WO2002030891A1 - Composes aliphatiques azotes a noyau a cinq elements - Google Patents

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Kenji Arakawa
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Definitions

  • the present invention relates to a novel aliphatic nitrogen-containing five-membered ring compound having an excellent inhibitory activity against dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) and useful as a medicament.
  • DPP IV dipeptidyl peptidase IV
  • Dipeptidyl peptidase IV is a serine that specifically hydrolyzes XaPro or XaA1a (Xa may be any amino acid) dipeptide from the N-terminus of the polypeptide chain. It is a kind of proteases.
  • DPP IV also referred to as CD26
  • CD26 DPP IV
  • GLP-1 (glucagon-like peptide 1) is a peptide hormone that functions to amplify insulin secretion mainly in a glucose-dependent manner, and is mainly secreted after meals from the lower small intestine and acts on the knee. There are also reports suggesting that GLP-1 has an antifeedant effect. DPP IV hydrolyzes and inactivates this GLP-1 and produces a peptide that acts as an antagonist of GLP-1.
  • DPP IV inhibitors are considered to be useful for the prevention and treatment of diabetes (particularly type 2 diabetes). It can also be triggered by impaired glucose tolerance Is effective in the prevention and treatment of other diseases that are exacerbated (hyperglycemia (eg, postprandial hyperglycemia), hyperinsulinemia, diabetic complications (eg, kidney and neuropathy), lipid metabolism disorders, obesity, etc.) Is expected.
  • hyperglycemia eg, postprandial hyperglycemia
  • hyperinsulinemia eg, diabetic complications (eg, kidney and neuropathy)
  • lipid metabolism disorders e.g., obesity, etc.
  • DPP IV DPP IV
  • CD26 DPP IV
  • the expression of DPP IV (CD26) on the surface of T cells is induced by activation of T cells in immune system cells, and plays an important role in T cell activation and proliferation.
  • this enzyme There is also interest in the relationship between this enzyme and its pathological conditions in collagen metabolism disorders and immune disorders. For example, in rheumatoid patients, the peripheral blood T cell positive rate of DP PIV (CD26) is increased, and high DP PIV activity is detected in urine of nephritis patients.
  • DPP IV (CD 26) is thought to play an important role in the entry of HIV into lymphocytes.
  • substances that inhibit DPP IV are useful for autoimmune diseases (eg, arthritis, rheumatoid arthritis), osteoporosis, acquired immunodeficiency syndrome (AI DS), transplant organs / tissue rejection, etc.
  • autoimmune diseases eg, arthritis, rheumatoid arthritis
  • osteoporosis e.g., osteoporosis
  • AI DS acquired immunodeficiency syndrome
  • transplant organs / tissue rejection e.g, transplant organs / tissue rejection, etc.
  • preventive or therapeutic effects are expected.
  • the present invention provides a novel aliphatic nitrogen-containing five-membered cyclic compound having an excellent DPPIV inhibitory action. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found a novel aliphatic nitrogen-containing five-membered ring compound having a DPP IV inhibitory effect, and completed the present invention.
  • A represents _CH 2 — or one S—
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a lower alkoxy lower alkyl group
  • X represents _ N (R 3 ) —, —O—, or one CO—
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 is (1) an optionally substituted cyclic group, wherein the cyclic group moiety is (i) a monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon group or
  • the target compound [I] of the present invention may have optical isomers based on asymmetric carbon, and the present invention includes any of these optical isomers and also includes a mixture thereof.
  • examples of the lower alkyl group, lower alkylthio group, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxy group, and lower alkylamino group include linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms. Numbers 1 to 4 are listed.
  • Examples of the lower alkanoyl group and lower alkanoylamino group include linear or branched ones having 2 to 7 carbon atoms, especially 2 to 5 carbon atoms.
  • the lower cycloalkyl group and the lower cycloalkenyl group include those having 3 to 8 carbon atoms, particularly those having 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the lower alkylene group include linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 4 carbon atoms.
  • the lower alkenyl group and the lower alkenylene group include those having 2 to 7 carbon atoms, especially those having 2 to 5 carbon atoms.
  • examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • specific examples of the hydrogen atom or lower alkyl group represented by R 3 include a hydrogen atom and a methyl group. Of these, a hydrogen atom is more preferred.
  • specific examples of the “hydrogen atom, lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group or lower alkoxy lower alkyl group” represented by R 1 include, for example, a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxymethyl And methoxymethyl groups. Of these, a hydrogen atom is preferred.
  • Such monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon groups include those having 3 to 15 carbon atoms, which may be partially or wholly saturated.
  • Examples of the monocyclic hydrocarbon group include those having 3 to 7 carbon atoms, and specific examples include a phenyl group, a cyclohexyl group, a cyclopentyl group, a cyclobutyl group, and a cyclopropyl group.
  • bicyclic hydrocarbon group examples include those having 9 to 11 carbon atoms. Specifically, an indanyl group, an indenyl group, a naphthyl group, a tetrahydronaphthyl group, and a case where some or all of these are saturated Cyclic group.
  • the tricyclic hydrocarbon group is preferably a group having 12 to 15 carbon atoms, specifically, a fluorenyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, and a cyclic group in which some or all of these groups are saturated. And the like.
  • the monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic group includes, for example, 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a part or all of which are saturated. And a monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic group.
  • the monocyclic heterocyclic group is selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Pyrrolidinyl group imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, oxolanyl group, thiolanyl group, pyrrolinyl group, imidazolinyl group, pyrazolinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, furoxyl group , Cenyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, viranyl, tetrahydropyridyl, dihydro Examples include a pyridazinyl group, a perhydrazine azepinyl group, a perhydrothiazepinyl group, and
  • the bicyclic heterocyclic group is a heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and has two saturated or unsaturated 5- to 7-membered rings. Examples include a heterocyclic group obtained by condensation.
  • Indolinyl group isoindolinyl group, indolyl group, indazolyl group, isoindolyl group, benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, benzodioxolanyl group, benzochenyl group, benzofuryl group, thienopyridyl group, thiazolopyridyl group , Pyrroyl pyridyl, dihydropyropyridyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, cinnolinyl, chromanyl, isochromanyl, naphthyridinyl, and some or all of these are saturated And the like.
  • the tricyclic heterocyclic group is a heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and has three saturated or unsaturated 5- to 7-membered rings. Examples include a heterocyclic group obtained by condensation.
  • Examples include benzoxolanopyrimidinyl group,] 3-hydroxylporinyl group, carbazolyl group, phenothiazinyl group, phenoxazinyl group, and cyclic groups in which some or all of these groups are saturated.
  • cyclic groups monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon groups or monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic groups
  • R 2 The “optionally substituted cyclic group (monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon group or monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic group)” represented by R 2 is unsubstituted However, they may have the same or different 1 to 3 substituents.
  • the substituent in the cyclic group is not particularly limited, but specific examples include a substituent selected from the following “group A substituents”, of which “ ⁇ ′ group substituent” is more preferable.
  • the “optionally substituted amino group” represented by R 2 may be unsubstituted, but may have 1 to 2 identical or different substituents. May be an amino group (mono- or di-substituted amino group).
  • the substituent in the amino group is not particularly limited, but specific examples thereof include, for example, substituents selected from the following “Group I substituents”, and among them, “Group I” substituents are more preferable.
  • a mino group (mono- or di-substituted amino group) is preferable, and more specifically, a “lower alkyl group (methyl group, ethyl group, isopropyl group, butyl group, etc.), a lower cycloalkyl group, a lower alkoxy-substituted lower alkyl group, An amino group substituted with one or two same or different substituent (s) selected from the group consisting of a pyrimidinyl group, a thiazolyl group and a thiadiazolyl group "is preferable. this house,
  • (I) Amino di-substituted with the same or different substituents selected from lower alkyl groups (such as methyl group, ethyl group, isopropyl group, and butyl group), lower cycloalkyl groups and lower alkoxy-substituted lower alkyl groups. Group; or
  • amino groups disubstituted with the same or different substituents selected from lower alkyl groups eg, methyl group, ethyl group, isopropyl group, butyl group
  • lower cycloalkyl groups and lower alkoxy-substituted lower alkyl groups are particularly preferable. .
  • Halogen atom (Cl, F, Br, etc.); cyano group; nitro group; oxo group; hydroxy group; carbonyl group; oxydyl group; amino group; labamoyl group; aminosulfonyl group; lower alkyl group; A lower alkanoyl group; a lower alkoxyl group; a lower alkoxy-substituted lower alkanoyl group; a lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkoxy group;
  • each of the substituents in the substituted amino group is not particularly limited. Is, for example, a substituent of Group C described below. );
  • substituents in the substituted amino group or the rubamoyl group are not particularly limited, but specific examples thereof include the substituents of Group C described below.);
  • a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl group is A substituted or unsubstituted lower cycloalkyl group,.
  • a substituted or unsubstituted lower cycloalkenyl group such as a cyclobutenyl group
  • a substituted or unsubstituted bicyclic heterocyclic group such as a cyclobutenyl group
  • each of the substituents in the substituted lower cycloalkyl group, the substituted phenyl group, the substituted lower cycloalkenyl group, the substituted bicyclic heterocyclic group, or the substituted monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group is particularly preferable.
  • Specific examples include, but are not limited to, halogen atoms (such as Cl, F, and Br), cyano groups, nitro groups, oxo groups, and substituents of the group C substituent described below.
  • Examples of the monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group include a monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. , In particular,
  • Examples include a thiazolyl group, a thiadiazolyl group and a phenyl group.
  • the bicyclic heterocyclic group moiety includes a bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and formed by condensing two 5- to 6-membered rings. And specifically include an isoindolinyl group and an indolinyl group. ).
  • a halogen atom (C 1 or the like); a cyano group; a nitro group; an oxo group; a lower alkyl group; a lower alkoxy group; a lower alkanoyl group; a lower alkoxy group; a lower alkoxy group; a lower alkoxy-substituted lower alkyl group;
  • Mono- or di-substituted amino groups (such as lower cycloalkylcarbonyl-substituted amino groups),
  • Substituted or unsubstituted phenyl group phenyl group, halophenyl group, etc.
  • substituted or unsubstituted phenyl lower alkyl group phenyl lower alkyl group, halo phenyl lower alkyl group, etc.
  • a substituted or unsubstituted monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group (such as a phenyl group)
  • a substituted or unsubstituted monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group 0- (such as a pyrimidinyloxy group and a hachipyrimidinyloxy group),
  • a substituted or unsubstituted monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group—CO— (pyridylcarbonyl group, chenylcarbonyl group, etc.).
  • each monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group moiety includes a monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Specific examples include a pyridyl group, a pyrimidinyl group, and a phenyl group. It is. )
  • Group B substituents include:
  • the substituent in the substituted lower cycloalkyl group, the substituted phenyl group, the substituted bicyclic hydrocarbon group, the substituted monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group, or the substituted bicyclic heterocyclic group is Although neither is particularly limited, specific examples include the substituents of the group C substituent described below.
  • bicyclic hydrocarbon group portion examples include a bicyclic hydrocarbon group having 9 to 11 carbon atoms, and specific examples include an indanyl group.
  • Examples of the monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group include a monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Specifically,
  • bicyclic heterocyclic group portion two saturated or unsaturated 5- or 6-membered rings containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom are condensed. And specific examples include a benzodioxolanyl group. ).
  • Group B substituents include:
  • Lower alkyl groups (such as methyl, ethyl, isopropyl, and butyl groups), lower cycloalkyl groups, lower alkoxy-substituted lower alkyl groups, pyrimidinyl groups, thiazolyl groups, and thiadiazolyl groups.
  • Particularly preferred Group B substituents include:
  • R 2 is a disubstituted amino group
  • Lower alkyl groups (methyl, ethyl, isopropyl, butyl, etc.), lower cycloalkyl groups, lower alkoxy-substituted lower alkyl groups;
  • R 2 is a monosubstituted amino group
  • Substituted or unsubstituted monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group 0— (pyridyloxy group, etc.), substituted or unsubstituted monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group—CO— (pyridylcarbonyl group and
  • Halogen atoms (Cl, F, Br, etc.), cyano groups, nitro groups, oxo groups, lower alkyl groups, lower alkoxy groups, lower alkanoyl groups, and
  • Examples of the monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group include a monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. , In particular,
  • Examples include a thiazolyl group, a thiadiazolyl group and a phenyl group.
  • R 2 is preferably a cyclic group which may be substituted, as a preferred example.
  • R 2 is a compound represented by the formula:
  • Preferable examples include (1) an optionally substituted monocyclic, bicyclic or tricyclic nitrogen-containing heterocyclic group or (2) an optionally substituted amino group.
  • the trans isomer compound is more preferable because a higher DP PIV inhibitory activity can be obtained. That is, in the target compound [I] of the present invention,
  • R 2 is (1) a cyclic group optionally having 1 to 3 substituents, which are the same or different and selected from group A substituents, wherein the cyclic group moiety is (i) a monocyclic ring, A bicyclic or tricyclic hydrocarbon group, or (ii) a monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic group, or
  • compound [I] or R 2 of the compound group 1 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-N-phenyl
  • R 2 is
  • a cyclic group which may be substituted wherein the cyclic group moiety is a phenyl group, a cyclohexyl group, a cyclopentyl group, a cyclobutyl group, Propyl group, indanyl group, indenyl group, naphthyl group, tetrahydronaphthyl, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, oxolanyl group, thiolanyl group, pyrrolinyl group, imidazolinyl group, pyrazolinyl group, pyridolyl group, imidazolyl group, imidazolyl group Triazolyl, tetrazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxdiazolyl, chenyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl,
  • a cyclic group which may be substituted wherein the cyclic group portion is a phenyl group, a cyclohexyl group, a pyrrolidinyl group, a tetrazolyl group,
  • a cyclic group which may be substituted wherein the cyclic group part is a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, an indolinyl group Or a group selected from the group consisting of an isoindolinyl group, a pyropyridyl pyridyl group, a dihydropyrropyridyl pyridyl group, and a cyclic group partially or wholly saturated with them; or
  • a cyclic group which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from A ′ group substituents, wherein the cyclic group portion is
  • R 2 is an optionally substituted cyclic group. (Compound group 7)
  • R 2 has the formula:
  • X is —CO— or —O—, A is —CH 2 —, and R 1 is a hydrogen atom;
  • X is -CO- or -0-, A is -S-, and R 1 is a hydrogen atom;
  • X is -CO-, a S- A gar, compounds wherein R 1 is hydrogen atom; where X is -CO-, A is -S-, R 1 is a hydrogen atom, A group of compounds in which R 2 is an optionally substituted cyclic group;
  • a more preferred compound group includes the following partial structure: And a compound group having the formula:
  • preferred specific compounds include the following compounds;
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory effect on the enzyme activity of DPP IV.
  • superior to human DP PIV It has an excellent inhibitory effect.
  • DPP IV ie, type IV dipeptidyl peptidase
  • High selectivity for DPP IV is converted to DPP IV.
  • target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof improves insulin secretion response to an oral glucose load through its DPPIV inhibitory action.
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is obtained by inhibiting a disease associated with DP PIV (a disease mediated by DP PIV), that is, by inhibiting the enzymatic activity of DP PIV. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases that are expected to improve their condition.
  • Such diseases include, for example, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), hyperglycemia (eg, postprandial hyperglycemia, etc.), hyperinsulinemia, diabetic complications (eg, renal disorder, neuropathy) Etc.), obesity, overeating, abnormal lipid metabolism (eg, hyperlipidemia such as hypertridariseridemia), autoimmune diseases (eg, arthritis, rheumatoid arthritis, etc.), osteoporosis, acquired immunodeficiency syndrome ( AIDS) and rejection of transplanted organs and tissues.
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • hyperglycemia eg, postprandial hyperglycemia, etc.
  • hyperinsulinemia eg, diabetic complications (eg, renal disorder, neuropathy) Etc.)
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.
  • hyperinsulinemia eg, postprandial hyperglycemia, etc.
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is particularly useful as a drug for preventing or treating diabetes (particularly type 2 diabetes).
  • the compound of the present invention has low toxicity and has high safety when used as a pharmaceutical compound. It also has excellent pharmacokinetic properties [bioavailability, in vitro metabolic stability (stability in human liver homogenate), P450 inhibitory activity, binding to proteins, etc.].
  • the DP PIV inhibitory effect of the compound of the present invention and its pharmacodynamic effect can be determined by known methods or methods equivalent thereto (WO 98/19998; WOO 0/34241). Hoist et al., Diabetes ⁇ 47, 1663-1670, 1998; Augustyns et al., Current Medicinal Chemistry, 6, 311-327, 1999; Meester et al., Immunol. Today, 20, 367-375, 1999; Fleicher et al., Immunol. Today, Volume 15, 180-184. P. 1994).
  • the target compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound [I] include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, and the like.
  • Organic acid salts such as citrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate or maleate are exemplified.
  • a salt with a base for example, an alkaline metal salt such as a sodium salt or a potassium salt or an alkaline earth metal salt such as a calcium salt.
  • the target compound [I] of the present invention or a salt thereof includes any of its inner salts and adducts, solvates and hydrates thereof.
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally.
  • Tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants Etc. can be used as conventional pharmaceutical preparations.
  • the compound of the present invention is used together with activators or diluents such as binders, disintegrants, bulking agents, fillers, lubricants and the like, which are acceptable in general medicaments, and formulated and used in a usual manner. be able to.
  • the dose of the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, age of the patient, body weight and condition, but is usually about 0.01 to 300 mg / day. kg, especially about 0.1 to 3 Omg / kg.
  • the target compound [I] of the present invention can be produced by the following (Method A) to (Method B), but is not limited thereto.
  • the target compound [I] of the present invention has the general formula [II]:
  • Z 1 represents a reactive residue
  • A has the same meaning as described above, and a compound represented by the following general formula [III]:
  • a salt of the compound [III] for example, a salt with an inorganic acid such as a hydrochloride or a sulfate or an inorganic base such as an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt can be used.
  • an inorganic acid such as a hydrochloride or a sulfate
  • an inorganic base such as an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt
  • halogen atom lower alkylsulfonyl O alkoxy group
  • the reactive residue conventional such ⁇ reel sulfonyl O carboxymethyl group can be preferably used, especially a halogen atom.
  • reaction of compound [II] with compound [III] or a salt thereof can be carried out in the presence or absence of a deoxidizing agent in a suitable solvent or without a solvent.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, ether, dioxane, ethyl acetate, Toluene, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • acetonitrile methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, ether, dioxane, ethyl acetate, Toluene, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • This reaction suitably proceeds at 0 to 120 ° C, particularly at room temperature to 80 ° C.
  • the deoxidizing agent examples include inorganic bases (eg, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, and alkali metal alkoxides such as sodium).
  • inorganic bases eg, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, and alkali metal alkoxides such as sodium).
  • organic bases eg, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc. It can be used favorably.
  • R 21 is the formula:
  • an optionally substituted monocyclic, bicyclic be properly represents the tricyclic nitrogen-containing heterocyclic group, or (2) an optionally substituted amino group, R 1 and A has the same meaning as described above,
  • R 4 represents a protecting group for an amino group, and R 1 and A have the same meaning as described above;
  • R 1 R 4 , R 21 and A have the same meaning as described above,
  • salts of the compounds [IV] to [VI] for example, salts with inorganic acids such as hydrochlorides and sulfates or salts with inorganic bases such as alkali metal salts and alkaline earth metal salts can be used.
  • reaction of compound [IV] or a salt thereof with compound [V] or a salt thereof can be carried out in the presence or absence of a condensing agent, in a suitable solvent or without a solvent.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, acetate nitrile, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, acetone, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ether, dioxane, ethyl acetate, toluene, Methylene chloride, dichloroethane, chloroform, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • acetate nitrile methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, acetone, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ether, dioxane, ethyl acetate, toluene, Methylene chloride, dichloroethane, chloroform, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • the present reaction suitably proceeds at 0 to 120 ° C, particularly at room temperature to 80 ° C.
  • condensing agent examples include O-benzotriazole-1-yl-N, N, N, N, N-tetramethylperoniumhexafluorophosphate, DCC (dicyclohexylcarbodiimide), EDC (1 —Ethyl— 3 _ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide), chloroformates (eg, ethyl chloroformate, isoptyl chloroformate), luponyldiimidazole, and the like can be suitably used.
  • bases sodium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ndese-7-ene, etc.
  • an additive such as trihydroxybenzotriazole or 1-hydroxysuccinimide can also be added to the above condensing agent.
  • the subsequent removal of the amino group-protecting group (R 4 ) of compound [VI] can be carried out by a conventional method.
  • acid treatment, base treatment, or the like in a suitable solvent or without a solvent. can be carried out by catalytic reduction.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • examples include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, dioxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, ether, tetrahydrofuran, and ethyl acetate. It is better to use toluene or a mixed solvent of these as appropriate.
  • This reaction suitably proceeds at a temperature of from 78 ° C to 80 ° C, particularly from 0 ° C to room temperature.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid can be suitably used.
  • the base examples include inorganic bases (eg, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, alkali metal alkoxides such as sodium, water Sodium oxide, alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, etc.) or organic base (for example, triethylamine, diisopropylethylamine, morpholine, N-methylmorpholine, pyridine, piperidine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine) Etc.) can be preferably used.
  • inorganic bases eg, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, alkali metal alkoxides such as sodium, water Sodium oxide, alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, etc.
  • the catalytic reduction reaction can be performed in a hydrogen atmosphere by suitably using palladium carbon, palladium hydroxide carbon, platinum oxide, Raney nickel, or the like.
  • the starting compound [II] of the present invention can be produced, for example, according to the methods described in International Patent Publication Nos. WO 98/19998, WO 00/34241, and Reference Examples (Reference Examples 1 and 2) described below. .
  • compound [II] has the general formula [10]:
  • Z 2 -CH 2 CO-Z 3 [11] Wherein Z 2 and Z 3 represent reactive residues which may be the same or different,
  • a dehydrating agent for example, phosphorus oxychloride, trifluoroacetic anhydride, etc.
  • the reactive residue of Z 2 or Z 3 the reactive residue of similar conventional to the Z 1 it can be used for good suitable.
  • the starting compound [III] can be specifically produced, for example, in the same manner as described in Reference Examples (Reference Examples 3 to 14) described later.
  • V 1 represents —NH (R 3 ) — or a hydroxy group, and R 1 and R 3 have the same meaning as described above;
  • Z 4 represents a reactive residue
  • R 2 has the same meaning as described above
  • a compound represented by the following formula: a deoxidizing agent for example, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydride, or carbonate
  • a deoxidizing agent for example, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydride, or carbonate
  • the reaction can be carried out in the presence or absence of an inorganic base such as potassium, etc.), and if necessary, the amino group-protecting group can be deprotected by a conventional method.
  • the protecting group for the amino group any of the same conventional protecting groups as those described above for R 4 can be suitably used.
  • reactive residue of Z 4 reactive residue of similar conventional to the Z 1 can Rukoto suitably used.
  • X is —CO— and R 2 is of the formula:
  • the compound [I I I] which is a group represented by ', ⁇ , has the general formula [15]:
  • V 2 represents —COOH
  • R 1 has the same meaning as described above, a compound represented by the following formula, a protected amino group or a salt thereof, and a general formula [16]:
  • R 22 is of the formula:
  • Z 5 represents a reactive residue
  • R 1 has the same meaning as described above, a protected amino group or a salt thereof, and a compound represented by the general formula [18]
  • a palladium catalyst for example, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium or the like.
  • any of the same conventional protecting groups as those described above for R 4 can be suitably used.
  • the reactive residue of Z 5 it can be suitably used reactive residues for the same inertia to the Z 1.
  • R 1 has the same meaning as described above,
  • V 3 represents one N (R 3 ) H
  • R 2 has the same meaning as described above, and is reacted with a compound represented by the following formula in the presence of a reducing agent (such as sodium triacetoxyborohydride); If necessary, it can be produced by deprotecting a protecting group for an amino group by a conventional method.
  • a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride
  • any of the same conventional protecting groups as those described above for R 4 can be suitably used.
  • trans-form starting compound [III] having a cyclohexane ring as a reference plane is obtained, a trans-form starting cyclohexane compound (compound [13], [15], [17], etc.) is used, respectively. I just need.
  • the starting compound [IV] is produced in the same manner as in the method described in Examples described below (Examples 3_1 (1) to (3)) or according to the method. be able to.
  • Z 6 represents a reactive residue
  • R 4 represents an amino protecting group
  • other symbols have the same meaning as described above.
  • the reactive residue of z 6, reactive residue of similar conventional to the Z 1 can Rukoto suitably used.
  • Isolation and purification can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • optical isomers such as a racemate, an optically active substance, and a diastereomer may exist alone or as a mixture.
  • Stereochemically pure isomers can be derived by using stereochemically pure starting compounds or by separating optical isomers by a general racemic resolution method.
  • the mixture of diastereomers can be separated by a conventional method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • Example 1d-77 was obtained by using trans-4- (1-piperazinylcarbonyl) cyclohexylamine as a raw material.
  • Example 1 c-39 ie, (S) —2-cyano 11 ⁇ trans-4-[(N-potoxymethyl-N-methylamino) potrolponyl] cyclohexylamino ⁇ acetylpyrrolidine.
  • the hydrochloride is a compound of Example 1c-38 (that is, (S) —2-cyano-1- (trans-4-([(N-tert-butoxycarponylmethyl-N-methylamino)) Cyclohexylamino ⁇ acetylpyrrolidine) was treated with trifluoroacetic acid and then treated with hydrochloric acid.
  • Example 1d-14 that is, (S) -2-cyano-11- [trans-4- (1-piperazinylcarbonyl) cyclohexylamino] acetylpyrrolidine.2 hydrochloride
  • Example 1 Free compound of (d_70) compound ((S) —2-cyan-1- (trans-4- (4-benzyloxycarbonyl_1-piperazinylcarbonyl) cyclohexylamino) acetylpyrrolidine) Is trimethyl Obtained by treatment with silyl rougede.
  • trans-4-1-Ethoxycarbonylcyclohexylamine hydrochloride 5. Og was dissolved in water, potassium carbonate was added to make it alkaline, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. A mixture of the residue, 5.lg of p-toluenesulfonic acid monohydrate, and 50 ml of aryl alcohol was heated under reflux for 48 hours. After the reaction solution was concentrated, it was diluted with chloroform.
  • the chloroform solution was washed with an aqueous solution of potassium carbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel flash column chromatography (solvent: chromatoform-methanol-ammonia water (500: 10: 1)) to give trans-4- (2-propenyloxyl-ponyl) cyclohexylamine 3 29 g were obtained.
  • L-thioprolinamide hydrochloride was synthesized according to the method described in the literature (Ashworth et al., Bioorg. Med. Cem. Lett., Vol. 6, pp. 2745-2748, 1996). To a solution of 5.00 g of the obtained L-thioprolinamide hydrochloride and 8.67 ml of triethylamine in 150 ml of dichloromethane was added 2.36 ml of chloroacetyl chloride under ice-cooling, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. .
  • N-tert-butoxycarbonyl-trans-1,4-cyclohexanediamine 1.23g
  • 2-chloro-3_nitropyridine 1-oxide 1.Og
  • dimethylaminopyridine 700mg in ethanol 25mL solution under argon atmosphere. The mixture was refluxed for 2 hours.
  • N-tert-Butoxycarbolyl trans-4- 4-((6-chloro-3-3-pyridazinyl) amino) cyclohexylamine (Reference Example 3-46) 168 nig and 0.5 ml of triethylamine were added to 5 ml of ethanol and 4 parts of tetrahydrofuran. It was dissolved in ml of the mixed solvent. 10 Palladium carbon (50 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a normal pressure hydrogen atmosphere for 1 day. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off, and the residue was stirred in 2 ml of trifluoroacetic acid for 3 hours.
  • Reference example 3—50 to 3—58 In the same manner as in Reference Example 91-550 or Reference Example 91-55, the compounds of Reference Examples 3-50 to 3-58 in Table 5 were obtained.
  • Boc tert-butoxycarbonyl group
  • reaction solution was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried.
  • To a solution of the obtained compound in 100 mL of tetrahydrofuran was added 100 mL of an aqueous solution of 30.87 g of p-toluenesulfonic acid hydrate, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After dilution with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • trans-4-(tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanol 10.7 g of 2-chloro-5-nitropyridine 7.35 g of tetrahydrofuran 150 mL of 60% sodium hydride 2.04 g was gradually added to the solution. After adding 30 mL of sulfoxide, the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The reaction mixture was poured into water and extracted with a black hole form. The extract was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • trans-11-tert-butoxycarponylamino-14- (3-nitro-2-pyridyloxy) cyclohexane was obtained. Then, a suspension of 3.35 g of this compound in 30 ml of ethanol is stirred at 50 ° C, and 155 mg of palladium-carbon (dry) and 1.6 ml of hydrazine monohydrate are added. After stirring the reaction mixture for 10 minutes, 185 mg of the remaining palladium-carbon was added, and the mixture was heated under reflux for 40 minutes. After the reaction mixture was cooled to room temperature, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanol By using trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanol and the corresponding raw material compound, and treating in the same manner as in Reference Example 91-1, trans-4- (5-ethoxycarbonyl-2-methylthiopyrimidine- 4-yloxy) cyclohexylamine 'hydrochloride was obtained.
  • the hydrochloride compound was converted into an aqueous solution, treated with potassium carbonate, and extracted with chloroform. Thus, its free form (Reference Examples 9-149 in Table 6) was obtained.
  • N-tert-Butoxycarbonyl-trans-4- (5-ethoxycarbonyl-2-methylthio Opyrimidine-4-yloxy) cyclohexylamine (Compound before deprotection in Reference Examples 9-49 (treatment with hydrochloric acid-dioxane)) 2. Dissolve 75 g in 50 mL of chloroform and then add 75% 1.73 g of perbenzoic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 1.14 g of dimethylamine hydrochloride and 2.79 mL of triethylamine were added, and the mixture was further stirred for 5 hours. A saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added to the reaction solution, and the mixture was stirred.
  • N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- [5-ethoxycarponyl-2- (dimethylamino) pyrimidine-4-yloxy] cyclohexylamine (Compound before deprotection treatment in Reference Examples 9-50) 2.675 g was dissolved in 15 mL of ethanol, 3.27 mL of a 3N aqueous solution of sodium hydroxide was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After the reaction solution was diluted with water, quenic acid was added until the solution became neutral.
  • N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- (5-pyroxy-2- (dimethylamino) pyrimidine-4-yloxy) cyclohexylamine 2. 015 g were obtained.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in a mixed solvent of chloroform-isopropyl ether while heating, and insolubles were removed by filtration. After concentrating the filtrate, the same operation was performed with isopropyl ether. The obtained filtrate is concentrated, and the residue is purified by silica gel flash column chromatography (solvent: ethyl acetate hexane (1: 2-1: 1)), and the obtained colorless crystals are further purified by hexane-isopropyl ether The suspension was heated and suspended in a mixed solvent, and filtered at 0 ° C to obtain 6.95 g of cis-4-tert-butoxycarbonylaminocyclohexanol.
  • Reference Example 1 1 1 1 to 1 1 to 38 and 1 2 to 1 to 1 2 to 9 6
  • trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanecarboxylic acid 500 mg and N-methyl-benzylamine 250 mg, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarboimide hydrochloride 434 mg, 1-
  • a mixture of 306 mg of hydroxybenzotriazole and 5 mL of N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 15 hours.
  • An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution to make it more viscous, and then extracted with ethyl acetate.
  • the starting amine compound (piperidine compound, piperazine compound, etc.) is a compound synthesized by Reference Example 15-1-15-11-1 described later, a known method, or a combination thereof.)
  • trans- 4- (tert-butoxycarponylamino) cyclohexanecarboxylic acid 4.5 g, thiomorpholine 2.29 g, 1- (3-dimethylaminopropyl) 13-ethylcarbodiimide
  • a mixture of 3.90 g, 2.74 g of 1-hydroxybenzotriazole and 30 mL of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide was stirred at room temperature for 4 hours.
  • this compound was suspended in 25 mL of dioxane, 4N hydrochloric acid-dioxane solution (25 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Ether was added to the reaction solution, and the precipitated precipitate was collected by filtration and dissolved in water. The mixture was made alkaline by adding potassium carbonate, and extracted with black-mouthed form. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and 500 mg of the solid obtained is added to an ice-cooled solution of 207 mg of 2-aminopyrimidine and 0.4 ml of triethylamine in 8 ml of methyl chloride. After stirring at room temperature for 2 hours, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The residue obtained by depressurizing and concentrating the extract was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-methanol (50: 1)) to give N-benzyloxycarponyl-trans- 4- [(pyrimidine -2-ylamino) caprolponyl] cyclohexylamine 240 mg was obtained.
  • the deprotection of the compound of Reference Example 13-2 was carried out as follows using palladium carbon. That is, a 10% palladium on carbon catalyst and ammonium formate were added to a suspension of the compound in methanol-tetrahydrofuran, and the mixture was heated under reflux. The insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Trans-4-methoxycarbonylcyclohexane-1-carboxylic acid chloride was obtained from ril chloride.
  • methylene chloride solution 7.58 g of morpholine was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was poured into a 10% aqueous solution of citric acid, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the mixture was stirred at room temperature for 12 hours in a mixture of 158 mg of sodium hydroxide, linL of ethanol, and 1 mL of water
  • the reaction solution was extracted with getyl ether, the extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was recrystallized from a mixed solvent of getyl ether-hexane to obtain 592 mg of a single isomer of 1-methoxycarbonyl-1-methyl-4- (morpholinocarbonyl) cyclohexane.
  • trans-4- (tert-Butoxycarponylamino) cyclohexanecarboxylic acid and piperazine were treated in the same manner as in Reference Example 1-1-1 to obtain N_tert-butoxycarbonyl-trans-4- (topiperazinyl (Carponyl) cyclohexylamine was obtained.
  • N_tert-butoxycarbonyl-trans-4- (topiperazinyl (Carponyl) cyclohexylamine was obtained.
  • To a mixed solution of 400 mg of this compound 260 mg of triethylamine and 8 mL of methylene chloride was added dropwise methyl carbonate under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N-benzyloxycarbonyl-trans-4- 4-((5-hydroxymethyl-2-isoindolinyl) caprolponyl) cyclohexylamine 0.31 g of a suspension of tetrahydrofuran-methylene chloride 10 ml under ice cooling. Triethylamine 0.15 ml, methane chloride 0.07 ml of sulfonyl was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N-benzyloxycarbonyl-trans_4-[(5-formyl-2-isoindolinyl) carbonyl] cyclohexylamine compound obtained in (1) of Reference Example 13-25
  • 3.0 g of acetonitrile 25 2.6 g of tert-butyl carbamate, 3.5 ml of triethylsilane, and 1.15 ml of trifluoroacetic acid were added to the ml suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • trans-4 _ [(5-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isoindolinyl) carbonyl] cyclohexylamine (Reference Examples 13 to 30 in Table 8) were obtained.
  • N-benzyloxycarbonyl-trans-4-[(6-nitro_1_indolinyl) caprolponyl] cyclohexylamine (Compound obtained by the same method as in Reference Example 13-1 before deprotection)
  • aqueous ethanol 120 ml of ethanol + 1.2 ml of water
  • stannous chloride 17.33 g
  • the reaction solution was adjusted to pH 9-10 by adding a 10% aqueous sodium hydroxide solution, diluted with 300 ml of chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered to remove insolubles.
  • N-benzyloxycarponyl-trans_4 _ [(5-nitro-triindolinyl) caprolponyl] cyclohexylamine (compound obtained by the same method as in Reference Example 13-1) as a starting material Is the same as the above (1) to (5) Reference Examples 13 of 8 13-41 to 13-46 were obtained.
  • N_benzyloxycarbonyl-trans-4-[(5-hydroxy-1-indolinyl) carbonyl] cyclohexylamine 400 mg of N, Add 451 mg of potassium carbonate and 238 mg of 2_ (dimethylamino) ethyl chloride hydrochloride to a 5 ml solution of N-dimethylformamide, and add 50. The mixture was stirred at C for 19 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-methanol (30: 1)).
  • This compound was added to a suspension of 10 ml of methanol-10 ml of tetrahydrofuran, to which 100 mg of 10% palladium on carbon catalyst and 920 mg of ammonium formate were added, and the mixture was refluxed for 17 hours. The insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain trans-4- 4- [5- (2-dimethylaminoethyl) oxy-1-indolinyl] carbonyl 1cyclohexylamine (Reference Example 13 in Table 8). 47) 281 mg was obtained.
  • cis-4- (tert-butoxycarponylamino) cyclohexanecarboxylic acid 400 mg, 4-hydroxypiperidine 216 mg, trihydroxybenzotriazol 244 mg, O-benzotriazol-1-yl-N, A mixture of 686 mg of ⁇ , ⁇ ′, ⁇ ′-tetramethylperoniumhexafluorophosphate, 398 nU of N-methylmorpholine and 11 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide was stirred at room temperature for 14 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate.
  • the corresponding raw material compounds were treated in the same manner as described above to obtain the compounds of Reference Examples 14-12 to 14-16 in Table 8.
  • the monolithic compound was obtained by saturating an aqueous solution of a hydrochloride compound with potassium carbonate, extracting the solution with chloroform, drying the extract over anhydrous sodium sulfate, and distilling off the solvent under reduced pressure.
  • N- (tert-butoxycarbonyl) pidazine (l.Og) in dimethylformamide (7 ml) was added potassium carbonate (742 mg) and further butyl iodide (1.09 g).
  • the reaction was stirred for 5 hours to obtain N-tert-butoxycarbonyl-N-butylpiperazine. This was treated with hydrochloric acid to obtain N-butylpiperazine dihydrochloride.
  • Dimethylamine hydrochloride (430 mg) was added to a methylene chloride (10 ml) solution of 4- (tert-butoxycarbonyl) piridone (l.Og), and triethylamine (0.84 ml) was further added under ice-cooling. And triacetoxypolohydride (1.17 g) were added thereto, and the mixture was stirred and reacted at room temperature for 3 hours to obtain N-tert-butoxycarbo-2-4-dimethylaminopiperidine. This was treated with hydrochloric acid to give 4- (dimethylamino) piperidine dihydrochloride.
  • N- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid 700 mg
  • morpholine 319 il l
  • triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carposimid 702 mg
  • a mixture of trihydroxybenzotriazole (495 mg) and N, N-dimethylformamide (9 ml) was stirred at room temperature for 16 hours to react.
  • the compound obtained was treated with hydrochloric acid.
  • 41- (morpholino-potassium) piperidine hydrochloride was obtained.
  • Tables la to ld and Tables 2 to 8 below show the chemical structural formulas and physical properties of the compounds of the above Examples and Reference Examples.
  • Me represents a methyl group.
  • MS ⁇ APCI (m / z) represents a mass spectrometry value (atmospheric pressure chemical ionization mass spectrum).

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Description

明 細 書 脂肪族含窒素五員環化合物 技術分野
本発明は優れたジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V (DPP I V) 阻害作用を有 し、 医薬として有用な新規な脂肪族含窒素五員環化合物に関する。 背景技術
ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (DP P I V) は、 ポリぺプチド鎖の N末端 から Xa a-P r o又は Xa a-A 1 a (Xa aはいかなるアミノ酸であって もよい） のジペプチドを特異的に加水分解するセリンプロテア一ゼの 1種であ る。
DPP I V (CD 26とも称される） の生体内での役割、 疾患との関係につ いて、 種々の報告がある (Hoistら、 Diabetes, 第 47巻、 第 1663- 1670頁、 1998 年； Augustynsら、 Current Medicinal Chemistry, 第 6巻、 第 311 - 327頁、 1999 年； Meesterら、 Immunol. Today, 第 20巻、 第 367 - 375頁、 1999年； Fleicherら、 Immunol. Today, 第 15巻、 第 180- 184頁、 1994年） 。
GLP- 1 (グルカゴン様ペプチド 1) は、 主にグルコース依存的にインス リン分泌を増幅する働きを有するペプチドホルモンであり、 主として小腸下部 から食後に分泌され膝臓で作用する。 また、 GLP— 1が摂食抑制作用を有す ることを示唆する報告もある。 DP P IVは、 この GLP— 1を加水分解し、 不活性化するとともに、 GLP— 1のアンタゴニストとして作用するペプチド を生じさせる。
DPP I Vの酵素活性を阻害する物質は、 その阻害作用を介して内在性 GL P一 1の作用を高めることにより、 経口グルコース負荷に対するィンスリン分 泌応答を高め、 損なわれた耐糖能 （impaired glucose tolerance) を改善する。 このため、 DP P IV阻害薬は、 糖尿病 （特に 2型糖尿病） 等の予防 '治療 に有用であると考えられている。 また、 損なわれた耐糖能によって誘発もしく は増悪されるその他の疾患 （過血糖 （例えば、 食後の過血糖） 、 高インスリン 血症、 糖尿病合併症 （例えば、 腎障害、 神経障害） 、 脂質代謝異常、 肥満等） の予防 ·治療における効果が期待されている。
さらに GL P— 1の摂食抑制作用を増強することにより改善が見込まれる疾 患 （過食、 肥満等） の予防 ·治療における効果も期待される。
また、 T細胞表面に存在する DPP I V (CD 26) は、 免疫系細胞におい ては T細胞の活性化にともなつて発現が誘導され、 T細胞の活性化と増殖に重 要な役割をはたしている。 この DPP I V (CD 26) を抗体や阻害物質によつ てブロックすると T細胞の活性化が抑制されることが知られている。 また、 コ ラーゲン代謝異常や免疫異常疾患において本酵素と病態との関連性に興味がも たれている。たとえば、 リウマチ患者においては末梢血 T細胞の DP P I V (C D26) 陽性率が上昇しており、 腎炎患者尿中には高い DP P I V活性が検出 されている。 さらに、 DPP I V (CD 26) は、 H I Vのリンパ細胞への進 入にも重要な役割を担うと考えられている。
このため、 DPP I V (CD26) を阻害する物質は、 自己免疫疾患 （例え ば、 関節炎、 慢性関節リウマチ） 、 骨粗鬆症、 後天性免疫不全症候群 （AI D S) 、 移植臓器 ·組織の拒絶反応などに対しても予防または治療効果が期待さ れている。
一方、 DP P I V阻害作用を有する化合物として、 国際公開特許 W098/ 19998及び WO 00/34241には、 DPP I V阻害作用を有する 2 - シァノピロリジン誘導体が記載されている。
本発明は、 優れた DP P I V阻害作用を有する新規脂肪族含窒素五員環化合 物を提供するものである。 発明の開示
課題を解決するために本発明者等は、 鋭意研究の結果、 DPP I V阻害作用 を有する新規な脂肪族含窒素五員環化合物を見出して本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
一般式 [I] [I]
Figure imgf000005_0001
式中、 Aは _ C H 2—又は一 S—を表し、
R 1は水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基又は低級 アルコキシ低級アルキル基を表し、
Xは _ N (R 3) ―、 — O—、 又は一 C O—を表し、
R 3は水素原子又は低級アルキル基を表し、
R 2は （1 ) 置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が ( i ) 単環、 二環もしくは三環式炭化水素基又は
( i i ) 単環、 二環もしくは三環式複素環基である基、 又は
( 2 ) 置換されていてもよいアミノ基を表す、
で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明の目的化合物 [ I ] には、 不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうる が、 本発明はこれらの光学異性体のいずれをも含み、 また、 その混合物をも含 むものである。 また、 環式基の基準平面に対する置換基の相対位置に基づく異 性体 （シス体またはトランス体） が存在するが、 本発明はこれらの異性体のい ずれをも含み、 またそれらの混合物も含む。
本発明において、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスル ホニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基としては、 炭素数 1〜6 の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、 とりわけ炭素数 1〜 4のものが挙 げられる。 また、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルァミノ基としては、 炭素数 2〜 7、 とりわけ炭素数 2〜 5の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げら れる。 低級シクロアルキル基、 低級シクロアルケニル基としては、 炭素数 3〜 8、 とりわけ炭素数 3〜6のものが挙げられる。 低級アルキレン基としては、 炭素数 1 ~ 6、 とりわけ炭素数 1〜4の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げら れる。 低級アルケニル基、 低級アルケニレン基としては、 炭素数 2〜7、 とり わけ炭素数 2〜 5のものが挙げられる。 さらに、 ハロゲン原子としては、 フッ 素、 塩素、 臭素又はヨウ素が挙げられる。
本発明の目的化合物 [ I ] において、 R 3で表される水素原子又は低級アル キル基の具体例としては、 例えば水素原子およびメチル基などがあげられる。 このうち水素原子がより好ましい。
本発明の化合物 [ I ] において、 R 1で表される 「水素原子、 低級アルキル 基、 ヒドロキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基」 の具体例 としては、 例えば、 水素原子、 メチル基、 ヒドロキシメチル基およびメトキシ メチル基などが挙げられる。 このうち、 水素原子が好ましい。
本発明の化合物 [ I ] において、 R 2で表される
「置換されていてもよい環式基」 の環式基部分としては、
( i ) 単環、 二環もしくは三環式炭化水素基及び
( i i ) 単環、 二環もしくは三環式複素環基が挙げられる。
かかる単環、 二環もしくは三環式炭化水素基としては、 一部又は全部が飽和 していてもよい、 炭素数 3〜1 5のものが挙げられる。
単環式炭化水素基としては、 炭素数 3〜7のものが挙げられ、 具体的には、 フエニル基、 シクロへキシル基、 シクロペンチル基、 シクロブチル基、 シクロ プロピル基、 などが挙げられる。
二環式炭化水素基としては、 炭素数 9〜1 1のものが挙げられ、 具体的には、 インダニル基、 インデニル基、 ナフチル基、 テトラヒドロナフチル基、 および これらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
三環式炭化水素基としては、 炭素数 1 2〜1 5のものが好ましく、 具体的に は、 フルォレニル基、 アントリル基、 フエナントリル基、 およびこれらの一部 又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。
単環、 二環もしくは三環式複素環基としては、 例えば、 窒素原子、 酸素原子 及び硫黄原子から選ばれる 1〜 4個の異項原子を含み、 その一部又は全部が飽 和していてもよい、 単環、 二環もしくは三環式の複素環基が挙げられる。
単環式複素環基としては、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1 〜 2個の異項原子を含む複素環基であって、 飽和又は不飽和の 5〜 7員環から なる複素環基が挙げられ、 具体的には、
ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピラゾリジニル基、 ォキソラニル基、 チオラニル基、 ピロリニル基、 イミダゾリニル基、 ピラゾリニル基、 ピロリル 基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 ピリ ジル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 ピリダジニル基、 ビラ二ル基、 テト ラヒドロピリジル基、 ジヒドロピリダジニル基、パーヒド口ァゼピニル基、パー ヒドロチアゼピニル基、 およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基な どが挙げられる。
二環式複素環基としては、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1 〜 3個の異項原子を含む複素環基であって、 飽和又は不飽和の 5〜 7員環が 2 個縮合してなる複素環基が挙げられ、 具体的には、
インドリニル基、 イソインドリニル基、 インドリル基、 インダゾリル基、 イソ インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾキサゾリ ル基、 ベンゾジォキソラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフリル基、 チエノ ピリジル基、 チアゾロピリジル基、 ピロ口ピリジル基、 ジヒドロピロ口ピリジ ル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 フ タラジニル基、 シンノリニル基、 クロマニル基、 イソクロマニル基、 ナフチリ ジニル基、 およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙げられ る。
三環式複素環基としては、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1 〜 4個の異項原子を含む複素環基であって、 飽和又は不飽和の 5〜 7員環が 3 個縮合してなる複素環基が挙げられ、 具体的には、
ベンゾォキソラノピリミジニル基、 ]3—力ルポリニル基、カルバゾリル基、 フエ ノチアジニル基、 フエノキサジニル基、 およびこれらの一部又は全部が飽和し ている環式基などが挙げられる。 これら環式基 （単環、 二環もしくは三環式炭化水素基または単環、 二環もし くは三環式複素環基） のうち、
「 （ i ) 炭素数 3〜 7の単環式炭化水素基、
( i i ) 炭素数 9〜 1 1の二環式炭化水素基、
( i i i ) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜 2個の異項原子 を含む単環式複素環基、 または
( i v) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜 3個の異項原子を 含み、 5〜 7員環が 2個縮合してなる二環式複素環基」
が好ましく、 かかる基の具体例としては、
「フエニル基、 シクロへキシル基、 シクロペンチル基、 シクロブチル基、 シク 口プロピル基、 インダニル基、 インデニル基、 ナフチル基、 テトラヒドロナフ チル、 ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピラゾリジニル基、 ォキソラニ ル基、 チオラニル基、 ピロリニル基、 イミダゾリニル基、 ピラゾリニル基、 ピ 口リル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、
ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 ピリ ジル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 ピリダジニル基、 ビラ二ル基、 テト ラヒドロピリジル基、 ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロァゼピニル基、パ一 ヒドロチアゼピニル基、 インドリニル基、 イソインドリニル基、 インドリル基、 インダゾリル基、 イソインドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリ ル基、 ベンゾキサゾリル基、 ベンゾジォキソラエル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベ ンゾフリル基、 チェノビリジル基、 チアゾロピリジル基、 ピロ口ピリジル基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 フタラジニル基、 シンノリニル基、 クロマニル基、 イソクロ マニル基、 ナフチリジニル基、 .およびこれらの一部又は全部が飽和している環 式基など」 が挙げられる。
このうち、 より好ましい具体例としては、
「フエニル基、 シクロへキシル基、 ピロリジニル基、 テトラゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モル ホリニル基、 チオモルホリニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル 基、 ピリダジニル基、 パ一ヒドロアゼピニル基、 インドリニル基、 イソインド リニル基、 ベンゾチェ二ル基、 チエノピリジル基、 ピロ口ピリジル基、 ジヒド 口ピロ口ピリジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリニル基、 およ びこれらの一部又は全部が飽和している環式基など」 が挙げられ、 さらに好ま しい具体例としては、
「ピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チォモ ルホリニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 インドリニル基、 イソインドリ ニル基、 ピロ口ピリジル基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 およびこれらの一部 又は全部が飽和している環式基など」 が挙げられる。
また、 このうち、 とりわけ好ましい具体例としては、
「 1—ピロリジニル基、 1―ピぺリジル基、 1—ピペラジニル基、 4一モルホ リニル基、 4—チオモルホリニル基、 2—ピリジル基、 2—ピリミジニル基、 2—イソインドリニル基、 1—インドリニル基および 2 , 3ージヒドロー 1 H —ピロ口 [ 3 , 4 - b ] ピリジン— 2—ィル基等」 が挙げられる。
R 2で表される 「置換されていてもよい環式基 （単環、 二環もしくは三環式 炭化水素基または単環、 二環もしくは三環式複素環基） 」 は、 非置換のもので あってもよいが、 同一又は異なる 1〜 3個の置換基を有していてもよい。
該環式基における置換基は、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば下記 「A群置換基」 から選択される置換基が挙げられ、 そのうち、 「Α ' 群置換基」 がより好ましい。
本発明の目的化合物 [ I ] において、 R 2で表される 「置換されていてもよ ぃァミノ基」 は、 非置換のものであってもよいが、 同一又は異なる 1〜 2個の 置換基を有するアミノ基 （モノもしくはジ置換アミノ基） であってもよい。 該ァミノ基における置換基は、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば下 記 「Β群置換基」 から選択される置換基が挙げられ、 そのうち 「Β ' 群置換基」 がより好ましい。
R 2で表される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 置換されたァ ミノ基 （モノもしくはジ置換アミノ基） が好ましく、 より具体的には、 「低級アルキル基 （メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 ブチル基など） 、 低級シクロアルキル基、 低級アルコキシ置換低級アルキル基、 ピリミジニル基、 チアゾリル基およびチアジアゾリル基からなる群から選択される同一又は異な る 1〜2個の置換基で置換されたァミノ基」 が好ましい。 このうち、
「 （ i ) 低級アルキル基 （メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 ブチル基な ど） 、 低級シクロアルキル基および低級アルコキシ置換低級アルキル基から選 択される同一又は異なる置換基でジ置換されたァミノ基；または
( i i ) ピリミジニル基、 チアゾリル基およびチアジアゾリル基から選択され る置換基でモノ置換されたァミノ基」 がより好ましく、
「低級アルキル基 （メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 ブチル基など） 、 低級シクロアルキル基および低級アルコキシ置換低級アルキル基から選択され る同一又は異なる置換基でジ置換されたァミノ基」 がとりわけ好ましい。
--一 A群置換基：
A群置換基としては、 以下のものが挙げられる：
ハロゲン原子 （C l、 F、 B r等） ；シァノ基；ニトロ基；ォキソ基； ヒドロ キシ基；力ルポキシ基；ォキシジル基；ァミノ基；力ルバモイル基；アミノス ルホニル基；低級アルキル基；低級アルコキシ基；低級アルカノィル基； 低級アルコキシ力ルポニル基；低級アルコキシ置換低級アルカノィル基； 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基；
低級アルコキシカルポニル置換低級アルコキシ力ルポニル基；
低級アルキルチオ基；
低級アルキルスルホニル基；
ジ低級アルキルアミノ置換低級アルコキシ基；
ジ低級アルキルアミノカルポキシ基；
アミノ基、 力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 カルポキシ基、 低 級アルコキシ基、 およびモノもしくはジ置換アミノ基から選択される基で置換 された低級アルキル基
(置換アミノ基部分における置換基はいずれも特に限定されないが、 具体的に は例えば後記 C群の置換基があげられる。 ） ；
モノもしくはジ置換ァミノ基およびモノもしくはジ置換力ルバモイル基
(置換アミノ基又は置換力ルバモイル基における置換基はいずれも特に限定さ れないが、 具体的には例えば後記 C群の置換基があげられる。 ） ；
置換もしくは非置換低級シクロアルキル基、.
置換もしくは非置換低級シクロアルキル一 C O—、
置換もしくは非置換低級シク口アルキル一低級アルキル基、
置換もしくは非置換フエニル基、
置換もしくは非置換フエ二ルー O—、
置換もしくは非置換フエ二ルー C〇—、
置換もしくは非置換フエニル—低級アルキル基、
置換もしくは非置換フエ二ルー o—低級アルキル基、
置換もしくは非置換フエニルスルホニル基、
置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシ基、
置換もしくは非置換フエニル低級アルコキシカルポニル基、
置換もしくは非置換低級シクロアルケニル基 （シクロブテニル基等） 、 置換もしくは非置換二環式複素環基、
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基、
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一 0 _、
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一 C O—、
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一 C O—低級アルキル基および 置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一低級アルキル基
(置換低級シクロアルキル基部分、 置換フエニル基部分、 置換低級シクロアル ケニル基部分、 置換二環式複素環基部分、 又は置換単環式 5〜 6員複素環基部 分における置換基は、 いずれも特に限定されないが、 具体的には例えば、 ハロゲン原子 （C l、 F、 B r等） 、 シァノ基、 ニトロ基、 ォキソ基、 および 後記 C群置換基の置換基などがあげられる。
また単環式 5〜 6員複素環基部分としては、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原 子から選ばれる 1〜 2個の異項原子を含む単環式 5〜 6員複素環基が挙げられ、 具体的には
ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル 基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピラゾリジニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、
チアゾリル基、 チアジアゾリル基およびチェニル基等が挙げられる。
また、 二環式複素環基部分としては、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から 選ばれる 1〜 3個の異項原子を含み 5〜 6員環が 2個縮合してなる二環式複素 環基が挙げられ、 具体的にはイソインドリニル基、 インドリニル基などが挙げ られる。 ） 。
-_- A ' 群置換基 （とりわけ好ましい A群置換基） ： - より好ましい A群置換基として、 以下のものが挙げられる
ハロゲン原子 （C 1等） ；シァノ基；ニトロ基；ォキソ基 力ルバモイル基； 低級アルキル基；低級アルコキシ基；低級アルカノィル基 低級アルコキシ力 ルポニル基；低級アルコキシ置換低級アルキル基、
モノもしくはジ置換アミノ基 （低級シクロアルキルカルポニル置換アミノ基な ど） 、
モノもしくはジ置換力ルバモイル基 （フエニル置換力ルバモイル基など） 、 低級シクロアルキル— C O—、
置換もしくは非置換フエニル基 （フエニル基、 ハロフエニル基など） 、 置換もしくは非置換フエ二ルー低級アルキル基 （フエニル低級アルキル基、 ハ 口フエニル低級アルキル基など） 、
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基 （チェニル基など） 、
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一 0— （ピリミジニルォキシ基、 ハ口ピリミジニルォキシ基など） 、
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一 C O— （ピリジルカルポニル基、 チェ二ルカルポニル基など） 。
(上記において各単環式 5〜 6員複素環基部分として、 窒素原子、 酸素原子及 び硫黄原子から選ばれる 1〜 2個の異項原子を含む単環式 5〜 6員複素環基が 挙げられ、 具体的には、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 チェニル基等が挙げら れる。 ）
B群置換基として、 以下のものが挙げられる：
低級アルキル基；低級アルコキシ置換低級アルキル基；低級アルコキシ力ルポ ニル置換低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；カルボキシ低級アルキ ル基；
置換もしくは非置換低級シクロアルキル基、
置換もしくは非置換低級シク口アルキル一低級アルキル基、
置換もしくは非置換フエニル基、
置換もしくは非置換フエ二ルー低級アルキル基、
置換もしくは非置換二環式炭化水素基、
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基、
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一低級アルキル基、 および 置換もしくは非置換二環式複素環基 -低級アルキル基
(置換低級シクロアルキル基部分、 置換フエニル基部分、 置換二環式炭化水素 基部分、 置換単環式 5〜 6員複素環基部分、 又は置換二環式複素環基部分にお ける置換基は、 いずれも特に限定されないが、 具体的には例えば後記 C群置換 基の置換基があげられる。
二環式炭化水素基部分としては、 炭素数 9〜1 1の二環式炭化水素基が挙げ られ、 具体的には例えばインダニル基等が挙げられる。
また、 単環式 5〜 6員複素環基部分としては、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄 原子から選ばれる 1〜 2個の異項原子を含む単環式 5〜 6員複素環基が挙げら れ、 具体的には
ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル 基、 ピラジニル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピラゾリジニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル 基、 チアジアゾリル基およびチェニル基等が挙げられる。
また、 二環式複素環基部分としては、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から 選ばれる 1〜 3個の異項原子を含み飽和又は不飽和の 5〜 6員環が 2個縮合し てなる複素環基が挙げられ、 具体的には例えばベンゾジォキソラニル基等が挙 げられる。 ） 。
B， 群置換基 （より好ましい B群置換基） ：
より好ましい B群置換基として、 以下のものが挙げられる：
低級アルキル基 （メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 ブチル基など） 、 低 級シクロアルキル基、 低級アルコキシ置換低級アルキル基、 ピリミジニル基、 チァゾリル基およぴチアジアゾリル基。
とりわけ好ましい B群置換基として、 以下のものが挙げられる：
R 2がジ置換アミノ基である場合において、
低級アルキル基 （メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 ブチル基など） 、 低 級シクロアルキル基、 低級アルコキシ置換低級アルキル基；および
R 2がモノ置換アミノ基である場合において、
ピリミジニル基、 チアゾリル基およびチアジアゾリル基。
C群置換基：
C群置換基として、 以下のものが挙げられる：
低級アルキル基； ヒドロキシ低級アルキル基；低級アルカノィル基；低級シク 口アルキルカルボニル基；低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボニル基； 低級アルキルスルホニル基；ジ低級アルキル置換カルパモイル基；ジ低級アル キルアミノ置換低級アルカノィル基；および
置換もしくは非置換フエニル基、
置換もしくは非置換フエ二ルー O—、
置換もしくは非置換フエ二ルー c o—、
置換もしくは非置換フエエル低級アル力ノィル基、
置換もしくは非置換フエニル低級アルキル基、
置換もしくは非置換フエニル低級アルコキシ基、
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基、
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一 0— (ピリジルォキシ基等） 、 置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一 C O— (ピリジルカルポニル基 および
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基置換ァミノ基 （ピリジルァミノ基
(置換フエニル基部分、 又は置換単環式 5〜 6員複素環基部分における置換基 はいずれも特に限定されないが、 具体的には例えば
ハロゲン原子 （C l、 F、 B r等） 、 シァノ基、 ニトロ基、 ォキソ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 および
低級アルコキシカルポニル基などが挙げられる。
また単環式 5〜 6員複素環基部分としては、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原 子から選ばれる 1〜 2個の異項原子を含む単環式 5〜 6員複素環基が挙げられ、 具体的には
ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル 基、 ピラジニル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピラゾリジニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、
チアゾリル基、 チアジアゾリル基およびチェニル基等が挙げられる。 ）
本発明の目的化合物 [I] において、 Xがー N (R3) 一又は— O—である ときの R 2としては、 置換されていてもよい環式基であるものが好適な例とし て挙げられる。
また、 本発明の目的化合物 [I] において、 Xがー CO—であるときの R2 としては、 式：
,,—ヽ
N—
/ で表される （1) 置換されていてもよい単環、 二環もしくは三環式 含窒素複素環基又は （2) 置換されていてもよいアミノ基が好適な例として挙 げられる。
また、 本発明の目的化合物 [I] において、
[I] の構造中のシクロへキシル環を基準平面とする 2種類のシス一トランス 異性体のうち、 トランス型の異性体化合物は、 より高い DP P I V阻害活性を 得られる点でより好ましい。 すなわち、 本発明の目的化合物 [I] において、
Figure imgf000016_0001
を有する化合物又はその薬理的に許容しうる塩が好ましい。
特に基 Xがー c o—である化合物においてかかるトランス体の優位性が顕著 である。
本発明の化合物の一つの化合物群として、 化合物 [I] のうち、
R2が、 （1) A群置換基から選択される同一又は異なる 1〜 3個の置換基を 有していてもよい環式基であって該環式基部分が （i) 単環、 二環もしくは三 環式炭化水素基 又は （i i) 単環、 二環もしくは三環式複素環基である基、 又は
(2) B群置換基から選択される同一又は異なる 1〜2個の置換基を有するァ ミノ基である化合物が挙げられる。 （化合物群 1 )
また、 別の化合物群として、 化合物 [I] または前記化合物群 1のうち、 R2が、
(1) 置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が以下の U) 〜 ( i V) から選択される基
( 1) 炭素数 3〜 7の単環式炭化水素基、
( i i ) 炭素数 9〜 11の二環式炭化水素基、
( i i i) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜 2個の異項原子 を含む単環式複素環基、 および
( i v) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜 3個の異項原子を 含み 5〜 7員環が 2個縮合してなる二環式複素環基； または
(2) 置換されたァミノ基；
である化合物が挙げられる （化合物群 2) 。 .
また、 前記化合物群 2のうち、 R2が、
(1) 置換されていてもよい環式基環式基であって、 該環式基部分が、 フエニル基、 シクロへキシル基、 シクロペンチル基、 シクロブチル基、 シクロ プロピル基、 インダニル基、 インデニル基、 ナフチル基、 テトラヒドロナフチ ル、 ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピラゾリジニル基、 ォキソラニル 基、 チオラニル基、 ピロリニル基、 イミダゾリニル基、 ピラゾリニル基、 ピロ リル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、
ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 ピリ ジル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 ピラニル基、 テト ラヒドロピリジル基、 ジヒドロピリダジニル基、 パーヒド口ァゼピニル基、パー ヒドロチアゼピニル基、 インドリニル基、 イソインドリニル基、 インドリル基、 ル基、 ベンゾキサゾリル基、 ベンゾジォキソラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベ ンゾフリル基、 チエノピリジル基、 チアゾロピリジル基、 ピロ口ピリジル基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 フタラジェル基、 シンノリニル基、 クロマニル基、 イソクロ マニル基、 ナフチリジニル基、 およびこれらの一部又は全部が飽和している環 式基から選択される基であるか；または
( 2 ) 置換されたァミノ基である化合物が挙げられる。 （化合物群 3 ) また、 化合物群 3において、 より好ましい化合物群として、 R 2が、
( 1 ) 置換されていてもよい環式基環式基であって、 該環式基部分が、 フエニル基、 シクロへキシル基、 ピロリジニル基、 テトラゾリル基、
フリル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モル ホリニル基、 チオモルホリニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル 基、 ピリダジニル基、 パーヒドロアゼピニル基、 インドリニル基、 イソインド リニル基、 ベンゾチェ二ル基、 チエノピリジル基、 ピロ口ピリジル基、 ジヒド 口ピロ口ピリジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリニル基、 およ びこれらの一部又は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基で あるか；または
( 2 ) 置換されたァミノ基である化合物が挙げられる。 （化合物群 4 ) また、 化合物群 4において、 さらに好ましい化合物群として、 R2が、
(1) 置換されていてもよい環式基環式基であって、 該環式基部分が、 ピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモル ホリニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 インドリニル基、 イソインドリニ ル基、 ピロ口ピリジル基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 およびこれらの一部又 は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基であるか；または
(2) 置換されたァミノ基である化合物が挙げられる。 (化合物群 5) また、 化合物 [I] のうち、 別のより好ましい化合物群として、 R2が、
(1) A' 群置換基から選択される同一または異なる 1〜3個の置換基を有し ていてもよい環式基であって該環式基部分が、
ピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモル ホリニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 インドリニル基、 イソインドリニ ル基、 ピロ口ピリジル基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 およびこれらの一部又 は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基であるか；または (2) B' 群置換基から選択される同一又は異なる 1〜2個の置換基で置換さ れたァミノ基である化合物が挙げられる。 （化合物群 6 )
また、 化合物 [I] あるいは前記各化合物群 1、 2、 3、 4、 5又は 6のう ち、
Xがー N (R3) —又は— 0—であるときの R2が置換されていてもよい環式基 である化合物群が挙げられる。 （化合物群 7)
また、 化合物 [I] あるいは前記各化合物群 1、 2、 3、 4、 5又は 6のう ち、
Xがー CO—であるときの R2が式：
—ヽ
N M——
/ で表される （1) 置換されていてもよい単環、 二環もしくは三環式 含窒素複素環基又は （2) 置換されていてもよいアミノ基である化合物群が挙 げられる。 （化合物群 8)
また、 化合物 [I] あるいは前記各化合物群 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7又 は 8のうち、 より好ましい化合物群として、
Xが— CO—又は一 O—であり、 Aが— CH2—である化合物群；
Xがー CO—又は— O—であり、 Aが— CH2—であり、 R1が水素原子である 化合物群；
Xがー CO—であり、 Aがー CH2—であり、 R1が水素原子である化合物群； Xが—CO—であり、 Aが— CH2—であり、 R1が水素原子であり、 R2が置 換されていてもよい環式基である化合物群；
Xが— CO—であり、 Aが _CH2—であり、 R1が水素原子であり、 R2が置 換されたアミノ基である化合物群；
Xが— CO—又は一 O—であり、 Aがー S—である化合物群；
Xがー CO—又は—0—であり、 Aがー S—であり、 R1が水素原子である化 合物群；
Xが—CO—であり、 Aがー S—であり、 R1が水素原子である化合物群； Xが—CO—であり、 Aが—S—であり、 R1が水素原子であり、 R 2が置換さ れていてもよい環式基である化合物群；
Xが— CO—であり、 Aが— S—であり、 R1が水素原子であり、 R 2が置換さ れたァミノ基である化合物群；などが挙げられる。
さらにまた、 前記の各化合物群において、 より好ましい化合物群として、 下記部分構造：
Figure imgf000019_0001
を有する化合物群が挙げられる。
また、 化合物 [I] のうち、 好ましい具体的な化合物として、 以下のような 化合物が挙げられる；
(S) 一 2—シァノ一 1— 〔トランス一 4一 （5—二トロ一 2—ピリジルァ ミノ) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノ _1一 〔トランス一 4一 （5—シァノ一 2—ピリジルォ キシ） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1— 〔トランス一 4一 （ジメチルァミノ力ルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノ _ 1— 〔トランス一 4— (モルホリノ力ルポニル) シク 口へキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2 _シァノ _ 1一 〔卜ランス一 4一 (5—ブロモ一 2 _ピリミジニ ルォキシ） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1— 〔トランス一4— (5—ピリミジニルァミノカル ポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1— 〔トランス一 4— (N—ェチルー N—メトキシェ チルァミノ力ルポニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノ一 1— 〔トランス一4— (N—ェチル一N—イソプロピ ルァミノカルボニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) —2—シァノー 1一 〔トランス一 4— (N—メチル _N_ブチルアミ ノカルボニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1— 〔トランス一 4一 〔 (S) —2—メトキシメチル ピロリジン一 1ーィルカルボニル〕 シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジ ン；
(S) 一 2—シァノー 1一 〔卜ランス一 4一 (3—力ルバモイルピペリジノ 力ルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) — 2_シァノ一 1_ 〔トランス一 4— (3—二トロ一 2—ピリジルァ ミノ) シクロへキシルァミノ〕 アセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1一 〔卜ランス一 4一 (4ーァセチルピペラジン一 1 —ィルカルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1— 〔トランス一 4一 (2 _イソインドリニルカルポ ニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノ _ 1一 〔トランス一 4一 〔4— (3—ピリジルカルポ二 ル） ピぺラジン一 1ーィルカルポニル〕 シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロ リジン；
(S) — 2—シァノ一 1— {トランス一 4一 〔4_ (3—テノィル） ピペラ ジン— 1ーィルカルポニル〕 シクロへキシルアミノ} ァセチルピロリジン； (S) 一 2—シァノ一1— {卜ランス一 4一 C4- (4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1ーィルカルポニル〕 シクロへキシルアミノ} ァセチルピロリジ ン；
(S) 一 2—シァノ一 1— 〔卜ランス一 4一 (シス一2, 6—ジメチルモル ホリノ力ルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノ一 1— 〔トランス一 4— (5—ニトロ一 2—イソインド リニルカルボニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) — 2—シァノ一 1一 〔トランス一 4一 （ピペリジノカルポニル） シク 口へキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) —2—シァノー 1一 〔トランス一4— (4—力ルバモイルピペリジノ カルボニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1一 〔卜ランス一 4一 (1—ピロリジニルカルポニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノ一1— 〔トランス一 4— (4—シクロプロピル力ルポ二 ルピペラジン一 1—ィルカルポニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリ
(S) 一 2—シァノ一 1一 〔卜ランス一 4一 (4一プロピオ二ルビペラジン
- 1一^ rルカルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1— 〔トランス一 4— (1—インドリニルカルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノ一 1— 〔卜ランス一 4一 (2, 3—ジヒドロー 1H—ピ ロロ [3, 4一 b] ピリジン一 2—ィルカルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノ一1一 〔トランス一4— 〔4一 （2—ピリミジニルォキ シ） ピペリジノカルポニル〕 シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) —2—シァノー 1— {トランス一 4一 〔4一 （5—プロモー 2—ピリ ミジニルォキシ） ピペリジノカルボニル〕 シクロへキシルアミノ} ァセチルピ 口リジン；
(S) — 2—シァノ一 1— 〔トランス一 4一 （シス一 3， 5—ジメチルー 4 一ベンジルピペラジン一 1—ィルカルボニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチ ルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1一 〔卜ランス一 4一 (4—シクロへキシルカルボ二 ルアミノビペリジノカルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン;
(S) — 2—シァノ _1_ {トランス一 4— 〔4一 （N—フエ二ルカルバモ ィル) ピぺラジン一 1—ィルカルポニル〕 シクロへキシルアミノ} ァセチルビ 口リジン；
(S) — 2—シァノ一1— 〔トランス一 4— (4—エトキシカルポ二ルピぺ ラジン一 1ーィルカルボニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン； (S) 一 2—シァノ一 1— {トランス一 4— 〔4— (2 _チェニル) ピペリ ジノカルポニル〕 シクロへキシルアミノ} ァセチルピロリジン；
(S) — 2—シァノ一 1一 〔トランス一 4一 （1， 1ージォキソパーヒドロ — 1', 4一チアジン一 4 _ィルカルポニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチル ピロリジン；
(R) —4一シァノ一 3 - 〔トランス一 4一 （5—ニトロ一2—ピリジルァ ミノ) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルチアゾリジン；
(R) 一 4一シァノ一3— 〔卜ランス一 4一 (5—シァノ一2—ピリジルォ キシ） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルチアゾリジン；
(R) —4一シァノ一 3— 〔卜ランス一 4一 (ジメチルァミノ力ルポニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルチアゾリジン；
(R) 一 4—シァノー 3一 〔卜ランス一 4一 (2—イソインドリニルカルポ ニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルチアゾリジン；
(R) 一 4一シァノ _ 3一 〔トランス一 4一 (モルホリノカルボニル) シク 口へキシルァミノ〕 ァセチルチアゾリジン；および
(R) —4—シァノー 3— 〔トランス一 4 _ (ピロリジニルカルポニル) シ クロへキシルァミノ〕 ァセチルチアゾリジン。
本発明の目的化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩は、 DPP I Vの 酵素活性に対して優れた阻害作用を有する。 特に、 ヒト DP P I Vに対して優 れた阻害作用を有する。 また、 種々のセリンプロテアーゼ （例えば、 プラスミ ン、 トロンビン、 プロリルエンドべプチダ一ゼ、 トリプシン、 ジぺプチジルぺ プチダーゼ I Iなど） の中で DPP IV (すなわち、 IV型のジぺプチジルぺ プチダ一ゼ） に対して高い選択性を示す。
また、 本発明の目的化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩は、 その D P P I V阻害作用を介して、 経口グルコース負荷に対するィンスリン分泌応答 を改善する。
従って、 本発明の目的化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩は、 DP P IVに関連する疾患 （DP P I Vにより介在される疾患） 、 すなわち、 DP P I Vの酵素活性を阻害することにより病態の改善が見込まれる疾患の予防又 は治療薬として有用である。
かかる疾患としては、 例えば、 糖尿病 （例えば、 1型糖尿病、 2型糖尿病等） 、 過血糖 （例えば、 食後の過血糖等） 、 高インスリン血症、 糖尿病合併症 （例え ば、 腎障害、 神経障害等） 、 肥満、 過食、 脂質代謝異常 （例えば、 高トリダリ セリド血症等の高脂血症等） 、 自己免疫疾患 （例えば、 関節炎、 慢性関節リウ マチ等） 、 骨粗鬆症、 後天性免疫不全症候群 （AIDS) 、 移植臓器 ·組織の 拒絶反応等が挙げられる。
本発明の目的化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩は、 とりわけ、 糖尿 病 （特に 2型糖尿病） の予防又は治療薬として有用である。
また本発明の化合物は、 毒性も低く、 医薬化合物として使用する場合、 高い 安全性を有する。 また、薬物動態的にも優れた特性〔バイオアベイラビリティ一、 インビトロの代謝安定性 （ヒト肝臓ホモジネート中での安定性） 、 P450阻 害作用、 蛋白質との結合性など〕 を示す。
本発明の化合物の DP P I V阻害作用およびそれに基づく薬効 （抗血糖効果、 グルコース負荷に対するインスリン分泌応答改善効果など） は、 既知方法もし くはそれらと同等の方法（WO 98/19998； WOO 0/34241； Hoist ら、 Diabetesゝ第 47巻、第 1663- 1670頁、 1998年； Augustynsら、 Current Medicinal Chemistry, 第 6巻、 第 311- 327頁、 1999年； Meesterら、 Immunol. Today, 第 20 巻、 第 367-375頁、 1999年； Fleicherら、 Immunol. Today, 第 15巻、 第 180- 184 頁、 1994年） により確認できる。
本発明の目的化合物 [I] は、 遊離の形でも、 薬理的に許容し得る塩の形で も医薬用途に使用することができる。 化合物 [I] の薬理的に許容しうる塩と しては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、 酢酸塩、 フマル酸塩、 シユウ酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼ ンスルホン酸塩、 トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。 また、 力ルポキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩 （例えばナトリ ゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金属塩又はカルシウム塩の如きアル力リ土類 金属塩） が挙げられる。
本発明の目的化合物 [I] 又はその塩は、 その分子内塩や付加物、 それらの 溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
本発明の目的化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経 口的にも投与することができ、 錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 散剤、 注射剤、 吸 入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。 例えば、 本発明の化合物 を、 一般的な医薬において許容される結合剤、 崩壊剤、 増量剤、 充填剤、 滑沢 剤などの賦活剤あるいは希釈剤とともに用い、 通常の方法により、 製剤化して 用いることができる。
本発明の目的化合物 [I] 又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、 投与 方法、 患者の年令、 体重、 状態によっても異なるが、 通常、 1日当り約 0. 0 l〜300mg/kg、 とりわけ約 0. 1〜 3 Omg/k g程度とするのが好 ましい。
本発明の目的化合物 [I] は、 下記 （A法） 〜 （B法） により製造すること ができるが、 これらに限定されるものではない。
(A法）
本発明の目的化合物 [I] は、 一般式 [I I] :
Figure imgf000024_0001
式中、 Z1は反応性残基を表し、 Aは前記と同一意味を有する、 で示される化合物と、 一般式 [I I I] ：
R1
R2- X ト NH2 [HI] 式中、 R1 R 2及び Xは前記と同一意味を有する、
で示される化合物又はその塩とを反応させ、 所望により生成物を薬理的に許容 しうる塩とすることにより製造することができる。
化合物 [I I I] の塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩等の無機酸又はァ ルカリ金属塩、 アル力リ土類金属塩等の無機塩基との塩が使用できる。
Z1の反応性残基としては、 ハロゲン原子、 低級アルキルスルホニルォキシ 基、 ァリールスルホニルォキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いることが できるが、 とりわけハロゲン原子が好ましい。
化合物 [I I] と化合物 [I I I] 又はその塩との反応は、 脱酸剤の存在下 又は非存在下、 適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。
溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、 例えば、 ァセ トニトリル、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 プロピルァ ルコール、 アセトン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラ ヒドロフラン、 エーテル、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 トルエン、 塩化メチレン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができ る。
本反応は、 0〜120°C、 とりわけ室温〜 80°Cで好適に進行する。
脱酸剤としては、 無機塩基 （例えば、 水素化ナトリウムなどの水素化アル力 リ金属、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、 ナトリウム メトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド、 ナトリゥムなどのアル力リ金属、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、 等） 又は有機 塩基 （例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチル モルホリン、 ピリジン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） を好 適に用いることができる。 (B法）
また、 本発明の目的化合物 [I] のうち、
一般式 [I _a] ：
R1
R2 '-CO- y-NH-CHp-CO— N A [I-a]
CN
式中、 R21は、 式：
,,ーヽ
！ N—
、ノ で表される （1) 置換されていてもよい単環、 二環もしく は三環式含窒素複素環基、 又は （2) 置換されていてもよいアミノ基 を表し、 R1及び Aは前記と同一意味を有する、
で示される化合物は、 一般式 [I V] ：
[ ]
Figure imgf000026_0001
式中、 R4はァミノ基の保護基を表し、 R1及び Aは前記と同一意味を 有する、
で示される化合物又はその塩を、 一般式 [V] ：
R21 - H
で示される化合物又はその塩と反応させて、 一般式 [VI] ：
[VI]
Figure imgf000026_0002
式中、 R1 R4、 R21及び Aは前記と同一意味を有する、
で示される化合物又はその塩を得、 さらに生成物のアミノ基保護基 (R4) を 除去し、 所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより製造する ことができる。
化合物 [ I V] 〜 [V I ] の塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩等の無機酸 又はアルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩が使用できる。
R 4のァミノ基の保護基としては、 t一ブトキシカルボニル基、 ベンジルォ キシカルポニル基、 トリフルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 9一フルォ レニルメチルォキシカルポニル基等の慣用のアミノ基保護基をいずれも好適に 使用できる。
化合物 [ I V] 又はその塩と化合物 [V] 又はその塩との反応は、 縮合剤の 存在下又は非存在下、 適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。
溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、 例えばァセト 二トリル、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 プロピルアル コール、 アセトン、 ジメチルホルムアミド、 テ卜ラヒドロフラン、 エーテル、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 トルエン、 塩化メチレン、 ジクロロェタン、 クロ口 ホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
本反応は、 0〜1 2 0 °C、 とりわけ室温〜 8 0 °Cで好適に進行する。
縮合剤としては、 O—ベンゾトリアゾール— 1—ィル— N， N, N， ， N， ーテトラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスフェート、 D C C (ジシクロへ キシルカルポジイミド） 、 E D C ( 1—ェチル— 3 _ ( 3—ジメチルアミノプ 口ピル） カルポジイミド） 、 クロロギ酸エステル類 （例えば、 クロロギ酸ェチ ル、 クロロギ酸イソプチル） 、 力ルポニルジイミダゾール等を好適に用いるこ とができる。
また反応を促進させるために、 塩基 （炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリエヂルァミン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 ジイソプロピル ェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4. 0〕 ゥンデセ _ 7—ェン等） や、 卜ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル、 1ーヒドロキシスクシンイミドなどの 添加剤を上記縮合剤に添加することもできる。
引き続き行われる化合物 〔V I〕 のァミノ基保護基 （R 4) の除去は、 常法 により実施できるが、 例えば、.適当な溶媒中又は無溶媒で酸処理、 塩基処理又 は接触還元により実施することができる。
溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、 例えば、 メタ ノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 プロピルアルコール、 ジォキ サン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 エーテル、 テトラヒド 口フラン、 酢酸ェチル、 トルエン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることがで さる。
本反応は、 一 78〜80°C、 とりわけ 0°C〜室温で好適に進行する。
酸としては、 塩酸、 硫酸などの無機酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンス ルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などの有機酸を好適に用いることができる。 塩基としては、 無機塩基 （例えば、 水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ 金属、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、 ナトリウムメ トキシドなどのアル力リ金属アルコキシド、 ナトリゥムなどのアル力リ金属、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等） 又は有機塩 基 (例えば、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 モルホリン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 ピぺリジン、 ジメチルァニリン、 ジメチル ァミノピリジン等） 等を好適に用いることができる。
接触還元反応は、 水素雰囲気下中で、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭 素、 酸化白金、 ラネーニッケル等を好適に用いることにより実施できる。
本発明の原料化合物 [I I] は、 例えば、 国際公開特許 WO 98/1999 8、 WO 00/34241、 後記参考例 （参考例 1または 2 ) などに記載の方 法に準じて製造することができる。
例えば、 化合物 [I I] は、 一般式 [10] ：
Figure imgf000028_0001
式中、 Aは前記と同一意味を有する、
で示される化合物と、 一般式 [11] ：
Z2-CH2CO-Z3 [11] 式中、 Z 2及び Z 3は同一でも又は異なっていてもよい反応性残基を表 す、
で示される化合物とを脱酸剤 （例えば、 トリェチルァミン等） の存在下、 反応 させ、 一般式 [12] ：
Z2-CH2-CO-N^A [12]
CONH2
式中、 Z 2及び Aは前記と同一意味を有する、
で示される化合物を得、 さらに生成物を常法により脱水剤 （例えば、 ォキシ塩 化リン、 トリフルォロ酢酸無水物等） で処理することにより、 得ることができ る。
Z 2又は Z 3の反応性残基としては、 前記 Z 1と同様な慣用の反応性残基を好 適に用いることができる。
原料化合物 [I I I] は、 具体的には、 例えば、 後記参考例 （参考例 3〜1 4) に記載の方法と同様にして製造することができる。
例えば、 Xがー N (R3) —又は— O—である化合物 [I I I] は、 一般式
[13] :
Figure imgf000029_0001
式中、 V1は— NH (R3) —またはヒドロキシ基を表し、 R1及び R3 は前記と同一意味を有する、
で示される化合物、 そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、 一般式 [14]
R2— Z4 [14]
式中、 Z 4は反応性残基を表し、 R2は前記と同一意味を有する、 で示される化合物とを、 脱酸剤 （例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミンなどの有機塩基、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウムなどの無機塩基 等） の存在下又は非存在下に反応させ、 必要に応じ、 ァミノ基の保護基を常法 により脱保護することにより製造することができる。 ァミノ基の保護基としては、 前記 R 4と同様な慣用の保護基をいずれも好適 に用いることができる。
Z4の反応性残基としては、 前記 Z 1と同様な慣用の反応性残基を好適に用い ることができる。
例えば、 Xがー CO—であり、 R2が式：
ーヽ
[ —
'、、ノ で表わされる基である化合物 [I I I] は、 一般式 [15] ：
[15]
Figure imgf000030_0001
式中、 V2は— COOHを表し、 R1は前記と同一意味を有する、 で示される化合物、 そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、 一般式 [16] ：
R22— H [16]
式中、 R22は、 式：
,,—ヽ
！ N—
で表わされる （1) 置換されていてもよい単環、 二環もし くは三環式含窒素複素環基、 又は （2) 置換されていてもよいアミノ 基を表わし、 水素原子とともに環状又は鎖状のアミンを形成する、 で示される化合物又はその塩とを、 縮合剤 （1—ェチルー 3— （3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド等） の存在下に反応させ、 必要に応じ、 アミ ノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造することができる。 あるいは、 Xが— CO—である化合物 [I I I] は、 一般式 [17] ：
[ ]
Figure imgf000030_0002
式中、 Z 5は反応性残基を表し、 R1は前記と同一意味を有する、 で示される化合物、 そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、 一般式 [18]
R2 - S n (R5) a [18] 式中、 R 5は低級アルキル基を表し、 R2は前記と同一意味を有する、 で示される化合物とをパラジウム触媒 （例えば、 ジクロロビス （トリフエニル ホスフィン） パラジウムなど） の存在下に反応させることにより得ることがで ぎる。
ァミノ基の保護基としては、 前記 R4と同様な慣用の保護基をいずれも好適 に用いることができる。 また、 Z5の反応性残基としては、 前記 Z1と同様な慣 用の反応性残基を好適に用いることができる。
あるいはまた、 Xが— N (R3) —である化合物 [I I I] は、 一般式 [1 9] ：
Figure imgf000031_0001
式中、 R1は前記と同一意味を有する、
で示される化合物、 そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、 一般式 [20] ：
R2 - V3 [20]
式中、 V3は一 N (R3) Hを表し、 R2は前記と同一意味を有する、 で示される化合物とを、 還元剤 （トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど） の存在下に反応させ、 必要に応じ、 ァミノ基の保護基を常法により脱保護する ことにより製造することができる。
ァミノ基の保護基としては、 前記 R4と同様な慣用の保護基をいずれも好適 に用いることができる。
原料化合物 [10] 〜 [20] は、 既知方法または後記参考例に記載の方法 と同様にして製造できる。
シクロへキサン環を基準平面とするトランス体の原料化合物 [I I I] を得 る場合、 各々、 トランス体の原料シクロへキサン化合物 （化合物 [13] 、 [1 5] 、 [17] など） を用いればよい。
また、 原料化合物 [I V] は、 例えば、 下図のように、 後記実施例 （実施例 3 _1 (1) 〜 （3) 項） の記載の方法と同様にするかまたはこれに準じ、 製 造することができる。 （図中、 Z6は、 反応性残基を表し、 R4はァミノ基保護 基を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する。 ） z 6の反応性残基としては、 前記 Z 1と同様な慣用の反応性残基を好適に用い ることができる。
Figure imgf000032_0001
[化合物 I V ] 上記のようにして製造される本発明の化合物 [ I ] もしくはその原料化合物 は、 遊離のままあるいはその塩として単離され、 精製される。 塩は、 通常用い られる造塩処理に付すことにより製造できる。
単離精製は、 抽出、 濃縮、 結晶化、 ろ過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー など通常の化学的操作を適用して実施できる。
なお、 本発明化合物には、 ラセミ体、 光学活性体、 ジァステレオマ一などの 光学異性体が単独であるいは混合物として存在し得る。 立体化学的に純粋な異 性体は、 立体化学的に純粋な原料化合物を用いるか、 又は一般的なラセミ分割 法にて光学異性体を分離することにより、 導くことができる。 また、 ジァステ レオマーの混合物は、 常法、 例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーなど により分離できる。 実施例
以下、 実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、 これらの実施例は 本発明を制限するものではない。
実施例 l a— 1
(S) _ l—プロモアセチル—2—シァノピロリジン （後記参考例 1 ) 100 mgと N- (5-二ト口- 2-ピリジル) - trans- 1， 4-シク口へキサンジァミン （後記参考例 3 —1 ) 327 mgのァセトニトリル-メタノール溶液を、 室温で 15時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をジオールカラムクロマトグラフィー （溶 媒： 0-10%メタノールークロロホルム） で精製し油状物を得た。 それを酢酸ェ チル 0. 5 m卜クロ口ホルム 0. 5 mlに溶解し、 2N塩酸 -エーテル 1. 0 mK 次いで エーテル 2 mlを加え、 析出した沈殿を濾取し、 エーテル洗浄して、 （S ) - 2 —シァノー 1— 〔trans_ 4 _ ( 5—ニトロ一 2—ピリジルァミノ） シクロへ キシルァミノ〕 ァセチルピロリジン · 2塩酸塩 （表 l aの実施例 l a— 1 ) を得 た。
実施例 l a— 2〜1 d— 1 5 2
(S) - 1—プロモアセチルー 2—シァノピロリジンと対応原料化合物を用い、 前 記実施例 1 a— 1と同様に処理して、 後記表 1 a〜 1 d (実施例 1 a- 2〜la- 89、 lb - l〜lb- 71、 lc- l〜lc- 52、 Id- 1〜152) の化合物を得た。 なお、 対応原料化 合物は、 後記参考例と同様の方法、 既知方法、 もしくはそれらを組合せた方法 により得た。
伹し、 実施例 1 d— 7 7の化合物は、 trans- 4- (1-ピペラジニルカルポニル） シクロへキシルァミンを原料として用いることにより得られた。
また、 実施例 1 c— 3 9の化合物 （すなわち、 （S ) —2—シァノー 1一 { trans - 4- 〔 （N-力ルポキシメチル- N-メチルァミノ） 力ルポニル〕 シクロ へキシルアミノ } ァセチルピロリジン ·塩酸塩） は、 実施例 1 c一 3 8の化合 物 （すなわち、 （S ) — 2—シァノ一 1— { trans- 4 - 〔 （N- tert-ブトキシカ ルポ二ルメチル- N-メチルァミノ） 力ルポニル〕 シクロへキシルアミノ} ァセ チルピロリジン） をトリフルォロ酢酸で処理した後、 塩酸で処理することによ り得られた。
また、実施例 1 d— 1 4の化合物（すなわち、 （S )— 2—シァノ— 1一〔trans - 4 - ( 1 _ピペラジニルカルボニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロ リジン . 2塩酸塩） は、 実施例 1 d _ 7 0の化合物のフリ一体 （ （ S ) — 2— シァノ一 1 _ 〔trans— 4— ( 4—べンジルォキシカルポニル _ 1ーピペラジ 二ルカルポニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン) を卜リメチル シリルョージドで処理して得られた。
実施例 2— 1〜 2— 2
(1) 4— tert—ブトキシカルポニルァミノ— 4—メチルシクロへキサノン（参 考例 6— 1 (3) 項の化合物） 600mg、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム 783mg、 3—シァノア二リン 343mg、 酢酸 159mg、 およびジクロロェ夕ン 6mlの 混合物を室温で 16時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、 ク ロロホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒：へキサン一酢酸 ェチル （4 : 1)→ (1 : 1) ) で精製することにより、 N— tert—ブトキシカルポ ニル _ 1—メチルー c一 4一 （3—シァノ一フエニルァミノ） _r_ l—シク 口へキシルァミン 304mg及び N— tert—ブトキシカルボ二ルー 1ーメチルー t 一 4一（3—シァノ一フエニルァミノ）一 r一 1ーシクロへキシルァミン 292mg を得た。
(2) 前記 （1) で得られた N_tert—ブトキシカルポ二ルー 1ーメチルー c -4- (3—シァノ一フエニルァミノ） 一 r _ 1—シクロへキシルァミン 243mg を 4N塩酸/ジォキサン 2mlおよびエタノール 2mlの混合液中、 室温で 15時間攪拌 した。
反応液を濃縮後、 残渣に （S)-卜プロモアセチル -2-シァノピロリジン 320mg、 トリェチルァミン 0.6ml、 ァセトニトリル 3.5ml、 メタノール lmlを加え、 室温 で 15時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、 クロ口ホルムで 抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒：クロ口ホルム一メタノール (50： 1) ) で精製することにより得られた化合物 154mgを塩酸処理して、 （S) 一 2—シァノー 1— 〔1ーメチルー c— 4一 （3—シァノーフエニルァミノ） 一 r一 1—シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン · 2塩酸塩 （表 2 ：実 施例 2— 1) を得た。
(3) 前記 （1) で得られた Ν—tert—ブトキシカルポ二ルー 1ーメチルー t —4一 （3—シァノ一フエニルァミノ） 一 r— 1ーシクロへキシルアミンを用 レ、 (2) と同様に処理することにより、 （S) — 2—シァノ一1一 〔1ーメ チル _c一 4一 （3—シァノーフエニルァミノ） 一 r— 1—ン ノ〕 ァセチルピロリジン · 2塩酸塩 （表 2の実施例 2— 2) を得た。
実施例 2— 3〜 2— 8
対応原料化合物を用い、 実施例 2— 1〜2— 2と同様に処理して、 表 2に記 載した実施例 2— 3〜 2— 8の化合物を得た。
実施例 3— 1
Figure imgf000035_0001
(1) trans— 4一エトキシカルボニルシクロへキシルァミン ·塩酸塩 5. Ogを 水に溶解し、 炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後にクロ口ホルムで抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣と p—トルエンスルホン酸一水和物 5. l g、 及びァリルアル コール 50m 1の混合物を 48時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 クロロホ ルムにて希釈した。 クロ口ホルム溶液を炭酸カリウム水溶液、 水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー (溶媒：クロ口ホルム-メタノール-アン モニァ水 （500 : 10 : 1) ) で精製して、 trans— 4一 （2—プロぺニル ォキシ力ルポニル) シクロへキシルァミン 3. 29 gを得た。
(2) 前記 （1) で得られた化合物 507mg （S) _ 1—プロモアセチルー 2 _シァノピロリジン 400mg N N-ジイソプロピルェチルァミン 714m g、 及びァセトニトリル 4mlの混合物を 50°Cで 12時間撹拌した。 室温ま で冷却後、 反応液に Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン 476 mg、 次いで、 ジ -ter卜プチルジカルボナート 803mgのァセトニトリル溶液 4m 1を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルにて希釈した。 酢酸ェチ ル溶液を 10 %_クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィー （溶媒：クロ口ホルム -メタノール- (100 : 1) ) で精製するこ とにより、 （S) —2—シァノ— 1_ 〔N— tert—ブトキシカルポ二ルー trans 一 4一 （2—プロぺニルォキシ力ルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチル ピロリジン 658mgを得た。
(3) 前記 （2) で得られた化合物 60 Omg、 テトラキス （トリフエニルホ スフイン） パラジウム 165mg、 ギ酸アンモニゥム 27 lmg、 及びジォキ サン 6mlの混合物を 50°Cで 1時間撹拌した。 冷却後、 反応混合物を水に注 ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィ一 （溶媒：クロ口ホルム-メタノール （50 : 1) ) で精製する ことにより、 （S)— 2—シァノ一 1— (N— tert—ブトキシカルポニル一trans 一 4一力ルポキシシクロへキシルァミノ)ァセチルピロリジン 394mgを得 た。
(4) 前記 （3) で得られた化合物 150mg、 2—アミノメチルピリジン 64 mg、 1一ェチル _ 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミド 1 14mg、 及び 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 80mg、 の N，N-ジメチル ホルムアミド 2m 1溶液を室温で 24時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水 素ナトリウム水を加えクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をァセトニトリル 3 mlに溶解し、 氷冷下トリメチルシリルョ一ジド 118mgのァセトニトリル 溶液 lmlを滴下し、 室温にて 30分撹拌した。 反応混合物にメタノール及び 水を加えてしばらく攪拌し、 飽和炭酸水素ナトリウム水で中和後、 クロ口ホル ムで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をジオールクロマト
- (溶媒：クロ口ホルム） で精製することにより、 油状物質を得た。 これを酢酸ェチル 1m 1に溶解し、 1N塩酸-エーテル 0. 5mし次いでエー テル 2m 1を加え、 析出した沈殿をエーテル洗浄して、 (S) 一 2—シァノ— 1— Ctrans- 4 - (2—ピリジルメチルァミノ力ルポニル） シクロへキシル ァミノ〕 ァセチルピロリジン · 2塩酸塩 （表 3の実施例 3— 1) 106mgを 得た。
実施例 3— 2〜3— 1 2
(S) 一 2—シァノー 1一 (N— tert—ブトキシカルポ二ルー trans— 4—カル ポキシシクロへキシルァミノ）ァセチルピロリジン （前記実施例 3— 1の （3) 項の化合物） および対応原料化合物を用い、 実施例 3— 1の （4) 項と同様に 処理して、 表 3の実施例 3— 2〜3— 1 2の化合物を得た。
実施例 4一 1〜4一 32
(R)_3_クロロアセチル -4-シァノチアゾリジン（後記参考例 2の化合物） 100 mg と N- (5-二トロ- 2-ピリジル) - trans- 1, 4-シクロへキサンジァミン 372 mgのァセ トニトリル 2 m卜メタノール 1 ml溶液を、 室温で、 15時間撹拌した。 反応混合 物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をジォ一ルカラムクロマトグラフィー （溶媒：
0 - 5%メ夕ノ一ルークロロホルム） で精製することにより油状物を得た。 これ を酢酸ェチル 0.5 m卜クロ口ホルム 0.5 mlに溶解し、 2N塩酸-エーテル 1.0 ml、 次いでエーテル 2 mlを加え、 析出した沈殿を濾取し、 エーテル洗浄することに より、 （R) — 4ーシァノー 3— (trans- 4- ( 5—二トロ一 2—ピリジル ァミノ） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルチアゾリジン · 2塩酸塩 （表 4の実 施例 4— 1) 173 mgを得た。
また、 対応原料化合物を用い、 前記と同様にして表 4の実施例 4一 2〜4一 32の化合物を得た。
参考例 1
文献 （W098/19998) 記載の方法に従い、 L -プロリンアミド （市販品） および プロモアセチルプロマイドを反応させたのち脱水反応させることにより、 （S) -
1—プロモアセチル- 2 -シァノピロリジンを得た。
参考例 2 文献 (Ashworthら、 Bioorg. Med. C em. Let t.、 第 6巻、 第 2745-2748頁、 1996 年） 記載の方法に従い、 L-チォプロリンアミド塩酸塩を合成した。 得られた L - チォプロリンアミド塩酸塩 5. 00 gとトリエチルァミン 8. 67 mlのジクロロメ夕 ン 150 ml溶液に氷冷下クロロアセチルクロリド 2. 36 mlを加え、 同温で 1時間 撹拌した。 反応液にピリジン 4. 8 ml及びトリフルォロ酢酸無水物 8. 4 mlのジク ロロメタン溶液を加え、 更に室温で 1時間攪拌した。 反応液を 10% HC1水溶液 及び水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過、 減圧濃縮した後、 残渣を エーテルより結晶化することにより、 （R) -3-ク口ロアセチル -4-シァノチアゾ リジン 4. 82 gを黄褐色結晶として得た。
参考例 3— 1〜3— 4 0
5 -二トロ- 2-クロ口ピリジン（2. 50 g)及び trans— 1, 4—シクロへキサンジァ ミン（5· 40 g)のェタノール（15ml) -テトラヒドロフラン（10 ml)溶液を室温で 5 日間撹拌した。 沈殿を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶媒： クロ口ホルム -メタノール-濃アンモニア水 (20 : 4 : 1) ) で精製し、 酢酸ェチルより結晶化して、 N- (5-ニトロ- 2-ピリジル) - t rans-1, 4-シク口へキサンジァミン (表 5の参考例 3— 1 ) を得た。
また、 対応原料化合物を用い、 前記と同様に処理して、 表 5の参考例 3— 2 〜3— 4 0の化合物を得た。
参考例 3 - 4 1〜3— 4 4
4_ニトロフルォロベンゼン （1. 69g) 及び trans- 1, 4-シクロへキサンジアミ ン （4. lg) の Ν, Ν -ジメチルァセトアミド（30ml)溶液を 144°Cで 3日間攪拌した。 冷却後、 反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、 反応混合物を酢酸ェチルで 抽出し、 抽出液を無水炭酸カリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リカゲルフラッシュカラムクロマ卜グラフィー (溶媒：クロロホルム一メタノー ルーアンモニア （90： 10： 1) ) で精製し、 溶媒を留去して、 t rans- N- (4 -二 トロフエニル） -1， 4-シクロへキサンジァミン（表 5の参考例 3— 4 1 ) (2. 31g) を得た。
また、 対応原料化合物を用い、 同様にして、 表 5の参考例 3— 4 2〜3— 4 4の化合物を得た。 参考例 3— 45〜 3— 47
N-t e r t-ブトキシカルポニル- t r an s-1, 4-シクロへキサンジアミ ン 1.23g、 2-クロ口- 3_ニトロピリジン 1—ォキシド 1. Og及びジメチルアミ ノピリジン 700mgのエタノール 25mL溶液をアルゴン雰囲気下、 2時間加熱還流 した。
冷却後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣をクロ口ホルムに溶解して水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー （溶媒：クロ口ホルム-メタノール （3 0 : 1) ) で精製し、 赤色粉末を得た。 得られた化合物をトリフルォロ酢酸 5mL に溶解し室温で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルフ • ラッシュカラムクロマトグラフィー (溶媒：アンモニア水飽和クロ口ホルム - メタノール （10 ： 1) ) で精製し、 N- (3-ニトロピリジン- 1 -ォキシド- 2- ィル） -trans- 1， 4-シクロへキサンジァミン （表 5の参考例 3— 45) llOmgを 得た。
また、 対応原料化合物を用い、 同様に処理することにより、 表 5の参考例 3
— 46〜 3— 47の化合物を得た。
参考例 3— 48〜3— 49
N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー trans- 4- 〔 （6—クロ口— 3—ピリダ ジニル） ァミノ〕 シクロへキシルァミン （参考例 3— 46) 168 nigとトリェチ ルァミン 0.5 mlをエタノール 5 mlとテトラヒドロフラン 4 mlの混合溶媒に溶解 した。 10 パラジウム炭素 50 mgを加え、 常圧の水素雰囲気下、 室温で 1日間攪 拌した。 触媒をろ去後、 溶媒を留去し、 残渣をトリフルォロ酢酸 2 ml中で 3時 間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣に 10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ 口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去するこ とにより、 trans- 4_ (ピリダジン- 3-ィルァミノ） シクロへキシルァミン （表
5の参考例 3— 48) 61 mgを得た。
また、 対応原料化合物 （参考例 3— 47) を同様に処理することにより、 表
5の参考例 3— 49の化合物を得た。
参考例 3— 50〜 3— 58 参考例 9一 5 0または参考例 9一 5 5と同様にして、 表 5の参考例 3— 5 0 〜3— 5 8の化合物を得た。
参考例 3— 5 9
4—クロ口 _ 2—フエニル— 5—ピリミジンカルボン酸ェチルエステルと N-ter卜ブトキシカルポニル- trans- 1, 4-シクロへキサンジァミンを、 参考例 3 - 4 9と同様にして、 ジメチルァミノピリジン存在下、 エタノール中にて反応 させることにより、 N-tert-ブトキシカルポニル -trans- 4- (5-エトキシカル ポニル -2-フエニル- 4-ピリミジニルァミノ） シク口へキシルアミンを得た。 この化合物を、 参考例 9一 5 6の （1 ) 及び （2 ) 項と同様に処理すること により、 t rans-4- (5-モルホリノ力ルポニル- 2-フエニル- 4_ピリミジニルアミ ノ） シクロへキシルァミン （表 5の参考例 3— 5 9 ) を得た。
参考例 4
( 1 ) t rans-4 -アミノシクロへキサノール 10 gのテトラヒドロフラン 150 ml懸 濁液にトリェチルァミン 15 mlを加え、 更に 2_クロ口- 5-ニトロピリジンのテト ラヒドロフラン 50 ml溶液を氷冷下加えた後、 室温で 18時間撹拌した。 反応混 合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー （溶媒：酢酸ェチル -へキサン （2 : 1) ) で精製する ことにより、 t rans - 4 - ( 5—二トロー 2—ピリジルァミノ）シクロへキサノー ル 8. 52 gを得た。
( 2 ) 前記 （1 ) で得られた化合物 1. 0 gのジクロロメタン 10 ml溶液にトリェ チルァミン 1. 8 mlを加え、 更にメタンスルホニルクロライド 0. 65 mlを氷冷下 加えた後、 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水溶液を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去した。 残渣のジメチルホルムアミド 10 ml溶液にアジ化ナ トリウム 1. 37 gを加え、 50°Cで 3日間撹拌した。 冷却後、 反応混合物に飽和重 曹水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー （溶媒：酢酸ェチル -へキサン （1 : 5) ) で精製する ことにより、 cis— 4一アジド一 N— （5—ニトロ一 2—ピリジル） シクロへ キシルァミン 758 mgを得た。
(3) 前記 （2) で得られた化合物 640 mgとトリフエニルホスフィン 704 mgの テトラヒドロフラン 10 ml-水 1 ml溶液を室温で 2日間撹拌した。 反応混合物を 濃縮し、 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶媒：酢酸 ェチル -メタノール （10:1) ) で精製することにより、 N— （5—ニトロ一 2 —ピリジル） 一 cis— 1， 4ーシクロへキサンジァミン （表 5の参考例 4の化 合物） 531 mgを得た。
参考例 5— 1〜 5— 6
(1) trans— 4— tert—ブトキシカルポニルアミノシクロへキシル メタン スルホナー卜 60.0 g、 アジ化ナトリウム 20.1 gをジメチルホルムアミド 600 mL に懸濁し、 90でで 6時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去し、 cis— 4—アジドー N— (tert—ブトキシカルボニル) シクロ へキシルアミン 47.9 gを得た。
(2) 前記 （1) で得られた化合物 500 mg、 パラジウム-炭素 （湿式） 100 mg をテトラヒドロフラン 8 mLに懸濁し、 水素雰囲気下、 室温で 1.5時間激しく撹 拌した。 途中、 系内の水素を 2回置換した。 不溶物を濾過により除去し、 濾液 を減圧濃縮した。 残査をシリカゲルクロマトグラフィー （溶媒：クロ口ホルム- メタノール (20:1) のちクロ口ホルム-メタノール一アンモニア水 (100:10:1) ) で精製することにより、 N— tert—ブトキシカルポ二ルー cis— 1， 4—シク 口へキサンジァミン 395 mgを得た。
(3) 前記 （2) で得られた化合物 2· 0g、 2 -クロ口 -3-ニトロピリジン 1.63 g、 ジイソプロピルェチルァミン 1.95 mLの 2-プロパノ一ル 10 mL懸濁液を、 80°Cで 1日撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 残査をシリカゲルクロマトグラフィー （溶媒：クロ口ホルムのちク ロロホルム-酢酸ェチル （7 : 1) ) で精製した。 得られた化合物のエタノール 懸濁液に塩酸-ジォキサンを加えて室温で 1 8時間攪拌し、 析出物をろ取して、 N— (3—ニトロー2—ピリジル） 一 cis— 1， 4—シクロへキサンジァミン . 2塩酸塩 （表 5の参考例 5— 1) 2.15 gを得た。
また、 対応原料化合物を用い、 同様にして、 表 5の参考例 5— 2〜5— 6の 化合物を得た。
参考例 6— 1
Figure imgf000042_0001
化合物 12) 化合 1 (3)
Boc: tert-ブ卜キシカルボニル基
Figure imgf000042_0002
(1) 文献 （JP83— 118577) 記載の方法に従って、 1,4ージォキサスピロ 〔4.5〕 デカン— 8—力ルボン酸メチルを LDA (リチウムジイソプロピルアミド） 存 在下、 メチルョージドと反応させ、 8—メチルー 1, 4—ジォキサスピロ 〔4.5〕 デカン— 8—力ルボン酸メチル （上記図の化合物 （1) ) を得た。
(原料化合物は、 Rose顏 undらの文献（Chem. Ber. , 1975年, 第 108巻， 1871-1895 頁） および Blackらの文献 （Synthesis, 1981年， 第 829頁） 記載の方法に従つ て合成したものを用いた。 ）
(2) 前記 （1) で得られた化合物 3.80 g, 水酸化ナトリウム 3.55 g, メタ ノール 16 mL, および水 25 mLの混合物を 2時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 2規定塩酸と 10%クェン酸水溶液で pH5とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去 することにより、 8—メチルー 1, 4—ジォキサスピロ 〔4.5〕 デカン一 8— カルボン酸 （上記図の化合物 （2 ) ) 3. 46 gを得た。
( 3 )前記（2 )で得られた化合物 16. 19 g, ジフエニルホスホリルアジド 24. 51 g, トリェチルァミン 9. 00 g, およびトルエン 160 mLの混合物を 2. 5時間加熱還 流した。 反応液を氷冷し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた化 合物のジメチルァセトアミド 100 mL溶液に tert -ブトキシカリウム 9. 55 gを氷 冷下徐々に加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 析出した結晶 を濾取、 水洗、 乾燥した。 得られた化合物のテトラヒドロフラン 100 mL溶液に p -トルエンスルホン酸水和物 30. 87 gの水溶液 100 mLを加え、 室温で 16時間撹 拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去して、 4— t ert—ブトキシカルポニルァミノ一 4—メチルシク口へキサ ノン （上記図の化合物 （3 ) ) 10. 41 gを得た。
( 4 ) 前記 （3 ) で得られた化合物 10. 41 g, トリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム 1 1. 01 g, ベンジルァミン 5. 10 mL， および塩化メチレン 150 mLの混 合物を室温で 16時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた化合物のメタノール 15 mL溶液に P- トルエンスルホン酸水和物 3. 32 g， 次いでエーテル 160 mLを加えた。 析出物を 濾取、 エーテル洗浄、 乾燥し、 N—ベンジルー t一 4一 ter t—ブトキシカルポ ニルァミノ— 4ーメチルー r - 1—シクロへキシルァミン · P-トルエンスルホ ン酸塩 （上記図の化合物 （4 ) ) 7. 49 gを得た。
( 5 ) 前記 （4 ) で得られた化合物 16. 63 g, 10%パラジウム炭素 5. 0 g, およ びメタノール 400 mLの混合物を水素雰囲気下（1気圧）にて 24時間撹拌した。 10% パラジウム炭素を濾去し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣を 10%水酸化ナトリ ゥム水溶液 50 mLとエーテル 300 mLの混合物に溶解し、 エーテル層を水および 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 t一 4— t ert—ブトキシカルポニルアミノー 4ーメチルー r - 1—シクロへキシル ァミン （上記図の化合物 （5 ) ) 6. 87 gを得た。 (6) 前記 （4) の工程の濾液を、 水酸化ナトリウム水溶液で処理し、 クロ口 ホルム抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトダラ フィー （溶媒：へキサン一酢酸ェチル （30:1→3:1) ) に供することにより、 N—べンジル _c— 4— tert—ブトキシカルポニルァミノ— 4—メチルー r - 1ーシクロへキシルァミンを得た。 ついでこれを上記 （5) 項と同様に処理し て、 c一 4一 tert—ブトキシカルポニルァミノ— 4—メチル一 r_ 1—シクロ へキシルァミン （上記図の化合物 （6) ) を得た。
参考例 6— 2
参考例 6— 1の （1) 項の工程においてメチルョ一ジドに代えてベンジルォ キシメチルクロリドを用いるほかは、参考例 6— 1の（1)〜（5) または（6) と同様にして、 t一 4— tert—ブトキシカルポニルァミノ一 4—ヒドロキシル メチルー r一 1—シクロへキシルァミンまたは c _4_tert_ブトキシカルポ ニルアミノー 4—ヒドロキシルメチルー r - 1ーシクロへキシルァミンを得た。 また、 参考例 6 _ 1の (1) の工程においてメチルョージドに代えてメトキ シメチルクロリドを用いるほかは、参考例 6_ 1の（1) 〜（5)項または（6) 項と同様にして、 t— 4— tert—ブトキシカルポニルァミノ— 4—メトキシメ チル— r一 1—シクロへキシルァミン又は c— 4— tert—ブトキシカルポニル ァミノ— 4—メトキシメチルー r一 1ーシクロへキシルァミンを得た。
参考例 7 - 1〜 7— 1 8
t— 4— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 4—メチル一r一 1—シクロへキ シルァミン （前記参考例 6— 1の （5) 項で得られた化合物） 1.70 g, 2 -ク ロロピリミジン 2.04 g, ジイソプロピルェチルァミン 3.24 mL, および 2—プ ロパノール 13 mLの混合物を 12時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を水で希釈 し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶媒:酢酸ェチル -へキサン （30:70 - 50:50)) で精製した。 得ら - れた化合物をジォキサン 4 mLに溶解し、 4N塩酸-ジォキサン 10 mLを加えて 8時 間撹拌した。 反応液をエーテルで希釈し、 析出結晶を濾取、 エーテル洗浄した。 得られた結晶を水に溶解し、 炭酸力リウムで飽和させた後ク口口ホルムで抽出 した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 1一メチル - t - 4 - ( 2—ピリミジニルァミノ） 一 r— 1—シクロへキシルァミン （表 5 の参考例 7— 1 ) 587 mgを得た。
また、 対応原料化合物を用い、 同様にして表 5の参考例 7— 2〜7— 5の化 合物を得た。
また、 c一 4一 tert—ブトキシカルポニルァミノ— 4ーメチル— r一 1ーシ クロへキシルァミン （前記参考例 6— 1の （6 ) 項で得られた化合物） および 対応原料化合物を用い、 同様にして、 表 5の参考例 7— 6〜7— 9の化合物を 得た。
また、 t—又は c— 4— tert—ブトキシカルポニルァミノ— 4—ヒドロキシル メチル— r— 1ーシク口へキシルアミン (参考例 6— 2 ) と、 対応原料化合物 とを用い、 同様にして、 表 5の 7— 1 0〜7— 1 8の化合物を得た。
参考例 7— 1 9〜7— 2 3
4—tert—ブトキシカルボニルアミノー 4ーメチルシクロへキサノン (参考 例 6 _ 1の化合物 ( 3 ) ) と、 対応原料化合物 (ァミン化合物) を、 トリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、 室温で 1 6時間攪拌して反応させ た後、 酸処理を行って保護基 ( t _ブトキシカルポニル基) を除去することに より、 表 5の参考例 7— 1 9〜 7— 2 3の化合物を得た。
参考例 8— 1〜 8— 4
( 1 ) 4 - (tert—ブトキシカルポニルァミノ） シクロへキサノン 16. 93 gと N- メチルベンジルァミン 10. 55 mlの塩化メチレン 160 ml溶液にトリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム 19. 08 gを氷冷化で加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応 液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をへキサンに懸濁し、 濾取した。 この母液を濃縮し、 残渣を NH - シリカゲルクロマトグラフィー （溶媒：へキサン-酢酸ェチル（97 : 3-83 : 17) ) で精製し、 さらに残渣をへキサンに懸濁して濾取することで、 先に濾取したも のと合わせて、 N， 一べンジルー N— tert—ブトキシカルポニル—N， ーメチ ル一trans— 1, 4—シクロへキサンジァミン 13. 55 gを得た。
この化合物 13. 53 gと水酸化パラジウム-炭素 2. 00 gのメタノール中の懸濁液 を常圧、 室温で 5時間かけて接触水素添加した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧濃 縮することにより、 N— tert—ブトキシカルポ二ルー N， 一メチル一t rans— 1， 4 ーシクロへキサンジァミン 9. 93 gを得た。
( 2 ) 前記 （1 ) 項で得られた化合物および対応原料化合物 （塩化物） を用い、 参考例 7—1と同様、 2—プロパノール中、 ジイソプロピルェチルァミンの存 在下 1 2時間加熱還流して反応させ、 得られた化合物を塩酸で酸処理し炭酸力 リウムで中和することにより、 表 5の参考例 8— 1〜8— 4の化合物を得た。 参考例 9— 1〜9ー 4 5
t rans - 4 - (tert—ブトキシカルポニルァミノ） シクロへキサノール 10. Og と 2—クロロー 5—ニトロピリジン 7. 35g のテトラヒドロフラン 150mL溶液に 60 %水素化ナトリウム 2. 04gを徐々に加え、 さらにジメチルスルホキシド 30mL を加えた後、 室温で 1日攪拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽 出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒：クロ 口ホルムのみからクロ口ホルム-酢酸ェチル （20 : 1) ) に供し、 更に得られた 粉末結晶を酢酸ェチル-へキサン混合溶液に懸濁し、 濾取することで、 trans— 1— tert—ブトキシカルポニルァミノ— 4— ( 5—二トロ _ 2—ピリジルォキ シ） シクロへキサン 12. 20gを得た。 この化合物 800 mgのエタノール 10 ml懸濁 液に 2 N塩酸-ジォキサン 2 ml溶液を加え、 室温で 18時間撹拌した。 析出物を 濾取し、 t rans— 4— ( 5—二トロー 2—ピリジルォキシ） シクロへキシルァ ミン ·塩酸塩 （表 6の参考例 9一 1 ) 568 mgを得た。
また、 対応原料化合物を用い、 前記と同様にして、 表 6の参考例 9一 2〜9 — 4 5の化合物を得た。
参考例 9— 4 6〜 9— 4 7
t rans- 4-アミノシクロへキサノール塩酸塩 1. 00 gのテトラヒドロフラン 10 ml 懸濁液に 60 %水素化ナトリウムを加え、 1時間加熱還流した。 室温まで冷却し た後、 ゆっくりと 2-クロ口ピリミジンを加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応混 合物を氷冷水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を NH-シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶媒：酢酸ェチル -へキサン （1:4) からクロ口ホル ムのみ） で精製することにより、 trans— 4— ( 2—ピリミジニルォキシ） シ クロへキシルァミン （表 6の参考例 9一 46) 788 mgを得た。
また、 対応原料化合物を用い、 前記と同様にして表 6の参考例 9一 47の化 合物を得た。
参考例 9一 48
参考例 9— 1と同様にして、 trans— 1一 tert—ブトキシカルポニルァミノ 一 4— (3—二トロー 2—ピリジルォキシ） シクロへキサンを得た。 ついで、 この化合物 3.35 gのエタノール 30 ml懸濁液を 50°Cで撹拌し、 パラジウム-炭素 (乾式） 155mg、 更にヒドラジン 1水和物 1.6 mlを加える。 反応混合物を 10分 間撹拌した後、 残りのパラジウム-炭素 185mgを追加し、 40分間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 不溶物を濾過により除き、 濾液を減圧濃縮 した。 得られた残渣をエタノール—水 （1 : 1) により結晶化し、 結晶を濾取 することで、 trans— 1一 tert—ブトキシカルポニルアミノー 4— (3—アミ ノ— 2—ピリジルォキシ） シクロへキサン 2.58 gを得た。
ついで、 この化合物のエタノール溶液に塩酸一ジォキサンを添加して酸処理 し、 trans- 4- (3—ァミノ一 2 _ピリジルォキシ） シクロへキシルァミン · 塩酸塩 （表 6の参考例 9— 48) を得た。
参考例 9一 49
trans- 4- (tert-ブトキシカルポニルァミノ）シクロへキサノールおよび対応 原料化合物を用い、 参考例 9一 1と同様に処理することにより、 trans- 4-(5 - エトキシカルポニル -2-メチルチオピリミジン- 4-ィルォキシ)シクロへキシル アミン '塩酸塩を得た。
塩酸塩化合物を水溶液とし、 炭酸カリウムで処理し、 クロ口ホルムで抽出す ることにより、 そのフリー体 （表 6の参考例 9一 49) を得た。
参考例 9一 50〜9ー 54
N- tert -ブトキシカルポニル- trans- 4- (5-エトキシカルポニル- 2-メチルチ ォピリミジン- 4-ィルォキシ） シクロへキシルァミン （参考例 9— 4 9におけ る脱保護 （塩酸-ジォキサン処理） 前の化合物） 2. 75 gをクロ口ホルム 50 mLに 溶解し、 75 %-メタクロ口過安息香酸 1. 73 gを加え、 室温で 30分攪拌した。 次 いでジメチルァミン塩酸塩 1. 14 g、 トリェチルァミン 2. 79 mLを加え、 更に 5時 間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌の後、 クロ口 ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー （溶媒：へキサン-クロ口ホルム (50 : 50〜100 : 0) ) で精製することにより、 N- tert-ブトキシカルポ二ル- t rans-4- 〔5-ェ卜キシカルボニル- 2- (ジメチルァミノ） ピリミジン- 4-ィルォ キシ〕 シクロへキシルァミン 2. 74 gを得た。
この化合物を、 塩酸-ジォキサンで処理して脱保護した後、 炭酸カリウムで 中和し、 trans- 4- 〔5-エトキシカルポニル- 2- (ジメチルァミノ） ピリミジン- 4 -ィルォキシ〕 シクロへキシルァミン （表 6の参考例 9一 5 0 ) を得た。
また、 前記と同様にして、 表 6の参考例 9— 5 1〜9一 5 4の化合物を得た。 参考例 9一 5 5〜 9— 5 7
( 1 ) N- tert-ブトキシカルボニル- t rans-4- 〔5-エトキシカルポニル- 2- (ジ メチルァミノ） ピリミジン- 4-ィルォキシ〕 シクロへキシルァミン (参考例 9 - 5 0における脱保護処理前の化合物） 2. 675 gをエタノール 15 mLに溶解し、 3N -水酸化ナトリウム水溶液 3. 27 mLを室温で加え、 終夜攪拌した。 反応液を水 で希釈後、 クェン酸を液性が中性となるまで加えた。 析出した結晶を濾取し、 水で洗い減圧下乾燥して、 N- tert-ブトキシカルポニル- t rans- 4- 〔5-力ルポ キシ- 2- (ジメチルァミノ） ピリミジン- 4-ィルォキシ〕 シクロへキシルァミン 2. 015 gを得た。
( 2 ) 前記 （1 ) で得られた化合物を原料として用い、 参考例 1 1一 1と同様 にして原料アミン化合物と反応させた。 得られた化合物 （塩酸塩） を水溶液と し、 炭酸カリウムで処理し、 クロ口ホルムで抽出することにより、 フリー体を 得た。
かくして、 表 6の参考例 9一 5 5〜9一 5 7の化合物を得た。
参考例 9一 5 8〜 9— 6 4 ( 1 ) 塩化ォキザリル 0. 526 mlの塩化メチレン 10 ml溶液に DMS0 0. 494 mlを アルゴンガス雰囲気下に- 78°Cでゆつくりと滴下した。 滴下終了から 15分後に t rans - 4- 1 ert-ブトキシカルボニルアミノシク口へキサノ一ルの塩化メチレン 懸濁液 30 mlを滴下し、 更に 30分後にトリェチルァミン 2. 52 mlを加え、 -78 °C で 30分、 0 °Cで 15分撹拌した。 反応液に重曹水を加えクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し得られた残渣をへキ サン-イソプロピルエーテル混合溶媒に懸濁し、 濾取することで 4一 ( tert - ブトキシカルポニルァミノ) シクロへキサノン 0. 903 gを得た。
( 2 ) 前記 （1 ) で得られた化合物 33. 05 gのトルエン 350 ml溶液に 1. 0 Mジィ ソブチルアルミニウムヒドリドトルエン溶液 313 mlを- 78 °Cにて滴下し、 同温 で 4時間撹拌した。 過剰の試薬を、 メタノール 33mlを滴下レて分解した後、 水 100mlを加え 1時間撹拌し、 析出する不溶物を濾過して除いた。 濾液の有機層を 分離し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をク ロロホルム-ィソプロピルエーテル混合溶媒に加熱下懸濁し、 不溶物を濾過し て除いた。 濾液を濃縮後同様な操作をイソプロピルエーテルで行った。 得られ た濾液を濃縮し残渣をシリカゲルフラッシュカラムク口マトグラフィ一 （溶 媒：酢酸ェチルへキサン（1 : 2-1 : 1) ) で精製し、 さらに得られた無色結晶をへ キサン-イソプロピルエーテル混合溶媒に加熱懸濁し、 0 °Cで濾過して c i s - 4 - tert -ブトキシカルポニルアミノシクロへキサノール 6. 95 gを得た。
( 3 ) 前記で得られた c i s-4-tert-ブトキシカルポニルアミノシクロへキサノー ルおよび対応原料化合物を用い、 参考例 9一 1と同様にして、 表 6の参考例 9 一 5 8〜 9— 6 4の化合物を得た。
参考例 1 0— 1
( 1 ) 4一 tert—ブトキシカルボニルァミノ一 4—メチルシクロへキサノン 9. 13g, 水素化ホウ素ナトリウム 3. 05gおよびイソプロピルアルコール lOOmL の混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷冷下、 飽和塩化アンモニゥム水 溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた抽出液を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去することにより、 t一 4 一 tert—ブトキシカルポニルアミノー 4—メチルー r _ 1—シクロへキサノー ' ル及び c— 4— tert_ブトキシカルポニルアミノー 4—メチル— r - 1—シク 口へキサノールの混合物 9.20g を得た。
(2)前記（1)で得られた化合物 9.20g、 P-メトキシ安息香酸クロリド 8.26g、 ジメチルァミノピリジン 5.93gおよび塩化メチレン lOOmL の混合物を 20時 間加熱還流した。 冷却後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 10% ク ェン酸水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を n-へキサンから結晶化し、 c一 4一 tert—ブトキシカ ルポニルアミノー 4—メチルー O— （4—メトキシフエ二ルカルポニル） 一 r — 1—シクロへキサノール （cis体化合物） 0.68g を得た。
また、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶媒：酢酸ェチル /n-へキ サン （1/10) ]で精製し、 前記化合物 （cis体化合物） と t— 4一 tert—ブトキ シカルポニルァミノ— 4—メチル—0— (4—メトキシフエ二ルカルポニル） — r _ 1ーシクロへキサノール （trans体化合物） の混合物 （1 : 5) 3.50g を 得た。
(3) 前記 （2) で得られた cis体化合物 10.68g， 水酸化ナトリウム 6.10g, メ 夕ノール 150niL および水 120mLの混合物を外温 75°Cで 1時間加熱した。 反応 液を冷却後、 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去することにより、 c— 4_tert_ブトキシカルポニルァ ミノ _4_メチル _r— 1—シクロへキサノール 6.61g を得た。
(4) 前記 （2) で得られた cis体と trans体の混合物 （1 : 5) 3.50g を用い、 前記 （3) と同様に処理することにより、 t一 4— tert—ブトキシカルポニル アミノー 4ーメチルー r一 1—シクロへキサノール 1.77 を得た。
参考例 10— 2〜： L 0 - 8
t— 4— tert—ブトキシカルポニルアミノー 4ーメチルー r— 1—シクロへ キサノール （参考例 10— 1 (4) ) および対応原料化合物を用い、 参考例 9 一 1と同様にして、 表 6の参考例 10— '2〜10— 3の化合物を得た。 また、 c一 4一 tert—ブトキシカルポニルァミノ _4ーメチルー r— 1ーシクロへキ サノール （参考例 1 0— 1 (3) ) を用い、 同様にして、 表 6の参考例 10— 4〜1 0— 8の化合物を得た。
参考例 1 1一 1〜1 1— 3 8及び 1 2— 1〜 1 2— 9 6
trans- 4- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）シクロへキサンカルボン酸 500 mg と N-メチル -ベンジルァミン 250 mg、 1- (3-ジメチルァミノプロピル）- 3-ェチル カルポジイミド塩酸塩 434 mg、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 306 mg、 及び N，N-ジメチルホルムアミド 5 mLの混合物を室温で 1 5時間攪拌した。 反応液に 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とした後、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去することにより N-ベンジル- t rans- 4- tert-ブトキシカルポニルアミ ノ- N-メチルシクロへキサン力ルポキサミド 691 mgを得た。 この化合物 670 mg と 4N-塩酸-ジォキサン 5 mL、 及びジォキサン 5 mLの混合物を室温で 1 2時間攪 拌した。 反応液を濃縮することにより t rans- 4-ァミノ- N-ベンジル- N-メチルシ クロへキサンカルポキサミド ·塩酸塩 （表 7の参考例 1 1一 1 ) 585 mgを得た。 また、 対応する原料アミン化合物 （鎖状ァミン化合物、 またはピぺリジンィ匕 合物、 ピぺラジン化合物などの環状第二アミン化合物など） を用い、 前記と同 様にして、 下記表 7および表 8の参考例 1 1一 2〜1 1—3 8および 1 2 - 1 〜 1 2— 9 6の化合物を得た。 （但し、 フリ一体化合物は、 塩酸塩^合物の水 溶液を炭酸カリウムで飽和し、 クロ口ホルムで抽出した後、 抽出液を硫酸ナト リウムで乾燥、 溶媒を減圧留去することにより得ることができる。 ）
(原料ァミン化合物 (ピペリジン化合物、 ピぺラジン化合物など) は、 後記参 考例 1 5— 1〜1 5— 1 1、 もしくは公知方法、 もしくはこれらを組み合わせ た方法により合成したものを用いる。 ）
参考例 1 2— 9 7
( 1 ) t rans- 4- (tert -ブトキシカルポニルァミノ） シクロへキサンカルボン 酸 4. 5 g、 チオモルホリン 2. 29 g、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジイミド 3. 90 g、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーレ 2. 74 g、 及び Ν, Ν—ジメチルホルムアミド 30 mLの混合物を室温で 4時間撹 した。
反応液に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性とした後、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、 析出した 沈殿を濾取することにより、 N— tert-ブトキシカルボ二ルー t rans— 4一 （4 ーチオモルホリニルカルポニル） シクロへキシルァミンを得た。
( 2 ) 前記 （1 ) で得られた化合物 5. 4 gのクロ口ホルム 50 ml溶液に、 氷冷下 75 -メタクロ口過安息香酸 8. 9 gを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、 析出した沈殿を濾取した。 ついで、 この化合物をジォキサン 25 mLに懸濁し、 4N塩酸—ジォキサン溶液 (25 mL) を加えて室温にて 1 6時間撹拌した。 反応液にエーテルを加え、 析 出した沈殿を濾取し、 水に溶解した。 炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧 留去した。 残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、 析出した沈殿を濾取する ことで、 t rans— 4— ( 1， 1—ジォキソー 4ーチオモルホリニルカルポニル） シクロへキシルァミン （表 8の参考例 1 2— 9 7 ) を得た。
参考例 1 3— 1〜 1 3— 7
t rans— 4一 (ベンジルォキシカルボニルァミノ)シクロへキサンカルボン酸 5. 07 gの塩化メチレン 50 ml懸濁液に塩化チォニル 4. 0 ml及び N, N—ジメチルホ ルムアミド 0. 3 mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮して得られた固体のうち 500mgを、 氷冷した 2—アミノピ リミジン 207mgとトリエチルァミン 0. 4 mlの塩化メチレ 8 ml溶液へ加える。 室 温で 2時間撹拌後、 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒：クロ 口ホルム一メタノール （50 : 1 ) ) で精製することにより、 N—ベンジルォキ シカルポニル- t rans- 4- 〔 （ピリミジン- 2-ィルァミノ） 力ルポニル〕 シクロへ キシルァミン 240mgを得た。
この化合物を脱保護処理に付し、 t rans- 4- 〔 （ピリミジン- 2-ィルァミノ） 力ルポニル〕 シクロへキシルァミン （表 8の参考例 1 3— 1 ) を得た。
また、 2—アミノビリミジンに代えて、 対応原料化合物を用い、 前記と同様 に処理することにより、 表 8の参考例 1 3— 2〜1 3— 7の化合物を得た。 脱保護は、 臭化水素酢酸を用い、 以下のように行った。 すなわち、 化合物を 30%臭化水素酢酸溶液 3 ml中 50 ° Cで 4時間撹拌した。 反応液にジイソプロピル エーテル 30 mlを加え、 析出物を濾取することにより、 脱保護された化合物の 臭化水素酸塩を得た。 この臭化水素酸塩を水溶液とし、 炭酸カリウムで飽和し、 クロ口ホルムで抽出することにより、 フリー体を得た。
但し、 参考例 1 3— 2の化合物の脱保護は、 パラジウム炭素を用いて以下の ように行った。 すなわち、 化合物のメタノ一ルーテトラヒドロフラン懸濁液に、 10%パラジウム炭素触媒及びギ酸アンモニゥムを加え加熱還流した。 不溶物を 濾別し、 濾液を減圧濃縮した。
参考例 1 3— 8〜 1 3— 1 6
アルゴン雰囲気下、 t r a n s - 4 - (ベンジルォキシカルボニルァミノ） シ クロへキサンカルボン酸クロリド 1. 0g、 トリブチルフエニルチン 1. 92g、 ジク ロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム 61mg、 及びジォキサン 10mLの 混合物を 110でで 12時間加熱攪拌した。 冷却後、 反応液を遠心濃縮装置で濃縮 後、 残渣をテトラヒドロフランに溶解し、 シリカゲル 5gと伴に濃縮乾固した。 得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （溶媒：酢酸 ェチル -へキサン （1： 2 ) から （1： 1) ) で精製し、 N—ベンジルォキシカル ポニル -trans- 4-ベンゾィルシクロへキシルァミン 883mgを得た。
この化合物 870mgを、 アルゴン雰囲気下、 トリメチルシリルョ一ジド 1. 0g、 及びクロ口ホルム 5mLと伴に室温で 2時間攪拌した。 原料の消失を T L Cで確 認し、 反応液にメタノール 0. 17mLとジェチルエーテル 5mLを加え、 室温で 3日 間攪拌した。 得られた沈殿物を濾取後、 無水ジェチルェ一テルで洗浄、 乾燥し、 t rans_4-ベンゾィルシクロへキシルァミン （表 8の参考例 1 3— 8 ) 830mgを 得た。
また、 前記と同様にして、 表 8の参考例 1 3— 9〜1 3— 1 6の化合物を得 た。
参考例 1 3— 1 7
( 1 ) t rans- 4-メトキシカルボニルシクロへキサン-卜カルボン酸 5 gとォキサ リルクロリドから trans- 4-メトキシカルボニルシクロへキサン- 1-カルボン酸 クロリドを得た。 その塩化メチレン 50m L溶液に、 氷冷下でモルホリン 7. 58 g を滴下し、 2時間攪拌した。 反応液を 10%クェン酸水溶液にあけ、 クロ口ホル ムで抽出後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （溶媒：酢酸ェチル -へキサン (1： 1 ) から酢酸ェチル -クロ口ホルム （1： 1) ) で精製し、 へキサンから結 晶化して、 t rans-卜メトキシカルポニル -4- (モルホリノ力ルポニル） シクロ へキサン 6. 49gを得た。
( 2 ) アルゴン雰囲気下、 用時調製した LDA (リチウムジイソプロピルアミド） のへキサン-テトラヒドロフラン （3 : 5) 溶液 4(kL (0. 024mol) に、 - 78°Cで、 前記 （1 ) 項で得られた化合物 2. Ogのテトラヒドロフラン溶液 10mLを滴下し、 2時間かけて- 30°Cまで昇温攪拌した。反応液を再度- 78°Cに冷却し、メチルョー ジド 1. 46mLと反応させ、 氷温まで昇温後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー （溶媒：酢酸ェチル -へキサン （1 : 2 ) から （1 : 1) ) で精製 し、 卜メトキシカルポニル- 1-メチル -4- (モルホリノ力ルポニル） シクロへキ サンの異性体混合物 1. 47gを得た。 この混合物を水酸化ナトリウム 158mg、 エタ ノール linL、 水 lmLの混合物中で室温 12時間攪拌した。 反応液をジェチルエーテ ルで抽出し、 抽出液を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をジェチルエーテル-へキサン混合溶媒から再結晶し、 1-メトキ シカルポニル- 1-メチル -4- (モルホリノカルボニル） シクロへキサンの単一異 性体 592mgを得た。
( 3 ) 前記 （2 ) 項で得られた化合物 （単一異性体） 546mgを、 水酸化ナトリ ゥム 251mg、 メタノール 5fflL、 水 10mLの混合物中で 1 1 0 T、 2時間加熱攪拌し た。 冷却後、 反応液を 1 0 %塩酸で p H 3に調整し、 クロ口ホルムで 3回抽出 し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 化合物 （カルボン酸） 479mgとジフエニルホスホニルアジド 550mg、 ベンジルァ ルコール 216mgのトルエン 5mL溶液を 1 2時間加熱攪拌した。 冷却後、 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、 トルエン層を分離後、 飽和食塩水で洗浄、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィー （溶媒：酢酸ェチル -へキサン （1 : 2) か ら （1： 1) ) で精製し、 N—べンジルォキシカルボニル -1-メチル -4- (モルホ リノ力ルポニル） シクロへキシルァミン 387mgを得た。
この化合物をトリメチルシリルョ一ジドで処理して脱保護し、 卜メチル- 4- (モルホリノ力ルポニル） シクロへキシルァミン （表 8の参考例 13— 17) を得た。
参考例 13— 18〜 13— 21
trans- 4- (tert-ブトキシカルポニルァミノ) シクロへキサンカルボン酸と ピぺラジンを前記参考例 1 1— 1と同様に処理して、 N_tert-ブトキシカルポ ニル- trans- 4- (卜ピペラジニルカルポニル） シクロへキシルァミンを得た。 この化合物 400 mg、 トリェチルァミン 260 mg、 および塩化メチレン 8 mLの混 合溶液に、 氷冷下、 クロ口炭酸メチルを滴下し、 室温にて終夜攪拌した。 反応 液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し た。 得られた残渣をイソプロピルエーテルに懸濁し、 析出した沈殿を濾取する ことにより、 N_tert_ブトキシカルポニル- trans- 4- (4-メトキシカルポ二ル-卜 ピペラジニルカルポニル） シクロへキシルァミン 410 mgを得た。
この化合物を常法に従い、 酸性条件下で脱保護し、 さらに塩基性に戻し、 trans- 4- (4-メトキシカルポニル- 1-ピペラジニルカルポニル）シクロへキシル ァミン （表 8の参考例 13— 18) を得た。
また、 前記と同様にして、 表 8の参考例 1 3— 1 9〜 1 3— 21の化合物を 得た。
参考例 13 -22
N— tert—ブトキシキシカルポニル一 trans— 4— (ピペラジノカルポニル） シクロへキシルァミン 623 mg、 3, 4—ジェトキシー 3—シクロブテン一 1, 2_ジ オン 340 mgおよびエタノール 5 mlの混合物を室温で 2.5日撹拌した。 反応液を 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒：ク ロロホルム -メタノール （50 : 1) ) で精製後エーテルにて粉末化した。 この化合物を塩酸一ジォキサンで処理して脱保護し、 t rans— 4— 〔4- (4 -ェ トキシ -1, 2-ジォキソ- 3 -シクロブテン- 3-ィル） ピペラジニルカルポニル〕 シ クロへキシルァミン (表 8の参考例 1 3— 2 2 ) を得た。
参考例 1 3— 2 3
( 1 ) N—ベンジルォキシカルポニルピペラジン 1101 mg、 3， 4一ジブトキシー 3 —シクロブテン— 1， 2—ジオン 1131 mgおよびエタノール 5 mlの混合物を室温で 25時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶媒：クロ口ホルム-酢酸ェチル （19 : 1) ) で精製すること により、 1-ベンジルォキシカルボニル- 4- (4-ブトキシ _1， 2-ジォキソ- 3-シク ロブテン- 3-ィル） -ピペラジン 1570 mgを得た。
この化合物を 10 %塩酸 3mlの存在下、 水素雰囲気下、 パラジウム炭素で処理 して、 脱保護し、 4- (4-ブトキシ _1， 2-ジォキソ- 3-シクロブテン- 3_ィル） -ピ ペラジンを得た。
( 2 ) 前記 ( 1 ) で得られた化合物と t rans— (4一ベンジルォキシカルポニル ァミノ）シクロへキサンカルボン酸クロリドを、 塩化メチレン中、 トリェチル ァミン存在下に反応させることにより、 N—ベンジルォキシカルポ二ルー t rans —4一 〔4- (4-ブトキシ _1， 2-ジォキソ- 3-シクロブテン -3-ィル） ピペラジノカ ルポニル〕 シクロへキシルァミンを得た。
( 3 ) 前記 （2 ) で得られた化合物とジメチルァミン塩酸塩を、 卜リエチルァ ミン存在下、 エタノール中で反応させることにより、 N—ベンジルォキシカル ポニルー t rans— 4_ 〔4- (4-ジメチルァミノ _1， 2-ジォキソ- 3-シクロブテン- 3- ィル) ピペラジニルカルポニル〕 シクロへキシルァミンを得た。 この化合物を、 ヨウ化トリメチルシランで処理して脱保護し、 trans— 4— 〔4_ (4-ジメチルァ ミノ- 1， 2-ジォキソ- 3-シクロブテン- 3-ィル） ピペラジニルカルポニル〕 シク 口へキシルァミン （表 8の参考例 1 3— 2 3 ) を得た。
参考例 1 3— 2 4
N -ベンジルォキシカルポニル- t rans- 4- 〔 （5-ヒドロキシメチル- 2-イソイン ドリニル） 力ルポニル〕 シクロへキシルァミン 0. 31 gのテトラヒドロフラン - 塩化メチレン 10 mlの懸濁液に氷冷下、 トリェチルァミン 0. 15 ml、 塩化メタン スルホニル 0. 07 mlを加え、 氷冷下 1時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣にジメチルホルムアミド 5 ml、 モルホリン 0. 25 mlを加え、 室温に て一晚攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （溶媒：クロ口ホルム一メタノール = 100： 1 ) で精製した。 こ の化合物を水素雰囲気下、 パラジウム炭素で処理して、 trans_4- 〔 （5-モルホ リノメチル _2 -イソインドリニル） 力ルポニル〕 シクロへキシルァミン (表 8 の参考例 1 3— 2 4 ) を得た。
参考例 1 3— 2 5〜1 3 _ 2 9
( 1 ) N-ベンジルォキシカルポニル -trans- 4- 〔 （5-ヒドロキシメチル -2-イソ インドリニル) カルボニル〕 シクロへキシルァミン 4. 0 gのクロ口ホルム 120 ml 溶液に二酸化マンガン 20 gを加え室温にて 4時間攪拌した。 セライトにより二 酸化マンガンを濾別し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をへキサン-酢酸ェチルに 懸濁し、 結晶を瀘取することにより、 N -ベンジルォキシカルボニル -trans_4_ 〔 (5 -ホルミル- 2-ィソインドリニル) カルボニル〕 シクロへキシルァミンを 得た。
( 2 ) 硝酸銀 3. 35 gの水溶液に氷冷下、 上記 （1 ) で得られた化合物 2. 75 g、 エタノール 110 mlを加えた後、 水酸化カリウム 2. 61 gの水溶液を滴下した。 氷 冷下 1時間攪拌し、 セライトにて濾別後溶媒を減圧留去した。 残渣に 1 N塩酸水 50 mlを加え、 クロ口ホルム抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をへキサン-エーテルに懸濁し、 結晶を濾取するこ とにより、 N-ベンジルォキシカルポニル- trans- 4_ 〔 （5-カルポキシ _2イソィ ンドリニル） カルボニル〕 シクロへキシルァミンを得た。
( 3 ) 前記 （2 ) で得られた化合物を用い、 参考例 1 1一 1と同様にして、 原 料ァミン化合物と縮合した後、 水素雰囲気下、 パラジウム炭素で処理すること により、 trans- 4_ 〔 （5-ジメチルァミノ力ルポニル- 2-イソインドリニル） 力 ルポニル〕 シクロへキシルァミン （表 8の参考例 1 3— 2 5 ) を得た。
また、 同様にして、 表 8の参考例 1 3— 2 6〜1 3— 2 9の化合物を得た。 参考例 13— 30〜 13— 33
(1) N-ベンジルォキシカルポニル -trans_4- 〔 （5-ホルミル- 2-イソインドリ ニル） カルボニル〕 シクロへキシルァミン （参考例 13— 25の (1) で得ら れた化合物） 3.0 gのァセトニトリル 25 mlの懸濁液に tert-ブチルカルバメ一 卜 2.6 g、 トリェチルシラン 3.5 ml、 トリフルォロ酢酸 1.15 mlを加え、 室温に てー晚攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をへキサン-酢酸 ェチルに懸濁し、 結晶を濾取することにより、 N-ベンジルォキシカルポ二ル- trans-4- 〔 （5- tert-ブトキシカルポニルァミノメチル -2-イソインドリニル） 力ルポニル〕 シクロへキシルァミンを得た。
(2) 前記 （1) で得られた化合物を、 水素雰囲気下、 パラジウム炭素で処理 することにより、 trans- 4_ 〔 （5 - tert-ブトキシカルポニルァミノメチル _2 -ィ ソインドリニル） カルボニル〕 シクロへキシルァミン (表 8の参考例 13— 3 0) を得た。
(3) 前記 （1) で得られた化合物を 4N塩酸-ジォキサンで処理することによ り、 N-ベンジルォキシカルポ二ル- trans- 4- 〔 （5 -ァミノメチル -2-イソインド リニル） 力ルポニル〕 シクロへキシルアミン ·塩酸塩を得た。
(4) 前記 （3) で得られた化合物 （塩酸塩） 0.5 gの塩化メチレン一ピリジ ン 5 ml溶液に、 塩化シクロプロパンカルポニル 0.25 mlを加え、 室温 4時間攪拌 した。 反応混合物に希塩酸水を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （溶媒：クロ口ホルム一メタノール =50 ： 1) で精製し結晶物を 得た。 この化合物を、 水素雰囲気下、 パラジウム炭素で処理することにより、 trans- 4- 〔 （5-シクロプロピル力ルポニルァミノメチル -2 -イソインドリニル） 力ルポニル〕 シクロへキシルァミン (表 8の参考例 13— 31) を得た。
また、 同様にして、 表 8の参考例 13— 32〜13— 33の化合物を得た。 参考例 13— 34
(1) N-ベンジルォキシカルポニル- trans- 4- 〔 （5-ホルミル- 2-イソインドリ ニル） 力ルポニル〕 シクロへキシルァミン （参考例 13— 25の （1) で得ら れた化合物） 0.3 gの蟻酸 3 mlの溶液に、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 0.08 g、 蟻酸ナトリウム 0.09 gを加え、 3時間加熱還流した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー （溶媒：クロ口ホルム一酢 酸ェチル =50： 1) で精製し得られた化合物をヨウ化トリメチルシランで処理 することにより、 trans- 4- 〔 （5-シァノ -2-イソインドリニル） 力ルポニル〕 シクロへキシルァミン ·ヨウ化水素酸塩 （表 8の参考例 13— 34) を得た。 参考例 1 3— 35〜 13— 46
(1) N—ベンジルォキシカルポニル -trans- 4- 〔 （6-ニトロ _1_インドリニル） 力ルポニル〕 シクロへキシルァミン （参考例 1 3— 1と同様の方法で得られた 脱保護前の化合物） 6.08 gの含水エタノール （エタノール 120 ml +水 1.2 ml) 懸濁液へ塩化第 1スズ 17.33 gを加え、 アルゴン雰囲気下で 4.5時間加熱還流し た。反応液に 10%水酸化ナトリウム水溶液を加え pH 9-10とし、 クロ口ホルム 300 mlで希釈、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 不溶物を濾別した。 濾液を減圧濃 縮して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒：クロ口 ホルム-酢酸ェチル （2 : 1) ) で精製することにより、 N—ベンジルォキシ カルボ二ル- trans- 4- 〔 （6 -ァミノ- 1-インドリニル） 力ルポニル〕 シクロへキ シルァミン 4.72 gを得た。
(2) 前記 （1) で得られた化合物 396 mgの塩化メチレン 10 ml溶液に室温で ピリジン 0.12 mlと無水酢酸 0.104 mlを加え、 5時間撹拌した。 反応液に 5%塩 酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出層を水、 飽和重曹水で順次洗浄、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶媒：クロ口ホルム-酢酸ェチル （1 : 1) ) で精製した。 この化合物を、 パラジウム炭素で処理して脱保護することにより、 trans - 4 - 〔 （6-ァセチルァミノ-卜インドリニル） 力ルポニル〕 シクロへキシルァミン (表 8の参考例 1 3— 35) を得た。
また、 同様にして、 表 8の参考例 13— 36〜1 3— 37の化合物を得た。
(3) 前記 （1) で得られた化合物 400 mgのピリジン 10 ml溶液に室温でメタ ンスルホニルクロリ ド 0.085 mlを加え、 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し た残渣をクロ口ホルムに溶解し、 5%塩酸、 水、 飽和重曹水で順次洗浄、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶媒：クロ口ホルム-酢酸ェチル （2 : 1) ) で精製した。 この化合物を、 パラジウム炭素で処理して脱保護することにより、 trans - 4 - 〔 (6-メチルスルホニルァミノ-卜インドリニル) カルボニル〕 シクロへキシ ルァミン （表 8の参考例 13— 38) を得た。
(4) 前記 （1) で得られた化合物 403 mg、 N, N—ジメチルダリシン塩酸塩 169 mg、 1_ェチル— 3_ (3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミド塩酸塩 243 mg、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 173 mg、 及びトリェチルァミン 0.181 ml の N—ジメチルホルムアミド 15 ml溶液を室温で 5時間撹拌した。 反応液を減 圧濃縮した残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶媒：クロ口ホルム -メタノール （50 : 1) ) で 精製した。
この化合物を、 パラジウム炭素で処理して脱保護することにより、 trans_4 - { 〔6- (ジメチルァミノ) メチルカルポニル- 1-インドリニル〕 カルポニル 1シ クロへキシルァミン (表 8の参考例 13— 39) を得た。
(5) 前記 （1) で得られた化合物 402 mgのァセトニトリル 10 ml懸濁液に 37% ホルマリン水溶液 0.8 mlとトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム 635 mgを室 温で加え、 1.5時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、'溶媒を減 圧留去した。 残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒：クロロホ ルム-酢酸ェチル （2 : 1) ) で精製した。
この化合物を、 パラジウム炭素で処理して脱保護することにより、 trans-4- 〔 （6-ジメチルァミノ-卜インドリニル） 力ルポニル〕 シクロへキシルァミン (表 8の参考例 1 3— 40) を得た。
(6) N—ベンジルォキシカルポニル- trans_4_ 〔 （5 -ニトロ-卜インドリニル） 力ルポニル〕 シク口へキシルアミン （参考例 1 3— 1と同様の方法で得られた 化合物） を出発原料として用いる他は、 前記 （1) 〜 （5) と同様にして、 表 8の参考例 1 3—41〜 13— 46の化合物を得た。
参考例 13— 47〜 13— 52
N_ベンジルォキシカルボニル- trans- 4 - 〔 （ 5 -ヒドロキシ- 1-インドリニ ル） カルボニル〕 シクロへキシルァミン （参考例 1 3— 1と同様の方法で得ら れた化合物） 400 mgの N, N—ジメチルホルムアミド 5 ml溶液に炭酸カリウム 451 mg及び 2_ (ジメチルァミノ） ェチルクロリド塩酸塩 238 mgを加え、 50。Cで 19 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した残渣のクロ口ホルム溶液を、 水洗、 硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶媒：クロ口ホルム -メタノール （30 : 1) ) で精製した。
この化合物を、 メタノール 10 ml—テトラヒドロフラン 10 ml懸濁液に、 10% パラジウム炭素触媒 100 mg及びギ酸アンモニゥム 920 mgを加え 17時間加熱還流 した。 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮することにより、 trans- 4- ί 〔5- (2 —ジメチルアミノエチル） ォキシ -1-インドリニル〕 カルポニル 1シクロへキシ ルアミン （表 8の参考例 13— 47) 281 mgを得た。
また、 前記と同様にして、 表 8の参考例 13— 48〜1 3— 52の化合物を 得た。
参考例 14一 1〜 14— 16
cis-4- (tert-ブトキシカルポニルァミノ） シクロへキサンカルボン酸 400 mg、 4 -ヒドロキシピペリジン 216 mg、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 244 mg、 O -ベンゾトリアゾ一ル -1-ィル -N, Ν,Ν',Ν' -テトラメチルゥロニゥムへキサフル ォロホスフエ一ト 686 mg、 N-メチルモルホリン 398 nU および Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド 11 mlの混合物を室温で 14時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を 10%クェン酸水溶液、 水および飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をジォ キサン 5 mlに溶解し、 4N塩酸-ジォキサン 6 mlを加えて室温で 12時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣にメタノールを加えて減圧濃縮した。 次いで残渣にエー テルを加えて減圧濃縮することにより、 cis— 4_ (4—ヒドロキシピベリジ ノカルポニル） シクロへキシルァミン ·塩酸塩 （表 8の参考例 14— 1) を得 た。 また、 対応原料化合物を用い、 前記と同様に処理して、 表 8の参考例 1 4一 2〜 1 4一 1 6の化合物を得た。 （伹、 フリ一体化合物は、 塩酸塩化合物の水 溶液を炭酸カリウムで飽和し、 クロ口ホルムで抽出した後、 抽出液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去することにより得た。 ）
参考例 1 5— 1
N— （tert—ブトキシカルポニル） ピぺラジン（l. Og)のジメチルホルムアミ ド（7ml) 溶液に、 炭酸カリウム（742mg)、 更にヨウ化ブチル (1. 09 g ) を加え て、 室温で 1 5時間撹拌して反応させることにより、 N- tert-ブトキシカルポ ニル- N -プチルピペラジンを得た。 これを塩酸で酸処理することにより、 N— プチルピペラジン · 2塩酸塩を得た。
また、 同様にして、 N—イソプロピルピぺラジン · 2塩酸塩を得た。
参考例 1 5— 2
4 - (tert—ブトキシカルポニル） ピぺリドン （l. O g ) のメチレンクロライ ド （10m l ) 溶液にジメチルァミン塩酸塩 （430m g ) を加え、 更に氷冷下、 トリェチルァミン （0. 84m l ) とトリァセトキシポロヒドリド （1. 17 g ) を加 え、 室温で 3時間攪拌して反応させることにより、 N- tert-プトキシカルポ二. ルー 4ージメチルァミノピペリジンを得た。 これを塩酸で酸処理することによ り、 4— (ジメチルァミノ） ピぺリジン · 2塩酸塩を得た。
参考例 1 5—3
N—ホルミルピぺラジン (5. 08g) とシクロへキサンカルボキシアルデヒド (7. 50g) の塩化メチレン （50ml) 溶液に、 氷冷下トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム （10. 51g) を加え、 室温で 18時間撹拌して反応させることによ り、 1一ホルミル一 4ーシクロへキシルメチルピペラジンを得、 これを塩酸で 酸処理することにより、 1— (シクロへキシルメチル） ピぺラジン ·塩酸塩 を 得た。
参考例 1 5 _ 4
1 - tert-ブトキシカルポニル- 4-ヒドロキシピペリジン （0. 900 g) 、 2-クロ 口ピリミジン （0. 666 g) のテトラヒドロフラン （4. 5 ml) 溶液に 60%水素化 ナトリウム （0. 232 g) を徐々に加え、 2時間後、 ジメチルスルホキシド （1. 0 ml) を加え室温で 1日攪拌して反応させることにより、 卜 tert-ブトキシカルボニル -4- (2-ピリミジニルォキシ） ピぺリジンを得た。 この化合物を塩酸で酸処理 することにより、 4— ( 2—ピリミジニルォキシ) ピぺリジン ·塩酸塩を得た。 また、 同様にして、 以下の化合物を得た。
4 - ( 5—シァノ _ 2—ピリジルォキシ） ピぺリジン ·塩酸塩
4— ( 5—ブロモ—2—ピリミジニルォキシ） ピぺリジン ·塩酸塩
4 - ( p—ニトロフエノキシ） ピペリジン '塩酸塩
参考例 1 5— 5 .
N- (tert-ブトキシカルポニル） ピぺリジン- 4-カルボン酸 （700 mg) 、 モル ホリン (319 il l) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル) -カルポジイミ ド （702 mg) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （495 mg) 、 および N，N-ジメ チルホルムアミド （9 ml) の混合物を室温で 16時間撹拌して反応させることに より得られた化合物を、 塩酸で酸処理して、 4一 (モルホリノ力ルポニル) ピ ペリジン ·塩酸塩を得た。
また、 前記と同様にして、 以下の化合物を得た。
4 - (ジェチルァミノ力ルポニル） ピぺリジン ·塩酸塩
4一 （N—メチルー N—ベンジルァミノ力ルポニル） ピぺリジン ·塩酸塩 4 - ( p—クロ口フエニルァミノ力ルポニル） ピぺリジン ·塩酸塩
参考例 1 5— 6
4-ァミノ-卜 （tert-ブトキシカルポニル） ピぺリジン （700 mg) 、 安息香酸 (512 mg)、 1 -ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル) -カルポジイミド (804 mg) 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （567 mg) 、 および Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド （10 ml) の混合物を室温で 16時間撹拌して反応させることにより得られた 化合物を、 塩酸で酸処理して、 4- (ベンゾィルァミノ) ピぺリジン ·塩酸塩を 得た。
また、 前記と同様にして、 以下の化合物を得た。
4- ( 2—ピリジルカルボニルァミノ） ピぺリジン ·塩酸塩
4- (シクロへキシルカルポニルァミノ） ピぺリジン ·塩酸塩
参考例 1 5—7 N— （tert—ブトキシカルポニル） ピぺラジン （700 mg) 、 N—メチルー N— フエ二ルカルバモイルクロリド （700mg) 、 及ぴトリエチルァミン （1. 05 mL) のァセトニトリル （7 mL) 溶液を室温で 1 5時間撹拌して反応させることによ り、 得られた化合物を、 塩酸で酸処理して、 1一 （N—メチルー N—フエニル ァミノカルボニル) ピぺラジン ·塩酸塩を得た。
参考例 1 5— 8
N—ホルミルピぺラジン（5. 08g)と卜リエチルァミン （6. 85ml) の塩化メチ レン （50ml) 溶液に、 氷冷下メタンスルホニルクロリド （3. 65ml) を加え、 室 温で 18時間撹拌して反応させることにより、 1—ホルミル— 4—メタンスル ホニルピペラジンを得た。 この化合物を、 塩酸で酸処理して、 1一メタンスル ホニルピペラジン ·塩酸塩を得た。 また、 対応原料化合物を用い、 同様にして、 1一 （フエニルスルホニル） ピぺラジン ·塩酸塩を得た。
参考例 1 5 - 9
2 - tert-ブトキシカルボニル- 5- (ヒドロキシメチル) イソインドリン 0. 99 g のテトラヒドロフラン 10 ml溶液に氷冷下、 トリェチルァミン 0. 84 ml、 塩化メ タンスルホニル 0. 37 mlを加え、 氷冷下 1時間攪拌した。 反応混合物に水を加 え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣にエタノール 20 ml、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 02 mlを加 え、 30分間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチル、 5 %塩酸 水を加えて抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶媒：へキサン一酢酸ェチル =4： 1 ) で精製し油状物を得た。 それをジォキサン 5 mlに溶解し、 4N塩酸-ジォキサン 8 mlを加えて室温にて攪拌した。 エーテル 20 mlを加えて析出した沈殿を濾取 し、 エーテル洗浄することにより、 5- (エトキシメチル） イソインドリン '塩 酸塩を得た。 .
また、 前記と同様にして、 以下の化合物を得た。'
5- (メトキシメチル） イソインドリン ·塩酸塩
5- (イソプロピルォキシメチル） イソインドリン ·塩酸塩
参考例 1 5— 1 0 5 -アミノ- 2- tert-ブトキシカルポ二ルイソィンドリン 0. 72 gの塩化メチレン 8 ml溶液にトリェチルァミン 0. 85 ml、 クロ口炭酸メチル 0. 35 mlを加え室温 5 時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一 （溶媒：クロ口ホルム一酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し油状物を得 た。 それをジォキサン 5 mlに溶解し、 4N塩酸-ジォキサン 8 mlを加えて室温に て攪拌した。 エーテル 20 mlを加えて析出した沈殿を濾取し、 エーテル洗浄し て、 5- (メトキシカルポニルァミノ） イソインドリン ·塩酸塩を得た。
また、 前記と同様にして、 以下の化合物を得た。
5- (ァセチルァミノ） イソインドリン ·塩酸塩
参考例 1 5 - 1 1
2 - tert -ブトキシカルポニル- 5-ァミノイソインドリン （WO00/23428と同 様にして得られた化合物） とジメチルダリシンを原料として用い、 参考例 1 1 _ 1と同様にして反応させることにより、 5 - (ジメチルァミノメチルカルボ ニルァミノ） イソインドリンを得た。
以下の表 l a〜表 l d、 表 2〜表 8には、 上記実施例および参考例の化合物 の化学構造式および物性値などを示す。 （表中、 「M e」 はメチル基を表す。 また、 表中、 M S · A P C I (m/ z ) は、 質量分析値 （大気圧化学イオン化 マススぺクトル) を表す。 )
表 1 a
Figure imgf000066_0001
表 1 a (続き）
Figure imgf000067_0001
実施例
畨 R2— X— R1 皿 物性値など
la- 11 H 2HCI 無色粉末
MS■ APCI (m/z) ： 329 [ +H] + la - 12 H HCI 淡褐色粉末
MS■ APCI (m/z) ： 334 [M+H] + la- 13 H HCI 無色粉末
MS · APCI (m/z) ： 372 [M+H3
1a- 14 H HCI 無色粉末
MS■ APCI (m/z) ： 440 [M+H] la- 15 H HCI to色粉末
MS■ APCI (m/z) ： 402 [闘]
Figure imgf000067_0002
la- 16 H 2HCI 精製粉末
MS -APCI (m/z) ： 364, 362
CIヘ八
H
1a- 17 H 2HCI 精製粉末
MS · APCI (m/z) ： 364, 362 、'
H
la - 18 H 2HCI 精製粉末
MS · APCI (m/z) ： 364, 362
H
1a- 19 H 2HCI 精製粉末
MS - APCI (m/z) ： 365, 363
N N、、
H 1 a (続き）
Figure imgf000068_0001
表 1 a (続き）
+
Figure imgf000069_0001
表 1 a (続き）
Figure imgf000070_0001
1 a (続き）
Figure imgf000071_0001
1 a (続き）
Figure imgf000072_0001
1 a (続き）
Figure imgf000073_0001
表 1 a (続き）
Figure imgf000074_0001
表 1 a (続き）
Figure imgf000075_0001
実施例 R2— X— R1 物性値など
1a- 76 M e 2HCI 無色粉末
MS · APCI (m/z) ： 367 [ +H] +
1a-77 CH20H 2HCI 淡黄色粉末
MS-APCI (m/z) :405 [画 +
Figure imgf000075_0002
la- 78 N02 CH20H 2HCI 淡黄色粉末
// 、、、、、'' MS■ APCI (m/z) ： 403 [M+H] + la - 79 CH20H 2HCI 無色粉末
MS · APCI (m/z) ： 383 [M+H] +
Figure imgf000075_0003
1a- 80 CH20H 2HCI 淡黄色粉末
MS · APCI (m/z) ： 403 [M+H] +
1a-81 CH20H 2HCI 無色粉末
MS-APCI (m/z) ： 383 [M+H] +
Figure imgf000075_0004
la- 82 CH20H 2HCI 無色粉末
MS■ APCI (m/z) ： 383 [M+H] +
1a- 83 CN CH20H 2HCI 淡黄色粉末
MS■ APCI (m/z) ： 383闘 + la - 84 CH20H 2HCI 淡黄色粉末
MS-APCI (m/z) ： 403 [M+H] +
Figure imgf000075_0005
表 1 a (続き）
Figure imgf000076_0001
実施例 R2-X- R1 物性値など
la - 85 N02 CH20H 2HCI 淡黄色粉末
MS-APCI (m/z) :403 [M+H] +
1a-86 H 2HCI 精製粉末
MS-APCI (rn/z) ： 343 [M+H] + la- 87 H 2HCI 精製粉末
MS-APCI (m/z) :421 [M+H] +
Figure imgf000076_0002
la- 88 H 2HCI 精製粉末
MS-APCI (m/z) ： 343 [M+H] +
CH3
1a- 89 H 2HCI 精製粉末
MS-APCI (m/z) ： 367 [M+H] +
Figure imgf000076_0003
表 1 b
Figure imgf000077_0001
表 1 b (続き）
Figure imgf000078_0001
表 1 b (続き）
Figure imgf000079_0001
表 1 b (続き）
Figure imgf000080_0001
表 1 b (続き）
Figure imgf000081_0001
表 1 b (続き）
Figure imgf000082_0001
表 1 b (続き）
Figure imgf000083_0001
表 1 b (続き）
Figure imgf000084_0001
表 1 c
Figure imgf000085_0001
表 1 c (続き）
Figure imgf000086_0001
実施 JiJ
R2— X— R1
¾· 物性値など
1c- 10 CH3 H HCI 無色結晶
H3C - ώ ,. 融点： 211 C (分解)
MS · APCl (m/z) ： 307闘]
O
lc-l I H HCI 精製粉末
MS - APCl (m/z) ： 349
1c- 12 CH3 H HCI 無色粉末
MS - APCl (m/z) ： 377画 + o
1c- 13 H HCI 精製粉末
MS - APCl (m/z) ： 349
1c- 14 。 H HCI 無色粉末
N 、. MS - APCl (m/z) :363闘 +
0
1c - 15 H3C— \ H HCI 精製粉末
MS■ APCl (m/z) ： 365
H3C\0〜 、
o'
1c- 16 H HCI 無色粉末
MS - APCl (m/z) :389画 +
Figure imgf000086_0002
1c-17 N 、· H HCI 淡褐色精製樹脂状
MS■ APCl (m/z) :279画 + O
1c-18 H HCI 精製粉末
H3C γ、、. MS■ APCl (m/z) :293閱 +
0 表 1 c (続き）
Figure imgf000087_0001
表 1 c (続き）
Figure imgf000088_0001
表 1 c (続き）
Figure imgf000089_0001
表 1 c (続き）
Figure imgf000090_0001
表 1 d
Figure imgf000091_0001
表 1 d (続き）
R1 ヽぐ
実施例 R2-X- R1 J皿 物性値など
Id- 11 H HCI 無色粉末
MS-APCI (m/z) :390 [M+H] +
H2N o'
Id - 12 H 2HCI 無色粉末
MS-APCI (m/z) :390 [M+H] +
Figure imgf000092_0001
Id- 13 H HCI 精製粉末
MS-APCI (m/z) :446 [M+H] +
1cH4 H 2HCI 無色粉末
HN Ν~ 、'· MS-APCI (m/z) :348 [M+H] +
Id- 15 H 2HCI 精製粉末
MS-APCI (m/z) ： 376
Figure imgf000092_0002
Id- 16 H3C / ~~ \ . H 2HCI 無色粉末
)-N N1、、、 MS-APCI (m/z) :390 [M+H] + H3C ~ 1 Q
1d-17 H 2HCI 無色粉末
MS-APCI (m/z) :404 [M+H] +
Figure imgf000092_0003
Id- 18 H 2HCI 無色粉末
MS-APCI (m/z) :392 [M+H] +
0
1d-19 0、 / ~ ^ . H HCI 無色粉末
ト N Nf MS-APCI (m/z) :390闘
H3C 0
ld-20 H HCI 精製粉末
MS-APCI (m/z) ： 404
0 表 1 d (続き）
Figure imgf000093_0001
表 1 d (続き）
Figure imgf000094_0001
表 1 d (続き）
Figure imgf000095_0001
1
実施例
奋 1 R1 皿 物性値など
1d- 37 H HCI 精製粉末
MS · APCI (m/z) ： 423
0
1d - 38 H HCI 無色粉末
MS-APCI (m/z) :429闘 +
Figure imgf000095_0002
Id- 39 H HCI 無色粉末
MS-APCI (m/z) :451 [闘 +
0
Id - 40 // / \ 、- H HCI 精製粉末
MS-APCI (m/z) ： 424
0
1d-41 H 2HCI 無色粉末
MS-APCI (tn/z) :438闘
Figure imgf000095_0003
1d-42 H 2HCI 無色粉末
MS-APCI (m/z) :458 [画
0
1d-43 H 2HCI 精製粉末
CH3o N N-| MS · APCI (m/z) ： 454 ヽ ~ ' ~ 0
Id- 44 H 2HCI 精製粉末
V z) ： 425 N Nif MS-APCI (m/
1d-45 H 2HCI 無色粉末
MS-APCI (m/z) :426闘 +
Figure imgf000095_0004
Figure imgf000096_0001
表 1 d (続き）
Figure imgf000097_0001
表 〗 d (続き）
Figure imgf000098_0001
¾ ticHI
芙她 1タリ R1 皿
杳 R2-X- 物性値など
1d-63 0 H HCI 無色粉末
MS-APCI (m/z) :455 [M+H] 、CH ザ'
Id- 64 0 H HCI 無色粉末
N人 MS-APCI (m/z) :461 [M+H] + o Nf 0
Id - 65 H HCI 精製粉末
MS-APCI (m/z) :488 [M+H] +
Figure imgf000098_0002
Id - 66 H HCI 無色粉末
MS-APCI (m/z) :467 [M+H] +
IN o
H υ
Id - 67 H HCI 精製粉末
MS-APCI (m/z) :500 [M+H] +
H O
I u oo o
Π Hし 1
Λ MS-APCI (m/z) :481 [M+H] +
1 ΝΟ o
CH3
Id- 69 H HCI 精製粉末
MS-APCI (m/z) :494 [M+H] +
CH3
Id - 70 H HCI 無色粉末
Or人 O MS-APCI (m/z) :482 [M+H] +
1d-71 H HCI 精製粉末
O MS-APCI (m/z) :466 [M+H3 +
0 ザ o 表 1 d (続き）
Figure imgf000099_0001
表 1 d (続き）
Figure imgf000100_0001
表 1 d (続き）
Figure imgf000101_0001
表 1 d (続き）
Figure imgf000102_0001
表 1 d (続き）
Figure imgf000103_0001
表 1 d (続き）
Figure imgf000104_0001
表 1 d (続き）
Figure imgf000105_0001
表 1 d (続き）
Figure imgf000106_0001
表 1 d (続き）
Figure imgf000107_0001
実施例 R2-X- R1 i皿 物性値など
1d - 151 2HCI 精製粉末
_ w MS-APCI (m/z) :438 [M+H] +
O
、C
Id - 152 2HCI 無色粉末
MS-APCI (m/z) :438 [M+H3 +
表 2
Figure imgf000108_0001
表 3
Figure imgf000109_0001
実施例 R2-X- R1 物性値など
3-1 H 2HCI 無色粉末
MS · APCI (m/z) ： 370 [M+H] +
0
3-2 H 2HCI 無色粉末
σ:τ"· MS■ APCI (m/z) ： 370 [M+H] +
3-3 H 2HCI 無色粉末
MS■ APCI (m/z) ： 357 [M+H] +
3-4 t H 2HCI 樹脂状
H MS - APCI (m/z) ： 371 [M+H] +
0
3-5 H 2HCI 樹脂状
H MS - APCI (m/z) ： 371 [M+H] + o
3-6 H 2HCI 樹脂状
H3C " || H MS - APCI (m/z) ： 400 [M+H] + 人
0
表 3 (続き）
Figure imgf000110_0001
実施』列，
番 R2— X— R1 物性値など
3-7 H 2HCI 樹脂状
MS-APCI (m/z) :384 [M+H] +
Figure imgf000110_0002
3-8 H H HCI 無色粉末
、。〜 、、、" MS-APCI (m/z) :337 [M+H] +
0
3-9 H HCI 無色粉末
MS-APCI (m/z) ： 335 [M+H] +
3-10 H HCI 淡黄色粉末
HO" Y" MS-APCI (m/z) ： 363 [M+H] + o
3-11 I 無色粉末
H3C-N Nf H 2HC
MS-APCI (m/z) ： 362 [M+H] + 0
3-12 H HCI 無色粉末
MS-APCI (tn/z) :455 [M+H] +
Figure imgf000110_0003
Figure imgf000111_0001
表 4 (続き）
Figure imgf000112_0001
表 4 (続き）
Figure imgf000113_0001
表 5
Figure imgf000114_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000115_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000116_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000117_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000118_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000119_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000120_0001
表 5 (続き）
Figure imgf000121_0001
表 6
Figure imgf000122_0001
6 (続き）
参考例 R 2 - X - R 1 物性値など
9-13 H フ u 士口日曰日
一体 融点： 91-94。C
ci人人。 ' MS - APCI (m/z) ： 229, 227
9-14 H フリ 粉末
S 。\、、、 一体 MS - APCI (m/z) ： 229, 227
9-15 CH3 H フリ 粉末
一体 MS - APCI (m/z) ： 223 人ハ\、、、.
9-16 H フリ 粉末
ζλ 一体 MS - APC I (m/z) ： 193
N ヽ、、、、、'
9-17 H フリ 粉末
一体
N ひ MS - APCI (m/z) ： 229, 227
9-18 H
c、0 0、、、
9-19 N' H フ U 油状物
一体
9-20 Nヽ H
CI 人 0、、、、
9-21 H
S o、、、、
9-22 H3C-S H フリ 無色粉末
一体 MS - APCI (m/z) ： 240 (M +H +) +
9-23 H
人
F
9-24 H フリ 未
一体 MS - APCI (m/z) ： 222
9-25 H . フリ 油状
一体
9-26 H フリ 粉末
丄 一体 MS - APCI (m/z) ： 262, 260
9-27 H フリ 粉末
一体 MS - APCI (m/z) ： 194 n¾人ひ、、、' 6 (続き）
Figure imgf000124_0001
表 6 (続き）
Figure imgf000125_0001
6 (続き）
Figure imgf000126_0001
6 (続き）
参考例 i 、、
R — X— R
番号 物 Ιΐΐ直なと
10-2 e フリ 無色液体
一体 MS-APCI (m/z)： 252 [M+H] +
N02
10-3 e フリ 無色結晶
一休 鬲 占 ' 73-76°C
Figure imgf000127_0001
10-4 M e フリ 無色液体
一体 m IVI . n ΑΡrΓuΙ (I画■//7厶ノ) · · Γ LΜIVI+ *Η nΊj +
N02
10-5 M e フリ 無色結晶
—体 融占 · 88-89°C
10-6 M e フリ 無色結晶
一体 融点： 90-94°C
10-7 M e フリ 無色結晶
一体 融点： 97-100°C
10-8 M e 無色結晶
フリ 融点： 150-154°C
Figure imgf000127_0002
一体
表 7
Figure imgf000128_0001
(続き）
Figure imgf000129_0001
(続き）
Figure imgf000130_0001
表 7 (続き）
Figure imgf000131_0002
Figure imgf000131_0001
表 8 (続き）
Figure imgf000132_0001
表 8 (続き）
Figure imgf000133_0001
表 8 (続き）
Figure imgf000134_0001
表 8 (続き）
Figure imgf000135_0001
表 8 (続き）
参考例 R 2— X— R 1 J皿
¾· 物性値なと
12-56 H フ U 無色固体
一体 融点： 202 - 205。C
12-57 H フ u 無色結晶
一体 融点： 150-153°C
Figure imgf000136_0001
厂 ffi
12-58 H フ1 J 無色液体
一体 MS · APCI (m/z) ： 317
画]
12-59 H フ1 J 無色結晶
一体 融点： 158- 162°C
12-60 H フ U 無色液体
一体 MS - APCI (m/z) ： 319
闘
12-61 H HCI 無色粉末
MS - APCI (m/z) ： 325 [讓 +
12-62 H フリ 無色結晶
一体 融点： 148- 150°C
Figure imgf000136_0002
12-63 H フ1 J 無色粉末
Of 一体 MS , APCI (m/z) ： 331
围] +
12-64 H フリ 無色樹脂状
—体 MS - APCI (m/z) ： 364
闘 +
12-65 ふ ザ H フ U 無色油状物
一体 MS - APCI (rn/z) ： 345
CH3 ° [闕] +
12-66 H フ U 無色油状
O 一体 MS - APCI (m/ 8
闘 +
CH3 -t υ ' z) ： 35
12-67 H フ U 無色結晶
一体 融点： 70°C 表 8 (続き）
Figure imgf000137_0001
表 8 (続き）
Figure imgf000138_0001
8 (続き）
Figure imgf000139_0001
8 (続き）
Figure imgf000140_0001
8 (続き）
Figure imgf000141_0001
表 8 (続き）
Figure imgf000142_0001
表 8 (続き）
参考例 R1 皿
¾· 物性値など
13-52 H フリ 無色粉末
—体 MS-APCI (m/z)： 333 [M+H] +
14-1 H HCI 無色樹脂状
Η0" ザ MS-APCI (m/z) -227 [ +H1 +
0
14-2 H HCI 無色粉末
MS-APCI (m/z) :213闘 +
Figure imgf000143_0001
14-3 H フリ 淡赤色結晶
一体 融点： 144-145°C
14-4 OH H フリ 無色油状物
一 5-APCI (m/z) :289 [M+H] + 0
14-5 H HCI 無色粉末
MS-APCI (m/ tzヽ) :199 [U+H] +
Figure imgf000143_0002
14-6 H フリ 淡黄色油状物
CH3
MS-APCI ί (m/ 1zヽ)，： 171 LM+HJ t
H3C
0
14-7 H フリ 無色油状物
一 1-jt- C - ADP 1 mゾ，、 ΓΜ U"l
14-8 H 2HCI 褐色粉末
-C MS-APCI (m/z) :294 [M+H] + N 0f 表 8 (続き）
Figure imgf000144_0001

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 〔I〕
[I]
Figure imgf000145_0001
式中、 Aは一 CH2—又は— S—を表し、
R1は水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基又は低級 アルコキシ低級アルキル基を表し、
Xは _N (R3) —、 — 0—、 又は— CO—を表し、
R 3は水素原子又は低級アルキル基を表し、
R2は （1) 置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が
(1) 単環、 二環もしくは三環式炭化水素基又は
(i i) 単環、 ニ環もしくは三環式複素環基である基、 又は
(2) 置換されていてもよいアミノ基を表す、
で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
2. R2が、
( 1 ) 以下の A群置換基から選択される同一又は異なる 1〜 3個の置換基を有 していてもよい環式基であって該環式墓部分が （i) 単環、 二環もしくは三環 式炭化水素基又は （i Π単環、 二環もしくは三環式複素環基である基、 又は
( 2 ) 以下の B群置換基から選択される同一又は異なる 1〜 2個の置換基を有 していてもよいアミノ基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
A群置換基：
ハロゲン原子；シァノ基；ニトロ基；ォキソ基；ヒドロキシ基；力ルポキシ基； ォキシジル基；ァミノ基；力ルバモイル基；アミノスルホニル基；低級アルキ ル基；低級アルコキシ基；低級アルカノィル基；低級アルコキシ力ルポニル基； 低級アルコキシ置換低級アルカノィル基； 低級アルコキシカルポニル置換低級アルコキシ基；
低級アルコキシカルポニル置換低級アルコキシ力ルポニル基；
低級アルキルチオ基；
低級アルキルスルホニル基；
ジ低級アルキルアミノ置換低級アルコキシ基；
ジ低級アルキルアミノカルポキシ基；
アミノ基、 力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 カルポキシ基、 低 級アルコキシ基およびモノもしくはジ置換ァミノ基から選択される基で置換さ れた低級アルキル基；
モノもしくはジ置換アミノ基；
モノもしくはジ置換力ルバモイル基；
置換もしくは非置換低級シクロアルキル基；
置換もしくは非置換低級シクロアルキル一 C O—；
置換もしくは非置換低級シク口アルキル一低級アルキル基；
置換もしくは非置換フエニル基；
置換もしくは非置換フエ二ルー O—；
置換もしくは非置換フエ二ルー C O—；
置換もしくは非置換フエ二ルー低級アルキル基；
置換もしくは非置換フエニル—〇一低級アルキル基；
置換もしくは非置換フエニルスルホニル基；
置換もしくは非置換フエニル低級アルコキシ基；
置換もしくは非置換フエニル低級アルコキシ力ルポニル基；
置換もしくは非置換低級シクロアルケニル基；
置換もしくは非置換二環式複素環基；
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基；
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一 0—；
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一 C〇—；
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一 C O—低級アルキル基；および 置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一低級アルキル基。 低級アルキル基；低級アルコキシ置換低級アルキル基；低級アルコキシカルボ ニル置換低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；カルポキシ低級アルキ ル基；
置換もしくは非置換低級シクロアルキル基；
置換もしくは非置換低級シクロアルキル一低級アルキル基；
置換もしくは非置換フエニル基；
置換もしくは非置換フエ二ルー低級アルキル基；
置換もしくは非置換二環式炭化水素基；
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基；
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基—低級アルキル基；および 置換もしくは非置換二環式複素環基一低級アルキル基。
3 . 「A群置換基から選択される置換基」 が、 モノもしくはジ置換アミノ低 級アルキル基、 モノもしくはジ置換アミノ基又はモノもしくはジ置換カルバモ ィル基であるとき、 該置換基の有する置換基は下記 C群置換基から選択される ものであり ；
「A群置換基から選択される置換基」 が、 置換低級シクロアルキル基、 置換低 級シクロアルキル—C O—、 置換低級シクロアルキル一低級アルキル基、 置換 フエニル基、 置換フエ二ルー O—、 置換フエ二ルー C O—、 置換フエ二ルー低 級アルキル基、 置換フエ二ルー o—低級アルキル基、 置換フエニルスルホニル 基、 置換フエニル低級アルコキシ基、 置換フエニル低級アルコキシカルポニル 基、 置換低級シクロアルケニル基、 置換二環式複素環基、 置換単環式 5〜 6員 複素環基、 置換単環式 5〜 6員複素環基一 O—、 置換単環式 5〜 6員複素環基 — C O—、 置換単環式 5〜 6員複素環基一 C O—低級アルキル基又は置換単環 式 5〜 6員複素環基一低級アルキル基であるとき、 該置換基の有する—置換基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ォキソ基、 および下記 C群置換基から選 択されるものであり ； 「B群置換基から選択される置換基」 が、 置換低級シクロアルキル基、 置換低 級シクロアルキル一低級アルキル基、 置換フエニル基、 置換フエ二ルー低級ァ ルキル基、 置換二環式炭化水素基、 置換単環式 5〜 6員複素環基、 置換単環式 5〜 6員複素環基一低級アルキル基又は置換二環式複素環基一低級アルキル基 であるとき、 該置換基の有する置換基は下記 C群置換基から選択されるもので ある請求の範囲第 2項記載の化合物。
C群置換基：
低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；低級アルカノィル基；低級シク 口アルキル力ルポニル基；低級アルコキシ基；低級アルコキシ力ルポニル基； 低級アルキルスルホニル基；ジ低級アルキル置換力ルバモイル基；ジ低級アル キルアミノ置換低級アルカノィル基；
置換もしくは非置換フエニル基；
置換もしくは非置換フエ二ルー O—；
置換もしくは非置換フエ二ルー C O—；
置換もしくは非置換フエニル低級アルカノィル基；
置換もしくは非置換フエニル低級アルキル基；
置換もしくは非置換フエニル低級アルコキシ基；
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基；
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基—〇一 ；
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一 C O—；および
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基置換アミノ基；
( C群置換基において、 置換フエニル基部分、 又は置換単環式 5〜 6員複素環 基部分の置換基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ォキソ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 および
低級アルコキシカルポニル基から選択されるものである） 。
4 . R 2が、
( 1 ) 置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が以下の U ) 〜 ( i V ) から選択される基 ( 1 ) 炭素数 3〜 7の単環式炭化水素基、
( i i ) 炭素数 9〜1 1の二環式炭化水素基、
( i i i ) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜 2個の異項原子 を含む単環式複素環基、 および
( i V ) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜 3個の異項原子を 含み 5〜 7員環が 2個縮合してなる二環式複素環基；または
( 2 ) 置換されたァミノ基；
である請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれか 1項記載の化合物。
5 . R 2が、
( 1 ) 置換されていてもよい環式基であって、 該環式基部分が、
フエニル基、 シクロへキシル基、 シクロペンチル基、 シクロブチル基、 シクロ プロピル基、 インダニル基、 インデニル基、 ナフチル基、 テトラヒドロナフチ ル、 ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピラゾリジニル基、 ォキソラニル 基、 チオラニル基、 ピロリニル基、 イミダゾリニル基、 ピラゾリニル基、 ピロ リル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、
ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 ピリ ジル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 ビラニル基、 テト ラヒドロピリジル基、 ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パ一 ヒドロチアゼピニル基、 インドリニル基、 イソインドリニル基、 インドリル基、 インダゾリル基、 イソインドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリ ル基、 ベンゾキサゾリル基、 ベンゾジォキソラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベ ンゾフリル基、 チエノピリジル基、 チアゾロピリジル基、 ピロ口ピリジル基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 フタラジニル基、 シンノリニル基、 クロマニル基、 イソクロ マニル基、 ナフチリジニル基、 およびこれらの一部又は全部が飽和している環 式基から選択される基であるか；または (2) 置換されたァミノ基である
請求の範囲第 4項記載の化合物。
6. R2が、
(1) 置換されていてもよい環式基環式基であって、 該環式基部分が、 フエニル基、 シクロへキシル基、 ピロリジニル基、 テトラゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モル ホリニル基、 チオモルホリニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル 基、 ピリダジニル基、 パーヒドロアゼピニル基、 インドリニル基、 イソインド リニル基、 ベンゾチェ二ル基、 チエノピリジル基、 ピロ口ピリジル基、 ジヒド 口ピロ口ピリジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリニル基、 およ びこれらの一部又は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基で あるか；または
(2) 置換されたァミノ基である
請求の範囲第 5項記載の化合物。
7. R2が、
(1) 置換されていてもよい環式基環式基であって、 該環式基部分が、 ピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモル ホリニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 インドリニル基、 イソインドリニ ル基、 ピロ口ピリジル基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 およびこれらの一部又 は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基であるか； または
(2) 置換されたァミノ基である
請求の範囲第 6項記載の化合物。
8. R2が、
(1) 下記 A' 群置換基から選択される同一または異なる 1〜3個の置換基を 有していてもよい環式基であつて該環式基部分が、
ピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリ： iル基、 チオモル ホリニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 インドリニル基、 イソインドリニ ル基、 ピロ口ピリジル基、 ジヒドロピロ口ピリジル基、 およびこれらの一部又 は全部が飽和している環式基からなる群から選択される基であるか；または
(2) 下記 B' 群置換基から選択される同一又は異なる 1〜 2個の置換基で置 換されたアミノ基である請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれか 1項記載の化合 物。
A' 群置換基：
ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ォキソ基、 力ルバモイル基、 低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルコキシ置換低級アルキル基、 モノもしくはジ置換アミノ基、 モノもし くはジ置換力ルバモイル基、
低級シクロアルキル一 CO _、
置換もしくは非置換フエニル基、
置換もしくは非置換フエ二ルー低級アルキル基、
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基、
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一 O—、 および
置換もしくは非置換単環式 5〜 6員複素環基一 C O—。
B ' 群置換基：
低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 低級アルコキシ置換低級アルキル基、 ピリミジェル基、 チアゾリル基およびチアジアゾリル基。
9. Xが _N (R3) —又は一 0—であり、 R2が置換されていてもよい環式 基である請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれか 1項記載の化合物。
10. Xが— C〇一であり、 R2が式：
！ N—
、、、-ノ で表される （1) 置換されていてもよい単環、 二環もしくは三環式 含窒素複素環基又は （2) 置換されていてもよいアミノ基である請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれか 1項記載の化合物。
11. Xが— CO—又は— O—であり、 Aが— CH2—である請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれか 1項記載の化合物。
12. Xが— CO—又は—0—であり、 Aがー CH2—であり、 R1が水素原 子である請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれか 1項記載の化合物。
13. Xがー CO—であり、 Aがー CH2—であり、 R1が水素原子である請 求の範囲第 1項〜第 8項のいずれか 1項記載の化合物。
14. Xが— CO—であり、 Aが— CH2—であり、 R1が水素原子であり、 I R 2が置換されていてもよい環式基である請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれ か 1項記載の化合物。
15. Xがー CO—であり、 Aが _CH2—であり、 R1が水素原子であり、 R2が置換されたァミノ基である請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれか 1項記 載の化合物。
16. 下記部分構造：
Figure imgf000152_0001
を有する請求の範囲第 1項〜第 15項のいずれか 1項記載の化合物。
17. 以下よりなる群から選択される化合物またはその薬理的に許容しうる
•bm ·
(S) — 2—シァノ一1一 〔卜ランス一 4一 (5—二卜口 _ 2—ピリジルァ ミノ) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノ一1— 〔トランス一4— (5—シァノ一2—ピリジルォ キシ） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) — 2—シァノ一 1一 〔トランス一4— (ジメチルァミノカルボニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) — 2—シァノ一 1一 〔トランス一 4— (モルホリノ力ルポニル) シク 口へキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1― 〔トランス一 4_ (5—プロモー 2—ピリミジニ ルォキシ） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) — 2—シァノ一 1一 〔トランス一 4_ (5—ピリミジニノ
ポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン； (S) _2—シァノー 1— 〔トランス一 4一 （N—ェチル一N—メトキシェ チルァミノ力ルポニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) —2—シァノ一 1— 〔トランス一 4一 （N—ェチル一N—イソプロピ ルァミノ力ルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) — 2—シァノ— 1一 〔トランス一 4— (N—メチルー N—ブチルアミ ノカルポニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) _2—シァノー 1— 〔トランス一 4一 〔 (S) —2—メトキシメチル ピロリジン一 1ーィルカルポニル〕 シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジ ン；
(S) 一 2—シァノー 1一 〔トランス一 4— (3—力ルバモイルピペリジノ 力ルポニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) _2_シァノ一 1— 〔卜ランス一 4一 (3—ニトロ一2—ピリジルァ ミノ) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) — 2—シァノー 1— 〔卜ランス一 4一 (4—ァセチルピペラジン一 1 ーィルカルポニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) - 2—シァノ一 1一 〔トランス一 4— (2 _イソインドリニルカルポ ニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) _2—シァノー 1— 〔トランス一 4— 〔4— (3—ピリジルカルポ二 ル） ピぺラジン— 1—ィルカルポニル〕 シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロ リジン；
(S) —2—シァノー 1— {トランス一 4— [4- (3—テノィル） ピペラ ジン— 1—ィルカルボニル〕 シクロへキシルアミノ} ァセチルピロリジン；
(S) ー2—シァノー 1— {トランス一 4— 〔4一 （4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1—ィルカルポニル〕 シクロへキシルアミノ} ァセチルピロリジ ン；
(S) — 2 _シァノ一 1— 〔卜ランス一 4一 (シス一 2, 6ージメチルモル ホリノ力ルポニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) —2—シァノ一 1一 〔トランス一 4_ (5—二トロ一2—イソインド リニルカルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) _ 2—シァノー 1— 〔トランス一 4— (ピペリジノカルポニル） シク 口へキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) —2—シァノー 1— 〔トランス一 4— (4—力ルバモイルビペリジノ 力ルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) ー2—シァノー 1— 〔トランス一4— (1—ピロリジニルカルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) _2—シァノー 1— 〔トランス一 4— (4ーシクロプロピル力ルポ二 ルピペラジン一 1ーィルカルポニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリ
(S) _ 2—シァノー 1一 〔トランス一 4— ( 4一プロピオニルピぺラジン — 1ーィルカルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1一 〔卜ランス一 4一 (1 _インドリニルカルボニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1— 〔トランス一 4— (2， 3—ジヒドロ一 1H—ピ ロロ [3， 4-b] ピリジン一 2—ィルカルポニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1— 〔トランス一 4— [4- ( 2—ピリミジニルォキ シ） ピペリジノカルポニル〕 シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン；
(S) —2—シァノー 1一 {トランス一 4— 〔4一 （5—ブロモー 2_ピリ ミジニルォキシ） ピペリジノカルポニル〕 シクロへキシルアミノ} ァセチルビ 口リジン；
(S) — 2—シァノ一 1— 〔トランス一 4一 （シス一 3, 5—ジメチル一 4 —ベンジルピペラジン一 1ーィルカルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチ ルピロリジン；
(S) 一 2—シァノー 1一 〔トランス一 4— (4—シクロべキシルカルポ二 ルアミノビペリジノカルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン； (S) —2—シァノー 1— {トランスー4一 〔4一 （N—フエ二ルカルバモ ィル） ピぺラジン— 1ーィルカルポニル〕 シクロへキシルアミノ} ァセチルビ 口リジン；
(S) —2—シァノー 1一 〔トランス一 4一 (4ーェトキシカルポ二ルピぺ ラジン一 1ーィルカルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルピロリジン； (S) — 2—シァノ一 1— {トランス一 4一 〔4— (2—チェニル） ピペリ ジノカルポニル〕 シクロへキシルアミノ} ァセチルピロリジン；
(S) _2—シァノー 1一 〔トランス一 4一 （1， 1—ジォキソパーヒドロ — 1， 4一チアジン一 4ーィルカルポニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチル ピロリジン；
(R) — 4—シァノー 3— 〔トランス一 4— (5—二トロー 2—ピリジルァ ミノ） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルチアゾリジン；
(R) —4—シァノー 3— 〔トランス一 4一 （5—シァノー 2_ピリジルォ キシ） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルチアゾリジン；
(R) —4ーシァノー 3— 〔卜ランス一 4一 (ジメチルァミノカルボニル) シクロへキシルァミノ〕 ァセチルチアゾリジン；
(R) —4—シァノー 3— 〔卜ランス一 4— (2—イソインドリニルカルポ ニル） シクロへキシルァミノ〕 ァセチルチアゾリジン；
(R) 一 4ーシァノー 3— 〔トランス— 4— (モルホリノ力ルポニル） シク 口へキシルァミノ〕 ァセチルチアゾリジン；および
(R) — 4—シァノー 3— 〔トランス一 4— (ピロリジニルカルボニル) シ クロへキシルァミノ〕 ァセチルチアゾリジン。
18. 一般式 〔I I〕 ：
Figure imgf000155_0001
式中、 Aは一 CH2—又は— S—を表し、 Z1は反応性残基を表す、 で示される化合物と、 一般式 〔I I I〕 ：
Figure imgf000156_0001
式中、 R1は水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基又 は低級アルコキシ低級アルキル基を表し、
Xは一 N (R3) 一、 一 0_、 又は一 CO—を表し、
R 3は水素原子又は低級アルキル基を表し、
R2は （1) 置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が
(1) 単環、 二環もしくは三環式炭化水素基又は
( i i) 単環、 二環もしくは三環式複素環基である基、 又は
(2) 置換されていてもよいアミノ基を表す、
で示される化合物又はその塩とを反応させ、 所望により生成物を薬理的に許容 しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 〔I〕 ：
[I]
Figure imgf000156_0002
式中、 R R 2及び Aは前記と同一意味を有する s
で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩の製法。
19 -般式 〔 I V〕
Figure imgf000156_0003
式中、 Aは一 CH2—又は一 S—を表し、
R1は水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基または低 級アルコキシ低級アルキル基を表し、 R4はアミノ基の保護基を表す、 で示される化合物又はその塩を、 一般式 〔V〕 ： R21 - H 〔V〕
式中、 R21は、 式：
,,—ヽ
！ Ν—
で示される （1) 置換されていてもよい単環、 二環もしく は三環式含窒素複素環基、 又は （2) 置換されていてもよいアミノ基 を表す、
で示される化合物又はその塩と反応させて、 一般式 〔VI〕
[VI]
Figure imgf000157_0001
式中、 R R4、 R21及び Aは前記と同一意味を有する、
で示される化合物又はその塩を得、 ついでアミノ基保護基 R4を除去し、 所望 により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、
一般式 〔I一 a〕
,1
R
R2l-CO- -NH-CH2-CO— N 、A [I-a]
CN
式中、 R1 R21及び Aは前記と同一意味を有する、
で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩の製法。
20. 請求の範囲第 1項〜第 17項のいずれか 1項に記載の化合物を用いて、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V活性を阻害する方法。
21. 請求の範囲第 1項〜第 17項のいずれか 1項に記載の化合物の有効量 を、 患者に投与することからなる疾患の治療又は予防方法。
22. 該疾患が、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V活性の阻害により病態の改 善が見込まれる疾患である請求の範囲第 21項記載の治療又は予防方法。
2 3 . 該疾患が、 糖尿病である請求の範囲第 2 1項記載の治療又は予防方法。
2 4 . 該疾患が、 2型糖尿病である請求の範囲第 2 1項記載の治療又は予防 方法。
2 5 . 請求の範囲第 1項〜第 1 7項のいずれか 1項に記載の化合物の、 ジぺ プチジルぺプチダーゼ I V阻害薬としての使用。
2 6 . 請求の範囲第 1項〜第 1 7項のいずれか 1項に記載の化合物の医薬活 性成分としての使用。
2 7 . 請求の範囲第 1項〜第 1 7項のいずれか 1項に記載の化合物の、 医薬 の製造のための使用。
2 8 . 該医薬が、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V活性の阻害により病態の改 善が見込まれる疾患の治療又は予防のための医薬である請求の範囲第 2 6項又 は第 2 7項記載の使用。
2 9 . 該医薬が、 糖尿病の治療又は予防のための医薬である請求の範囲第 2 6項又は 2 7項記載の使用。
3 0 . 該医薬が、 2型糖尿病の治療又は予防のための医薬である請求の範囲 第 2 6項又は第 2 7項記載の使用。
3 1 . 請求の範囲第 1項〜第 1 Ί項のいずれか 1項に記載の化合物を有効成 分として含有する医薬組成物。
3 2 . ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬である請求の範囲第 3 1項記載 の医薬組成物。
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