NO324519B1 - Alifatisk nitrogenholdig 5-kantet ring-forbindelse - Google Patents

Alifatisk nitrogenholdig 5-kantet ring-forbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO324519B1
NO324519B1 NO20031490A NO20031490A NO324519B1 NO 324519 B1 NO324519 B1 NO 324519B1 NO 20031490 A NO20031490 A NO 20031490A NO 20031490 A NO20031490 A NO 20031490A NO 324519 B1 NO324519 B1 NO 324519B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
substituted
trans
cyano
cyclohexylamino
Prior art date
Application number
NO20031490A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031490L (no
NO20031490D0 (no
Inventor
Kosuke Yasuda
Hiroshi Morimoto
Saburo Kawanami
Masataka Hikota
Takeshi Matsumoto
Kenji Arakawa
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of NO20031490D0 publication Critical patent/NO20031490D0/no
Publication of NO20031490L publication Critical patent/NO20031490L/no
Publication of NO324519B1 publication Critical patent/NO324519B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en ny alifatisk nitrogenholdig 5-leddet ringforbindelse med overlegen dipeptidylpeptidase IV (DPPIV) -inhiberende virkning egnet til bruk som et farmasøytisk middel.
Bakgrunn
Dipeptidylpeptidase IV (DPPIV) er en type serinprotease som spesifikt hydrolyserer et dipeptid av Xaa-Pro eller Xaa-Ala (derXaa kan være enhver aminosyre) fra N-enden i en polypeptid-kjede.
Det foreligger flere rapporter med hensyn til hvilken rolle DPPIV (også referert til som CD26) spiller i kroppen og dens forhold til sykdommer (Holst, et al., Diabetes, Vol. 47, s. 1663-1670, 1998; Augurstyns, et al., Current Medicinal Chemistry, Vol. 6, s. 311-327, 1999; Meester, et al., Immunol. Today, Vol. 20, s. 367-375, 1999; og, Fleicher, et al., Immunol. Today, Vol. 15, s. 180-184, 1994).
GLP-1 (glucagon-liknende peptid 1) er et peptidhormon som hovedsakelig virker i pankreas etter utskillelse fra den nedre delen av tynntarmen etter inntak av måltider, og har primært en funksjon ved å forsterke glukose-indusert insulin-utskillelse. I tillegg foreligger det flere rapporter som foreslår at GLP-1 har en appetitt-dempende virkning. DPPIV hydrolyserer GLP-1 og danner et inaktivt eller antagonistisk peptid.
Substanser som inhiberer enzym-aktiviteten i DPPIV fremmer insulinutskillelses-responsen til oralt tilført glukose ved å fremme virkningen av indre GLP-1 for på denne måten å fremme svekket glukose-toleranse.
Følgelig er DPPIV-inhibitorer ansett for å være egnet til profylakse og behandling av diabetes (særlig diabetes type 2), osv. De er også forventet å være effektive i profylakse og behandling av andre sykdommer indusert eller forverret av redusert glukose-toleranse (inkludert hyperglykemi (slik som postprandial hyperglykemi), hyperinsulinemi, diabetes-komplikasjoner (slik som nyreforstyrrelser og neurologiske forstyrrelser), lipid-metabolismeforstyrrelser og fedme mm).
En forventer også at DPPIV-inhibitorer er effektive i profylakse og behandling av sykdommer som en tenker å forbedre ved å fremme den appetitt-hemmende virkningen av GLP-1 (inkludert overspisning og fedme mm).
DPPIV (CD26) tilstede på overflata av T-celler blir også sterkt oppregulert etter T-celleaktivering, og spiller en viktig rolle i aktivering og forøkning av T-celler. T-celleaktivitet er kjent for å bli undertrykt når DPPIV (CD26) blokkeres av antistoffer eller inhiberende substanser. Det har også vært interesse for vekselvirkningen mellom dette enzymet og den patologiske tilstanden i kollagen-metabolismeforstyrrelser og sykdommer forbundet med unormal immunitet. For eksempel blir DPPIV (CD26) den positive raten for perifere blod T-celler økt i rheumatoide pasienter, og det er påvist høye verdier for DPPIV-aktivitet i rutinen hos pasienter med nyrebetennelse. Dessuten har DPPIV (CD26) vist seg å spille en viktig rolle ved inntrengen av HIV i lymfocytter.
Følgelig er substanser som hindrer DPPIV (CD26) forventet å oppvise profylaktiske og terapeutiske effekter mot sykdommer inkludert autoimmune sykdommer (slik som artritt og reumatisk artritt), osteoporose, AIDS og f ra stø ting av transplanterte organer og vev.
På den andre siden er det beskrevet 2-cyanipyrrolidin-derivater med DPPIV-inhiberende effekt patentpublikasjonene W098/19998 og WO00/34241.
Oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelsen anviser en ny alifatisk nitrogenholdig 5-leddet ringforbindelse med en utmerket DPPIV-inhiberende effekt.
Som et resultat av flittig forskning for å løse problemene beskrevet foran, har oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelsen framskaffet en ny alifatisk nitrogenholdig 5-leddet ringforbindelse med DPPIV-inhiberende effekt.
Den foreliggende oppfinnelsen angår en alifatisk nitrogenholdig 5-leddet ringforbindelse representert ved formelen [I]:
der A representerer -CH2- eller -S-,
R<1>representerer hydrogenatom, en d-6 alkylgruppe, en hydroksy d-6alkylgruppe eller en d-6 alkoksy d-6 alkylgruppe,
X representerer -CO-,
R2 representerer
(1) en syklisk gruppe valgt blant: fenyl-, sykloheksyl-, pyrrolidinyl-, tetrazolyl-, furyl-, thienyh, thiazolyl-, piperidyl-, piperazinyl-, morfolinyl-, thiomorfolinyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, perhydroazepinyl-, indolinyl-, isoindolinyl-, benzothienyl-, thienopyridyl-, pyrrolopyridyl-, dihydropyrrolopyridyl-, quinolyl-, isoquinolyl-, quinoksalinyl-og helt eller delvis mettete sykliske grupper av samme; som kan ha 1-3 substituenter som er identiske eller forskjellige og kan velges blant de følgende substituentene i gruppe A:
Substituenter i gruppe A:
et halogenatom; en cyanogruppe; nitrogruppe; oksogruppe; hydroksy gruppe; karboksygruppe; oksidylgruppe; aminogruppe; karbamoylgruppe; aminosulfonylgruppe; en d-e alkylgruppe; en d-6 alkoksygruppe; en C2.7alkanoylgruppe; en d-6 alkoksykarbonylgruppe; en d-6 alkoksy-substituert C2.7alkanoylgruppe; en d_6alkoksykarbonyl-substituert d-6 alkoksygruppe; en d-e alkoksykarbonyl-substituert d_6 alkoksykarbonylgruppe; en d_6 alkylthiogruppe; en Ci^ alkylsulfonylgruppe; en di- Ci^alkylamino-substituert Ci_6alkoksygruppe; en di-C^ alkylaminokarboksy-gruppe; en C16alkylgruppe substituert med gruppe(r) valgt blant amino-, karbamoyl-, et halogenatom, hydroksy-, karboksy-, en C16 alkoksygruppe og mono- eller di-substituert aminogruppe; en mono- eller di-substituert aminogruppe; en mono- eller di-substituert karbamoylgruppe; en substituert eller usubstituert C3-8sykloalkylgruppe; en substituert eller usubstituert C3-8sykloalkyl-CO-; en substituert eller usubstituert C3-8sykloalkyl-l Ci-6alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenylgruppe;en substituert eller usubstituert fenyl-O-gruppe; en substituert eller usubstituert fenyl-CO-gruppe; en substituert eller usubstituert fenyl- C16alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenyl-O- Ci-6alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenylsulfonylgruppe; en substituert eller usubstituert fenyl- Ci-6alkoksygruppe; en substituert eller usubstituert fenyl- d-6 alkoksykarbonylgruppe; en substituert eller usubstituert C3-8sykloalkenylgruppe; en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe; en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-O; en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO; en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO- Ci-6alkylgruppe; og en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe- Ci-6alkylgruppe,
eller
(2) en aminogruppe som kan ha 1 eller 2 substituenter som er identiske eller forskjellige og valgt blant de følgende substituentene i gruppe B: en d-e alkylgruppe; en d-6alkoksy-substituert d-6alkylgruppe; en d-6 alkoksykarbonyl-substituert d-e alkylgruppe; en hydroksy d-6alkylgruppe; en karboksy d-6alkylgruppe; en Ci-6sykloalkylgruppe; en Ci-6sykloalkyl- Ci-6alkylgruppe; en fenylgruppe; en fenyl- Ci-6alkylgruppe; en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe; og en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe- d-6alkylgruppe; hvor, når "substituenten valgt blant substituentene i gruppe A" er en mono- eller di-substituert amino-Ci-6akylgruppe, en mono- eller di-substituert aminogruppe eller en mono- eller di-substituert karbamoylgruppe, så har substituenten substituent(er) valgt blant substituentene fra gruppe C: en Ci-6alkylgruppe; en hydroksy- Ci-6alkylgruppe; en C2-7alkanoylgruppe; en C3-8sykloalkylkarbonylgruppe; en Ci-6alkoksygruppe; en Ci-6alkoksykarbonylgruppe; en Ci-6alkylsulfonylgruppe; en di- d-6alkyl-substituert karbamoylgruppe; en di- d-6alkylamino-substituert C2-7alkanoylgruppe; en fenylgruppe; en fenyl-O-gruppe; en fenyl-CO-gruppe; en fenyl- C2-7alkanoylgruppe; en fenyl- C1-6alkylgruppe; en fenyl- C1-6alkoksygruppe; en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe; en monosyklisk 5- eller 6-leddet
heterosyklisk gruppe-O; en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO-; og en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-substituert aminogruppe;
når "substituenten valgt blant substituentene fra gruppe A" er en substituert C3-8sykloalkylgruppe, en substituert C3-8sykloalkyl-CO-gruppe, en substituert C3-8sykloalkyl-d-6alkylgruppe, en substituert fenylgruppe, en substituert fenyl-O-, en substituert fenyl-CO-gruppe, en substituert fenyl- C16alkylgruppe, en substituert fenyl-O- C16alkylgruppe, en substituert fenylsulfonylgruppe, en substituert fenyl- Ci-6alkoksygruppe, en substituert fenyl- Ci-6alkoksykarbonylgruppe, en substituert C3-8sykloalkenylgruppe, en substituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe, en substituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-O-, en substituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO-, en substituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO- Ci-6alkylgruppe eller en substituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe- C16 alkylgruppe, så har substituenten substituent(er) valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, nitrog ru ppe og en oksogruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av samme.
Selv om optiske isomerer basert på et asymmetrisk karbon kan være tilstede i forbindelsen [I] ifølge oppfinnelsen, omfatter den foreliggende oppfinnelsen enhver av disse optiske isomerer samt blandinger av samme. Selv om isomerer (cis-form eller trans-form) også er tilstede basert på de relative posisjonene for substituenter med hensyn til standardplanet for en syklisk gruppe, omfatter også den foreliggende oppfinnelsen enhver av disse isomerer samt blandinger av samme.
I følge oppfinnelsen omfatter eksempler på en lavere alkylgruppe, en lavere alkylthiogruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en lavere alkoksygruppe og en lavere alkylamino-gruppe lineære eller forgrenete grupper med 1 til 6 karbonatomer, og særlig de med 1 til 4 karbonatomer. Og eksempler på en lavere alkanoylgruppe og en lavere alkanoylamino-gruppe omfatter lineære eller forgrenete grupper med 2 til 7 karbonatomer, og særlig de med 2 til 5 karbonatomer. Eksempler på en lavere sykloalkylgruppe og lavere sykloalkenylgruppe omfatter de med 3 til 8 karbonatomer, og særlig 3 til 6 karbonatomer. Eksempler på en lavere alkylengruppe omfatter lineære eller forgrenete grupper med 1 til 6 karbonatomer, og særlig 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på en lavere alkenylgruppe og lavere alkenylengruppe omfatter de med 2 til 7 karbonatomer, og særlig 2 til 5 karbonatomer. Videre omfatter eksempler på et halogenatom fluor, klor, brom og jod.
I tittelforbindelsen [I] ifølge oppfinnelsen omfatter eksempler på hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe representert ved R<3>hydrogenatom, metylgruppe, osv. Blant disse er hydrogenatom mest foretrukket.
I forbindelsen [I] ifølge oppfinnelsen omfatter eksempler på "hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroksy lavere alkylgruppe eller lavere alkoksy lavere alkylgruppe"
representert ved R<1>: hydrogenatom, metylgruppe, hydroksymetyl-gruppe og metoksymetyl-gruppe. Blant disse er hydrogenatom foretrukket.
I forbindelsen [I] ifølge oppfinnelsen omfatter en syklisk gruppedel av "en syklisk gruppe som kan være substituert" representert ved R<2>:
(i) en monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk hydrokarbon-gruppe og
(ii) en monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk heterosyklisk gruppe.
Slike monosykliske, bisykliske eller trisykliske hydrokarbon-grupper omfatter de med 3 til 15 karbonatomer, som kan være helt eller delvis mettet.
Monosykliske hydrokarbon-grupper inkluderer de med 3 til 7 karbonatomer, slik som fenylgruppe, sykloheksylgruppe, syklopentylgruppe, syklobutylgruppe, syklopropylgruppe, osv.
Bisykliske hydrokarbon-grupper omfatter slike med 9 til 11 karbonatomer, slik som en indanylgruppe, en indenylgruppe, en naftylgruppe, en tetrahydronaftylgruppe og helt eller delvis mettete sykliske grupper av samme, osv.
Trisykliske hydrokarbon-grupper omfatter slike med 12 til 15 karbonatomer, slik som en fluorenylgruppe, en anthrylgruppe, en fenanthrylgruppe og helt eller delvis mettete sykliske grupper av samme.
Monosykliske, bisykliske eller trisykliske heterosykliske grupper omfatter en monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk heterosyklisk gruppe som inneholder 1 til 4 heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, som kan være helt eller delvis mettet.
Monosykliske heterosykliske grupper omfatter en heterosyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom og som omfatter en mettet eller umettet 5- til 7-leddet ring, slik som: pyrrolidinylgruppe, en imidazolidinylgruppe, en pyrazolidinylgruppe, en oksolanylgruppe, en thiolanylgruppe, en pyrrolinylgruppe, en imidazolinylgruppe, en pyrazolinylgruppe, en pyrrolylgruppe, en imidazolylgruppe, en pyrazolylgruppe, en triazolylgruppe, en tetrazolylgruppe, en furylgruppe, en oksazolylgruppe, en isoksazolylgruppe, en oksadiazolylgruppe, en thienylgruppe, en thiazolylgruppe, en isothiazolylgruppe, en thiadiazolylgruppe, en piperidylgruppe, en piperazinylgruppe, en morfolinylgruppe, en thiomorfolinylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyranyl-gruppe, en tetrahydropyridylgruppe, en dihydropyridazinylgruppe, en perhydroazepinylgruppe, en perhydrothiazepinyl og helt eller delvis mettete sykliske grupper av slike.
Bisykliske heterosykliske grupper omfatter en heterosyklisk gruppe som inneholder 1 til 3 heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom og omfattende to mettete eller umettete 5- til 7-leddete sammenkoplete ringer, slik som: en indolinylgruppe, en isoindolinylgruppe, en indolylgruppe, en indazolylgruppe, en isoindolylgruppe, en benzimidazolylgruppe, en benzothiazolylgruppe, en benzoksazolylgruppe, en benzodioksolanylgruppe, en benzothienylgruppe, en benzofurylgruppe, en thienopyridylgruppe, en thiazolopyridylgruppe, en pyrrolopyridylgruppe, en dihydropyrrolopyridylgruppe, en quinolylgruppe, en isoquinolylgruppe, en quinoksalinylgruppe, en quinazolinylgruppe, en ftalazinylgruppe, en cinnolinylgruppe, en kromanylgruppe, en isokromanylgruppe, en naftyridinylgruppe og helt eller delvis mettete sykliske grupper av disse.
Trisykliske heterosykliske grupper omfatter en heterosyklisk gruppe som inneholder 1 til 4 heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom og omfattende tre mettete eller umettete 5- til 7-leddete ringer som er sammenkoplet, slik som: en benzoksolanopyrimidylgruppe, en -karbolinylgruppe, en carbazolylgruppe, en fenothiazinylgruppe, a fenoksazinylgruppe og helt eller delvis mettete sykliske grupper av disse.
Blant disse sykliske grupper (monosykliske, bisykliske eller trisykliske hydrokarbon-grupper eller monosykliske, bisykliske eller trisykliske heterosykliske grupper),
"(i) en monosyklisk hydrokarbon-gruppe med 3 til 7 karbonatomer,
(ii) en bisyklisk hydrokarbon-grupper med 9 til 11 karbonatomer,
(iii) en monosyklisk heterosyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, eller (iv) en bisyklisk heterosyklisk gruppe som inneholder 1 til 3 heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom og omfattende to 5- til 7-leddete ringer som er sammenkoplet"
er foretrukket, slik som:
"fenyl-, sykloheksyl-, syklopentyl-, syklobutyl-, syklopropyl-, indanyl-, indenyl-, naftyl-, tetrahydronaftyl, pyrrolidinyl-, imidazolidinyl-, pyrazolidinyl-, oksolanyl-, thiolanyl-, pyrrol-inyl-, imidazolinyl-, pyrazolinyl-, pyrrolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, furyl-, oksazolyl-, isoksazolyl-, oksadiazolyl-, thienyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, thiadiazolyl-, piperidyl-, piperazinyl-, morfolinyl-, thiomorfolinyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyranyl-, tetrahydropyridyl-, dihydropyridazinyl-, perhydroazepinyl-, perhydrothiazepinyl-, indolinyl-, isoindolinyl-, indolyl-, indazolyl-, isoindolyl-, benzimidazolyl-, benzo-thiazolyl-, benzoksazolyl-, benzodioksolanyl-, benzothienyl-, benzofuryl-, thienopyridyl-, thiazolopyridyl-, pyrrolopyridyl-, dihydropyrrolopyridyl-, quinolyl-, isoquinolyl-, quinoksalinyl-, quinazolinyl-, ftalazinyl-, cinnolinyl-, kromanyl-, isokromanyl-, naftyridinyl- og helt eller delvis mettete sykliske grupper av disse".
Blant disse omfatter de mere foretrukne eksemplene:
"fenylgruppe, sykloheksylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en tetrazolylgruppe, en furylgruppe, en thienylgruppe, en thiazolylgruppe, en piperidylgruppe, en piperazinylgruppe, en morfolinylgruppe, en thiomorfolinylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyridazinylgruppe, en perhydroazepinylgruppe, en indolinylgruppe, en isoindolinylgruppe, en benzothienylgruppe, en thienopyridylgruppe, en pyrrolopyridylgruppe, en dihydropyrrolopyridylgruppe, en quinolylgruppe, en isoquinolylgruppe, en quinoksalinylgruppe og helt eller delvis mettete sykliske grupper av disse", og ytterligere foretrukne eksempler omfatter: "en pyrrolidinylgruppe, en piperidylgruppe, en piperazinylgruppe, en morfolinylgruppe, en thiomorfolinylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en indolinylgruppe, en isoindolinylgruppe, en pyrrolopyridylgruppe, en dihydropyrrolopyridylgruppe og helt eller delvis mettete sykliske grupper av disse"
Blant disse omfatter spesielt foretrukne eksempler:
"1-pyrrolidinylgruppe, 1-piperidylgruppe, 1-piperazinylgruppe, 4-morfolinylgruppe, 4-thiomorfolinylgruppe, 2-pyridylgruppe, 2-pyrimidinylgruppe, 2-isoindolinylgruppe, 1-indolinylgruppe, 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-ylgruppe".
"En syklisk gruppe (en monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk hydrokarbon-gruppe eller en monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk heterosyklisk gruppe) som kan være substituert" representert ved R<2>kan være usubstituert eller ha 1 til 3 substituenter som kan være identiske eller forskjellige.
Substituenter den sykliske gruppen har ingen spesielle begrensninger, og eksempler på slike er substituenter valgt blant "substituenter i gruppe A". Blant disse er "substituenter i Gruppe A'" mere foretrukket.
I tittelforbindelsen [I] ifølge oppfinnelsen, kan "en aminogruppe som kan være substituert" representert ved R2 være usubstituert eller kan være en aminogruppe med 1 eller 2 substituenter som er identiske eller forskjellige (en mono- eller di-substituert aminogruppe).
Substituenter i aminogruppen har ingen spesielle begrensninger, og eksempler på slike substituenter er "substituenter fra gruppe B". Blant disse er "substituenter fra gruppe B'" de mest foretrukne.
"En aminogruppe som kan være substituert" representert ved R2 er fortrinnsvis en substituert aminogruppe (en mono- eller di-substituert aminogruppe), og helst "en aminogruppe substituert med 1 eller 2 substituenter som er identiske eller forskjellige og valgt blant gruppen bestående av en lavere alkylgruppe (metylgruppe, etylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, osv.), en lavere sykloalkylgruppe, en lavere alkoksy-substituert lavere alkylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en thiazolylgruppe og en thiadiazolylgruppe" er foretrukket. Blant disse er følgende spesielt foretrukket: "(i) en aminogruppe di-substituert med substituenter som er identiske eller forskjellige og valgt blant en lavere alkylgruppe (metylgruppe, etylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, osv.), en lavere sykloalkylgruppe og en lavere alkoksy-substituert lavere alkyl-gruppe; eller
(ii) en aminogruppe mono-substituert med en substituent valgt blant en pyrimidinylgruppe, en thiazolylgruppe og en thiadiazolylgruppe", og
"en aminogruppe di-substituert med substituenter som er identiske eller forskjellige og valgt blant en lavere alkylgruppe (metylgruppe, etylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, osv.), en lavere sykloalkylgruppe og en lavere alkoksy-substituert lavere alkylgruppe".
— Substituenter f ra gruppe A:
Som substituenter fra gruppe A, kan en nevne følgende substituenter:
et halogenatom (Cl, F, Br, osv.); cyanogruppe; nitrogruppe, oksogruppe, hydroksygruppe, karboksygruppe; oksidylgruppe; aminogruppe; karbamoylgruppe; aminosulfonylgruppe; en lavere alkylgruppe; en lavere alkoksygruppe; en lavere alkanoylgruppe; en lavere alkoksykarbonylgruppe; en lavere alkoksy-substituert lavere alkanoylgruppe; en lavere alkoksykarbonyl-substituert lavere alkoksygruppe; en lavere alkoksykarbonyl-substituert lavere alkoksykarbonylgruppe; en lavere alkylthiogruppe; en lavere alkylsulfonylgruppe; en di-lavere alkylamino-substituert lavere alkoksygruppe; en di-lavere alkylaminokarboksy-gruppe; en lavere alkylgruppe substituert med gruppe(r) valgt blant aminogruppe, karbamoylgruppe, et halogenatom, hydroksygruppe, karboksygruppe, en lavere alkoksygruppe og en mono- eller di-substituert aminogruppe (substituenter iden substituerte aminogruppe-delen har ingen spesielle begrensninger, og eksempler på disse omfatter substituenter fra gruppe C beskrevet nedenfor.);
en mono- eller di-substituert aminogruppe eller en mono- eller di-substituert karbamoylgruppe (substituenter i den substituerte aminogruppen eller den substituerte karbamoylgruppen har ingen spesielle begrensninger, og eksempler på disse omfatter substituenter fra gruppe C beskrevet nedenfor.);
en substituert eller usubstituert lavere sykloalkylgruppe, en substituert eller usubstituert lavere sykloalkyl-CO-, en substituert eller usubstituert lavere sykloalkyl-lavere alkylgruppe, en substituert eller usubstituert fenylgruppe, en substituert eller usubstituert fenyl-O-,
en substituert eller usubstituert fenyl-CO-, en substituert eller usubstituert fenyl-lavere alkylgruppe, en substituert eller usubstituert fenyl-O-lavere alkylgruppe, en substituert eller usubstituert fenylsulfonylgruppe, en substituert eller usubstituert fenyl-lavere alkoksygruppe, en substituert eller usubstituert fenyl-lavere alkoksykarbonylgruppe, en substituert eller usubstituert sykloalkenylgruppe (en syklobutenylgruppe, osv.), en substituert eller usubstituert bisyklisk heterosyklisk gruppe, en substituert eller usubstituert monosyklisk 5-
eller 6-leddet heterosyklisk gruppe, en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-O-, en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO-, en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO-lavere alkylgruppe, og en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-lavere alkylgruppe (substituenter i den substituerte lavere sykloalkylgruppe-delen, substituerte fenylgruppe-delen, substituerte lavere sykloalkenylgruppe-delen, substituerte bisykliske heterosykliske gruppe-delen eller den substituerte monosykliske 5- eller 6-leddete heterosykliske gruppe-delen har ingen spesielle begrensninger, og eksempler på disse omfatter et halogenatom (Cl, F, Br, osv.), cyanogruppe, nitrogruppe, oksogruppe og substituenter substituentene fra gruppe C beskrevet nedenfor.
Den monosykliske 5- eller 6-leddete heterosykliske gruppe-delen omfatter også en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, og spesifikke eksempler omfatter en piperidylgruppe, en piperazinylgruppe, en morfolinylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en imidazolidinylgruppe, en pyrazolidinylgruppe, en pyrrolylgruppe, en imidazolylgruppe, en pyrazolylgruppe, en thiazolylgruppe, en thiadiazolylgruppe, en thienylgruppe, osv.
Den bisykliske heterosykliske gruppe-delen omfatter også en bisyklisk heterosyklisk gruppe som inneholder 1 til 3 heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom og omfattende to 5- eller 6-leddete ringer som er forenet, og eksempler på slike omfatter en isoindolinylgruppe, en indolinylgruppe, osv.)
—Substituenter gruppe A' (spesielt foretrukne substituenter for gruppe A): Som spesielt foretrukkete substituenter fra gruppe A kan en nevne følgende substituenter: et halogenatom (Cl, osv.); cyanogruppe; nitrogruppe; oksogruppe; karbamoylgruppe; en lavere alkylgruppe; en lavere alkoksygruppe; en lavere alkanoylgruppe; en lavere alkoksykarbonylgruppe; en lavere alkoksy-substituert lavere alkylgruppe, en mono- eller di-substituert aminogruppe (en lavere sykloalkylkarbonyl-substituert aminogruppe, osv.), en mono- eller di-substituert karbamoylgruppe (en fenyl-substituert karbamoylgruppe, osv.), en lavere sykloalkyl-CO-, en substituert eller usubstituert fenylgruppe (fenylgruppe, en halofenylgruppe, osv.), en substituert eller usubstituert fenyl-lavere alkylgruppe (en fenyl-lavere alkylgruppe, en halofenyl-lavere alkylgruppe, osv.), en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe (en thienylgruppe, osv.), en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-O- (en pyrimidinyl-oksygruppe, en halopyrimidinyloksygruppe, osv.), og en substituert eller usubstituert
monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO- (en pyridylkarbonylgruppe, en thienylkarbonylgruppe, osv.).
(I beskrivelsen foran omfatter den monosykliske 5- eller 6-leddete heterosykliske gruppe-delen en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, slik som en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en thienylgruppe.)
Substituenter gruppe B:
Substituenter fra gruppe B omfatter:
en lavere alkylgruppe; en lavere alkoksy-substituert lavere alkylgruppe; en lavere alkoksykarbonyl-substituert lavere alkylgruppe; en hydroksy lavere alkylgruppe; en karboksy lavere alkylgruppe; en substituert eller usubstituert lavere sykloalkylgruppe,
en substituert eller usubstituert lavere sykloalkyl-lavere alkylgruppe, en substituert eller usubstituert fenylgruppe, en substituert eller usubstituert fenyl-lavere alkylgruppe,
en substituert eller usubstituert bisyklisk hydrokarbon-gruppe, en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe, en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-lavere alkylgruppe, og en substituert eller usubstituert bisyklisk heterosyklisk gruppe-lavere alkylgruppe (substituenter i den substituerte lavere sykloalkylgruppe-delen, substituerte fenylgruppe-delen, substituerte bisykliske hydrokarbon-gruppe-delen, substituerte monosykliske 5- eller 6-leddete heterosykliske gruppe-delen eller den substituerte bisykliske heterosykliske gruppe-delen har ingen spesielle begrensninger, slik som substituenter fra gruppe C angitt nedenfor.
En bisyklisk hydrokarbongruppe-del omfatter en bisyklisk hydrokarbon-gruppe med 9 til 11 karbonatomer, slik som en indanylgruppe.
En monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-del omfatter også en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, slik som
en piperidylgruppe, en piperazinylgruppe, en morfolinylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en imidazolidinylgruppe, en pyrazolidinylgruppe, en pyrrolylgruppe, en imidazolylgruppe, en pyrazolylgruppe, en thiazolylgruppe, en thiadiazolylgruppe, en thienylgruppe.
En bisyklisk heterosyklisk gruppe-del omfatter også en bisyklisk heterosyklisk gruppe som inneholder 1 til 3 heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom og omfattende to 5- eller 6-leddete sammenkoplete ringer, slik som en benzodioksolanylgruppe).
Substituenter f ra gruppe B' (mere foretrukkete substituenter fra gruppe B):
Foretrukkete substituenter fra gruppe B er:
en lavere alkylgruppe (metylgruppe, etylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, osv.), en lavere sykloalkylgruppe, en lavere alkoksy-substituert lavere alkylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en thiazolylgruppe, en thiadiazolylgruppe.
Spesielt foretrukkete substituenter fra gruppe B er:
I tilfellet der R2 er en di-substituert aminogruppe,
en lavere alkylgruppe (metylgruppe, etylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, osv.), en lavere sykloalkylgruppe og en lavere alkoksy-substituert lavere alkylgruppe; og i tilfellet der R2 er en mono-substituert aminogruppe, en pyrimidinylgruppe, en thiazolylgruppe og en thiadiazolylgruppe.
Substituenter gruppe C:
Substituenter i gruppe C er for eksempel:
en lavere alkylgruppe; en hydroksy-lavere alkylgruppe; en lavere alkanoylgruppe; en lavere sykloalkylkarbonylgruppe; en lavere alkoksygruppe; en lavere alkoksykarbonylgruppe; en lavere alkylsulfonylgruppe; en di-lavere alkyl-substituert karbamoylgruppe; en di-lavere alkylamino-substituert lavere alkanoylgruppe; og en substituert eller usubstituert fenylgruppe, en substituert eller usubstituert fenyl-O-, en substituert eller usubstituert fenyl-CO-, en substituert eller usubstituert fenyl-lavere alkanoylgruppe, en substituert eller usubstituert fenyl-lavere alkylgruppe, en substituert eller usubstituert fenyl-lavere alkoksygruppe, en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe, en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-O- (en pyridyloksygruppe, osv.), en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO- (en pyridylkarbonylgruppe, osv.), og en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-substituert aminogruppe (en pyridylaminogruppe, osv.) (substituenter i den substituerte fenylgruppe-delen eller substituerte monosykliske 5- eller 6-leddete heterosykliske gruppe-delen har ingen spesielle begrensninger, og omfatter for eksempel et halogenatom (Cl, F, Br, osv.), en cyanogruppe, nitrogruppe, oksogruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkanoylgruppe, og en lavere alkoksykarbonylgruppe.
En monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-del omfatter også en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, slik som
en piperidylgruppe, en piperazinylgruppe, en morfolinylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en
imidazolidinylgruppe, en pyrazolidinylgruppe, en pyrrolylgruppe, en imidazolylgruppe, en pyrazolylgruppe, en thiazolylgruppe, en thiadiazolylgruppe, en thienylgruppe, osv.)
I forbindelsen [I] ifølge oppfinnelsen, kan en som R2 når X er-CO-, nevne
(1) en monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk nitrogenholdig heterosyklisk gruppe som kan være substituert eller
(2) en aminogruppe som kan være substituert, representert ved formelen:
som foretrukkete eksempler.
I forbindelsen [I] ifølge oppfinnelsen, blant de to typene cis-trans isomerer basert på en sykloheksyl-ring i strukturen [I] som et standardplan, er en trans-isomerisk forbindelse mere foretrukket sett fra det synspunkt at en oppnår høyere DPPIV-inhiberende aktivitet. I henhold til forbindelsen [I] ifølge oppfinnelsen vil dette bety at en forbindelse med følgende partiell struktur:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av samme er foretrukket.
For en forbindelse der gruppen X er -CO-, er overlegenheten for slike transisomerer betydelig.
Blant forbindelsene [I], kan en gruppere de der R<2>er (1) en syklisk gruppe som kan ha 1 til 3 substituenter som er identiske eller ulike og valgt blant substituentene fra gruppe A, der den sykliske gruppe-delen er (i) en monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk hydrokarbon-gruppe, eller (ii) en monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk heterosyklisk gruppe, eller (2) en aminogruppe med 1 eller 2 substituenter som er identiske eller forskjellige og valgt blant substituentene fra gruppe B. (Forbindelsesgruppe 1)
Som andre forbindelsesgrupper, blant forbindelsene [I] eller den ovennevnte gruppe 1, kan en nevne forbindelser der R2 er (1) en syklisk gruppe som kan være substituert, der den sykliske gruppe-delen er valgt blant følgende (i) til (iv):
"(i) en monosyklisk hydrokarbon-gruppe med 3 til 7 karbonatomer,
(ii) bisykliske hydrokarbon-grupper med 9 til 11 karbonatomer,
(iii) en monosyklisk heterosyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, og (iv) en bisyklisk heterosyklisk gruppe som inneholder 1 til 3 heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom og omfattende to 5- to 7-leddete ringer som er forenet; eller
(2) en substituert aminogruppe (Forbindelsesgruppe 2).
Blant den ovennevnte forbindelsesgruppen 2 kan en også nevne forbindelser der R2 er
(1) en syklisk gruppe som kan være substituert der den sykliske gruppe-delen er en gruppe valgt blant
fenylgruppe, sykloheksylgruppe, syklopentylgruppe, syklobutylgruppe, syklopropylgruppe, en indanylgruppe, en indenylgruppe, en naftylgruppe, tetrahydronaftyl, en pyrrolidinylgruppe, en imidazolidinylgruppe, en pyrazolidinylgruppe, en oksolanylgruppe, en thiolanylgruppe, en pyrrolinylgruppe, en imidazolinylgruppe, en pyrazolinylgruppe, en pyrrolylgruppe, en imidazolylgruppe, en pyrazolylgruppe, en triazolylgruppe, en tetrazolylgruppe, en furylgruppe, en oksazolylgruppe, en isoksazolylgruppe, en oksadiazolylgruppe, en thienylgruppe, en thiazolylgruppe, en isothiazolylgruppe, en thiadiazolylgruppe, en piperidylgruppe, en piperazinylgruppe, en morfolinylgruppe, en thiomorfolinylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyranyl-gruppe, en tetrahydropyridylgruppe, en dihydropyridazinylgruppe, en perhydroazepinylgruppe, en perhydrothiazepinylgruppe, en indolinylgruppe, en isoindolinylgruppe, en indolylgruppe, en indazolylgruppe, en isoindolylgruppe, en benzimidazolylgruppe, en benzothiazolylgruppe, en benzoksazolylgruppe, en benzodioksolanylgruppe, en benzothienylgruppe, en benzofurylgruppe, en thienopyridylgruppe, en thiazolopyridylgruppe, en pyrrolopyridylgruppe, en dihydropyrrolopyridylgruppe, en quinolylgruppe, en isoquinolylgruppe, en quinoksalinylgruppe, en quinazolinylgruppe, en ftalazinylgruppe, en cinnolinylgruppe, en kromanylgruppe, en isokromanylgruppe, en naftyridinylgruppe og helt eller delvis mettete sykliske grupper av disse; eller
(2) en substituert aminogruppe (Forbindelsesgruppe 3).
I gruppe 3, kan en som mere foretrukkete forbindelser nevne slike der R2 er
(1) en syklisk gruppe som kan være substituert, der den sykliske gruppe-delen er en gruppe valgt blant gruppen bestående av fenylgruppe, sykloheksylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en tetrazolylgruppe, en furylgruppe, en thienylgruppe, en thiazolylgruppe, en piperidylgruppe, en piperazinylgruppe, en morfolinylgruppe, en thiomorfolinylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyridazinylgruppe, en perhydroazepinylgruppe, en indolinylgruppe, en isoindolinylgruppe, en benzothienylgruppe, en thienopyridylgruppe, en pyrrolopyridylgruppe, en dihydropyrrolopyridylgruppe, en quinolylgruppe, en isoquinolylgruppe, en quinoksalinylgruppe og helt eller delvis mettete sykliske grupper av disse; eller
(2) en substituert aminogruppe (Forbindelsesgruppe 4).
Foretrukkete forbindelser i gruppe 4 er forbindelser der R2 er
1) en syklisk gruppe som kan være substituert der den sykliske gruppe-delen er en gruppe valgt blant
n pyrrolidinylgruppe, en piperidylgruppe, en piperazinylgruppe, en morfolinylgruppe, en thiomorfolinylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en indolinylgruppe, en isoindolinylgruppe, en pyrrolopyridylgruppe, en dihydropyrrolopyridylgruppe og helt eller delvis mettete sykliske grupper av samme; eller
2) en substituert aminogruppe (Forbindelsesgruppe 5).
Andre foretrukkete forbindelser blant forbindelsene [I] er slike der R2 er
1) en syklisk gruppe som kan ha 1 til 3 substituenter, som er identiske eller forskjellige, valgt blant substituentene fra gruppe A, der den sykliske gruppe-delen er valgt blant gruppen bestående av
n pyrrolidinylgruppe, en piperidylgruppe, en piperazinylgruppe, en morfolinylgruppe, en thiomorfolinylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en indolinylgruppe, en isoindolinylgruppe, en pyrrolopyridylgruppe, en dihydropyrrolopyridylgruppe og helt eller delvis mettete sykliske grupper av disse; eller
2) en aminogruppe substituert med 1 eller 2 substituenter, som er identiske eller forskjellige, valgt blant substituentene fra gruppe B'. (Forbindelsesgruppe 6)
Blant forbindelsene [I], eller blant hver av de ovennevnte gruppene 1, 2, 3, 4, 5 og 6, kan en, når X er -CO-, nevne en gruppe forbindelser der R<2>er (1) en monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk nitrogenholdig heterosyklisk gruppe som kan være substituert eller (2) en aminogruppe som kan være substituert, representert ved formelen:
(Gruppe 8)
Blant forbindelsene [I] eller de ovennevnte gruppene 1,2,3, 4, 5, 6, 7 eller 8, kan en som foretrukkete grupper forbindelser nevne: en forbindelses-gruppe der X er -CO- og A er -CH2-;
en forbindelses-gruppe der X er -CO-, A er -CH2- og R<1>er hydrogenatom;
en forbindelses-gruppe der X er -CO-, A er -CH2- og R<1>er hydrogenatom;
en forbindelses-gruppe der X er -CO-, A er -CH2-, R<1>er hydrogenatom og R2 er en syklisk gruppe som kan være substituert;
en forbindelses-gruppe der X er -CO-, A er -CH2-, R<1>er hydrogenatom og R2 er en substituert aminogruppe;
en forbindelses-gruppe der X er -CO- og A er -S-;
en gruppe forbindelser der X er -CO-, A er -S- og R<1>er hydrogenatom;
en forbindelses-gruppe der X er -CO-, A er -S- og R<1>er hydrogenatom;
en forbindelses-gruppe der X er -CO-, A er -S-, R<1>er hydrogenatom og R2 er en syklisk gruppe som kan være substituert;
en forbindelses-gruppe der X er -CO-, A er -S-, R<1>er hydrogenatom og R2 er en substituert aminogruppe.
I hver av gruppene angitt foran kan en som en foretrukket gruppe forbindelser nevne en gruppe forbindelser med følgende partiell struktur:
Blant forbindelsene [I] kan en nevne følgende forbindelser som eksempler på foretrukkete forbindelser: (S)-2-cyano-1-[trans-4-(dimetylaminokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(morfolinokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(5-pyrimidinylaminokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(N-etyl-N-metoksyetylaminokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(N-etyl-N-isopropylaminokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(N-metyl-N-butylaminokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-[(S)-2-metoksymetylpyrrolidin-1-ylkarbonyl]sykloheksylamino]-acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(3-karbamoylpiperidinokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(4-acetylpiperazin-1-ylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(2-isoindolinylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-[4-(3-pyridylkarbonyl)piperazin-1-ylkarbonyl]sykloheksylamino]-acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-{trans-4-[4-(3-thenoyl)piperazin-1-ylkarbonyl]sykloheksylamino}acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-{trans-4-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-ylkarbonyl]sykloheksylamino}acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(cis-2,6-dimetylmorfolinokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(5-nitro-2-isoindolinylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylpy (S)-2-cyano-1-[trans-4-(piperidinokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(4-karbamoylpiperidinokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(1-pyrrolidinylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(4-syklopropylkarbonylpiperazin-1-ylkarbonyl)sykloheksylamino]-acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(4-propionylpiperazin-1-ylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(1-indolinylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-ylkarbonyl)sykloheksyl-amino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-[4-(2-pyrimidinyloksy)piperidinokarbonyl]sykloheksylamino]-acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-{trans-4-[4-(5-brom-2-pyrimidinyloksy)piperidinokarbonyl]sykloheksyl-amino}acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(cis-3,5-dimetyl-4-benzylpiperazin-1-ylkarbonyl)sykloheksyl-amino]acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(4-sykloheksylkarbonylaminopiperidinokarbonyl)sykloheksyl-aminojacetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-{trans-4-[4-(N-fenylkarbam acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-ylkarbonyl)sykloheksylamino]-acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-{trans-4-[4-(2-thienyl)piperidinokarbonyl]sykloheksylamino}acetylpyrrolidin;
(S)-2-cyano-1-[trans-4-( 1,1-dioksoperhydro acetylpyrrolidin;
(R)-4-cyano-3-[trans-4-(dimetylaminokarbonyl)sykloheksylamino]acetylthiazolidin;
(R)-4-cyano-3-[trans-4-(2-isoindolinylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylthiazolidin;
(R)-4-cyano-3-[trans-4-(morfolinokarbonyl)sykloheksylamino]acetylthiazolidin; og (R)-4-cyano-3-[trans-4-(pyrrolidinylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylthiazolidin.
Tittelforbindelsen [I] eller et farmasøytisk akseptabelt salt av samme ifølge oppfinnelsen har en overlegen inhiberende effekt på enzymaktiviteten hos DPPIV. De har særlig en overlegen inhiberende effekt på humant DPPIV. I tillegg kan de også oppvise høy selektivitet med hensyn til DPPIV (det vil si type IV dipeptidylpeptidase) i ulike serinprotear (foreksempel plasmin, thrombin, prolylendopeptidase, trypsin og dipeptidylpeptidase II).
Forbindelsen [I] eller et farmasøytisk akseptabelt salt av samme ifølge oppfinnelsen fremmer dessuten insulin-utskillelsesresponsen til oralt tilført glukose ved hjelp av dens DPPIV-inhiberende effekt.
Følgelig er forbindelsen [I] eller et farmasøytisk akseptabelt salt av samme ifølge oppfinnelsen egnet som profylaktisk eller terapeutiske midler mot sykdommer relatert til DPPIV (sykdommer formidlet av DPPIV), det vil si, sykdommer som en forventer blir lindret ved inhibering av DPPIV enzym-aktivitet.
Eksempler på slike sykdommer er diabetes (for eksempel type 1 diabetes og type 2 diabetes), hyperglykemi (slik som postprandial hyperglykemi), hyperinsulinemi, diabetes-komplikasjoner (slik som nyreforstyrrelser og neurologiske forstyrrelser), fedme, forspising, lipidmetabolisme-forstyrrelser (slik som hyperlipemi inkludert hypertriglyceridemi med flere), autoimmune sykdommer (slik som artritt og rheumatoid artritt), osteoporose, AIDS og frastøting av transplanterte organer og vev.
Forbindelsen [I] eller et farmasøytisk akseptabelt salt av samme ifølge oppfinnelsen er spesielt egnet som et profylaktisk eller terapeutisk middel mot diabetes (og særlig type 2 diabetes).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har også lav giftighet og har slik en høy grad av sikkerhet når den brukes som en farmasøytisk forbindelse. Den oppviser også overlegen farmakokinetiske karakteristikker [inkludert biotilgjengelighet, in vitro metabolsk stabilitet (stabilitet i humant lever-homogenat), P450-inhiberende effekt, proteinbindende evne mm].
Den DPPIV-inhiberende effekt ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen samt dens farmasøytiske effektivitet (inkludert anti-hyperglykemisk effekt og effekten ved å forbedre insulin-utskillelsesrespons ved glukosetilførsel) basert på at virkning kan bekreftes med kjente framgangsmåter eller metoder ekvivalent med disse (W098/19998; WO00/ 34241; Holst, et al., Diabetes, Vol. 47, s. 1663-1670, 1998; Augustyns, et al., Current Medicinal Chemistry, Vol. 6, s. 311-327, 1999; Meester, et al., Immunol. Today, Vol. 20, s. 367-375, 1999; og, Fleicher, et al., Immunol. Today, Vol. 15, s. 180-184, 1994).
Forbindelsen [I] ifølge oppfinnelsen kan anvendes i farmasøytisk sammenheng eller i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen [I] omfatter et uorganisk syresalt slik som hydroklorid, sulfat, fosfat eller hydrobromid, og et organisk syresalt slik som acetat, fumarat, oksalat, citrat, metansulfonat, benzenesulfonat, tosylat eller maleat, osv. I det tilfellet at en forbindelse har substituent(er) slik som karboksylgruppe, kan en nevne et salt med en base (for eksempel, et alkalimetallsalt slik som et natriumsalt, et kaliumsalt, osv., eller et alkali-jordmetallsalt slik som et kalsium salt og tilsvarende).
Forbindelsen [I] eller et farmasøytisk akseptabelt salt av samme ifølge oppfinnelsen inkluderer dets interne salt, et addukt, en oppløsning og et hydrat.
Forbindelsen [I] eller et farmasøytisk akseptabelt salt av samme ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt og anvendes som kommersielt anvendte farmasøytiske preparater slik som en tablett, granulat, kapsler, pulver, injeksjonsløsning og inhalerings-middel. For eksempel kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen brukes med et bindemiddel eller et fortynningsmiddel akseptable for generelle farmasøytiske midler, slik som et bindemiddel, disintegrasjonsmiddel, fyllmateriale og smøremiddel, for å danne et preparat i henhold til de kjente framgangsmåtene.
Dosen for administrering av forbindelsen [I] eller et farmasøytisk akseptabelt salt av samme ifølge oppfinnelsen kan variere avhenhig av administrerings-måten, alder, vekt og pasientens tilstand, og dosen er generelt 0.01 til 300 mg/kg, særlig 0.1 til 30 mg/kg per dag.
Forbindelsen [I] ifølge oppfinnelsen kan framstilles i henhold til følgende (framgangsmåte A) og (framgangsmåte B), men er ikke begrenset til disse.
(Framgangsmåte A)
Forbindelsen [I] ifølge oppfinnelsen kan framstilles ved å reagere en forbindelse representert ved formelen [II]: der Z<1>representerer en reaktiv rest og A har samme betydning som angitt foran, med en forbindelse representert ved formelen [III]:
der R<1>, R2 og X har samme betydning som definert foran,
eller et salt av samme, og valgfritt, ved å omdanne produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Som eksempler på saltet av forbindelsen [III], kan en anvende et salt med en uorganisk syre slik som hydroklorid og sulfat, eller et salt med en uorganisk base slik som et alkalimetallsalt og et alkali-jordmetallsalt.
Som den reaktive rest av Z<1>, kan en særlig anvende vanlig brukte reaktive rester slik som et halogenatom, en lavere alkylsulfonyloksygruppe og en arylsulfonyloksygruppe, og blant disse er halogenatomet særlig foretrukket.
Reaksjonen av forbindelsen [II] med forbindelsen [III] eller saltet av samme kan utføres i et egnet løsningsmiddel eller uten løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en syreakseptor.
Det kan anvendes ethvert løsningsmiddel så fremt det ikke påvirker reaksjonen på en negativ måte, foreksempel acetonitril, metanol, etanol, isopropylalkohol, propylalkohol, aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, tetrahydrofuran, eter, dioksan, etylacetat, toluen, metylenklorid, dikloretan, kloroform eller en blanding av disse løsningsmidlene.
Denne reaksjonen kan finne sted ved 0 til 120°C, særlig i området fra romtemperatur til 80°C.
Som syreakseptor kan en anvende en uorganisk base (for eksempel, alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid, alkalimetallkarbonat slik som natriumkarbonat og kaliumkarbonat, alkalimetallalkoksid slik som natrium-metoksid, alkalimetall slik som natrium, og alkalimetall-hydroksid slik som natriumhydroksid og kaliumhydroksid, osv.) eller en organisk base (for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, dimetylanilin, dimetylaminopyridin).
(Framgangsmåte B)
Blant forbindelsen [I] ifølge oppfinnelsen, kan forbindelsen representert ved formelen [I-a]:
der R<21>representerer (1) en monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk nitrogenholdig heterosyklisk gruppe som kan være substituert eller (2) en aminogruppe som kan være substituert, representert ved formelen: og R<1>og A har samme betydning som angitt foran, framstilles ved å reagere en forbindelse representert ved formelen [IV]:
der R<4>representerer en beskyttende gruppe for en aminogruppe, og R<1>og A har samme betydning som angitt foran,
eller et salt av samme med forbindelsen representert ved formelen [V]:
R<21>-H
eller et salt av samme for å framskaffe en forbindelse representert ved formelen [VI]:
der R1,R4, R<21>og A har samme betydning som definert foran,
eller et salt av samme, og ved å fjerne den beskyttende gruppen for aminogruppen (R<4>) fra produktet, og valgfritt ved å omdanne produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Som eksempler på salter av forbindelsene [IV] til [VI], kan det anvendes et salt med en uorganisk syre slik som hydroklorid og sulfat, eller et salt med en uorganisk base slik som et alkalimetallsalt og et alkali-jordmetall-salt.
Som den beskyttende gruppen for aminogruppen i R<4>, kan en anvende hvilken som helst av de vanlig brukte beskyttende grupper for aminogruppen slik som t-butoksykarbonylgruppe, benzyloksykarbonylgruppe, trifluoracetylgruppe, kloracetylgruppe, 9-f I uorenyl m ety loksykarbony lg ru ppe.
Reaksjonen av forbindelsen [IV] eller et salt av samme med forbindelsen [V] eller et salt av denne kan utføres i et egnet løsningsmiddel eller uten løsningsmiddel in nærvær eller fravær av et kondenseringsmiddel.
En kan anvende et hvilket som helst løsningsmiddel så lenge det ikke påvirker reaksjonen på en negativ måte, slik som aceton i tri I, metanol, etanol, isopropylalkohol, propylalkohol, aceton, dimetylformamid, tetrahydrofuran, eter, dioksan, etylacetat, toluen, metylenklorid, dikloretan, kloroform eller en blanding av disse løsningsmidlene.
Denne reaksjonen forløper fortrinnsvis ved 0 til 120°C, særlig i området fra romtemperatur til 80°C.
Som kondenseringsmiddel kan en anvede 0-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrametyl-uroniumhexafluorfosfat, DCC (disykloheksylkarbodiimid), EDC (1-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid), klorformat (for eksempel, etylklorformat og isobutylklorformat) og karbonyldiimidazol.
For å fremme reaksjonen kan det også tilsettes additiver til de ovennevnte kondenseringsmidlene, slik som base (natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, trietylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, diisopropyletylamin, 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en), 1-hydroksybenzotriazol, 1-hydroksysuccinimid.
Den påfølgende fjerning av den beskyttende gruppe (R<4>) for aminogruppen av forbindelsen [VI] kan utføres i henhold til den konvensjonelle framgangsmåten, og den kan for eksempel utføres i et egnet løsningsmiddel eller uten løsningsmiddel ved en syrebehandling, basebehandling eller katalytisk reduksjon.
Det kan anvendes ethvert løsningsmiddel så lenge det ikke påvirker reaksjonen negativt, og kan for eksempel være metanol, etanol, isopropylalkohol, propylalkohol, dioksan, metylenklorid, kloroform, dikloretan, eter, tetrahydrofuran, etylacetat, toluen eller en løsningsmiddelblanding av disse.
Reaksjonen forløper med fordel i området -78 til 80°C, særlig i området 0°C til romtemperatur.
Som syre kan en anvende en uorganisk syre slik som saltsyre, svovel syre, og en organisk syre slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre.
Som base kan en anvende en uorganisk base (for eksempel alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid, alkalimetall-karbonat slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, alkalimetallalkoksid slik som natriummetoksid, alkalimetall slik som natrium, og alkalimetall-hydroksid slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid) eller en organisk base (for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin, morfolin, N-metylmorfolin, pyridin, piperidin, dimetylanilin, dimetylaminopyridin).
Den katalytiske reduksjon kan utføres ved bruk av palladium-karbon, palladium hydroksid-karbon, platinumoksid eller Raney-nikkel under en hydrogenatmosfære.
Uutgangsmaterialet [II] ifølge oppfinnelsen for eksempel framstilles i henhold til framgangsmåten beskrevet i patentpublikasjonene WO 98/19998, WO 00/34241, referanseeksemplene (referanseeksempel 1 eller 2) angitt nedenfor og tilsvarende.
For eksempel kan en framskaffe forbindelsen [II] ved å reagere en forbindelse representert ved formelen [10]:
der A har samme betydning som definert foran, med en forbindelse representert ved formelen [11]:
der Z<2>og Z<3>representerer reaktive rester som kan være identiske eller forskjellige,
i nærvær av en syreakseptor (for eksempel, trietylamin) for å framskaffe en forbindelse representert ved formelen [12]:
der Z<2>og A har samme betydning som definert foran, og behandle produktet med et dehydreringsmiddel (for eksempel forsforoksyklorid, trifluoreddikanhydrid, osv.) i henhold til kjente framgangsmåter.
Som den reaktive rest av Z<2>eller Z<3>, kan en avende den samme reaktive rest som vanligvis brukes i den ovennevnte Z\
Utgangsmateriale [III] kan for eksempel framstilles med samme framgangsmåte som beskrevet i referanse-eksempiene (referanseeksempler 3 til 14) angitt nedenfor.
For eksempel kan en framstille forbindelsen [III] der X er -CO- og R2 er en gruppe representert ved formelen: ved å reagere en forbindelse representert ved formelen [15]:
der V<2>representerer -COOH og R<1>har samme betydning som definert foran,
et aminogruppe-beskyttet materiale av samme eller et salt av samme med en forbindelse representert ved formelen [16]:
der R<22>representerer (1) en monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk nitrogenholdig heterosyklisk gruppe som kan være substituert eller (2) en aminogruppe som kan være substituert, representert ved formelen:
og danner et syklisk eller rettkjedet amin sammen med hydrogenatomet, eller et salt av samme, i nærvær av et kondenseringsmiddel (1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, osv.) og om nødvendig ved å fjerne den beskyttende gruppe for aminogruppen i henhold til den konvensjonelle framgangsmåten.
Ellers kan en framskaffe forbindelsen [III] der X er -CO- ved å reagere en forbindelse representert ved formelen [17]: der Z<5>representerer en reaktiv rest og R<1>har samme betydning som definert foran, et aminogruppe-beskyttet materiale av samme eller et salt av samme med en forbindelse representert ved formelen [18]:
der R<5>representerer en lavere alkylgruppe og R2 har samme betydning som definert foran, i nærvær av en palladiumkatalysator (for eksempel, diklorbis(trifenylfosfine)palladium).
Som den beskyttende gruppe for aminogruppen, kan det anvendes enhver av de samme beskyttende grupper som vanligvis brukes i den ovennevnte R<4>. Som den reaktive rest av Z<5>, kan det også anvendes de samme reaktive restene som vanligvis brukes som i den ovennevnte Z\
Utgangsmaterialene [10] til [20] kan framstilles i henhold til kjente framgangsmåter eller på samme måte som beskrevet i referanseeksempier angitt nedenfor.
For å framskaffe en trans-form av utgangsmaterialet [III] ved å ta en sykloheksanring som et standardplan, kan hver trans-form av de opprinnelige sykloheksan-forbindelsene anvendes (forbindelsene [13], [15], [17], osv.).
Utgangsmaterialet [IV] kan også framstilles for eksempel på samme måte som i framgangsmåten beskrevet i eksempel (eksempel 3-1, (1) til (3)) angitt nedenfor eller i henhold til de framgangsmåtene som er vist i den etterfølgende figuren. (I figuren representerer Z<6>en reaktiv rest, R4 representerer en beskyttende gruppe for en aminogruppe og andre symboler har samme betydning som definert foran.)
Som den reaktive rest av Z<6>, kan en anvende de samme reaktive restene som vanligvis brukes som i den ovennevnte Z\
Forbindelsen [I] ifølge oppfinnelsen eller dens utgangsmateriale framstilt i henhold til den ovennevnte isoleres i fri form eller i form av et salt av samme, og renses. Saltet kan framstilles ved underlegge den for en konvensjonell salt-dannende behandling.
Isolering og rensing kan utføres ved bruk av de vanlige kjemiske operasjonene slik som ekstraksjon, konsentrering, krystallisasjon, filtrering, re-krystallisasjon, ulike typer kromatografi og tilsvarende.
I forbindelsen ifølge oppfinnelsen, kan optiske isomerer slik som rasemiske isomerer, optisk aktive isomerer, diastereomerer, osv. være tilstede alene eller som en blanding av disse. En stereokjemisk ren isomer kan avledes ved bruk av et stereokjemisk rent utgangsmateriale eller ved separasjon av en optisk isomer i henhold til den generelle separasjonsprosessen for rasemiske løsninger. Diastereomere blandinger kan også separeres i henhold til den konvensjonelle framgangsmåten, slik som fraksjonen krystallisasjon eller ved kromatografi.
Eksempler
Oppfinnelsen er beskrevet i nærmere detail ved hjelp av de etterfølgende eksemplene.
Eksempel 1a-1
En acetonitril-metanol-løsning inneholdende 100 mg (S)-1-bromacetyl-2-cyanopyrrolidin (referanseeksempel 1 angitt nedenfor) og 327 mg N-(5-nitro-2-pyridyl)-trans-1,4-sykloheksandiamin (referanseeksempel 3-1 angitt nedenfor) ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Etter at ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved diolkolonne-kromatografi (løsningsmiddel: Otil 10% metanol-kloroform) for å framskaffe et oljeaktig produkt. Det oljeaktige produktet ble oppløst i 0,5 ml etylacetat-0,5 ml kloroform, hvoretter 1,0 ml 2N saltsyre-eter og 2 ml eter gradvis ble tilsatt til samme. Bunnfall ble samlet ved filtrering og vasket med eter for å framskaffe (S)-2-cyano-1-[trans-4-(5-nitro-2-pyridylamino)sykloheksylamino]acetyl-pyrrolidindihydroklorid (eksempel 1a-1 i tabell 1a).
Eksempel 1a-2 til 1d-152
Ved bruk av (S)-1-bromacetyl-2-cyanopyrrolidin og tilsvarende utgansmaterialer, ble de behandlet på samme måte som i eksempel 1a-1, og det ble framskaffet forbindelser ifølge tabell 1a til 1d illustrert nedenfor (eksempel 1c-1 til 1c-52 og 1d-1 til 152). For øvrig ble de tilsvarende utgangsmaterialene framskaffet ved den samme framgangsmåten som beskrevet i referanseeksempier angitt nedenfor, med kjente framgangsmåter eller ved en kombinasjon av disse.
Det ble forutsatt at forbindelsen ifølge eksempel 1d-77 ble framskaffet ved bruk av trans-4-(1-piperazinylkarbonyl)sykloheksylamin som utgangsmateriale.
Forbindelsen ifølge eksempel 1c-39 (dvs. (S)-2-cyano-1-{trans-4-[(N-karboksymetyl-N-metylamino)karbonyl]sykloheksylamino}acetylpyrrolidin hydroklorid) ble framskaffet ved å behandle forbindelsen fra eksempel 1c-38 (dvs. (S)-2-cyano-1-{trans-4-[(N-tert-butoksy-karbonylmetyl-N-metylamino)karbonyl]sykloheksylamino}acetylpyrrolidin) med trifluoreddiksyre, etterfulgt av behandling med saltsyre.
Forbindelsen ifølge eksempel 1d-14 (dvs. (S)-2-cyano-1-[trans-4-(1-piperazinyl-karbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidindihydroklorid) ble framskaffet ved å behandle den frie form av forbindelsen fra eksempel 1d-70 ((S)-2-cyano-1-[trans-4-(4-benzyloksy-karbonyl-1-piperazinylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin) med trimetylsilyliodid.
Eksempel 3-1
(1) I vann ble det oppløst 5.0 g trans-4-etoksykarbonylsykloheksylamindihydroklorid, og etter at løsningen ble gjort basisk ved tilsats av kaliumkarbonat, ble løsningen ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. En blanding av residuet, 5.1 g p-toluensulfonsyre-monohydrat og 50 ml allylalkohol ble satt under refluks i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og deretter fortynnet med kloroform. Kloroform-løsningen ble vasket med en vandig kaliumkarbonat-løsning, vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel flash kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: klorofonm-metanol-vandig ammoniakk (500:10:1)) for å framskaffe 3.29 g trans-4-(2-propenyloksykarbonyl)syklo-heksylamin. (2) En blanding av 507 mg av forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (1), 400 mg (S)-1-bromacetyl-2-cyanopyrrolidin, 714 mg N,N-diisopropyletylamin og 4 ml acetonitril ble omrørt ved 50°C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble det tilsatt 476 mg N,N-diisopropyletylamin, etterfulgt av 4 ml acetonitril-løsning inneholdende 803 mg di-tert-butyl-dikarbonat til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble konsentrert, ble konsentratet fortynnet med etylacetat. Etylacetat-løsningen ble vasket med en vandig 10% sitronsyreløsning, vann og saltvanns-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel flash- kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-metanol (100:1)) for å framskaffe 658 mg (S)-2-cyano-1-[N-tert-butoksykarbonyl-trans-4-(2-propenyloksy-karbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin. (3) En blanding av 600 mg av forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (2), 165 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium, 271 mg ammoniumformat og 6 ml dioksan ble omrørt ved 50°C i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel flash-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-metanol (50:1)) for å framskaffe 394 mg (S)-2-cyano-1-(N-tert-butoksykarbonyl-trans-4-karboksysykloheksylamino)acetylpyrrolidin. (4) en løsning av 2 ml N,N-dimetylformamid inneholdende 150 mg av forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (3), 64 mg 2-aminometylpyridin, 114 mg 1-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)-karbodiimid og 80 mg 1-hydroksybenzotriazol ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. En vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med salt-vannsløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 3 ml acetonitril, og 1 ml av en acetonitril-løsning av 118 mg trimetylsilyliodid ble tilsatt dråpevis til løsningen under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt metanol og vann, og etter omrøring for en stund ble blandingen nøytralisert med en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat- løsning, og deretter ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med ean vandig mettet natriumhydrogenkarbonat- løsning, vann og saltvanns-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved diolkromatografi (løsningsmiddel: kloroform) for å framskaffe et oljeaktig produkt. Det oljeaktige produktet ble oppløst i 1 ml etylacetat, og deretter ble 0,5 ml 1N saltsyre-eter etterfulgt av 2 ml eter tilsatt til samme, og bunnfallet ble vasket med eter for å framskaffe 106 mg (S)-2-cyano-1-[trans-4-(2-pyridylmetylamino-karbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidindihydroklorid (Eksempel 3-1 i tabell 3).
Eksempel 3-2 til 3-12
Forbindelsene i eksempel 3-2 til 3-12 i tabell 3 ble framskaffet på samme måte som i Eksempel 3-1 (4), ved bruk av (S)-2-cyano-1-(N-tert-butoksykarbonyl-trans-4-karboksysykloheksylamino)acetylpyrrolidin (forbindelsen fra det ovennevnte eksempel 3-1 (3)) og de tilsvarende utgangsmaterialene.
Eksempel 4-1 til 4-32
En løsning av 2 ml acetonitril-1 ml metanol inneholdende 100 mg (R)-3-kloracetyl-4-cyanothiazolidin (forbindelsen fra referanseeksempel 2 angitt nedenfor) og 372 mg N-(5- nitro-2-pyridyl)-trans-1,4-sykloheksandiamin ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Etter at ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved diol kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: 0 til 5% metanol-kloroform) for å framskaffe et oljeaktig produkt. Det oljeaktige produktet ble oppløst i 0.5 ml etylacetat-0.5 ml kloroform, og 1.0 ml 2N saltsyre-eter ble tilsatt etterfulgt av 2 ml eter. Bunnfall ble samlet ved filtrering og vasket med eter for å oppnå 173 mg (R)-4-cyano-3-[trans-4-(5-nitro-2-pyridylamino)sykloheksylamino]acetylthiazolidindihydroklorid (Eksempel 4-1 i tabell 4).
Forbindelsene fra eksempel 4-2 til 4-32 i tabell 4 ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran, ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialene.
Referanseeksempel 1
I henhold til framgangsmåten beskrevet litteraturen (WO 98/19998), ble (S)-1-bromacetyl-2-cyanopyrrolidin framskaffet ved å reagere L-prolineamid (kommersielt tilgjengelig produkt) og bromacetyl-bromid, etterfulgt av dehydrering.
Referanseeksempel 2
L-thioprolineamid-hydroklorid ble syntetisert i henhold til framgsmåten beskrevet in Ashworth et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 6, s. 2745-2748, 1996. 2,36 ml klor-acetylklorid ble tilsatt til en løsning av 150 ml diklormetan inneholdende 5,00 g L-thioprolineamid hydroklorid framskaffet på denne måten og 8,67 ml trietylamin under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Til teaksjonsblandingen ble det tilsatt en diklormetan-løsning inneholdende 4,8 ml pyridin og 8,4 ml trifluoreddikanhydrid, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur i 1 time. Raksjonsblandingen ble vasket med en vandig 10% HCI-løsning og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble deretter krystallisert fra eter for å oppnå 4,82 g (R)-3-kloracetyl-4-cyanothiazolidin i form av gulbrune krystaller.
Referanseeksempler 3-1 til 3-40
En løsning av 5-nitro-2-klorpyridin (2,50 g) og trans-1,4-sykloheksandiamin (5,40 g) i etanol (15 ml)-tetrahydrofuran (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-metanol-konsentrert vandig ammoniakk (20:4:1)) og krystallisert fra etylacetat for å oppnå N-(5-nitro-2-pyridyl)-trans-1,4-sykloheksandiamin (Referanseeksempel 3-1 i tabell 5).
Forbindelsene fra eksempel 3-2 til 3-40 i tabell 5 ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran, ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialene.
Referanseeksempier 3-41 til 3-44
En N,N-dimetylacetamid (30 ml)-løsning inneholdende 4-nitrofluorbenzen (1.69 g) og trans-1,4-sykloheksandiamin (4.1 g) ble omrørt ved 144°C i 3 dager. Etter kjøling ble en vandig mettet kaliumkarbonat løsning tilsatt til reaksjonsløsningen, og teaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel flash kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-metanol-ammoniakk (90:10:1)), og løsningsmidlet ble fjernet for å oppnå trans-N-(4-nitrofenyl)-1,4-sykloheksandiamin (Referanseeksempel 3-41 i tabell 5) (2.31 g).
Forbindelsene fra eksempel 3-42 til 3-44 i tabell 5 ble framskaffet på samme måte som beskrevet foran, ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialene.
Referanseeksem pier 3-45 til 3-47
25 ml_ av en etanol-løsning inneholdende 1.23 g N-tert-butoksykarbonyl-trans-1,4-sykloheksandiamin, 1.0 g 2-klor-3-nitro-pyridin 1-oksid og 700 mg dimetylaminopyridin ble reflukset under argonatmosfære i 2 timer.
Etter kjøling, ble reaksjonsløsningen konsentrert under redusert trykk, residuet ble oppløst i kloroform, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel flash kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-metanol (30:1)) for å oppnå rødt pulver. Den resulterende forbindelsen ble oppløst i 5ml trifluoreddiksyre, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, ble residuet renset med silikagel flash kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: vandig ammoniakk-mettet kloroform-metanol (10:1)) for å oppnå 110 mg N-(3-nitropyridin-1-oksid-2-yl)-trans-1,4-sykloheksandiamin (Referanseeksempel 3-45 i tabell 5).
Forbindelsene fra eksempel 3-46 til 3-47 i tabell 5 ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran, ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialene.
Referanseeksem pier 3-48 til 3-49
I det blandete løsningsmidlet av 5 ml etanol og 4 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 168 mg N-tert-butoksykarbonyl-trans-4-[(6-klor-3-pyridazinyl)amino]sykloheksylamin (Referanseeksempel 3-46) og 0,5 ml trietylamin. Til løsningen ble det tilsatt 50 mg 10% palladiumkarbon og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære med normalt trykk ved romtemperatur i ett døgn. Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering, ble løsningsmidlet fjernet, og residuet ble omrørt i 2 ml trifluoreddiksyre i 3 timer. Løsnings-midlet ble fjernet, en vandig 10% natriumhydroksid-løsning ble tilsatt til residuet, blandingen ble ekstrahert med kloroform og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å oppnå 61 mg trans-4-(pyridazin-3-ylamino)sykloheksylamin (Referanseeksempel 3-48 i tabell 5).
Forbindelsen fra eksempel 3-49 i tabell 5 ble også framskaffet ved å behandle det tilsvarende utgangsmaterialet (Referanseeksempel 3-47) på samme måte som beskrevet foran.
Referanseeksem pier 3-50 til 3-58
Forbindelsene fra eksempel 3-50 til 3-58 i tabell 5 ble også framskaffet på samme måte som i referanseeksempel 9-50 eller referanseeksempel 9-55.
Referanseeksempel 3-59
Etyl-4-klor-2-fenyl-5-pyrimidinkarboksylat og N-tert-butoksykarbonyl-trans-1,4-syklo-heksandiamin ble reagert i etanol i nærvær av dimetylaminopyridin på samme måte som i referanseeksempel 3-49 for å oppnå N-tert-butoksykarbonyl-trans-4-(5-etoksykarbonyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)sykloheksylamin.
Forbindelsen ble behandlet på samme måte som i referanseeksempel 9-56 (1) og (2) for å oppnå trans-4-(5-morfolinokarbonyl-2-fenyl-4-pyrimidinylamino)sykloheksylamin (referanse 3-59 i tabell 5).
Referanseeksempel 4
(1) Til 150 ml av en tetrahydrofuran-suspensjon inneholdende 10 g trans-4-aminosyklo-heksanol ble det tilsatt 15ml trietylamin, og 50 ml av en tetrahydrofuran-løsning inneholdende 2-klor-5-nitropyridin ble ytterligere tilsatt til samme under iskjøling, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel flash kolonne-kromatografi (løsnings-middel: etylacetat-heksan (2:1)) for å oppnå 8.52 g trans-4-(5-nitro-2-pyridylamino)-sykloheksanol. (2) Til 10 ml av en diklormetan-løsning inneholdende 1,0 g av forbindelsen oppnådd i den ovennevnte (1) ble det tilsatt 1,8 ml trietylamin, 0,65 ml metansulfonylklorid ble ytterligere tilsatt til samme under iskjøling, og blandingen ble omrørt i 1 time. En vandig mettet natriumbikarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. 1,37 g natriumazid ble tilsatt til en løsning av residuet oppløst i 10 ml dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 3 dager. Etter kjøling, ble en vandig mettet natrium-bikarbonat-løsning tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel flash kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: etylacetat-heksan (1:5)) for å framskaffe 758 mg cis-4-azide-N-(5-nitro-2-pyridyl)sykloheksylamin. (3) En løsning omfattende 10 ml tetrahydrofuran-1 ml vann, inneholdende 640 mg av forbindelsen oppnådd i den ovennevnte (2) og 704 mg trifenylfosfin ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble renset ved silikagel flash kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: etylacetat-metanol (10:1)) for å framskaffe 531 mg N-(5-nitro-2-pyridyl)-cis-1,4-sykloheksandiamin (forbindelsen fra referanseeksempel 4 i tabell 5).
Referanseeksem pier 5-1 til 5-6
(1) I 600 ml dimetylformamid ble det suspendert 60.0 g trans-4-tert-butoksykarbonyl-aminosykloheksyl-metansulfonat og 20.1 g natriumazid, og suspensjonen ble omrørt ved 90°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å framskaffe 47,9 g cis-4-azid-N-(tert-butoksykarbonyl)sykloheksylamin. (2) I 8 ml tetrahydrofuran ble det suspendert 500 mg av forbindelsen oppnådd i den ovennevnte (1) og 100 mg palladium-karbon (vått) og suspensjonen ble voldsomt omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1,5 timer. Under dette forløpet ble hydrogenet i systemet erstattet to ganger. De uløselige substansene ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-metanol (20:1), etterfulgt av kloroform-metanol-vandig ammoniakk (100:10:1)) for å framskaffe 395 mg N-tert-butoksykarbonyl-cis-1,4-sykloheksandiamin. (3) En suspensjon omfattende 10 ml 2-propanol, 2,0 g av forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (2), 1,63 g 2-klor-3-nitropyridin og 1,95 ml diisopropyletylamin ble omrørt ved 80°C i ett døgn. Etter at reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, ble vann tilsatt til samme og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (løsnings-middel: kloroform, etterfulgt av kloroform-etylacetat (7:1)). Til en suspensjon den resulterende forbindelsen i etanol ble det tilsatt saltsyre-dioksan, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og bunnfallet ble samlet ved filtrering for å framskaffe 2,15 g N-(3-nitro-2-pyridyl)-cis-1,4-sykloheksandiamin- dihydroklorid (Referanseeksempel 5-1 i tabell 5).
Forbindelsene fra referanseeksem pier 5-2 til 5-6 i tabell 5 ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran, ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialene.
Referanseeksempel 6-1
(1) I henhold til framgangsmåten beskrevet JP83-118577, ble metyl 1,4-dioks-aspiro[4.5]decan-8-karboksylate reagert med metyliodid in nærvær av LDA (lithium-diisopropylamid) for å framskaffe metyl-8-metyl-1,4-dioksaspiro[4.5]decan-8-karboksylat (forbindelsen (1) i figuren over). (Utgangsmaterialene ble syntetisert i henhold til framgangsmåten beskrevet av Rosemmund et al. i Chem. Ber., 1975, Vol. 108, s. 1871-1895, og av Black et al. i Synthesis, 1981, p. 829). (2) En blanding av 3.80 g av forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (1), 3.55 g natriumhydroksid, 16 ml metanol og 25 ml vann ble satt under refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble iskjølt, pH-justert til 5 med 2N saltsyre og ean vandig 10% sitronsyre-løsning, og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvanns-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å framskaffe 3.46 g 8-metyl-1,4-dioksaspiro[4.5]decan-8-karboksylsyre (forbindelsen (2) i figuren foran). (3) En blanding omfattende 16,19 g av forbindelsen oppnådd i den ovennevnte (2), 24,51 g difenylfosforyl-azid, 9,00 g trietylamin og 160 ml toluen ble satt under refluks i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble iskjølt, vasket med en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Til en løsning av den resulterende forbindelsen i 100 ml dimetylacetamid ble det gradvis tilsatt 9,55 g kaliumtert-butoksid under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, og de utfelte krystallene ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Til en løsning av den resulterende forbindelsen i 100 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 100 ml av en vandig løsning inneholdende 30,87 g p-toluensulfonsyre-hydrat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å framskaffe 10,41 g 4-tert-butoksy-karbonylamino-4-metylsykloheksanon (forbindelsen (3) i figuren foran). (4) En blanding omfattende 10,41 g av forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (3), 11,01 g natriumtriacetoksyborhydrid, 5,10 ml benzylamin og 150 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med ean vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Til en løsning av den resulterende forbindelsen i 15 ml metanol, ble det tilsatt 3,32 g p-toluensulfonsyre-hydrat, etterfulgt av 160 ml eter. Bunnfallet ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket for å framskaffe 7,49 g N-benzyl-t-4-tert-butoksy-karbonylamino-4-metyl-r-1-sykloheksylamin p-toluensulfonat (forbindelsen (4) i figuren foran). (5) En blanding omfattende 16,63 g av forbindelsen oppnådd i den ovennevnte (4), 5,0 g 10% palladium-karbon og 400 ml metanol ble omrørt under hydrogenatmosfære (1 atm) i 24 timer. 10% palladium-karbon ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert. Det resulterende residuet ble oppløst i en blanding av 50 ml en vandig 10% natriumhydroksid-løsning og 300 ml eter, eterlaget ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å framskaffe 6,87 g t-4-tert-butoksykarbonylamino-4-metyl-r-1-sykloheksylamin (forbindelsen (5) i figuren foran). (6) Filtratet i trinnet i den ovennevnte (4) ble behandlet med en vandig natriumhydroksid-løsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble tilført en NH-silikagelkolonne-kromatograf (løsningsmiddel: heksan-etylacetat (30:1 til 3:1) for å framskaffe N-benzyl-c-4-tert-butoksykarbonylamino-4-metyl-r-1-sykloheksylamin. Denne forbindelsen ble deretter behandlet på samme måte som beskrevet i den ovennevnte (5) for å framskaffe c-4-tert-butoksykarbonylamino-4-metyl-r-1-sykloheksylamin (forbindelsen (6) i figuren foran).
Referanseeksempel 6-2
På samme måte som in referanseeksempel 6-1 (1) til (5) eller (6) bortsett fra at det ble brukt benzyloksymetylklorid i stedet for metyliodid i trinnet i referanseeksempel 6-1 (1), t-4-tert-butoksykarbonylamino-4-hydroksymetyl-r-1 -sykloheksylamin eller c-4-tert-butoksy-karbonylamino-4-hydroksymetyl-r-1-sykloheksylamin ble oppnådd.
På samme måte som i referanseeksempel 6-1 (1) til (5) eller (6) bortsett fra bruk av metoksymetylklorid istedet for metyliodid i trinnet i referanseeksempel 6-1 (1), t-4-tert-butoksykarbonylamino-4-metoksymetyl-r-1-sykloheksylamin eller c-4-tert-butoksykarbonyl-amino-4-metoksymetyl-r-1-sykloheksylamin ble oppnådd.
Referanseeksem pier 7-1 til 7-18
En blanding omfattende 1.70 g t-4-tert-butoksykarbonylamino-4-metyl-r-1-sykloheksyl-amin (forbindelsen oppnådd i det ovennevnte referanseeksempel 6-1 (5)), 2,04 g 2-klorpyrimidin, 3,24 ml diisopropyletylamin og 13 ml 2-propanol ble satt under refluks i 12 timer. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: etylacetat-heksan (30:70 til 50:50). Den resulterende forbindelsen ble oppløst i 4 ml dioksan, 10 ml 4N saltsyre-dioksan ble tilsatt til samme, og blandingen ble omrørt i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter, og de utfelte krystallene ble samlet ved filtrering og vasket med eter. De resulterende krystallene ble oppløst i vann, som ble mettet med kaliumkarbonat, og deretter ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å framskaffe 587 mg 1-metyl-t-4-(2-pyrimidinylamino)-r-1-sykloheksyl-amin (Referanseeksempel 7-1 i tabell 5).
Forbindelsene i referanseeksem piene 7-2 til 7-5 i tabell 5 ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran, ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialene.
Forbindelsene i referanseeksem piene 7-6 til 7-9 i tabell 5 ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran, ved bruk av c-4-tert-butoksykarbonylamino-4-metyl-r-1-sykloheksylamin (forbindelsen framskaffet i det ovennevnte referanseeksempel 6-1, (6)) og de tilsvarende utgangsmaterialene.
Forbindelsene fra referanseeksem pier 7-10 til 7-18 i tabell 5 ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran, ved bruk av t- eller c-4-tert-butoksykarbonylamino-4-hydroksymetyl-r-1 -sykloheksylamin (Referanseeksempel 6-2) og de tilsvarende utgangsmaterialene.
Referanseeksem pier 7-19 til 7-23
4-tert-Butoksykarbonylamino-4-metylsykloheksanon (forbindelsen (3) i referanseeksempel 6-1) og de tilsvarende utgangsmaterialene (en aminforbindelse) ble reagert i nærvær av natriumtriacetoksyborhydrid ved romtemperatur i 16 timer under omrøring, og deretter ble det utført en syrebehandling av reaksjonsblandingen for å fjerne en beskyttende gruppe (t-butoksykarbonylgruppe), for å framskaffe forbindelsene i referanseeksempler 7-19 til 7-23 i tabell 5.
Referanseeksem pier 8-1 til 8-4
(1) Til 160 ml av en metylenklorid-løsning inneholdende 16,93 g 4-(tert-butoksykarbonylamino)sykloheksanon og 10,55 ml N-metylbenzylamin ble det tilsatt 19,08 g natrium- triacetoksyborhydrid under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med an vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble suspendert i heksan og samlet ved filtrering. Denne mor-væsken ble konsentrert, og residuet ble renset ved NH-silikagel kromatografi (løsningsmiddel: heksan-etylacetat (97:3 til 83:17), og residuet ble ytterligere suspendert i heksan og samlet ved filtrering, hvorved det ble kombinert med produktet oppnådd tidligere ved filtrering for å gi 13.55 g N'-benzyl-N-tert-butoksykarbonyl-N'-metyl-trans-1,4-syklohxanediamin.
En suspensjon av 13,53 g av denne forbindelsen og 2,00 g palladiumhydroksid-karbon suspendert i metanol ble underlagt katalytisk hydrogenering under normalt trykk ved romtemperatur i løpet av 5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å framskaffe 9.93 g N-tert-butoksykarbonyl-N'-metyl-trans-1,4-syklohexanediamin. (2) Forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (1) og de tilsvarende utgangsmaterialene (klorid) ble brukt og reagert under refluks i 2-propanol i nærvær av diisopropyletylamin i 12 timer som i referanseeksempel 7-1, og den resulterende forbindelsen ble underlagt syrebehandling med saltsyre, og ble deretter nøytralisert med kaliumkarbonat for å framskaffe forbindelsene i referanseeksempler 8-1 til 8-4 i tabell 5.
Referanseeksem pier 9-1 til 9-45
2,04 g 60 % natriumhydrid ble gradvis tilsatt til 150 ml av en tetrahydrofuran-løsning inneholdende 10,0 g trans-4-(tert-butoksykarbonylamino)sykloheksanol og 7,35 g 2-klor-5-nitropyridin, og 30 ml dimetylsulfoksid ble ytterligere tilsatt til samme hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ett døgn. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble underlagt silikagelkolonne-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform alene mot kloroform-etylacetat (20:1)). De oppnådde pulverkrystallene ble suspendert i en etylacetat-heksan-blandet løsning og samlet ved filtrering for å framskaffe 12.20 g trans-1-tert-butoksykarbonylamino-4-(5-nitro-2-pyridyloksy)sykloheksan. Til 10 ml av en etanol-suspensjon inneholdende 800 mg av denne forbindelsen ble det tilsatt 2 ml 2N saltsyre-dioksanløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Bunnfallet ble samlet ved filtrering for å framskaffe 568 mg trans-4-(5-nitro-2-pyridyloksy)sykloheksyl-amin hydroklorid (Referanseeksempel 9-1 i tabell 6).
Forbindelsene fra referanseeksem pier 9-2 til 9-45 i tabell 6 ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran, ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialene.
Referanseeksem pier 9-46 til 9-47
60% natriumhydrid ble tilsatt til 10 ml av en tetrahydrofuransuspensjon inneholdende 1,00 g trans-4-aminosykloheksanol-hydroklorid, og blandingen ble satt under refluks i 1 time. Etter nedkjøling til romtemperatur, ble 2-klorpyrimidin langsomt tilatt til samme, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i iskaldt vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med saltvannsløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved NH-silikagel kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: etylacetat-heksan (1:4) til kloroform alene) for å framskaffe 788 mg trans-4-(2-pyrimidinyloksy)sykloheksylamin (Referanseeksempel 9-46 i tabell 6).
Forbindelsen fra eksempel 9-47 i tabell 6 ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran, ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialene.
Referanseeksempel 9-48
På samme måte som i Referanseeksempel 9-1, ble trans-1-tert-butoksykarbonylamino-4-(3-nitro-2-pyridyloksy)sykloheksan framskaffet. Deretter ble en suspensjon av 3,35 g av denne forbindelsen i 30 ml etanol omrørt ved 50°C, og 155 mg palladium-karbon (tørt) hvoretter 1,6 ml hydrazinmonohydrat ble tilsatt til samme. Etter at blandingen var blitt omrørt i 10 minutter, ble det til samme tilsatt 185 mg av det resterende palladium-karbon, og blandingen ble satt under refluks i 40 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var kjølt ned til romtemperatur ble de uløselige substansene fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble krystallisert fra etanol-vann (1:1) og krystallene ble samlet ved filtrering for å oppnå 2,58 g trans-1-tert-butoksy-karbonylamino-4-(3-amino-2-pyridyloksy)sykloheksan.
Deretter ble saltsyre-dioksan tilsatt til en etanol-løsning av denne forbindelsen for å effektuere syrebehandling for å oppnå trans-4-(3-amino-2-pyridyloksy)sykloheksyl-amin hydroklorid (Referanseeksempel 9-48 i tabell 6).
Referanseeksempel 9-49
På samme måte som i referanseeksempel 9-1, ved bruk av trans-4-(tert-butoksy-karbonylamino)sykloheksanol og de tilsvarende utgangsmaterialene, ble det framskaffet trans-4-(5-etoksykarbonyl-2-metylthiopyrimidin-4-yloksy)sykloheksylamin- hydroklorid.
Hydroklorid-forbindelsen ble omdannet til en vandig løsning, og løsningen ble behandlet med kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform for å oppnå dens frie form (Referanseeksempel 9-49).
Referanseeksem pier 9-50 til 9-54
I 50 ml kloroform ble det oppløst 2.75 g N-tert-butoksykarbonyl-trans-4-(5-etoksy-karbonyl-2-metylthiopyrimidin-4-yloksy)sykloheksylamin (en forbindelse fra referanseeksempel 9-49 før avbeskyttelse (saltsyre-dioksan behandling)), 1,73 g 75%-m-klorperbenzosyre ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 1,14 g dimetylaminhydroklorid og 2,79 ml trietylamin tilsatt til samme, og blandingen ble omrørt i ytterligere 5 timer. En vandig mettet natrium ydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt. Deretter ble kloroform-laget samlet ved separasjon, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel flash kromatografi (løsnings-middel: heksan-kloroform (50:50 til 100:0)) for å oppnå 2,74 g N-tert-butoksykarbonyl-trans-4-[5-etoksykarbonyl-2-(dimetylamino)pyrimidin-4-yloksy]sykloheksylamin.
Denne forbindelsen ble avbeskyttet ved behandling med saltsyre-dioksan, og deretter nøytralisert med kaliumkarbonat for å oppnå trans-4-[5-etoksykarbonyl-2-(dimetyl-amino)pyrimidin-4-yloksy]sykloheksylamin (Referanseeksempel 9-50 i tabell 6).
Forbindelsene fra referanseeksem pier 9-51 til 9-54 i tabell 6 ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran.
Referanseeksem pier 9-55 til 9-57
(1) 1 15 ml etanol ble det oppløst 2,675 g N-tert-butoksykarbonyl-trans-4-[5-etoksy-karbonyl-2-(dimetylamino)pyrimidin-4-yloksy]sykloheksylamin (forbindelsen fra referanseeksempel 9-50 før avbeskyttende behandling), 3,27 ml av en vandig 3N-natriumhydroksid-løsning ble tilsatt til samme ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt over natta. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann hvoretter sitronsyre ble tilsatt inntil løsningen ble nøytral. De bunnfelte krystallene ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under redusert trykk for å oppnå 2,015 g N-tert-butoksykarbonyl-trans-4-[5-karboksy-2-(dimetylamino)pyrimidin-4-yloksy]sykloheksylamin. (2) Forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (1) ble brukt som utgangsmateriale og reagert med en (utgangs)-aminforbindelse på samme måte som it referanseeksempel 11-1. Den resulterende forbindelsen (hydroklorid) ble omdannet til en vandig løsning, og løsningen ble behandlet med kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform for å oppnå en fri form.
På denne måten ble forbindelsene fra referanseeksempler 9-55 til 9-57 i tabell 6 framskaffet.
Referanseeksempler 9-58 til 9-64
(1) 0,494 ml DMSO ble langsomt tilsatt dråpevis til 10 ml av en metylenklorid-løsning inneholdende 0,526 ml oksalylklorid under argongass-atmosfære ved -78°C. 15 minutter etter at dråpevis tilsats av 30 ml av en metylenklorid- suspensjon inneholdende trans-4-tert-butoksykarbonylaminosykloheksanol var ferdig og ytterligere 30 minutter senere, ble det tilsatt 2,52 ml trietylamin, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og ved 0°C i 15 minutter. En vandig natriumbikarbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble suspendert i et blandet heksan-isopropyleter løsningsmiddel og samlet ved filtrering for å oppnå 0,903 g 4-(tert-butoksykarbonylamino)sykloheksanon. (2) Til 350 ml av en toluen-løsning inneholdende 33,05 g av forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (1) ble det tilsatt dråpevis 313 ml 1,0 M diisobutylaluminumhydrid-toluen-løsning ved -78°C, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 4 timer. Etter at overskytende reagens ble dekomponert ved tilsats av 33 ml metanol dråpevis til blandingen, ble det tilsatt 100 ml vann, og blandingen ble omrørt i 1 time. De bunnfelte uløselige substansene ble fjernet ved filtrering. Det organiske sjiktet av filtratet ble fraskilt og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, det resulterende residuet ble suspendert i kloroform-isopropyleter-løsningsmiddel under oppvarming, og de uløselige substansene ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert, og deretter ble samme operasjon utført med isopropyleter. Det resulterende filtratet ble konsentrert og residuet ble renset ved silikagel flash kolonne-kromatografi (løsnings-middel: etylacetat-heksan (1:2 til 1:1)), og de oppnådde fargeløse krystallene ble suspendert i heksan-isopropyleter under oppvarming og underlagt filtrering ved 0°C for å oppnå 6,95 g cis-4-tert-butoksykarbonylaminosykloheksanol. (3) Forbindelsene fra referanseeksempler 9-58 til 9-64 i tabell 6 ble framskaffet på samme måte som i referanseeksempel 9-1, ved bruk av den ovennevnte cis-4-tert-butoksykarbonylaminosykloheksanol og de tilsvarende utgangsmaterialene.
Referanseeksempel 10-1
(1) En blanding omfattende 9,13 g 4-tert-butoksykarbonylamino-4-metylsykloheksanon, 3,05 g natriumborhydrid og 100 ml isopropylalkohol ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Under iskjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med en vandig mettet ammoniumklorid-løsning og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende ekstraktet ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 9,20 g av en blanding av t-4-tert-butoksykarbonylamino-4-metyl-r-1-sykloheksanol og c-4-tert-butoksykarbonylamino-4-metyl-r-1-sykloheksanol. (2) En blanding omfattende 9,20 g av forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (1), 8,26 g p-metoksy-benzosyreklorid, 5,93 g dimetylaminopyridin og 100 ml metylenklorid ble satt under refluks i 20 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, en vandig 10% sitronsyreløsning, vann og
saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet. Residuet ble krystallisert fra n-heksan for å oppnå 0,68 g c-4-tert-butoksykarbonylamino-4-metyl-0-(4-metoksyfenylkarbonyl)-r-1-sykloheksanol (cis-forbindelse).
Residuet ble også renset ved silikagelkolonne-kromatografi [løsningsmiddel: etylacetat/ n-heksan (1/10)] for å oppnå 3,50 g en blanding (1:5) av den ovennevnte forbindelsen (cis-forbindelse) og t-4-tert-butoksykarbonylamino-4-metyl-0-(4-metoksyfenylkarbonyl)-r-1-sykloheksanol (trans-forbindelse). (3) En blanding omfattende 10,68 g av cis-forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (2), 6,10 g natriumhydroksid, 150 ml metanol og 120 ml vann ble varmet ved en ekstern temperatur på 75°C i 1 time. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat- løsning, vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å oppnå 6,61 g c-4-tert-butoksykarbonylamino-4-metyl-r-1-sykloheksanol. (4) På samme måte som i den ovennevnte (3) ved bruk av 3,50 g av blandingen (1:5) av cis-formen og trans-formen framskaffet i den ovennevnte (2), ble det framskaffet 1,77 g t-4-tert-butoksykarbonylamino-4-metyl-r-1-sykloheksanol.
Referanseeksempler 10-2 til 10-8
Forbindelsene fra referanseeksempler 10-2 og 10-3 i tabell 6 ble framskaffet på samme måte som i referanseeksempel 9-1 ved bruk av t-4-tert-butoksykarbonylamino-4-metyl-r-1-sykloheksanol (Referanseeksempel 10-1 (4)) og de tilsvarende utgangsmaterialene. Forbindelsene fra referanseeksempler 10-4 til 10-8 i tabell 6 ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran ved bruk av c-4-tert-butoksykarbonylamino-4-metyl-r-1-sykloheksanol (Referanseeksempel 10-1 (3)) og de tilsvarende utgangsmaterialene.
Referanseeksempler 11-1 til 11-38 og 12-1 til 12-96
En blanding omfattende 500 mg trans-4-(tert-butoksy-karbonylamino)sykloheksankarboksylsyre, 250 mg N-metyl-benzylamin, 434 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, 306 mg 1-hydroksybenzotriazol og 5 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk ved tilsats av en vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 691 mg N-benzyl-trans-4-tert-butoksykarbonylamino-N-metylsykloheksankarboksamid. En blanding omfattende 670 mg av denne forbindelsen, 5 ml 4N-saltsyre-dioksan og 5 ml dioksan ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å oppnå 585 mg trans-4-amino-N-benzyl-N-metylsykloheksankarboksamid-hydroklorid (Referanseeksempel 11-1 i tabell 7).
Forbindelsene fra referanseeksempler 11-2 til 11-38 og 12-1 til 12-96 i tabell 7 og tabell 8 angitt nedenfor ble framskaffet på samme måte som beskrevet foran ved bruk av de tilsvarende aminforbindelsene (rettkjedete aminforbindelser eller sykliske sekundære aminforbindelser slik som en piperidinforbindelse, en piperazinforbindelse, osv.). (I tilfellet med frie forbindelser kan de framskaffes ved å mette en vandig løsning av en hydroklorid-salt-forbindelse med kaliumkarbonat, og etter ekstraksjon av løsningen med kloroform, tørke ekstraktet over natriumsulfat og fjerne løsningsmidlet under redusert trykk.)
(Som innledende aminforbindelser (en piperidinforbindelse, en piperazinforbindelse, osv.), kan en benytte de som er syntetisert ved framgangsmåtene ifølge referanseeksempler 15-1 til 15-11 angitt nedenfor, eller kjente framgangsmåter, eller ved en kombinasjon av disse.)
Referanseeksempel 12-97
(1) En blanding omfattende 4,5 g trans-4-(tert-butoksykarbonylamino)sykloheksan-karboksylsyre, 2,29 g thiomorfolin, 3,90 g 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, 2,74 g 1-hydroksybenzotriazol og 30 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Reaksjonsblandingen ble gjort basisk ved tilsats av en vandig natriumhydrogen-karbonatløsning, og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og salt-vannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i diisopropyleter, og bunnfallet ble samlet ved filtrering for å oppnå N-tert-butoksykarbonyl-trans-4-(4-thiomorfolinylkarbonyl)sykloheksyl-amin. (2) Til 50 ml av en kloroform-løsning inneholdende 5,4 g av forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (1) ble det tilsatt 8,9 g 75%-m-klorperbenzosyre under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk ved tilsats av en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i diisopropyleter, og bunnfallet ble samlet ved filtrering.
Denne forbindelsen ble deretter suspendert i 25 ml dioksan, 4N saltsyre-dioksan-løsning (25 ml_) ble tilsatt til samme, og blandingen ble omrørt i 16 timer. Eter ble tilsatt til teaksjonsblandingen og bunnfallet ble samlet ved filtrering og oppløst i vann. Løsningen ble gjort basisk ved tilsats av kaliumkarbonat, og ekstrahert med kloroform. Etter at ekstraktet var blitt tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i diisopropyleter og bunnfallet ble samlet ved filtrering for å oppnå trans-4-(1,1-diokso-4-thiomorfolinylkarbonyl)sykloheksylamin (Referanseeksempel 12-97 i tabell 8).
Referanseeksempler 13-1 til 13-7
Til 50 ml av en metylenkloridsuspensjon inneholdende 5,07 g trans-4-(benzyloksy-karbonylamino)sykloheksankarboksylsyre ble det tilsatt 4,0 ml thionylklorid og 0,3 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og 500 mg av det gjen-værende faststoffet ble tilsatt til 8 ml av en iskald metylenklorid-løsning inneholdende 207 mg 2-aminopyrimidin og 0,4 ml trietylamin. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer, ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residuet ble renset ved silikagel kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-metanol (50:1)) for å framskaffe 240 mg N-benzyloksykarbonyl-trans-4-[(pyrimidin-2-ylamino)karbonyl]sykloheksylamin.
Denne forbindelsen ble underlagt avbeskyttende behandling for å framskaffe trans-4-[(pyrimidin-2-ylamino)karbonyl]sykloheksylamin (Referanseeksempel 13-1 i tabell 8).
Forbindelsene i referanseeksem piene 13-2 til 13-7 i tabell 8 ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran, ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialene istedet for 2-aminopyrimidin.
Avbeskyttelsesprosessen ble utført som angitt nedenfor ved bruk av hydrogenbromid-eddiksyre. Det vil si, forbindelsen ble omrørt i 3 ml 30% hydrogenbromid-eddiksyre-løsning ved 50°C i 4 timer. 30 ml diisopropyleter ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og bunnfallet ble samlet ved filtrering for å framskaffe et hydrobromid av den avbeskyttete forbindelsen. Dettehydrobromidet ble omdannet til en løsning, og løsningen ble mettet med kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform for å framskaffe en fri form.
Avbeskyttelsen av forbindelsen i referanseeksempel 13-2 ble utført ved bruk av palladium-karbon som angitt nedenfor. Nærmere bestemt ble det til en metanol-tetrahydrofuransuspensjon av forbindelsen tilsatt 10% palladium-karbonkatalysator og ammoniumformat, og blandingen ble satt under refluks. Det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk.
Referanseeksempler 13-8 til 13-16
Under argonatmosfære, ble en blanding omfattende 1.0 g trans-4-(benzyloksykarbonyl-amino)sykloheksankarbonyl-klorid, 1,92 g tributylfenyltin, 61 mg diklorbis(trifenylfosfine)-palladium og 10 ml dioksan omrørt ved 110°C i 12 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert med en sentrifugal-konsentrator, og deretter ble residuet oppløst i tetrahydrofuran og inndampet til tørrhet med 5 g silikagel. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel flash kromatografi (løsningsmiddel: etylacetat-heksan (1:2) til (1:1) for å framskaffe 883 mg N-benzyloksykarbonyl-trans-4-benzoylcyloheksylamin.
870 mg av denne forbindelsen ble omrørt med 1,0 g trimetylsilyliodid og 5 ml kloroform under argonatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Forsvinning av utgangsmaterialene ble bekreftet med TLC, 0,17 ml metanol og 5 ml dietyleter ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Det resulterende bunnfallet ble samlet ved filtrering, vasket med vannfri dietyleter og tørket for å framskaffe 830 mg trans-4-benzoylsykloheksylamin (Referanseeksempel 13-8 i tabell 8).
Forbindelsene fra referanseeksempler 13-9 til 13-16 i tabell 8 ble framskaffet på samme måte som beskrevet foran.
Referanseeksempel 13-17
(1) trans-4-Metoksykarbonylsykloheksan-1-karbonylklorid ble framskaffet fra 5 g trans-4-metoksykarbonylsyklohxan-1-karboksylsyre og oksalylklorid. 7,58 g morfolin ble tilsatt dråpevis til 50 ml av en metylenklorid-løsning av samme under iskjøling, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i en vandig 10% sitronsyreløsning, ekstrahert med kloroform, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsnings-midlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel flash kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: etylacetat-heksan (1:1) til etylacetat-kloroform (1:1)) og krystallisert fra heksan for å framskaffe 6.49 g trans-1-metoksykarbonyl-4-(morfolino-karbonyl)sykloheksan. (2) Under argonatmosfære ble 10 ml av en tetrahydrofuran-løsning inneholdende 2,0 g av forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (1) tilsatt dråpevis til 40 ml av en heksan-tetrahydrofuran (3:5) -løsning inneholdende LDA (litium- diisopropylamid) (0,024 mol) framstilt ved dette tidspunkt ved -78°C, og temperaturen i blandingen ble økt til -30°C i løpet av 2 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble igjen nedkjølt til -78°C, reagert med 1,46 ml metyliodid, og tillatt å hvile ved 0°C, og deretter ble det ble tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble gradvis vasket med en vandig 10% sitronsyreløsning, vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel flash kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: etylacetat-heksan (1:2) til (1:1)) for å framskaffe 1,47 g isomerblanding av 1-metoksykarbonyl-1-metyl-4-(morfolinokarbonyl)sykloheksan. Denne blandingen ble omrørt i en blanding omfattende 158 mg natriumhydroksid, 1 ml etanol og 1 ml vann ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter, ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble rekrystallisert fra et blandet løsningsmiddel omfattende dietyleter-heksan for å framskaffe 592 mg enkel isomer av 1-metoksykarbonyl-1-metyl-4-(morfolinkarbonyl)sykloheksan. (3) 546 mg av forbindelsen (enkelt isomer) framskaffet i den ovennevnte (2) ble omrørt i en blanding omfattende 251 mg natriumhydroksid, 5 ml metanol og 10 ml vann ved 110°C i 2 timer. Etter nedkjøling ble reaksjonsblandingens pH justert til 3 med 10% saltsyre, ekstrahert tre ganger med kloroform, ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. 5 ml av en toluen-løsning inneholdende 479 mg av den resulterende forbindelsen (karboksylsyre), 550 mg difenyl-fosforylazid og 216 mg benzylalkohol ble omrørt under oppvarming i 12 timer. Etter nedkjøling ble det tilsatt en vandig 10% sitronsyre-løsning til reaksjonsblandingen, og toluensjiktet ble fraskilt, vasket med saltvannsløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel flash kromatografi (løsningsmiddel: etylacetat-heksan (1:2)) til (1:1) for å framskaffe 387 mg N-benzyloksykarbonyl-1-metyl-4-(morfolinokarbonyl)sykloheksylamin.
Denne forbindelsen ble avbeskyttet ved behandling med trimetylsilyliodid for å framskaffe 1-metyl-4-(morfolinokarbonyl)sykloheksylamin (Referanseeksempel 13-17 i tabell 8).
Referanseeksempler 13-18 til 13-21
N-tert-butoksycarobonyl-trans-4-(1-piperazinylkarbonyl)sykloheksylamin ble framskaffet ved behandling av trans-4-(tert-butoksykarbonylamino)sykloheksankarboksylsyre og piperazin på samme måte som i det ovennevnte referanseeksempel 11-1.
Metylklorkarbonat ble tilsatt dråpevis til en blanding omfattende 400 mg av denne forbindelsen, 260 mg trietylamin og 8 ml metylenklorid under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natta. Reaksjonsblandingen ble gradvis vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble suspendert i diisopropyleter, og bunnfallet ble samlet ved filtrering for å framskaffe 410 mg N-tert-butoksykarbonyl-trans-4-(4-metoksykarbonyl-1-piperazinylkarbonyl)sykloheksylamin.
Denne forbindelsen ble avbeskyttet under sure betingelser i henhold til de konvensjonelle framgangsmåtene og den sure blandingen ble igjen gjort basisk for å framskaffe trans-4-(4-metoksykarbonyl-1-piperazinylkarbonyl)sykloheksylamin (Referanseeksempel 13-18 i tabell 8).
Forbindelsene i referanseeksem piene 13-19 til 13-21 i tabell 8 ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran.
Referanseeksempel 13-22
En blanding omfattende 623 mg N-tert-butoksykarbonyl-trans-4-(piperazinokarbonyl)-sykloheksylamin, 340 mg 3,4-dietoksy-3-syklobuten-1,2-dion og 5 ml etanol ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residuet ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-metanol (50:1) og deretter finfordelt (eng.: 'triturated') med eter.
Denne forbindelsen ble avbeskyttet ved behandling med saltsyre-dioksan for å framskaffe trans-4-[4-(4-etoksy-1,2-diokso-3-syklobuten-3-yl)piperazinylkarbonyl]syklo-heksylamin (Referanseeksempel 13-22 i tabell 8).
Referanseeksempel 13-23
(1) En blanding omfattende 1101 mg N-benzyloksykarbonylpiperazin, 1131 mg 3,4-dibutoksy-3-syklobuten-1,2-dion og 5 ml etanol ble omrørt ved romtemperatur i 25 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residuet ble renset ved silikagel kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-etylacetat (19:1)) for å framskaffe 1570 mg 1-benzyloksykarbonyl-4-(4-butoksy-1,2-diokso-3-syklobuten-3-yl)-piperazin.
Denne forbindelsen ble avbeskyttet ved behandling med palladium-karbon i nærvær av 3 ml 10% saltsyre under hydrogenatmosfære for å framskaffe 4-(4-butoksy-1,2-diokso-3-syklobuten-3-yl)-piperazin. (2) Forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (1) ble reagert med trans-(4-benzyloksy-karbonylamino)sykloheksan-karbonylklorid i metylenklorid i nærvær av trietylamin for å framskaffe N-benzyloksykarbonyl-trans-4-[4-(4-butoksy-1,2-diokso-3-syklobuten-3-yl)piperazinokarbonyl]-sykloheksylamin. (3) Forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (2) og dimetylaminhydroklorid ble reagert i etanol i nærvær av trietylamin for å framskaffe N-benzyloksykarbonyl-trans-4-[4-(4-dimetylamino-1,2-diokso-3-syklobuten-3-yl)piperazinylkarbonyl]sykloheksylamin. Denne forbindelsen ble avbeskyttet ved behandling med trimetylsilyliodid for å framskaffe trans-4-[4-(4-dimetylamino-1,2-diokso-3-syklobuten-3-yl)piperazinylkarbonyl]sykloheksylamin (Referanseeksempel 13-23 i tabell 8).
Referanseeksempel 13-24
0,15 ml trietylamin og 0,07 ml metansulfonylklorid ble tilsatt til 10 ml av en tetrahydrofuran-metylenklorid- suspensjon inneholdende 0.31 g N-benzyloksykarbonyl-trans-4-[(5-hydroksylmetyl-2-isoindolinyl)karbonyl]sykloheksylamin under iskjøling, og blandingen ble omrørt under iskjøling i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etter at ekstraktet var blitt tørket over natriumsulfat, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt 5 ml dimetylformamid og 0,25 ml morfolin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natta. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etter at ekstraktet var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-metanol = 100:1). Denne forbindelsen ble behandlet med palladium-karbon under hydrogenatmosfære for å framskaffe trans-4-[(5-morfolinometyl-2-isoindolinyl)karbonyl]sykloheksyl-amin (Referanseeksempel 13-24 i tabell 8).
Referanseeksempler 13-25 til 13-29
(1) 20 g mangandioksid ble tilsatt til 120 ml av en kloroformløsning inneholdende 4,0 g N-benzyloksykarbonyl-trans-4-[(5-hydroksymetyl-2-isoindolinyl)karbonyl]sykloheksylamin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Mangandioksid ble fjernet ved filtrering gjennom Celite, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i heksan-etylacetat og krystallene ble samlet ved filtrering for å framskaffe N-benzyloksykarbonyl-trans-4-[(5-formyl-2-isoindolinyl)karbonyl]sykloheksylamin. (2) Til en vandig løsning inneholdende 3,35 g sølvnitrate ble det tilsatt 2,75 g av forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (1) og 110 ml etanol under iskjøling, og deretter ble en vandig løsning inneholdende 2,61 g kaliumhydroksid tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt under iskjøling i 1 time og fraskilt ved filtrering gjennom Celite hvoretter løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt 50 ml av en vandig 1N saltsyre-løsning, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Etter at ekstraktet var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i heksan-eter og krystallene ble samlet ved filtrering for å framskaffe N-benzyl-oksykarbonyl-trans-4-[(5-karboksy-2-isoindolinyl)karbonyl]sykloheksylamin. (3) Forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (2) ble brukt og kondensert med en aminforbindelse på samme måte som i referanseeksempel 11-1, og deretter behandlet med palladium-karbon under hydrogenatmosfære for å framskaffe trans-4-[(5-dimetyl-aminokarbonyl-2-isoindolinyl)karbonyl]sykloheksylamin (referanse 13-25 i tabell 8).
Forbindelsene fra referanseeksem piene 13-26 til 13-29 i tabell 8 ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran.
Referanseeksempler 13-30 til 13-33
(1) 2,6 g tert-butylkarbamat, 3,5 ml trietylsilan og 1.15 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til 25 ml en acetonitrilsuspensjon inneholdende 3,0 g N-benzyloksykarbonyl-trans-4-[(5-formyl-2-isoindolinyl)karbonyl]sykloheksylamin (forbindelsen framskaffet i referanseeksempel 13-25 (1)), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natta. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Etter at ekstraktet var blitt tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i heksan-etylacetat og krystallene ble samlet ved filtrering for å framskaffe N-benzyloksykarbonyl-trans-4-[(5-tert-butoksykarbonylamino-metyl-2-isoindolinyl)karbonyl]sykloheksylamin. (2) Forbindelsen framskaffet i ovennevnte (1) ble behandlet med palladium-karbon under hydrogenatmosfære for å framskaffe trans-4-[(5-tert-butoksykarbonylaminometyl-2-isoindolinyl)karbonyl]sykloheksylamin (Referanseeksempel 13-30 i tabell 8). (3) Forbindelsen framskaffet i ovennevnte (1) ble behandlet med 4N saltsyre-dioksan for å framskaffe N-benzyloksykarbonyl-trans-4-[(5-aminometyl-2-isoindolinyl)karbonyl]-sykloheksylaminhydroklorid. (4) 0,25 ml syklopropankarbonylklorid ble tilsatt til 5 ml av en metylenklorid-pyridin-løsning inneholdende 0,5 g av forbindelsen (hydroklorid) framskaffet i ovennevnte (3), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Fortynnet vandig saltsyreløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Etter at ekstraktet var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (løsningsmiddel: kloroform-metanol = 50:1) for å framskaffe krystaller. Denne forbindelsen ble behandlet med palladium-karbon under hydrogenatmosfære for å framskaffe trans-4-[(5-syklopropylkarbonylaminometyl-2-isoindolinyl)karbonyl]sykloheksylamin (Referanseeksempel 13-31 i tabell 8).
Forbindelsene fra referanseeksempler 13-32 til 13-33 i tabell 8 ble framskaffet på samme måte som beskrevet foran.
Referanseeksempel 13-34
(1) 0,08 g hydroksylaminhydroklorid og 0,09 g natriumformat ble tilsatt til 3 ml av en maursyreløsning inneholdende 0.3 g N-benzyloksykarbonyl-trans-4-[(5-formyl-2-isoindolinyl)karbonyl]sykloheksylamin (forbindelsen framskaffet i referanseeksempel 13-25 (1)), og blandingen ble satt under refluks i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etter at ekstraktet var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved NH silikagelkromatografi (løsningsmiddel: kloroform-etylacetat = 50:1), og den resulterende forbindelsen ble behandlet med trimetylsilyl iodid for å framskaffe trans-4-[(5-cyano-2-isoindolinyl)karbonyl]sykloheksylaminhydroiodid (Referanseeksempel 13-34 i tabell 8).
Referanseeksempler 13-35 til 13-46
(1) 17,33 g tinnklorid ble tilsatt til en hydratisert etanol (120 ml etanol + 1.2 ml vann) - suspensjon inneholdende 6.08 g N-benzyloksykarbonyl-trans-4-[(6-nitro-1-indolinyl)-karbonyljsykloheksylamin (forbindelsen framskaffet på samme måte som i referanseeksempel 13-1 før avbeskyttelse), og blandingen ble satt under refluks under argonatmosfære for 4,5 timer. En vandig 10% natriumhydroksid-løsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å justere pH i blandingen til pH 9 til 10, blandingen ble fortynnet med 300 ml kloroform og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble det uløselige materialet fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residuet ble renset ved silikagel kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-etylacetat (2:1)) for å framskaffe 4.72 g N-benzyloksykarbonyl-trans-4-[(6-amino-1-indolinyl)-karbonyljsykloheksylamin. (2) 0,12 ml pyridin og 0,104 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt til 10 ml av en metylenklorid-løsning inneholdende 396 mg av forbindelsen framskaffet i ovennevnte (1), og blandingen ble omrørt i 5 timer. 5% saltsyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det ekstraherte sjiktet ble gradvis vasket med vann og en vandig mettet natriumbikarbonat-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-etylacetat (1:1)).
Denne forbindelsen ble avbeskyttet ved behandling med palladium-karbon for å framskaffe trans-4-[(6-acetylamino-1-indolinyl)karbonyl]sykloheksylamin (Referanseeksempel 13-35 i tabell 8).
Forbindelsene fra referanseeksempler 13-36 til 13-37 i tabell 8 ble framskaffet på samme måte som beskrevet foran. (3) 0,085 ml metansulfonylklorid ble tilsatt til 10 ml av en pyridin-løsning inneholdende 400 mg av forbindelsen framskaffet i ovennevnte (1) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, residuet ble oppløst i kloroform, vasket gradvis med 5% saltsyre, vann og en vandig mettet natrium-bikarbonat-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-etylacetat (2:1)).
Denne forbindelsen ble avbeskyttet ved behandling med palladium-karbon for å framskaffe trans-4-[(6-metylsulfonylamino-1-indolinyl)karbonyl]sykloheksylamin (Referanseeksempel 13-38 i tabell 8). (4) 15 ml N,N-dimetylformamid-løsning inneholdende 403 mg av forbindelsen framskaffet i den ovennevnte (1), 169 mg N,N-dimetylglycin-hydroklorid, 243 mg 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid, 173 mg 1-hydroksybenzotriazol og 0,181 ml trietylamin ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, residuet ble oppløst i etylacetat, gradvis vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatløsning, vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-metanol (50:1)).
Denne forbindelsen ble avbeskyttet ved behandling med palladiumkarbon for å framskaffe trans-4-{[6-(dimetylamino)metylkarbonyl-1-indolinyl]karbonyl}sykloheksylamin (Referanseeksempel 13-39 i tabell 8). (5) 0,8 ml av en vandig 37% formalin-løsning og 635 mg natriumtriacetoksyborhydrid ble tilsatt til 10 ml av en acetonitrilsuspensjon inneholdende 402 mg av forbindelsen framskaffet i ovennevnte (1) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det ekstraherte sjiktet ble vasket med vann og saltvannsløsning i angitt rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel kolonne-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-etylacetat (2:1)).
Denne forbindelsen ble avbeskyttet ved behandling med palladium-karbon for å framskaffe trans-4-[(6-dimetylamino-1-indolinyl)karbonyl]sykloheksylamin (Referanseeksempel 13-40 i tabell 8). (6) Forbindelsene fra referanseeksempler 13-41 til 13-46 ble framskaffet på samme måte som i den ovennevnte (1) til (5) bortsett fra bruken av N-benzyloksykarbonyl-trans-4-[(5-nitro-1-indolinyl)karbonyl]sykloheksylamin (forbindelsen framskaffet på samme måte som i referanseeksempel 13-1) som utgangsmateriale.
Referanseeksempler 13-47 til 13-52
451 mg kaliumkarbonat og 238 mg 2-(dimetylamino)etylklorid-hydroklorid ble tilsatt til 5 ml av en N,N-dimetylformamid-løsning inneholdende 400 mg N-benzyloksykarbonyl-trans-4-[(5-hydroksy-1-indolinyl)karbonyl]sykloheksylamin (forbindelsen framskaffet på samme måte som i referanseeksempel 13-1), og blandingen ble omrørt ved 50°C i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og en løsning residuet i kloroform ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-metanol (30:1)).
100 mg 10% palladium-karbon-katalysator og 920 mg ammoniumformat ble tilsatt til 10 ml metanol-10 ml tetrahydrofuran-suspensjon inneholdende denne forbindelsen, og blandingen ble satt under refluks i 17 timer. De uløselige substansene ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å framskaffe 281 mg trans-4-{[5-(2-dimetylaminoetyl)oksy-1-indolinyl]karbonyl}sykloheksylamin (Referanseeksempel 13-47 i tabell 8).
Forbindelsene fra referanseeksempler 13-48 til 13-52 i tabell 8 ble framskaffet på samme måte som beskrevet foran.
Referanseeksempler 14-1 til 14-16
En blanding omfattende 400 mg cis-4-(tert-butoksykarbonylamino)sykloheksan-karboksylsyre, 216 mg 4-hydroksypiperidin, 244 mg 1-hydroksybenzotriazol, 686 mg O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat, 398 pl N-metylmorfolin og 11 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en vandig 10% sitronsyreløsning, vann og saltvannsløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i 5 ml dioksan og deretter tilsatt 6 ml 4N saltsyre-dioksan, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, metanol ble tilsatt til residuet og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Deretter ble eter tilsatt til residuet, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk for å framskaffe cis-4-(4-hydroksypiperidinokarbonyl)sykloheksylamin hydroklorid (Referanseeksempel 14-1 i tabell 8).
Forbindelsene i eksempel 14-2 til 14-16 i tabell 8 ble framskaffet på samme måte som beskrevet foran, ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialene. (I tilfeller med frie forbindelser kan de framskaffes ved metting av en vandig løsning av en hydrokloridsalt-forbindelse med kaliumkarbonat, og etter ekstraksjon av løsningen med kloroform, tørke ekstraktet over vannfritt natriumsulfat og fjerne løsningsmidlet under redusert trykk.)
Referanseeksempel 15-1
Til en dimetylformamid (7 ml) -løsning inneholdende N-(tert-butoksykarbonyl)piperazin (1,0 g) ble det tilsatt kaliumkarbonat (742 mg) og deretter butyliodid (1,09 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer for å reagere, for på denne måten å framskaffe N-tert-butoksykarbonyl-N-butylpiperazin. Denne forbindelsen ble syrebehandlet med saltsyre for å framskaffe N-butylpiperazindihydroklorid.
N-isopropylpiperazindihydroklorid ble framskaffet på samme måte som beskrevet foran.
Referanseeksempel 15-2
Dimetylaminhydroklorid (430 mg) ble tilsatt til en metylenklorid (10 ml) -løsning inneholdende 4-(tert-butoksykarbonyl)piperidon (1,0 g), og under iskjøling ble det tilsatt trietylamin (0,84 ml) og triacetoksyborhydrid (1,17 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer for å reagere, for på denne måten å framskaffe N-tert-butoksykarbonyl-4-dimetylaminopiperidin. Denne forbindelsen ble syrebehandlet med saltsyre for å framskaffe 4-(dimetylamino)piperidindihydroklorid.
Referanseeksempel 15-3
Natriumtriacetoksyborhydrid (10,51 g) ble tilsatt til en metylenklorid (50 ml) -løsning inneholdende N-formylpiperazin (5,08 g) og sykloheksankarboksyaldehyd (7,50 g) under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer for å reagere, for på denne måten å framskaffe 1-formyl-4-sykloheksylmetylpiperazin, som deretter ble syrebehandlet med saltsyre for å framskaffe 1-(sykloheksylmetyl)piperazinhydroklorid.
Referanseeksempel 15-4
60% Natriumhydrid (0,232 g) ble gradvis tilsatt til en tetrahydrofuran (4,5 ml) -løsning inneholdende 1-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksypiperidin (0,900 g) og 2-klorpyrimidin (0,666 g), og 2 timer senere ble det tilsatt dimetylsulfoksid (1,0 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ett døgn for å reagere, for slik å framskaffe 1-tert-butoksykarbonyl-4-(2-pyrimidinyloksy)piperidin. Denne forbindelsen ble syrebehandlet med saltsyre for å framskaffe 4-(2-pyrimidinyloksy)piperidinhydroklorid.
Følgende forbindelser ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran. 4-(5-cyano-2-pyridyloksy)piperidinhydroklorid
4-(5-brom-2-pyrimidinyloksy)piperidinhydroklorid
4-(p-nitrofenoksy)piperidinhydroklorid
Referanseeksempel 15-5
En blanding omfattende N-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-karboksylsyre (700 mg), morfolin (319 ul_), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (702 mg), 1-hydroksybenzotriazol (495 mg) og N,N-dimetylformamid (9 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer for å reagere, og den resulterende forbindelsen ble syrebehandlet med saltsyre for å framskaffe 4-(morfolinokarbonyl)piperidinhydroklorid.
Følgende forbindelser ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran. 4-(dietylaminokarbonyl)piperidinhydroklorid
4-(N-metyl-N-benzylaminokarbonyl)piperidinhydroklorid
4-(p-klorfenylaminokarbonyl)piperidinhydroklorid
Referanseeksempel 15-6
En blanding omfattende 4-amino-1-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (700 mg), benzosyre (512 mg), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (804 mg), 1-hydroksybenzotriazol (567 mg) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer for å reagere, og den resulterende forbindelsen ble syrebehandlet med saltsyre for å framskaffe 4-(benzoylamino)piperidin- hydroklorid.
Følgende forbindelser ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran. 4-(2-pyridylkarbonylamino)piperidinhydroklorid
4-(sykloheksylkarbonylamino)piperidinhydroklorid
Referanseeksempel 15-7
En acetonitril (7 ml) -løsning inneholdende N-(tert-butoksykarbonyl)piperazin (700 mg), N-metyl-N-fenylkarbamoylklorid (700 mg) og trietylamin (1,05 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer for å reagere, og den resulterende forbindelsen ble syrebehandlet med saltsyre for å framskaffe l-(N-metyl-N-fenylaminokarbonyl)-piperazinhydroklorid.
Referanseeksempel 15-8
Metansulfonylklorid (3,65 ml) ble tilsatt til en metylenklorid (50 ml)-løsning inneholdende N-formylpiperazin (5,08 g) og trietylamin (6,85 ml) under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer for å reagere, for slik å framskaffe 1-formyl-4-metan- sulfonylpiperazin. Denne forbindelsen ble syrebehandlet med saltsyre for å framskaffe 1-metansulfonylpiperazinhydroklorid. Forbindelsen 1-(fenylsulfonyl)piperazinhydroklorid ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialene.
Referanseeksempel 15-9
0,84 ml trietylamin og 0,37 ml metansulfonylklorid ble tilsatt til 10 ml av en tetrahydrofuran-løsning inneholdende 0,99 g 2-tert-butoksykarbonyl-5-(hydroksylmetyl)-isoindolin under iskjøling, og blandingen ble omrørt under iskjøling i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etter at ekstraktet var tørket over natriumsulfat, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt 20 ml etanol og 1,02 ml diisopropyletylamin, og blandingen ble satt under refluks i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og etylacetat og en vandig 5% saltsyre-løsning ble tilsatt til residuet, etterfulgt av ekstraksjon. Etter at ekstraktet var tørket over natriumsulfat, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (løsningsmiddel: heksan-etylacetat = 4:1) for å framskaffe et oljeaktig produkt. Dette oljeaktige produkten ble oppløst i 5 ml dioksan, deretter ble 8 ml 4N saltsyre-dioksan tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Bunnfallet utfelt ved tilsats av 20 ml eter ble samlet ved filtrering og vasket med eter for å framskaffe 5-(etoksymetyl)isoindolinhydroklorid.
Følgende forbindelser ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran. 5-(metoksymetyl)isoindolinhydroklorid
5-(isopropyloksymetyl)isoindolinhydroklorid
Referanseeksempel 15-10
0,85 ml trietylamin og 0,35 ml metylkloroformat ble tilsatt til 8 ml av en metylenklorid-løsning inneholdende 0,72 g 5-amino-2-tert-butoksykarbonylisoindolin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etter at ekstraktet var blitt tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (løsningsmiddel: kloroform-etylacetat = 2:1) for å framskaffe en olje. Denne oljen ble oppløst i 5 ml dioksan, hvoretter 8 ml 4N saltsyre-dioksan ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Bunnfallet utfelt ved tilsats av 20 ml eter ble samlet ved filtrering og vasket med eter for å framskaffe 5-(metoksykarbonylamino)iso-indolinhydroklorid.
Følgende forbindelse ble også framskaffet på samme måte som beskrevet foran. 5-(acetylamino)isoindolinhydroklorid
Referanseeksempel 15-11
2-tert-Butoksykarbonyl-5-aminoisoindolin (forbindelsen framskaffet på samme måte som i WO 00/23428) og dimetylglycin ble brukt som råmaterialer og reagert på samme måte som i referanseeksempel 11-1 for å framskaffe 5-(dimetylaminometylkarbonylamino)-isoindolin.
I de etterfølgende tabellene 1a - 1d og 2 - 8, er de kjemiske strukturene og fysikalske egenskapene for forbindelsene fra de ovennevnte eksemplene og referanseeksemplene. (I
tabellene representerer "Me" en metylgruppe. I tabellene representerer MS APCI (m/z) massespektrometrisk verdi (atmosfærisk trykk kjemisk ioniserings-massespektrum).)

Claims (16)

1. Alifatisk nitrogenholdig 5-leddet ringforbindelse,karakterisert vedformelen [11:
der A representerer -CH2- eller -S-, R<1>representerer hydrogenatom, en Ci.6alkylgruppe, en hydroksy Ci^alkylgruppe eller en C1-6alkoksy Ci_6alkylgruppe, X representerer -CO-, R2 representerer (1) en syklisk gruppe valgt blant: fenyl-, sykloheksyl-, pyrrolidinyl-, tetrazolyl-, furyl-, thienyl-, thiazolyl-, piperidyl-, piperazinyl-, morfolinyl-, thiomorfolinyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, perhydroazepinyl-, indolinyl-, isoindolinyl-, benzothienyl-, thienopyridyl-, pyrrolopyridyl-, dihydropyrrolopyridyl-, quinolyl-, isoquinolyl-, quinoksalinyl-og helt eller delvis mettete sykliske grupper av samme; som kan ha 1-3 substituenter som er identiske eller forskjellige og kan velges blant de følgende substituentene i gruppe A: Substituenter i gruppe A: et halogenatom; en cyanogruppe; nitrogruppe; oksogruppe; hydroksy gruppe; karboksygruppe; oksidylgruppe; aminogruppe; karbamoylgruppe; aminosulfonylgruppe; en d.6 alkylgruppe; en C1-6alkoksygruppe; en C2-7alkanoylgruppe; en Ci_6alkoksykarbonylgruppe; en C1-6alkoksy-substituert C2-7alkanoylgruppe; en C1-6alkoksykarbonyl-substituert Ci_6alkoksygruppe; en d.6alkoksykarbonyl-substituert d.6alkoksykarbonylgruppe; en d_6 alkylthiogruppe; en d^ alkylsulfonylgruppe; en di- d^alkylamino-substituert d.6alkoksygruppe; en di-Ci-6alkylaminokarboksy-gruppe; en C1-6alkylgruppe substituert med gruppe(r) valgt blant amino-, karbamoyl-, et halogenatom, hydroksy-, karboksy-, en d-6alkoksygruppe og mono- eller di-substituert aminogruppe; en mono- eller di-substituert aminogruppe; en mono- eller di-substituert karbamoylgruppe; en substituert eller usubstituert C3-8sykloalkylgruppe; en substituert eller usubstituert C3-8sykloalkyl-CO-; en substituert eller usubstituert C3-8sykloalkyl-l C16alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenylgruppe;en substituert eller usubstituert fenyl-O-gruppe; en substituert eller usubstituert fenyl-CO-gruppe; en substituert eller usubstituert fenyl- C1-6alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenyl-O- d-6alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenylsulfonylgruppe; en substituert eller usubstituert fenyl- d-6alkoksygruppe; en substituert eller usubstituert fenyl- Ci-6alkoksykarbonylgruppe; en substituert eller usubstituert C3-8sykloalkenylgruppe; en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe; en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-O-; en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO-; en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO- C16alkylgruppe; og en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe- Ci-6alkylgruppe, eller (2) en aminogruppe som kan ha 1 eller 2 substituenter som er identiske eller forskjellige og valgt blant de følgende substituentene i gruppe B: en Ci-6alkylgruppe; en Ci-6alkoksy-substituert Ci-6alkylgruppe; en Ci-6alkoksykarbonyl-substituert d-6alkylgruppe; en hydroksy d-6alkylgruppe; en karboksy d-e alkylgruppe; en d-6 sykloalkylgruppe; en d-6sykloalkyl- C16alkylgruppe; en fenylgruppe; en fenyl- Ci-6alkylgruppe; en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe; og en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe- Ci-6alkylgruppe; hvor, når "substituenten valgt blant substituentene i gruppe A" er en mono- eller di-substituert amino-Ci-6akylgruppe, en mono- eller di-substituert aminogruppe eller en mono- eller di-substituert karbamoylgruppe, så har substituenten substituent(er) valgt blant substituentene fra gruppe C: en d-6alkylgruppe; en hydroksy- d-6alkylgruppe; en C2-7alkanoylgruppe; en C3-8sykloalkylkarbonylgruppe; en Ci-6alkoksygruppe; en Ci-6alkoksykarbonylgruppe; en Ci-6alkylsulfonylgruppe; en di- d-6alkyl-substituert karbamoylgruppe; en di- d-6alkylamino-substituert C27alkanoylgruppe; en fenylgruppe; en fenyl-O-gruppe; en fenyl-CO-gruppe; en fenyl- C2-7alkanoylgruppe; en fenyl- Ci-6alkylgruppe; en fenyl- Ci-6alkoksygruppe; en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe; en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-O-; en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO-; og en monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-substituert aminogruppe; når "substituenten valgt blant substituentene fra gruppe A" er en substituert C3-8sykloalkylgruppe, en substituert C3-8sykloalkyl-CO-gruppe, en substituert C3-8sykloalkyl- d-6alkylgruppe, en substituert fenylgruppe, en substituert fenyl-O-, en substituert fenyl-CO-gruppe, en substituert fenyl- Ci-6alkylgruppe, en substituert fenyl-O- Ci-6alkylgruppe, en substituert fenylsulfonylgruppe, en substituert fenyl- Ci-6alkoksygruppe, en substituert fenyl- d-6alkoksykarbonylgruppe, en substituert C3-8sykloalkenylgruppe, en substituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe, en substituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-O-, en substituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO-, en substituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO- d-6 alkylgruppe eller en substituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe- d-6alkylgruppe, så har substituenten substituent(er) valgt blant et halogenatom, en cyanogruppe, nitrogruppe og en oksogruppe; eller et farmasøytisk salt av disse.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat R2 er (1) en syklisk gruppe som kan være substituert, der den sykliske gruppe-delen er en gruppe valgt blant gruppen bestående av pyrrolidinyl-, piperidyl-, piperazinyl-, morfolinyl-, thiomorfolinyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, en indolinyl-, isoindolinyl-, pyrrolopyridyl-, dihydropyrrolopyridyl- og helt eller delvis mettete sykliske grupper av disse; eller (2) en substituert aminogruppe.
3. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat R2 er (1) en syklisk gruppe valgt fra gruppen omfattende pyrrolidinyl-, piperidyl-, piperazinyl-, morfolinyl-, thiomorfolinyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, indolinyl-, isoindolinyl-, pyrrolopyridyl-, dihydropyrrolopyridyl- og helt eller delvis mettete sykliske grupper av disse; som kan ha 1 til 3 substituenter som er identiske eller forskjellige og er valgt blant substituentene i gruppe A som omfatter; et halogenatom, cyano-, nitro-, okso-, karbamoyl-, Ci-6alkyl-, Ci-6alkoksy-, Ci-6alkanoyl-, C16alkoksykarbonyl-, C16alkoksy-substituert C16alkylgruppe, en C3-8sykloalkyl-CO-, en substituert eller usubstituert fenylgruppe, en substituert eller usubstituert fenyl- Ci-6alkylgruppe, en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe, en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-O-, og en substituert eller usubstituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO-, hvor når "substituenten valgt blant substituentene i gruppe A" er en substituert fenyl-gruppe, en substituert fenyl- C16alkyl-gruppe, en substituert monosyklisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe, en substituert 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-O, eller en substituert monosykisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe-CO-, så har substituenten substituent(er) valgt blant halogenatom, cyanogruppe, nitrogruppe og oksogruppe: eller (2) en aminogruppe substituert av 1 eller 2 substituenter som er identiske eller forskjellige og valgt fra gruppe B': substituentene fra gruppe B' omfatter: en Ci-6alkyl gruppe, en C3-8sykloalkyl gruppe, en Ci-6alkoksy-substituert Ci-6alkyl gruppe, en pyrimidinyl gruppe, en thiazolyl gruppe og en thiadiazolyl gruppe.
4. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-3,karakterisert vedat R<2>er (1) en nitrogenholdig heterosyklisk gruppe som kan være substituert eller (2) en aminogruppe som kan være substituert, representert ved formelen:
5. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1 til 4,karakterisert vedat A er -CH2-.
6. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1 til 4,karakterisert vedat A er -CH2-, og at R<1>er et hydrogenatom.
7. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1 til 4,karakterisert vedat A er -CH2-, R<1>er et hydrogenatom og at R<2>er en syklisk gruppe som kan være substituert.
8. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1 til 4,karakterisert vedat A er -CH2-, R<1>er et hydrogenatom, og R<2>er en substituert aminogruppe.
9. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1 til 15,karakterisert vedat den har en partiell struktur som angitt nedenfor.
10. Forbindelse,karakterisert vedat den er valgt blant gruppen bestående av (S)-2-cyano-1-[trans-4-(dimetylaminokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(morfolinokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(5-pyrimidinylaminokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(N-etyl-N-metoksyetylaminokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(N-etyl-N-isopropylaminokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(N-metyl-N-butylaminokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-[(S)-2-metoksymetylpyrrolidin-1-ylkarbonyl]sykloheksylamino]-acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(3-karbamoylpiperidinokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(4-acetylpiperazin-1-ylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(2-isoindolinylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-[4-(3-pyridylkarbonyl)piperazin-1-ylkarbonyl]sykloheksylam acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-{trans-4-[4-(3-thenoyl)piperazin-1-ylkarbonyl]sykloheksylamino}-acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-{trans-4-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-ylkarbonyl]sykloheksylamino}acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(cis-2,6-dimetylmorfolinokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(5-nitro-2-isoindolinylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(piperidinokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(4-karbamoylpiperidinokarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(1-pyrrolidinylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(4-syklopropylkarbonylpiperazin-1-ylkarbonyl)sykloheksylamino]-acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(4-propionylpiperazin-1-ylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(1-indolinylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-ylkarbonyl)sykloheksyl-amino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-[4-(2-pyrimidinyloksy)piperidinokarbonyl]sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-{trans-4-[4-(5-brom-2-pyrimidinyloksy)piperidinokarbonyl]sykloheksylamino}-acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(cis-3,5-dimetyl-4-benzylpiperazin-1-ylkarbonyl)sykloheksylamino]-acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(4-sykloheksylkarbonylaminopiperidinokarbonyl)sykloheksylamino]-acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-{trans-4-[4-(N-fenylkarbamoyl)piperazin-1-ylkarbonyl]sykloheksylamino}-acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-ylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-{trans-4-[4-(2-thienyl)piperidinokarbonyl]sykloheksylamino]acetylpyrrolidin; (S)-2-cyano-1-[trans-4-(1,1-dioksoperhydro-1,4-thiazin-4-ylkarbonyl)sykloheksylamino]-acetylpyrrolidin; (R)-4-cyano-3-[trans-4-(dimetylaminokarbonyl)sykloheksylamino]acetylthiazolidin; (R)-4-cyano-3-[trans-4-(2-isoindolinylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylthiazolidin; (R)-4-cyano-3-[trans-4-(morfolinokarbonyl)sykloheksylamino]acetylthiazolidin; og (R)-4-cyano-3-[trans-4-(pyrrolidinylkarbonyl)sykloheksylamino]acetylthiazol^ eller et farmasøytisk akseptabelt salt av samme.
11. Framgangsmåte for framstilling av en alifatisk nitrogenholdig 5-leddet ringforbindelse representert ved formelen [I]:
der A, R<1>, X og R<2>er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av samme,karakterisert vedå reagere en forbindelse representert ved formelen [II]:
der A har samme betydning som definert foran og Z<1>representerer en reaktiv rest, med en forbindelse representert ved formelen [III]:
der R<1>, X og R<2>har samme betydning som definert foran, eller et salt av samme, og valgfritt omdanne produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt av samme.
12. Bruk av en forbindelse i samsvar med et av kravene 1 til 10, for framstilling av et medikament for behandling eller profylakse av en sykdom som er forventet å bli lindret ved inhibering av dipeptidyl-peptidase IV aktivitet.
13. Bruk av en forbindelse i samsvar med krav 12, for framstilling av et medikament for behandling eller profylakse av diabetes.
14. Bruk av en forbindelse i samsvar med krav 12, for framstilling av et medikament for behandling eller profylakse av type 2 diabetes.
15. Farmasøytisk blanding,karakterisert vedat blandingen inneholder en forbindelse i samsvar med et av kravene 1 til 10 som effektiv ingrediens.
16. Farmasøytisk blanding i samsvar med krav 15,karakterisert vedat den er en dipeptidyl-petidiase IV inhibitor.
NO20031490A 2000-10-06 2003-04-02 Alifatisk nitrogenholdig 5-kantet ring-forbindelse NO324519B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000308528 2000-10-06
JP2000312562 2000-10-12
JP2001099251 2001-03-30
PCT/JP2001/008803 WO2002030891A1 (fr) 2000-10-06 2001-10-05 Composes aliphatiques azotes a noyau a cinq elements

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031490D0 NO20031490D0 (no) 2003-04-02
NO20031490L NO20031490L (no) 2003-06-02
NO324519B1 true NO324519B1 (no) 2007-11-12

Family

ID=27344889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031490A NO324519B1 (no) 2000-10-06 2003-04-02 Alifatisk nitrogenholdig 5-kantet ring-forbindelse

Country Status (21)

Country Link
US (5) US7138397B2 (no)
EP (2) EP1325910B1 (no)
KR (2) KR100526091B1 (no)
CN (2) CN1280269C (no)
AT (2) ATE407924T1 (no)
AU (4) AU2001294196B2 (no)
BR (1) BR0114436A (no)
CA (2) CA2424964C (no)
DE (2) DE60135764D1 (no)
DK (2) DK1325910T3 (no)
ES (2) ES2312471T3 (no)
HK (2) HK1055302A1 (no)
HU (1) HUP0303391A3 (no)
IL (2) IL154893A0 (no)
MX (2) MXPA03003007A (no)
NO (1) NO324519B1 (no)
NZ (2) NZ525630A (no)
PL (1) PL362545A1 (no)
PT (2) PT1323710E (no)
TW (1) TWI290919B (no)
WO (2) WO2002030890A1 (no)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10123163A1 (de) * 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
KR20040015298A (ko) 2001-06-27 2004-02-18 스미스클라인 비참 코포레이션 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
DE20220238U1 (de) * 2002-02-28 2003-05-08 Probiodrug AG, 06120 Halle Glutaminyl basierte DPIV Inhibitoren
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
DE10213051B4 (de) 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
HUP0202001A2 (hu) * 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
AU2003248259A1 (en) * 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7238724B2 (en) 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
GB0224830D0 (en) 2002-10-24 2002-12-04 Sterix Ltd Compound
EP1556040A1 (en) * 2002-10-24 2005-07-27 Sterix Limited Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 and type 2
DE10252666A1 (de) 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
US7550590B2 (en) * 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1464335A3 (en) * 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
CN100451004C (zh) * 2003-03-31 2009-01-14 大正制药株式会社 嘧啶衍生物
US20090137658A1 (en) * 2003-05-06 2009-05-28 Tanabe Seiyaku Co.,Ltd. Benzenesulfonic acid salt compounds
GB0310593D0 (en) * 2003-05-08 2003-06-11 Leuven K U Res & Dev Peptidic prodrugs
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
DK1638970T3 (da) 2003-06-20 2011-01-03 Hoffmann La Roche Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) * 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
HU227684B1 (en) 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
JP2007513058A (ja) * 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7291744B2 (en) 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
KR20170005163A (ko) 2003-11-17 2017-01-11 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
CA2548918C (en) 2003-12-11 2013-05-21 Mitsubishi Pharma Corporation Alpha-amino acid derivatives and use thereof as medicines
US7326784B2 (en) * 2003-12-19 2008-02-05 Altana Pharma Ag Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano-imidazo-pyridines derivatives
EP2165703A3 (en) 2004-01-20 2012-03-28 Novartis Pharma AG Direct compression formulation and process
AU2005210285B2 (en) * 2004-02-05 2008-01-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
AP2006003700A0 (en) 2004-02-13 2006-08-31 Warner Lambert Co Androgen receptor modulators
CN1922139B (zh) * 2004-02-18 2010-12-29 杏林制药株式会社 双环酰胺衍生物
JP4689599B2 (ja) * 2004-02-27 2011-05-25 杏林製薬株式会社 ビシクロ誘導体
US7348346B2 (en) 2004-03-08 2008-03-25 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US20090036448A1 (en) * 2004-03-30 2009-02-05 Taisho Pharmecutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and methods of treatment related to the use thereof
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
CA2562672C (en) 2004-04-22 2009-09-29 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
TW200604167A (en) * 2004-04-27 2006-02-01 Astellas Pharma Inc Pyrrolidine derivatives
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023507A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023632A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0513020A (pt) * 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006011035A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
ATE553077T1 (de) * 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
WO2006012441A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Susan Marie Royalty Peptidase inhibitors
US20080090863A1 (en) * 2004-09-30 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine Derivatives and Their Use as Medicaments for Treating Diseases Related to Mch Receptor
UA90690C2 (ru) * 2004-10-12 2010-05-25 Гленмарк Фармасьютикалс С.А. Ингибиторы дипептидилпептидазы iv, процесс их получения и фармацевтическая композиция, которая их содержит (варианты)
MX2007004305A (es) * 2004-10-12 2007-06-18 Glenmark Pharmaceuticals Sa Inhibidores novedosos de dipeptidil peptidasa iv, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimientos para su preparacion.
US7872124B2 (en) * 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
EP1879881A2 (en) * 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
AU2006239929B2 (en) * 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20090287710A1 (en) * 2005-05-31 2009-11-19 Koninklijke Philips Electronics, N.V. Portable storage media, host device and method of accessing the content of the portable storage media by the host device
US20090317376A1 (en) 2005-06-06 2009-12-24 Georgetown University Medical School Compositions And Methods For Lipo Modeling
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP5101489B2 (ja) * 2006-03-08 2012-12-19 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
EP2369341A3 (en) * 2006-04-11 2012-01-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
WO2007148185A2 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JP2010120851A (ja) * 2007-02-09 2010-06-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 二量化シクロ誘導体
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JPWO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
MX2010007593A (es) * 2008-01-10 2010-10-13 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Derivados novedosos de acil cianopirrolidinas.
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2010016584A1 (ja) * 2008-08-07 2010-02-11 杏林製薬株式会社 ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
WO2010039124A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Benzenesulfonic acid salt compounds
US7876263B2 (en) * 2009-02-24 2011-01-25 Raytheon Company Asymmetrically thinned active array TR module and antenna architecture
US7965235B2 (en) * 2009-02-24 2011-06-21 Raytheon Company Multi-channel thinned TR module architecture
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2729468A4 (en) * 2011-07-05 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme TRICYCLIC HETEROCYCLES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102875558A (zh) * 2012-11-05 2013-01-16 贵州大学 2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
MY176401A (en) 2014-04-24 2020-08-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel disubstituted 1,2,4-triazine compound
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
WO2019154859A1 (en) * 2018-02-06 2019-08-15 Universität Heidelberg Fap inhibitor
CN108218865B (zh) * 2018-03-31 2020-06-26 济南市儿童医院 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN108456207B (zh) * 2018-03-31 2020-11-20 浙江药苑生物科技有限公司 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN114288292B (zh) * 2021-12-10 2023-06-13 中南大学湘雅医院 芳香族化合物作为神经丛素蛋白-b2的激活剂以及在制备治疗骨质疏松症药物中的应用
WO2023233024A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Universiteit Antwerpen Dpp9 binding compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512481B1 (en) * 1996-10-10 2003-01-28 Teratech Corporation Communication system using geographic position data
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6316612B1 (en) * 1997-08-22 2001-11-13 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Xylofuranosly-containing nucleoside phosphoramidites and polynucleotides
US6484015B1 (en) * 1997-10-27 2002-11-19 Lucent Technologies Inc. Portable telephone antenna
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) * 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
JP3551122B2 (ja) * 2000-04-07 2004-08-04 日本電気株式会社 携帯電話装置
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
ATE407924T1 (de) 2008-09-15
EP1325910A1 (en) 2003-07-09
MXPA03003006A (es) 2003-07-14
AU9419601A (en) 2002-04-22
US7332487B2 (en) 2008-02-19
EP1325910B1 (en) 2008-09-17
US20040229926A1 (en) 2004-11-18
US7138397B2 (en) 2006-11-21
WO2002030890A8 (fr) 2002-05-16
IL154893A (en) 2008-04-13
CN1468216A (zh) 2004-01-14
KR20030041149A (ko) 2003-05-23
KR100555014B1 (ko) 2006-03-03
US20060241146A1 (en) 2006-10-26
EP1323710A1 (en) 2003-07-02
DE60135764D1 (de) 2008-10-23
CA2424600C (en) 2008-12-02
AU9419701A (en) 2002-04-22
IL154893A0 (en) 2003-10-31
BR0114436A (pt) 2003-07-01
EP1325910A4 (en) 2005-05-18
CA2424964C (en) 2007-12-04
AU2001294197C1 (en) 2005-05-19
US20080153821A1 (en) 2008-06-26
NZ524974A (en) 2005-10-28
CN1257891C (zh) 2006-05-31
AU2001294196B2 (en) 2005-11-17
CA2424600A1 (en) 2003-04-02
TWI290919B (en) 2007-12-11
WO2002030891A8 (fr) 2002-05-16
KR20030041148A (ko) 2003-05-23
CA2424964A1 (en) 2002-04-18
CN1468217A (zh) 2004-01-14
US20040063935A1 (en) 2004-04-01
EP1323710A4 (en) 2005-05-18
DK1325910T3 (da) 2008-11-10
ES2312472T3 (es) 2009-03-01
HK1055302A1 (en) 2004-01-02
AU2001294197B2 (en) 2004-09-16
DK1323710T3 (da) 2008-12-01
ATE408597T1 (de) 2008-10-15
US7160877B2 (en) 2007-01-09
DE60135862D1 (de) 2008-10-30
HUP0303391A3 (en) 2004-04-28
CN1280269C (zh) 2006-10-18
HUP0303391A2 (hu) 2004-03-01
PL362545A1 (en) 2004-11-02
PT1325910E (pt) 2008-10-27
EP1323710B1 (en) 2008-09-10
WO2002030890A1 (fr) 2002-04-18
ES2312471T3 (es) 2009-03-01
HK1055301A1 (en) 2004-01-02
US7666869B2 (en) 2010-02-23
MXPA03003007A (es) 2003-07-14
US20050054678A1 (en) 2005-03-10
US6849622B2 (en) 2005-02-01
NO20031490L (no) 2003-06-02
NZ525630A (en) 2004-10-29
KR100526091B1 (ko) 2005-11-08
WO2002030891A1 (fr) 2002-04-18
NO20031490D0 (no) 2003-04-02
PT1323710E (pt) 2008-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324519B1 (no) Alifatisk nitrogenholdig 5-kantet ring-forbindelse
JP4329381B2 (ja) 医薬組成物
JP4329290B2 (ja) 脂肪族含窒素五員環化合物
CN112300172B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
KR100756761B1 (ko) Ｄｄｐ-ｉｖ 억제 활성을 지닌 아자비시클로-옥탄 및 노난유도체
JP4329291B2 (ja) 含窒素五員環化合物
CA2994917A1 (en) 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
US20150328228A1 (en) Novel 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
ES2945220T3 (es) Indazol carboxamidas como inhibidores de cinasas
WO2006098342A1 (en) Piperazinyl compounds
WO2005077900A1 (ja) ビシクロアミド誘導体
KR20080095918A (ko) 멜라노코르틴 제４형 수용체 효능제 피페리디노일피롤리딘
JP2004002368A (ja) 医薬組成物
AU2004209495A1 (en) Pyrazole derivative
JPWO2007063868A1 (ja) アリールメチレンウレア誘導体及びその用途
JP2004035574A (ja) 脂肪族含窒素五員環化合物
CA2929650C (en) 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
ES2364254T3 (es) Piperidinilcarbonil pirrolidinas y su uso como agonistas de melanocortina.
AU2005229666A1 (en) Nitrogen-containing 5-membered ring compound
AU2004237882A1 (en) Aliphatic nitrogen-containing 5-membered ring compound
JP2005200427A (ja) 含窒素五員環化合物
ZA200302030B (en) Aliphatic nitrogen-containing 5-membered ring compound.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees