WO2002030890A1 - Composes azotes a noyau a cinq elements - Google Patents

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Hiroshi Morimoto
Saburo Kawanami
Masataka Hikota
Takeshi Matsumoto
Kenji Arakawa
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Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel nitrogen-containing five-membered ring compound having an excellent dipeptidyl peptidase IV (DP PIV) inhibitory activity and useful as a medicament.
  • DP PIV dipeptidyl peptidase IV
  • Dipeptidyl peptidase IV specifically hydrolyzes Xaa-Pro or XaaA1a (Xaa may be any amino acid) dipeptide from the N-terminus of the polypeptide chain. It is a kind of degraded serine protease.
  • DPP IV also referred to as CD26
  • CD26 DPP IV
  • GLP-1 (glucagon-like peptide 1) is a peptide hormone that functions to amplify insulin secretion mainly in a glucose-dependent manner. There are also reports suggesting that GLP-1 has an antifeedant effect. DP PIV hydrolyzes and inactivates this GLP-1 and produces a peptide that acts as an agonist of GLP-1.
  • a substance that inhibits the enzyme activity of DPP IV enhances the action of endogenous GLP-1 through its inhibitory action, thereby enhancing the insulin secretory response to an oral glucose load and impaired glucose tolerance ( ⁇ paired glucose tolerance).
  • DP PIV inhibitors are considered to be useful for the prevention and treatment of diabetes (particularly type 2 diabetes). It can also be triggered by impaired glucose tolerance Is effective in the prevention and treatment of other diseases that are exacerbated (hyperglycemia (eg, postprandial hyperglycemia), hyperinsulinemia, diabetic complications (eg, renal impairment, neuropathy), dyslipidemia, obesity, etc.) Is expected.
  • DPP IV (CD 26) present on the surface of T cells is induced in immune system cells as T cells are activated, and plays an important role in T cell activation and proliferation. . It is known that blocking this DPP IV (CD26) with an antibody or an inhibitor suppresses T cell activation. There is also interest in the relationship between this enzyme and its pathological conditions in collagen metabolism disorders and immune disorders. For example, in rheumatic patients, the peripheral blood T cell positive rate of DPPIV (CD26) is increased, and high DPPPIV activity is detected in urine of nephritis patients. In addition, DPP IV (CD 26) is thought to play an important role in the entry of HIV into lymphocytes.
  • substances that inhibit DPP IV are useful for treating autoimmune diseases (eg, arthritis, rheumatoid arthritis), osteoporosis, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), transplanted organs / tissue rejection, etc.
  • autoimmune diseases eg, arthritis, rheumatoid arthritis
  • osteoporosis e.g., osteoporosis
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • transplanted organs / tissue rejection e.g, transplanted organs / tissue rejection, etc.
  • preventive or therapeutic effects are expected.
  • WO 98/19998 and WO 00/34241 describe 2-cyanopyrrolidine derivatives having a DPP IV inhibitory effect.
  • the present invention provides a novel aliphatic hydrocarbon-containing five-membered cyclic compound having an excellent DPPIV inhibitory action.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula [I]:
  • R 1 H, lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group or lower alkoxy lower alkyl group,
  • a l k lower alkylene group
  • R 2 a group selected from the following (1), (2) and (3);
  • the present invention relates to an aliphatic nitrogen-containing five-membered ring compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the target compound [I] of the present invention may have optical isomers based on asymmetric carbon.
  • the present invention includes any of these optical isomers, and also includes a mixture thereof.
  • an isomer (cis or trans) based on the relative position of the substituent with respect to the reference plane of the cyclic group may exist, but the present invention includes any of these isomers, and Also includes mixtures.
  • examples of the lower alkyl group, lower alkylthio group, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxy group, and lower alkylamino group include linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms. Numbers 1 to 4 are listed.
  • Examples of the lower alkanoyl group and lower alkanoylamino group include linear or branched ones having 2 to 7 carbon atoms, especially 2 to 5 carbon atoms.
  • the lower cycloalkyl group and the lower cycloalkenyl group include those having 3 to 8 carbon atoms, especially those having 3 to 6 carbon atoms.
  • the lower alkylene group includes a linear or branched one having 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 4 carbon atoms.
  • the lower alkenyl group and the lower alkenylene group include those having 2 to 7 carbon atoms, especially those having 2 to 5 carbon atoms.
  • examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and i
  • specific examples of the “hydrogen atom, lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group or lower alkoxy lower alkyl group” represented by R 1 include, for example, a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxymethyl And methoxymethyl groups. Among them, a hydrogen atom or a lower alkyl group (eg, a methyl group) is preferable.
  • Monocyclic or bicyclic heterocyclic groups include those having 3 to 15 carbon atoms, which may be partially or wholly saturated.
  • the monocyclic hydrocarbon group those having 3 to 7 carbon atoms are preferred.Specifically, phenyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclopropyl, and some or all of these And a saturated cyclic group.
  • bicyclic hydrocarbon group those having 9 to 11 carbon atoms are preferred.
  • indanyl group, indenyl group, naphthyl group, tetrahydronaphthyl group, and part or all of these are saturated And a cyclic group.
  • the monocyclic or bicyclic heterocyclic group includes, for example, 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a yellow atom, and some or all of which may be saturated. Examples include a cyclic or bicyclic heterocyclic group.
  • the monocyclic heterocyclic group is, for example, a heterocyclic group containing 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and is selected from a saturated or unsaturated 5- to 7-membered ring. And specifically, a heterocyclic group represented by
  • Pyrrolidinyl group imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, oxolanyl group, thiolanyl group, pyrrolinyl group, imidazolinyl group, pyrazolinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, furoxyl group , Chenyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl,
  • the bicyclic heterocyclic group is a heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and has two saturated or unsaturated 5- to 7-membered rings. Examples include a heterocyclic group obtained by condensation.
  • Indolinyl group isoindolinyl group, indolyl group, indazolyl group, iso Indolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzochenyl, benzofuryl, chenobiridyl, thiazopyridyl, pyrrolopyridyl, dihydropyrrolopyridyl, quinolyl, isoquinolyl Group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, phthalazinyl group, cinnolinyl group, chromanyl group, isochromanyl group, naphthyridinyl group,
  • cyclic groups monocyclic or bicyclic hydrocarbon groups or monocyclic or bicyclic complex ring groups
  • a monocyclic heterocyclic group containing one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom preferably a monocyclic 5- to 6-membered aliphatic heterocyclic group
  • Pyrrolidinyl group imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, furyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, chenyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, morpholinyl group Group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group,
  • the substituent in the cyclic group is not particularly limited, but specific examples include a substituent selected from the following “group A substituent”, of which the “group” group substituent is particularly preferred.
  • the substituent in the “amino group substituted by one or two substituents selected from a substituted or unsubstituted lower alkyl group” is not particularly limited, but more specifically, for example, a “cyano group, a lower alkoxy group ( Methoxy group), monocyclic aryl group (phenyl group, etc.), nitrogen-containing monocyclic 6-membered aromatic heterocyclic group (pyridyl group, etc.) and the like. Is mentioned.
  • Halogen atom C and F, Br, etc.
  • cyano group nitro group, amino group, oxo group, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkanoyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxycarbonylamino group, lower Cycloalkanol group, halo-lower alkyl group, halo-lower alkylcarbonyl group, nitrogen-containing monocyclic 5
  • 6-membered aliphatic heterocyclic group-substituted carbonyl group nitrogen-containing monocyclic 6-membered aromatic heterocyclic group, monocyclic aryl group, monocyclic aryl group substituted aryl lower alkylcarbonylamino group, lower alkylthio group and amino Sulfonyl group and the like.
  • Examples of the ⁇ nitrogen-containing monocyclic 5- to 6-membered aliphatic heterocyclic group '' in the ⁇ nitrogen-containing monocyclic 5- to 6-membered aliphatic heterocyclic group-substituted carbonyl group '' include, specifically, ⁇ pyrrolidinyl group, Piperidinyl group, piperazinyl group and the like ”.
  • nitrogen-containing 6-membered aromatic heterocyclic group examples include “pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, vilanyl group and the like”.
  • Group A substituents include:
  • R 2 is a compound represented by the formula:
  • a trans-isomer is more preferable because a higher DPP IV inhibitory activity can be obtained. That is, in the compound [B] of the target compound [I] of the present invention, the following partial structure:
  • X is a single bond, — A lk— C ⁇ one, one C ⁇ CH 2 —,
  • R 2 is (1) an optionally substituted cyclic group, wherein the cyclic group moiety is
  • a cyclic group which may have 1 to 3 substituents which are the same or different and selected from group A substituents, and wherein the cyclic group portion is (i) a monocyclic or bicyclic carbon Hydrogen group or
  • lower alkyl groups which may be substituted with a group selected from a cyano group, a lower alkoxy group, a phenyl group and a nitrogen-containing monocyclic 6-membered aromatic heterocyclic group
  • lower alkyl group carboxy lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkenyl group, lower alkoxy-substituted lower alkyl group, phenoxy group, phenoxy-substituted lower alkyl group or phenyl lower alkenyl group;
  • R 2 is an optionally substituted cyclic group, wherein the cyclic group moiety is
  • a cyclic group which may have 1 to 3 identical or different substituents selected from R 2 ⁇ A 'group substituents, wherein the cyclic group is a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group And a group of compounds selected from an indolinyl group, an isoindolinyl group and a thiazolopyridyl group.
  • Compound group 4
  • compound [I] or compound group 1, 2, 3 or 4 wherein B is CH, X is a single bond, and R 2 is a group represented by the formula:
  • B is CH, and the following partial structure:
  • Preferred specific compounds include the following compounds (S) —2-cyano 1— [t—4— (4-acetyl-1-1-piperazi: ⁇ 1-methyl-1-r-hexylamino] acetylpyrrolidine;
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory effect on the enzyme activity of DPP IV.
  • it has an excellent inhibitory effect on human DPP IV.
  • DPP IV that is, IV type dipeptidyl peptidase
  • target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof improves insulin secretion response to an oral glucose load through its DPPIV inhibitory action.
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disease associated with DP PIV (disease mediated by DP PIV), that is, a disease state caused by inhibiting the enzyme activity of DP PIV. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases that are expected to be improved.
  • Such diseases include, for example, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), hyperglycemia (eg, postprandial hyperglycemia, etc.), ⁇ insulinemia, diabetic complications (eg, renal disorder, neuropathy) Etc.), obesity, overeating, abnormal lipid metabolism (eg, hyperlipidemia such as hypertriglyceridemia), autoimmune diseases (eg, arthritis, rheumatoid arthritis, etc.), osteoporosis, acquired immunodeficiency Syndrome (AIDS), rejection of transplanted organs and tissues, and the like.
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • hyperglycemia eg, postprandial hyperglycemia, etc.
  • ⁇ insulinemia eg, diabetic complications (eg, renal disorder, neuropathy) Etc.)
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • hyperglycemia eg, postprandial hyperglycemia, etc.
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is particularly useful as a drug for preventing or treating diabetes (particularly type 2 diabetes).
  • the compounds of the present invention have low toxicity, and when used as pharmaceutical compounds, Have safety. It also has excellent pharmacokinetic properties [bioavailability, in vitro metabolic stability (stability in human liver homogenate), P450 inhibitory activity, protein binding, etc.].
  • the DP PIV inhibitory effect of the compound of the present invention and its pharmacodynamic effect can be determined by known methods or methods equivalent thereto (WO 98/19998; WO00Z34241; Hoist et al.). Diabetes, Vol. 47, pp. 1636-1670, 1998; Augustyns et al., Current Medicinal Chemistry, Vol. 6, pp. 311-327, 1999; Meester et al., Iles imol. Today, Vol. 20, Vol. 367-375, 1999; Fleicher et al., Thigh unol. Today, Vol. 15, pp. 180-184, 1994).
  • the target compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound [I] include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, and the like.
  • Organic acid salts such as citrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate or maleate are exemplified.
  • a salt with a base for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt or an alkaline earth metal salt such as a calcium salt
  • a base for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt or an alkaline earth metal salt such as a calcium salt
  • the target compound [I] of the present invention or a salt thereof includes any of its inner salts and adducts, solvates and hydrates thereof.
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally.
  • Tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants Etc. can be used as conventional pharmaceutical preparations.
  • the compound of the present invention is used together with activators or diluents such as binders, disintegrants, bulking agents, fillers, lubricants and the like, which are acceptable in general medicaments, and formulated and used in a usual manner. be able to.
  • the dose of the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof depends on the administration method, age, weight, and condition of the patient. Usually, about 0.0 :! ⁇ 300mgZkg, especially about 0.1 ⁇ 30mkg Good.
  • the target compound [I] can be produced by the following (Method A) to (Method D), but is not limited thereto.
  • the target compound [I] of the present invention has the general formula [II]:
  • Z 1 represents a reactive residue
  • A has the same meaning as described above, and a compound represented by the general formula [III]:
  • R 1 R 2 , B and X have the same meaning as described above,
  • a salt with an inorganic acid such as a hydrochloride or a sulfate or an inorganic base such as an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt can be used.
  • halogen atom, lower alkylsulfonyl O alkoxy group a force especially halogen atoms can be suitably used reactive residues ⁇ such ⁇ Li one Le sulfonyl O alkoxy group preferably .
  • reaction of compound [II] with compound [III] or a salt thereof can be carried out in the presence or absence of a deoxidizing agent, in a suitable solvent or without a solvent.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, acetonitril, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, acetone, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, ether, dioxane , Ethyl acetate, toluene, methylene chloride, dichloroethane, chloroform or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • acetonitril acetonitril
  • methanol ethanol
  • isopropyl alcohol propyl alcohol
  • acetone dimethylformamide
  • dimethylsulfoxide tetrahydrofuran
  • ether dioxane
  • Ethyl acetate toluene
  • methylene chloride dichloroethane, chloroform or a mixed solvent thereof
  • This reaction suitably proceeds at 0 to 120 ° (: particularly, room temperature to 80 ° C).
  • the deoxidizing agent examples include inorganic bases (eg, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, and alkali metal alkoxides such as sodium).
  • inorganic bases eg, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, and alkali metal alkoxides such as sodium.
  • organic bases eg, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc. It can be suitably used.
  • R 2 is an optionally substituted monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, and X is —COO—.
  • R 21 represents an optionally substituted monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, and RA and B have the same meaning as described above,
  • R represents a protecting group for an amino group
  • R A and B have the same meanings as described above;
  • R 21 has the same meaning as described above, Reacting with the compound represented by the general formula [VI]
  • R, R ⁇ R 21 , A and B have the same meaning as described above, or a salt thereof, and further produced by removing the amino-protecting group (R) of the product. be able to.
  • reaction with compound [V] is carried out in a suitable solvent in the presence of phosgene or an equivalent thereof and a deoxidizing agent. Alternatively, it can be carried out without a solvent.
  • triphosgene diphosgene
  • carbonyldiimidazole 412-trophenylphenylformate and the like
  • the deoxidizing agent examples include inorganic bases (for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal amides such as sodium amide and lithium amide, sodium methoxide, etc.
  • Alkali metal alkoxides, alkali metals such as sodium, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and the like; or organic bases (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, Dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) can be suitably used.
  • Any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction.
  • methylene chloride, dichloroethane, chloroform, ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • This reaction suitably proceeds at a temperature of from 78 to 110 ° (: in particular, from 0 ° C to room temperature).
  • the subsequent removal of the amino group-protecting group (R) of compound [VI] can be carried out by a conventional method.
  • a conventional method for example, an acid treatment, a base treatment or a suitable solvent or without a solvent may be used.
  • Acids include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid,
  • Organic acids such as sulfonic acid and p-toluenesulfonic acid can be suitably used.
  • the base include inorganic bases (eg, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal amides such as sodium amide and lithium amide, and alkali metal amides such as sodium methoxide).
  • alkali metal such as sodium, sodium hydroxide, alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, etc.
  • organic base eg, triethylamine, diisopropylethylamine, morpholine, N-methylmorpholine, pyridine
  • Piperidine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine and the like can be suitably used.
  • the catalytic reduction reaction can be carried out in a hydrogen atmosphere by suitably using palladium carbon, palladium hydroxide carbon, platinum oxide, Raney nickel or the like.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, dioxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene, or toluene. These mixed solvents can be used as appropriate.
  • This reaction proceeds preferably at ⁇ 78 ° C. to 80 ° C., particularly at 0 ° C. to room temperature.
  • B is N, X gar CO-, - A lk- C_ ⁇ - or single S0 9 - a is the general formula [I one b]:
  • X 1 is one C_ ⁇ one one A 1 k-CO- or a single S0 2 - represents, RR 2 and A have the same meaning,
  • n 0, 1, 2, or 3
  • P represents a resin residue
  • R 1 and A have the same meaning as described above
  • V 1 represents one C ⁇ H, one A 1 k—COOH or a chlorosulfonyl group, and R 2 has the same meaning as described above.
  • the compound in which X 1 is —CO— and R 2 is a lower alkylene group is a compound represented by the general formula [X] instead of the general formula [VIII] or a salt thereof.
  • Alk 1 represents a lower alkylene group
  • B is CH
  • X is —C ⁇ N (R 3 ) —, —Alk—CON (R 3 ) —or—S0 2 N (R 3 ) —
  • X 2 is - C_ ⁇ _N (R 3) A 1 k -CON (R 3) - or single S ⁇ 2 N (R 3) - represents, RRR 3 and A have a the same meanings as defined above ,
  • V 2 represents one CO ⁇ H, one A 1k-COOH or a chlorosulfonyl group, and R 2 has the same meaning as described above;
  • reaction product is represented by the general formula [IX]. It can be manufactured by removing the linker and the resin residue portion.
  • B is CH
  • X is —C XN (R 3 ) CH 2 -or one A 1 k-CON (R 3 ) CH? —. ]: H-CH 2 -CO- N, A
  • X 3 represents one CON (R 3 ) CH 2 — or one A 1 k — CON (R 3 ) CH 2 —, and R 1 R 2 , R 3 and A have the same meaning as described above.
  • X 2 is —CON (R 3 ) CH 2 — and R 2 is a carboxy lower alkyl group, and the compound [X] is substituted for the compound [XII] or a salt thereof.
  • R 3 is a carboxy lower alkyl group
  • the compound [X] is substituted for the compound [XII] or a salt thereof.
  • Reaction in Method C and Method D Reaction in Method C (reaction between Compound [VII] and Compound [VIII] or a salt thereof (or Compound [X]); and Reaction in Method D (Compound [XI] or [XIII] and Compound [XII] Or a salt thereof (or a reaction with compound [X]) in an appropriate solvent or in the absence of a solvent, if necessary, in the presence of a condensing agent and / or a deoxidizing agent. It can be carried out by removing it by a method and purifying it as necessary by, for example, extraction, distribution, reprecipitation, crystallization, recrystallization, various types of chromatography, high-performance chromatography, and the like.
  • linker examples include groups represented by the general formula [IX] except for the resin residue (P) portion.
  • the resin residue represented by P a resin used in ordinary solid phase synthesis can be used.
  • Merrifield resin such as 4-chloromethyl polystyrene resin
  • wander resin such as 4-benzyloxybenzyl alcohol resin
  • Hin etc.
  • the type of the resin may be any one that does not adversely affect the reaction, and can be appropriately selected depending on the type of the target compound.
  • the particle diameter is preferably 70 to 200 m.
  • the loading capacity is from 0.1 to 2 mmo1 / g.
  • condensing agents examples include O-benzotriazole-11-yl, N, N, N ', N'-tetramethylperonium hexafluorophosphate, DCC (dicyclohexylcarbodiimide), EDC (1-Ethyl-3- (3-dimethylaminobutylpyrrole) carbodiimide), chloroformates (eg, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate), carbonyldiimidazole and the like can be suitably used.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminobutylpyrrole) carbodiimide
  • chloroformates eg, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate
  • carbonyldiimidazole and the like can be suitably used.
  • bases sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
  • Additives such as 7-ene), trihydroxybenzotriazole and 1-hydroxysuccinimide can also be added to the above condensing agent.
  • deoxidizing agent examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, organic bases (triethylamine, pyridine, etc.) can be suitably used.
  • the solvent used in the reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and for example, methylene chloride, N-methylmorpholine, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylacetamide, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • the reaction in the method C suitably proceeds at 0 to 120 ° (:, particularly preferably at 20 to 50 ° C.
  • the reaction in the method D preferably proceeds at 0 to 50 ° C, particularly 0 to 30 ° C. Run.
  • the solvent used in the subsequent removal reaction of the linker and the resin residue portion may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and for example, methylene chloride, acetic acid, trifluoroacetic acid, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • This reaction suitably proceeds at 0 to 50 ° (particularly, 0 to 30 ° C).
  • the starting compound [II] of the present invention can be produced, for example, according to the methods described in WO 98/19998, WO 73424241, and Reference Examples (Reference Examples 1 and 2) described later.
  • the compound [II] has the general formula ⁇ 20]
  • a dehydrating agent for example, phosphorus oxychloride, trifluoroacetic anhydride, etc.
  • the reactive residue of Z 2 or Z 3 the reactive residue of similar ⁇ to the Z 1 can be used for good suitable.
  • the starting compound [III] can be specifically produced, for example, in the same manner as described in Reference Examples below (Reference Examples 7 to 10).
  • a compound [III] in which X is — ⁇ —CH 2 — or —NHCH 2 — has a general formula [23]:
  • V 3 represents a hydroxy group or an amino group
  • R 1 and B have the same meanings as described above
  • Z 4 represents a reactive residue, and other symbols have the same meanings as described above.
  • a compound represented by the formula: is used as a deoxidizing agent (eg, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or the like, sodium hydride). Or an inorganic base such as potassium carbonate), and if necessary, deprotecting the protecting group of the amino group by a conventional method.
  • a deoxidizing agent eg, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or the like, sodium hydride.
  • an inorganic base such as potassium carbonate
  • any of the same conventional protecting groups as those described above for R are preferably used. Can be used.
  • reactive residue of Z 4 reactive residue of similar conventional to the Z 1 can Rukoto suitably used.
  • V 4 represents a hydroxy group or a mercapto group
  • R 1 and B have the same meanings as described above
  • Z 51 and Z 52 represent a reactive residue
  • R 2 and Alk have the same meaning as described above.
  • a deoxidizing agent for example, an organic base such as triethylamine and diisopropylethylamine, an inorganic base such as sodium hydride and potassium carbonate, etc.
  • a protecting group for an amino group any of the same conventional protecting groups as those described above for R can be suitably used.
  • reactive residue of Z 51 and Z 52 it may be used reactive residues similar ⁇ to the Z 1 suitably.
  • V s represents an N (R 3) H
  • RR 3 and B are the same as defined Having,
  • Z 61 and Z 62 represent a reactive residue, and R 2 has the same meaning as described above.
  • a compound represented by. Can be used as a deoxidizing agent (for example, an organic compound such as triethylamine and diisopropylethylamine).
  • the reaction can be carried out in the presence or absence of a base, an inorganic base such as sodium hydride or potassium carbonate, etc.), and if necessary, the amino group-protecting group can be deprotected by a conventional method.
  • the protecting group for the amino group any of the same conventional protecting groups as those described above for R can be suitably used.
  • reactive residue of Z 61 and Z 62 reactive residue of the Z 1 and the ⁇ a ⁇ can be suitably used.
  • V 6 represents an C_ ⁇ _OH one A 1 k-CO_ ⁇ _H or single S_ ⁇ 3 H, R 2 has the same meaning as defined above,
  • a salt thereof in the presence of a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • remove the amino-protecting group by a conventional method. It can be manufactured by protecting.
  • the amino-protecting group any of the same protective groups as those described above for R can be suitably used.
  • V 7 represents one N (R 3 ) ⁇ , and R 1 R 3 and ⁇ have the same meaning as described above;
  • V 8 represents one COOH or one A 1 k—COOH, and R 2 has the same meaning as described above;
  • a salt thereof in the presence of a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • remove the amino-protecting group by a conventional method. It can be manufactured by protecting.
  • the amino-protecting group any of the same protective groups as those described above for R can be suitably used.
  • B is CH
  • X is one C ⁇ one or one A 1 k—CO—
  • R 2 force formula:
  • V 9 represents one COOH, and R 1 has the same meaning as described above, a protected amino group or a salt thereof, and a compound represented by the general formula [33a]:
  • R 22 A 1 kH [33 a] where R 22 is of the formula: ⁇ N—
  • a salt thereof in the presence of a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • deprotecting the amino-protecting group by a conventional method.
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • the protecting group for the amino group any of the same conventional protecting groups as those for R can be suitably used.
  • B is N
  • X is —CO— or one A 1 k_C ⁇ —
  • R 2 is a formula:! N—
  • R 1 has the same meaning as described above,
  • R 22 is of the formula:
  • a salt thereof in the presence or absence of a deoxidizing agent eg, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or an inorganic base such as sodium hydride or potassium carbonate.
  • a deoxidizing agent eg, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or an inorganic base such as sodium hydride or potassium carbonate.
  • R 1 has the same meaning as described above,
  • R 22 has the same meaning as described above,
  • a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride
  • the protecting group for the amino group any of the same conventional protecting groups as those described above for R can be suitably used.
  • R 1 has the same meaning as described above,
  • the cyclic group Ar represents an arylene that may have a substituent (eg, phenylene),
  • a deoxidizing agent for example, an organic base such as triethylamine and diisopropylethylamine, an inorganic base such as sodium hydride and potassium carbonate, etc.
  • a protecting group for an amino group any of the same conventional protecting groups as those described above for R can be suitably used.
  • the compound [III] which is a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, represented by the following formula: is a compound represented by the general formula [35], an amino-protected compound thereof or a salt thereof; ]:
  • Z 81 and Z 82 represent a reactive residue, And a salt thereof in the presence or absence of a deoxidizing agent (eg, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or an inorganic base such as sodium hydride or potassium carbonate). Then, if necessary, it can be produced by deprotecting the protecting group for the amino group by a conventional method.
  • a deoxidizing agent eg, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or an inorganic base such as sodium hydride or potassium carbonate.
  • reactive residue of Z 81 and Z 82 it may be suitably used a reactive residue of similar conventional to the Z 1.
  • R 1 has the same meaning as described above,
  • R 2 and Z 4 have the same meaning as described above,
  • a deoxidizing agent for example, an organic base such as triethylamine and diisopropylethylamine, an inorganic base such as sodium hydride and potassium carbonate, etc.
  • a protecting group for an amino group any of the same conventional protecting groups as those described above for R can be suitably used.
  • R 1 and B have the same meaning as described above,
  • R-C 0 C 1 [40] Wherein R 2 has the same meaning as described above,
  • a deoxidizing agent dimethylaminopyridine or the like
  • deprotecting the protecting group of the amino group by a conventional method.
  • the protecting group for the amino group any of the same conventional protecting groups as those described above for R can be suitably used.
  • the starting compounds [20] to [40] can be produced by a known method or a method described in Reference Examples described later.
  • the raw material compound [III] in which B is CH the cis-trans isomer having the cyclohexane ring as a reference plane exists, and accordingly, the raw material of the appropriate isomer may be selected depending on the intended product.
  • an oral hexane compound a starting compound [III] of the target isomer can be obtained.
  • the target isomer can be separated by chromatography or the like.
  • R, RZA and B have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula [IV] or a salt thereof is obtained by reacting the compound represented by the general formula [II] with the compound represented by the general formula [41] or a salt thereof by the general formula [42] Or a salt thereof, and further obtained by reacting the compound with a compound represented by the general formula [43] or [44].
  • the reaction of compound [II] with compound [41] or a salt thereof can be carried out in the presence or absence of a deoxidizing agent, in a suitable solvent or without a solvent.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, such as acetate and trimethyl. May be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, acetate, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, ether, dioxane, Ethyl acetate, toluene, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • the present reaction suitably proceeds at 0 to 120 ° (: in particular, room temperature to 80 ° C).
  • the deoxidizing agent examples include inorganic bases (eg, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, and alkali metal alkoxides such as sodium).
  • inorganic bases eg, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, and alkali metal alkoxides such as sodium.
  • Metal, alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • organic base eg, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.
  • reaction of compound [42] or a salt thereof with compound [43 ⁇ or [44 ⁇ ] can be carried out in the presence of a deoxidizing agent in a suitable solvent or without a solvent.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • examples include acetate nitrile, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, acetone, tetrahydrofuran, ether, dioxane, ethyl acetate, toluene, methylene chloride, dichloroethane, and the like.
  • Cloth form, water or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • the present reaction suitably proceeds at 0 to 120 ° C, particularly at room temperature to 80 ° C.
  • the deoxidizing agent examples include inorganic bases (for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, and alkali metals such as sodium.
  • inorganic bases for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, and alkali metals such as sodium.
  • organic base eg, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine
  • V 10 , V 11 and V 12 represent an amino-protecting group, and R 1 and R 3 have the same meaning as described above,
  • a compound represented by the formula (1) in the presence of a reducing agent (eg, sodium triacetoxyborohydride) by a conventional method. Then, the product is reacted with compound [II] and a deoxidizing agent (diisopropylethylamine). And the like, followed by removing the protecting group of the amino group by a conventional method.
  • a reducing agent eg, sodium triacetoxyborohydride
  • a deoxidizing agent diisopropylethylamine
  • the compound [I] of the present invention or its starting compound produced as described above is isolated and purified as it is or as a salt thereof.
  • the salt can be produced by subjecting it to a commonly used salt formation treatment.
  • Isolation and purification can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • optical isomers such as a racemate, an optically active substance and a diastereomer may exist alone or as a mixture.
  • Stereochemically pure isomers can be derived from stereochemically pure starting compounds or by separating optical isomers by a general racemic resolution method. Mixtures of diastereomers may be prepared in the usual manner, for example by fractional crystallization or It can be separated by chromatography or the like.
  • Example 11-11 Using (S) -1-bromoacetyl-2-cyanopyrrolidine and the corresponding starting compound, treatment was conducted in the same manner as in Example 11-11, and the results are shown in Table 1 below (Examples 1-2 to 1-190, 111). 92 to 1—109). (However, the compound of Example 1-193 is obtained as a by-product of Example 1-33.)
  • Example 41-1 Using the corresponding starting compound (isocyanic acid compound), the compounds of Examples 41-2 to 4-3 in Table 4 were obtained in the same manner as in Example 41-1. In addition, in place of the isocyanic acid compound, an intramolecular cyclic anhydride of dicarboxylic acid (succinic anhydride and dartaric anhydride) was used as a starting compound. Four ⁇ 4 to 5 compounds were obtained.
  • Example 4-11 In the same manner as in Example 4-11 except that the reaction of item (1) was carried out in the presence of triethylamine using methyl chloroformate as a starting compound instead of benzyl isocyanate, The compound was obtained. In addition, compounds of Examples 4-7 to 4-10 in Table 4 were obtained in the same manner as described above using the corresponding raw material compound (chloride). .
  • Reference Example 3 A mixture of 500 nig of the resin compound obtained in the section (2) and 0.5M methanesulfonic acid-dioxane / methylene chloride (1/9) was stirred at room temperature for 18 hours. The resin was collected by filtration, and washed with dimethylformamide, 10% triethylamine-methylene chloride, dimethylformamide-water (1: 1), methanol, tetrahydrofuran, methanol, and methylene chloride.
  • Reference Example 5 A mixture of 500 nig of the resin compound (1.01 tmol / g) obtained in the section (5) and 0.5 M maleic sulfonic acid-dioxane / methylene chloride (1/9) was shaken at room temperature for 30 minutes. The resin was collected by filtration and washed with methylene chloride, 10% triethylamine-methylene chloride, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylformamide-water (1: 1), tetrahydrofuran, methanol, tetrahydrofuran, methanol and dimethylacetamide. .
  • a mixture of the obtained resin, 293 mg of 2-chloro-5-bromopyrimidine and triethylamine 2111 was shaken at 55 ° C for 16 hours.
  • the resin was collected by filtration and washed with dimethylformamide, methylene chloride, 10% triethylamine-methylene chloride, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylphoreslemamide-water (1), tetrahydrofuran, methanol, tetrahydrofuran, methanol and methylene chloride.
  • Example 6-1 (2) Using the compound obtained in the above-mentioned Example 6-1 (2) and the corresponding raw material compound, in the same manner as in the items (3) to (4) of Example 6-1, Examples 6-2 to 6-4 were obtained.
  • Example 8 In the same manner as in Example 1 except that (R) -3-chloroacetyl-4-4-cyanothiazolidine (the compound of Reference Example 2 described later) was used instead of (S) -1-bromoacetyl-2-cyanopyrrolidine. By the treatment, the compounds of Examples 7-1 to 7-10 in Table 7 were obtained.
  • Example 6-1 Example 6-1 was repeated in the same manner as in paragraphs (1) to (2), except that (R) -3-chloroacetyl-4-cyanothiazolidine was used instead of (S) -tribromoacetyl-2-cyanopyrrolidine. Thus, (R) —4-cyano-3- (N- (2,4,6-trimethoxyphenylmethyi) V) mono-trans—4-aminomethylcyclohexylamino] acetylthiazolidin was obtained. . Using this compound and the corresponding starting compounds, the compounds of Examples 8-1 to 8-8 in Table 8 were obtained in the same manner as in Examples 6-1 (3) to (4).
  • L-thioprolinamide hydrochloride was synthesized.
  • 48 ml of pyridine and 8.4 ml of trifluoroacetic anhydride were added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
  • Resin ((4-formyl-135-dimethoxyphenyloxy) methylpolystyrene) [Synthesized by the method of Cecile Pegurier et al. (Bioorg. Med. Chem., 8, 163-171, 2000). A mixture of 14.5 g (1.40 sol / g), 7.85 g of 4-aminotert-butoxycarbylbiperidine, 10.71 g of sodium triacetoxyborohydride, and 180 ml of methylene chloride at room temperature for 18 hours Stirred.
  • the resin is collected by filtration, washed with methylene chloride, dimethylformamide-water (1: 1), 103 ⁇ 4 triethylamine-methylene chloride, dimethylformamide-water (1: 1), methanol, tetrahydrofuran, and methanol, and dried under reduced pressure.
  • 83 g (l.17 t ol / g) of the resin compound (1) shown in the above figure was obtained.
  • the resin is collected by filtration, methylene chloride, dimethylformamide, methylene chloride, 10% triethylamine-methylene chloride, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylformamide-water (1), dimethylformamide, methanol, tetrahydrofuran, methanol, tetrahydrofuran After washing with, and methanol, and drying under reduced pressure, 5.19 g (1.14 tmol / g) of the resin compound (4) shown in the above figure was obtained.
  • reaction solution was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried.
  • To a solution of the obtained compound in 100 mL of tetrahydrofuran was added 100 mL of an aqueous solution of 30.87 g of P-toluenesulfonic acid hydrate, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After dilution with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • N-tert-butoxycarbonyl 4-benzyloxycarbonylamino-41-methoxymethylpiperidine (compound obtained in item (1) of Reference Example 6-3) 3.78 g of concentrated hydrochloric acid 38 ml The mixture was refluxed for 3 days. After concentrating the reaction mixture, the residue was washed with tetrahydro'drofuran to obtain 2.8 g of 4-amino-14-hydroxymethylbiperidine dihydrochloride.
  • trans-4- (benzyloxycarbonylamino) -tricyclohexanecarboxamidine hydrochloride compound of Reference Example 8-35 (5) (348 mg)
  • Hexane (220 mg) was obtained.
  • This compound (205 mg) was treated with trimethylsilyl iodide in the same manner as in (7) of Reference Example 8-35 to give trans-4- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) cyclohexane.
  • Killamine (Reference Example 8-36 in Table 9) (129 mg) was obtained.
  • N-tert-butoxycarbonyl-trans-1,4-cyclohexanediamine 500 mg, 1,4-dichlorobutane 326 mg, potassium carbonate 805 mg, sodium iodide 70 mg, and ethanol-water (8 ml-2 ml) 90 of the mixture. Stirred at C for 12 days. Water was added to the reaction solution, which was extracted with black-mouthed form. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • An aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution to make it more viscous, and then extracted with ethyl acetate.
  • reaction solution was washed with water, aqueous hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue mixture was made alkaline by adding a 10-sodium hydroxide aqueous solution, stirred at room temperature for 30 minutes, and extracted with chloroform. The extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. A mixture of the obtained residue and 2.66 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone and 75 mL of toluene was stirred at room temperature for 14 hours. Dilute the reaction mixture with black hole form and add 103 ⁇ 4!
  • N-Nitrosomethylperyl was added dropwise to a suspension of an aqueous hydroxide solution (4 g K0H / 10 ml water) and 27 mL of ether under ice-cooling. After completion of the dropwise addition, the ether layer of the reaction solution was separated, potassium hydroxide was added, and the mixture was allowed to stand in a refrigerator for 3 hours.
  • aqueous hydroxide solution 4 g K0H / 10 ml water
  • ether layer of the reaction solution was separated, potassium hydroxide was added, and the mixture was allowed to stand in a refrigerator for 3 hours.
  • trans-4- (benzyloxycarbonylamino) cyclohexancarboxylic acid chloride compound obtained in Reference Example 8-35 (1)
  • 2.00 g was gradually added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ether to obtain 1.63 g of N-benzyloxycarbonyl-trans- 4-
  • trans-4-(tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanol 1.0 g
  • 873 mg of benzyl bromide 6 mg
  • 60% sodium hydride 204 mg
  • dimethyl sulfoxide 0.5 mL
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with black-mouthed form.
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • trans-4- (benzyloxy) cyclohexylamine'hydrochloride (Reference Example 91) 8) was obtained.
  • a 10 ml solution of, and 1-hydroxybenzotriazole 757 mg in N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 24 hours.
  • Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N-tert-butoxycarbonyl-1-N'-methyl-1-trans-1,4-cyclohexandiamine 500 mg and triethylamine 763 n1 were added to a solution of methanesulfonyl chloride in methylene chloride. The mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Water and then a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Tables 1 to 11 below show the chemical structural formulas and physical properties of the compounds of the above Examples and Reference Examples.
  • Me represents a methyl group.
  • MS-APCI (m / z) represents a mass spectrometry value (atmospheric pressure chemical ionization mass spectrum).)

Description

明 細 書 含窒素五員環化合物 技術分野
本発明は優れたジぺプチジルぺプチダーゼ I V (DP P I V) 阻害作用を有 し、 医薬として有用な新規な含窒素五員環化合物に関する。 背景技術
ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V (DPP I V) は、 ポリペプチド鎖の N末端 から Xa a— P r o又は Xa a-A 1 a (X a aはいかなるアミノ酸であって もよい） のジペプチドを特異的に加水分解するセリンプロテア一ゼの 1種であ る。
DPP I V (CD26とも称される） の生体内での役割、 疾患との関係につ いて、 種々の報告がある （Hoistら、 Diabetes, 第 47巻、 第 1663- 1670頁、 1998 年； Augustynsら、 Current Medicinal Chemistry, 第 6巻、 第 31卜 327頁、 1999 年； Meesterら、 Immunol. Today, 第 20巻、 第 367-375頁、 1999年； Fleicherら、 Immunol. Todayゝ 第 15巻、 第 180- 184頁、 1994年）。
GLP- 1 (グルカゴン様ペプチド 1) は、 主にグルコース依存的にインス リン分泌を増幅する働きを有するペプチドホルモンであり、 主として小腸下部 から食後に分泌され滕臓で作用する。 また、 GL P— 1が摂食抑制作用を有す ることを示唆する報告もある。 DP P I Vは、 この GLP— 1を加水分解し、 不活性化するとともに、 GL P— 1のアン夕ゴニストとして作用するぺプチド を生じさせる。
DPP I Vの酵素活性を阻害する物質は、 その阻害作用を介して内在性 GL P— 1の作用を高めることにより、 経口グルコース負荷に対するインスりン分 泌応答を高め、 損なわれた耐糖能 （^paired glucose tolerance) を改善する。 このため、 DP P I V阻害薬は、 糖尿病 （特に 2型糖尿病） 等の予防 '治療 に有用であると考えられている。 また、 損なわれた耐糖能によって誘発もしく は増悪されるその他の疾患 （過血糖 （例えば、 食後の過血糖）、 高インスリン 血症、 糖尿病合併症 （例えば、 腎障害、 神経障害）、 脂質代謝異常、 肥満等） の予防 ·治療における効果が期待されている。
さらに G L P— 1の摂食抑制作用を増強することにより改善が見込まれる疾 患 （過食、 肥満等） の予防 ·治療における効果も期待される。
また、 T細胞表面に存在する DPP I V (CD 26) は、 免疫系細胞におい ては T細胞の活性化にともなって発現が誘導され、 T細胞の活性化と増殖に重 要な役割をはたしている。 この DPP I V (CD 26) を抗体や阻害物質によつ てプロックすると T細胞の活性化が抑制されることが知られている。 また、 コ ラーゲン代謝異常や免疫異常疾患において本酵素と病態との関連性に興味がも たれている。 たとえば、 リウマチ患者においては末梢血 T細胞の DP P I V (C D 26) 陽性率が上昇しており、 腎炎患者尿中には高い D P P I V活性が検出 されている。 さらに、 DPP I V (CD 26) は、 H I Vのリンパ細胞への進 入にも重要な役割を担うと考えられている。
このため、 DPP I V (CD 26) を阻害する物質は、 自己免疫疾患 （例え ば、 関節炎、 慢性関節リウマチ）、 骨粗鬆症、 後天性免疫不全症候群 （A I D S)、 移植臓器 ·組織の拒絶反応などに対しても予防または治療効果が期待さ れている。 ·
一方、 DPP I V阻害作用を有する化合物として、 国際公開特許 WO 98/ 1 9998及び WO00/34241には、 DPP I V阻害作用を有する 2— シァノピロリジン誘導体が記載されている。
本発明は、 優れた DPP I V阻害作用を有する新規脂肪族含窆素五員環化合 物を提供するものである。
課題を解決するために本発明者等は、 鋭意研究の結果、 DPP I V阻害作用 を有する新規な含窒素五員環化合物を見出して本発明を完成した。 発明の開示
すなわち、 本発明は、 一般式 [I] ：
Figure imgf000005_0001
式中の記号は、 以下の意味を有する ；
A： CH2—又は一 S
B ： CH又は N、
R1 ： H、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基又は低級アルコ キシ低級アルキル基、
X：単結合手、 — C〇—、 一 A l k— CO—、 一 C〇CH2—、
一 A l k—〇一、 — O— CH2—、 一 S〇2—、 — S—、
一 COO—、 -CON (R3) 一、 一A l k— CON (R3) —、 -CON (R3) CH2—、 -A 1 k -CON (R3) CH2—、 一 C〇CH2N (R3) ―、 -S 02N (R3) 一又は— NHCH2—、 上記 Xの各定義において右端に記載した結合手は Bとの結合手を表す、 R3 ：水素原子又は低級アルキル基、
A l k :低級アルキレン基、
R2 ：以下の （1)、 (2) および （3) から選択される基；
( 1 ) 置換されていてもよい環式基であつて該環式基部分が
( i ) 単環もしくは二環式炭化水素基又は
( i i ) 単環もしくは二環式複素環基である基；
(2) 置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される同一 または異なる 1〜 2個の置換基で置換されたァミノ基；及 び
(3) 低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ置換低級ァ ルキル基、 フエノキシ基、 フエノキシ置換低級アルキル基 又はフエニル低級アルケニル基、
但し、 Xが単結合手-のとき R2は上記 （1) 及び （2) から選択される 基であり、 また、 Xがー C O—のとき、 Bは Nである、 で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明の目的化合物 [ I ] には、 不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうる 力^ 本発明はこれらの光学異性体のいずれをも含み、 また、 その混合物をも含 むものである。 また、 環式基の基準平面に対する置換基の相対位置に基づく異 性体 （シス体またはトランス体） が存在する場合があるが、 本発明はこれらの 異性体のいずれをも含み、 またそれらの混合物も含む。
本発明において、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスル ホニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基としては、 炭素数 1〜6 の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、 とりわけ炭素数 1〜4のものが挙 げられる。 また、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルァミノ基としては、 炭素数 2〜 7、 とりわけ炭素数 2〜 5の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げら れる。 低級シクロアルキル基、 低級シクロアルケニル基としては、 炭素数 3〜 8、 とりわけ炭素数 3〜 6のものが挙げられる。 低級アルキレン基としては、 炭素数 1〜 6、 とりわけ炭素数 1〜 4の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げら れる。 低級アルケニル基、 低級アルケニレン基としては、 炭素数 2〜7、 とり わけ炭素数 2〜 5のものが挙げられる。 さらに、 ハロゲン原子としては、 フッ 素、 塩素、 臭素又はヨウ素が挙げられる。
本発明の化合物 [ I ] において、 R 1で表される 「水素原子、 低級アルキル 基、 ヒドロキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基」 の具体例 としては、 例えば、 水素原子、 メチル基、 ヒドロキシメチル基およびメトキシ メチル基などが挙げられる。 このうち、 水素原子または低級アルキル基 （メチ ル基など） が好ましい。
本発明の化合物 [ I ] において、 で表される 「置換されていてもよい環 式基」 の環式基部分としては、
( i ) 単環もしくは二環式炭化水素基及び
( i i ) 単環もしくは二環式複素環基が挙げられる。 かかる単環もしくは二環式炭化水素基としては、 一部又は全部が飽和してい てもよい、 炭素数 3〜1 5のものが挙げられる。
単環式炭化水素基としては、 炭素数 3〜7のものが好ましく、 具体的には、 フエニル基、 シクロへキシル基、 シクロペンチル基、 シクロブチル基、 シクロ プロピル基、 およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げら れる。
二環式炭化水素基としては、 炭素数 9〜 1 1のものが好ましく、 具体的には、 インダニル基、 インデニル基、 ナフチル基、 テトラヒドロナフチル基、 および これらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
単環もしくは二環式複素環基としては、 例えば、 窒素原子、 酸素原子及び 黄原子から選ばれる 1〜 4個の異項原子を含み、 その一部又は全部が飽和して いてもよい、 単環式もしくは二環式の複素環基が挙げられる。
単環式複素環基としては、 例えば、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選 ばれる 1 ~ 2個の異項原子を含む複素環基であって、 飽和又は不飽和の 5〜 7 員環からなる複素環基が挙げられ、 具体的には、
ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピラゾリジニル基、 ォキソラニル基、 チオラニル基、 ピロリニル基、 イミダゾリニル基、 ピラゾリニル基、 ピロリル 基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、
ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チ才モルホリニル基、 ピリ ジル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 ピリダジニル基、 ピラニル基、 テト ラヒドロピリジル基、 ジヒドロピリダジニル基、 パ一ヒドロアゼピニル基、 パー ヒドロチアゼピニル基、
およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
二環式複素環基としては、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1 〜 3個の異項原子を含む複素環基であって、 飽和又は不飽和の 5〜 7員環が 2 個縮合してなる複素環基が挙げられ、 具体的には、
インドリニル基、 イソインドリニル基、 インドリル基、 インダゾリル基、 イソ インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾキサゾリ ル基、 ベンゾジォキソリル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフリル基、 チェノビ リジル基、 チァゾ口ピリジル基、 ピロロピリジル基、 ジヒドロピロロピリジル 基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 フタ ラジニル基、 シンノリニル基、 クロマニル基、 イソクロマニル基、 ナフチリジ ニル基、
およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
これら環式基 （単環もしくは二環式炭化水素基または単環もしくは二環式複 素環基） のうち、
「（ i ) 炭素数 3〜 7の単環式炭化水素基，
( i i ) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜 2個の異項原子を 含む単環式複素環基 （好ましくは単環式 5〜 6員脂肪族複素環基）、 または ( i i i ) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜 3個の異項原子 を含み、 5〜 7員環が 2個縮合してなる二環式複素環基」 が好ましく、 かかる基の具体例としては、
「フエニル基、 シクロへキシル基、 シクロペンチル基、 シクロブチル基、 シク 口プロピル基、 ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ビラゾリジニル基、 ォ キソラニル基、 チオラニル基、 ピロリニル基、 イミダゾリニル基、 ピラゾリ二 ル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 卜リアゾリル基、 テトラ ゾリル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ォキサジァゾリ ル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピ ペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 ピリジ ル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 ピリダジニル基、 ピラニル基、 テトラ ヒドロピリジル基、 ジヒドロピリダジニル基、 パーヒドロアゼピニル基、 パー ヒドロチアゼピニル基、 インドリニル基、 イソインドリニル基、 インドリル基、 ィンダゾリル基、 イソインドリル基、 ベンズィミダゾリル基、 ベンゾチアゾリ ル基、 ベンゾキサゾリル基、 ベンゾジォキソリル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベン ゾフリル基、 チエノピリジル基、 チアゾロピリジル基、 ピロ口ピリジル基、 ジ ヒドロピロ口ピリジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 フタラジニル基、 シンノリニル基、 クロマニル基、 イソクロ マニル基、 ナフチリジニル基、
およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基」 が挙げられる。
このうち、 「（ i ) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜 2個の 異項原子を含む単環式複素環基 （好ましくは単環式 5〜 6員脂肪族複素環基）、 または
( i i ) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜 3個の異項原子を 含み、 5〜 7員環が 2個縮合してなる二環式複素環基」 がより好ましい。
こ うち、 より好ましい具体例としては、
「フエニル基、 シクロへキシル基、 シクロプロピル基、
ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピラゾリジニル基、 ピロリル基、 イミ ダゾリル基、 ピラゾリル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル 基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピ ラジニル基、 ピリダジニル基、
イソインドリニル基、 インドリニル基、 チアゾロピリジル基、 ピロ口ピリジル 基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 ベンゾキサゾリル基、 キノリル基、 イソキノ リル基、 キナゾリニル基、 イソインドリル基、 インドリル基、
およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基」 が挙げられる。
さらに好ましい具体例としては、
「ピペリジル基 （1—ピペリジル基等）、 ピペラジニル基 （1—ピペラジニル 基等）、 モルホリニル基 （4—モルホリニル基等）、 インドリニル基 （1—イン ドリニル基等）、 イソインドリニル基 （2—イソインドリニル基等） 及びチア ゾロピリジル基 （チアゾロ [ 5， 4 - b ] ピリジン一 2—ィル基等） 等」 が挙 げられる。
また、 このうちとりわけ好ましい具体例としては、
「1—ピペリジル基、 1—ピペラジニル基、 4一モルホリニル基、 1—インド リニル基、 2—イソインドリニル基及びチアゾロ [ 5 , 4 - b ] ピリジン一 2 —ィル基等」 I が挙げられる。 R 2で表される 「置換されていてもよい環式基 （単環もしくは二環式炭化水 素基または単環もしくは二環式複素環基)」 は、 非置換のものであってもよい 力 同一又は異なる 1〜 3個の置換基を有していてもよい。
該環式基における置換基は特に限定されないが、 具体的には、 例えば、 下記 「A群置換基」 力 ら選択される置換基が挙げられ、 そのうち 「Α ' 群置換基」 がとりわけ好ましい。
本発明の目的化合物 [ I ] において、 R 2で表される
「置換又は非置換低級アルキル基から選択される 1〜 2個の置換基で置換され たァミノ基」 における置換基は特に限定されないが、 より具体的には、 例えば 「シァノ基、 低級アルコキシ基 （メトキシ基等） 、 単環式ァリール基 （フエ二 ル基等） 、 含窒素単環式 6員芳香族複素環基 （ピリジル基等） 等」 から選択さ れる基で置換された低級アルキル基などが挙げられる。
--一 Α群置換基：
A群置換基としては、 以下のものが挙げられる ：
ハロゲン原子 （Cし F、 B r等）、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 ォキソ 基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 低級シクロアルカノィ ル基、 ハロ低級アルキル基、 ハロ低級アルキルカルボニル基、 含窒素単環式 5
〜 6員脂肪族複素環基置換カルボニル基、 含窒素単環式 6員芳香族複素環基、 単環式ァリール基、 単環式ァリール基置換ァリール低級アルキルカルボニルァ ミノ基、 低級アルキルチオ基およびアミノスルホニル基等。
(「含窒素単環式 5〜 6員脂肪族複素環基置換カルボニル基」 における 「含窒 素単環式 5〜 6員脂肪族複素環基」 としては、 具体的には、 「ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基等」 が挙げられる。
また 「含窒素単環式 6員芳香族複素環基」 としては、 具体的には、 「ピリジ ル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 ピリダジニル基、 ビラニル基等」 が挙 げられる。
「単環式ァリール基」、 「単環式ァリール基置換ァリール低級アルキルカルボ二 ルァミノ基」、 における 「単環式ァリール基」 部分としては、 具体的には フエニル基等が挙げられる。）
-一 A' 群置換基 （とりわけ好ましい A群置換基） ：
より好ましい A群置換基として、 以下のものが挙げられる ：
ォキソ基、 低級アルカノィル基、 低級シクロアルカノィル基、 低級アルコキシ カルボニル基および含窒素単環式 5〜 6員脂肪族複素環基置換カルボニル基 (ピロリジニル基、 ピペリジニル基等）。
本発明の目的化合物 [I] のうち Bが CHである化合物において、 Xが単結 合手のときの R2としては、 式：
、\
！ N—
、、、 で表される （1) 置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素 複素環基、 又は （2) 置換又は非置換低級アルキル基から選択される 1〜 2個 の置換基で置換されたアミノ基が好適な例として挙げられる。
本発明の目的化合物 [I]' のうち Bが CHである化合物において、
[I ] の構造中のシクロへキシル環を基準平面とする 2種類のシス—トランス 異性体のうち、 卜ランス型の異性体化合物は、 より高い DPP I V阻害活性を 得られる点でより好ましい。 すなわち、 本発明の目的化合物 [I] のうち Bが CHである化合物においては、 下記部分構造：
Figure imgf000011_0001
を有する化合物又はその薬理的に許容しうる塩が好ましい。
本発明の化合物の一つの化合物群として、 化合物 [I] のうち、
Xが、 単結合手、 — A l k— C〇一、 一 C〇CH2—、
一 A l k—〇一、 一〇一 CH2—、 一 S02—、 一 S—、 一 COO—、 -CON (R3) ―、 -A 1 k一 CON (R3) 一、
— CON (R3) CH2—、 -A 1 k-CON (R3) CH2 -、
-COCH2N (R3) ―、 - S 02N (R3) —又は一 NHCH2—であ り、 R2が (1) 置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が
( i) 単環もしくは二環式炭化水素基 又は
( i i ) 単環もしくは二環式複素環基 である基； または (2) 置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される
同一又は異なる 1〜 2個の置換基で置換されたアミノ基である化合 物群が挙げられる。 （化合物群 1、 化合物 I— e)
また、 別の化合物群として、 化合物 [I ] 又は前記化合物群 1のうち、 R2 カ^
(1) A群置換基から選択される同一又は異なる 1〜 3個の置換基を有してい てもよい環式基であって該環式基部分が （ i) 単環もしくは二環式炭化水素基 又は
( i i) 単環もしくは二環式複素環基である基；
(2) 「シァノ基、 低級アルコキシ基、 フエニル基および含窒素単環式 6員芳 香族複素環基から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基」 から 選択される
同一又は異なる 1〜 2個の置換基で置換されたァミノ基；及び
(3) 低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級 アルケニル基、 低級アルコキシ置換低級アルキル基、 フエノキシ基、 フエノキ シ置換低級アルキル基又はフエニル低級アルケニル基；
から選択される基である化合物群が挙げられる。 （化合物群 2)
また、 別の化合物群として、 化合物 [I ] あるいは前記化合物群 1又は 2の うち、
R2が、 置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が、
( i ) 炭素数 3〜 7の単環式炭化水素基、
(〖 ί ) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜2個の異項原子を 含む単環式複素環基、 および
( i i i ) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜 3個の異項原子 を含み、 5〜 7員環が 2個縮合してなる二環式複素環基。
から選択される基である化合物群が挙げられる。 （化合物群 3 ) また、 より好ましい別の化合物群として、 化合物 [I] あるいは前記化合物 群 1、 2又は 3のうち、
R2^A' 群置換基から選択される同一又は異なる 1〜 3個の置換基を有し ていてもよい環式基であって該環式基が、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モ ルホリニル基、 インドリニル基、 イソインドリニル基及びチアゾロピリジル基 から選択される基である化合物群が挙げられる。 （化合物群 4)
また、 別の好ましい化合物群として、 化合物 [I] あるいは前記化合物群 1、 2、 3又は 4のうち、 Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 R2が式
、、、—ノ で表される （1) 置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素 複素環基、 又は （2) 置換又は非置換低級アルキル基から選択される 1〜 2個 の置換基で置換されたァミノ基である化合物群が挙げられる。 （化合物群 5) また、 化合物 [I] あるいは前記化合物群 1、 2、 3、 4又は 5のうち、 よ り好ましい化合物群として；
Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 Aがー CH2—である化合物群；
Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 Aが— CH2—であり、 R1が水素原子 又は低級アルキル基である化合物群；
Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 Aがー S—である化合物群；
Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 Aがー S—であり、 R1が水素原子又 は低級アルキル基である化合物群；
などが挙げられる。
さらにまた、 前記の各化合物群において、 より好ましい化合物群として、 Bが C Hであり、 下記部分構造：
— X
Figure imgf000013_0001
を有する化合物の群が挙げられる。
また、 好ましい具体的な化合物として、 以下のような化合物が挙げられる (S) — 2—シァノー 1— 〔t— 4— (4ーァセチル一 1—ピペラジ： ― 1ーメチル一 r一 1ーシク口へキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) — 2—シァノ一 1一 〔卜ランス一 4— (1, 3—ジォキソー 2—イソ インドリニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) — 2—シァノー 1— (卜ランス一4—モルホリノシクロへキシルアミ ノ） ァセチルピロリジン；および
(S) — 2—シァノ一 1一 〔トランス一 4一 （チアゾロ [5， 4- b] ピリ ジン一 2—ィル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン等。
本発明の目的化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩は、 DPP I Vの 酵素活性に対して優れた阻害作用を有する。 特に、 ヒト DPP I Vに対して優 れた阻害作用を有する。 また、 種々のセリンプロテアーゼ （例えば、 プラスミ ン、 トロンビン、 プロリルエンドべプチダーゼ、 卜リプシン、 ジぺプチジルぺ プチダーゼ I Iなど） の中で DPP I V (すなわち、 I V型のジぺプチジルぺ プチダ一ゼ） に対して高い選択性を示す。
また、 本発明の目的化合物 [I ] 又はその薬理的に許容しうる塩は、 その D P P I V阻害作用を介して、 経口グルコース負荷に対するインスリン分泌応答 を改善する。
従って、 本発明の目的化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩は、 DP P I Vに関連する疾患 （DP P I Vにより介在される疾患）、 すなわち、 DP P I Vの酵素活性を阻害することにより病態の改善が見込まれる疾患の予防又 は治療薬として有用である。
かかる疾患としては、 例えば、 糖尿病 （例えば、 1型糖尿病、 2型糖尿病等）, 過血糖 （例えば、 食後の過血糖等）、 髙インスリン血症、 糖尿病合併症 （例え ば、 腎障害、 神経障害等）、 肥満、 過食、 脂質代謝異常 （例えば、 高卜リグリ セリ ド血症等の高脂血症等）、 自己免疫疾患 （例えば、 関節炎、 慢性関節リウ マチ等）、 骨粗鬆症、 後天性免疫不全症候群 （A I D S)、 移植臓器 ·組織の拒 絶反応等が挙げられる。
本発明の目的化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩は、 とりわけ、 糖尿 病 （特に 2型糖尿病） の予防又は治療薬として有用である。
また本発明の化合物は、 毒性も低く、 医薬化合物として使用する場合、 い 安全性を有する。 また、 薬物動態的にも優れた特性 〔バイオアベイラビリティ一、 インビトロの代謝安定性 （ヒト肝臓ホモジネート中での安定性）、 P 450阻 害作用、 蛋白質との結合性など〕 を示す。
本発明の化合物の DP P I V阻害作用およびそれに基づく薬効 （杭血糖効果、 グルコース負荷に対するインスリン分泌応答改善効果など） は、 既知方法もし くはそれらと同等の方法（WO 98/19998 ; WO00Z34241 ; Hoist ら、 Diabetes、第 47卷、第 1663- 1670頁、 1998年； Augustynsら、 Current Medicinal Chemistry, 第 6巻、 第 311- 327頁、 1999年； Meesterら、 I讓 imol. Today, 第 20卷、 第 367 - 375頁、 1999年； Fleicherら、 I腿 unol. Today, 第 15巻、 第 180- 184頁、 1994年） により確認できる。
本発明の目的化合物 [I] は、 遊離の形でも、 薬理的に許容し得る塩の形で も医薬用途に使用することができる。 化合物 [I] の薬理的に許容しうる塩と しては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、 酢酸塩、 フマル酸塩、 シユウ酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼ ンスルホン酸塩、 トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。 また、 カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩 （例えばナトリ ゥム塩、 カリゥム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類 金属塩） が挙げられる。
本発明の目的化合物 [I] 又はその塩は、 その分子内塩や付加物、 それらの 溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
本発明の目的化合物 [I ] 又はその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経 口的にも投与することができ、 錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 散剤、 注射剤、 吸 入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。 例えば、 本発明の化合物 を、 一般的な医薬において許容される結合剤、 崩壊剤、 増量剤、 充填剤、 滑沢 剤などの賦活剤あるいは希釈剤とともに用い、 通常の方法により、 製剤化して 用いることができる。
本発明の目的化合物 [I ] 又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、 投与 方法、 患者の年令、 体重、 状態によっても異なる力 通常、 1日当り約 0. 0 ：！〜 300mgZk g、 とりわけ約 0. 1〜 3 0 m k g程度とするのが奸 ましい。
本発明によれば、 目的化合物 [ I ] は、 下記 （A法） 〜 （D法） により製造 することができる力 これらに限定されるものではない。
(A法)
本発明の目的化合物 [I ] は、 一般式 [ I I ] ：
Figure imgf000016_0001
式中、 Z 1は反応性残基を表し、 Aは前記と同一意味を有する、 で示される化合物と一般式 [ I I I ] ：
Figure imgf000016_0002
式中、 R1 R2、 B及び Xは前記と同一意味を有する、
で示される化合物又はその塩とを反応させ、 所望により生成物を薬理的に許容 しうる塩とすることにより製造することができる。
化合物 [ I I I ] の塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩等の無機酸又はアル 力リ金属塩、 アル力リ土類金属塩等の無機塩基との塩が使用できる。
Z 1の反応性残基としては、 ハロゲン原子、 低級アルキルスルホニルォキシ 基、 ァリ一ルスルホニルォキシ基等の憒用の反応性残基を好適に用いることが できる力 とりわけハロゲン原子が好ましい。
化合物 [ I I ] と化合物 [ I I I ] 又はその塩との反応は、 脱酸剤の存在下 又は非存在下、 適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。
溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、 例えば、 ァセ トニ卜リル、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 プロピルァ ルコール、 アセトン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラ ヒドロフラン、 エーテル、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 トルエン、 塩化メチレン、 ジクロロェタン、 クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができ る。
本反応は、 0〜120° (：、 とりわけ室温〜 80°Cで好適に進行する。
脱酸剤としては、 無機塩基 （例えば、 水素化ナトリウムなどの水素化アル力 リ金属、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、 ナトリウム メトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド、 ナトリゥムなどのアル力リ金属、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等） 又は有機塩 基 （例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモ ルホリン、 ピリジン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） を好適 に用いることができる。
(B法）
また、 化合物 [I] のうち、 R2が置換されていてもよい単環もしくは二環 式含窒素複素環基であり、 Xがー COO—である、 一般式 [I一 a] :
Figure imgf000017_0001
式中、 R 21は置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素複素環 基を表し、 R A及び Bは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、 一般式 〔I V] ：
Figure imgf000017_0002
式中、 Rはァミノ基の保護基を表し、 R A及び Bは前記と同一意味 を有する、
で示される化合物又はその塩を、 ホスゲン類またはその等価体と反応させた後、 さらに一般式 [V]
R21H [V]
式中、 R21は前記と同一意味を有する、 で示される化合物と反応させて、 一般式 [V I ]
Figure imgf000018_0001
式中、 R、 R \ R 2 1、 A及び Bは前記と同一意味を有する、 で示される化合物又はその塩を得、 さらに生成物のアミノ基保護基 （R ) を除 去して製造することができる。
化合物 [ I V] をホスゲン類またはその等価体と反応させた後、 さらに化合 物 [V] で示される化合物との反応は、 ホスゲン類又はその等価体と脱酸剤の 存在下、 適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。
「ホスゲン類又はその等価体」 としてはトリホスゲン、 ジホスゲン、 カルボ ニルジイミダゾール、 4一二トロフエニルクロ口ホルメート等を好適に用いる ことができる。
脱酸剤としては、 無機塩基 （例えば、 水素化ナトリウムなどの水素化アル力 リ金属、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、 ナトリウム アミド、 リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、 ナトリウムメトキシドな どのアルカリ金属アルコキシド、 ナトリウムなどのアルカリ金属、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、 等） 又は有機塩基 （例え ば、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） を好適に用いるこ とができる。
溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、 例えば塩化メ チレン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 エーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 酢 酸ェチル、 トルエン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。 本反応 は、 一 7 8 ~ 1 1 0 ° (：、 とりわけ 0 °Cから室温で好適に進行する。
引き続き行われる化合物 [V I ] のァミノ基保護基 ( R ) の除去は、 常法 により実施できるが、 例えば、 適当な溶媒中又は無溶媒で酸処理、 塩基処理又 は接触還元により実施することができる。
酸としては、 塩酸、 硫酸などの無機酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、
ルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などの有機酸を好適に用いることができる。 塩基としては、 無機塩基 （例えば、 水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ 金属、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、 ナトリウムァ ミド、 リチウムアミドなどのアルカリ金属アミ ド、 ナトリウムメトキシドなど のアルカリ金属アルコキシド、 ナトリウムなどのアルカリ金属、 水酸化ナ卜リ ゥム、 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等） 又は有機塩基 （例えば、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 モルホリン、 N—メチルモ ルホリン、 ピリジン、 ピぺリジン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジ ン等） 等を好適に用いることができる。
接触還元反応は、 水素雰囲気下中で、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭 素、 酸化白金、 ラネ一ニッケル等を好適に用いることにより実施できる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばメタノ一 ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 プロピルアルコール、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 エーテル、 テトラヒドロフラ ン、 酢酸ェチル、 トルエン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 — 78〜80°C、 とりわけ 0°C〜室温で好適に進行する。
(C法）
化合物 [I] のうち、 Bが Nであり、 Xがー CO—、 — A l k— C〇—又は 一 S09—である一般式 [I一 b]：
Figure imgf000019_0001
式中、 X1は一 C〇一、 一 A 1 k— CO—又は一 S02—を表し、 R R 2及び Aは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、 一般式 〔V I I〕 ：
Figure imgf000020_0001
式中、 nは 0、 1、 2又は 3であり、 Pは樹脂残基を表し、 R1及び A は前記と同一意味を有する、
で示される化合物と、 一般式 [V I I I]
R2 - V1 [V I I I]
式中、 V1は一 C〇〇H、 一 A 1 k— COOH又はクロロスルホニル基 を表し、 R2は前記と同一意味を有する、
で示される化合物又はその塩とを反応させ、 次いで反応生成物から一般式
[I X] ：
Figure imgf000020_0002
式中、 P及び nは前記と同一意味を有する、
で示されるリンカ一及び樹脂残基部分を除去することにより、 製造できる。 あるいはまた、 化合物 [I一 b] において、 X1が— CO—であり、 R2が力 ルポキシ低級アルキレン基である化合物は、 一般式 [V I I I] 又はその塩に 代えて、 一般式 [X] ：
Figure imgf000020_0003
但し、 A l k 1は低級アルキレン基を表す、 で示される化合物を用いて化合物 [V I I] との反応を行い、 次いで反応生成 物から、 一般式 [I X] で示されるリンカ一及び樹脂残基部分を除去すること により製造できる。
(D法）
また、 化合物 [I] のうち、 Bが CHであり、 Xがー C〇N (R3) ―、 — A l k— CON (R3) —又は— S02N (R3) —である一般式 [I一 c] ：
Figure imgf000021_0001
式中、 X2は— C〇N (R3) A 1 k -CON (R3) —又は一 S 〇2N (R3) —を表し、 R R R 3及び Aは前記と同一意味を有す る、
で示される化合物は、 一般式 [X I]
Figure imgf000021_0002
式中、 R R3、 A、 P及び nは前記と同一意味を有する、
で示される化合物と、 一般式 [X I I] ：
R2 - V2 [X I I]
式中、 V2は、 一 CO〇H、 一 A 1 k— COOH又はクロロスルホニル 基を表し、 R2は前記と同一意味を有する、
で示される化合物又はその塩を反応させ、次いで反応生成物から上記一般式 [I X] で示されるリンカ一及び樹脂残基部分を除去することにより、 製造するこ とができる。
あるいは、 化合物 [I一 c] において X2がー CON (R3) —であり、 R2 がカルボキシ低級アルキル基である化合物は、 化合物 [X I I ] 又はその塩に 代えて化合物 [X] を用いて化合物 [X I ] との反応を行い、 次いで反応生成 物から、 一般式 [I X] で示されるリンカ一及び樹脂残基部分を除去すること により製造できる。
また、 化合物 [I] のうち、 Bが CHであり、 Xが— C〇N (R3) CH2- 又は一 A 1 k-CON (R3) CH?—である一般式 [I一 d] ： H-CH2-CO-N 、A
Figure imgf000022_0001
CN
式中、 X3は一 CON (R3) CH2—又は一 A 1 k— CON (R3) C H2—を表し、 R1 R2、 R3及び Aは前記と同一意味を有する、 で示される化合物は、 一般式 [X I I I] ：
Figure imgf000022_0002
式中、 R R3、 A、 P及び nは前記と同一意味を有する、
で示される化合物と、 前記一般式 [X I I] で示される化合物又はその塩を反 応させ、 次いで反応生成物から前記一般式 [I X] で示されるリンカ一及び樹 脂残基部分を除去することにより、 製造することができる。
あるいは、 化合物 [I一 d] において X2が— CON (R3) CH2—であり、 R2がカルボキシ低級アルキル基である化合物は、 化合物 [X I I] 又はその 塩に代えて化合物 [X] を用いて化合物 〔X I I I〕 との反応を行い、 次いで 反応生成物から、 一般式 [I X] で示されるリンカ一及び樹脂残基部分を除去 することにより製造できる。
(C法および D法における反応） C法における反応 （化合物 [V I I] と、 化合物 [V I I I] 又はその塩 （又 は化合物 [X] ) との反応；および D法における反応 （化合物 [X I] 又は [X I I I] と、 化合物 [X I I] 又はそれらの塩 （又は化合物 [X] との反応） は、 必要に応じ縮合剤及び 又は脱酸剤の存在下、 適当な溶媒中又は無溶媒で 行い、 更にリンカ一及び樹脂残基部分を常法により除去し、 必要に応じ、 例え ば抽出、 分配、 再沈殿、 結晶化、 再結晶、 各種クロマトグラフィー、 高速クロ マトグラフィ一等によって精製することにより実施できる。
リンカ一としては、 一般式 [I X] で示されるものから樹脂残基 （P) 部分 を除いた基が挙げられる。
Pで示される樹脂残基としては、 通常の固相合成で用いられる樹脂が使用で き、 例えば、 メリフィールドレジン （4一クロロメチルポリスチレンレジンな ど） 、 ワンダレジン （4—ベンジロキシベンジルアルコールレジンなど） 、 ヒ ンなど） などの樹脂残基が挙げられる。 樹脂の種類は、 反応に悪影響を及ぼさ ないものであればよく、 目的化合物の種類に応じて、 適宜選択することができ るが、 一般的には、 粒子径は 70〜200 mであることが好ましく、 ローディ ング容量は、 0. l〜2mmo 1 /gであることが好ましい。
縮合剤としては、 O—べンゾ卜リアゾールー 1一ィル— N, N, Ν', N' ーテトラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスフェート、 DCC (ジシクロへ キシルカルポジイミド）、 EDC (1一ェチル—3— (3—ジメチルアミノブ 口ピル） カルポジイミド）、 クロロギ酸エステル類 （例えば、 クロロギ酸ェチ ル、 クロロギ酸イソブチル）、 カルボニルジイミダゾール等を好適に用いるこ とができる。 また反応を促進させるために、 塩基 （炭酸ナトリウム、 炭酸水素 ナトリウム、 卜リエチルァミン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 ジ イソプロピルェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ —7—ェン等） や、 卜ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル、 1—ヒドロキシスクシ ンィミ ドなどの添加剤を上記縮合剤に添加することもできる。
脱酸剤としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ 金厲、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、 有機塩基 （トリェチ ルァミン、 ピリジン等） 等を好適に用いることができる。
引き続き行われるリンカー及び樹脂残基部分の除去は、 適当な溶媒中又は無 溶媒で、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 フッ化水素、 臭 化水素、 塩化水素など又はこれらの混合物で処理することにより好適に実施で きる。
反応における溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、 例えば塩化メチレン、 N—メチルモルホリン、 ジメチルホルムアミド、 テトラ ヒドロフラン、 ジメチルァセトアミド又はこれらの混合溶媒を適宜用いること ができる。
C法における反応は、 0〜120° (：、 とりわけ 20〜50°Cで好適に進行す る。 また、 D法における反応は、 0〜50°C、 とりわけ 0〜30°Cで好適に進 行する。
引き続き行われるリンカ一及び樹脂残基部分の除去反応における溶媒として は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、 例えば塩化メチレン、 酢酸、 トリフルォロ酢酸又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 0〜50° ( 、 とりわけ 0〜30°Cで好適に進行する。
(A法の原料化合物）
本発明の原料化合物 [I I] は、 例えば、 国際公開特許 W〇 98/ 19998、 W〇 00734241、 後記参考例 （参考例 1または 2 ) 等に記載の方法に準 じて製造することができる。
例えば、 化合物 [I I] は、 一般式 〖20]
HN' 、八
[20]
CONH2
式中、 Aは前記と同一意味を有する、
で示される化合物と、 一般式 [21]
Z2— CH,CO— Z 3 [21] 式中、 Z 2及び Z 3は同一又は異なる反応性残基を表す、
で示される化合物とを脱酸剤 （例えば、 卜リエチルァミン等） の存在下、 反応 させ、 一般式 [22]
Z2— CH2- CO- N' rnn1
CONH2
式中、 Z 2及び Aは前記と同一意味を有する、
で示される化合物を得、 さらに生成物を常法により脱水剤 （例えば、 ォキシ塩 化リン、 トリフルォロ酢酸無水物等） で処理することにより、 得ることができ る。
Z 2又は Z 3の反応性残基としては、 前記 Z 1と同様な憒用の反応性残基を好 適に用いることができる。
原料化合物 [I I I] は、 具体的には、 例えば、 後記参考例 （参考例 7〜1 0 ) に記載の方法と同様にして製造することができる。
例えば、 Xが—〇— CH2—又は— NHCH2—である化合物 [I I I] は、 一般式 [23] ：
Figure imgf000025_0001
式中、 V3はヒドロキシ基またはアミノ基を表し、 R1及び Bは前記と 同一意味を有する、
で示される化合物、 そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、 一般式 [24] ：
R2 - Z4 [24]
式中、 Z 4は反応性残基を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する、 で示される化合物とを、 脱酸剤 （例えば卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミンなどの有機塩基、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウムなどの無機塩基 等） の存在下又は非存在下に反応させ、 必要に応じ、 ァミノ基の保護基を常法 により脱保護することにより製造することができる。
ァミノ基の保護基としては、 前記 Rと同様な慣用の保護基をいずれも好適に 用いることができる。
Z 4の反応性残基としては、 前記 Z 1と同様な慣用の反応性残基を好適に用い ることができる。
また、 Xが— A I k一〇一または— S—である化合物 [ I I I ] は、 一般式
[2 5] ：
Figure imgf000026_0001
式中、 V4はヒドロキシ基又はメルカプト基を表し、 R1及び Bは前記 と同一意味を有する、
で示される化合物、 そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、 一般式 [2 6 a] 又は一般式 [2 6 b] ：
R2_Z51 [2 6 a] 又は
R2 - A 1 k - Z 52 [2 6 b]
式中、 Z 51及び Z 52は、 反応性残基を表し、 R2及び A l kは前記と同 一意味を有する、
で示される化合物とを、 脱酸剤 （例えば卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミンなどの有機塩基、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウムなどの無機塩基 等） の存在下又は非存在下に反応させ、 必要に応じ、 ァミノ基の保護基を常法 により脱保護することにより製造することができる。 ァミノ基の保護基として は、 前記 Rと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
Z 51及び Z 52の反応性残基としては、 前記 Z 1と同様な憒用の反応性残基を 好適に用いることができる。
また、 Xがー COCH2N (R3) —又は一 S 02N (R3) 一である化合物 [ I I I ] は、 一般式 [2 7] ：
Figure imgf000026_0002
式中、 Vsは一 N (R3) Hを表し、 R R3及び Bは前記と同一意味 を有する、
で示される化合物、 そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、 一般式 [28 a] 又は一般式 [28 b] ：
R2-COCH2-Z61 [28 a] 又は
R2 - S02— Z52 [28 b]
式中、 Z 61及び Z 62は、 反応性残基を表し、 R2は前記と同一意味を有 する、 . で示される化合物とを、 脱酸剤 （例えば卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミンなどの有機塩基、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウムなどの無機塩基 等） の存在下又は非存在下に反応させ、 必要に応じ、 ァミノ基の保護基を常法 により脱保護することにより製造することができる。 ァミノ基の保護基として は、 前記 R と同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
Z 61及び Z 62の反応性残基としては、 前記 Z 1と同搽な憒用の反応性残基を 好適に用いることができる。
また、 Xが一 CON (R3) 一、 一 A 1 k-CON (R3) 一又は一 S〇2N (R3) 一である化合物 〔I I I] は、 前記一般式 [27] で示される化合物、 そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、 一般式 [29] ：
R2 - V6 [29]
但し、 V6は一 C〇OH、 一 A 1 k— CO〇H又は一 S〇3Hを表し、 R 2は前記と同一意味を有する、
で示される化合物又はその塩とを、 縮合剤 （1—ェチル—3— （3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド等） の存在下に反応させ、 必要に応じ、 アミ ノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。 アミ ノ基の保護基としては、 前記 Rと同様な憒用の保護基をいずれも好適に用いる ことができる。
また、 Xが一 CON (R3) CH2—又は— A l k-CON (R3) CH2—で ある化合物 [I I I] は、 一般式 [30] ：
Figure imgf000028_0001
但し、 V7は一 N (R3) Ηを表し、 R1 R 3及び βは前記と同一意味 を有する、
で示される化合物、 そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、 一般式 [31]
R2 - V8 [31]
但し、 V8は一 COOH又は一 A 1 k— COOH を表し、 R2は前記 と同一意味を有する、
で示される化合物又はその塩とを、 縮合剤 （1—ェチル— 3— (3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド等） の存在下に反応させ、 必要に応じ、 アミ ノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。 アミ ノ基の保護基としては、 前記 R と同様な憒用の保護基をいずれも好適に用い ることができる。
また、 Bが CHであり、 Xが一 C〇一又は一A 1 k— CO—であり、 R2力 式：
,,一、 \
1 N—
、、ノ で表される （1) 置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素 複素環基、 又は （2) 置換又は非置換低級アルキル基から選択される 1〜 2個 の置換基で置換されたァミノ基である化合物 [I I I] は、
—般式 [32] ：
[32]
Figure imgf000028_0002
式中、 V9は一 COOHを表し、 R1は前記と同一意味を有する、 で示される化合物、 そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、 一般式 [33 a]
R22— A 1 k-H [33 a] 式中、 R22は、 式： ί N—
、、ノ で表される （1) 置換されていてもよい単環もしくは二環 式含窒素複素環基、 又は （2) 置換又は非置換低級アルキル基から選 択される 1〜 2個の置換基で置換されたアミノ基を表し、 A 1 kは前 記と同一意味を有する、
で示される化合物又はその塩とを、 縮合剤 （1ーェチルー 3— （3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド等） の存在下に反応させ、 必要に応じ、 アミ ノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。 アミ ノ基の保護基としては、 前記 Rと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いる ことができる。
また、 Bが Nであり、 Xがー CO—又は一 A 1 k_C〇—であり、 R2が式： ！ N—
、、、ノ で表される （1) 置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素 複素環基、 又は （2) 置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される 1〜 2個の置換基で置換されたァミノ基である化合物 [I I I] は、
一般式 [330] :
Figure imgf000029_0001
式中、 R1は前記と同一意味を有する、
で示される化合物、 そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、
一般式 [331] 又は [332] :
R22-CO-Z7 [331]
R22-A 1 k-COOH [332]
式中、 R22は、 式：
N—
ノ で表される （1) 置換されていてもよい単環もしくは二環 含窒素複素環基、 又は （2) 置換又は非置換低級アルキル基から選 択される 1〜2個の置換基で置換されたアミノ基を表し、 Z7は反応性 残基を表す、
で示される化合物又はその塩とを、 脱酸剤 （例えば卜リエチルァミン、 ジイソ プロピルェチルァミンなどの有機塩基、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウムなど の無機塩基等） の存在下又は非存在下に反応させ、 必要に応じ、 ァミノ基の保 護基を常法により脱保護することにより製造することができる。 ァミノ基の保 護基としては、 前記 Rと同様な憒用の保護基をいずれも好適に用いることがで きる。 Z7の反応性残基としては、 前記 Z1と同様な憒用の反応性残基を好適に 用いることができる。
また、 Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 R2が式：
！ N—
、、、 ノ で表される （1) 置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素 複素環基、 又は （2) 置換又は非置換低級アルキル基から選択される 1〜2個 の置換基で置換されたァミノ基である化合物 [I I I] は、 一般式 [34] ：
[34]
Figure imgf000030_0001
式中、 R1は前記と同一意味を有する、
で示される化合物、 そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、 -般式 [33 b]
R22 - H [33 b]
式中、 R 22は前記と同一意味を有する、
で示される化合物とを、 還元剤 （トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど） の存在下に反応させ、 必要に応じ、 ァミノ基の保護基を常法により脱保護する ことにより製造することができる。 ァミノ基の保護基としては、 前記 Rと同様 な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
また、 Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 R2が式：
Figure imgf000031_0001
で表される基である化合物 〔I I I] は、 一般式 [35]
Figure imgf000031_0002
式中、 R1は前記と同一意味を有する、
で示される化合物、 そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、 -般式 [36]
Figure imgf000031_0003
式中、 環式基 A rは置換基を有していてもよいァリーレン （フエニレ ン等） を表す、
で示される化合物とを、 脱酸剤 （例えば卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミンなどの有機塩基、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウムなどの無機塩基 等） の存在下又は非存在下に反応させ、 必要に応じ、 ァミノ基の保護基を常法 により脱保護することにより製造することができる。 ァミノ基の保護基として は、 前記 Rと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
また、 Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 R2が式：
Figure imgf000031_0004
で表される置換されていてもよい含窒素複素環基である化合物 [I I I] は、 前記一般式 [35] で示される化合物、 そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、 —般式 [37] ：
Figure imgf000031_0005
式中、 Z 81および Z 82は、 反応性残基を表す、 で示される化合物又はその塩とを、 脱酸剤 （例えば卜リエチルァミン、 ジイソ プロピルェチルァミンなどの有機塩基、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウムなど の無機塩基等） の存在下又は非存在下に反応させ、 必要に応じ、 ァミノ基の保 護基を常法により脱保護することにより製造することができる。 ァミノ基の保 護基としては、 前記 Rと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることがで きる。
Z 81および Z 82の反応性残基としては、 前記 Z 1と同様な慣用の反応性残基 を好適に用いることができる。
また、 Bが Nであり、 Xが単結合手である化合物 [I I I] は、 一般式 [3 8] ：
Figure imgf000032_0001
式中、 R1は前記と同一意味を有する、
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、前記一般式 [24] ：
R2— Z4 [24]
式中、 R 2及び Z 4は前記と同一意味を有する、
で示される化合物とを、 脱酸剤 （例えば卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミンなどの有機塩基、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウムなどの無機塩基 等） の存在下又は非存在下に反応させ、 必要に応じ、 ァミノ基の保護基を常法 により脱保護することにより製造することができる。 ァミノ基の保護基として は、 前記 Rと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
また、 Xがー COO—である化合物 [I I I] は、 一般式 [39] ：
Figure imgf000032_0002
式中、 R1及び Bは前記と同一意味を有する、
で示される化合物のアミノ基保護体又はその塩と、 一般式 [40]
R - C 0 C 1 [40] 式中、 R2は前記と同一意味を有する、
で示される化合物とを、 脱酸剤 （ジメチルァミノピリジン等） の存在下に反応 させ、 ァミノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することがで きる。 ァミノ基の保護基としては、 前記 Rと同様な慣用の保護基をいずれも好 適に用いることができる。
原料化合物 [20] 〜 [40] は、 既知方法または後記参考例に記載の方法 と同様にして製造できる。 Bが CHである原料化合物 [I I I] においては、 シクロへキサン環を基準平面とするシス · 卜ランス異性体が存在するので、 そ れぞれ目的物に応じて、 適当な異性体の原料シク口へキサン化合物を用いるこ とにより目的とする異性体の原料化合物 [I I I] を得ることができる。
あるいは、 シス · トランス異性体の混合物として原料化合物 [I I I] を た後、 クロマトグラフィーなどにより、 目的異性体を分離することができる。
(Β法の原料化合物）
Figure imgf000033_0001
式中、 R、 R Z A及び Bは前記と同一意味を有する。
一般式 [I V] で示される化合物又はその塩は、 上記、 一般式 [I I] で示 される化合物と、 一般式 [41] で示される化合物又はその塩を反応させて、 一般式 [42] で示される化合物又はその塩を得、 さらにこれを一般式 [43] 又は一般式 [44] で示される化合物と反応させることにより得られる。
化合物 [I I] と化合物 [41] 又はその塩との反応は、 脱酸剤の存在下ま たは非存在下、 適当な溶媒中又は無溶媒で爽施することができる。 溶媒として は、 反応に恶影響を及ぼさない溶媒であればよく、 例えばァセ卜二卜リル、 メ は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、 例えばァセ卜二卜リル、 メ 夕ノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 プロピルアルコール、 ァセ トン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 トルエン、 塩化メチレン、 ジクロロエタ ン、 クロ口ホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 0〜 1 2 0 ° (：、 とりわけ室温〜 8 0 °Cで好適に進行する。
脱酸剤としては、 無機塩基 （例えば、 水素化ナトリウムなどの水素化アル力 リ金属、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、 ナトリウム メトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド、 ナトリゥムなどのアル力リ金属、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、 等） 又は有機 塩基 （例えば、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチル モルホリン、 ピリジン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） を好 適に用いることができる。
化合物 [ 4 2 ] 又はその塩と、 化合物 [ 4 3〗 又は [ 4 4〗 との反応は、 脱 酸剤の存在下、 適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。
溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、 例えばァセト 二トリル、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 プロピルアル コール、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 トルエン、 塩化メチレン、 ジクロロエタン、 クロ口ホルム、 水又はこれらの混 合溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 0〜1 2 0 °C、 とりわけ室温〜 8 0 °Cで好適に進行する。
脱酸剤としては、 無機塩基 （例えば、 水素化ナトリウムなどの水素化アル力 リ金属、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、 ナトリウム メトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド、 ナ卜リゥムなどのアル力リ金属、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、 等） 又は有機 塩基 （例えば、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチル モルホリン、 ピリジン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） を好 適に用いることができる。
( C法および D法の原料化合物） 化合物 [V I I] 、 化合物 [X I] 又は化合物 [X I I I] は、 各々、 一般式
[50] 、 一般式 [51] 又は一般式 [52] ：
Figure imgf000035_0001
[50] [51] [52]
式中、 V10、 V11および V12は、 ァミノ基の保護基を表し、 R1およ び R 3は前記と同一意味を有する、
で示される化合物と、 一般式 [53] ：
Figure imgf000035_0002
式中、 P及び nは前記と同一意味を有する、
で示される化合物とを、 常法により、 還元剤 （例えば、 水素化ホウ素トリァセ トキシナトリウム等） の存在下に反応させ、 ついで生成物を、 化合物 [I I] と脱酸剤 （ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下に反応させた後、 ァミノ 基の保護基を常法により除去して、 得ることができる。 ァミノ基の保護基とし ては、 前記 Rと同様な慣用の保護基を好適に用いることができる。
上記のようにして製造される本発明の化合物 [I ] もしくはその原料化合物 は、 遊離のままあるいはその塩として単離され、 精製される。 塩は、 通常用い られる造塩処理に付すことにより製造できる。
単離精製は、 抽出、 濃縮、 結晶化、 ろ過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー など通常の化学的操作を適用して実施できる。
なお、 本発明化合物もしくはその原料化合物には、 ラセミ体、 光学活性体、 ジァステレオマーなどの光学異性体が単独であるいは混合物として存在し得る。 立体化学的に純粋な異性体は、 立体化学的に純粋な原料化合物を用いるか、 又は一般的なラセミ分割法にて光学異性体を分離することにより、 導くことが できる。 また、 ジァステレオマーの混合物は、 常法、 例えば分別結晶化または クロマトグラフィーなどにより分離できる。 実施例
以下、 実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、 これらの実施例は 本発明を制限するものではない。
実施例 1一 1
(S)-l—プロモアセチル— 2—シァノピロリジン（後記参考例 1) 100 mgと 4 - アミノ-卜 （2-ピリミジニル） ピぺリジン （参考例 7— 1 ) 247ingのァセトニト リル メタノール溶液を、 室温で 15時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ク ロロホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をジォ一ルカラムクロマトグラフィー （溶媒： 0-10%メタノール 一クロ口ホルム） で精製し酢酸ェチル 0.5 m卜クロ口ホルム 0.5 mlに溶解し、 2N塩酸 -エーテル 1.0 ml、 次いでエーテル 2 mlを加え、 析出した沈殿を濾取 し、 エーテル洗浄して、 （S) — 2—シァノ一 1— 〔卜 （2 -ピリミジニル） ピ ペリジン -4-ィルァミノ〕 ァセチルピロリジン · 2塩酸塩 （表 1の実施例 1一 1) を得た。
実施例 1— 2〜1ー90、 1— 92〜： L— 1 09
(S) - 1—プロモアセチル— 2—シァノピロリジンと対応原料化合物を用い、 前記実施例 1一 1と同様に処理して、 後記表 1 (実施例 1ー 2〜1一 90、 1 一 92〜 1— 1 09) の化合物を得た。 （但し、 実施例 1一 93の化合物は、 実施例 1一 33の副生成物として得られる。）
(対応原料化合物は、 後記参考例と同様の方法、 既知方法、 もしくはそれらを 組合せた方法により得た。）
実施例 1一 9 1
trans- 1, 4 -シクロへキサンジァミン 300 mgと N, N-ジイソプロピルェチルアミ ン 457 Lのァセ卜二卜リル 5 ml溶液に（S) -卜プロモアセチル 2-シァノピロ リジン 570 mgを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を飽和食塩水で希釈し、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒： クロ口ホルム -メタノール（100:0- 95:5)) で精製することにより油状物を得た。 これをクロ 口ホルム 0.5 mlに溶解し、 1N塩酸-エーテル 0.5 ml次いでエーテル 4 mlを加 え、 析出した沈殿をエーテル洗浄し、 （S) — 2—シァノ— 1— {trans— 4一 〔（S) — (2—シァノー 1—ピロリジニル） カルボニルメチルァミノ〕 シク 口へキシルアミノ} ァセチルピロリジン · 2塩酸塩 （表 1の実施例 1— 9 1) 307 mgを得た。
実施例 2— 1〜 2— 9
( 1) 4— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 4ーメチルシクロへキサノン（参 考例 6— 1 (3) 項の化合物） 60(kg、 卜リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム 783mg、 モルホリン 252mg、 酢酸 159mg、 およびジクロロエタン 6mlの混合物 を室温で 16時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で希釈後、 クロ口 ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒： クロ口ホルム一メタ ノール（20： 1)—クロ口ホルム一メタノール（10： 1) +1%アンモニア水） で精 製することにより、 N— tert—ブトキシカルボ二ルー 1ーメチルー c一 4—モ ルホリノ一 r― 1—シクロへキシルァミン及び N— tert—ブトキシカルボニル 一 1ーメチルー t一 4一モルホリノー r— 1—シクロへキシルァミンの混合物 (参考例 8— 54 ；脱保護前の化合物） 600mgを得た。 この化合物 220mgを 4N 塩酸/ジォキサン 2mlおよびエタノール 2mlの混合液中、 室温で 15時間攪拌し て N— tert—ブトキシカルボ二ル基を脱保護した後、 反応液を濃縮して残渣を 得た。
(2) 前記 （1) で得られた化合物に （S)-卜プロモアセチル 2-シァノピロリ ジン 320mg、 卜リエチルァミン 0.6ml、 ァセトニトリル 3.5ml、 メタノール lml を加え、 室温で 15時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で希釈後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒： クロ口ホルム 一へキサン （1 ： 1) —クロ口ホルム） で精製することにより 2種類の油状物を 得た。
低極性側の化合物を塩酸処理して、 （S) — 2—シァノ— 1一 〔1—メチル 一 c— 4一モルホリノ一 r— 1—シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン · 2塩酸塩 （表 2の実施例 2— 1) 33mgを得た。 また、 高極性側化合物を塩酸処 理して、 （S) —2—シァノー 1一 〔1—メチル— t一 4一モルホリノー r一 1 ーシクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン · 2塩酸塩 （表 2の実施例 2— 2) 82mgを得た。
また、 前記と同様にして、 表 2の実施例 2— 3〜2— 9の化合物を得た。 実施例 3
(1) trans - 4-アミノシクロへキサノール 4.78gのァセトニ卜リル Zメタノー ル混合液 （3Z1) 60ml に氷冷下、 （S) — 1—プロモアセチルー 2—シァノビ 口リジン 3.00g を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液に、 トリェチルアミ ン 1.93 ml、次いで、ジ- tert-ブチルジカルボナー卜のァセトニトリル溶液 16ml を室温で加え、 そのまま 3時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮したのち、 残渣に水 を加え、 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和してクロ口ホルムで抽出し、 乾燥後 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製するこ とにより、 （S) —1— (N— tert—ブトキシカルボ二ルー trans— 4—ヒドロ キシ一 1ーシクロへキシルァミノ） ァセチル一 2—シァノピロリジン 4.72 g を得た。
(2) 前記 （1) で得られた化合物 150tng とピリジン 121 Lの塩化メチレン 2 niL溶液に、 室温でトリホスゲン 84 mg を加え、 そのまま 1 時間撹拌した。 次いでモルホリン 186 Lの塩化メチレン溶液 i niLを加え、 室温で 1 時間撹 拌したのち、 クェン酸水溶液で希釈した。 酢酸ェチルにて抽出、 乾燥、 濃縮し たのち、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 （S) - 1 - 〔N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー trans— 4一 （モルホリノカル ボニルォキシ） シクロへキシルァミノ〕ァセチルー 2—シァノピロリジン 174nig を得た。
(3) 前記 （2) で得られた化合物 157 mgをトリフルォロ酢酸 1.5 mL ( 溶 解し室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去したのち、 残渣に炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えてアル力リ性としてクロロホルム抽出し、 乾燥後濃縮した。 ついで残渣をカラムクロマトグラフィー （溶媒： 0— メタノールークロロホ ルム） で精製することにより、 油状物を得た。 これを酢酸ェチル 1 mLに溶解 し、 1N 塩酸-エーテル 0.5 mL、 次いでエーテル 2 mLを加え、 析出した沈殿を エーテル洗浄し、 （S) — 2—シァノ— 1一 〔trans— 4一 （モルホリノカルボ ニルォキシ） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン ·塩酸塩 （表 3の実 施例 3) 97 mgを得た。
実施例 4 - 1
(1 ) 後記参考例 3 (2) 項で得られた樹脂化合物 500 mgと 0.5M メタンス ルホン酸-ジォキサン 塩化メチレン（1/9)の混合物を室温で 18時間撹拌した。 樹脂を濾取し、 ジメチルホルムアミド、 10% トリェチルァミン-塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド-水（1:1)、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 メタノ一 ル、 および塩化メチレンにて洗浄した。 得られた樹脂とイソシアン酸べンジル 277 し および塩化メチレン 4 mlの混合物を室温で 18時間撹拌した。 樹脂 を濾取し、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルホルムアミド-水（1:1)、 メタノ一 ル、 テ卜ラヒドロフラン、 メタノール、 および塩化メチレンにて洗浄後、 減圧 乾燥して樹脂を得た。
(2) 前記 （1) で得られた樹脂とトリフルォロ酢酸 4mlの混合物を室温で 18 時間撹捽した。 樹脂を濾去後塩化メチレンにて洗浄し、 濾液と洗液を合わせて 濃縮した。 残渣に炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えてアル力リ性としてクロ口 ホルム抽出し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をジオールカラムクロマトダラ フィ一 （溶媒： 0-5%メタノールークロロホルム） で精製することにより、 油 状物を得た。 これを酢酸ェチル 0.5 mlに溶解し、 1N 塩酸-エーテル 0.5 ml、 次いでエーテル 2 mlを加え、 析出した沈殿をエーテル洗浄し、 （S) — 2—シ ァノー 1一 〔1一 （ベンジルァミノカルボニル） ピぺリジン一 4—ィルァミノ〕 ァセチルピロリジン ·塩酸塩 （表 4の実施例 4— 1) を得た。
実施例 4— 2〜4一 5
対応原料化合物 （イソシアン酸化合物） を用い、 実施例 4一 1と同様にして、 表 4の実施例 4一 2〜4— 3の化合物を得た。 また、 イソシアン酸化合物に代 えて、 ジカルボン酸の分子内環状無水物 （無水コハク酸及び無水ダルタル酸） を原料化合物として用い、 実施例 4一 1と同掭にして、 表 4の実施例 4— 4〜 4一 5の化合物を得た。
実施例 4— 6〜4〜 1 0
イソシアン酸ベンジルに代えてメチルクロ口ホルメートを原料化合物として 用い、 トリェチルァミンの存在下で （1 ) 項の反応を行うほかは前記実施例 4 一 1と同様にして、 表 4の実施例 4一 6の化合物を得た。 また、 対応原料化合 物 （塩化物） を用い、 前記と同様にして、 表 4の実施例 4— 7〜4一 1 0の化 合物を得た。 .
実施例 4— 1 1
参考例 3 (2) 項で得られた樹脂化合物 500 nigと 0.5M メタンスルホン酸- ジォキサン/塩化メチレン（1/9)の混合物を室温で 18時間撹拌した。 樹脂を濾 取し、 ジメチルホルムアミド、 10% トリェチルァミン-塩化メチレン、 ジメチ ルホルムアミド-水（1:1)、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 お よび塩化メチレンにて洗浄した。 得られた樹脂と 2-キノリンカルボン酸 177 mg、 1-ヒドロキシベンゾ卜リアゾール 138 mg、 〇-ベンゾトリアゾール -卜ィル- Ν, Ν,Ν',Ν'-テ卜ラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスフェート 387 mg、 N -メ チルモルホリン 224 ml、 およびジメチルホルムアミド 4 mlの混合物を室温で 18時間撹拌した。 樹脂を濾取し、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルホルムアミ ド-水（1:1)、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 および塩化メチ レンにて洗浄後、 減圧乾燥して樹脂を得た。 この樹脂を、 実施例 4一 1の （2) 項と同様にトリフルォロ酢酸にて処理して、 （S) — 2—シァノ— 1一 〔1— (2—キノリルカルボニル） ピぺリジン一 4一^ Γルァミノ〕 ァセチルピロリジ ン ' 2塩酸塩 （表 4の実施例 4一 1 1) 136 mgを得た。
実施例 4— 1 2〜4〜 1 9
対応原料化合物 （カルボン酸化合物） を用い、 実施例 4一 1 1と同様に処理 して、 表 4の実施例 4一 1 2〜4— 1 9の化合物を得た。
実施例 5— 1〜 5— 1 2
参考例 3 (2) 項の樹脂化合物にかえて、 参考例 4で得られた樹脂化合物を 用い、 実施例 4— 1〜 4〜 1 0と同様にして、 表 5の実施例 5— 1〜 5— 1 2 の化合物を得た。 実施例 5— 1 3〜5 - 36
参考例 3 (2) 項の樹脂化合物にかえて、 参考例 4で得られた樹脂化合物を 用い、 実施例 4— 1 1と同様にして、 表 5の実施例 5— 1 3〜5— 30の化合 物を得た。 また、 参考例 5 (5) 項で得られた樹脂化合物を用い、 同様にして 表 5の実施例 5— 3 1〜5— 36の化合物を得た。
実施例 5— 37〜5— 39
参考例 5 (5) 項で得られた樹脂化合物（1.01 腿 ol/g) 500 nigと 0.5 M メ 夕ンスルホン酸-ジォキサン/塩化メチレン（ 1 /9)の混合物を室温で 30分間振 とうした。 樹脂を濾取し、 塩化メチレン、 10 % トリェチルァミン-塩化メチレ ン、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルホルムアミド-水（1: 1)、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 メタノールおよびジ メチルァセトアミドにて洗浄した。 得られた樹脂と 2-クロ口- 5 -プロモピリ ミジン 293 mg、 卜リエチルァミン 211 1の混合物を 55 °Cで 16時間振とう した。 樹脂を濾取し、 ジメチルホルムアミド、 塩化メチレン、 10 % トリェチ ルァミン-塩化メチレン、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルホ ソレムアミ ド-水（ 1)、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 メタノールおよび塩化メチレンにて洗浄した。 得られた樹脂の全量を、 卜リフ ルォロ酢酸で処理して、 （S) — 1— Ctrans-4- (5—ブロモピリミジン— 2—ィルアミノメチル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチル一 2—シァノピロリ ジン '塩酸塩 （表 5の実施例 5— 3 7 ) 61 mgを得た。
また、 対応原料化合物を用い、 同様にして、 表 5の実施例 5— 38〜5— 3 9の化合物を得た。
実施例 6 - 1
Figure imgf000042_0001
( 1 ) t rans - 4 - ( t e r —ブト シカルボニルアミノメチル） シクロへ キシルァミン （後記参考例 5の （3 ) 項） 519 mg, 2, 4, 6-トリメトキシベンズ アルデヒド 446 mg, トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム 608 mg と塩化 メチレン l lmLの混合物を室温で 14時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ卜 リウム水溶液で希釈後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をジオールカラ ムクロマトグラフィー （溶媒： 0-20%メタノール-クロ口ホル ） で精製した。 得られた化合物（969 mg) , (S) -卜ブロモアセチル- 2 -シァノピロリジン 641 mg、 ジイソプロピルェチルァミン 791 μし およびジメチルァセ卜アミド 8 mLの混 合物を 50°Cで 1時間撹拌した。 反応液を水で希釈後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をジオールカラムクロマトグラフィー （溶媒： 50 - 0%へキ サン-クロ口ホルム） で精製することにより、 （S ) — 2—シァノ— 1— 〔N— (2, 4, 6—卜リメトキシフエ二ルメチル） 一 t rans— 4— （tert—ブトキシカル ボニルアミノメチル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン 834 mgを 得た。
( 2 ) 前記 （1 ) で得られた化合物 818 mgと 0. 5M メタンスルホン酸-ジォキ サン/塩化メチレン（1/9) 20 mLの混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 （S ) 一 2—シァノー 1一 〔N— （2, 4, 6—トリメ 卜キシフエニルメチル） 一 t rans— 4— (アミノメチル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン 647 mgを 得た。
(3) 前記 （2) で得られた化合物 155 mg, 2, 5-ジクロロピリミジン 104 mg, ト リエチルァミン 146 μί, テトラヒドロフラン 1 mL， およびジメチルホルムァ ミド 1 mLの混合物を 60°Cで 14時間撹拌した。 反応液を水で希釈後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ卜リゥムで 乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をジオールカラムクロマトグラフィー （溶 媒： 0-20%メタノール一 （33%へキサン-クロ口ホルム）） で精製することによ り、 （S) — 2—シァノ一1— 〔N— (2， 4， 6—トリメトキシフエ二ルメチル） -trans- 4 - ( 5—クロ口ピリミジン一 2—ィルアミノメチル） シクロへキ シルァミノ〕 ァセチルピロリジン 104 mgを得た。
(4) 前記 （3) で得られた化合物 90 mgとトリフルォロ酢酸 4 mLの混合物 を室温で 18時間撹拌した。 トリフルォロ酢酸を減圧留去後、 残渣に飽和炭酸 水素ナ卜リゥム水溶液を加え、 クロロホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をジオールカラムクロマトダラ フィ一 （溶媒： 40-0%へキサン-クロ口ホルム） で精製した。 得られた化合物を クロ口ホルム 0.5 mLに溶解し、 1N塩酸 -エーテル 0.5 mし 次いでエーテル 2 mL を加え、 析出した沈殿をエーテル洗浄し、 （S) — 1一 [trans- 4- (5—ク ロロピリミジン一 2—ィルアミノメチル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルー 2—シァノピロリジン · 2塩酸塩 （表 6の実施例 6— 1 ) 2 ragを得た。
実施例 6— 2〜 6— 4
前記実施例 6— 1 (2) 項で得られた化合物および対応原料化合物を用い、 実施例 6— 1の （3) 〜 （4) 項と同様にして、 表 6の実施例 6— 2〜6— 4 の化合物を得た。
実施例 7— 1〜 7— 1 0
(S) - 1一プロモアセチルー 2—シァノピロリジンに代えて、 （R)- 3-クロロア セチル -4-シァノチアゾリジン （後記参考例 2の化合物） を用い、 前記実施例 1と同様に処理することにより、 表 7の実施例 7— 1~7— 10の化合物を得 た。 実施例 8— 1〜 8— 8
(S)-卜プロモアセチル 2-シァノピロリジンにかえて（R) -3-クロロアセチル- 4 -シァノチアゾリジンを用いるほかは、 実施例 6— 1 (1) 〜 （2) 項と同様 にして、 （R) — 4一シァノ一3— [N- (2, 4, 6—トリメトキシフエ二ルメチ )V) 一 trans— 4一アミノメチルシクロへキシルァミノ〕 ァセチルチアゾリジ ンを得た。 この化合物および対応原料化合物を用い、実施例 6— 1 (3)〜（4) 項と同様にして、 表 8の実施例 8— 1〜8— 8の化合物を得た。 （但し、 実施 例 8— 7及び 8— 8においては、 実施例 6— 1 (3) 項に対応する工程で、 原 料化合物としてカルボン酸化合物を用い、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール および卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル） -カルポジイミドの存在下で 反 J心" ari了つ/こ。)
参考例 1
文献 （W098/19998) 記載の方法に従い、 L-プロリンアミド （市販品） および プロモアセチルプロマイドを反応させたのち脱水反応させることにより、 （S) - 1一プロモアセチル -2-シァノピロリジンを得た。
参考例 2
文献 （Ashworthら、 Bioorg. Med. Chem. Letし 第 6巻、 第 2745 - 2748頁、 1996年） 記載の方法に従い、 L-チォプロリンアミド塩酸塩を合成した。 得られ た L-チォプロリンアミド塩酸塩 5.00 gと卜リエチルァミン 8.67 mlのジクロ ロメタン 150 ml溶液に氷冷下クロロアセチルクロリ ド 2.36 mlを加え、 同温 で 1時間撹拌した。反応液にピリジン 48 ml及びトリフルォロ酢酸無水物 8.4 ml を加え、 更に室温で 1時間攪拌した。 反応液を 10% HG1水溶液及び水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過、 減圧濃縮した後、 残渣をエーテルより結晶化 することにより、 （R)- 3 -クロロアセチル- 4 -シァノチアゾリジン 4.82 gを黄褐 色結晶として得た。
参考例 3
Figure imgf000045_0001
Q:ポリスチレン残基
(1) 樹脂 （（4—ホルミル一 3 5—ジメトキシフエ二ルォキシ） メチルポ リスチレン） 〔Cecile Pegurierらの方法（Bioorg. Med. Chem.、 第 8巻、 163— 171頁、 2000年）により合成したもの〕 14.5g (1.40讓 ol/g) 、 4-ァミノ-卜 tert- ブトキシカルボ二ルビペリジン 7.85 g、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナ卜リ ゥム 10.71 g、 および塩化メチレン 180 mlの混合物を室温で 18時間撹拌し た。 樹脂を濾取し、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド-水（1:1)、 10¾ トリ ェチルァミン-塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド-水（1:1)、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 およびメタノールにて洗浄後、 減圧乾燥することにより 上図で示される樹脂化合物 （1) 83 g(l.17腿 ol/g)を得た。
(2) 前記 （1) で得られた樹脂化合物 16.73 g （S)-卜プロモアセチル -2 -シ ァノピロリジン 8.50 g、 ジイソプロピルェチルァミン 6.82 mL、 およびジメチ ルホルムアミド 80 mlの混合物を 50°Cで 18時間撹拌した。 榭脂を濾取し、 ジ メチルホルムアミド、 10% 卜リエチルァミン-塩化メチレン、 ジメチルホルム アミド-水（1:1)、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 およびメタノ一ルにて洗 浄後、 減圧乾燥することにより、 上図で示される樹脂化合物 （2) 19.14 g (1.02 mmol/g)を得た。
参考例 4
Figure imgf000046_0001
1, 4- trans-シクロへキサンジァミン 30.00 gと 2N塩酸 1 mlのエタノール 250 ml溶液に氷冷下にてジ -ter卜プチルジカルボナ一ト 52.13 gのエタノール 150 ml溶液を 4時間かけて滴下した。 反応液を 20時間撹拌し、 濃縮後、 クェ ン酸水溶液で希釈、 クロロホルムで洗浄し、 水酸化ナトリゥム水溶液にてアル カリ性とした。 クロ口ホルムにて抽出、 乾燥、 濃縮することにより、 N-tert- ブトキシカルボニル- trans- 1 4-シクロへキサンジァミン 22.33 gを得た。
この化合物および樹脂 （（4一ホルミル— 3 5—ジメトキシフエ二ルォキシ） メチルポリスチレン） を用い、 前記参考例 3の （1) （2) 項と同様に処理 して、 上図で示される樹脂化合物を得た。
参考例 5
Figure imgf000046_0002
(1) trans- 4-アミノメチルシクロへキサンカルボン酸 iO.0 g、 ジ- tert -プ チルジカルボナー卜 14.6 g及び靈曹 11.2 gのジ才キサン -水 （1 ： 1) 200 ml 溶液を室温で 72 時間撹拌した。 反応混合物に 10%NaOH水溶液 50 mlとエーテ ル 300 mlを加え、 有機相を分離後した後、 水相を 10% HC1水溶液で酸性とし 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗诤し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をイソプロピルエーテルで洗浄することに より、 trans 4- (tert-ブ卜キシカルボニルアミノメチル）シクロへキサンカル ボン酸 15.3 gを得た。
(2) 前記 （1) で得られた化合物 5.15g、 ジフエニルホスホリルアジド 6.05 g及びトリェチルァミン 3.1 mlのトルエン 100 ml溶液を 3時間加熱還流した 後、 ベンジルアルコール 2.3 mlを加え更に一晚加熱還流した。 冷却後反応液 を減圧濃縮して、 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （溶 媒：酢酸ェチル-クロロホルム （1:20) )で精製し、 へキサンより結晶化して、 N -べンジルォキシカルボニル -trans- 4- (tert-ブトキシカルボニルアミノメチ ル）シクロへキシルァミン 5.32 gを得た。
(3)前記（2)項で得られた化合物 5.19 g及び 10%パラジウム炭素のエタノー ル 200 ml溶液を 1気圧の水素雰囲気下 6時間攪拌した。 触媒を濾去してエタ ノールで洗浄し、 濾液と洗液を合わせる。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶媒：クロ口ホルム-メタノール-濃アンモニア 水 （50:10:1)) で精製し、 イソプロピルエーテル-へキサン混合溶媒より結晶 化することにより、 trans- 4- (tert-ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロ へキシルァミン 2.55 gを得た。
(4) 前記 （3) で得られた化合物 （2.54 g)、 榭脂 （（4一ホルミル— 3，
5—ジメトキシフエ二ルォキシ） メチルポリスチレン） （1.43 腿 ol/g) 4.15 g、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 3.24 g、 および塩化メチレン 80 ml の混合物を室温で 20時間撹拌した。 樹脂を濾取し、 塩化メチレン、 ジメチル ホルムアミド、 塩化メチレン、 10 % 卜リエチルァミン-塩化メチレン、 塩化メ チレン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルホルムアミド-水（ 1)、 ジメチルホ ルムアミド、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 テトラヒドロフ ラン、 およびメタノールにて洗浄後、 減圧乾燥することにより上記図で示され る樹脂化合物 (4) 5.19 g(l.14 腿 ol/g)を得た。
(5) 前記 （4) で得られた樹脂（1.14腿 ol/g) 5.12 g、 （S)-トブロモアセチ リレ- 2-シァノピロリジン 2.53 g、 ジイソプロピルェチルァミン 2.03 ml, およ びジメチルホルムアミ ド 50 mlの混合物を 50。Cで 18時間撹拌した。 樹脂を濾 取し、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルホルムアミド-水（1:1)、 ジメチルホル ムアミ ド、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 テトラヒドロフラ ン、 およびメタノールにて洗浄後、 減圧乾燥することにより上記図で示される 樹脂化合物 （5) 5.78 gil.Ol 腿 ol/g)を得た。
参考例 6―ェ
(3)
Figure imgf000048_0001
化合物 (3)
化合物 ィヒ合物 (2)
Bo tert-ブトキシカルボニル基
Figure imgf000048_0002
(1) 文献 UP83— 118577) 記載の方法に従って、 1,4—ジォキサスピロ 〔4.5〕 デカン一 8—力ルボン酸メチルを LDA (リチウムジイソプロピルアミド） 存 在下、 メチルョージドと反応させ、 8—メチル一1, 4ージォキサスピロ 〔4.5〕 デカン— 8—力ルボン酸メチル （上記図の化合物 （1)) を得た。
(原料化合物は、 Rose匪 und らの文献 （Chem. Ber. , 1975年， 第 108巻， 187卜 1895頁） および Blackらの文献 （Synthesis, 1981年， 第 829頁） 記載 の方法に従って合成したものを用いる。）
(2) 前記 （1) で得られた化合物 3.80 g, 水酸化ナトリウム 3.55 g, メタ ノール 16 mL, および水 25 mLの混合物を 2時間加熱還流した。 反応液を氷冷 し、 2規定塩酸と 10%クェン酸水溶液で pH5とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を水および飽和食塩水で洗净後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去することにより、 8—メチルー 1, 4ージォキサスピロ 〔4.5〕 デカン 一 8—力ルボン酸 （上記図の化合物 （2)) 3.46 gを得た。
(3)前記（2)で得られた化合物 16.19 g, ジフエニルホスホリルアジド 24.51 g, 卜リエチルアミン 9.00 g, およびトルエン 160 mLの混合物を 2.5時間加熱 還流した。 反応液を氷冷し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた 化合物のジメチルァセトアミ ド 100 mL溶液に tert-ブトキシカリウム 9. 55 g を氷冷下徐々に加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ析出する結 晶を濾取、 水洗、 乾燥した。 得られた化合物のテトラヒドロフラン 100 mL溶 液に P-トルエンスルホン酸水和物 30. 87 gの水溶液 100 mLを加え、 室温で 16 時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を減圧留去して、 4 - ter t _ブトキシカルボニルアミノ一 4—メチルシク口 へキサノン （上記図の化合物 （3 ) ) 10. 41 gを得た。
( 4 ) 前記 （3 ) で得られた化合物 10. 41 g, トリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム 11. 01 g, ベンジルァミン 5. 10 mL， および塩化メチレン 150 mLの混 合物を室温で 16時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた化合物のメタノール 15 mL溶液 に P-トルエンスルホン酸水和物 3. 32 g, 次いでエーテル 160 mLを加えた。 析 出物を濾取、 エーテル洗浄、 乾燥し、 N—ベンジル— t一 4— tert—ブトキシ カルボニルァミノ― 4ーメチルー r— 1ーシク口へキシルァミン · p-トルエン スルホン酸塩 （上記図の化合物 （4 ) ) 7. 49 gを得た。
( 5 ) 前記 （4 ) で得られた化合物 16. 63 g, 10%パラジウム炭素 5. 0 g, およ びメタノール 400 mLの混合物を水素雰囲気下（1気圧）にて 24時間撹拌した。 10% パラジウム炭素を濾去し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣を 10%水酸化ナ卜リ ゥム水溶液 50 mLとエーテル 300 mLの混合物に溶解し、 エーテル層を水およ び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 t一 4— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 4ーメチルー r— 1 —シクロへキ シルァミン （上記図の化合物 （5 ) ) 6. 87 gを得た。
( 6 ) 前記 （4 ) の工程の濾液を、 水酸化ナトリウム水溶液で処理し、 クロ口 ホルム抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗诤後、 無水硫酸ナ卜リゥムで 乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を N H—シリカゲルカラムクロマ卜ダラ フィー （溶媒：へキサン一酢酸ェチル （30:1→3:1)) に供することにより、 N 一べンジルー c一 4— tert—ブトキシカルボニルァミノ― 4ーメチルー r— 1 ーシクロへキシルァミンを得た。 ついでこれを上記 （5) 項と同様に処理して、 c一 4— tert—ブトキシカルボニルアミノー 4ーメチル— r— 1—シクロへキ シルァミン （上記図の化合物 （6)) を得た。
参考例 6— 2
参考例 6— 1の （1) 項の工程においてメチルョージドに代えてベンジルォ キシメチルクロリ ドを用いるほかは、 参考例 6— 1の （1) 〜 （5) 項または (6) 項と同様にして、 t— 4_tert—ブトキシカルボニルアミノー 4ーヒド ロキシルメチル— r - 1ーシクロへキシルァミンまたは c— 4一 tert—ブトキ シカルボニルァミノ— 4ーヒドロキシルメチルー r - 1ーシクロへキシルアミ ンを得た。
また、 参考例 6— 1の （1) 項の工程においてメチルョ一ジドに代えてメト キシメチルクロリ ドを用いるほかは、 参考例 6— 1の （1) 〜 （5) 項または (6) 項と同様にして、 t一 4— tert—ブトキシカルボニルァミノ— 4ーメト キシメチルー r一 1ーシクロへキシルァミン又は c— 4一 tert—ブトキシカル ボニルアミノー 4ーメ卜キシメチル一 r一 1—シクロへキシルァミンを得た。 参考例 6— 3
(1) N-tert-ブトキシカルポ二ルー 4—エトキシカルボ二ルビペリジン
(Gilliganらの文献 (J. Med. Chem. ,第 37卷、 第 364— 370頁、 1994年) 記載 の方法に従って合成したもの） およびメ卜キシメチルクロリドを用い、 参考例 6— 1の （1) 項と同様に処理し、 ついで参考例 6— 1の （2) 項と同檫に処 ¾して、 N- tert -ブトキシカルボ二ルー 4一カルボキシルー 4ーメトキシメチ リレピペリジンを得た。
この化合物を用い、 さらに rt—ブトキシカリウムに代えてベンジルアル コールを用いるほかは参考例 6— 1 (3) 項と同檨に処理して、 N- tert-ブト キシカルボニル— 4—ベンジルォキシカルボニルアミノー 4ーメトキシメチル ピペリジンを得た。
(2) 前記 （1) で得られた化合物 9.4 g, 10 パラジウム炭素 1.9 g, および メタノール 190 mLの混合物を水素雰囲気下（1気圧）にて 2時間撹拌した。 10% パラジウム炭素を濾去し、 濾液を濃縮することにより 4ーァミノ— N-tert -ブ トキシカルボ二ルー 4ーメ卜キシメチルピペリジン 6. 0 2 gを得た。
ついで、 この化合物を酸処理することにより保護基 （tert -ブトキシカルボ ニル基） を除去して、 4一アミノー 4—メトキシメチルピペリジンを得た。 参考例 6— 4
N- tert-ブトキシカルボ二ルー 4—ベンジルォキシカルボニルアミノー 4一 メトキシメチルピペリジン （参考例 6— 3の （1) 項で得られた化合物） 3. 7 8 gと濃塩酸 3 8m lの混合物を 3日間還流した。 反応混合物を濃縮後、 残 渣をテ卜ラヒ'ドロフランで洗浄することにより、 4ーァミノ一 4ーヒドロキシ メチルビペリジン · 2塩酸塩 2. 8 gを得た。
参考例 7— 1〜 7— 7
(1) 4-ァミノ-卜 tert-ブトキシカルボニルピペリジン 16 gと N-カルボエト キシフタルイミド 17.5 gのテトラヒドロフラン 200 ml溶液に、 氷冷下トリエ チルァミン 16.7 mlを加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和重曹水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をエーテル-へキサ ンに懸濁し、 結晶を濾取することにより、 2— (1—tert—ブトキシカルボ二 ルー 4ーピペリジル） イソインドリン一 1， 3—ジオン 25.7 gを得た。
この化合物 25.5 gの 15 % 塩酸-エタノール 170 ml懸濁液を室温で 5 時間 撹拌した。 析出物を濾過することにより、 2— (4—ピペリジル） イソインド リン一 1 , 3—ジオン ·塩酸塩 16.0 gを得た。
(2) 前記 （ 1 ) で得られた化合物 1.57 gと 2 -クロ口ピリミジン 644 mgのテ 卜ラヒドロフラン 15 ml-N, N-ジメチルァセトアミド 3 ml溶液に卜リエチルァ ミン 3. 13 ml を加え、 50°Cで 12時間撹拌した。 冷却後、 反応混合物に飽和重 曹水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をエーテル-へキサ ンに懸濁し、 結晶を濾取することにより、 2— 〔1— (2—ピリミジニル） 一 4一ピぺリジル〕イソインドリン一 1 , 3—ジオン 1.50 gを得た。 （収率： 87 X) ついでこの化合物 800 mgのエタノール 15 ml懸濁液にヒドラジン ·一水和 物 0.25 mlを加え、 2 時間還流した。 冷却後、 不溶物を濾別し、 溶媒を減圧留 去した。 残渣を NHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （溶媒： クロ口ホルム-メタノール （500:1)) で精製することにより、 4—アミノー 1 一 （2—ピリミジニル） ピぺリジン （表 9の参考例 7— 1) 417 mgを得た。 また、 対応原料化合物を用い、 前記と同様にして、 表 9の参考例 7— 2〜7 — 7の化合物を得た。
参考例 8— 1〜 8— 7
4ーァミノ— 4ーメチルビペリジン （US.5821240記載の方法にて合成したも の） 2 6 0mg、 2—クロ口ピリミジン 2 3 7mg、 及び炭酸カリウム 8 5 8 m gのエタノール 2 m 1懸濁液を 5 0 °Cで 1 2時間撹拌した。 反応混合物を水 に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー 〔溶媒：クロロホルム -メタノール-アンモニア水（ 3 0 0 : 1 0 ： 1)〕 で精製することにより、 4一アミノー 4ーメチルー N— (2—ピリ ミジニル） ピぺリジン （表 9の参考例 8— 1) 2 5 9mgを得た。
また、対応原料化合物を用い、 前記と同様にして、 表 9の参考例 8— 2 〜 8 一 7の化合物を得た。
参考例 8— 8〜 8— 2 1
4一アミノー 4—メトキシメチルビペリジン （参考例 6— 3 (2) 項） およ び対応原料化合物を用い、 前記参考例 8— 1と同様に処理して、 表 9の参考例 8— 8〜 8— 1 5の化合物を得た。
また、 4—ァミノ一 4ーヒドロキシメチルピペリジン ' 2塩酸塩 （参考例 6 —4) および対応原料化合物を用い、 同様に処理して、 表 9の参考例 8— 1 6 〜8— 2 1の化合物を得た。
参考例 8— 2 2〜8— 2 3
t— 4— tert-ブトキシカルボニルァミノ一 4—ヒドロキシメチルー r一 1— シクロへキシルァミン （参考例 6— 2) 1, 00gと N—カルボエトキシフタル イミ ド 8 9 7 mgのテロラヒドロフラン 15m 1の懸濁液に、 卜リエチルアミン 0. 8 6m lを加え、 5 0°Cで 5時間加熱した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し た後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、 N— tert- ブトキシカルボ二ルー 1ーヒドロキシメチルー t一 4ーフタルイミド一 r— 1 —シクロへキシルァミン 1.47 gを得た。 この化合物 1.44 gのジォキサン 10m 1溶液に、 4 N塩酸/ジォキサン 10m 1を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応 混合物をジェチルェ一テルで希釈し、 結晶を濾取した。 得られた結晶をジェチ ルェ一テルで洗浄することにより、 1ーヒドロキシメチル一 t—4一フタルイ ミド— r一 1ーシクロへキシルァミン （表 9の参考例 8— 2 2 ) 1.03gを得た。 また、 前記と同様にして、 表 9の参考例 8— 2 3の化合物を得た。
参考例 8— 24
(1) N- tert-ブトキシカルボニル- trans- 1, 4-シクロへキサンジァミン 500 mg、
2-ブロモメチル安息香酸ェチルエステル 623 mg、 トリェチルァミン 354 mgの トルエン 15 m 1—クロ口ホルム 1.5 ml溶液を 100 。Gで 5時間加熱した。 冷 却後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィ一により精製し、 N- tert-ブトキシカルボ二ル- trans-4- (卜ォキソ -2-イソインドリニル） シクロへキシルァミン 400 mgを得 た。
(2) 前記 （1) で得られた化合物 380 mgのジォキサン 10 ml溶液に、 4 NHC1 Iジォキサン 10 mlを加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 残 渣をジェチルエーテルでトリチユレ一シヨンすることにより、 ans-4- (卜ォ キソ- 2-イソインドリニル） シクロへキシルァミン .塩酸塩 （表 9の参考例 8 - 24) 298 mgを得た。
参考例 8— 2 5〜8— 3 1
N - tert-ブ卜キシカルボニル -trans- 1, 4-シクロへキサンジァミン 500 mgと
3 -二トロフタル酸無水物 540 mgのクロ口ホルム 15 ml溶液を 1時間還流した。 冷却後、 カルボニルジイミダゾール 756 mgを加え、 室温で 15時間撹袢した。 反応液に水を加えて、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗净し た後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、 N- tert-ブトキシカルボ 二ル- t rans- 4- ( 1, 3 -ジォキソー 4一二トロ- 2 イソインドリニル） シクロへキシ ルァミン 900 mgを得た。
この化合物 885 mgのジォキサン 10 ml懸濁液に 4 N HC1ジォキサン溶液 10 ml を加えて、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をジェチルエーテル でトリチユレ一シヨンすることにより、 t rans- 4- ( 1, 3-ジォキソ- 4-ニトロ- 2 - イソインドリニル）シクロへキシルァミン'塩酸塩（表 9の参考例 8— 2 5 ) 700 mg を得た。
また、 対応原料化合物を用い、 同様にして、 表 9の参考例 8— 2 6〜8— 3 1の化合物を得た。
参考例 8— 3 2
塩化トリメリ卜酸無水物 1. 5 gとメタノール 0. 303 mlのメチレンクロライ ド 20 ml溶液に氷冷下トリエチルァミン 1. 49 mlを加えて、 室温で 3時間撹拌 した。 反応液に水を加えて、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することにより、 4 -メトキシカルボニルフ タル酸無水物 1. 81 gを得た。 この化合物を 3 -ニトロフ夕ル酸無水物に代わる 原料として用い、 前記参考例 8— 2 5と同様にして、 t rans- 4- ( 1, 3-ジォキソ -5 -メトキシカルボニル- 2-イソインドリニル） シクロへキシルァミン塩酸塩（表 9の参考例 8— 3 2 ) を得た。
参考例 8— 3 3〜 8— 3 4
塩化トリメリ 卜酸無水物 1. 0 gのメチレンクロライド 10 ml溶液に、 氷冷下 ピロリジン 354 mgと卜リエチルァミン 577 mgを加えて、 室温で 時間撹拌し た。 反応液に水を加えて、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することにより、 4 - (卜ピロリジニル） カル ボニルフタル酸無水物 1. 09 gを得た。 この化合物を 3 -ニトロフタル酸無水物 に代わる原料として用い、 参考例 8— 2 5と同様に処理して、 t rans-4 - 〔1, 3 - ジォキソ 5- (卜ピロリジニル） カルボニル- 2-イソインドリニル〕 シクロへキ シルァミン塩酸塩 （表 9の参考例 8 — 3 3 ) を得た。 また、 前記同様にして表 9の参考例 8— 3 4の化合物を得た。
参考例 8— 3 5
( 1 ) t rans- (4-ベンジルォキシカルボニルァミノ）シクロへキサン-卜カルボ ン酸 15. 00 gの塩化メチレン 150 ml中の懸濁液に塩化チォニル 5. 92 mlを加 え、 4時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 塩化メチレンを加えて減圧濃 縮する操作を 2回行ない、 t rans- 4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） シク 口へキサンカルボン酸クロリ ドを得た。
( 2 ) 前記 （1 ) で得られた化合物を塩化メチレン 70 mlの溶液とし、 濃アン モニァ水 60 ml—水 120 mlの水溶液を氷冷下で滴下した。 室温で 30分撹拌し た後、 析出する沈殿物を濾取し、 水、 2-プロパノール、 およびイソプロピルエー テルで洗浄することにより、 t rans- 4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） -卜 シクロへキサンカルボキサミド 14. 17 gを得た。
( 3 ) 前記 （2 ) で得られた化合物 7. 00 gのァセトニトリル 140 ml懸濁液に 塩化チォニル 5. 54 mlを加え、 30分間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 ァ セトニトリルを加え、 さらに減圧濃縮して得られた残渣固体にジイソプロピル エーテルを加え、 濾取することにより、 t rans- 4- (ベンジルォキシカルボニル ァミノ） -卜シクロへキサンカルボ二トリル 6. 14 gを得た。
( 4 ) 前記 （3 ) 項で得られた化合物 1. 20 gのエタノール 24 ml中の懸濁液 に氷一食塩冷却下で塩化水素ガスを、 原料化合物が一旦溶解し、 再び沈殿が析 出するまで流入した。 この反応液を室温で 14時間撹拌し、 減圧濃縮した。 得 られた残渣に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え、 クロロホルムで 2回抽出 した。 抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧濃縮することにより、 t rans- 4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） シクロへキサン-卜イミジン酸 ェチルエステル 0. 93 gを得た。
( 5 ) 前記 （4 ) で得られた化合物 929 mgのエタノール 6 ml—水 1 ml中の 溶液に塩化アンモニゥム 163 mgを加え室温で 9時間撹拌した。 反応液を減圧 濃縮し、 卜ルェンを加えて減圧濃縮する操作を 2回行なう。 得られた残渣固体 にエタノール 0. 3 ml—エーテル 20 ilを加え、 濾取することにより、 t rans- 4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） -卜シクロへキサンカルボキサ 塩酸塩 859 mgを得た。
(6) 前記 （5) 項で得られた化合物 （500 rag) を出発物質とし、 Schmidt.ら の方法 (Schmidt. H. W.ら、 J. Hetrocycl Chem.、 第 24巻、 第 1305頁、 1987 年） に従い、 エトキシエチレンマロノ二トリルと反応させて、 trans-卜 （ベン ジルォキシカルボニルァミノ） -4- (4 -ァミノ- 5 -シァノピリミジン- 2 -ィル） シクロへキサン （186 nig) を得た。
(7) 前記 （6) 項で得られた化合物 174 mgのァセトニトリル 7 ml中の懸濁 液に氷冷下ヨウ化卜リメチルシリル 282 μ 1を加え室温で 1時間撹拌した。 反 応液に氷水を加え、 クロ口ホルムで洗浄後、 水層に炭酸カリウムを加えて飽和 させ、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮することにより、 trans- 4- (4-ァミノ- 5-シァノピリミジン- 2-ィル） シクロへキルアミン （表 9の参考例 8— 35 ) 105 mgを得た。
参考例 8— 36
trans-4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） -卜シクロへキサンカルボキ サミジン ·塩酸塩 （参考例 8— 35 (5) 項の化合物） （348 mg) を出発物質 とし、 Libmanらの方法 （J. Chem. Soc；.、 第 2305頁、 1952年） に従ってァセ チルアセトンと反応させることにより、 trans-卜べンジルォキシカルボニルァ ミノ- 4- (4， 6-ジメチルピリミジン- 2-ィル） シクロへキサン （220 mg) を得た。 この化合物 （205 mg) を、 参考例 8— 35の （7) 項と同様にヨウ化トリメチ ルシリルで処理することにより、 trans- 4- (4, 6 -ジメチルピリミジン- 2-ィル） シクロへキルアミン （表 9の参考例 8— 36 ) (129mg) を得た。
参考例 8— 37〜 8— 39
N— tert-ブトキシカルボニル- trans- 1, 4-シクロへキサンジァミン 500 mg、 1,4-ジクロロブタン 326 mg、 炭酸カリウム 805 mg, ヨウ化ナトリウム 70 mg、 およびエタノール—水 （8 ml— 2 ml) の混合物を 90。 Cで 12日間攪拌した。 反 応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗净し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー （溶媒： クロ口ホルム一メタノール一アンモニ ァ水 =100 / 5 / 0.5から 100 / 10 / 0.5) で精製することにより、 N - tert- ブトキシカルボニル- t rans- 4- (卜ピロリジニル） シクロへキシルァミン 453 mg を得た。
この化合物を、 酸性条件下で脱保護処理することにより、 t rans- 4- (卜ピロ リジニル） シクロへキシルァミン （表 9の参考例 8— 3 7 ) を得た。
また、 前記と同様にして、 表 9の参考例 8— 3 8〜8— 3 9の化合物を得た。 参考例 8— 4 0
t rans- 4- (tert-ブトキシカルボニルァミノ） シクロへキサンカルボン酸 10g と 2-クロロ- 3 -ァミノピリジン 7. 93g、 卜（3 -ジメチルァミノプロピル） -3 -ェチ ルカルポジイミド塩酸塩 10. 、 4 -ジメチルァミノピリジン 6. 5g、 及び N, N - ジメチルホルムアミド 180mLの混合物を室温で 1 5時間攪拌した。 反応液に炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去することにより、 t rans - 4 - tert -ブトキシカルボニルァミノ- N- (2-ク ロロ- 3-ピリジル） シクロへキサンカルボキサミドを得た。
参考例 8— 4 1
trans- 4 - tert-ブトキシカルボニルァミノ- N- (2 -クロロ- 3-ピリジル） シク 口へキサンカルボキサミド （参考例 8— 4 0 ) 500 mg、 2, 4-ビス（4-メトキシ フエ二ル）- 1, 3-ジチォ 2, 4-ジホスフエタン- 2, 4-ジスルフィ ド 858 mg、 及びテ トラヒドロフラン 10 mLの混合物を 60度で 18時間撹拌した。 不溶物を濾別し た後、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー （溶媒： クロ口ホルム -メタノール 50 :リ で精製した。
得られた粗結晶をエタノール 5 mLに懸濁し、 4N-塩酸エタノール溶液 10 mL を加え 1. 5時間加熱還流した。 エタノールを減圧留去した後、 残渣を水に溶 解し、 エーテルで洗浄した。 水層に炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去することにより、 t rans- 4- (チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン- 2-ィル） シクロへキシルァミン （表 9の参考例 8— 4 1 ) 195 mgを 得た。
参考例 8— 4 2 t rans- 4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） シクロへキサンカルボン酸と、 2-ァミノフエノールを前記参考例 8— 4 0と同様に処理して、 t rans - 4 -べンジ ルォキシカルボニルァミノ- N- (2-ヒドロキシフエニル） シクロへキサンカル ボキサミドを得た。
この化合物 300 mg、 ピリジニゥム -P-トルエンスルホナート 286mg、 メタノー ル 6 mし 及び 1, 2-ジクロロメタン 6 mLの混合物を 4 8時間加熱還流した。 反 応液に水、 酢酸ェチルを加え有機層を分離した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー （溶媒： クロ口ホルム） で精製した。
この化合物 150 mg、 10°パラジウム炭素 30mg、 及びメタノール 7. 5 mLの混 合物を水素雰囲気下 （1気圧） 室温にて 2時間攪拌した。 触媒を濾去し、 濾液 を濃縮することにより、 t rans- 4- (ベンゾ [d] [し 3]ォキサゾール -2-ィル） シ クロへキシルァミン （表 9の参考例 8— 4 2 ) 63 mgを得た。
参考例 8— 4 3
( 1 ) 水素化ホウ素ナトリウム 0. 74gをテトラヒドロフラン 35mlに懸濁し、 ここに氷冷下、 三フッ化ホウ素ジェチル錯体を加えた。 氷冷下そのまま 30分 攪拌した後、 t rans-4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ）シクロへキサン力 ルボン酸 3. 60 gのテトラヒドロフラン 90 ml溶液を氷冷下加えた。 室温で 2 時間攪拌した後、 反応液を氷水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水 および飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。 残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、 爐取することで N-ベンジルォキ シカルボニル- t rans- 4- (ヒドロキシメチル） シクロへキシルァミンを得た。 ( 2 ) 上記 （1 ) で得られた化合物 1. 95gとジメチルスルホキシド 1. 45gのジ クロロメタン 35ml溶液に- 78°Cにて塩化オギザリル 0. 81mlを加えた。 - 45°Cに て 2時間攪拌した後、 - 78°Cに冷却し、 卜リエチルァミン 5. 62gのジクロロメ タン 5ml溶液を加え、 室温に昇温後 2時間攪拌した。 反応液を水、 塩酸水およ び飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマ卜グラフィ一 〔溶媒：へキサン一酢酸ェチル =4： 1 ) で精製し t rans - 4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） シクロへキサン力ルバ ルデヒドを得た。
( 3 ) 塩化チォニル 512 / Lのジクロロメタン 4 mL溶液にピリジン 568 l のジクロロメタン 4 mL溶液を氷冷下滴下し、 次いで、 前記 （2 ) で得られた 化合物 1. 53 gを加えた。 反応混合物を室温で 1時間攪拌した後、 2 -ァミノべ ンジルアミン 715 mg、 次いで酢酸ナトリゥム 961 mgの水 15 mL溶液を加えた。 反応混合物を室温で 1時間攪拌した後、 ジクロロメタンを減圧留去した。 残留 混合物に 10 -水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、 室温で 3 0分攪 拌した後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣、 及び、 2, 3 -ジ クロロ- 5， 6 -ジシァノ - 1, 4 -べンゾキノン 2. 66 g、 トルエン 75 mLの混合物を室 温で 1 4時間攪拌した。 反応混合物をクロ口ホルムで希釈し、 10¾！ -水酸化ナト リウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶媒：クロ口ホルム） で精製し、 更に得られた残渣をイソプロピルエーテル 一へキサンの混 溶媒に懸濁し、 析出した沈殿を濾取した。
この化合物 362 mgをァセトニトリル 7 mLに溶解した。 氷冷下、 卜リメチル シリルョ一ジド 427 z Lを滴下し、 室温で 1 5分攪拌した。 反応混合物にメタ ノール、 水を加えた後、 クロ口ホルムで洗浄した。 水層に炭酸カリウムを加え アルカリ性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去することにより、 t rans- 4 -（キナゾリン- 2-ィル） シクロへキシルァミン （表 9の参考例 8— 4 3 ) 220 mg を得た。
参考例 8— 4 4
t rans-4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） シクロへキサンカルボン酸と、 3- (ァミノメチルカルボニル） ピリジンを前記参考例 8— 4 0と同様に処理し て、 t rans- 4-ベンジルォキシカルボニルァミノ- N- (3-ピリジルカルボニルメ チル） シクロへキサンカルボキサミ ドを得た。
この化合物 600 mg、' ォキシ塩化リン 283 し 及び N, N-ジメチルホルムアミ ド 9 mLの混合物を室温で 1時間 拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 重曹水で アルカリ性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をジェチルエー テルに懸濁し、 析出した沈殿を濾取した。
この化合物 350 mg、 10 パラジウム炭素 70mg、 及びメタノール 17.5 niLの混 合物を水素雰囲気下 （1気圧） 室温にて 2 0時間攪拌した。 触媒を瀘去し、 濾 液を濃縮することにより、 trans-4- 〔5- (3-ピリジル） - 1, 3-ォキサゾ一ル- 2 - ィル〕 シクロへキシルァミン （表 9の参考例 8— 44) 211 mgを得た。
参考例 8— 45〜8 - 5 6
4—tert—ブトキシカルボニルァミノ— 4ーメチルシクロへキサノン （参考 例 6— 1の化合物 （3)) と、 対応原料化合物 （ァミン化合物） を、 卜リアセ トキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、 室温で 1 6時間攪拌して反応させ た後、 酸処理を行って保護基 （ t—ブトキシカルボニル基） を除去することに より、 表 9の参考 8— 4 5〜 8— 5 6の化合物を得た。
参考例 8— 5 7〜 8— 5 9
t -4- t e r 一ブトキシカルボニルァミノ一 4ーメチルー r― 1ーシク 口へキシルァミン （前記参考例 6— 1の （5) 項で得られた化合物） 300 mgを テトラヒドロフラン 2 ml、 ホルマリン 0.5 mlの混合溶媒に溶解したものに、 卜リァセトキシ水素化ホウ素ナ卜リゥム 418 mgを加え、 室温で 16時間攪拌し た後、 10 水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶媒：クロ口ホルム一メタノール一アンモニア水 （50:1:0. 1—
10: 1:0. 1)) で精製した。
この化合物を 4N塩酸一ジォキサン 2 ml、 エタノール 2 ml中で 8時間攪拌 後、 反応液を濃縮し、 10!¾水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽 出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去することにより、 t 一 4—ジメチルァミノ一 1—メチルー r— 1ーシクロへキシルァミン （表 9の 参考例 8 - 5 7 ) 55 mgを得た。
また、 同键にして、 表 9の参考例 8— 5 8〜 8— 5 9の化合物を得た。
参考例 9— 1〜 9— 3 トリホスゲン 1. 04gの塩化メチレン 10ml 溶液に、 N—エトキシカルボニル ピぺラジン 1. 59g および卜リエチルァミン 1. 4ml の塩化メチレン 10ml 溶液 を氷冷下加え、 そのまま 15分撹拌した。
これに、 4 - tert-ブトキシカルボニルアミノビペリジン 1. OOgおよびトリ ェチルァミン 0. 77ml の塩化メチレン 10ml 溶液を氷冷下加え、 室温で終夜撹 拌した。 反応液を氷水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ソレフラッシュカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 4 ： 1 ) で精製し、 4-ter卜ブトキシカルボニルァミノ-卜 （4 -エトキシカルボニル -卜ピペラジニル） カルボニルピペリジン 0. 94g を得た。
この化合物 0. 60gを塩化メチレン 6 ml に溶解し、 トリフルォロ酢酸 ml を 加え室温で 3時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を丽シリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー （溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 100： 1 ) で精製し、 4 -ァミノ- 1- (4-エトキシカルボニル-卜ピペラジニル） カルボニル ピぺリジン （表 1 0の参考例 9一 1 ) 0. 42g を得た。
また、 4 - tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジンおよび対応原料化合物 を用い、 前記と同様に処理して、 表 1 0の参考例 9一 2〜9— 3の化合物 を 得た。
参考例 9一 4〜 9一 5
( 1 ) 水酸化力リゥム水溶液 （4 g K0H / 10 ml 水） とエーテル 27 mLの懸濁 液に N-ニトロソメチルゥレアを氷冷下滴下した。 滴下終了後、 反応液のエーテ ル層を分取し、 水酸化カリウムを加え、 冷蔵庫で 3時間放置した。 このジァゾ メタンのエーテル溶液に、 t rans-4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） シク 口へキサンカルボン酸クロリ ド （参考例 8— 3 5 ( 1 ) 項で得られた化合物） 2. 00 gを徐々に加え、 室温で 2時間攪拌した。 析出した結晶を瀘取し、 エーテ ルで洗浄することにより、 N-ベンジルォキシカルボニル -t rans- 4- (ジァゾァ セチル） シク口へキシルァミン 1. 63 gを得た。
( 2 ) 前記 （1 ) で得られた化合物 800 mgのジ才キサン 8 ml懸濁液に、 モル ホリンおよび硝酸銀の水^液 （100 nig I 1 ml ) を加え、 室温で 1時間、 つい で 60。 Cで 30分間攪拌した。 反応液を室温に戻した後、 水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をエーテルに懸濁し、 析出した沈殿を濾取 することにより、 N-ベンジルォキシカルボニル- t rans- 4- (モルホリノカルボ ニルメチル） シクロへキシルァミン 741 mgを得た。
この化合物 （350 mg) と 10 パラジウム炭素 70mgのメタノール 4 ml懸濁液 を水素雰囲気下、 室温常圧にて 3時間攪拌した。 触媒を濾去し、 濾液を濃縮す ることにより、 t rans-4 - （モルホリノカルボニルメチル） シクロへキシルアミ ン （表 1 0の参考例 9— 4 ) を得た。
( 3 ) 前記 （1 ) で得られた化合物 1. 00 gの塩化メチレン 10 ml溶液に氷冷 下 1N塩酸エーテル溶液 10 mlを加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液に飽 和重曹水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して、 N-ベンジルォキシカルボ二ル- t rans-4- (クロロアセチル） シクロへキシルァミンを得た。
この化合物 （400 mg) , モルホリン 1. 12 gおよび塩化メチレン 6 mlの混合 溶液を室温で終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽 出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮 した。 得られた残渣をェ一テルに懸濁し、 析出した沈殿を濾取することにより、 N-ベンジルォキシカルボニル -t rans- 4- (モルホリノメチルカルボニル） シク 口へキシルァミン 417 mgを得た。
この化合物と 10 パラジウム炭素 72mgのメタノール 4 ml懸濁液を水素雰囲 気下、 室温常圧にて 1時間攪拌した。 触媒を濾去し、 瀘液を濃縮することによ り、 t rans- 4- (モルホリノメチルカルボニル） シクロへキシルァミン （表 1 0 の参考例 9一 5 ) を得た。
参考例 9— 6〜 9一 7
文献 （Johns tonら、 J. Med. Ghem. 、 1971年、 第 14巻、 第 600 - 614頁) 記 載の方法に従い、 t rans— 4一アミノシクロへキサンカルボン酸ェチル ·塩酸 塩 （参考例 9— 6 ) 及び c i s— 4—アミノシクロへキサンカルボン酸ェチル ' 塩酸塩 （参考例 9— 7 ) を合成した。 .
61 参考例 9一 8〜9— 12
trans - 4 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） シクロへキサノール 1.0 g とべンジルブロミ ド 873 mg のテトラヒドロフラン 6 mL溶液に 60%水素化ナ トリウム 204 mgを徐々に加え、 さらにジメチルスルホキシド 0.5 mLを加え た後、 70°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し た。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒：へキサン -酢酸ェチル （4:1)) に供し、 得られた粉末結晶を酢酸ェチル -へキサン混合溶 液に懸濁し濾取することで、 trans— 1— tert—ブトキシカルボニルァミノー 4一 （ベンジルォキシ） シクロへキサンを得た。
この化合物のエタノール懸濁液に 2 塩酸-ジ才キサン溶液を加え、 室温で 18時間撹拌して脱保護することにより、 trans— 4— (ベンジルォキシ） シク 口へキシルアミン '塩酸塩 （参考例 9一 8) を得た。
また、 対応原料化合物を用い、 前記と同様にして、 表 1 0の参考例 9一 9〜 9一 1 2の化合物を得た。
参考例 9一 1 3
N— tert—ブトキシカルボ二ルー trans— 4— (2—プロペン— 1ーィルォキ シ） シクロへキシルァミン （参考例 9一 1 1の化合物） 204 mgをメタノール 10 mlに溶解した。 10%パラジウム炭素 44 mgを加え、 常圧の水素雰囲気下、 室温 で 2日間攪拌した。 触媒をろ去後、 溶媒を留去し、 残渣をトリフルォロ酢酸 2 ml 中で 3時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣に 10¾水酸化ナトリウム水溶液を加 え、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留 去することにより、 trans— 4— (プロボキシ） シクロへキシルァミン （表 1 0の参考例 9— 1 3) 102 mgを得た。
参考例 9一 1 4〜9— 2 9
(1) 水素化ホウ素ナトリウム 9.33g をテトラヒドロフラン 200 ml に懸濁 し、 ここに氷冷下、 三フッ化ホウ素ジェチル錯体を加えた。 氷冷下そのまま 30 分撹拌した後、 trans - 4 -（tert-ブトキシカルボニルァミノ）シク口へキサン力 ルボン酸 40g のテ卜ラヒドロフラン 150 ml 溶液を氷冷下加えた。 室温で 4 時間撹拌した後、 反応液を氷水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。 残渣を酢酸ェチル -へキサンより再結晶し、 N- tert-ブトキシカルボ二ル- ans- 4- (ヒドロキシメチル）シクロへキシルァミン 20g を得た。
(2) 上記 （1) で得られた化合物および対応原料化合物を用い、 参考例 9一 8と同様にして、 表 1 0の参考例 9一 1 4〜 9一 2 9の化合物を得た。
参考例 9— 3 0〜9一 3 3
(1) trans - 4- (tert -ブトキシカルボニルァミノ） シクロへキサノール 5.00 g の塩化メチレン懸濁液にトリェチルァミン 4.86 ml、 メタンスルホニルクロリ ド 3.09 gを 0°Cで加え 10分間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル -ィソプロピルエーテル混合溶 媒に懸濁し、 瀘取することで trans-4- tert-ブトキシカルボニルアミノシクロ へキシルメタンスルホナート 6. 19 gを得た。
(2) 2-メルカプトピリジン- 5-カルボ二トリルのジメチルホルムアミド 10ml 溶液に、 60%水素化ナトリウム 0.818 gを氷冷下に加え室温で 1時間撹拌した。 これに前記 （1) で得られた化合物 2.00 gを加え室温で終夜、 80°Cで 8時間撹 拌し、 放冷して室温に戻した。 反応液に水、 酢酸ェチルを加え有機層を分離し、 抽出液を水酸化ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチルへキサン（1:6) )で精製し、 cis- 1- tert - ブトキシカルボニルアミノ- 4 -（5-シァノ -2 -ピリジルチオ）シクロへキサン
0.977 gを得た。
この化合物 0.977 gをクロ口ホルムに溶解し、 4N -塩酸ジォキサン溶液 4 ml を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液に少量のメタノールを加え巨 1的物を 結晶化させた後、 溶媒を濃縮乾固した。残渣をメタノール：ジイソプロピルエー テルの混合溶媒に懸濁し、 濾取することで、 cis - 4 -（5 -シァノ -2 -ピリジルチオ） シクロへキシルァミン （表 1 0の参考例 9— 3 0 ) 0.787 gを得た。
また、 対応原料化合物を用い、 前記と同様にして、 表 1 0の参考例 9一 3 1 〜9— 3 3の化合物を得た。
参考例 1 0— 1
( 1 ) 5-ニトロイソインドリン 42.8 gを炭酸力リゥム水溶液（炭酸力リゥム 108 g、 水 200m l ) に加えた懸濁液へ、 塩化クロロアセチル 31.2π 1の酢酸ェチ ル 200m 1溶液を (TCにて 1時間かけて滴下した。 0°Cにてさらに 45分間撹拌 後、 析出物を濾取した。 得た固体を酢酸ェチル中で活性炭処理を行った後、 再 結晶することにより 2—クロロアセチルー 5—二トロイソインドリンを得た。
(2) 前記 （1) で得られた化合物 1.21 g、 N-tert-ブトキシカルボ二ル- trans-1, 4-シク口へキサンジァミン 1.07gおよび炭酸力リゥム 1.39gを N, N- ジメチルホルムアミド 10m 1中室温で 2 0時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ析 出する固体を濾取、 水洗、 乾燥した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 媒、クロ口ホルム一メタノール =98: 2〜95： 5)で精製することにより、 N- tert - ブトキシカルボニル- trans- 4- 〔（5-二ト口- 2-ィソィンドリニル）カルボニルメ チルァミノ〕 シクロへキシルァミンを得た。 この化合物 284mgをトリフルォ 口酢酸 3m 1に溶解し室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を 10% 水酸化ナトリゥムで塩基性にした後クロロホルムで抽出した。 抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮することにより、 trans- 4- 〔（5-ニトロ- 2-イソ インドリニル）カルボニルメチルァミノ〕 シクロへキシルァミン （表 1 1の参 考例 1 0— 1 ) を得た。
参考例 1 0— 2〜： L 0— 1 3
N - tert-ブトキシカルボニル- trans-1, 4-シクロへキサンジァミン 1 g、 3— ピリジンカルボン酸 6 3 2 mg、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロ ピル） 一カルポジイミ ド 1. 0 7 g、 及び 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾール 7 5 7 m g、 の N-ジメチルホルムアミ ド 1 0 m 1溶液を室温で 24時間撹袢 した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をジェチルエーテルで洗浄することにより、 N— tert—ブトキシカ ルポニル— trans— 4— ( 3—ピリジルカルボニルァミノ） シクロへキシルァ ミン を得た。 この化合物 1. 2 7 gと 1 5 ¾；塩酸-エタノ一ル溶液 1 3m l の混合物を 5 0°Cで 2時間撹拌撹拌した。 冷却後、 析出物を濾過し、 ジェチル エーテルで洗浄することにより、 trans— 4— ( 3—ピリジルカルボニルアミ ノ） シクロへキシルァミン · 2塩酸塩 （表 1 1の参考例 1 0— 2) 1. 1 2 g を得た。
また、 対応原料化合物を用い、 同様にして、 表 1 1の参考例 1 0— 3〜 1 0 —4の化合物を得た。
また、 t一又は c一 4一 tert—プ卜キシカルボニルアミノー 4ーメチル— r — 1ーシクロへキシルァミン （参考例 6— 1 (5) 項または （6) 項の化合物） と対応原料化合物を用い、 同様にして、 表 1 1の参考例 1 0— 5〜 1 0— 1 0 の化合物を得た。 （但、 生成する塩酸塩を炭酸カリウム水溶液で処理してフリー 体とした。）
また、 t一又は c一 4— tert—ブトキシカルボニルァミノ— 4ーヒドロキシ メチルー r一 1—シクロへキシルァミン （参考例 6— 2) と対応原料化合物を 用い、 同様にして、 表 1 1の参考例 1 0— 1 1〜 1 0— 1 3の化合物を得た。 参考例 1 0— 1 4〜 1 0— 1 7
(1) 4- (tert—ブトキシカルボニルァミノ） シクロへキサノン 16.93 gと N-メチルベンジルァミン 10.55 mlの塩化メチレン 160 ml溶液に卜リァセトキ シ水素化ホウ素ナトリゥム 19.08 gを氷冷化で加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残渣をへキサンに懸濁し、 瀘取した。 この母液を濃縮し、 残渣 を NH-シリカゲルクロマトグラフィー （溶媒：へキサン-酢酸ェチル（97 :3 - 83: 17)) で精製し、 さらに残渣をへキサンに懸濁して濾取することで、 先に濾 取したものと合わせて、 N' —ベンジル一 N— tert—ブトキシカルボ二ルー N' —メチルー trans— 1, 4ーシクロへキサンジァミン 13.55 gを得た。
この化合物 13.53 gと水酸化パラジウム -炭素 2.00 gのメタノール中の懸濁 液を常圧、 室温で 5時間かけて接触水素添加した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧 濃縮することにより、 N— tert—ブトキシカルボニル一 N' —メチル— trans— 1, 4—シクロへキサンジァミン 9.93 gを得た。 (2) 前記 （1 ) で得られた化合物 500 mg、 2-ピラジンカルボン酸 326 mg、 卜ヒドロキシベンゾ卜リアゾール 355 mg、 〇-ベンゾトリアゾール -1-ィル- N, N, Ν', N' -テトラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスフエ一卜 997 mg、 N- メチルモルホリン 578 a 1, および N, N-ジメチルホルムアミド 11 mlの混合物 を室温で 14時間撹拌した。 反応液に水、 次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗净、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。
得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、 濾取することにより、 N - ter卜ブトキシカルボ二ルー N' —メチルー N' — （2—ピラジニルカルボ二 ル） 一 trans— 1, 4ーシクロへキサンジァミンを得た。
ついで、 この化合物 420 mgをジォキサン 6 mlに溶解し、 4N 塩酸-ジォキサ ン 5 mlを加えて室温で 15時間撹拌した。 反応液をエーテルで希釈し、 析出し た沈殿を濾取、 エーテル洗浄することにより粉末を得た。 得られた粉末を水に 溶解した水溶液を炭酸カリウムで飽和し、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去することにより、 N—メチルー N— （2—ビラジニルカルボニル） 一 trans— 1, 4—シクロへキサンジァミン （表 1 1の参考例 1 0— 14) を得た。
また、 （1) で得られた化合物および対応原料化合物 （カルボン酸化合物） を用い前記と同様にして、 表 1 1の参考例 1 0— 1 5〜1 0— 1 7の化合物を 得た。
参考例 1 0— 1 8〜： L 0— 2 0
N— tert—ブトキシカルボニル一 N' —メチル一 trans— 1, 4—シクロへキサ ンジァミン （参考例 1 0— 14の （1)) 500 mgと卜リエチルァミン 763 n 1 の塩化メチレン溶液にメタンスルホニルクロリ ド 254 ιι\を加え、 室温で 14 時間撹拌した。 反応液に水、 次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水および飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、 濾取することにより、 N— tert—ブ トキシカルボニル— N' —メチルー N' —メチルスルホニルー trans— 1, 4—シ クロへキサンジァミンを得た。 ついで、 この化合物を、 塩酸で処理して、 N— メチル一N—メチルスルホニルー trans— 1, 4ーシク口へキサンジアミン （表 1
1の参考例 10— 18) を得た。
また、 対応原料化合物 （塩化物） を用い、 前記と同様にして、 表 1 1の参考 例 10— 19〜 10— 20の化合物を得た。
以下の表 1〜表 11には、 上記実施例および参考例の化合物の化学構造式お よび物性値などを示す。 （表中、 「Me」 はメチル基を表す。 また、 表中、 MS - APC I (m/z) は、 質量分析値 （大気圧化学イオン化マススペクトル） を 表す。）
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
89
Z0880/T0df/X3d 0680C/Z0 OAV
Figure imgf000071_0001
69
80/T0df/X3d 0680C/Z0 OAV 表 〗 （続き）
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
^) L
80/T0df/X3d 0680C/Z0 OAV
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
(^m) L 拏 80/T0df/X3d 0680C/Z0 OAV
Figure imgf000076_0001
(^m) i 拏 u
80/T0df/X3d 0680C/Z0 OAV
Figure imgf000077_0001
0 ;
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
1 (続き）
実施例 R2-X- B R1
奋可 物性値など
1-108 0 CH H HCI 精製粉末
H3C— S— Ν^' MS-APCKm/z) :343
[M+H] +
0 CH3
1-109 CH H HCI 精製粉末
MS-APCl(m/z) :419
0 CH3 [ +HJ+
Figure imgf000081_0001
表 3
実施例 R2— X— B R1 皿 物性値など 杳可
3 1 CH H HCI 無色結晶
o N\ /Oii'" 融点：213°C〜（分解） 丫
0 CO
「 n
z
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
28
/T0df/X3d 0680C/Z0 OAV
Figure imgf000085_0001
s 辇
T0df/X3d 0680C/Z0 OAV 表 5 (続き）
Figure imgf000086_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000087_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000088_0001
I
-P>.
X
n
刀 z x
■zx
/ o 〇 〇 〇
ェ 工 ェ ェ 00 ェ ェ ェ 刀
CD
Figure imgf000089_0001
〕M主 + A ■
2HCI翁
〕士 +
2HC一
通卅C 2H-
¾ta-
Figure imgf000090_0001
88
df/X3d 0680C/Z0 OAV
Figure imgf000091_0001
8 拏
68
df/I3d 0680C/Z0 OAV 表 9
Figure imgf000092_0001
表 9(続き)
Figure imgf000093_0001
^a. R2-X- B R1
奋"^ 物性値など
8-1 N Me フリ
fy- 無色液体
一体
8-2 N Me フリ 無色粉末
一体 MS-APCI(m/z) :217 [M+H] +
J
8-3 N Me フリ 黄色粉末
—体 Mb" APCI(m/z)： 237 L +HJ+
Figure imgf000093_0002
8-4 CN N Me フリ 無色液体
一体 MS-APCI(m/z) :217 [M+H] +
8-5 N02 N Me フリ 黄色粉末
/ 一体 MS-APCI(m/z) :237 [M+H]+
8-6 N Me フリ 無色粉末
Br ト 一体 MS-APCI(m/z) :271, 273
[M+H] +
8-7 N Me フリ 無色粉末
一休 S-APCl(m/z) :193 [M+H] +
N
8-8 N CH20 e フリ 黄色粉末
一体 MS-APCI(m/z)：
267[M+H]+
8-9 N CH20Me フリ 無色粉末
一体 MS-APCl(m/z)：
247[M+H]+
-10 NO N CH20 e フリ 黄色液体
一体 MS-APCI(m/z)：
267CM+H] +
-11 N CH20 e フリ 無色液体
一体 MS"APCl(m/z)：
Figure imgf000093_0003
247[M+H] + 表 9 (続き)
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
¾() 9
Figure imgf000096_0001
n
Z0880/T0df/X3d 0680C/Z0 OAV
Figure imgf000097_0001
09 表 10
Figure imgf000098_0001
表 1 0 (続き）
Figure imgf000099_0001
表 1 0 (続き）
Figure imgf000100_0001
表 1 1
Figure imgf000101_0001
表 1 1 (続き）
Figure imgf000102_0001

Claims

-般式 [ I ] 一口 式中の記号は、 以下の意味を有する ； A：— CH2—又は一 S—、 B ： CH又は N、 R1 ： H, 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基又は低級アルコ 囲 キシ低級アルキル基、 X：単結合手、 —CO—、 — A l k— CO—、 一 C〇CHつ—、 一 A 1 k一 O' —〇一 C U―、 -SO,-, S — COO—、 -CON (R3) 一、 一A l k— CON (R3) —、 — CON (R3) CH2—、 一 A l k— CON (R3) CH2 -、 — C〇CH2N (R3) 一、 一 S〇2N (R3) —又は— NHCH2—、 上記 Xの各定義において右端に記載した結合手は Bとの結合手を表す、R3 ：水素原子又は低級アルキル基、 A l k :低級アルキレン基、 R 以下の （1)、 (2) および （3) から選択される基； ( 1 ) 置換されていてもよい環式基であつて該環式基部分が ( i ) 単環もしくは二環式炭化水素基又は ( i i ) 単環もしくは二環式複素環基である基； (2) 置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される同一 または異なる 1〜 2個の置換基で置換されたァミノ基；及 び (3) 低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ置換低級ァ ルキル基、 フエノキシ基、 フエノキシ置換低級アルキル基 又はフエニル低級アルケニル基、 但し、 Xが単結合手のとき R2は上記 （1) 及び （2) から選択される 基であり、 また、 Xがー C〇一のとき、 Bは Nである、 で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩。 2. —般式 [I一 e] [i-e] 式中の記号は、 以下の意味を有する ； A：— CH2—又は一 S―、 B ： CH又は N、 Ri : H、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基又は 低級アルコキシ低級アルキル基、 X4 ：単結合手、 — A l k— CO—、 一 COCH2—、 一 A l k—O—、 —〇一 CH2—、 一 S〇2—、 一 S—、 一 CO〇一、 -CON (R3) 一、 一A l k— CON (R3) ―、 一 CON (R3) CH2 -、 一 A l k CON (R3) CH2—、 — C〇CH2N (R3) ―、 一 S02N (R3) 一又は一 NHCH2— . 上記 Xの各定義において右端に記載した結合手は Bとの結合手を表す、 R3 ：水素原子又は低級アルキル基、 A l k :低級アルキレン基、 R23 ：以下の （1) および （2) から選択される基； ( 1 ) 置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が ( i ) 単環もしくは二環式炭化水素基又は ( i i ) 単環もしくは二環式複素環基である基；及び (2) 置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される同一 又は なる 1〜 2個の置換基で置換されたァミノ基、 で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩。 3 . R 2力 以下の （1 )、 ( 2 ) および （3 ) から選択される基である 請求の範囲第 1項記載の化合物。
( 1 ) 以下の A群置換基から選択される同一又は異なる 1〜3個の置換基を有 していてもよい環式基であって該環式基部分が （ i ) 単環もしくは二環式炭化 水素基又は
( i i ) 単環もしくは二環式複素環基である基；
( 2 ) 「シァノ基、 低級アルコキシ基、 フエニル基および含窒素単環式 6員芳 香族複素環基から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基」 から 選択される
同一又は異なる 1〜 2個の置換基で置換されたァミノ基；及び
( 3 ) 低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級 アルケニル基、 低級アルコキシ置換低級アルキル基、 フエノキシ基、 フエノキ シ置換低級アルキル基又はフエニル低級アルケニル基。
A群置換基：
ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 ォキソ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級 アルコキシカルボニルァミノ基、 低級シクロアルカノィル基、 ハロ低級アルキ ル基、 ハロ低級アルキルカルボニル基、 含窒素単環式 5〜 6員脂肪族複素環基 置換カルボニル基、 含窒素単環式 6員芳香族複素環基、 単環式ァリール基、 単 環式ァリール基置換ァリール低級アルキルカルボニルァミノ基、 低級アルキル チォ基およびアミノスルホニル基。
4 . R 2が、 置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が以下の
( i )、 （ i i ) 及び （〖 i i ) から選択される基である請求の範囲第 1項記載 の化合物。
( i ) 炭素数 3〜 7の単環式炭化水素基、
( i i ) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜 2個の異項原子を 含む単環式複素環基、 および
( i i Π 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜 3個の異-項原子 を含み、 5〜7員環が 2個縮合してなる二環式複素環基。
5 . R 2が、 同一又は異なる 1〜 3個の置換基を有していてもよい環式基で あって、 該環式基部分が、
フエニル基、 シクロへキシル基、 シクロペンチル基、 シクロブチル基、 シクロ プロピル基、 ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピラゾリジニル基、 ォキ ソラニル基、 チオラニル基、 ピロリニル基、 イミダゾリニル基、 ピラゾリニル 基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾ リル基、 .フリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル 基、 チェニル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 ピリ ジル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 ビラ二ル基、 テト ラヒドロピリジル基、 ジヒドロピリダジニル基、 パーヒドロァゼピニル基、 パー ヒドロチアゼピニル基、 インドリニル基、 イソインドリニル基、 インドリル基、 インダゾリル基、 イソインドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリ ル基、 ベンゾキサゾリル基、 ベンゾジォキソリル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベン ゾフリル基、 チェノビリジル基、 チアゾロピリジル基、 ピロ口ピリジル基、 ジ ヒドロピロ口ピリジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 フタラジニル基、 シンノリニル基、 クロマニル基、 イソクロ マニル基、 ナフチリジニル基、
およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基から選択される基である、 請求の範囲第 4項記載の化合物。
6 . R 2力 置換基を有していてもよい環式基であって、 該環式基部分が、 フエニル基、 シクロへキシル基、 シクロプロピル基、 ピロリジニル基、 イミダ ゾリジニル基、 ビラゾリジニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル 基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チェニル基、 チアゾリ ル基、 イソチアゾリル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピリダジ ニル基、 イソインドリニル基、 インドリニル基、 チアゾロピリジル基、 ピロ口 ピリジル基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 ベンゾキサゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 イソインドリル基、 インドリル基、 およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基から選択される基である、 請求の範囲第 5項記載の化合物。
7. R2が、 置換基を有していてもよい環式基であって、 該環式基部分が、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 インドリニル基、 イソイン ドリ二ル基及びチァゾ口ピリジル基から選択される基である、 請求の範囲第 6 項記載の化合物。
8. 1^2が下記八' 群置換基から選択される同一又は異なる 1〜 3個の置換 基を有していてもよい環式基であって該環式基が、 ピペリジル基、 ピペラジニ ル基、 モルホリニル基、 インドリニル基、 イソインドリニル基及びチアゾロピ リジル基から選択される基である請求の範囲第 3項〜第 7項のいずれか 1項記 載の化合物。
Α' 群置換基：
ォキソ基、 低級アルカノィル基、 低級シクロアルカノィル基、 低級アルコキシ カルボニル基および含窒素脂肪族複素環式基置換カルボニル基。
9. Βが CHであり、 Xが単結合手であり、 R2が式
！ Ν—
、、、-ノ で表される （1) 置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素 複素環基、 又は （2) 置換又は非置換低級アルキル基から選択される 1〜 2個 の置換基で置換されたアミノ基である、 請求の範囲第 2項〜第 8項のいずれか 1項記載の化合物。
10. Βが CHであり、 Xが単結合手であり、 Αがー CH2—であり、 R1が 水素原子又は低級アルキル基である、 請求の範囲第 2項記載の化合物。
11. Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 Aが一 CH2—であり、 R!が 水素原子又は低級アルキル基である、 請求の範囲第 3項記載の化合物。
12. Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 Aがー CH2—であり、 R1が 水素原子又は低級アルキル基である、 請求の範 II第 4項記載の化合物。
13. Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 Aが— CH。—であり、 が 水素原子又は低級アルキル基である、 請求の範囲第 5項記載の化合物。
14. Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 Aがー CH2—であり、 R1が 水素原子又は低級アルキル基である、 請求の範囲第 6項記載の化合物。
15. Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 Aがー CH2—であり、 R1が 水素原子又は低級アルキル基である、 請求の範囲第 7項記載の化合物。
16. Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 Aがー CH2—であり、 R1が 水素原子又は低級アルキル基である、 請求の範囲第 8項記載の化合物。
17. Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 Aがー CH2—であり、 R1が 水素原子又は低級アルキル基である、 請求の範囲第 9項記載の化合物。
18. Bが CHであり、 Xが単結合手であり、 Aがー S—であり、 R1が水 素原子又は低級アルキル基である、 請求の範囲第 2項記載の化合物。
19. Bが C Hであり、 かつ、 下記部分構造
Figure imgf000108_0001
Η
を有する請求の範囲第 1項〜第 18項のいずれか 1項記載の化合物又はその薬 理的に許容しうる塩。
20. 以下よりなる群から選択される化合物またはその薬理的に許容しうる
(S) 一 2—シァノー 1一 〔t— 4一 （4一ァセチルー 1ーピペラジニル） ― 1ーメチルー r— 1ーシク口へキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1— 〔トランス一 4一 （1， 3—ジォキソ一 2—イソ インドリニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) — 2—シァノ一 1一 （トランス一 4一モルホリノシクロへキシルアミ ノ） ァセチルピロリジン；および
(S) — 2—シァノー 1— 〔トランス一 4一 （チアゾロ 〔5， 4- b] ピリ ジン— 2—ィル） シクロへキシルァミノ〕 I ァセチルピロリジン。
21. —般式 [I I ]
Figure imgf000109_0001
式中、 Aは—CH2—又は— S—を表し、 Z 1は反応性残基を表す、 で示される化合物と、 一般式 [I I I]
Figure imgf000109_0002
式中、 各記号は、 以下の意味を有する ；
A：— CH2—又は一 S -、
B ： CH又はN、
R1 ： H, 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基又は低級アルコ キシ低級アルキル基、
X：単結合手、 一 CO—、 — A l k— CO—、 一 C〇CH2—、
— A l k—〇一、 一 0— CH2—、 一 S〇2—、 一 S―、 — C〇〇一、 -CON (R3) 一、 一 A 1 k-CON (R3) 一、 -CON (R3) CH2—、 一 A 1 k-CON (R3) CH2—、 — C〇CH2N ( 3) ―、 一 S〇2N ( 3) 一又は一NHCH2—、 上記 Xの各定義において右端に記載した結合手は Bとの結合手を表す、 R3 ：水素原子又は低級アルキル基、
A l k :低級アルキレン基、
R 以下の （1)、 (2) および （3) から選択される基；
( 1 ) 置換されていてもよい環式基であつて該環式基部分が
( i ) 単環もしくは二環式炭化水素基又は
(i i) 単環もしくは二環式複素環基である基；
(2) 置換もしくは非置換低級アルキル基から選択される同一 または異なる 1〜 2個の置換基で置換されたアミノ基；及 び (3) 低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ置換低級ァ ルキル基、 フエノキシ基、 フエノキシ置換低級アルキル基 又はフエニル低級アルケニル基、
但し、 Xが単結合手のとき R2は上記 （1) 及び （2) から選択される 基であり、 また、 Xがー CO—のとき、 Bは Nである、
で示される化合物又はその塩とを反応させ、 所望により生成物を薬理的に許容 しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [I ]
Figure imgf000110_0001
式中、 R1 R2、 A及び Bは前記と同一意味を有する、
で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩の製法。
22. 請求の範囲第 1項〜第 20項のいずれか 1項に記載の化合物を用いて、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V活性を阻害する方法。
23. 請求の範囲第 1項〜第 20項のいずれか 1項に記載の化合物の有効量 を、 患者に投与することからなる疾患の治療又は予防方法。
24. 該疾患が、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V活性の阻害により病態の改 善が見込まれる疾患である請求の範囲第 23項記載の治療又は予防方法。
25. 該疾患が、 糖尿病である請求の範囲第 23項記載の治療又は予防方法。
26. 該疾患が、 2型糖尿病である請求の範 EH第 2 3項記載の治療又は予防 方法。
27. 請求の範囲第 1項〜第 20項のいずれか 1項に記載の化合物の、 ジぺ プチジルぺプチダーゼ I V阻害薬としての使用。
28. 請求の範 1 第 1項〜第 20項のいずれか 1項に記載の化合物の医薬活 性成分としての使用。
29. 請求の範囲第 1項〜第 20項のいずれか 1項に記載の化合物の、 医薬 の製造のための使用。
3 0 . 該医薬が、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V活性の阻害により病態の改 善が見込まれる疾患の治療又は予防のための医薬である請求の範囲第 2 8項又 は第 2 9項記載の使用。
3 1 . 該医薬が、 糖尿病の治療又は予防のための医薬である請求の範囲第 2 8項又は第 2 9項記載の使用。
3 2 . 該医薬が、 2型糖尿病の治療又は予防のための医薬である請求の範囲 第 2 8項又は第 2 9項記載の使用。
3 3 . 請求の範囲第 1項〜第 2 0項のいずれか 1項に記載の化合物を有効成 分として含有する医薬組成物。
3 4 . ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬である請求の範囲第 3 3項記載 の医薬組成物。
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