CN1468217A - 脂肪族含氮五员环化合物 - Google Patents

脂肪族含氮五员环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1468217A
CN1468217A CNA018169570A CN01816957A CN1468217A CN 1468217 A CN1468217 A CN 1468217A CN A018169570 A CNA018169570 A CN A018169570A CN 01816957 A CN01816957 A CN 01816957A CN 1468217 A CN1468217 A CN 1468217A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
group
trans
cyclohexylamino
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA018169570A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1280269C (zh
Inventor
���﹫˾
安田公助
森本启氏
河南三郎
彦田匡毅
松本健
荒川健司
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Publication of CN1468217A publication Critical patent/CN1468217A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1280269C publication Critical patent/CN1280269C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明公开了一种式[I]所示的脂肪族含氮五员环化合物或其药理上容许的盐：式中：A表示－CH2－或－S－；R1表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基；X表示－N(R3)－、－O－或－CO－；R3表示氢原子或低级烷基；R2表示(1)可被取代的环基，或(2)可被取代的氨基；本发明还公开了上述化合物的制造方法以及将以上述化合物为有效成分的药物组合物。

Description

脂肪族含氮五员环化合物
技术领域
本发明涉及一种具有优良的二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制作用，可做为药品使用的新颖脂肪族含氮五员环化合物。
背景技术
二肽基肽酶IV(DPPIV)，是从多肽链的N末端将Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa可为任意的氨基酸)的二肽，特异性水解的丝氨酸蛋白酶中的一种。
关于DPPIV(也称为CD26)于生物体内的作用及与疾病的关系，已有各种研究报告(Holst等，Diabetes，第47卷，第1663-1670页，1998年；Augustyns等，Current Medicinal Chemistry，第6卷，第311-327页，1999年；Meester等，Immunol.Today，第20卷，第367-375页，1999年；Fleicher等，Immunol.Today，第15卷，第180-184页，1994年)。
GLP-1(胰高血糖素样肽1)，是主要具有葡萄糖依赖性胰岛素分泌增加作用的肽类激素，它主要是在食后从小肠下部分泌，而在胰脏发生作用。再者，也有暗示GLP-1具有抑制饮食作用的报告。DPPIV是将该GLP-1水解而使其惰性化，同时使其产生具有GLP-1拮抗物作用的肽。
抑制DPPIV的酶活性的物质，经由其抑制作用提高内在性GLP-1的作用，而提高对口服葡萄糖负荷的胰岛素分泌回应，以及改善受损的葡萄糖耐受性(impaired glucose tolerance)。
因此，DPPIV抑制药被认为在糖尿病(尤其2型糖尿病)等的预防及治疗上有用。再者，也期待其在由于受损的葡萄糖耐受性而诱发或恶化的其他疾病[血糖过高(例如食后的血糖过高)、高胰岛素血症以及糖尿病并发症(例如肾障害及神经障害)、脂质代谢异常及肥胖等]的预防及治疗上具有效果。
另外，也期待通过增强GLP-1的抑制饮食作用，对预料可被改善的疾病(过食及肥胖等)具有预防及治疗效果。
另外，存在于T细胞表面的DPPIV(CD26)，在免疫系统细胞中伴随着T细胞的活性化而被诱导表达，它在T细胞的活性化及增殖上扮演重要角色。已知若通过抗体或抑制物质阻断该DPPIV(CD26)，将可抑制T细胞的活性化。另外，在胶原代谢异常或免疫异常疾病中，本酶与病情的关联性也令人感兴趣。例如，风湿症患者中末梢血液T细胞的DPPIV(CD26)阳性率上升，以及肾炎患者脲中可检测出高DPPIV活性。再者，DPPIV(CD26)被认为在HIV进入淋巴细胞方面担任重要角色。
因此，抑制DPPIV(CD26)的物质也被期待对于自身免疫疾病(例如关节炎及慢性关节风湿症)、骨质疏松症、后天性免疫不全症候群(AIDS)、移植脏器及组织的排斥反应等具有预防或治疗效果。
另一方面：关于具有DPPIV抑制作用的化合物，于国际专利公开公报WO 98/19998及WO 00/34241中，记载具有DPPIV抑制作用的2-氰基吡咯烷衍生物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有优良DPPIV抑制作用的新型的脂肪族含氮五员环化合物。
为了解决此课题，本发明人等专心研究的结果，发现具有DPPIV抑制作用的新型脂肪族合氮五员环化合物，因而完成本发明。
即，本发明是用通式[I]表示的脂肪族含氮五员环化合物或其药理上容许的盐类：式中：A表示-CH2-或-S-；R1表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基；X表示-N(R3)-、-O-或-CO-；R3表示氢原子或低级烷基；R2表示
(1)可被取代的环基，该环基部分为
   (i)单环、双环或三环烃基或
   (ii)单环、双环或三环杂环基或
(2)可被取代的胺基。
具体实施方式
本发明的目标化合物[I]中可以存在基于不对称碳的光学异构体，本发明也包含这种光学异构体的任一种，以及其混合物。另外，基于取代基对于环基的基准平面的相对位置而存在的异构体(顺式异构体或反式异构体)，本发明也包含这种异构体的任一种，以及其混合物。
在本发明中，作为低级烷基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷氧基及低级烷胺基，可以例举碳原子数1至6的直链状或支链状的基，尤以碳原子数为1至4的较佳。另外，作为低级烷酰基及低级烷酰胺基，可以例举碳原子数2至7的直链状或支链状基，尤以碳原子数2至5的较佳。作为低级环烷基及低级环链烯基，可以例举碳原子数3至8的基，尤以碳原子数3至6的较佳。作为低级亚烷基，可以例举碳原子数1至6的直链状或支链状基。作为低级链烯基及低级亚链烯基，可以例举碳原子数2至7的基，尤以碳原子数2至5者为较佳。再者，卤素原子例如为氟、氯、溴或碘。
在本发明的目标化合物[I]中，R3所表示的氢原子或低级烷基的具体例，例举如氢原子及甲基等。其中以氢原子为较佳。
在本发明的目标化合物[I]中，R1所表示的“氢原子、低级烷基、羟基低级烷基或低级烷氧低级烷基”的具体例，例举如氢原子、甲基、羟甲基及甲氧甲基等。其中以氢原子为较佳。
在本发明的目标化合物[I]中，R2所表示的“可被取代的环基”的环基部分例如为：
(i)单环、双环或三环烃基，及
(ii)单环、双环或三环杂环基。
作为该单环、双环或三环烃基，例举可一部分或全部饱和且碳原子数为3至15的基。
单环烃基，例如为碳原子数3至7的，具体而言如苯基、环己基、环戊基、环丁基及环丙基等。
双环烃基者，例如为碳原子数9至11的基，具体而言如茚满基、茚基、萘基及四氢萘基，以及它们的一部分或全部为饱和的环基等。
三环烃基，以碳原子数12至15的为较佳，具体而言如芴基、蒽基及菲基，以及它们的一部分或全部为饱和的环基等。
作为单环、双环或三环杂环基，例如是含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至4个杂原子，且其一部份或全部可为饱和的单环、双环或三环杂环基。
作为单环杂环基，例如是含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至2个杂原子的杂环基，而由饱和或不饱和的5至7员环组成的杂环基，具体而言，如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧杂环戊基(oxolanylgroup)、硫杂环戊基(thiolanyl group)、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基(piperazinyl group)、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、四氢吡啶基、二氢哒嗪基、全氢化氮杂基(perhydroazepinylgroup)及全氢化硫氮杂基(perhydrothiazepinyl group)，以及它们的一部分或全部为饱和的环基等。
作为双环杂环基，例如是含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至3个杂原子且由2个饱和或不饱和的5至7员环缩合而成的杂环，具体而言，如二氢吲哚基、异二氢氮茚基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊基(benzodioxolanylgroup)、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、色满基、异色满基及萘啶基(naphthyridinyl)，以及它们的一部分或全部为饱和的环基等。
作为三环杂环基，例如是含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至4个杂原子的杂环基且由3个饱和或不饱和的5至7员环缩合而成的杂环基，具体而言，如苯并氧杂环戊基嘧啶基(benzoxolanopyrimidyl)、β-咔啉基(β-carbolinyl group)、咔唑基、苯噻二基、苯噁二基，及它们的一部分或全部为饱和的环基等。
这些环基(单环、双环或三环烃基，或者单环、双环或三环杂环基)中，以下列(i)至(iv)为较佳：
(i)碳原子数3至7的单环烃基，
(ii)碳原子数9至11的双环烃基，
(iii)含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至2个杂原子的单环杂环基，及
(iv)含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至3个杂原子，且由2个5至7员环缩合而成的双环杂环基；这些基的具体例，如：
“苯基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、茚满基、茚基、萘基、四氢萘基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、四氢吡啶基、二氢哒嗪基、全氢化氮杂基及全氢化硫氮杂基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、色满基、异色满基及萘啶基，以及它们的一部分或全部为饱和的环基等”。其中，较佳的具体例为：“苯基、环己基、吡咯烷基、四唑基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、全氢氮杂卓基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基及喹喔啉基、以及它们的一部分或全部为饱和的环基等”。其中更佳的具体例为：“吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、吡咯并吡啶基及二氢吡咯并吡啶基，以及它们的一部分或全部为饱和的环基等”。
再者，其中特佳的具体例为：“1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、2-吡啶基、2-嘧啶基、2-异二氢氮茚基、1-二氢吲哚基及2，3-二氢-1-H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基等。
R2所表示的“可被取代的环基(单环、双环或三环烃基，或单环、双环或三环杂环基)”，可以是未经取代的，但也可以具有相同或互异的1至3个取代基。
在该环基中的取代基，并无特别限定，但具体而言可例举从下列“A组取代基”中选出的取代基，其中以“A’组取代基”为较佳。
在本发明的目标化合物[I]中，R2所表示的“可被取代的氨基”，可以是未经取代的，但也可以是具有相同或互异的1至2个取代基的胺基(单或二取代氨基)。
该氨基中的取代基，并无特别限定，但具体而言可例举从下列“B组取代基”中选出的取代基，其中以“B’组取代基”为较佳。
R2所表示的“可被取代的氨基”者，以被取代的氨基(单或二取代胺基)为较佳，更具体而言，以由“被选自低级烷基(甲基、乙基、异丙基及丁基等)、低级环烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、嘧啶基、噻唑基及噻二唑基所组成的组中的相同或互异的1至2个取代基所取代的氨基，为较佳。其中，以“(i)被选自低级烷基(甲基、乙基、异丙基及丁基等)、低级环烷基及低级烷氧基取代低级烷基中的相同或互异的取代基双取代的氨基，或(ii)被选自嘧啶基、噻唑基及噻二唑基中的取代基单取代的氨基”为更佳，而以“被选自低级烷基(甲基、乙基、异丙基及丁基等)、低级环烷基及低级烷氧基取代低级烷基中的相同或互异的取代基双取代的氨基”为特佳。------A组取代基------作为A组取代基，可以例举以下的基：卤素原子(Cl、F、Br等)；氰基；硝基；氧代基；羟基；羧基；氧化物(oxidyl)基；氨基；氨基甲酰基；胺磺酰基；低级烷基；低级烷氧基；低级烷酰基；低级烷氧羰基；低级烷氧基取代的低级烷酰基；低级烷氧羰基取代的低级烷氧基；低级烷氧羰基取代低级烷氧羰基；低级烷硫基；低级烷磺酰基；二低级烷胺基取代的低级烷氧基；二低级烷胺基羧基；被选自氨基、氨基甲酰基、卤素原子、羟基，羧基、低级烷氧基及单或双取代的氨基中的基所取代的低级烷基(取代氨基中的取代基并无任何特别限定，但具体而言，可以例举如后述C组的取代基)；单或双取代的氨基及单或双取代的氨基甲酰基(对取代氨基或取代氨基甲酰基中的任意一种取代基虽无特别限定，但具体而言，可为例如后述C组的取代基)；经取代或未经取代的低级环烷基；经取代或未经取代的低级环烷基-CO-基；经取代或未经取代的低级环烷基-低级烷基；经取代或未经取代的苯基；经取代或未经取代的苯基-O-基；经取代或未经取代的苯-CO-基；经取代或未经取代的苯基低级烷基；经取代或未经取代的苯基-O-低级烷基；经取代或未经取代的苯磺酰基；经取代或未经取代的苯基低级烷氧基；经取代或未经取代的苯基低级烷氧羰基；经取代或未经取代的低级环链烯基(环丁烯基等)；经取代或未经取代的双环杂环基；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-O-基；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-CO-基；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-CO-低级烷基；及经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-低级烷基(其中对经取代的低级环烷基部分、经取代的苯基部分、经取代的低级环链烯基部分、经取代的双环杂环基部分、或经取代的单环5至6员杂环基部分中的取代基虽无特别的限定，但具体而言，可为例如卤素原子(Cl、F、Br等)、氰基、硝基、氧代基及后述C组取代基中的取代基)等。
作为单环5至6员杂环基部分，可以例举含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至2个杂原子的5至6员杂环基，具体而言，如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基及噻吩基等。
作为双环杂环基部分，可以例举含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至3个杂原子且由2个5至6员环缩合而成的双环杂环，具体而言，如异二氢氮茚基及二氢吲哚基等。------A’组取代基(特佳的A组取代基)：-------
作为较佳的A组取代基，可以例举以下的：
卤素原子(Cl等)；氰基、硝基、氧代基、氨基甲酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基取代的低级烷基；单或双取代的氨基(被低级环烷羰基取代的氨基等)；单或双取代的氨基甲酰基(被苯基取代的氨基甲酰基等)；低级环烷基-CO-基；经取代或未经取代的苯基(苯基及卤化苯基等)；经取代或未经取代的苯基低级烷基(苯基低级烷基及卤化苯基低级烷基等)；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基(噻吩基等)；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-O-基(嘧啶基氧基及卤化嘧啶基氧基等)；以及经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-CO-基(吡啶羰基及噻吩羰基等)。(上述中，作为各单环5至6员杂环基部分，可以例举含有从氮原子、氧原子，及硫原子中选出的1至2个杂原子的5至6员杂环基，具体而言，如吡啶基、嘧啶基及噻吩基等)。------B组取代基------
作为B组取代基，可以例举以下的：
低级烷基；被低级烷氧基取代的低级烷基；被低级烷氧羰基取代的低级烷基；羟基低级烷基；羧基低级烷基；经取代或未经取代的低级环烷基；经取代或未经取代的低级环烷基-低级烷基；经取代或未经取代的苯基；经取代或未经取代的苯基-低级烷基；经取代或未经取代的双环烃基；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-低级烷基；及经取代或未经取代的双环杂环基-低级烷基(其中，对于经取代的低级环烷基部分、经取代的苯基部分、经取代的双环烃基部分、经取代的单环5至6员杂环基部分或经取代的双环杂环基部分中的取代基，并无特别限定，但具体而言，例举如后述C组取代基中的取代基)。
作为双环烃基部分，可以例如碳原子数9至11的双环烃基，具体而言，例如茚满基等。
另外，作为单环5至6员杂环基部分，可以例举含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至2个杂原子的单环5至6员杂环基，具体而言，如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基及噻吩基等；
再者，作为双环杂环基部分，可以例举含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至3个杂原子且由2个饱和或不饱和5至6员环缩合而成的杂环基，具体而言，如苯并二氧杂环戊基等)。-------B’组取代基(较佳的B组取代基)--------
较佳的B组取代基，可以例举以下的：
低级烷基(甲基、乙基、异丙基及丁基等)、低级环烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、嘧啶基、噻唑基及噻二唑基。特佳的B群取代基，可以例举以下的基：
R2为双取代氨基的情况下，为低级烷基(甲基、乙基、异丙基及丁基等)、低级环烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基；以及在R2为单取代氨基的情况下，为嘧啶基、噻唑基及噻二唑基。-------C组取代基--------
作为C组取代基，可以例举以下的基：
低级烷基；羟基低级烷基；低级烷酰基；低级环烷羰基；低级烷氧基；低级烷氧羰基；低级烷磺酰基；被二个低级烷基取代的氨基甲酰基；被二个低级烷胺基取代的低级烷酰基；及经取代或未经取代的苯基；经取代或未经取代的苯基-O-基；经取代或未经取代的苯基-CO-基；经取代或未经取代的苯基低级烷酰基；经取代或未经取代的苯基低级烷基；经取代或未经取代的苯基低级烷氧基；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-O-基(吡啶氧基等)；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-CO-基(吡啶羰基等)；及经取代或未经取代的单环5至6员杂环基取代的氨基(吡啶胺基等)；(其中对经取代的苯基部分或经取代的单环5至6员杂环基部分中的任一取代基皆无特别限定，但具体而言，可以例举卤素原子(Cl、F、Br等)、氰基、硝基、氧代基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基及低级烷氧羰基等。
作为单环5至6员杂环基部分，可以例举含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至2个杂原子的单环5至6员杂环基，具体而言，如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基及噻吩基等。
在本发明的目标化合物[I]中，X为-N(R3)-或-O-时的R2，以例如可被取代的环基为较佳。
在本发明的目标化合物[I]中，X为-CO-时的R2，以例如用下式表示的(1)可经取代的单环、双环或三环含氮杂环基，或(2)可被取代的氨基较合适。
在本发明的目标化合物[I]中的以[I]构造中的环己基环做为基准平面的2种顺式-反式异构体中，从可得到较高DPPIV抑制活性的观点出发，以反式型异构体化合物为较佳。即，在本发明的目标化合物[I]中，以具有下列部分构造：
Figure A0181695700232
的化合物或其药理上容许的盐类为较佳。
特别是X基为-CO-的化合物中，该反式异构体的优越性尤为显著。
作为本发明化合物的一个化合物组，可以例举化合物[I]中R2为下列(1)或(2)的化合物(化合物组1)：
(1)可具有从A组取代基中选出的相同或互异的1至3个取代基的环基，其中该环式基部分为(i)单环、双环或三环烃基，或(ii)单环、双环或三环杂环基，或者
(2)具有从B组取代基中选出的相同或互异的1至2个取代基的氨基。
另外，作为另一化合物组，可以例举于化合物[I]或上述化合物组1中，R2为下列(1)或(2)的化合物(化合物组2)：
(1)可被取代的环基，其中该环基部分为从以下(i)至(iv)中选出的基：
(i)碳原子数3至7的单环烃基，
(ii)碳原子数9至11的双环烃基，
(iii)含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至2个杂原子的单环杂环基，及
(iv)含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至3个杂原子且由2个5至7员环缩合而成的双环杂环基；或
(2)被取代的氨基。
另外，可列举上述化合物组2之中，R2为下列(1)或(2)的化合物(化合物组3)：
(1)可被取代的环基环基，该环基部分为从苯基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、茚满基、茚基、萘基、四氢萘基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡喃基、四氢吡啶基、二氢嗒嗪基、全氢化氮杂卓基、全氢硫氮杂卓基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、色满基、异色满基及萘啶基，以及它们的一部分或全部为饱和的环基中选出基，或(2)可被取代的氨基。
另外，上述化合物组3中，作为更佳的化合物组，可以例举R2为下列(1)或(2)的化合物(化合物组4)：
(1)可被取代的环基，该环基部份为从由苯基、环己基、吡咯烷基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、全氢化杂卓基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基及喹喔啉基、以及它们的一部分或全部为饱和的环基所组成的组中选出的基，或
(2)可被取代的氨基。
再者，化合物组4中，作为更佳的化合物组，可以例举R2为下列(1)或(2)的化合物(化合物组5)：
(1)可被取代的环环基，该环基部份为从由吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、吡咯并吡啶基及二氢吡咯并吡啶基，以及它们的一部分或全部为饱和的环基所组成的组中选出的基，或
(2)可被取代的氨基。
再者，化合物[I]中，作为其他更佳的化合物组，可以例举R2为下列(1)或(2)的化合物(化合物组6)：
(1)可具有从A’组取代基中选出的相同或互异的1至3个取代基的环基，其中该环基部分为从吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、吡咯并吡啶基及二氢吡咯并吡啶基，以及它们的一部分或全部为饱和的环基所组成组中选出的基，或
(2)可被选自B’组取代基中的相同或互异的1至2个取代基所取代的氨基。
另外，可以例举化合物[I]或上述化合物组1、2、3、4、5或6中，X为-N(R3)-或-O-时，R2为可被取代的环基的化合物组(化合物组7)。
另外，可以例举化合物[I]或上述化合物组1、2、3、4、5或6中，X为-CO-时，R2为用下式所表示的(1)可被取代的单环、双环或三环含氮杂环基，或(2)可被取代的氨基的化合物组(化合物组8)。
另外，在化合物[I]或上述化合物组1、2、3、4、5、6、7或8中，以下列化合物组为更佳：X为-CO-或-O-及A为-CH2-的化合物组；X为-CO-或-O-，A为-CH2-及R1为氢原子的化合物组；X为-CO-，A为-CH2-及R1为氢原子的化合物组；X为-CO-，A为-CH2-，R1为氢原子及R2为可被取代的环基的化合物组；X为-CO-，A为-CH2-，R1为氢原子及R2为可被取代的氨基的化合物组；X为-CO-或-O-及A为-S-的化合物组；X为-CO-或-O-，A为-S-及R1为氢原子的化合物组；X为-CO-，A为-S-及R1为氢原子的化合物组；X为-CO-，A为-S-，R1为氢原子及R2为可被取代的环基的化合物组；X为-CO-，A为-S-，R1为氢原子，R2为可被取代的氨基的化合物组等。
在上述各化合物组中，以具有下述部分结构的化合物组为更佳：
再者，化合物[I]中，较佳的具体化合物例如为下述化合物：
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-硝基-2-吡啶胺基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-氰基-2-吡啶胺基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(二甲胺羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(吗啉羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-溴-2-嘧啶氧基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-嘧啶胺羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(N-乙基-N-甲氧乙胺羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(N-乙基-N-异丙胺羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(N-甲基-N-丁胺羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-[(S)-2-甲氧甲基吡咯烷-1-基羰基]环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(3-氨基甲酰基哌啶子基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(3-硝基-2-吡啶胺基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-乙酰哌嗪-1-基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(2-异二氢吲哚羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-[4-(3-吡啶羰基)哌嗪-1-基羰基]环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(3-噻吩甲酰基)哌嗪-1-基羰基]环己胺基}乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基羰基]环己胺基}乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(顺式-2，6-二甲基吗啉基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-硝基-2-异二氢氮茚基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(哌啶子基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-氨基甲酰基哌啶子基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1-吡咯烷基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-环丙羰基哌嗪-1-基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-丙酰哌嗪-1-基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1-二氢吲哚基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-[4-(2-嘧啶氧基)吡咯烷基羰基]环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(5-溴-嘧啶氧基)哌啶子基羰基]环己胺基}乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(顺式-3，5-二甲基-4-苄基哌嗪-1-基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-环己羰胺基哌啶子基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(N-苯氨基甲酰基)哌嗪-1-基羰基]环己胺基}乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-乙氧羰基哌嗪-1-基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(2-噻吩基)哌啶子基羰基]环己胺基}乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1，1-二氧代基全氢-1，4-噻嗪-4-基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(R)-4-氰基-3-[反式-4-(5-硝基-2-吡啶胺基)环己胺基]乙酰噻唑烷；
(R)-4-氰基-3-[反式-4-(5-氰基-2-吡啶氧基)环己胺基]乙酰噻唑烷；
(R)-4-氰基-3-[反式-4-(二甲胺羰基)环己胺基]乙酰噻唑烷；
(R)-4-氰基-3-[反式-4-(2-异二氢氮茚基羰基)环己胺基]乙酰噻唑烷；
(R)-4-氰基-3-[反式-4-(吗啉羰基)环己胺基]乙酰噻唑烷；及
(R)-4-氰基-3-[反式-4-(吡咯烷羰基)环己胺基]乙酰噻唑烷。
本发明的目标化合物[I]或其药理上容许的盐类对DPPIV的酶活性具有优良的抑制作用。尤其对人类DPPIV的酶活性具有优良的抑制作用。另外，显示对各种丝氨酸蛋白酶(例如血纤维蛋白溶酶、凝血酶、脯氨酰内肽酶、胰蛋白酶及二肽基肽酶II等)中的DPPIV(即IV型的二肽基肽酶)具有高选择性。
另外，本发明的目标化合物[I]或其药理上容许的盐类经由其DPPIV抑制作用，可以改善对口服葡萄糖负荷的胰岛素分泌回应。
因此，本发明的目标化合物[I]或其药理上容许的盐类，可用于DPPIV相关疾病(由DPPIV引起的疾病)，即用作通过抑制DPPIV的酶活性而改善病症的疾病的预防及治疗药物。
作为上述疾病可以例举，糖尿病(例如1型糖尿痛及2型糖尿病等)、血糖过高症(例如食后的血糖过高等)、高胰岛素血症、糖尿病并发症(例如肾障害及神经障害等)、肥胖、过食、脂质代谢异常(例如高三酸甘油酯血症等高酯血症等)、自身免疫疾病(例如关节炎及慢性风湿性关节炎)、骨质疏松症、后天性免疫不全症候群(AIDS)、以及移植器官及组织的排斥反应等。
本发明的目标化合物[I]或其药理上容许的盐类，作为糖尿病(尤其2型糖尿病)的预防或治疗药物特别有用。
另外本发明的化合物，毒性低，在做为医药化合物使用的场合，具有高安全性。并且，也显示药物动态方面的优良特性[生物利用性及试管内代谢稳定性(人类肝脏匀浆中的稳定性)、P450抑制作用及与蛋白质的结合性等]。
本发明化合物的DPPIV抑制作用及由其产生的药效(抗血糖效果及对口服葡萄糖负荷的胰岛素分泌回应效果等)，可通过已知的方法或与其同等的方法(WO98/19998；WO00/34241；Holst等，Diabetes，第47卷，第1663-1670页，1998年；.Augustyns等，Current MedicinalChemistry，第6卷，第311-327页，1999年；Meester等，Immunol.Today，第20卷，第367-375页，1999年；Fleicher等，Immunol.Today，第15卷，第180-184页，1994年)确认。
本发明的目标化合物[I]，可以以其游离形式或其药理上容许的盐类形式使用于医药用途。化合物[I]的药理上容许的盐类，例如为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐等无机酸盐；乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或顺丁烯二酸盐等有机酸盐。另外，在具有羧基等取代基的情况下，可例举与碱形成的盐(例如钠盐及钾盐等碱金属盐，或钙盐等碱土金属盐)。
本发明的目标化合物[I]或其盐类，包含其分子内盐及加成物，它们的溶剂化物或水合物等中的任一种。
本发明的目标化合物[I]或其药理上容许的盐类，可经口服或非口服投药，并可作为锭剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、注射剂及吸入剂等惯用医药制剂使用。例如，可将本发明的化合物与一般医药上可容许的粘合剂、崩散剂、增量剂、充填剂及润滑剂等赋形剂或稀释剂一起使用，并通过通常的方法予以制剂化。
本发明的目标化合物[I]或其药理上容许的盐类的投药量，随着投药方式、患者年龄、体重及状态而异，但通常平均一日约0.01至300毫克/公斤，尤其以约0.1至30毫克/公斤为较佳。
本发明的目标化合物[I]可由下列(A法)至(B法)而制造，然而并不限定于这种方法。(A法)
本发明的目标化合物[I]，通过将用通式(II)所示的化合物：
Figure A0181695700311
(式中、Z1表示反应性残基，A与上述具有相同的意义)与用通式(III)所示的化合物或其盐：(式中，R1、R2及X具有与上述相同的意义)进行反应而制造，根据需要也可将生成物制成药理上容许的盐类。
作为化合物(III)的盐类，可使用例如盐酸盐及硫酸盐等无机酸盐，或碱金属盐及碱土金属盐等与无机碱所形成的盐。
作为Z1的反应性残基，可以适当地使用卤素原子、低级烷磺酰氧基及芳磺酰氧基等惯用的反应性残基，其中以卤素原子为特佳。
化合物(II)与化合物(III)或其盐的反应，可在脱氧剂存在或不存在下，于适当溶剂中或无溶剂条件下进行。
作为溶剂，只要对反应无不良影响的溶剂皆可，例如可以适宜使用乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或彼等的混合溶剂。
本反应是于0至120℃进行，尤其以室温至80℃为较佳。
作为脱氧剂，可以适宜地使用无机碱(例如氢化钠等氢化碱金属，碳酸钠、碳酸钾等碳酸碱金属盐，甲醇钠等碱金属醇盐，钠等碱金属，氢氧化钠及氢氧化钾等碱金属氢氧化物等)，或有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)。(B法)
另外，本发明的目标化合物[I]中，用通式[I-a]所示的化合物：(式中，R21为用下式所表示的(1)可被取代的单环、双环或三环含氮杂环基或者(2)可被取代的氨基，R1及A具有与上述相同的意义)是通过将用通式[IV]所示的化合物或其盐：
Figure A0181695700323
(式中，R4表示氨基的保护基，R1及A具有与上述相同的意义)与用通式[V]所示的化合物或其盐进行反应：
               R21-H                            [V]得到用通式[VI]所示的化合物或其盐：
Figure A0181695700324
(式中，R1、R4、R21及A具有与上述相同的意义)，然后除去生成物的氨基保护基(R4)而制造，根据需要也可将生成物制成药理上容许的盐类。
作为化合物[IV]至[VI]的盐类，可使用例如盐酸盐及硫酸盐等无机酸盐，或者是碱金属盐及碱土金属盐等与无机碱所形成的盐。
作为R4的氨基的保护基，可以适宜地使用叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、氯乙酰基及9-芴基甲氧羰基等惯用氨基保护基中的任一种。
化合物[IV]或其盐类与化合物[V]或其盐类的反应，可在缩合剂存在或不存在下，于适当溶剂中或无溶剂条件下进行。
作为溶剂，只要对反应无不良影响的溶剂皆可，例如可以适宜地使用乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或它们的混合溶剂。
本反应是于0至120℃下进行，尤其以室温至80℃为较佳。作为缩合剂，可以适宜地使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐(O-benzotriazol-1-y1-  N，N，N’，N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphate)、DCC(二环己基碳化二亚胺)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺)、氯甲酸酯类(例如氯甲酸乙酯及氯甲酸异丁酯)及羰基二咪唑等。
另外，为了促进反应，可将碱(碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂-双环-[5，4，0]-十一碳-7-烯等)、或1-羟基苯并三唑及1-羟基琥珀酰亚胺等添加剂添加于上述缩合剂中。
在后续进行的化合物[VI]的氨基保护基(R4)的去除，可依照常规法进行，例如可在适当溶剂中或无溶剂条件下通过酸处理或、碱处理或接触还原而进行。
作为溶剂，只要对反应无不良影响的溶剂皆可，例如适宜使用甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯或它们的混合溶剂。
本反应是于-78至80℃进行，尤其以0℃至室温为较佳。
作为酸，适宜使用盐酸及硫酸等无机酸，以及乙酸、三氟乙酸、甲磺酸及对甲苯磺酸等有机酸。
作为碱，适宜使用无机碱(例如氢化钠等氢化碱金属，碳酸钠及碳酸钾等碳酸碱金属盐，甲醇钠等碱金属醇盐，钠等碱金属，以及氢氧化钠及氢氧化钾等碱金属氢氧化物等)，或有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶、哌啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)等。
接触还原反应，可在氢气环境下，通过适当地使用载钯碳、氢氧化钯碳、氧化铂或阮来镍等而进行。
本发明的原料化合物[II]，举例而言，可依照国际专利公开公报WO98/19998、WO00/34241及下述参考例(参考例1或2)等记载的方法而制造。
例如，化合物[II]，是将用通式[10]所示的化合物：
Figure A0181695700341
(式中，A具有与上述相同的意义)与用通式[II]所示的化合物：
        Z2-CH2CO-Z3                        [11](式中，Z2及Z3表示可为相同或互异的反应性残基)，在脱氧剂(例如三乙胺等)存在下进行反应，得到用通式[12]所示的化合物：(式中，Z2及A具有与上述相同的意义)，然后将生成物按照常规法，用脱水剂(例如氯氧化磷及三氟乙酸酐等)处理而制得。
作为Z2及Z3的反应性残基，可以适宜使用与上述Z1同样的惯用反应性残基。
原料化合物[III]，具体而言，例如可依照与后述参考例(参考例3至14)记载的方法同样的方式而制造。
例如，X为-N(R3)-或-O-的化合物[III]，可通过将用通式[13]
(式中，V1表示-NH(R3)-或羟基，R1及R3具有与上述相同的意义)，所示的化合物、其氨基保护体或它们的盐类与用通式[14]
R2-Z4                                      [14]
(式中，Z4表示反应性残基，R2具有与上述相同的意义)所示的化合物，在脱氧剂(例如三乙胺及二异丙基乙胺等有机碱，氢化钠及碳酸钾等无机碱等)存在下或不存在下进行反应，然后根据需要可将氨基的保护基通过常规方法脱保护而制造。
作为氨基的保护基，适宜使用与上述R4同样的惯用保护基。
作为Z4的反应性残基，适宜使用与上述Z1同样的惯用反应性残基。
例如，X为-CO-且R2为用式
表示的基的化合物[III]，可通过将通式[15]
(式中，V2表示-COOH，R1具有与上述者相同的意义)所示的化合物、其氨基保护体或它们的盐类和通式[16]
        R22-H                             [16]
(式中，R22是用下式
表示的(1)可被取代的单环、双环或三环含氮杂环基，或(2)
可被取代的氨基，其与氢原子共同形成环状或链状的胺)，所示的化合物或其盐类，在缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺等)存在或不存在下反应，以及根据需要将氨基的保护基用常规法脱保护而制造。
或者，X为-CO-的化合物[III]，可通过将通式[17]
(式中，Z5表示反应性残基，以及R1具有与上述相同的意义)所示的化合物、其氨基保护体或它们的盐类与通式[18]
        R2-Sn(R5)3                       [18]
(式中，R5表示低级烷基，R2具有与上述相同的意义)所示的化合物，在钯催化剂(例如二氯双(三苯膦)钯等)存在下进行反应而得到。
作为氨基的保护基，适宜使用与上述R4同样的任意惯用保护基。另外，作为Z5的反应性残基，适宜使用与上述Z1同样的惯用反应性残基。
或者，X为-N(R3)-的化合物[III]，可通过将通式[19]
(式中，R1具有与上述相同的意义)所示的化合物、其氨基保护体或它们的盐类与通式[20]所示的化合物：
             R2-V3                       [20]
(式中，V3表示-N(R3)H基，R2具有与上述相同的意义)在还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠等)存在下进行反应，然后根据需要可将氨基的保护基用常规法脱保护而制造。
作为氨基的保护基，适宜使用与上述R4同样的任何惯用保护基。
原料化合物[10]至[20]可通过已知方法或与后述参考例记载的方法同样的方式制造。
如欲得到以环己烷环做为基准平面的反式原料化合物[III]，使用各种反式的原料环己烷化合物(化合物[13]、[15]及[17]等)即可。
另外，原料化合物[IV]，例如可以，如下图所示，以与后述实施例(实施例3-1(1)至(3)项)记载的同样方法或以其为基准而制造(图中，Z6表示反应性残基，R4表示氨基保护基，其它记号具有与上述相同的意义)。
作为Z6的反应性残基，适宜使用与上述Z1同样的惯用反应性残基。
                     [化合物IV]
如上述方式制造的本发明化合物[I]或其原料化合物，可直接以游离态或以其盐类形式分离后精制。其盐类可通过进行习用的造盐处理而制造。
分离精制可采用萃取、浓缩、结晶化、过滤、再结晶及各种层析法等通常的化学操作适当地进行。
另外，本发明化合物可以以消旋异构体、旋光物、非对映异构体等光学异构体的单独或混合物形式存在。在立体化学上为纯质的异构体，可使用在立体化学上为纯质的原料化合物而制造，或者以一般的消旋解析法将光学异构体分离而达到。并且，非对映异构体的混合物可通过常法，例如分段结晶化或层析法等予以分离。(实施例)
以下通过实施例进一步详细地说明本发明，然而这些实施例并非用以限制本发明。实施例1a-1
将(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷(后述参考例1)100毫克及N-(5-硝基-2-吡啶基)-反式-1，4-环己二胺(后述参考例3-1)327毫克的乙腈-甲醇溶液，于室温下搅拌15小时。将水加至反应混合物中，并用氯仿萃取。将萃取液用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残余物利用二醇柱层析法(溶剂：0-10％甲醇-氯仿)精制，得到油状物。将其溶于乙酸乙酯0.5毫升-氯仿0.5毫升中，添加2N盐酸-乙醚1.0毫升，接着添加乙醚2毫升，然后滤取析出的沉淀物，用乙醚洗净，得到(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-硝基-2-吡啶胺基)环己胺基]乙酰吡咯烷·2盐酸盐(表1a的实施例1a-1)。实施例1a-2至1d-152
使用(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷及对应原料化合物，与上述实施例1a-1同样的方式处理，得到后述表1a至1d(实施例1a-2至1a-89、1b-1至1b-71、1c-1至1c-52、1d-1至1d-152)的化合物。另外，对应原料化合物是通过与后述参考例同样的方法、已知的方法、或将它们组合的方法而得到。
但是，实施例1d-77的化合物是通过使用反式-4-(1-哌嗪羰基)环己胺做为原料而得到。
另外，实施例1c-39的化合物(即，(S)-2-氰基-1-{反式-4-[(N-羧甲基-N-甲胺基)羰基]环己胺基}乙酰吡咯烷·盐酸盐)是将实施例1c-38的化合物(即，(S)-2-氰基-1-{反式-4-[(N-叔丁氧羰甲基-N-甲胺基)羰基]环己胺基}乙酰吡咯烷用三氟乙酸处理后，由盐酸处理而得到。
另外，实施例1d-14的化合物(即，(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1-哌嗪羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷·2盐酸盐)是将实施例1d-70化合物的游离体(即，(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-苄氧羰基-1-哌嗪羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷)，用三甲硅烷基碘化物处理而得到。实施例2-1至2-2
(1)将4-叔丁氧羰胺基-4-甲基环己酮(参考例6-1(3)项的化合物)600毫克、三乙酰氧基硼氢化钠783毫克、3-氰基苯胺343毫克、乙酸159毫克及二氯乙烷6毫升的混合物，于室温下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析法(溶剂：己烷-乙酸乙酯(4∶1)→(1∶1))精制，得到N-叔丁氧羰基-1-甲基-c-4-(3-氰基-苯胺基)-r-1-环己胺304毫克及N-叔丁氧羰基-1-甲基-t-4-(3-氰基-苯胺基)-r-1-环己胺292毫克。
(2)将在上述(1)得到的N-叔丁氧羰基-1-甲基-c-4-(3-氰基-苯胺基)-r-1-环己胺243毫克，在4N盐酸/二噁烷2毫升与乙醇2毫升的混合液中，于室温搅拌15小时。
将反应液浓缩后，于残余物中添加(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷320毫克，三乙胺0.6毫升，乙腈3.5毫升及甲醇1毫升，然后于室温下揽拌15小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物利用硅胶柱层析法(溶剂：氯仿-甲醇(50∶1))精制得到的化合物154毫克用盐酸处理，得到(S)-2-氰基-1-[1-甲基-c-4-(3-氰基-苯胺基)-r-1-环己胺基]乙酰吡咯烷·2盐酸盐(表2：实施例2-1)。
(3)使用在上述(1)得到的N-叔丁氧羰基-1-甲基-t-4-(3-氰基-苯胺基)-r-1-环己胺，与(2)同样方式处理，得到(S)-2-氰基-1-[1-甲基-c-4-(3-氰基-苯胺基)-r-1-环己胺基]乙酰吡咯烷·2盐酸盐(表2：实施例2-1)。实施例2-3至2-8
使用对应原料化合物，与实施例2-1至2-2同样方法处理，得到表2记载的实施例2-3至2-8化合物。实施例3-1
Figure A0181695700391
               实施例3-1
(1)将反式-4-乙氧羰基环己胺·盐酸盐5.0克溶于水中，添加碳酸钾使成碱性后，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物与对甲苯磺酸水合物5.1克及烯丙醇50毫升的混合物加热回流48小时。将反应液浓缩后，用氯仿稀释。将氯仿溶液用碳酸钾水溶液、水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，于减压下浓缩。残余物利用硅胶快速柱层析法(溶剂：氯仿-甲醇-氨水(500∶10∶1))精制，得到反式-4-(2-丙烯氧羰基)环己胺3.29克。
(2)将在上述(1)中得到的化合物507毫克、(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷400毫克、N，N-二异丙基乙胺714毫克及乙腈4毫升的混合物于50℃搅拌12小时。冷却至室温后，于反应液中添加N，N-二异丙基乙胺476毫克，继而添加二碳酸二叔丁酯803毫克的乙腈溶液4毫升，然后于室温搅拌3小时。将反应液浓缩后，用乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液用10％柠檬酸水溶液、水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，于减压下浓缩。将残余物利用硅胶快速柱层析法(溶剂：氯仿-甲醇(100∶1))精制，得到(S)-2-氰基-1-[N-叔丁氧羰基-反式-4-(2-丙烯氧羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷658毫克。
(3)将在上述(2)得到的化合物600毫克、四(三苯磷)钯165毫克、甲酸铵271毫克及二噁烷6毫升的混合物于50℃搅拌1小时。冷却后，将反应混合物注入水中，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，于减压下馏去溶剂。残余物用硅胶快速柱层析法(溶剂：氯仿-甲醇(50∶1))精制，得到(S)-2-氰基-1-(N-叔丁氧羰基-反式-4-羧基环己胺基)乙酰吡咯烷394毫克。
(4)将在上述(3)得到的化合物150毫克、2-胺甲基吡啶64毫克、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺114毫克及1-羟基苯并三唑80毫克的N，N-二甲基甲酰胺2毫升溶液于室温搅拌24小时。于反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，于减压下馏去溶剂。将残余物溶于乙腈3毫升中，冰冷下于其中滴加三甲硅烷基碘化物118毫克的乙腈溶液1毫升，然后于室温下搅拌30分钟。于反应混合物中添加甲醇及水，短暂搅拌且用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用氯仿萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，于减压下馏去溶剂。将残余物利用二醇层析法(溶剂：氯仿)精制，得到油状物质。将其溶于乙酸乙酯1毫升中，添加1N盐酸-乙醚0.5毫升，继而添加乙醚2毫升，滤取析出的沉淀物，用醚洗净，得到(S)-2-氰基-1-[反式-4-(2-吡啶甲胺羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷·2盐酸盐(表3的实施例3-1)106毫克。实施例3-2至3-12
使用(S)-2-氰基-1-(N-叔丁氧羰基-反式-4-羰环己胺基)乙酰吡咯烷(上述实施例3-1的(3)项化合物)及对应原料化合物，用与实施例3-1的(4)项同样方式处理，得到表3的实施例3-2至3-12的化合物。实施例4-1至4-32
将(R)-3-氯乙酰基-4-氰基噻唑烷(后述参考例2的化合物)100毫克及N-(5-硝基-2-吡啶基)-反式-1-4-环己二胺372毫克的乙腈2毫升-甲醇1毫升溶液，于室温下搅拌15小时，加水于反应混合物中，用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物用二醇柱层析法(溶剂：0-5％甲醇-氯仿)精制，得到油状物。将其溶于乙酸乙酯0.5毫升-氯仿0.5毫升中，添加2N盐酸-乙醚1.0毫升，继而添加乙醚2毫升，滤取析出的沉淀物，用乙醚洗净，得到(R)-4-氰基-3-[反式-4-(5-硝基-2-吡啶胺基)环己胺基]乙酰噻唑烷·2盐酸盐(表4的实施例4-1)173毫克。
并且，使用对应原料化合物，与上述同样方式，得到表4的实施例4-2至4-32的化合物。参考例1
依照文献(WO98/19998)记载的方法、通过将L-脯氨酰胺(市售品)与溴乙酰基溴化物反应后进行脱水反应，得到(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷。参考例2
依照文献(Ashworth等，Bioorg.Med.Cliem.Lett.，第6卷，第2745-2748页，1996年)记载的方法，合成L-硫脯氨酰胺盐酸盐。于得到的L-硫脯氨酰胺盐酸盐5.00克及三乙胺8.67毫升的二氯甲烷150毫升溶液中，于冰冷下添加氯乙酰基气化物2.36毫升，并在同温下搅拌1小时。于反应液中添加吡啶4.8毫升及三氟乙酸酐8.4毫升的二氯甲烷溶液，然后于室温搅拌1小时。将反应液用10％盐酸水溶液及水洗净，用无水硫酸镁干燥，过滤及减压浓缩后，将残余物通过乙醚结晶化，得到黄褐色结晶的(R)-3-氯乙酰基-4-氰基噻唑烷4.82克。参考例3-1至3-40
将5-硝基-2-氯吡啶(2.50克)及反式-1，4-环己二胺(5.40克)的乙醇(15毫升)-四氢呋喃(10毫升)溶液，于室温下搅拌5日。滤去沉淀，并将滤液于减压下浓缩。将残余物利用硅胶柱层析法(溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水(20∶4∶1))精制，用乙酸乙酯结晶化，得到N-(5-硝基-2-吡啶基)-反式-1，4-环己二胺(表5的参考例3-1)。
另外，使用对应原料化合物，与上述同样方式处理，得到表5的参考例3-2至3-40的化合物。参考例3-41至3-44
将4-硝基氟苯(1.69克)及反式-1，4-环己二胺(4.1克)的N，N-二甲基乙酰胺(30毫升)溶液，于144℃搅拌3日。冷却后，于反应液中添加饱和碳酸钾水溶液，然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水碳酸钾干燥后，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶快速柱层析法(溶剂：氯仿-甲醇-氨(90∶10∶1))精制，馏去溶剂，得到反式-N-(4-硝苯基)-1，4-环己二胺(表5的参考例3-41)(2.31克)。
另外，使用对应原料化合物，用同样方式处理，得到表5的参考例3-42至3-44的化合物。参考例3-45至3-47
将N-叔丁氧羰基-反式-1，4-环己二胺1.23克，2-氯-3-硝基吡啶1-氧化物1.0克及二甲胺基吡啶700毫克的乙醇25毫升溶液，于氩气笼罩下加热回流2小时。
冷却后，将反应液减压浓缩，然后将残余物溶于氯仿中且用水洗净。以无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶快速柱层析法(溶剂：氯仿-甲醇(30∶1))精制，得到红色粉未。将得到的化合物溶于三氟乙酸5毫升中，然后于室温搅拌3小时。减压馏去溶剂后，将残余物用硅胶快速柱层析法(溶剂：氨水饱和氯仿-甲醇(10∶1))精制，得到N-(3-硝基吡啶-1-氧化物-2-基)-反式-N-1，4-环己二胺(表5的参考例3-45)110毫克。
另外，使用对应原料化合物，用同样方式处理，得到表5的参考例3-46至3-47化合物。参考例3-48至3-49
将N-叔丁氧羰基-反式-4-[(6-氯-3-哒嗪基)胺基]环己胺(参考例3-46)168毫克与三乙胺0.5毫升溶于乙醇5毫升及四氢呋喃4毫升的混合溶剂中。添加10％载钯碳50毫克，于常压的氢气笼罩下，在室温搅拌1日。滤去催化剂后，馏去溶剂，将残余物于三氟乙酸2毫升中搅拌3小时。馏去溶剂后，于残余物中添加10％氢氧化钠水溶液，以氯仿萃取、用无水硫酸钠干燥后，通过减压馏去溶剂，得到反式-4-(哒嗪-3-基氨基)环己胺(表5的参考例3-48)61毫克。
另外，使用对应原料化合物(参考例3-47)，用同样方式处理，得到表5的参考例3-49的化合物。参考例3-50至3-58
以与参考例9-50或参考例9-55同样方式处理，得到表5的参考例3-50至3-58化合物。参考例3-59
将4-氯-2-苯基-5-嘧啶羰酸乙酯及N-叔丁氧羰基-反式-1，4-环己二胺，以与参考例3-49同样方式，于二甲胺基吡啶存在下，在乙醇中反应，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(5-乙氧羰基-2-苯基-4-嘧啶胺基)环己胺。
将此化合物，用与参考例9-56的(1)及(2)项同样方式处理，得到反式-4-(5-吗啉羰基-2-苯基-4-嘧啶胺基)环己胺(表5的参考例3-59化合物)。参考例4
(1)于反式-4-氨基环己醇10克的四氢呋喃150毫升悬浮液中，添加三乙胺15毫升后，进而于冰冷下添加2-氯-5-硝基吡啶的四氢呋喃50毫升溶液后，在室温下搅拌18小时。于反应混合物中加水，并用氯仿萃取。将萃取液以饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶快速柱层析法(溶剂：乙酸乙酯-己烷(2∶1))精制，得到反式-4-(5-硝基-2-吡啶胺基)环己醇8.52克。
(2)在于上述(1)得到的化合物1.0克的二氯甲烷10毫升溶液中，添加三乙胺1.8毫升，进而于冰冷下添加甲磺酰基氯化物0.65毫升后，搅拌1小时。于反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液用水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。于残余物的二甲基甲酰胺10毫升溶液中添加叠氮化钠1.37克，于50℃搅拌3日。冷却后，于反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液以水及饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶快速柱层析法(溶剂：乙酸乙酯-己烷(1∶5))精制，得到顺式-4-叠氮-N-(5-硝基-2-吡啶基)环己胺758毫克。
(3)将在上述(2)得到的化合物640毫克及三苯膦704毫克的四氢呋喃10毫升-水1毫升溶液，于室温下搅拌2日。将反应混合物浓缩，残余物用硅胶快速柱层析法(溶剂：乙酸乙酯-甲醇(10∶1))精制，得到N-(5-硝基-2-吡啶基)顺式-1，4-环己二胺(表5的参考例4化合物)531毫克。参考例5-1至5-6
(1)将反式-4-叔丁氧羰胺环己基甲磺酸酯60.0克及叠氮化钠20.1克悬浮于二甲基甲酰胺600毫升中，在90℃搅拌6小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液以水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到顺式-4-叠氮基-N-(叔丁氧羰基)环己胺47.9克。
(2)将在上述(1)得到的化合物500毫克、钯-碳(湿式)100毫克悬浮于四氢呋喃8毫升中，在氢气笼罩下，于室温激烈搅拌1.5小时。于此过程中将系统内的氢气替换2次。过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩。将残余物用硅胶柱层析法(溶剂：先以氯仿-甲醇(20∶1)，继而以氯仿-甲醇-氨水(100∶10∶1))精制，得到N-叔丁氧羰基-顺式-1，4-环己二胺395毫克。
(3)将在上述(2)得到的化合物2.0克、2-氯-3-硝基吡啶1.63克及二异丙基乙胺1.95毫升的2-丙醇悬浮液10毫升，在80℃搅拌1日。将反应混合物减压浓缩后，加水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液以饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶层析法(溶剂：氯仿，继而氯仿-乙酸乙酯(7∶1))精制。于得到的化合物的乙醇悬浮液中添加盐酸-二噁烷，并在室温下搅拌18小时，滤取析出物，得到N-(3-硝基-2-吡啶基)-顺式-1，4-环己二胺·2盐酸盐(表5的参考例5-1)2.15克。
另外，使用对应原料化合物，用同样方式，得到表5的参考例5-2至5-6化合物。参考例6-1
Figure A0181695700451
(1)依照文献(JP83-118577)记载的方法，将1，4-二氧螺[4，5]癸烷-8-羧酸甲酯于LDA(二异丙酰胺化锂)存在下，与甲基碘化物反应，得到8-甲基-1，4-二氧螺[4，5]癸烷-8-羰酸甲酯(上图的化合物(1))。(原料化合物是使用依照Rosemmund等的文献(Chem.Ber，1975年，第108卷，1871-1895页)及Black等的文献(Synthesis，1981年，第829页)记载的方法合成的)。
(2)将在上述(1)得到的化合物3.80克，氢氧化钠3.55克，甲醇16毫升及水25毫升的混合物加热回流2小时。将反应液冰冷后，以2当量浓度盐酸及10％柠檬酸水溶液调为pH5，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，通过减压馏去溶剂，得到8-甲基-1，4-二氧螺[4，5]癸-8-羰酸(上图的化合物(2))3.46克。
(3)将在上述(2)得到的化合物16.19克、二苯基磷叠氮化物24.51克、三乙胺9.00克及甲苯160毫升的混合物加热回流2.5小时。将反应液冰冷，以饱和碳酸氢钠水溶液、水、及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。于所得化合物的二甲基乙酰胺100毫升溶液中，于冰冷下慢慢添加叔丁醇钾9.55克，在室温下搅拌1小时。将反应液注入冰水中，滤取析出的结晶，再水洗及干燥。于所得化合物的四氢呋喃100毫升溶液中，添加对甲苯磺酸水合物30.87克的水溶液100毫升，在室温下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，以乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到4-叔丁氧羰胺基-4-甲基环己酮(上图的化合物(3))10.41克。
(4)将在上述(3)得到的化合物10.41克、三乙酰氧基硼氢化钠11.01克、苄胺5.10毫升及二氯甲烷150毫升的混合物，在室温下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。于所得化合物的甲醇15毫升溶液中添加对甲苯磺酸水合物3.32克，继而添加乙醚160毫升。滤取析出物，用乙醚洗净，干燥之，得到N-苄基-t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-环己胺·对甲苯磺酸盐(上图的化合物(4)7.49克。
(5)将在上述(4)得到的化合物16.63克、10％载钯碳5.0克及甲醇400毫升的混合物，于氢气笼罩(1气压)下，搅拌24小时。滤去10％载钯碳，并浓缩滤液。将得到的残余物溶于10％氢气化钠水溶液50毫升及乙醚300毫升的混合物中，将乙醚层用冰及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-环己胺(上图的化合物(5))6.87克。
(6)将上述(4)步骤中的滤液，用氢氧化钠水溶液处理，以氯仿萃取。将萃取液用水及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物供给NH-硅胶层析柱(溶剂：己烷-乙酸乙酯(30∶1→3∶1))中，得到N-苄基-c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-环己胺。继而以与上述(5)同样的方式处理，得到c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-环己胺(上图的化合物(6))。参考例6-2
于参考例6-1的步骤(1)中，除使用苄氧甲基氯化物代替甲基碘化物外，以与参考例6-1的(1)至(5)或(6)同样的方式处理，得到t-4-叔丁氧羰胺基-4-羟甲基-r-1-环己胺或c-4-叔丁氧羰胺基-4-羟甲基-r-1-环己胺。
另外，于参考例6-1的步骤(1)中，除使用甲氧甲基氯化物代替甲基碘化物外，以与参考例6-1的(1)至(5)或(6)同样的方式处理，得到t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲氧甲基-r-1-环己胺或c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲氧甲基-r-1-环己胺。参考例7-1至7-18
将t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-环己胺(上述参考例6-1的(5)得到的化合物)1.70克、2-氯嘧啶2.04克及二异丙基乙胺3.24毫升及2-丙醇13毫升的混合物，加热回流12小时。冷却后，将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析法(溶剂：乙酸乙酯∶己烷(30∶70→50∶50))精制。将得到的化合物溶于二噁烷4毫升中，添加4N盐酸-二噁烷10毫升并搅拌8小时。将反应液用乙醚稀释，滤取析出的结晶，用乙醚洗净。将得到的结晶溶于水中，用碳酸钾使其饱和后用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。得至1-甲基-t-4-(2-嘧啶胺基)-r-1-环己胺(表5的参考例7-1)587毫克。
另外，使用对应原料化合物，以同样方式，得到表5的参考例7-2至7-5的化合物。
另外，使用c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-环己胺(在上述参考例6-1的(6)项中得到的化合物)及对应原料化合物，以同样方式，得到表5的参考例7-6至7-9的化合物。
另外，使用t-或c-4-叔丁氧羰胺基-4-羟甲基-r-1-环己胺(参考例6-2)与对应原料化合物，以同样方式，得到表5的参考例7-10至7-18的化合物。参考例7-19至7-23
使用4-叔丁氧羰胺基-4-甲基环己酮(参考例6-1的化合物(3))与对应原料化合物(胺化合物)，在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，于室温搅拌16小时使反应后，通过进行酸处理而除去保护基(叔丁氧羰基)，得到表5的参考例7-19至7-23的化合物。参考例8-1至8-4
(1)在4(叔丁氧羰胺基)环己酮16.93克与N-甲基苄胺10.55毫升的二氯甲烷160毫升溶液中，于冰冷下添加三乙酰氧基硼氢化钠19.08克，在室温下搅拌14小时。将反应液用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将得到的残余物悬浮于己烷并滤取之。浓缩其母液，将残余物用NH-硅胶层析法(溶剂：己烷-乙酸乙酯(97∶3→83∶17))精制，进一步将残余物悬浮于己烷并滤取之，与先前滤取部分合并，得到N’-苄基-N-叔丁氧羰基-N’-甲基-反式-1，4-环己二胺13.55克。
将此化合物13.53克与氢氧化钯-碳2.00克的甲醇中的悬浮液，在常压室温下，以5小时时间进行接触加氢。滤除溶剂且将滤液减压浓缩，得到N-叔丁氧羰基-N’-甲基羰基-N’-甲基-反式-1，4-环己二胺9.93克。
(2)使用上述(1)项得到的化合物与对应原料化合物(氯化物)，与参考例7-1同样地，于2-丙醇中，二异丙基乙胺存在下，加热回流12小时使反应后，将得到的化合物用盐酸进行酸处理并用碳酸钾中和，得到表5的参考例8-1至8-4的化合物。参考例9-1至9-45
于反式-4-(叔丁氧羰胺基)环己醇10.0克与2-氯-5-硝基吡啶7.35克的四氢呋喃150毫升溶液中，慢慢添加60％氢化钠2.04克，进而添加二甲基亚砜30毫升后，在室温下搅拌1日。将反应混合物注入到水中，用氯仿萃取。将萃取液用水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物供给硅胶柱层析法(溶剂：仅为氯仿至氯仿-乙酸乙酯(20∶1))，然后将得到的结晶粉末溶于乙酸乙酯-己烷混合溶液中，过滤，得到反式-1-叔丁氧羰胺基-4-(5-硝基-2-吡啶氧基)环己烷12.20克。于此化合物800毫克的乙醇10毫升悬浮液中，添加2N盐酸-二噁烷2毫升溶液，然后在室温下搅拌18小时。滤取析出物，得到反式-4-(5-硝基-2-吡啶氧基)环己胺·盐酸盐(表6的参考例9-1)568毫克。
另外，使用对应原料化合物，用与上述同样方式，得到表6的参考例9-2至9-45化合物。参考例9-46至9-47
于反式-4-胺基环己醇盐酸盐1.00克的四氢呋喃10毫升悬浮液中添加60％氢化钠，并加热回流1小时。冷却至室温后，缓慢添加2-氯嘧啶，在室温下搅拌6小时。将反应混合物注入冰冷水中，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物用NH-硅胶柱层析法(溶剂：乙酸乙酯-己烷(1∶4)至仅为氯仿)精制，得到反式-4-(2-嘧啶氧基)环己胺(表6的参考例9-46)788毫克。
另外，使用对应原料化合物，以上述同样方式，得到表6的参考例9-47的化合物。参考例9-48
与参考例9-1同样方式，得到反式-1-叔丁氧羰胺基-4-(3-硝基-2-吡啶氧基)环己烷。然后，将此化合物3.35克的乙醇30毫升悬浮液于50℃搅拌，添加钯-碳(干式)155毫克，继而添加肼水合物1.6毫升。将反应混合物揽拌10分钟后，追加剩余的钯-碳185毫克，并加热回流40分钟。将反应混合物冷却至室温后，过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩。将所得到的残余物从乙醇-水(1∶1)中结晶化，滤取结晶，得到反式-1-4-叔丁氧羰胺基-4-(3-氨基-2-吡啶氧基)环己烷2.58克。
接着，于此化合物的乙醇溶液中，添加盐酸-二噁烷进行酸处理，得到反-4-(3-胺基-2-吡啶氧基)环己胺·盐酸盐(表6的参考例9-48)。参考例9-49
使用反式-4-(叔丁氧羰胺基)环己醇及对应原料化合物，用与参考例9-1同样的方式处理，得到反式-4-(5-乙氧羰基-2-甲硫嘧啶-4-基氧基)环己胺·盐酸盐。
将盐酸盐化合物制成水溶液，用碳酸钾处理，用氯仿萃取，得到其游离体(表6的参考例9-49)。参考例9-50至9-54
将N-叔丁氧羰基-反式-4-(5-乙氧羰基-2-甲硫嘧啶-4-基氧基)环己胺(参考例9-49中脱保护(盐酸-二噁烷处理)前的化合物)2.75克溶于氯仿50毫升中，添加75％间氯过安息香酸1.73克，于室温搅拌30分钟。继而添加二甲胺盐酸盐1.14克及三乙胺2.79毫升，然后再搅拌5小时。于反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液且搅拌后，分离氯仿层，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶快速柱层析法(溶剂：己烷-氯仿(50∶50至100∶0))精制，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-[5-乙氧羰基-2-(二甲胺基)嘧啶-4-基氧]环己胺2.74克。
将此化合物以用盐酸-二噁烷处理脱保护后，用碳酸钾中和，得到反式-4-(5-乙氧羰基-2-(二甲胺基)嘧啶-4-基氧基)环己胺(表6的参考例9-50)。
另外，以与上述同样的方式，得到表6的参考例9-51至9-54的化合物。参考例9-55至至9-57
(1)将N-叔丁氧羰基-反式-4-[(5-乙氧羰基-2-(二甲胺基)嘧啶-4-基氧基)环己胺(参考例9-50中脱保护处理前的化合物)2.675克溶于乙醇15毫升中，于室温添加3N-氢氧化钠水溶液3.27毫升，搅拌一整夜。将反应液用水稀释后，添加柠檬酸至溶液成为中性。滤取析出的结晶，用水清洗并于减压下干燥，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-[5-羧基-2-(二甲基)嘧啶-4-基氧基]环己胺2.015克。
(2)使用在上述(1)中得到的化合物做为原料，以与参考例11-1同样的方式与原料胺化合物反应。将所得的化合物(盐酸盐)制成水溶液，用碳酸钾处理，用氯仿萃取，得到其游离体。
如此，得到表6的参考例9-55至5-57的化合物。参考例9-58至9-64
(1)于草酰氯0.526毫升的二氯甲烷10毫升溶液中，于氩气笼罩下于-78℃下缓慢滴入DMSO 0.494毫升。于滴加终了15分钟后，滴加反式-4-叔丁氧羰胺基环己醇的二氯甲烷悬浮液30毫升，继而于30分钟后再添加三乙胺2.52毫升，并在-78℃搅拌30分钟及在0℃搅拌15分钟。将碳酸氢钠水溶液添加至反应液中且以氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，将所得残余物悬浮于己烷-异丙醚混合溶剂中，滤取，得到4-(叔丁氧羰胺基)环己酮0.903克。
(2)在上述(1)得到的化合物33.05克的甲苯350毫升溶液中，于-78℃下滴入1.0M二异丁基铝氢化物的甲苯溶液313毫升，并于同温度下搅拌4小时。滴入甲醇33毫升而将剩余的试药分解后，加水100毫升且搅拌1小时，过滤除去析出的不溶物。分离滤液的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物于加热下悬浮于氯仿-异丙醚混合溶剂中，过滤除去不溶物。将滤液浓缩后于异丙醚中进行同样操作。将所得到的滤液浓缩后，将残余物用硅胶快速柱层析法(溶剂：乙酸乙酯-己烷(1∶2-1∶1))精制，然后于加热下将所得到无色结晶悬浮于己烷-异丙醚混合溶剂中，在0℃过滤，得到顺式-4-叔丁氧羰胺基环己醇6.95克。
(3)使用在上述所得到顺式-4-叔丁氧羰胺基环己醇及对应原料化合物，以与参考例9-1同样的方式，得到表6的参考例9-58至9-64的化合物。参考例10-1
(1)将4-叔丁氧羰胺基-4-甲基环己酮9.13克、硼氢化钠3.05克及异丙醇100毫升的混合物于室温下搅拌1小时。将反应液于冰冷下用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂，得到t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-环己醇及c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-环己醇的混合物9.20克。
(2)将在上述(1)得到的化合物9.20克、对-甲氧安息香酸氯化物8.26克、二甲胺基吡啶5.93克及二氯甲烷100毫升的混合物加热回流20小时。冷却后，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸水溶液、水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将残余物从正己烷中结晶，得到c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-O-(4-甲氧苯羰基)-r-1-环己(顺式体化合物)0.68克。
另外，将残余物用硅胶柱层析法(溶剂：乙酸乙酯/正己烷(1/10))精制，得到上述化合物(顺式体化合物)与t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-O-(4-甲氧苯羰基)-r-1-环己醇(反式体化合物)的混合物(1∶5)3.50克。
(3)将在上述(2)得到的顺式体化合物10.68克、氢氧化钠6.10克、甲醇150毫升及水120毫升的混合物在外温75℃下加热1小时。将反应液冷却后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-环己醇6.61克。
(4)使用在上述(2)所得到的顺式体与反式体的混合物(1∶5)3.50克，以与上述(3)同样的方式处理，得到t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-环己醇1.77克。参考例10-2至10-8
使用t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-环己醇(参考例10-1(4))及对应原料化合物，以与参考例9-1同样方式，得到表6的参考例10-2至10-3的化合物。另外，使用c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-环己醇(参考例10-1(3))，以同样方式，得到参考例10-4至10-8的化合物。参考例11-1至11-38及12-1至12-96
将反式-4-(叔丁氧羰胺基)环己烷羰酸500毫克，N-甲基-苄胺250毫克，1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐434毫克，1-羟基苯并三唑306毫克及N，N-二甲基甲酰胺5毫升的混合物，于室温下搅拌15小时。于反应液中添加碳酸氢钠水溶液使成碱性后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到N-苄基-反式-4-叔丁氧羰胺基-N-甲基环己烷羰酰胺691毫克。将此化合物670毫克与4N-盐酸-二噁烷5毫升及二噁烷5毫升的混合物，于室温下搅拌12小时。将反应液浓缩，得到反式-4-氨基-N-苄基-N-甲基环己羧酰胺·盐酸盐(表7的参考例11-1)585毫克。
另外，使用对应原料化合物(链状胺化合物，或哌啶化合物及哌嗪化合物等环状二级胺化合物等)，以与上述同样的方式，得到下述表7及表8的参考例11-2至11-38及12-1至12-96的化合物。(但是，游离体化合物可通过将盐酸盐化合物的水溶液用碳酸钾饱和，用氯仿萃取后，将萃取液以硫酸钠干燥，再减压馏去溶剂而得到。)(原料胺化合物哌啶化合物、哌嗪化合物等可使用后述参考例15-1至15-11的方法或公知方法，或它们组合后的方法而合成。)参考例12-97
(1)将反式-4-(叔丁氧羰胺基)环己烷羧酸4.5克，硫吗啉2.29克、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亚胺3.90克，1-羟基苯并三唑2.74克及N，N-二甲基甲酰胺30毫升的混合物于室温搅拌4小时。
于反应液中添加碳酸氢钠水溶液使成碱性后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物悬浮于二异丙醚中，滤取析出的沉淀物，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(4-硫代吗啉羰基)环己胺。
(2)于在上述(1)所得的化合物5.4克的氯仿50毫升溶液中，于冰冷下添加75％间氯过安息香酸8.9克，并于室温搅拌1小时。于反应液中添加碳酸氢钠水溶液使成碱性后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物悬浮于二异丙醚中，并滤取析出的沉淀物。
接着，将此化合物悬浮于二噁烷25毫升中，添加4N盐酸-二噁烷溶液(25毫升)并于室温搅拌16小时。于反应液中添加乙醚，滤取析出的沉淀，并溶于水中。于反应液中添加碳酸钾使成碱性后，用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物悬浮于二异丙醚中，滤取析出的沉淀物，得到反式-4-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉羰基)环己胺(表8的参考例12-97)。参考例13-1至13-7
于反式-4-(苄氧羰胺基)环己烷羰酸5.07克的二氯甲烷50毫升悬浮液中，添加亚硫酰氯4.0毫升及N，N-二甲基甲酰胺0.3毫升，并于室温下搅拌1小时。
将反应液减压浓缩得到的固体500毫克加入到经冰冷的2-胺基嘧啶207毫克与三乙胺0.4毫升的二氯甲烷8毫升溶液中。在室温搅拌2小时后，于反应液中加水，用氯仿萃取。将减压浓缩萃取液而得到的残余物用硅胶柱层析法(溶剂：氯仿-甲醇(50∶1))精制，得到N-苄氧羰基-反式-4-[(嘧啶-2-基胺基)羰基]环己胺240毫克。
将此化合物进行脱保护处理，得到反式-4-[(嘧啶-2-基胺基)羰基]环己胺(表8的参考例13-1)。
另外，使用对应原料化合物代替2-胺基嘧啶，以与上述同样的方式处理，得到表8的参考例13-2至13-7的化合物。
脱保护是使用氢溴酸-乙酸，以下列方式进行。即，将化合物于30％氢溴酸-乙酸溶液3毫升中，于50℃搅拌4小时。于反应液中添加二异丙醚30毫升，滤取析出物，得到脱保护化合物的氢溴酸盐。将此氢溴酸盐制成水溶液并以碳酸钾饱和，用氯仿萃取，得到游离体。
但是，参考例13-2化合物的脱保护是，使用载钯碳，按以下方式进行。即，于化合物的甲醇-四氢呋喃悬浮液中添加10％载钯碳催化剂及甲酸铵且加热回流。过滤不溶物，并将滤液减压浓缩。参考例13-8至13-16
于氩气笼罩下，将反式-4-(苄氧羰胺基)环己羧酸氯化物1.0克，三丁基苯基锡1.92克，二氯双(三苯膦)钯61毫克及二噁烷10毫升的混合物，于110℃下加热搅拌12小时。冷却后，将反应液用离心浓缩装置浓缩，然后将残余物溶于四氢呋喃中，与硅胶5克-起浓缩干固。将得到的残余物用硅胶快速柱层析法(溶剂：乙酸乙酯-己烷(1∶2)至(1∶1))精制，得到N-苄氧羰基-反式-4-苯酰基环己胺883毫克。
将此化合物870毫克，于氩气笼罩下，与三甲基硅烷基碘化物1.0克及氯仿5毫升共同于室温下搅拌2小时。用TLC确认原料消失，于反应液中添加甲醇0.17毫升及乙醚5毫升，在室温下搅拌3日。将所得到的沉淀物过滤后，以无水乙醚洗净及干燥，得到反式-4-苯酰基环己胺(表8的参考例13-8)830毫克。
另外，以上述同样的方式，得到表8的参考例13-9至13-16的化合物。参考例13-17
(1)从反式-4-甲氧羰基环己烷-1-羧酸5克及草酰氯得到反式-4-甲氧羰基环己烷-1-羧酸氯化物。于该二氯甲烷50毫升溶液中，于冰冷下滴入吗啉7.58克，并搅拌2小时。将反应液加至10％柠檬酸水溶液中，用氯仿萃取及用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶快速柱层析法(溶剂：乙酸乙酯-己烷(1∶1)至乙酸乙酯-氯仿(1∶1)精制，从己烷中结晶，得到反式-1-甲氧羰基-4-(吗啉羰基)环己烷6.49克。
(2)-78℃，在氩气笼罩下，将上述(1)项得到的化合物2.0克的四氢呋喃溶液10毫升滴入于使用时调制的LDA(二异丙酰胺化锂)的己烷-四氢呋喃(3∶5)溶液40毫升(0.024mol)中，经2小时升温至-30℃，并搅拌。将反应液再度冷却至-78℃，使其与甲基碘化物1.46毫升反应，使其升温至冰温后，加水且用乙酸乙酯萃取。将萃取液用10％柠檬酸水溶液，水及饱和食盐水依序洗净，用无水硫酸钠干燥后，于减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶快速柱层析法(溶剂：乙酸乙酯-己烷(1∶2)至(1∶1))精制，得到1-甲氧羰基-1-甲基-4-(吗啉羰基)环己烷的异构体混合物1.47克。将此混合物于氢氧化钠158毫克、乙醇1毫升及水1毫升的混合物中，在室温搅拌12小时。将反应液用乙醚萃取，将萃取液用水洗净及用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶煤。将残余物从乙醚-己烷混合溶剂中再结晶，得到1-甲氧羰基-1-甲基-4-(吗啉羰基)环己烷的单一异构体592毫克。
(3)将在上述(2)得到的化合物(单一异构体)546毫克，氢氧化钠251毫克，甲醇5毫升及水10毫升的混合物，在110℃加热搅拌2小时。将反应液用10％盐酸调整至pH3，用氯仿萃取3次。将萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将得到的化合物(羧酸)479毫克，二苯基磺酰胺550毫克及苄醇216毫克的甲苯5毫升溶液加热搅拌12小时。冷却后，于反应液中添加10％柠檬酸水溶液，分离甲苯层后，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将得到的残余物用硅胶快速柱层析法(溶剂：乙酸乙酯-己烷(1∶2)至(1∶1))精制，得到N-苄氧羰基-1-甲基-4-(吗啉羰基)环己胺387毫克。
将此化合物用三甲硅烷基碘化物处理进行脱保护，得到1-甲基-4-(吗啉羰基)环己胺(表8的参考例13-17)。参考例13-18至13-21
将反式-4-(叔丁氧羰胺基)环己烷羧酸和哌嗪，以与上述参考例11-1同样的方式处理，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(1-哌嗪羰基)环己胺。于此化合物400毫克、三乙胺260毫克及二氯甲烷8毫升的混合溶液中，于冰冷下滴入氯碳酸甲酯，并于室温搅拌一整夜。将反应液用水及饱和食盐水依序洗净以及用无水硫酸钠干燥后，于减压下浓缩。将得到的残余物悬浮于异丙醚中，滤取析出的沉淀物，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(4-甲氧羰基-1-哌嗪羰基)环己胺410毫克。
将此化合物依照常规法于酸性条件下脱保护，再回复到碱性，得到反式-4-(4-甲氧羰基-1-哌嗪羰基)环己胺(表8的参考例13-18)。
另外，以与上述同样的方式，得到表8的参考例13-19至13-21的化合物。参考例13-22
将N-叔丁氧羰基-反式-4-(哌嗪羰基)环己胺623毫克，3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮340毫克及乙醇5毫升的混合物在室温搅拌2.5日。将反应液减压浓缩后得到的残余物用硅胶柱层析法(溶剂：氯仿-甲醇(50∶1))精制后，用乙醚使其粉未化。
将此化合物用盐酸-二噁烷处理以脱保护，得到反式-4-[4-(4-乙氧基-1，2-二氧代基-3-环丁烯-3-基)哌嗪羰基]环己胺(表8的参考例13-22)。参考例13-23
(1)将N-苄氧羰基哌嗪1101毫克，3，4-二丁氧基-3-环丁烯-1，2-二酮1131毫克及乙醇5毫升的混合物在室温搅拌25小时。将减压浓缩反应液后得到的残余物用硅胶柱层析法(溶剂：氯仿-乙酸乙酯(19∶1))精制，得到1-苄氧羰基-4-(4-丁氧基-1，2-二氧代-3-环丁烯-3-基)哌嗪1570毫克。
将此化合物于10％盐酸3毫升存在下，在氢气笼罩中用钯-碳处理以脱保护，得到4-(4-丁氧基-1，2-二氧代基-3-环丁烯-3-基)哌嗪。
(2)将在上述(1)得到的化合物与反式-4-(苄氧羰胺基)环己烷羧酸氯化物于二氯甲烷中及三乙胺存在下反应，得到N-苄氧羰基-反式-4-[4-(4-丁氧基-1，2-二氧代基-3-环丁烯-3-基)哌嗪子基羰基]环己胺。
(3)将在上述(2)得到的化合物及二甲胺盐酸盐于三乙胺存在下，在乙醇中反应，得到N-苄氧羰基-反式-4-[4-(4-二甲胺基-1，2-二氧代基-3-环丁烯-3-基)哌嗪羰基]环己胺。将此化合物用碘化三甲基硅烷处理以脱保护，得到反式4-[4-(4-二甲胺基-1，2-二氧代基-3-环丁烯-3-基)哌嗪羰基]环己胺(表8的参考例13-23)。参考例13-24
将N-苄氧羰基-反式-4-[(5-羟甲基-2-异二氢氮茚基)羰基]环己胺0.31克的四氢呋喃-二氯甲烷10毫升的悬浮液中，于冰冷下添加三乙胺0.15毫升及甲磺酰氯0.07毫升，并于冰冷下搅拌1小时。于反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。于残余物中添加二甲基甲酰胺5毫升及吗啉0.25毫升，并在室温搅拌-晚。加水于反应混合物中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。残余物用硅胶层析法(溶剂：氯仿-甲醇＝100∶1)精制。将此化合物于氢气笼罩下用载钯碳处理，得到反式-4[(5-吗啉甲基-2-异二氢氮茚基)羰基]环己胺(表8的参考例13-24)。参考例13-25至13-29
(1)于N-苄氧羰基-反式-4-[(5-羟甲基-2-异二氢氮茚基)羰基]环己胺4.0克的氯仿120毫升的溶液中添加二氧化锰20克，并在室温搅摔4小时。用硅藻土滤除二氧化锰，然后减压馏去溶剂。将残余物悬浮于己烷-乙酸乙酯中，滤取结晶，得到N-苄氧羰基-反式-4-[(5-甲酰基-2-异二氢氮茚基)羰基]环己胺。
(2)于硝酸银3.35克的水溶液中，于冰冷下加入上述(1)得到的化合物2.75克及乙醇110毫升后，滴入氢氧化钾2.61克的水溶液。于冰冷下搅拌1小时，过滤硅藻土后，减压馏去溶煤。于残余物中添加1N盐酸水溶液50毫升，然后用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，于减压下馏去溶剂。将得到的残余物悬浮于己烷-乙醚中，藉由滤取结晶，得到N-苄氧羰基-反式-4-[(5-羧基-2-异二氢氮茚基)羰基]环己胺。
(3)使用在上述(2)得到的化合物，以与参考例11-1同样的方式，与原料胺化合物缩合后，在氢气笼罩下用载钯碳处理，得到反式-4-[(5-二甲胺羰基-2-异二氢氮茚基)羰基]环己胺(表8的参考例13-25)。
另外，以同样方式，得到表8的参考例13-26至13-29的化合物。参考例13-30至13-33
(1)于N-苄氧羰基-反式-4-[(5-甲酰基-2-异二氢氮茚基)羰基]环己胺(在参考例13-25的(1)中得到的化合物)3.0克的乙腈25毫升的悬浮液中添加胺甲酸叔丁酯2.6克、三乙基硅烷3.5毫升及三氟乙酸1.15毫升，在室温搅拌一晚。于反应混合物中加水，用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将得到的残余物悬浮于己烷-乙酸乙酯中，滤取析出的结晶，得到N-苄氧羰基-反式-4-[(5-叔丁氧羰胺甲基-2-异二氢氮茚基)羧基]环己胺。
(2)将在上述(1)得到的化合物，在氢气笼罩下用载钯碳处理，得到反式-4-[(5-叔丁氧羰胺甲基-2-异二氢氮茚基)羧基]环己胺(表8的参考例13-30)。
(3)将在上述(1)得到的化合物，用4N盐酸-二噁烷处理，得到N-苄氧羰基-反式-4-[(5-胺甲基-2-异二氢氮茚基)羧基]环己胺·盐酸盐。
(4)于在上述(3)得到的化合物(盐酸盐)0.5克的二氯甲烷-吡啶5毫升溶液中，添加环丙烷羰基氯0.25毫升，于室温搅拌4小时。于反应混合物中添加稀盐酸水溶液，用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶层析法(溶剂：氯仿-甲醇＝50∶1)精制，得到结晶物。将此化合物于氢气笼罩下用载钯碳处理，得到反式-4-[(5-环丙羰胺甲基-2-异二氢氮茚基)羧基]环己胺(表8的参考例13-31)。
另外，以同样方式，得到表8的参考例13-32至13-33的化合物。参考例13-34
(1)于N-苄氧羰基-反式-4-[(5-甲酰基-2-异二氢氮茚基)羰基]环己胺(在参考例13-25的(1)中得到的化合物)0.3克的甲酸3毫升溶液中，添加氢胺盐酸盐0.08克及甲酸钠0.09克，并加热回流3小时。于反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，于减压下馏去溶剂。将残余物用NH硅胶层析法(溶剂：氯仿-乙酸乙酯＝50∶1)精制得到的化合物，用碘化三甲基硅烷处理，得到反式-4-[(5-氰基-2-异二氢氮茚基)羰基]环己胺·氢碘酸盐(表8的参考例13-34)。参考例13-35至13-46
(1)在N-苄氧羰基-反式-4-[(6-硝基-1-异二氢氮茚基)羰基]环己胺(以与参考例13-1同样的方法得到的脱保护前的化合物)6.08克悬浮于含水乙醇(乙醇120毫升+水1.2毫升)的悬浮液中，添加氯化亚锡17.33克，在氩气笼罩下加热回流4.5小时。于反应液中添加10％氢氧化钠水溶液调成pH9至10，用氯仿300毫升稀释，用无水硫酸镁干燥后，滤除不纯物。将滤液减压浓缩得到的残余物用硅胶柱层析法(溶剂：氯仿-乙酸乙酯(2∶1))精制，得到N-苄氧羰基-反式-4-[(6-氨基-1-二氢吲哚基)羰基]环己胺4.72克。
(2)于在上述(1)得到的化合物396毫克的二氯甲烷10毫升溶液中，室温下添加吡啶0.12毫升及乙酸酐0.104毫升，并搅拌5小时。于反应液中，添加盐酸且用氯仿萃取。将萃取层依序用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析法(溶剂：氯仿-乙酸乙酯＝1∶1)精制。将此化合物用载钯碳处理以脱保护，得到-反式-4-[(6-乙酰胺基-1-二氢吲哚基)羰基]环己胺(表8的参考例13-35)。
另外，以同样方式，得到表8的参考例13-36至13-37的化合物。
(3)在于上述(1)所得化合物400毫克的吡啶10毫升溶液中，于室温下添加甲磺酰氯0.085毫升，并搅拌5小时。将减压浓缩反应液后得到的残余物溶于氯仿中，依序用5％盐酸，水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，及用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析法(溶剂：氯仿-乙酸乙酯＝2∶1)精制。
将此化合物用钯碳处理以脱保护，得到-反式-4-[(6-甲磺酰胺基-1-二氢吲哚基)羰基]环己胺(表8的参考例13-38)。
(4)将在上述(1)中得到的化合物403毫克，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐169毫克，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺盐酸盐243毫克、1-羟基苯并三唑173毫克及三乙胺0.181毫升的N，N-二甲基甲酰胺15毫升溶液，于室温下搅拌5小时。将减压浓缩反应液后得到的残余物溶于乙酸乙酯中，依序用饱和碳酸氢钠水溶液，水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。残余物用硅胶柱层析法(溶剂：氯仿-甲醇＝50∶1)精制。
将此化合物用载钯碳处理以脱保护，得到反式-4-{[6-(二甲胺基)甲羰基-1-二氢吲哚基]羰基}环己胺(表8的参考例13-39)。
(5)在于上述(1)得到的化合物402毫克的乙腈10毫升悬浮液中，于室温下添加37％福马林水溶液0.8毫升及三乙酰氧基硼氢化钠635毫克，并搅拌1.5小时。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取层依序用水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析法(溶剂：氯仿-乙酸乙酯(2∶1))精制。
将此化合物用载钯碳处理以脱保护，得到反式-4-[(6-二甲胺基-1-二氢吲哚基)羰基]环己胺(表8的参考例13-40)。
(6)除使用N-苄氧羰基-反式-4-[(5-硝基-1-二氢吲哚基)羰基]环己胺(以与参考例13-1同样的方法得到的化合物)做为起始原料外，以与上述(1)至(5)同样的方式，得到表8的参考例13-41至13-46的化合物。参考例13-47至13-52
于N-苄氧羰基-反式-4-[(5-羟基-1-二氢吲哚基)羰基]环己胺(以与参考例13-1同样的方法得到的化合物)的N，N-二甲基甲酰胺5毫升溶液中，添加碳酸钾451毫克及2-(二甲胺基)乙基氯化物盐酸盐238毫克，并于50℃搅拌19小时。把减压浓缩反应液后得的残余物的氯仿溶液，用水洗净且用硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。残余物用硅胶柱层析法(溶剂：氯仿-甲醇＝30∶1)精制。
于此化合物的甲醇10毫升-四氲呋喃10毫升的悬浮液中，添加10％载钯碳催化剂100毫克及甲酸铵920毫克，加热回流17小时。过滤不溶物且将滤液减压浓缩，得到反式-4-{[5-(2-二甲胺乙基)氧基-1-二氢吲哚基]羰基}环己胺(表8的参考例13-47)281mg。
另外，以与上述同样的方式，得到表8的参考例13-48至13-52的化合物。参考例14-1至14-16
将顺式-4-(叔丁氧羰胺基)环己烷羧酸400毫克，4-羟基哌啶216毫克，1-羟基苯并三唑244毫克，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐686毫克，N-甲基吗啉398微升及N，N-二甲基甲酰胺11毫升的混合物，于室温搅拌14小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用10％柠檬酸水溶液，水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将得到的残余物溶于二鎓烷5毫升中，添加4N-盐酸-二噁烷6毫升，于室温搅拌12小时。将反应液浓缩，在残余物中添加甲醇并减压浓缩。然后，向残余物中添加乙醚并减压浓缩，得到顺式-4-(4-羟哌啶子基羰基)环己胺·盐酸盐(表8的参考例14-1)。
另外，使用对应原料化合物，以与上述同样的方式，得到表8的参考例14-2至14-16的化合物(游离体化合物是通过将盐酸盐化合物的水溶液用碳酸钾饱和，用氯仿萃取后，将萃取液用硫酸钠干燥，再减压馏去溶剂而得到)。参考例15-1
于N-(叔丁氧羰基)哌嗪(1.0克)的二甲基甲酰胺(7毫升)溶液中，添加碳酸钾(742毫克)，继而添加丁基碘(1.09克)，在室温下搅拌15小时使其反应，得到N-叔丁氧羰基-N-丁基哌嗪。用盐酸进行酸处理，得到N-丁基哌嗪·2盐酸盐。
另外，以同样方式得到N-异丙基哌嗪·2盐酸盐。参考例15-2
于4-(叔丁氧羰基)哌啶酮(1.0克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，添加二甲胺盐酸盐(430毫克)。然后在冰冷下添加三乙胺(0.84毫升)及三乙酰氧基硼氢化物(1.17克)，在室温下搅拌3小时使其反应，得到N-叔丁氧羰基-4-二甲胺基哌啶。将其用盐酸进行酸处理，得到4-(二甲胺基)哌啶·2盐酸盐。参考例15-3
于N-甲酰基哌嗪(5.08克)与环己烷羰甲醛(7.50克)的二氯甲烷(50毫升)溶液中，于冰冷下添加三乙酰氧基硼氢化钠(10.51克)，并在室温下搅拌18小时使其反应，得到1-甲酰基-4-环己甲基哌嗪。将其用盐酸进行酸处理，得到1-(环己甲基)哌嗪·盐酸盐。参考例15-4
在1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶(0.900克)，2-氯嘧啶(0.666克)的四氢呋喃(4.5毫升)溶液中，慢慢添加60％氢化钠(0.232克)，2小时后，添加二甲基亚砜(1.0毫升)，并在室温下搅拌1日使其反应，得到1-叔丁氧羰基-4-(2-嘧啶氧基)哌啶。将此化合物用盐酸进行酸处理，得到4-(2-嘧啶氧基)哌啶·盐酸盐。
另外，以同样方式，得到以下化合物。
4-(5-氰基-2-吡啶氧基)哌啶·盐酸盐
4-(5-溴-2-嘧啶氧基)哌啶·盐酸盐
4-(对-硝基苯氧基)哌啶·盐酸盐参考例15-5
将N-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羰酸(700毫克)，吗啉(319微升)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺(712毫克)，1-羟基苯并三唑(495毫克)及N，N-二甲基甲酰胺(9毫升)的混合物，在室温下搅拌16小时使其反应，将得到的化合物用盐酸进行酸处理，得到4-(吗啉代羰基)哌啶·盐酸盐。
另外，以与上述同样的方式，得到以下化合物。
4-(二乙胺羰基)哌啶·盐酸盐
4-(N-甲基-N-苄胺羰基)哌啶·盐酸盐
4-(对氯苯胺羰基)哌啶·盐酸盐参考例15-6
将4-氨基-1-(叔丁氧羰基)哌啶(700毫克)，安息香酸(512毫克)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺(804毫克)，1-羟基苯并三唑(567毫克)及N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物，在室温下搅拌16小时使其反应，将得到的化合物用盐酸进行酸处理，得到4-(苯酰胺基)哌啶·盐酸盐。
另外，以与上述同样的方式，得到以下化合物。
4-(2-吡啶羰胺基)哌啶·盐酸盐
4-(环己羰胺基)哌啶·盐酸盐参考例15-7
将N-(叔丁氧羰基)哌嗪(700毫克)、N-甲基-N-苯基氨基甲酰氮(700毫克)及三乙胺(1.05毫升)的乙腈(7毫升)溶液，在室温下搅拌15小时使其反应，将得到的化合物用盐酸进行酸处理，得到1-(N-甲基-N-苯胺羰基)哌嗪·盐酸盐。参考例15-8
在N-甲酰基哌嗪(5.08克)及三乙胺(6.85毫升)的二氯甲烷(50毫升)溶液中，于冰冷下添加甲磺酰基氯(3.65毫升)，并在室温下搅拌18小时使其反应，得到1-甲酰基-4-甲磺酰基哌嗪。将此化合物用盐酸进行酸处理，得到1-甲磺酰基哌嗪·盐酸盐。另外，使用对应原料化合物，以同样方式，得到1-(苯磺酰基)哌嗪·盐酸盐。参考例15-9
在2-叔丁氧羰基-5-(羟甲基)异吲哚满0.99克的四氢呋喃10毫升溶液中，于冰冷下添加三乙胺0.84毫升及甲磺酰氯0.37毫升，在冰冷下搅拌1小时。于反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥后，减压馏去溶媒。于残留物中添加乙醇20毫升及二异丙基乙胺1.02毫升，并加热回流30分钟。将反应液减压浓缩，在残余物中添加乙酸乙酯及5％盐酸水溶液以萃取。将萃取液用硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物用硅胶层析法(溶剂：己烷-乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到油状物。将其溶于二噁烷5毫升中，添加4N-盐酸-二噁烷8毫升，并于室温下搅拌。添加乙醚20毫升滤取析出的沉淀物。用乙醚洗净，得到5-(乙氧甲基)异吲哚满·盐酸盐。
另外，以与上述同样方式，得到以下化合物。5-(甲氧甲基)异吲哚满·盐酸盐5-(异丙氧甲基)异吲哚满·盐酸盐参考例15-10
在5-氨基-2-叔丁氧羰基异吲哚满0.72克的二氯甲烷8毫升溶液中，添加三乙胺0.85毫升及氯碳酸甲酯0.35毫升，并于室温搅拌5小时。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶媒。将残余物用硅胶层析法(溶剂：氯仿-乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到油状物。将其溶于二噁烷5毫升中，添加4N-盐酸-二噁烷8毫升，在室温下搅拌。添加乙醚20毫升并滤取析出的沉淀物，用乙醚洗净，得到5-(甲氧羰胺基)异吲哚满·盐酸盐。
另外，以与上述同样的方式，得到以下化合物。5-(乙酰胺基)异吲哚满·盐酸盐参考例15-11
使用2-叔丁氧羰基-5-胺基异吲哚满(以与WO00/23428同样的方法得到的化合物)及二甲基甘氨酸做为原料，与参考例11-1同样的方式反应，得到5-(二甲胺基甲羰胺基)异吲吸满。
在以下的表1a至表1d及表2至表8中表示了上述实施例及参考例的化合物的化学结构式及物性值等(表中，“Me”表示甲基。另外，表中MS·APCI(m/z)表示质量分析值(大气压化学离子化质谱))。表1a
Figure A0181695700651
表1a(续)表1a(续)Table 1a(续)
Figure A0181695700681
表1a(续)
Figure A0181695700691
表1a(续)表1a(续)
Figure A0181695700711
表1a(续)
Figure A0181695700721
表1a(续)
Figure A0181695700731
表1a(续)
Figure A0181695700741
表1a(续)
Figure A0181695700751
表1b表1b(续)
Figure A0181695700771
Table 1b(续)
Figure A0181695700781
表1b(续)
Figure A0181695700791
表1b(续)
Figure A0181695700801
表1b(续)
Figure A0181695700811
表1b(续)
Figure A0181695700821
表1b(续)
Figure A0181695700831
表1c表1c(续)
Figure A0181695700851
表1c(续)
Figure A0181695700861
表1c(续)
Figure A0181695700871
表1c(续)
Figure A0181695700881
表1c(续)表1d表1d(续)
Figure A0181695700911
表1d(续)表1d(续)
Figure A0181695700931
表1d(续)
Figure A0181695700941
表1d(续)
Figure A0181695700951
表1d(续)
Figure A0181695700961
表1d(Continued)表1d(续)表1d(续)
Figure A0181695700991
表1d(续)
Figure A0181695701001
表1d(续)表1d(续)
Figure A0181695701021
表1d(续)
Figure A0181695701031
表1d续)
Figure A0181695701041
表1d(续)表1d(续)表2
Figure A0181695701071
表3
Figure A0181695701081
表3(续)表4
Figure A0181695701101
表4(Continued)
Figure A0181695701111
表4(续)
Figure A0181695701121
表5
Figure A0181695701131
表5(续)表5(续)表5(续)
Figure A0181695701161
表5(续)
Figure A0181695701171
表5(续)表5(续)
Figure A0181695701191
表5(续)表6
Figure A0181695701211
表6(续)
Figure A0181695701221
表6(Continued)
Figure A0181695701231
表6(续)
Figure A0181695701241
表6(续)
Figure A0181695701251
表6(续)表7
Figure A0181695701271
表7(续)表7(续)
Figure A0181695701291
表7(续)表8
Figure A0181695701302
表8(续)
Figure A0181695701311
表8(续)表8(续)
Figure A0181695701331
表8(续)表8(续)
Figure A0181695701351
表8(续)表8(续)表8(续)
Figure A0181695701381
表8(续)表8(续)
Figure A0181695701401
表8(续)表8(续)表8(续)
Figure A0181695701431

Claims (32)

1.一种用通式[I]表示的脂肪族含氮五员环化合物或其药理上容许的盐类；
Figure A0181695700021
式中：A表示-CH2-或-S-；R1表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基；X表示-N(R3)-、-O-或-CO-；R3表示氢原子或低级烷基；R2表示(1)可被取代的环基，其中该环基部分为
    (i)单环、双环或三环烃基，或
    (ii)单环、双环或三环杂环基；或
  (2)可被取代的氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为：
(1)可具有选自以下A组取代基中的相同或互异的1至3个取代基的环基，并且该环基部分为
    (i)单环、双环或三环烃基或
    (ii)单环、双环或三环杂环基；或者是
(2)可具有选自以下B组取代基中的相同或互异的1至2个取代基的氨基；A组取代基为：卤素原子；氰基；硝基；氧代基；羟基；羧基；氧化物基；氨基；氨基甲酰基；胺磺酰基；低级烷基；低级烷氧基；低碳烷酰基；低级烷氧羰基；低级烷氧基取代的低级烷酰基；低级烷氧羰基取代的低级烷氧基；低级烷氧羰基取代的低级烷氧羰基；低级烷硫基；低级烷磺酰基；二低级烷胺基取代的低级烷氧基；二低级烷胺基羧基；被选自氨基、氨基甲酰基、卤素原子、羟基，羧基、低级烷氧基及单或双取代的氨基中的基所取代的低级烷基；单或双取代的氨基；单或双取代的氨基甲酰基；经取代或未经取代的低级环烷基；经取代或未经取代的低级环烷基-CO-；经取代或未经取代的低级环烷基-低级烷基；经取代或未经取代的苯基；经取代或未经取代的苯基-O-；经取代或未经取代的苯基-CO-；经取代或未经取代的苯基-低级烷基；经取代或未经取代的苯基-O-低级烷基；经取代或未经取代的苯磺酰基；经取代或未经取代的苯基低级烷氧基；经取代或未经取代的苯基低级烷氧羰基；经取代或未经取代的低级环链烯基；经取代或未经取代的双环杂环基；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-O-；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-CO-；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-CO-低级烷基；及经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-低级烷基；以及B组取代基为：低级烷基；低级烷氧基取代的低级烷基；低级烷氧羰基取代的低级烷基；羟基低级烷基；羧基低级烷基；经取代或未经取代的低级环烷基；经取代或未经取代的低级环烷基-低级烷基；经取代或未经取代的苯基；经取代或未经取代的苯基-低级烷基；经取代或未经取代的双环烃基；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-低级烷基；及经取代或未经取代的双环杂环基-低级烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：当“选自A组取代基中的取代基”为单或双取代的氨基低级烷基、单或双取代的氨基或者是单或双取代的氨基甲酰基时，具有该取代基的取代基，是选自下列C组取代基中的取代基；当该“选自A组取代基中的取代基”为经取代的低级环烷基、经取代的低级环烷基-CO-、经取代的低级环烷基-低级烷基、经取代的苯基、经取代的苯基-O-、经取代的苯基-CO-、经取代的苯基-低级烷基、经取代的苯基-O-低级烷基、经取代的苯磺酰基、经取代的苯基低级烷氧基、经取代的苯基低级烷氧羰基、经取代的低级环链烯基、经取代的双环杂环基、经取代的单环5至6员杂环基、经取代的单环5至6员杂环基-O-、经取代的单环5至6员杂环基-CO-、经取代的单环5至6员杂环基-CO-低级烷基或经取代的单环5至6员杂环基-低级烷基之时，具有该取代基的取代基，是选自卤素原子、氰基、硝基、氧代基及下列C组取代基中的基；而当“选自B组取代基中的取代基”为选自经取代的低级环烷基、经取代的低级环烷基-低级烷基、经取代的苯基、经取代的苯基-低级烷基、经取代的双环烃基、经取代的单环5至6员杂环基、经取代的单环5至6员杂环基-低级烷基或经取代的双环杂环基-低级烷基之时，具有该取代基的取代基为选自下列C组取代基中的取代基；C组取代基为：低级烷基；羟基低级烷基；低级烷酰基；低级环烷羰基；低级烷氧基；低级烷氧羰基；低级烷磺酰基；二低级烷基取代的氨基甲酰基；二低级烷胺基取代的低级烷酰基；经取代或未经取代的苯基；经取代或未经取代的苯基-O-；经取代或未经取代的苯基-CO-；经取代或未经取代的苯基低级烷酰基；经取代或未经取代的苯基低级烷基；经取代或未经取代的苯基低级烷氧基；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-O-；经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-CO-；及经取代或未经取代的单环5至6员杂环基取代的氨基；C组取代基中，经取代的苯基部分或经取代的单环5至6员杂环基部分中的取代基，是选自卤素原子、氰基、硝基、氧代基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基及低级烷氧羰基中。
4.根据权利要求1至3项中任一项所述的化合物，其中R2为
(1)可被取代的环基，并且该环基部分为选自以下(i)至(iv)中的基：
(i)碳原子数3至7的单环烃基，
(ii)碳原子数9至11的双环烃基，
(iii)含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1至2个杂原子的单环杂环基，及
(iv)含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1至3个杂原子且由2个5至7员环缩合而成的双环杂环基；或
(2)经取代的氨基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2为
(1)可被取代的环基，并且该环基部分为选自苯基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、茚满基、茚基、萘基、四氢萘基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、四氢吡啶基、二氢哒嗪基、全氢化氮杂基、全氢硫氮杂基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、色满基、异色满基及萘啶基，以及它们的一部分或全部为饱和的环基中的基；或
(2)可被取代的氨基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为
(1)可被取代的环基，并且该环基部分为从由苯基、环己基、吡咯烷基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、全氢氮杂基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基及喹喔啉基、以及它们的一部分或全部为饱和的环基等组成的组中选择的基；或
(2)可被取代的氨基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为
(1)可被取代的环基，并且该环基部分为
从由吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、吡咯并吡啶基及二氢吡咯并吡啶基，以及它们的一部分或全部为饱和的环基所组成的组中选出的基；或
(2)可被取代的氨基。
8.根据权利要求1至3项任一项所述的化合物，其中R2为：
(1)可具有从以下A’组取代基中选择的相同或互异的1至3个取代基的环基，并且该环基部分为从由吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、吡咯并吡啶基及二氢吡咯并吡啶基，以及它们的一部分或全部为饱和的环基所组成的组中选出的基；或
(2)被选自以下B’组取代基中的相同或互异的1至2个取代基所取代的氨基；A’群取代基为：卤素原子、氰基、硝基、氧代基、氨基甲酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷氧基取代的低级烷基、单或双取代的氨基、单或双取代的氨基甲酰基、低级环烷基-CO-、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的苯基低级烷基、经取代或未经取代的单环5至6员杂环基、经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-O-；以及经取代或未经取代的单环5至6员杂环基-CO-；B’群取代基为：低级烷基、低级环烷基；低级烷氧基取代的低级烷基；嘧啶基、噻唑基及噻二唑基。
9.根据权利要求1至8项中任一项所述的化合物，其中X为-N(R3)-或-O-，R2为可被取代的环基。
10.根据权利要求1至8项中任一项所述的化合物，其中X为-CO-，R2为用下式表示的(1)可被取代的单环、双环或三环含氮杂环基，或(2)可被取代的氨基。
11.根据权利要求1至8项中任一项所述的化合物，其中X为-CO-或-O-，且A为-CH2-。
12.根据权利要求1至8项中任一项所述的化合物，其中X为-CO-或-O-，A为-CH2-，且R1为氢原子。
13.根据权利要求1至8项中任一项所述的化合物，其中X为-CO-，A为-CH2-，且R1为氢原子。
14.根据权利要求1至8项中任一项所述的化合物，其中X为-CO-，A为-CH2-，R1为氢原子，且R2为可被取代的环基。
15.根据权利要求1至8项中任一项所述的化合物，其中X为-CO-，A为-CH2-，R1为氢原子，且R2为可被取代的氨基。
16.根据权利要求1至15项中任一项所述的化合物，具有以下部分结构。
Figure A0181695700081
17.一种选自下列组的化合物或其药理上容许的盐类：
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-硝基-2-吡啶胺基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-氰基-2-吡啶胺基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(二甲胺羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(吗啉羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-溴-2-嘧啶氧基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-嘧啶胺羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(N-乙基-N-甲氧乙胺羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(N-乙基-N-异丙胺羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(N-甲基-N-丁胺羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-[(S)-2-甲氧甲基吡咯烷-1-基羰基]环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(3-氨基甲酰基哌啶子基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(3-硝基-2-吡啶胺基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-乙酰哌嗪-1-基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(2-异二氢氮茚基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-[4-(3-吡啶羰基)哌嗪-1-基羰基]环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(3-噻吩甲酰基)哌嗪-1-基羰基]环己胺基}乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基羰基]环己胺基}乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(顺式-2，6-二甲基吗啉基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-硝基-2-异二氢氮茚基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(哌啶子基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-氨基甲酰基哌啶子基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1-吡咯烷基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-环丙羰基哌嗪-1-基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-丙酰哌嗪-1-基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1-二氢吲哚基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-[4-(2-嘧啶氧基)吡咯烷基羰基]环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(5-溴-嘧啶氧基)哌啶子基羰基]环己胺基}乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(顺式-3，5-二甲基-4-苄基哌嗪-1-基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-环己羰胺基哌啶子基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4--(N-苯氨基甲酰基)哌嗪-1-基羰基]环己胺基}乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-乙氧羰基哌嗪-1-基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(2-噻吩基)哌啶子基羰基]环己胺基}乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1，1-二氧代基全氢-1，4-噻嗪-4-基羰基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(R)-4-氰基-3-[反式-4-(5-硝基-2-吡啶胺基)环己胺基]乙酰噻唑烷；
(R)-4-氰基-3-[反式-4-(5-氰基-2-吡啶氧基)环己胺基]乙酰噻唑烷；
(R)-4-氰基-3-[反式-4-(二甲胺羰基)环己胺基]乙酰噻唑烷；
(R)-4-氰基-3-[反式-4-(2-异二氢氮茚基羰基)环己胺基]乙酰噻唑烷；
(R)-4-氰基-3-[反式-4-(吗啉羰基)环己胺基]乙酰噻唑烷；及
(R)-4-氰基-3-[反式-4-(吡咯烷羰基)环己胺基]乙酰噻唑烷。
18.一种用通式[I]表示的脂肪族含氮五员环化合物或其药理上容许的盐的制法，式中，R1，R2及A的含义与下述相同；其特征在于，使通式[II]所示的化合物
Figure A0181695700111
式中：A表示-CH2-或-S-，Z1表示反应性残基；与通式(III)所示的化合物或其盐：
Figure A0181695700112
式中：R1表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基；X表示-N(R3)-、-O-或-CO-；R3表示氢原子或低级烷基；R2表示
(1)可被取代的环基，并且该环基部分为
   (i)单环、双环或三环烃基，或
   (ii)单环、双环或三环杂环基，或者
(2)可被取代的氨基；进行反应而制得，并按照期望将生成物制成药理上容许的盐。
19.一种通式[I-a]所示的脂肪族含氮五员环化合物或其药理上容许的盐的制法：
Figure A0181695700113
式中：R1，R21及A的含义与下述相同；其特征在于，使通式[IV]所示的化合物或其盐：
Figure A0181695700121
式中：A表示-CH2-或-S-；R1表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基；以及R4表示氨基的保护基；与通式[V]所示的化合物或其盐：
   R21-H                                    [V]式中：R21为用下式表示的(1)可被取代的单环、双环或三环含氮杂环基或者(2)可被取代的氨基；进行反应而得到通式[VI]所示的化合物或其盐：式中：R1、R4、R21及A的含义与上述相同；然后去除氨基保护基R4，并按照期望将生成物制成药理上容许的盐。
20.一种抑制二肽基肽酶IV活性的方法，使用权利要求1至17中任一项中所述的化合物。
21.一种疾病的治疗或预防方法，是向患者投有效量的权利要求1至17项中任一项所述的化合物。
22.根据权利要求21所述的治疗或预防方法，其中所述疾病是预期通过抑制二肽基肽酶IV活性而可改善病症的疾病。
23.根据权利要求21所述的治疗或预防方法，其中所述疾病为糖尿病。
24.根据权利要求21所述的治疗或预防方法，其中所述疾病为2型糖尿病。
25.权利要求1至17中任一项所述的化合物的用途，是做为二肽基肽酶IV抑制药而使用。
26.权利要求1至17中任一项所述的化合物的用途，是做为药物活性成分而使用。
27.权利要求1至17项中任一项所述的化合物的用途，是用于药物的制造。
28.根据权利要求26或27所述的用途，其中所述药物为预期通过抑制二肽基肽酶IV的活性而可改善病症的疾病治疗或预防用医药。
29.根据权利要求26或27所述的用途，其中所述药物为糖尿病的治疗或预防用药物。
30.根据权利要求26或27所述的用途，其中所述药物为2型糖尿病的治疗或预防用药物。
31.一种药物组合物，做为有效成分，含有权利要求1至17任一项中所述的化合物。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，是二肽基肽酶IV的抑制药。
CNB018169570A 2000-10-06 2001-10-05 脂肪族含氮五员环化合物 Expired - Fee Related CN1280269C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP308528/2000 2000-10-06
JP2000308528 2000-10-06
JP2000312562 2000-10-12
JP312562/2000 2000-10-12
JP2001099251 2001-03-30
JP099251/2001 2001-03-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1468217A true CN1468217A (zh) 2004-01-14
CN1280269C CN1280269C (zh) 2006-10-18

Family

ID=27344889

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018169570A Expired - Fee Related CN1280269C (zh) 2000-10-06 2001-10-05 脂肪族含氮五员环化合物
CNB018166741A Expired - Fee Related CN1257891C (zh) 2000-10-06 2001-10-05 含氮五员环化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018166741A Expired - Fee Related CN1257891C (zh) 2000-10-06 2001-10-05 含氮五员环化合物

Country Status (21)

Country Link
US (5) US7138397B2 (zh)
EP (2) EP1325910B1 (zh)
KR (2) KR100526091B1 (zh)
CN (2) CN1280269C (zh)
AT (2) ATE407924T1 (zh)
AU (4) AU2001294196B2 (zh)
BR (1) BR0114436A (zh)
CA (2) CA2424964C (zh)
DE (2) DE60135764D1 (zh)
DK (2) DK1325910T3 (zh)
ES (2) ES2312471T3 (zh)
HK (2) HK1055302A1 (zh)
HU (1) HUP0303391A3 (zh)
IL (2) IL154893A0 (zh)
MX (2) MXPA03003007A (zh)
NO (1) NO324519B1 (zh)
NZ (2) NZ525630A (zh)
PL (1) PL362545A1 (zh)
PT (2) PT1323710E (zh)
TW (1) TWI290919B (zh)
WO (2) WO2002030890A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1918119B (zh) * 2004-02-05 2011-08-31 杏林制药株式会社 双环酯类衍生物
CN101087757B (zh) * 2004-10-12 2013-01-02 格兰马克药品股份有限公司 二肽基肽酶ⅳ抑制剂、含有它们的药用组合物及其制备方法
CN103599539A (zh) * 2008-01-17 2014-02-26 田边三菱制药株式会社 包括sglt抑制剂与dpp4抑制剂的组合疗法

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10123163A1 (de) * 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
KR20040015298A (ko) 2001-06-27 2004-02-18 스미스클라인 비참 코포레이션 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
DE20220238U1 (de) * 2002-02-28 2003-05-08 Probiodrug AG, 06120 Halle Glutaminyl basierte DPIV Inhibitoren
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
DE10213051B4 (de) 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
HUP0202001A2 (hu) * 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
AU2003248259A1 (en) * 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7238724B2 (en) 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
GB0224830D0 (en) 2002-10-24 2002-12-04 Sterix Ltd Compound
EP1556040A1 (en) * 2002-10-24 2005-07-27 Sterix Limited Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 and type 2
DE10252666A1 (de) 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
US7550590B2 (en) * 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1464335A3 (en) * 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
CN100451004C (zh) * 2003-03-31 2009-01-14 大正制药株式会社 嘧啶衍生物
US20090137658A1 (en) * 2003-05-06 2009-05-28 Tanabe Seiyaku Co.,Ltd. Benzenesulfonic acid salt compounds
GB0310593D0 (en) * 2003-05-08 2003-06-11 Leuven K U Res & Dev Peptidic prodrugs
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
DK1638970T3 (da) 2003-06-20 2011-01-03 Hoffmann La Roche Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) * 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
HU227684B1 (en) 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
JP2007513058A (ja) * 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7291744B2 (en) 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
KR20170005163A (ko) 2003-11-17 2017-01-11 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
CA2548918C (en) 2003-12-11 2013-05-21 Mitsubishi Pharma Corporation Alpha-amino acid derivatives and use thereof as medicines
US7326784B2 (en) * 2003-12-19 2008-02-05 Altana Pharma Ag Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano-imidazo-pyridines derivatives
EP2165703A3 (en) 2004-01-20 2012-03-28 Novartis Pharma AG Direct compression formulation and process
AP2006003700A0 (en) 2004-02-13 2006-08-31 Warner Lambert Co Androgen receptor modulators
CN1922139B (zh) * 2004-02-18 2010-12-29 杏林制药株式会社 双环酰胺衍生物
JP4689599B2 (ja) * 2004-02-27 2011-05-25 杏林製薬株式会社 ビシクロ誘導体
US7348346B2 (en) 2004-03-08 2008-03-25 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US20090036448A1 (en) * 2004-03-30 2009-02-05 Taisho Pharmecutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and methods of treatment related to the use thereof
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
CA2562672C (en) 2004-04-22 2009-09-29 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
TW200604167A (en) * 2004-04-27 2006-02-01 Astellas Pharma Inc Pyrrolidine derivatives
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023507A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023632A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0513020A (pt) * 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006011035A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
ATE553077T1 (de) * 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
WO2006012441A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Susan Marie Royalty Peptidase inhibitors
US20080090863A1 (en) * 2004-09-30 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine Derivatives and Their Use as Medicaments for Treating Diseases Related to Mch Receptor
MX2007004305A (es) * 2004-10-12 2007-06-18 Glenmark Pharmaceuticals Sa Inhibidores novedosos de dipeptidil peptidasa iv, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimientos para su preparacion.
US7872124B2 (en) * 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
EP1879881A2 (en) * 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
AU2006239929B2 (en) * 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20090287710A1 (en) * 2005-05-31 2009-11-19 Koninklijke Philips Electronics, N.V. Portable storage media, host device and method of accessing the content of the portable storage media by the host device
US20090317376A1 (en) 2005-06-06 2009-12-24 Georgetown University Medical School Compositions And Methods For Lipo Modeling
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP5101489B2 (ja) * 2006-03-08 2012-12-19 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
EP2369341A3 (en) * 2006-04-11 2012-01-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
WO2007148185A2 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JP2010120851A (ja) * 2007-02-09 2010-06-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 二量化シクロ誘導体
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JPWO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
MX2010007593A (es) * 2008-01-10 2010-10-13 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Derivados novedosos de acil cianopirrolidinas.
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2010016584A1 (ja) * 2008-08-07 2010-02-11 杏林製薬株式会社 ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
WO2010039124A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Benzenesulfonic acid salt compounds
US7876263B2 (en) * 2009-02-24 2011-01-25 Raytheon Company Asymmetrically thinned active array TR module and antenna architecture
US7965235B2 (en) * 2009-02-24 2011-06-21 Raytheon Company Multi-channel thinned TR module architecture
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2729468A4 (en) * 2011-07-05 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme TRICYCLIC HETEROCYCLES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102875558A (zh) * 2012-11-05 2013-01-16 贵州大学 2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
MY176401A (en) 2014-04-24 2020-08-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel disubstituted 1,2,4-triazine compound
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
WO2019154859A1 (en) * 2018-02-06 2019-08-15 Universität Heidelberg Fap inhibitor
CN108218865B (zh) * 2018-03-31 2020-06-26 济南市儿童医院 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN108456207B (zh) * 2018-03-31 2020-11-20 浙江药苑生物科技有限公司 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN114288292B (zh) * 2021-12-10 2023-06-13 中南大学湘雅医院 芳香族化合物作为神经丛素蛋白-b2的激活剂以及在制备治疗骨质疏松症药物中的应用
WO2023233024A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Universiteit Antwerpen Dpp9 binding compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512481B1 (en) * 1996-10-10 2003-01-28 Teratech Corporation Communication system using geographic position data
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6316612B1 (en) * 1997-08-22 2001-11-13 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Xylofuranosly-containing nucleoside phosphoramidites and polynucleotides
US6484015B1 (en) * 1997-10-27 2002-11-19 Lucent Technologies Inc. Portable telephone antenna
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) * 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
JP3551122B2 (ja) * 2000-04-07 2004-08-04 日本電気株式会社 携帯電話装置
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1918119B (zh) * 2004-02-05 2011-08-31 杏林制药株式会社 双环酯类衍生物
CN101087757B (zh) * 2004-10-12 2013-01-02 格兰马克药品股份有限公司 二肽基肽酶ⅳ抑制剂、含有它们的药用组合物及其制备方法
CN103599539A (zh) * 2008-01-17 2014-02-26 田边三菱制药株式会社 包括sglt抑制剂与dpp4抑制剂的组合疗法
CN101932321B (zh) * 2008-01-17 2016-05-18 田边三菱制药株式会社 包括sglt抑制剂与dpp4抑制剂的组合疗法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE407924T1 (de) 2008-09-15
EP1325910A1 (en) 2003-07-09
MXPA03003006A (es) 2003-07-14
AU9419601A (en) 2002-04-22
US7332487B2 (en) 2008-02-19
EP1325910B1 (en) 2008-09-17
US20040229926A1 (en) 2004-11-18
US7138397B2 (en) 2006-11-21
WO2002030890A8 (fr) 2002-05-16
IL154893A (en) 2008-04-13
CN1468216A (zh) 2004-01-14
KR20030041149A (ko) 2003-05-23
KR100555014B1 (ko) 2006-03-03
US20060241146A1 (en) 2006-10-26
EP1323710A1 (en) 2003-07-02
DE60135764D1 (de) 2008-10-23
CA2424600C (en) 2008-12-02
AU9419701A (en) 2002-04-22
IL154893A0 (en) 2003-10-31
BR0114436A (pt) 2003-07-01
EP1325910A4 (en) 2005-05-18
CA2424964C (en) 2007-12-04
AU2001294197C1 (en) 2005-05-19
US20080153821A1 (en) 2008-06-26
NZ524974A (en) 2005-10-28
CN1257891C (zh) 2006-05-31
AU2001294196B2 (en) 2005-11-17
CA2424600A1 (en) 2003-04-02
TWI290919B (en) 2007-12-11
WO2002030891A8 (fr) 2002-05-16
KR20030041148A (ko) 2003-05-23
CA2424964A1 (en) 2002-04-18
US20040063935A1 (en) 2004-04-01
EP1323710A4 (en) 2005-05-18
DK1325910T3 (da) 2008-11-10
ES2312472T3 (es) 2009-03-01
HK1055302A1 (en) 2004-01-02
AU2001294197B2 (en) 2004-09-16
DK1323710T3 (da) 2008-12-01
ATE408597T1 (de) 2008-10-15
US7160877B2 (en) 2007-01-09
DE60135862D1 (de) 2008-10-30
HUP0303391A3 (en) 2004-04-28
CN1280269C (zh) 2006-10-18
HUP0303391A2 (hu) 2004-03-01
PL362545A1 (en) 2004-11-02
PT1325910E (pt) 2008-10-27
EP1323710B1 (en) 2008-09-10
WO2002030890A1 (fr) 2002-04-18
ES2312471T3 (es) 2009-03-01
HK1055301A1 (en) 2004-01-02
US7666869B2 (en) 2010-02-23
MXPA03003007A (es) 2003-07-14
US20050054678A1 (en) 2005-03-10
US6849622B2 (en) 2005-02-01
NO20031490L (no) 2003-06-02
NZ525630A (en) 2004-10-29
NO324519B1 (no) 2007-11-12
KR100526091B1 (ko) 2005-11-08
WO2002030891A1 (fr) 2002-04-18
NO20031490D0 (no) 2003-04-02
PT1323710E (pt) 2008-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1468217A (zh) 脂肪族含氮五员环化合物
CN100347170C (zh) 具有dpp－iv抑制活性的氮杂二环辛烷与壬烷衍生物
CN1189467C (zh) 药学活性磺酰胺衍生物
CN1918119A (zh) 双环酯类衍生物
CN1549816A (zh) 作为阿立新受体拮抗药的n-芳酰基环胺衍生物
CN1745063A (zh) 阻碍二肽基肽酶ⅳ的化合物
CN1902172A (zh) 用于治疗代谢障碍的作为11－β－HSD1抑制剂的N－酰化－3－(苯甲酰基)－吡咯烷类化合物
CN1633297A (zh) 作为黑皮质素－4受体激动剂的酰化哌啶衍生物
CN1905868A (zh) Dpp－iv抑制剂
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN1703408A (zh) 作为葡糖激酶激活剂、可用于治疗ⅱ型糖尿病的取代的(噻唑－2－基)酰胺或磺酰胺
CN101031565A (zh) 取代的2h－1,3－苯并噁嗪－4(3h)－酮
CN1929737A (zh) Hiv整合酶抑制剂
CN1098409A (zh) α-哌嗪酮及其应用
CN86102761A (zh) N-吲哚基乙基-磺酰胺类其制备方法及用途
CN1993358A (zh) 作为趋化因子受体拮抗剂的噻唑衍生物
CN1802187A (zh) 趋化因子受体的苯并噁嗪基－酰胺基环戊基－杂环调节剂
CN1019393B (zh) 制备n-[(4-哌啶基)烷基]取代的双环稠合的唑与噻唑胺之方法
CN1045583A (zh) 四氢苯并咪唑衍生物
CN1058401A (zh) 抗肿瘤组合物和治疗方法
CN1070480C (zh) 用于治疗病毒感染的2－氨基－苯并噁嗪酮
CN1209368C (zh) 新的乙酰胺衍生物及其用途
CN1023602C (zh) 制备抑制精神的3-哌嗪基苯并唑类衍生物的方法
CN1278820A (zh) 作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的吡咯并吡咯酮衍生物
CN1771249A (zh) 作为凝血因子Xa抑制剂用于治疗血栓形成的1－N－苯基－2－N－苯基吡咯烷－1,2－二甲酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: TANABE MITSUBISHI PHARMACEUTICAL CO.

Free format text: FORMER OWNER: TANADE SEIYAKU CO., LTD.

Effective date: 20090710

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20090710

Address after: Osaka Japan

Patentee after: Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

Address before: Osaka Japan

Patentee before: Tanabe Seiyaku Co., Ltd.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20061018

Termination date: 20101005