprendía 10 ml de 2-propanol, 2,0 g del compuesto obtenido anteriormente en (2), 1,63 g de 2-cloro-3-nitropiridina y 1,95 ml de diisopropiletilamina se agitó a 80ºC durante 1 día. Después de concentrarse la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió agua a la misma y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (disolvente: cloroformo, seguido por cloroformo-acetato de etilo (7:1)). A una suspensión del compuesto resultante en etanol se añadió ácido clorhídrico-dioxano, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y los precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 2,15 g de diclorhidrato de N-(3-nitro-2-piridil)-cis-1,4-ciclohexanodiamina (ejemplo de referencia 5-1 en la tabla 5).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia 5-2 a 5-6 en la tabla 5 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 6-1
18
(1) Según el procedimiento descrito en la bibliografía (documento JP83-118577), 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo se hizo reaccionar con yoduro de metilo en presencia de LDA (diisopropilamida de litio) para obtener 8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo (el compuesto (1) de la figura anterior).
(Los materiales de partida se sintetizaron según el procedimiento descrito en la bibliografía por Rosemmund y col. (Chem. Ber., 1975, vol. 108, pp. 1871-1895) y la bibliografía por Black y col. (Synthesis, 1981, p. 829)).
(2) Una mezcla de 3,80 g del compuesto obtenido anteriormente en (1), 3,55 g de hidróxido sódico, 16 ml de metanol y 25 ml de agua se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, su pH se ajustó a 5 mediante ácido clorhídrico 2 N y una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 3,46 g de ácido 8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxílico (el compuesto (2) de la figura anterior).
(3) Una mezcla que comprendía 16,19 g del compuesto obtenido anteriormente en (2), 24,51 g de azida de difenilfosforilo, 9,00 g de trietilamina y 160 ml de tolueno se sometió a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, se lavó con una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. A una disolución del compuesto resultante en 100 ml de dimetilacetamida se añadieron gradualmente 9,55 g de terc-butóxido de potasio con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron. A una disolución del compuesto resultante en 100 ml de tetrahidrofurano se añadieron 100 ml de una disolución acuosa que contenía 30,87 g de ácido p-toluenosulfónico hidratado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 10,41 g de 4-terc-butoxicarbonilamino-4-metilciclohexanona (el compuesto (3) de la figura anterior).
(4) Una mezcla que comprendía 10,41 g del compuesto obtenido anteriormente en (3), 11,01 g de triacetoxiborohidruro de sodio, 5,10 ml de bencilamina y 150 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. A una disolución del compuesto resultante en 15 ml de metanol se añadieron 3,32 g de ácido p-toluenosulfónico hidratado, seguido por 160 ml de éter. Los precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter y se secaron para obtener 7,49 g de p-toluenosulfonato de N-bencil-t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexilamina (el compuesto de la figura anterior).
(5) Una mezcla que comprendía 16,63 g del compuesto obtenido anteriormente en (4), 5,0 g de 10% de paladio-carbono y 400 ml de metanol se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm, (101,325 KPa)) durante 24 horas. El 10% de paladio-carbono se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en una mezcla de 50 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% y 300 ml de éter, la fase etérea se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 6,87 g de t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexilamina (el compuesto (5) de la figura anterior).
(6) El filtrado en la etapa (4) anterior se trató con una disolución acuosa de hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se aplicó a cromatografía en columna de NH-gel de sílice (disolvente: hexano-acetato de etilo (30:1 a 3:1) para obtener N-bencil-c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexilamina. Entonces, este compuesto se trató del mismo modo que se describe anteriormente en (5) para obtener c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexilamina (el compuesto (6) de la figura anterior).
Ejemplo de referencia 6-2
Se obtuvo t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroximetil-r-1-ciclohexilamina o c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroximetil-r-1-ciclohexilamina del mismo modo que en el ejemplo de referencia 6-1 (1) a (5) o (6), excepto que se usó cloruro de benciloximetilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa del ejemplo de referencia 6-1 (1).
Por tanto, se obtuvo t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metoximetil-r-1-ciclohexilamina o c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metoximetil-r-1-ciclohexilamina del mismo modo que en el ejemplo de referencia 6-1 (1) a (5) o (6), excepto que se usó cloruro de metoximetilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa del ejemplo de referencia 6-1 (1).
Ejemplos de referencia 7-1 a 7-18
Una mezcla que comprendía 1,70 g de t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexilamina (el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia anterior 6-1 (5)), 2,04 g de 2-cloropirimidina, 3,24 ml de diisopropiletilamina y 13 ml de 2-propanol se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: acetato de etilo-hexano (30:70 a 50:50). El compuesto resultante se disolvió en 4 ml de dioxano, al mismo se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico 4 N-dioxano y la mezcla se agitó durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter. Los cristales resultantes se disolvieron en agua, que se saturó con carbonato de potasio, posteriormente se extrajeron con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 587 mg de 1-metil-1-4-(2-pirimidinilamino)-r-1-ciclohexilamina (ejemplo de referencia 7-1 en la
tabla 5).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia 7-2 a 7-5 en la tabla 5 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente usando los materiales de partida correspondientes.
Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia 7-6 a 7-9 en la tabla 5 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente usando c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexilamina (el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia anterior 6-1, (6)) y los materiales de partida correspondientes.
Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia 7-10 a 7-18 en la tabla 5 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente usando t- o c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-metil-r-1-ciclohexilamina (ejemplo de referencia 6-2) y los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos de referencia 7-19 a 7-23
Se hicieron reaccionar 4-terc-butoxicarbonilamino-4-metilciclohexanona (el compuesto (3) del ejemplo de referencia 6-1) y los materiales de partida correspondientes (un compuesto de amina) en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente durante 16 horas con agitación y luego se llevó a cabo un tratamiento con ácido de la mezcla de reacción para eliminar un grupo protector (grupo t-butoxicarbonilo) para obtener los compuestos de los ejemplos de referencia 7-19 a 7-23 en la tabla 5.
Ejemplos de referencia 8-1 a 8-4
(1) A 160 ml de una disolución de cloruro de metileno que contenía 16,93 g de 4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanona y 10,55 ml de N-metilbencilamina se añadieron 19,08 g de triacetoxiborohidruro de sodio con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se suspendió en hexano y se recogió mediante filtración. Este agua de cristalización se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en NH-gel de sílice (disolvente: hexano-acetato de etilo (97:3 a 83:17)) y el residuo se suspendió adicionalmente en hexano y se recogió mediante filtración, por lo que se combinó con el producto previamente obtenido mediante filtración para dar 13,55 g de N'-bencil-N-terc-butoxicarbonil-N'-metil-trans-1,4-ciclohexanodiamina.
Una suspensión de 13,53 g de este compuesto y 2,00 g de hidróxido de paladio-carbono suspendido en metanol se sometió a hidrogenación catalítica a presión normal a temperatura ambiente durante 5 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 9,93 g de N-terc-butoxicarbonil-N'-metil-trans-1,4-ciclohexanodiamina.
(2) Se usaron el compuesto obtenido anteriormente en (1) y los materiales de partida correspondientes (cloruro) y se hicieron reaccionar a reflujo en 2-propanol en presencia de diisopropiletilamina durante 12 horas como en el ejemplo de referencia 7-1, y el compuesto resultante se sometió a tratamiento con ácido con ácido clorhídrico y luego se neutralizó con carbonato de potasio para obtener los compuestos de los ejemplos de referencia 8-1 a 8-4 en la tabla 5.
Ejemplos de referencia 9-1 a 9-45
2,04 g de hidruro de sodio al 60% se añadieron gradualmente a 150 ml de una disolución de tetrahidrofurano que contenía 10,0 g de trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanol y 7,35 g de 2-cloro-5-nitropiridina, y a la misma se añadieron adicionalmente 30 ml de dimetilsulfóxido y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se aplicó a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo solo a cloroformo-acetato de etilo (20:1)). Los cristales en polvo obtenidos se suspendieron en disolución mixta de acetato de etilo-hexano y se recogieron mediante filtración para obtener 12,20 g de trans-1-terc-butoxicarbonilamino-4-(5-nitro-2-piridiloxi)ciclohexano. A 10 ml de una suspensión de etanol que contenía 800 mg de este compuesto se añadieron 2 ml de disolución de ácido clorhídrico 2 N-dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 568 mg de trans-4-(5-nitro-2-piridiloxi)ciclohexilamina\cdotclorhidrato (ejemplo de referencia 9-1 en la tabla 6).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia 9-2 a 9-45 en la tabla 6 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos de referencia 9-46 a 9-47
Se añadió hidruro de sodio al 60% a 10 ml de una suspensión de tetrahidrofurano que contenía 1,00 g de clorhidrato de trans-4-amino-ciclohexanol y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, a la misma se añadió lentamente 2-cloropirimidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua fría en hielo y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (disolvente: acetato de etilo-hexano (1:4) a cloroformo solo) para obtener 788 mg de trans-4-(2-pirimidiniloxi)ciclohexilamina (ejemplo de referencia 9-46 en la tabla 6).
Por tanto, el compuesto de los ejemplos 9-47 en la tabla 6 se obtuvo del mismo modo que se menciona anteriormente usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 9-48
Se obtuvo trans-1-terc-butoxicarbonilamino-4-(3-nitro-2-piridiloxi)ciclohexano del mismo modo que en el ejemplo de referencia 9-1. Posteriormente, una suspensión de 3,35 g de este compuesto en 30 ml de etanol se agitó a 50ºC y a la misma se añadieron 155 mg de paladio-carbono (seco) y luego 1,6 ml de hidracina monohidratada. Después de agitarse la mezcla durante 10 minutos, a la misma se añadieron 185 mg del paladio-carbono restante y la mezcla se sometió a reflujo durante 40 minutos. Después de enfriarse la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, los insolubles se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en etanol-agua (1:1) y los cristales se recogieron mediante filtración para obtener 2,58 g de trans-1-terc-butoxicarbonil-amino-4-(3-amino-2-piridiloxi)ciclohexano.
Entonces se añadió ácido clorhídrico-dioxano a una disolución de etanol de este compuesto para someterla a tratamiento con ácido para obtener trans-4-(3-amino-2-piridiloxi)ciclohexilamina\cdotclorhidrato (ejemplo de referencia 9-48 en la tabla 6).
Ejemplo de referencia 9-49
Se obtuvo trans-4-(5-etoxi-carbonil-2-metiltiopirimidin-4-iloxi)ciclohexilamina\cdotclorhidrato del mismo modo que en el ejemplo de referencia 9-1 usando trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanol y los materiales de partida correspondientes.
El compuesto de clorhidrato se transformó en una disolución acuosa y la disolución se trató con carbonato de potasio y se extrajo con cloroformo para obtener su forma libre (ejemplo de referencia 9-49).
Ejemplos de referencia 9-50 a 9-54
En 50 ml de cloroformo se disolvieron 2,75 g de N-terc-butoxicarbonil-trans-4-(5-etoxicarbonil-2-metiltiopirimidin-4-iloxi)ciclohexilamina (un compuesto del ejemplo de referencia 9-49 antes de la desprotección (tratamiento con ácido clorhídrico-dioxano)), a la disolución se añadieron 1,73 g de ácido m-cloroperbenzoico al 75% y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se añadieron a la misma 1,14 g de clorhidrato de dimetilamina y 2,79 ml de trietilamina y la mezcla se agitó adicionalmente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadió una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se agitó. Entonces, la fase de cloroformo se recogió mediante separación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: hexano-cloroformo (50:50 a 100:0)) para obtener 2,74 g de N-terc-butoxicarbonil-trans-4-[5-etoxicarbonil-2-(dimetilamino)-pirimidin-4-iloxi]ciclohexilamina.
Este compuesto se desprotegió tratando con ácido clorhídrico-dioxano y posteriormente se neutralizó con carbonato de potasio para obtener trans-4-[5-etoxicarbonil-2-(dimetilamino)pirimidin-4-iloxi]ciclohexilamina (ejemplo de referencia 9-50 en la tabla 6).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia 9-51 a 9-54 en la tabla 6 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente.
Ejemplos de referencia 9-55 a 9-57
(1) En 15 ml de etanol se disolvieron 2,675 g de N-terc-butoxicarbonil-trans-4-[5-etoxicarbonil-2-(dimetilamino)-pirimidin-4-iloxi]ciclohexilamina (el compuesto del ejemplo de referencia 9-50 antes del tratamiento de desprotección), a la misma se añadieron 3,27 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico 3 N a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y luego se añadió a la misma ácido cítrico hasta que la disolución fue neutra. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida para obtener 2,015 g de N-terc-butoxicarbonil-trans-4-[5-carboxi-2-(dimetilamino)pirimidin-4-iloxi]ciclohexilamina.
(2) El compuesto obtenido anteriormente en (1) se usó como material de partida y se hizo reaccionar con un compuesto de amina de partida del mismo modo que en el ejemplo de referencia 11-1. El compuesto resultante (clorhidrato) se transformó en una disolución acuosa y la disolución se trató con carbonato de potasio y se extrajo con cloroformo para obtener una forma libre.
Por tanto, se obtuvieron los compuestos de los ejemplos de referencia 9-55 a 9-57 en la tabla 6.
Ejemplos de referencia 9-58 a 9-64
(1) 0,494 ml de DMSO se añadieron lentamente gota a gota a 10 ml de una disolución de cloruro de metileno que contenía 0,526 ml de cloruro de oxalilo bajo atmósfera de gas argón a -78ºC. Después de 15 minutos desde que se completó la adición, se añadieron gota a gota 30 ml de una suspensión de cloruro de metileno que contenía trans-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexanol y además 30 minutos más tarde se añadieron a la misma 2,52 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y a 0ºC durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se suspendió en un disolvente mixto de hexano-éter isopropílico y se recogió mediante filtración para obtener 0,903 g de 4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanona.
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(2) A 350 ml de una disolución de tolueno que contenía 33,05 g del compuesto obtenido anteriormente en (1) se añadieron gota a gota 313 ml de disolución de hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M - tolueno a -78ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Después de descomponerse un reactivo en exceso añadiendo 33 ml de metanol gota a gota a la mezcla, a la misma se añadieron 100 ml de agua y la mezcla se agitó durante 1 hora. Los insolubles precipitados se eliminaron mediante filtración. La fase orgánica del filtrado se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo resultante se suspendió en disolvente mixto de cloroformo-éter isopropílico con calentamiento y los insolubles se eliminaron mediante filtración. El filtrado se concentró y luego se realizó la misma operación con éter isopropílico. El filtrado resultante se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: acetato de etilo-hexano (1:2 a 1:1)) y los cristales incoloros obtenidos se suspendieron adicionalmente en disolvente mixto de hexano-éter isopropílico con calentamiento y se sometieron a filtración a 0ºC para obtener 6,95 g de cis-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexanol.
(3) Los compuestos de los ejemplos de referencia 9-58 a 9-64 en la tabla 6 se obtuvieron del mismo modo que en el ejemplo de referencia 9-1 usando el cis-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexanol anteriormente obtenido y los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 10-1
(1) Una mezcla que comprendía 9,13 g de 4-terc-butoxicarbonil-amino-4-metilciclohexanona, 3,05 g de borohidruro de sodio y 100 ml de alcohol isopropílico se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Con enfriamiento en hielo, la mezcla de reacción se diluyó con una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 9,20 g de una mezcla de t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexanol y c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexanol.
(2) Una mezcla que comprendía 9,20 g del compuesto obtenido anteriormente en (1), 8,26 g de cloruro de ácido p-metoxibenzoico, 5,93 g de dimetilaminopiridina y 100 ml de cloruro de metileno se sometió a reflujo durante 20 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se lavó con una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó. El residuo se cristalizó en n-hexano para obtener 0,68 g de c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-O-(4-metoxifenilcarbonil)-r-1-ciclohexanol (compuesto cis).
Por tanto, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente: acetato de etilo/n-hexano (1/10)] para obtener 3,50 g de una mezcla (1:5) del compuesto anterior (compuesto cis) y t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-O-(4-metoxifenilcarbonil)-r-1-ciclohexanol (compuesto trans).
(3) Una mezcla que comprendía 10,68 g del compuesto cis obtenido anteriormente en (2), 6,10 g de hidróxido sódico, 150 ml de metanol y 120 ml de agua se calentó a temperatura exterior de 75ºC durante 1 hora. Después de enfriarse la mezcla de reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 6,61 g de c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexanol.
(4) Se obtuvieron 1,77 g de t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexanol del mismo modo que anteriormente en (3) usando 3,50 g de la mezcla (1:5) de forma cis y forma trans obtenida anteriormente en (2).
Ejemplos de referencia 10-2 a 10-8
Los compuestos de los ejemplos de referencia 10-2 y 10-3 en la tabla 6 se obtuvieron del mismo modo que en el ejemplo de referencia 9-1 usando t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexanol (ejemplo de referencia 10-1 (4)) y los materiales de partida correspondientes. Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia 10-4 a 10-8 en la tabla 6 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente usando c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexanol (ejemplo de referencia 10-1 (3)) y los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos de referencia 11-1 a 11-38 y 12-1 a 12-96
Una mezcla que comprendía 500 mg de ácido trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico, 250 mg de N-metilbencilamina, 434 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 306 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 5 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se basificó añadiendo una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 691 mg de N-bencil-trans-4-terc-butoxicarbonilamino-N-metilciclohexanocarboxamida. Una mezcla que comprendía 670 mg de este compuesto, 5 ml de ácido clorhídrico 4 N-dioxano y 5 ml de dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró para obtener 585 mg de clorhidrato de trans-4-amino-N-bencil-N-metilciclohexanocarboxamida (ejemplo de referencia 11-1 en la tabla 7).
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Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia de 11-2 a 11-38 y 12-1 a 12-96 en la tabla 7 y tabla 8 mencionados más adelante se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente usando los compuestos de amina de partida correspondientes (compuestos de amina de cadena lineal o compuestos de amina secundaria cíclica tales como un compuesto de piperidina, un compuesto de piperazina, etc.). (Siempre que en el caso de compuestos libres puedan obtenerse saturando una disolución acuosa de un compuesto de sal de clorhidrato con carbonato de potasio, y después extrayendo la disolución con cloroformo, secando el extracto sobre sulfato de sodio y eliminado el disolvente a presión reducida).
(Como compuestos de amina de partida (un compuesto de piperidina, un compuesto de piperazina, etc.) se usaron aquellos sintetizados por los procedimientos de los ejemplos de referencia 15-1 a 15-11 mencionados más adelante, o procedimientos conocidos o procedimientos combinados de los mismos).
Ejemplo de referencia 12-97
(1) Una mezcla que comprendía 4,5 g de ácido trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico, 2,29 g de tiomorfolina, 3,90 g de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 2,74 g de 1-hidroxibenzotriazol y 30 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
La mezcla de reacción se basificó añadiendo una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en éter diisopropílico y los precipitados se recogieron mediante filtración para obtener N-terc-butoxicarbonil-trans-4-(4-tiomorfolinilcarbonil)ciclohexilamina.
(2) A 50 ml de una disolución de cloroformo que contenía 5,4 g del compuesto obtenido anteriormente en (1) se añadieron 8,9 g de ácido m-cloroperbenzoico al 75% con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se basificó añadiendo una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en éter diisopropílico y los precipitados se recogieron mediante filtración.
Entonces, este compuesto se suspendió en 25 ml de dioxano, al mismo se añadió disolución de ácido clorhídrico 4 N-dioxano (25 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas. Se añadió éter a la mezcla de reacción y los precipitados se recogieron mediante filtración y se disolvieron en agua. La disolución se basificó añadiendo carbonato de potasio y se extrajo con cloroformo. Después de secarse el extracto sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en éter diisopropílico y los precipitados se recogieron mediante filtración para obtener trans-4-(1,1-dioxo-4-tiomorfolinilcarbonil)ciclohexilamina (ejemplo de referencia 12-97 en la tabla 8).
Ejemplos de referencia 13-1 a 13-7
A 50 ml de una suspensión de cloruro de metileno que contenía 5,07 g de ácido trans-4-(benciloxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico se añadieron 4,0 ml de cloruro de tionilo y 0,3 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y 500 mg del sólido residual se añadieron a 8 ml de una disolución de cloruro de metileno fría en hielo que contenía 207 mg de 2-aminopirimidina y 0,4 ml de trietilamina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, a la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol (50:1)) para obtener 240 mg de N-benciloxicarbonil-trans-4-[(pirimidin-2-ilamino)carbonil]ciclohexilamina.
Este compuesto se aplicó a tratamiento de desprotección para obtener trans-4-[(pirimidin-2-ilamino)carbonil] ciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-1 en la tabla 8).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia 13-2 a 13-7 en la tabla 8 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente usando los materiales de partida correspondientes en lugar de 2-aminopirimidina.
La desprotección se llevó a cabo como se menciona más adelante usando bromuro de hidrógeno-ácido acético. Es decir, el compuesto se agitó en 3 ml de disolución de bromuro de hidrógeno al 30%-ácido acético a 50ºC durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 30 ml de éter diisopropílico y los precipitados se recogieron mediante filtración para obtener un bromhidrato del compuesto desprotegido. Este bromhidrato se transformó en una disolución y la disolución se saturó con carbonato de potasio y se extrajo con cloroformo para obtener una forma
libre.
Siempre que la desprotección del compuesto del ejemplo de referencia 13-2 se lleve a cabo usando paladio-carbono como se menciona más adelante. Es decir, a una suspensión de metanol-tetrahidrofurano del compuesto se añadieron catalizador de 10% de paladio-carbono y formiato de amonio y la mezcla se sometió a reflujo. Los insolubles se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida.
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Ejemplos de referencia 13-8 a 13-16
Bajo atmósfera de argón, una mezcla que comprendía 1,0 g de cloruro de trans-4-(benciloxicarbonilamino)ciclohexanocarbonilo, 1,92 g de tributilfenilestaño, 61 mg de diclorobis(trifenilfosfina)paladio y 10 ml de dioxano se agitó a 110ºC durante 12 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró mediante un concentrador centrífugo y luego el residuo se disolvió en tetrahidrofurano y se evaporó a sequedad con 5 g de gel de sílice. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: acetato de etilo-hexano (1:2) a (1:1) para obtener 883 mg de N-benciloxicarbonil-trans-4-benzoilciclohexilamina.
870 mg de este compuesto se agitaron con 1,0 g de yoduro de trimetilsililo y 5 ml de cloroformo bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 2 horas. La desaparición del material de partida se confirmó mediante CCF, a la mezcla de reacción se añadieron 0,17 ml de metanol y 5 ml de éter dietílico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter dietílico anhidro
y se secaron para obtener 830 mg de trans-4-benzoilciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-8 en la tabla 8).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia 13-9 a 13-16 en la tabla 8 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente.
Ejemplo de referencia 13-17
(1) Se obtuvo cloruro de trans-4-metoxicarbonilciclohexano-1-carbonilo a partir de 5 g de ácido trans-4-metoxicarbonilciclohexano-1-carboxílico y cloruro de oxalilo. Se añadieron gota a gota 7,58 g de morfolina a 50 ml de una disolución de cloruro de metileno de la misma con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: acetato de etilo-hexano (1:1) a acetato de etilo-cloroformo (1:1)) y cristalizó en hexano para obtener 6,49 g de trans-1-metoxicarbonil-4-(morfolinocarbonil)ciclohexano.
(2) Bajo atmósfera de argón, 10 ml de una disolución de tetrahidrofurano que contenía 2,0 g del compuesto obtenido anteriormente en (1) se añadió gota a gota a 40 ml de una disolución de hexano-tetrahidrofurano (3:5) que contenía LDA (diisopropilamida de litio) (0,024 mol) preparada en el momento de uso a -78ºC y la temperatura de la mezcla se elevó hasta -30ºC durante 2 horas, con agitación. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo hasta -78ºC, se hizo reaccionar con 1,46 ml de yoduro de metilo y se dejó reposar a 0ºC, y entonces se añadió agua a la misma y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: acetato de etilo-hexano (1:2) a (1:1)) para obtener 1,47 g de mezcla isomérica de 1-metoxicarbonil-1-metil-4-(morfolinocarbonil)ciclohexano. Esta mezcla se agitó en una mezcla que comprendía 158 mg de hidróxido sódico, 1 ml de etanol y 1 ml de agua a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico, el extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recristalizó en un disolvente mixto que comprendía éter dietílico-hexano para obtener 592 mg de un único isómero de 1-metoxicarbonil-1-metil-4-(morfolinocarbonil)ciclohexano.
(3) 546 mg del compuesto (único isómero) obtenido anteriormente en (2) se agitó en una mezcla que comprendía 251 mg de hidróxido sódico, 5 ml de metanol y 10 ml de agua a 110ºC durante 2 horas. Después de enfriarse, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 mediante ácido clorhídrico al 10%, se extrajo tres veces con cloroformo, el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. 5 ml de una disolución de tolueno que contenía 479 mg del compuesto resultante (ácido carboxílico), 550 mg de azida de difenilfosforilo y 216 mg de alcohol bencílico se agitaron con calentamiento durante 12 horas. Después de enfriarse, a la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y la fase de tolueno se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente: acetato de etilo-hexano (1:2)) a (1:1) para obtener 387 mg de N-benciloxicarbonil-1-metil-4-(morfolinocarbonil)ciclohexilamina.
Este compuesto se desprotegió tratando con yoduro de trimetilsililo para obtener 1-metil-4-(morfolinocarbonil)ciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-17 en la tabla 8).
Ejemplos de referencia 13-18 a 13-21
Se obtuvo N-terc-butoxicarbonil-trans-4-(1-piperazinilcarbonil)ciclohexilamina tratando ácido trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico y piperazina del mismo modo que en el ejemplo de referencia 11-1 anteriormente mencionado.
Se añadió gota a gota clorocarbonato de metilo a una mezcla que comprendía 400 mg de este compuesto, 260 mg de trietilamina y 8 ml de cloruro de metileno con enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se suspendió en éter diisopropílico y los precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 410 mg de N-terc-butoxi-carbonil-trans-4-(4-metoxicarbonil-1-piperazinilcarbonil)ciclohexilamina.
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Este compuesto se desprotegió en condiciones ácidas según el procedimiento convencional y la mezcla ácida se convirtió en básica para obtener trans-4-(4-metoxicarbonil-1-piperazinilcarbonil)ciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-18 de tabla 8).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia 13-19 a 13-21 en la tabla 8 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente.
Ejemplo de referencia 13-22
Una mezcla que comprendía 623 mg de N-terc-butoxicarbonil-trans-4-(piperazinocarbonil)ciclohexilamina, 340 mg de 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona y 5 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol (50:1)) y posteriormente se trituró con éter.
Este compuesto se desprotegió tratando con ácido clorhídrico-dioxano para obtener trans-4-[4-(4-etoxi-1,2-dioxo-3-ciclobuten-3-il)piperazinilcarbonil]ciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-22 en la tabla 8).
Ejemplo de referencia 13-23
(1) Una mezcla que comprendía 1101 mg de N-benciloxicarbonilpiperazina, 1131 mg de 3,4-dibutoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona y 5 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-acetato de etilo (19:1)) para obtener 1570 mg de 1-benciloxicarbonil-4-(4-butoxi-1,2-dioxo-3-ciclobuten-3-il)-piperazina.
Este compuesto se desprotegió tratando con paladio-carbono en presencia de 3 ml de ácido clorhídrico al 10% bajo atmósfera de hidrógeno para obtener 4-(4-butoxi-1,2-dioxo-3-ciclobuten-3-il)-piperazina.
(2) El compuesto obtenido anteriormente en (1) se hizo reaccionar con cloruro de trans-(4-benciloxicarbonilamino)ciclohexanocarbonilo en cloruro de metileno en presencia de trietilamina para obtener N-benciloxicarbonil-trans-4-[4-(4-butoxi-1,2-dioxo-3-ciclobuten-3-il)piperazinocarbonil]ciclohexilamina.
(3) El compuesto obtenido anteriormente en (2) y clorhidrato de dimetilamina se hicieron reaccionar en etanol en presencia de trietilamina para obtener N-benciloxicarbonil-trans-4-[4-(4-dimetilamino-1,2-dioxo-3-ciclobuten-3-il)piperazinilcarbonil]ciclohexilamina. Este compuesto se desprotegió tratando con yoduro de trimetilsililo para obtener trans-4-[4-(4-dimetilamino-1,2-dioxo-3-ciclobuten-3-il)piperazinilcarbonil]ciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-23 en la tabla 8).
Ejemplo de referencia 13-24
0,15 ml de trietilamina y 0,07 ml de cloruro de metanosulfonilo se añadieron a 10 ml de una suspensión de tetrahidrofurano-cloruro de metileno que contenía 0,31 g de N-benciloxicarbonil-trans-4-[(5-hidroxilmetil-2-isoindolinil)carbonil]ciclohexilamina con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó con enfriamiento en hielo durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de secarse el extracto sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó a presión reducida. Al residuo se añadieron 5 ml de dimetilformamida y 0,25 ml de morfolina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de secarse el extracto sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol = 100:1). Este compuesto se trató con paladio-carbono bajo atmósfera de hidrógeno para obtener trans-4-[(5-morfolinometil-2-isoindolinil)carbonil]ciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-24 en la tabla 8).
Ejemplos de referencia 13-25 a 13-29
(1) Se añadieron 20 g de dióxido de manganeso a 120 ml de una disolución de cloroformo que contenía 4,0 g de N-benciloxicarbonil-trans-4-[(5-hidroximetil-2-isoindolinil)carbonil]ciclohexilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El dióxido de manganeso se eliminó mediante filtración a través de Celite y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en hexano-acetato de etilo y los cristales se recogieron mediante filtración para obtener N-benciloxicarbonil-trans-4-[(5-formil-2-isoindolinil)-carbonil]ciclohexilamina.
(2) A una disolución acuosa que contenía 3,35 g de nitrato de plata se añadieron 2,75 g del compuesto obtenido anteriormente en (1) y 110 ml de etanol con enfriamiento en hielo y luego se añadió gota a gota a la misma una disolución acuosa que contenía 2,61 g de hidróxido potásico. La mezcla se agitó con enfriamiento en hielo durante 1 hora y se separó mediante filtración a través de Celite y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. Al residuo se añadieron 50 ml de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con cloroformo. Después de secarse el extracto sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en hexano-éter y los cristales se recogieron mediante filtración para obtener N-benciloxicarbonil-trans-4-[(5-carboxi-2-isoindolinil)carbonil]ciclohexilamina.
(3) El compuesto obtenido anteriormente en (2) se usó y se condensó con un compuesto de amina de partida del mismo modo que en el ejemplo de referencia 11-1 y posteriormente se trató con paladio-carbono bajo atmósfera de hidrógeno para obtener trans-4-[(5-dimetilaminocarbonil-2-isoindolinil)carbonil]ciclohexilamina (referencia 13-25 en la tabla 8).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia 13-26 a 13-29 en la tabla 8 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente.
Ejemplos de referencia 13-30 a 13-33
(1) 2,6 g de carbamato de terc-butilo, 3,5 ml de trietilsilano y 1,15 ml de ácido trifluoroacético se añadieron a 25 ml de una suspensión de acetonitrilo que contenía 3,0 g de N-benciloxicarbonil-trans-4-[(5-formil-2-isoindolinil)carbonil]ciclohexilamina (el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 13-25 (1)), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. Después de secarse el extracto sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en hexano-acetato de etilo y los cristales se recogieron mediante filtración para obtener N-benciloxicarbonil-trans-4-[(5-terc-butoxicarbonilaminometil-2-isoindolinil)carbonil]ciclohexilamina.
(2) El compuesto obtenido anteriormente en (1) se trató con paladio-carbono bajo atmósfera de hidrógeno para obtener trans-4-[(5-terc-butoxicarbonilaminometil-2-isoindolinil)carbonil]ciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-30 en la tabla 8).
(3) El compuesto obtenido anteriormente en (1) se trató con ácido clorhídrico 4 N-dioxano para obtener clorhidrato de N-benciloxicarbonil-trans-4-[(5-aminometil-2-isoindolinil)carbonil]ciclohexilamina.
(4) 0,25 ml de cloruro de ciclopropanocarbonilo se añadieron a 5 ml de una disolución de cloruro de metileno-piridina que contenía 0,5 g del compuesto (clorhidrato) obtenido anteriormente en (3) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa diluida de ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con cloroformo. Después de secarse el extracto sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol = 50:1) para obtener cristales.
Este compuesto se trató con paladio-carbono bajo atmósfera de hidrógeno para obtener trans-4-[(5-ciclopropil-carbonilaminometil-2-isoindolinil)carbonil]ciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-31 en la tabla 8).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia 13-32 a 13-33 en la tabla 8 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente.
Ejemplo de referencia 13-34
(1) 0,08 g de clorhidrato de hidroxilamina y 0,09 g de formiato de sodio se añadieron a 3 ml de una disolución de ácido fórmico que contenía 0,3 g de N-benciloxicarbonil-trans-4-[(5-formil-2-isoindolinil)carbonil]ciclohexilamina (el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 13-25 (1)), y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de secarse el extracto sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en NH-gel de sílice (disolvente: cloroformo-acetato de etilo = 50:1), y el compuesto resultante se trató con yoduro de trimetilsililo para obtener yodhidrato de trans-4-[(5-ciano-2-isoindolinil)carbonil]ciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-34 en la tabla 8).
Ejemplos de referencia 13-35 a 13-46
(1) 17,33 g de cloruro estañoso se añadieron a una suspensión de etanol hidratado (120 ml de etanol + 1,2 ml de agua) que contenía 6,08 g de N-benciloxicarbonil-trans-4-[(6-nitro-1-indolinil)carbonil]ciclohexilamina (el compuesto obtenido del mismo modo que en el ejemplo de referencia 13-1 antes de la desprotección) y la mezcla se sometió a reflujo bajo atmósfera de argón durante 4,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% para ajustar el pH de la mezcla a pH 9 a 10, la mezcla se diluyó con 300 ml de cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego los insolubles se eliminaron mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-acetato de etilo (2:1)) para obtener 4,72 g de N-benciloxicarbonil-trans-4-[(6-amino-1-indolinil)carbonil]ciclohexilamina.
(2) 0,12 ml de piridina y 0,104 ml de anhídrido acético se añadieron a 10 ml de una disolución de cloruro de metileno que contenía 396 mg del compuesto obtenido anteriormente en (1) y la mezcla se agitó durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico al 5% y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase extraída se lavo sucesivamente con agua y una disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-acetato de etilo (1:1)).
Este compuesto se desprotegió tratando con paladio-carbono para obtener trans-4-[(6-acetilamino-1-indolinil)carbonil]ciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-35 en la tabla 8).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia 13-36 a 13-37 en la tabla 8 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente.
(3) Se añadieron 0,085 ml de cloruro de metanosulfonilo a 10 ml de una disolución de piridina que contenía 400 mg del compuesto obtenido anteriormente en (1) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico al 5%, agua y una disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-acetato de etilo (2:1)).
Este compuesto se desprotegió tratando con paladio-carbono para obtener trans-4-[(6-metilsulfonilamino-1-indolinil)carbonil]ciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-38 en la tabla 8).
(4) 15 ml de disolución de N,N-dimetilformamida que contenía 403 mg del compuesto obtenido anteriormente en (1), 169 mg de clorhidrato de N,N-dimetilglicina, 243 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, 173 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 0,181 ml de trietilamina se agitaron a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol (50:1)).
Este compuesto se desprotegió tratando con paladio-carbono para obtener trans-4-{[6-(dimetilamino)-metilcarbonil-1-indolinil]carbonil}ciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-39 en la tabla 8).
(5) 0,8 ml de una disolución acuosa de formalina al 37% y 635 mg de triacetoxiborohidruro de sodio se añadieron a 10 ml de una suspensión de acetonitrilo que contenía 402 mg del compuesto obtenido anteriormente en (1) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase extraída se lavó con agua y salmuera en orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-acetato de etilo (2:1)).
Este compuesto se desprotegió tratando con paladio-carbono para obtener trans-4-[(6-dimetilamino-1-indolinil)carbonil]ciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-40 en la tabla 8).
(6) Los compuestos de los ejemplos de referencia 13-41 a 13-46 se obtuvieron del mismo modo que anteriormente en (1) a (5), excepto que se usó N-benciloxicarbonil-trans-4-[(5-nitro-1-indolinil)carbonil]ciclohexilamina (el compuesto obtenido del mismo modo que en el ejemplo de referencia 13-1) como material de partida.
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Ejemplos de referencia 13-47 a 13-52
451 mg de carbonato de potasio y 238 mg de clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)etilo se añadieron a 5 ml de una disolución de N,N-dimetilformamida que contenía 400 mg de N-benciloxicarbonil-trans-4-[(5-hidroxi-1-indolinil)carbonil]ciclohexilamina (el compuesto obtenido del mismo modo que en el ejemplo de referencia 13-1) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y una disolución del residuo en cloroformo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol
(30:1)).
100 mg de catalizador de 10% de paladio-carbono y 920 mg de formiato de amonio se añadieron a 10 ml de metanol-10 ml de suspensión de tetrahidrofurano que contenía este compuesto y la mezcla se sometió a reflujo durante 17 horas. Los insolubles se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 281 mg de trans-4-{[5-(2-dimetilaminoetil)oxi-1-indolinil]carbonil}ciclohexilamina (ejemplo de referencia 13-47 en la tabla 8).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos de referencia 13-48 a 13-52 en la tabla 8 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente.
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Ejemplos de referencia 14-1 a 14-16
Una mezcla que comprendía 400 mg de ácido cis-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico, 216 mg de 4-hidroxipiperidina, 244 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 686 mg de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 398 \mul de N-metilmorfolina y 11 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 5 ml de dioxano, luego se añadieron a la misma 6 ml de ácido clorhídrico 4 N-dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró, se añadió metanol al residuo y la mezcla se concentró a presión reducida. A continuación se añadió éter al residuo y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener cis-4-(4-hidroxipiperidinocarbonil)ciclohexilamina\cdotclorhidrato (ejemplo de referencia 14-1 en la tabla 8).
Por tanto, los compuestos de los ejemplos 14-2 a 14-16 en la tabla 8 se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente usando los materiales de partida correspondientes. (Siempre que en el caso de los compuestos libres puedan obtenerse saturando una disolución acuosa de un compuesto de sal de clorhidrato con carbonato de potasio, y después extrayendo la disolución con cloroformo, secando el extracto sobre sulfato de sodio anhidro y eliminando el disolvente a presión reducida).
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Ejemplo de referencia 15-1
A una disolución de dimetilformamida (7 ml) que contenía N-(terc-butoxicarbonil)piperazina (1,0 g) se añadieron carbonato de potasio (742 mg) y luego yoduro de butilo (1,09 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas para someterse a reacción, obteniéndose así N-terc-butoxicarbonil-N-butilpiperazina. Este compuesto se trató con ácido con ácido clorhídrico para obtener N-butilpiperazina\cdotdihidrocloruro.
Por tanto, se obtuvo N-isopropilpiperazina\cdotdiclorhidrato del mismo modo que se menciona anteriormente.
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Ejemplo de referencia 15-2
Se añadió clorhidrato de dimetilamina (430 mg) a una disolución de cloruro de metileno (10 ml) que contenía 4-(terc-butoxicarbonil)piperidona (1,0 g), y con enfriamiento en hielo, se añadieron adicionalmente a la misma trietilamina (0,84 ml) y triacetoxiborohidruro (1,17 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas para someterse a reacción, obteniéndose así N-terc-butoxicarbonil-4-dimetilaminopiperidina. Este compuesto se trató con ácido con ácido clorhídrico para obtener 4-(dimetilamino)piperidina\cdotdiclorhidrato.
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Ejemplo de referencia 15-3
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (10,51 g) a una disolución de cloruro de metileno (50 ml) que contenía N-formilpiperazina (5,08 g) y ciclohexanocarboxialdehído (7,50 g) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas para someterse a reacción, obteniéndose así 1-formil-4-ciclohexilmetilpiperazina, que entonces se trató con ácido con ácido clorhídrico para obtener 1-(ciclohexilmetil)piperazina\cdotclorhi-
drato.
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Ejemplo de referencia 15-4
Se añadió gradualmente hidruro de sodio al 60% (0,232 g) a una disolución de tetrahidrofurano (4,5 ml) que contenía 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (0,900 g) y 2-cloropirimidina (0,666 g) y 2 horas más tarde se añadió a la misma dimetilsulfóxido (1,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día para someterse a reacción, obteniéndose así 1-terc-butoxicarbonil-4-(2-pirimidiniloxi)piperidina. Este compuesto se trató con ácido con ácido clorhídrico para obtener 4-(2-pirimidiniloxi)piperidina\cdotclorhidrato.
Por tanto, los siguientes compuestos se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente.
4-(5-Ciano-2-piridiloxi)piperidina\cdotclorhidrato
4-(5-Bromo-2-pirimidiniloxi)piperidina\cdotclorhidrato
4-(p-Nitrofenoxi)piperidina\cdotclorhidrato
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Ejemplo de referencia 15-5
Una mezcla que comprendía ácido N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- carboxílico (700 mg), morfolina (319 \mul), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (702 mg), 1-hidroxibenzotriazol (495 mg) y N,N-dimetilformamida (9 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para someterse a reacción y el compuesto resultante se trató con ácido con ácido clorhídrico para obtener 4-(morfolinocarbonil)piperidina\cdotclorhidrato.
Por tanto, los siguientes compuestos se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente.
4-(Dietilaminocarbonil)piperidina\cdotclorhidrato
4-(N-metil-N-bencilaminocarbonil)piperidina\cdotclorhidrato
4-(p-Clorofenilaminocarbonil)piperidina\cdotclorhidrato
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Ejemplo de referencia 15-6
Una mezcla que comprendía 4-amino-1-(terc-butoxicarbonil)-piperidina (700 mg), ácido benzoico (512 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (804 mg), 1-hidroxibenzotriazol (567 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para someterse a reacción y el compuesto resultante se trató con ácido con ácido clorhídrico para obtener 4-(benzoilamino)piperidina\cdotclorhidrato.
Por tanto, los siguientes compuestos se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente.
4-(2-Piridilcarbonilamino)piperidina\cdotclorhidrato
4-(Ciclohexilcarbonilamino)piperidina\cdotclorhidrato
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Ejemplo de referencia 15-7
Una disolución de acetonitrilo (7 ml) que contenía N-(terc-butoxicarbonil)piperazina (700 mg), cloruro de N-metil-N-fenil-carbamoílo (700 mg) y trietilamina (1,05 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas para someterse a reacción y el compuesto resultante se trató con ácido con ácido clorhídrico para obtener 1-(N-metil-N-fenilaminocarbonil)piperazina\cdotclorhidrato.
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Ejemplo de referencia 15-8
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,65 ml) a una disolución de cloruro de metileno (50 ml) que contenía N-formilpiperazina (5,08 g) y trietilamina (6,85 ml) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas para someterse a reacción, obteniéndose así 1-formil-4-metanosulfonilpiperazina. Este compuesto se trató con ácido con ácido clorhídrico para obtener 1-metanosulfonilpiperazina\cdotclorhidrato. Por tanto, se obtuvo 1-(fenilsulfonil)piperazina\cdotclorhidrato del mismo modo que se menciona anteriormente usando el material de partida correspondiente.
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Ejemplo de referencia 15-9
0,84 ml de trietilamina y 0,37 ml de cloruro de metanosulfonilo se añadieron a 10 ml de una disolución de tetrahidrofurano que contenía 0,99 g de 2-terc-butoxicarbonil-5-(hidroxilmetil)isoindolina con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó con enfriamiento en hielo durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de secarse el extracto sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó a presión reducida. Al residuo se añadieron 20 ml de etanol y 1,02 ml de diisopropiletilamina y la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se añadieron acetato de etilo y una disolución acuosa de ácido clorhídrico al 5%, seguido por extracción. Después de secarse el extracto sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (disolvente: hexano-acetato de etilo =4:1) para obtener un producto aceitoso. Este producto aceitoso se disolvió en 5 ml de dioxano. Entonces, se añadieron 8 ml de ácido clorhídrico 4 N-dioxano a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Los precipitados precipitados mediante la adición de 20 ml de éter se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter para obtener 5-(etoximetil)isoindolina\cdotclorhidrato.
Por tanto, los siguientes compuestos se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente.
5-(Metoximetil)isoindolina\cdotclorhidrato
5-(Isopropiloximetil)isoindolina\cdotclorhidrato
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Ejemplo de referencia 15-10
0,85 ml de trietilamina y 0,35 ml de cloroformiato de metilo se añadieron a 8 ml de una disolución de cloruro de metileno que contenía 0,72 g de 5-amino-2-terc-butoxicarbonilisoindolina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de secarse el extracto sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (disolvente: cloroformo-acetato de etilo =2:1) para obtener un aceite. Este aceite se disolvió en 5 ml de dioxano, luego se añadieron al mismo 8 ml de ácido clorhídrico 4 N-dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Los precipitados precipitados mediante la adición de 20 ml de éter se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter para obtener 5-(metoxicarbonilamino)isoindolina\cdotclorhidrato.
Por tanto, los siguientes compuestos se obtuvieron del mismo modo que se menciona anteriormente.
5-(Acetilamino)isoindolina\cdotclorhidrato
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Ejemplo de referencia 15-11
Se usaron 2-terc-butoxicarbonil-5-aminoisoindolina (el compuesto obtenido del mismo modo que en el documento WO 00/23428) y dimetilglicina como materiales de partida y se hicieron reaccionar del mismo modo que en el ejemplo de referencia 11-1 para obtener 5-(dimetilaminometilcarbonilamino)isoindolina.
En la siguiente tabla 1a a tabla 1d y tabla 2 a tabla 8 se muestran estructuras químicas y propiedades físicas de los compuestos de los ejemplos anteriores y ejemplos de referencia. (En las tablas, "Me" representa un grupo metilo. Por tanto, en la tablas, MS\cdotAPCI (m/z) representa el valor de espectrometría de masas (espectro de masas por ionización química a presión atmosférica)).
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TABLA 1c 
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19
TABLA 1c (continuación)
20
TABLA 1c (continuación)
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TABLA 1d
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TABLA 1d (continuación)
30
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TABLA 1d (continuación)
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TABLA 1d (continuación)
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TABLA 1d (continuación)
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TABLA 1d (continuación)
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TABLA 1d (continuación)
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TABLA 1d (continuación)
38
TABLA 1d (continuación)
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TABLA 1d (continuación)
40
TABLA 1d (continuación)
41
TABLA 1d (continuación)
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TABLA 1d (continuación)
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TABLA 3
45
TABLA 3 (continuación)
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TABLA 4
47
TABLA 4 (continuación)
48
TABLA 4 (continuación)
49
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TABLA 5
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TABLA 5 (continuación)
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TABLA 5 (continuación)
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TABLA 6
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TABLA 7
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TABLA 8
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TABLA 8 (continuación)
81
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TABLA 8 (continuación)
88
TABLA 8 (continuación)
89
TABLA 8 (continuación)
90

Claims (17)

1. Un compuesto alifático de 5 miembros de anillo que contiene nitrógeno representado por la fórmula [I]:
91
en la que
A representa -CH_{2}- o -S-,
R^{1} representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxialquilo C_{1-6} o un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6},
X representa CO,
R^{2} representa
(1) un grupo cíclico seleccionado de:
\quad
un grupo fenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo perhidroazepinilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo benzotienilo, un grupo tienopiridilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo dihidropirrolopiridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinoxalinilo y grupos cíclicos parcialmente o completamente saturados de los mismos;
que puede tener 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de los siguientes sustituyentes del grupo A:
Sustituyentes del grupo A:
un átomo de halógeno; grupo ciano; un grupo nitro; un grupo oxo; un grupo hidroxi; un grupo carboxi; un grupo oxidilo; grupo amino; un grupo carbamoílo; un grupo aminosulfonilo; un grupo alquilo C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo alcanoílo C_{2-7}; un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo; un grupo alcanoílo C_{2-7} sustituido con alcoxi C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-6}-carbonilo; un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo sustituido con alcoxi C_{1-6}-carbonilo; un grupo alquiltio C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-sulfonilo; un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con dialquil C_{1-6}-amino; un grupo dialquil C_{1-6}-aminocarboniloxi; un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con grupo(s) seleccionados de un grupo amino, un grupo carbamoílo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo amino mono o disustituido; un grupo amino mono o disustituido; un grupo carbamoílo mono o disustituido; un grupo cicloalquilo C_{3-8} sustituido o sin sustituir; un grupo cicloalquil C_{3-8} sustituido o sin sustituir-CO-; un grupo cicloalquil C_{3-8} sustituido o sin sustituir-alquilo C_{1-6}; un grupo fenilo sustituido o sin sustituir; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-O-; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-CO-; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-alquilo C_{1-6}; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-O-alquilo C_{1-6}; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-sulfonilo; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-alcoxi C_{1-6}; un grupo fenil sustituido o sin sustituir-alcoxi C_{1-6}-carbonilo; un grupo cicloalquenilo C_{3-8} sustituido o sin sustituir; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-O-; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-CO-; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-CO-grupo alquilo C_{1-6}; y un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-grupo alquilo C_{1-6};
o
(2) un grupo amino que puede tener 1 ó 2 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de los siguientes sustituyentes del grupo B:
Sustituyentes del grupo B:
un grupo alquilo C_{1-6}; un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-6}; un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-6}-carbonilo; un grupo hidroxialquilo C_{1-6}; un grupo carboxialquilo C_{1-6}; un grupo cicloalquilo C_{3-8}; un grupo cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}; un grupo fenilo; un grupo fenilalquilo C_{1-6}; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico; y un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico-grupo alquilo C_{1-6};
en el que cuando el "sustituyente seleccionado de los sustituyentes del grupo A" sea un grupo aminoalquilo C_{1-6} mono o disustituido, un grupo amino mono o disustituido o un grupo carbamoílo mono o disustituido, entonces el sustituyente tiene sustituyente(s) seleccionados de los sustituyentes del grupo C:
Sustituyentes del grupo C:
un grupo alquilo C_{1-6}; un grupo hidroxialquilo C_{1-6}; un grupo alcanoílo C_{2-7}; un grupo cicloalquil C_{3-8}-carbonilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo; un grupo alquil C_{1-6}-sulfonilo; un grupo carbamoílo sustituido con dialquilo C_{1-6}; un grupo alcanoílo C_{2-7} sustituido con dialquil C_{1-6}-amino; un grupo fenilo; un grupo fenil-O-; un grupo fenil-CO-; un grupo fenilalcanoílo C_{2-7}; un grupo fenilalquilo C_{1-6}; un grupo fenilalcoxi C_{1-6}; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico-O-; un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico-CO-; y un grupo amino sustituido con grupos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros monocíclicos;
cuando el "sustituyente seleccionado de los sustituyentes del grupo A" sea un grupo cicloalquilo C_{3-8} sustituido, un grupo cicloalquil C_{3-8} sustituido-CO-, un grupo cicloalquil C_{3-8} sustituido-alquilo C_{1-6}, un grupo fenilo sustituido, un fenil sustituido-O-, un grupo fenil sustituido-CO-, un grupo fenil sustituido-alquilo C_{1-6}, un grupo fenil sustituido-O-alquilo C_{1-6}, un grupo fenil sustituido-sulfonilo, un grupo fenil sustituido-alcoxi C_{1-6}, un grupo fenil sustituido-alcoxi C_{1-6}-carbonilo, un grupo cicloalquenilo C_{3-8} sustituido, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido-O-, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido-CO-, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido-CO-grupo alquilo C_{1-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido-grupo alquilo C_{1-6}, entonces el sustituyente tiene sustituyente(s) seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro y un grupo
oxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es
\quad
(1) un grupo cíclico seleccionado del grupo que está constituido por un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo dihidropirrolopiridilo y parcialmente o grupos cíclicos parcialmente o completamente saturados de los mismos;
\quad
que puede estar sustituido; o
\quad
(2) un grupo amino sustituido.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es
\quad
(1) un grupo cíclico seleccionado del grupo que está constituido por un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo dihidropirrolopiridilo y grupos cíclicos parcialmente o completamente saturados de los mismos;
que puede tener 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de los siguientes sustituyentes del grupo A'
Sustituyentes del grupo A':
un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo oxo, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alcanoílo C_{2-7}, un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-6}, un grupo cicloalquil C_{3-8}-CO-, un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, un grupo fenil sustituido o sin sustituir-alquilo C_{1-6}, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-O- y un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido o sin sustituir-CO-;
en el que cuando el "sustituyente seleccionado de los sustituyentes del grupo A'" sea un grupo fenilo sustituido, un grupo fenil sustituido-alquilo C_{1-6}, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido-O- o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido-CO-, entonces el sustituyente tiene sustituyente(s) seleccionados de un átomo de halógeno, grupo ciano, grupo nitro y grupo oxo;
o
(2) un grupo amino sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que son iguales o diferentes y seleccionados del grupo B':
\newpage
Sustituyentes del grupo B':
un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-6}, un grupo pirimidinilo, un grupo tiazolilo y un grupo tiadiazolilo.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} es
(1) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido o (2) un grupo amino que puede estar sustituido, representado por la fórmula:
92
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es -CH_{2}-.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es -CH_{2}- y R^{1} es átomo de hidrógeno.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A as -CH_{2}-, R^{1} es átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo cíclico que puede estar sustituido.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es -CH_{2}-, R^{1} es átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo amino sustituido.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que tiene una estructura parcial mostrada a continuación.
93
10. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que está constituido por:
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(dimetilaminocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(morfolinocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(5-pirimidinilaminocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(N-etil-N-metoxietilaminocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(N-etil-N-isopropilaminocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(N-metil-N-butilaminocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-[(S)-2-metoximetilpirrolidin-1-ilcarbonil]ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(3-carbamoilpiperidinocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(4-acetilpiperazin-1-il-carbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(2-isoindolinilcarbonil)-ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-[4-(3-piridilcarbonil)piperazin-1-ilcarbonil]ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-{trans-4-[4-(3-tenoil)piperazin-1-il-carbonil]ciclohexilamino}acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-{trans-4-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-ilcarbonil]ciclohexilamino}acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(cis-2,6-dimetilmorfolinocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(5-nitro-2-isoindolinilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(piperidinocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(4-carbamoilpiperidinocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(1-pirrolidinilocarbonil)-ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(4-ciclopropilcarbonilpiperazin-1-ilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(4-propionilpiperazin-1-ilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(1-indolinilcarbonil)ciclohexilamino] acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-ilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-[4-(2-pirimidiniloxi)-piperidinocarbonil]ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-{trans-4-[4-(5-bromo-2-pirimidiniloxi)-piperidinocarbonil]ciclohexilamino}acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(cis-3,5-dimetil-4-bencil-piperazin-1-ilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(4-ciclohexilcarbonilaminopiperidinocarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-{trans-4-[4-(N-fenilcarbamoil)piperazin-1-ilcarbonil]ciclohexilamino}acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(4-etoxicarbonilpiperazin-1-ilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-{trans-4-[4-(2-tienil)piperidinocarbonil]ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(1,1-dioxoperhidro-1,4-tiazin-4-ilcarbonil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(R)-4-ciano-3-[trans-4-(dimetilaminocarbonil)ciclohexilamino]acetiltiazolidina;
(R)-4-ciano-3-[trans-4-(2-isoindolinilcarbonil)ciclohexilamino]acetiltiazolidina;
(R)-4-ciano-3-[trans-4-(morfolinocarbonil)ciclohexilamino]acetiltiazolidina; y
(R)-4-ciano-3-[trans-4-(pirrolidinilocarbonil)ciclohexilamino]acetiltiazolidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Un procedimiento para preparar un compuesto alifático de 5 miembros de anillo que contiene nitrógeno representado por la fórmula [I]:
94
en la que A, R^{1}, X y R^{2} se definen como en la reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [II]:
95
en la que A tiene el mismo significado que se define anteriormente y Z^{1} representa un residuo reactivo,
con un compuesto representado por la fórmula [III]:
96
en la que R^{1}, X y R^{2} tienen el mismo significado que se define anteriormente, o una sal del mismo, y opcionalmente transformar el producto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como un medicamento.
13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 a 10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad que se espera mejore inhibiendo la actividad de dipeptidilpeptidasa IV.
14. Uso de un compuesto según la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de diabetes.
15. Use de un compuesto según la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de diabetes de tipo 2.
16. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como un componente eficaz.
17. La composición farmacéutica según la reivindicación 16 en la que la composición farmacéutica es un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV.
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