KR100555014B1 - 질소 함유 오원환 화합물 - Google Patents

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마사따까 히꼬따
다께시 마쯔모또
겐지 아라까와
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 지방족 질소 함유 오원환 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112003011998971-pct00091
식 중,
A는 -CH2- 또는 -S-이고,
B는 CH 또는 N이고,
R1은 H, 저급 알킬기 등이고,
X는 단결합수, -CO-, -Alk-CO-, -COCH2-, -Alk-O-, -O-CH2-, -SO2-, -S-, -COO-, -CON(R3)-, -Alk-CON(R3)-, -CON(R3)CH2-, -NHCH2 - 등(여기서, R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, Alk는 저급 알킬렌기임)이고,
R2는 (1) 치환될 수도 있는 환식기, (2) 치환 아미노기 등이며,
단, X가 -CO-일 때 B는 N이다.
디펩티딜펩티아제 IV, 질소 함유 오원환 화합물, 당뇨병, 2형 당뇨병

Description

질소 함유 오원환 화합물 {Nitrogenous Five-Membered Ring Compounds}
본 발명은 우수한 디펩티딜펩티다제 IV(DPPIV) 저해 작용을 가지며, 의약으로서 유용한 신규 질소 함유 오원환 화합물에 관한 것이다.
디펩티딜펩티다제 IV(DPPIV)는 폴리펩티드쇄의 N 말단에서부터 Xaa-Pro 또는 Xaa-Ala(Xaa는 어떠한 아미노산이든 상관없음)의 디펩티드를 특이적으로 가수분해하는 세린 프로테아제의 1종이다.
DPPIV(CD26이라고도 함)의 생체내에서의 역할, 질환과의 관련성에 대하여 여러가지가 보고되어 있다(Holst 등, Diabetes, 47권, 1663-1670쪽, 1998년; Augustyns 등, Current Medicinal Chemistry, 6권, 311-327쪽, 1999년; Meester 등, Immunol. Today, 20권, 367-375쪽, 1999년; Fleicher 등, Immunol. Today, 15권, 180-184쪽, 1994년).
GLP-1(글루카곤 형태 펩티드 1)은 주로 글루코스 의존적으로 인슐린 분비를 증폭하는 기능을 가진 펩티드 호르몬이며, 주로 소장 하부에서 식후에 분비되어 췌장에서 작용한다. 또한, GLP-1이 섭식 억제 작용을 갖는 것을 시사하는 보고도 있다. DPPIV는 이 GLP-1을 가수분해하여 불활성화하거나 GLP-1의 길항제로서 작용하는 펩티드를 생성시킨다.
DPPIV의 효소 활성을 저해하는 물질은, 그 저해 작용을 통해 내재성 GLP-1의 작용을 높임으로써 경구 글루코스 부하에 대한 인슐린 분비 응답을 높이고, 손상된 내당능(glucose tolerance)을 개선시킨다.
따라서, DPPIV 저해약은 당뇨병(특히 2형 당뇨병) 등의 예방ㆍ치료에 유용하다고 여겨지고 있다. 또한, 손상된 내당능에 의해 유발 또는 악화되는 그 밖의 질환(과혈당(예를 들면, 식후의 과혈당), 고인슐린혈증, 당뇨병 합병증(예를 들면, 신장 장해, 신경 장해), 지질 대사 이상, 비만 등)의 예방ㆍ치료에서의 효과가 기대되고 있다.
또한, GLP-1의 섭식 억제 작용을 증강시킴으로써 개선이 예상되는 질환(과식, 비만 등)의 예방ㆍ치료에서의 효과도 기대된다.
또한, T 세포 표면에 존재하는 DPPIV(CD26)는 면역계 세포에 있어서는 T 세포의 활성화 및 발현을 유도하여, T 세포의 활성화와 증식에 중요한 역할을 한다. 이 DPPIV(CD26)를 항체나 저해 물질에 의해 블럭시키면 T 세포의 활성화가 억제된다는 것이 알려져 있다. 또한, 콜라겐 대사 이상이나 면역 이상 질환에 있어서 본 효소와 병태의 관련성에 흥미가 모아지고 있다. 예를 들면, 류머티즘 환자에게는 말초혈 T 세포의 DPPIV(CD26) 양성률이 상승되며, 신장염 환자뇨 중에는 높은 DPPIV 활성이 검출된다. 또한, DPPIV(CD26)는 HIV의 림프 세포로의 진입에도 중요한 역할을 담당한다고 여겨진다.
따라서, DPPIV(CD26)를 저해하는 물질은 자기 면역 질환(예를 들면, 관절염, 만성 관절 류머티즘), 골다공증, 후천성 면역 부전 증후군(AIDS), 이식 장기ㆍ조직 의 거부 반응 등에 대해서도 예방 또는 치료 효과가 기대되고 있다.
한편, DPPIV 저해 작용을 갖는 화합물로서, 국제 공개 특허 WO98/19998 및 WO00/34241에는 DPP1V 저해 작용을 갖는 2-시아노피롤리딘 유도체가 기재되어 있다.
본 발명은 우수한 DPPIV 저해 작용을 갖는 신규 지방족 질소 함유 오원환 화합물을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명자들은 예의 연구의 결과, DPPIV 저해 작용을 갖는 신규한 질소 함유 오원환 화합물을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 지방족 질소 함유 오원환 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112003011998971-pct00001
식 중, A는 -CH2- 또는 -S-이고,
B는 CH 또는 N이고,
R1은 H, 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기 또는 저급 알콕시 저급 알킬기이고,
X는 단결합수, -CO-, -Alk-CO-, -COCH2-, -Alk-O-, -O-CH2-, -SO2-, -S-, -COO-, -CON(R3)-, -Alk-CON(R3)-, -CON(R3)CH2-, -Alk-CON(R 3)CH2-, -COCH2N(R3)-, -SO2N(R3)- 또는 -NHCH2-(여기서, 상기 X의 각 정의에서 오른쪽 끝에 있는 결합수는 B와의 결합수를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, Alk는 저급 알킬렌기를 나타냄)이고,
R2는 (1) 치환될 수도 있는 환식기로서, 이 환식기 부분이 (i) 단환 또는 이환식 탄화수소기 또는 (ii) 단환 또는 이환식 복소환기인 기; (2) 치환 또는 비치환 저급 알킬기로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기; 및 (3) 저급 알킬기, 카르복시 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시 치환 저급 알킬기, 페녹시기, 페녹시 치환 저급 알킬기 또는 페닐 저급 알케닐기 중에서 선택되는 기이며,
단, X가 단결합수일 때 R2는 상기 (1) 및 (2)에서 선택되는 기이고, 또한 X가 -CO-일 때 B는 N이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명의 목적 화합물 [I]에는 비대칭 탄소에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있는데, 본 발명은 이들 광학 이성체 모두를 포함하며, 또한 그 혼합물도 포함하는 것이다. 또한, 환식기의 기준 평면에 대한 치환기의 상대 위치에 기초하는 이성체(시스체 또는 트랜스체)가 존재하는 경우가 있는데, 본 발명은 이들 이성체 모두도 포함하며, 또한 이들의 혼합물도 포함한다.
본 발명에 있어서, 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 것을 들 수 있으며, 특히 탄소수 1 내지 4의 것을 들 수 있다. 또한, 저급 알카노일기, 저급 알카노일아미노기로서는 탄소수 2 내지 7, 특히 탄소수 2 내지 5의 직쇄상 또는 분지쇄상의 것을 들 수 있다. 저급 시클로알킬기, 저급 시클로알케닐기로서는 탄소수 3 내지 8, 특히 탄소수 3 내지 6의 것을 들 수 있다. 저급 알킬렌기로서는 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 것을 들 수 있다. 저급 알케닐기, 저급 알케닐렌기로서는 탄소수 2 내지 7, 특히 탄소수 2 내지 5의 것을 들 수 있다. 또한, 할로겐 원자로서는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]에 있어서, R1로 표시되는 "수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기 또는 저급 알콕시 저급 알킬기"의 구체예로서는, 예를 들면 수소 원자, 메틸기, 히드록시메틸기 및 메톡시메틸기 등을 들 수 있다. 이 중, 수소 원자 또는 저급 알킬기(메틸기 등)가 바람직하다.
본 발명의 화합물 [I]에 있어서, R2로 표시되는 "치환될 수도 있는 환식기"의 환식기 부분으로서는,
(i) 단환 또는 이환식 탄화수소기 및
(ii) 단환 또는 이환식 복소환기를 들 수 있다.
이러한 단환 또는 이환식 탄화수소기로서는, 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 탄소수 3 내지 15의 것을 들 수 있다.
단환식 탄화수소기로서는 탄소수 3 내지 7의 것이 바람직하며, 구체적으로는 페닐기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필기 및 이들 중 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기 등을 들 수 있다.
이환식 탄화수소기로서는 탄소수 9 내지 11의 것이 바람직하며, 구체적으로는 인다닐기, 인데닐기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸기 및 이들 중 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기 등을 들 수 있다.
단환 또는 이환식 복소환기로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 이항 원자를 포함하며, 그 중 일부 또는 전부가 포화될 수도 있는 단환식 또는 이환식의 복소환기를 들 수 있다.
단환식 복소환기로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 이항 원자를 포함하는 복소환기로서, 포화 또는 불포화의 5 내지 7원환을 포함하는 복소환기를 들 수 있으며, 구체적으로는 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 옥솔라닐기, 티올라닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라닐기, 테트라히드로피리딜기, 디히드로피리다지닐기, 퍼히드로아제피닐기, 퍼히드로티아제피닐기 및 이들 중 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기 등을 들 수 있다.
이환식 복소환기로서는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1내지 3개의 이항 원자를 포함하는 복소환기로서, 포화 또는 불포화의 5 내지 7원환이 2개 축합되어 이루어지는 복소환기를 들 수 있으며, 구체적으로는 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 이소인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤족사졸릴기, 벤조디옥솔릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 티에노피리딜기, 티아졸로피리딜기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 신놀리닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 나프티리디닐기 및 이들 중 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기 등을 들 수 있다.
이들 환식기(단환 또는 이환식 탄화수소기 또는 단환 또는 이환식 복소환기) 중, (i) 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄화수소기, (ii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 이항 원자를 포함하는 단환식 복소환기(바람직하게는 단환식 5 내지 6원 지방족 복소환기), 또는 (iii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 이항 원자를 포함하며, 5 내지 7원환이 2개 축합되어 이루어지는 이환식 복소환기가 바람직하며, 이러한 기의 구체예로서는 페닐기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 옥솔라닐기, 티올라닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테 트라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라닐기, 테트라히드로피리딜기, 디히드로피리다지닐기, 퍼히드로아제피닐기, 퍼히드로티아제피닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 이소인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤족사졸릴기, 벤조디옥솔릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 티에노피리딜기, 티아졸로피리딜기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 신놀리닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 나프티리디닐기 및 이들 중 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기를 들 수 있다.
이 중, (i) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 이항 원자를 포함하는 단환식 복소환기(바람직하게는 단환식 5 내지 6원 지방족 복소환기), 또는 (ii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 이항 원자를 포함하며, 5 내지 7원환이 2개 축합되어 이루어지는 이환식 복소환기가 보다 바람직하다.
이 중, 보다 바람직한 구체예로서는 페닐기, 시클로헥실기, 시클로프로필기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 이소인돌리닐기, 인돌리닐기, 티아졸로피리 딜기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 벤족사졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 이소인돌릴기, 인돌릴기 및 이들 중 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기를 들 수 있다.
더욱 바람직한 구체예로서는 피페리딜기(1-피페리딜기 등), 피페라지닐기 (1-피페라지닐기 등), 모르폴리닐기(4-모르폴리닐기 등), 인돌리닐기(1-인돌리닐기 등), 이소인돌리닐기(2-이소인돌리닐기 등) 및 티아졸로피리딜기(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일기 등) 등을 들 수 있다.
또한, 이 중 특히 바람직한 구체예로서는 1-피페리딜기, 1-피페라지닐기, 4-모르폴리닐기, 1-인돌리닐기, 2-이소인돌리닐기 및 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일기 등을 들 수 있다.
R2로 표시되는 "치환될 수도 있는 환식기(단환 또는 이환식 탄화수소기 또는 단환 또는 이환식 복소환기)"는 비치환된 것일 수도 있지만, 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있다.
상기 환식기에서의 치환기는 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들면 하기 "A군 치환기"로부터 선택되는 치환기를 들 수 있으며, 그 중 "A'군 치환기"가 특히 바람직하다.
본 발명의 목적 화합물 [I]에 있어서, R2로 표시되는 "치환 또는 비치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기"에서의 치환기는 특별히 한정되지 않지만, 보다 구체적으로는 예를 들면 "시아노기, 저급 알콕시 기(메톡시기 등), 단환식 아릴기(페닐기 등), 질소 함유 단환식 6원 방향족 복소환기(피리딜기 등) 등"에서 선택되는 기로 치환된 저급 알킬기 등을 들 수 있다.
A군 치환기:
A군 치환기로서는, 이하의 것을 들 수 있다:
할로겐 원자(Cl, F, Br 등), 시아노기, 니트로기, 아미노기, 옥소기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐아미노기, 저급 시클로알카노일기, 할로 저급 알킬기, 할로 저급 알킬카르보닐기, 질소 함유 단환식 5 내지 6원 지방족 복소환기 치환 카르보닐기, 질소 함유 단환식 6원 방향족 복소환기, 단환식 아릴기, 단환식 아릴기 치환 아릴 저급 알킬카르보닐아미노기, 저급 알킬티오기 및 아미노술포닐기 등.
"질소 함유 단환식 5 내지 6원 지방족 복소환기 치환 카르보닐기"에서의 "질소 함유 단환식 5 내지 6원 지방족 복소환기"로서는, 구체적으로 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 등을 들 수 있다.
또한, "질소 함유 단환식 6원 방향족 복소환기"로서는, 구체적으로 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라닐기 등을 들 수 있다.
"단환식 아릴기", "단환식 아릴기 치환 아릴 저급 알킬카르보닐아미노기"에서의 "단환식 아릴기" 부분으로서는, 구체적으로 페닐기 등을 들 수 있다.
A'군 치환기 (특히 바람직한 A군 치환기):
보다 바람직한 A군 치환기로서, 이하의 것을 들 수 있다:
옥소기, 저급 알카노일기, 저급 시클로알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기 및 질소 함유 단환식 5 내지 6원 지방족 복소환기 치환 카르보닐기(피롤리디닐기, 피페리디닐기 등).
본 발명의 목적 화합물 [I] 중 B가 CH인 화합물에 있어서, X가 단결합수일 때의 R2로서는, 화학식
Figure 112003011998971-pct00002
로 표시되는, (1) 치환될 수도 있는 단환 또는 이환식 질소 함유 복소환기, 또는 (2) 치환 또는 비치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기를 바람직한 예로서 들 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 [I] 중 B가 CH인 화합물에 있어서,
[1]의 구조 중의 시클로헥실환을 기준 평면으로 하는 2종류의 시스-트랜스 이성체 중, 트랜스형의 이성체 화합물이 보다 높은 DPPIV 저해 활성을 얻을 수 있다는 점에서 보다 바람직하다. 즉, 본 발명의 목적 화합물 [I] 중 B가 CH인 화합물에 있어서는, 하기의 부분 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염이 바람직하다.
Figure 112003011998971-pct00003
본 발명의 화합물 중 하나의 화합물군으로서, 화합물 [I] 중 X가 단결합수, -Alk-CO-, -COCH2-, -Alk-O-, -O-CH2-, -SO2-, -S-, -COO-, -CON(R3 )-, -Alk-CON(R3)-, -CON(R3)CH2-, -Alk-CON(R3)CH2-, -COCH 2N(R3)-, -SO2N(R3)- 또는 -NHCH2-이 고, R2가 (1) 치환될 수도 있는 환식기로서, 이 환식기 부분이 (i) 단환 또는 이환식 탄화수소기 또는 (ii) 단환 또는 이환식 복소환기인 기; 또는 (2) 치환 또는 비치환 저급 알킬기로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기인 화합물군을 들 수 있다(화합물군 1, 화합물 I-e).
또한, 별도의 화합물군으로서, 화합물 [I] 또는 상기 화합물군 1 중 R2가 (1) A군 치환기로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 환식기로서, 이 환식기 부분이 (i) 단환 또는 이환식 탄화수소기 또는 (ii) 단환 또는 이환식 복소환기인 기; (2) "시아노기, 저급 알콕시기, 페닐기 및 질소 함유 단환식 6원 방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기"로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기; 및 (3) 저급 알킬기, 카르복시 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시 치환 저급 알킬기, 페녹시기, 페녹시 치환 저급 알킬기 또는 페닐 저급 알케닐기로부터 선택되는 기인 화합물군을 들 수 있다(화합물군 2).
또한, 별도의 화합물군으로서, 화합물 [I] 또는 상기 화합물군 1 또는 2 중, R2가 치환될 수도 있는 환식기로서, 이 환식기 부분이 (i) 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄화수소기, (ii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 이항 원자를 포함하는 단환식 복소환기 및 (iii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 이항 원자를 포함하며, 5 내지 7원환이 2개 축합되어 이루어지는 이환식 복소환기로부터 선택되는 기인 화합물군을 들 수 있다 ( 화합물군 3).
또한, 보다 바람직한 별도의 화합물군으로서, 화합물 [I] 또는 상기 화합물군 1, 2 또는 3 중, R2가 A'군 치환기로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 환식기로서, 이 환식기가 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기 및 티아졸로피리딜기로부터 선택되는 기인 화합물군을 들 수 있다(화합물군 4).
또한, 별도의 바람직한 화합물군으로서, 화합물 [1] 또는 상기 화합물군 1, 2, 3 또는 4 중 B가 CH이고, X가 단결합수이며, R2가 화학식
Figure 112003011998971-pct00004
로 표시되는 (1) 치환될 수도 있는 단환 또는 이환식 질소 함유 복소환기 또는 (2) 치환 또는 비치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기인 화합물군을 들 수 있다(화합물군 5).
또한, 화합물 [I] 또는 상기 화합물군 1, 2, 3, 4 또는 5 중, 보다 바람직한 화합물군으로서 B가 CH이고, X가 단결합수이며, A가 -CH2-인 화합물군; B가 CH이고, X가 단결합수이며, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자 또는 저급 알킬기인 화합물군; B가 CH이고, X가 단결합수이며, A가 -S-인 화합물군; B가 CH이고, X가 단결합수이며, A가 -S-이고, R1이 수소 원자 또는 저급 알킬기인 화합물군 등을 들 수 있다.
또한, 상기 각 화합물군에 있어서, 보다 바람직한 화합물군으로서 B가 CH이 고, 하기 부분 구조 를 갖는 화합물군을 들 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00005
또한, 바람직한 구체적인 화합물로서, 이하와 같은 화합물을 들 수 있다.
(S)-2-시아노-1-[t-4-(4-아세틸-1-피페라지닐)-1-메틸-r-1-시클로헥실아미노]아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-[트랜스-4-(1,3-디옥소-2-이소인돌리닐)시클로헥실아미노]아세틸피롤리딘;
(S)-2-시아노-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실아미노)아세틸피롤리딘; 및
(S)-2-시아노-1-[트랜스-4-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)시클로헥실아미노]아세틸피롤리딘 등.
본 발명의 목적 화합물 [I] 또는 그의 약리적으로 허용되는 염은 DPPIV의 효소 활성에 대하여 우수한 저해 작용을 갖는다. 특히, 인간 DPPIV에 대하여 우수한 저해 작용을 갖는다. 또한, 여러가지 세린 프로테아제(예를 들면, 플라스민, 트롬빈, 프롤릴엔도펩티다제, 트립신, 디펩티딜펩티다제 II 등) 중에서 DPPIV(즉, IV형의 디펩티딜펩티다제)에 대하여 높은 선택성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 목적 화합물 [I] 또는 그의 약리적으로 허용되는 염은, 그 DPPIV 저해 작용을 통해 경구 글루코스 부하에 대한 인슐린 분비 응답을 개선한다.
따라서, 본 발명의 목적 화합물 [I] 또는 그의 약리적으로 허용되는 염은, DPPIV에 관련한 질환(DPPIV에 의해 개재되는 질환), 즉, DPPIV의 효소 활성을 저해 함으로써 병태의 개선이 예상되는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
이러한 질환으로서는, 예를 들면 당뇨병(예를 들면, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 등), 과혈당(예를 들면, 식후의 과혈당 등), 고인슐린혈증, 당뇨병 합병증(예를 들면, 신장 장해, 신경 장해 등), 비만, 과식, 지질 대사 이상(예를 들면, 고트리글리세라이드혈증 등의 고지혈증 등), 자기 면역 질환(예를 들면, 관절염, 만성 관절 류마티즘 등), 골다공증, 후천성 면역 부전 증후군(AIDS), 이식 장기ㆍ조직의 거부 반응 등을 들 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 [I] 또는 그의 약리적으로 허용되는 염은, 특히 당뇨병(특히 2형 당뇨병)의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 독성도 낮아 의약 화합물로서 사용하는 경우, 높은 안전성을 갖는다. 또한, 약품 동태적으로도 우수한 특성[생체 이용률, 시험관내의 대사 안정성(인간 간장 호모지네이트 중에서의 안정성), P450 저해 작용, 단백질과의 결합성 등]을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 DPPIV 저해 작용 및 그에 기초하는 약효(항혈당 효과, 글루코스 부하에 대한 인슐린 분비 응답 개선 효과 등)는 공지된 방법 또는 이들과 동등한 방법(WO98/19998; WO00/34241; Holst 등, Diabetes, 47권, 1663-1670쪽, 1998년; Augustyns 등, Current Medicinal Chemistry, 6권, 311-327쪽, 1999년; Meester 등, Immunol. Today, 20권, 367-375쪽, 1999년; Fleicher 등, Immunol. Today, 15권, 180-184쪽, 1994년)에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 [I]은 유리된 형태로 의약 용도로 사용할 수도 있고, 또는 약리적으로 허용될 수 있는 염의 형태로 의약 용도로 사용할 수도 있다. 화합물 [I]의 약리적으로 허용될 수 있는 염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염 또는 브롬화수소산염과 같은 무기산염, 아세트산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염 또는 말레산염과 같은 유기산염 등을 들 수 있다. 또한, 카르복실기 등의 치환기를 갖는 경우에는 염기와의 염(예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 또는 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염)을 들 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 [I] 또는 그의 염은, 그의 분자내 염 및 부가물, 이들의 용매화물 또는 수화물 등을 모두 포함하는 것이다.
본 발명의 목적 화합물 [I] 또는 그의 약리적으로 허용되는 염은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있으며, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 주사제, 흡입제 등의 관용적인 의약 제제로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 일반적인 의약에서 허용되는 결합제, 붕괴제, 증량제, 충전제, 활택제 등의 부활제 또는 희석제와 함께 사용하여 통상적인 방법에 의해 제제화하여 사용할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 [I] 또는 그의 약리적으로 허용되는 염의 투여량은, 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 상태에 따라서도 상이하지만, 통상 1일당 약 0.01 내지 300 mg/kg, 특히 약 0.1 내지 30 mg/kg 정도로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 목적 화합물 [I]은 하기 (A법) 내지 (D법)에 의해 제조할 수 있는데, 이것들로 한정되는 것은 아니다.
(A법)
본 발명의 목적 화합물 [I]은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜, 목적에 따라 생성물을 약리적으로 허용할 수 있는 염으로 제조할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00006
Figure 112003011998971-pct00007
식 중, Z1은 반응성 잔기를 나타내고, A, R1, R2, B 및 X는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 [III]의 염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염 등의 무기산 또는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 등의 무기 염기와의 염을 사용할 수 있다.
Z1의 반응성 잔기로서는 할로겐 원자, 저급 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 등의 관용적인 반응성 잔기를 바람직하게 사용할 수 있는데, 특히 할로겐 원자가 바람직하다.
화합물 [II]와 화합물 [III] 또는 그의 염과의 반응은, 탈산제의 존재하 또는 비존재하에서 적당한 용매중 또는 무용매로 실시할 수 있다.
용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매면 되며, 예를 들면 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 프로필알코올, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 아세트산에틸, 톨루엔, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다.
본 반응은 0 내지 120 ℃, 특히 실온 내지 80 ℃에서 바람직하게 진행된다.
탈산제로서는 무기 염기(예를 들면, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속, 나트륨메톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드, 나트륨 등의 알칼리 금속, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 금속 등) 또는 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)를 바람직하게 사용할 수 있다.
(B법)
또한, 화합물 [I] 중, R2가 치환될 수도 있는 단환 또는 이환식 질소 함유 복소환기이고, X가 -COO-인 화학식 I-a로 표시되는 화합물은, 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 포스겐류 또는 그의 등가체와 반응시킨 후, 화학식 V로 표시되는 화합물과 더 반응시켜 화학식 VI으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻고, 추가로 생성물의 아미노기 보호기(R)를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00008
Figure 112003011998971-pct00009
R21H
Figure 112003011998971-pct00010
식 중, R21은 치환될 수도 있는 단환 또는 이환식 질소 함유 복소환기를 나타내고, R은 아미노기의 보호기를 나타내며, R1, A 및 B는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 [IV]를 포스겐류 또는 그의 등가체와 반응시킨 후, 다시 화합물 [V]로 표시되는 화합물과의 반응은 포스겐류 또는 그의 등가체와 탈산제의 존재하에서 적당한 용매중 또는 무용매로 실시할 수 있다.
포스겐류 또는 그의 등가체로서는 트리포스겐, 디포스겐, 카르보닐디이미다졸, 4-니트로페닐클로로포르메이트 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
탈산제로서는 무기 염기(예를 들면, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속, 나트륨아미드, 리튬아미드 등의 알칼리 금속 아미드, 나트륨메톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드, 나트륨 등의 알칼리 금속, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 금속 등) 또는 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)를 바람직하게 사용할 수 있다.
용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매면 되며, 예를 들면 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름, 에테르, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은 -78 내지 110 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온에서 바람직하게 진행된다.
이어서 행해지는 화합물 [VI]의 아미노기 보호기(R)의 제거는, 통상법에 의해 실시할 수 있는데, 예를 들면 적당한 용매중 또는 무용매하에서 산 처리, 염기 처리 또는 접촉 환원에 의해 실시할 수 있다.
산으로서는 염산, 황산 등의 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산을 바람직하게 사용할 수 있다.
염기로서는 무기 염기(예를 들면, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속, 나트륨아미드, 리튬아미드 등의 알 칼리금속 아미드, 나트륨메톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드, 나트륨 등의 알칼리 금속, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 금속 등) 또는 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등) 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
접촉 환원 반응은 수소 분위기하에서 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐 탄소, 산화백금, 라니-니켈 등을 바람직하게 사용함으로써 실시할 수 있다.
용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매면 되며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 프로필알코올, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 에테르, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은 -78 내지 80 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온에서 바람직하게 진행된다.
(C법)
화합물 [I] 중 B가 N이고, X가 -CO-, -Alk-CO- 또는 -SO2-인 화학식 I-b로 표시되는 화합물은, 화학식 VII로 표시되는 화합물과 화학식 VIII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시키고, 이어서 반응 생성물로부터 화학식 IX로 표시되는 링커 및 수지 잔기 부분을 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00011
Figure 112003011998971-pct00012
R2-V1
Figure 112003011998971-pct00013
식 중, X1은 -CO-, -Alk-CO- 또는 -SO2-를 나타내고, n은 0, 1, 2 또는 3이며, P는 수지 잔기를 나타내고, V1은 -COOH, -Alk-COOH 또는 클로로술포닐기를 나타내며, R1, R2 및 A는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
또는, 화합물 [I-b]에 있어서, X1이 -CO-이고, R2가 카르복시 저급 알킬렌기인 화합물은, 화학식 VIII 또는 그의 염 대신에 화학식 X으로 표시되는 화합물을 사용하여 화합물 [VII]과의 반응을 행하고, 이어서 반응 생성물로부터 화학식 IX로 표시되는 링커 및 수지 잔기 부분을 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00014
단, Alk1은 저급 알킬렌기를 나타낸다.
(D법)
또한, 화합물 [I] 중 B가 CH이고, X가 -CON(R3)-, -Alk-CON(R3)- 또는 -SO2N(R3)-인 화학식 1-c로 표시되는 화합물은, 화학식 XI로 표시되는 화합물과 화학식 XII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시키고, 이어서 반응 생성물로부터 상기 화학식 IX로 표시되는 링커 및 수지 잔기 부분을 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00015
Figure 112003011998971-pct00016
R2-V2
식 중, X2는 -CON(R3)-, -Alk-CON(R3)- 또는 -SO2N(R3 )-을 나타내고, V2는 -COOH, -Alk-COOH 또는 클로로술포닐기를 나타내며, R1, R2, R3, A, P 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
또는, 화합물 [1-c]에 있어서 X2가 -CON(R3)-이고, R2가 카르복시 저급 알킬기인 화합물은, 화합물 [XII] 또는 그의 염 대신에 화합물 [X]을 사용하여 화합물 [XI]과의 반응을 행하고, 이어서 반응 생성물로부터 화학식 IX로 표시되는 링커 및 수지 잔기 부분을 제거함으로써 제조할 수 있다.
또한, 화합물 [I] 중 B가 CH이고, X가 -CON(R3)CH2- 또는 -Alk-CON(R3)CH 2-인 화학식 I-d로 표시되는 화합물은, 화학식 XIII으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 XII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시키고, 이어서 반응 생성물로부터 상 기 화학식 IX로 표시되는 링커 및 수지 잔기 부분을 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00017
Figure 112003011998971-pct00018
식 중, X3은 -CON(R3)CH2- 또는 -Alk-CON(R3)CH2-를 나타내고, R1, R2, R3, A, P 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
또는, 화합물 [I-d]에 있어서, X2가 -CON(R3)CH2-이고, R2가 카르복시 저급 알킬기인 화합물은, 화합물 [XII] 또는 그의 염 대신에 화합물 [X]을 사용하여 화합물 [XIII]과의 반응을 행하고, 이어서 반응 생성물로부터 화학식 IX로 표시되는 링커 및 수지 잔기 부분을 제거함으로써 제조할 수 있다.
(C법 및 D법에서의 반응)
C법에서의 반응(화합물 [VII]과 화합물 [VIII] 또는 그의 염(또는 화합물 [X])과의 반응; 및 D법에서의 반응(화합물 [XI] 또는 [XIII]과 화합물 [XII] 또는 그들의 염(또는 화합물 [X]과의 반응)은, 필요에 따라 축합제 및(또는) 탈산제의 존재하에서 적당한 용매중 또는 무용매하에서 행하며, 또한 링커 및 수지 잔기 부분을 통상법에 의해 제거하고, 필요에 따라 예를 들면 추출, 분배, 재침전, 결정화, 재결정, 각종 크로마토그래피, 고속 크로마토그래피 등에 의해 정제함으로써 실시할 수 있다.
링커로서는 화학식 IX로 표시되는 것에서부터 수지 잔기(P) 부분을 제외한 기를 들 수 있다.
P로 표시되는 수지 잔기로서는, 통상의 고상 합성에서 사용되는 수지를 이용할 수 있으며, 예를 들면 메리필드 수지(4-클로로메틸폴리스티렌 수지 등), 왕 수지(4-벤질옥시벤질알코올 수지 등), 히드록시메틸폴리스티렌 수지(4-히드록시메틸폴리스티렌 수지 등) 등의 수지 잔기를 들 수 있다. 수지의 종류는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되며, 목적 화합물의 종류에 따라 적절하게 선택할 수 있는데, 일반적으로는 입경이 70 내지 200 ㎛인 것이 바람직하고, 로딩 용량은 0.1 내지 2 mmol/g인 것이 바람직하다.
축합제로서는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트, DCC(디시클로헥실카르보디이미드), EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드), 클로로포름산 에스테르류(예를 들면, 클로로포름산 에틸, 클로로포름산 이소부틸), 카르보닐디이미다졸 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 반응을 촉진시키기 위해 염기(탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운 데센-7-엔 등) 및 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시숙신이미드 등의 첨가제를 상기 축합제에 첨가할 수도 있다.
탈산제로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 금속, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산수소 알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속, 유기 염기(트리에틸아민, 피리딘 등) 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
이어서 행해지는 링커 및 수지 잔기 부분의 제거는 적당한 용매중 또는 무용매하에서, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 불화수소, 브롬화수소, 염화수소 등 또는 이들의 혼합물로 처리함으로써 바람직하게 실시할 수 있다.
반응에서의 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매면 되며, 예를 들면 염화메틸렌, N-메틸모르폴린, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸아세트아미드 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다.
C법에서의 반응은 0 내지 120 ℃, 특히 20 내지 50 ℃에서 바람직하게 진행된다. 또한, D법에서의 반응은 0 내지 50 ℃, 특히 0 내지 30 ℃에서 바람직하게 진행된다.
이어서 행해지는 링커 및 수지 잔기 부분의 제거 반응에서의 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매면 되며, 예를 들면 염화메틸렌, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 본 발명은 0 내지 50 ℃, 특히 0 내지 30 ℃에서 바람직하게 진행된다.
(A법의 원료 화합물)
본 발명의 원료 화합물 [II]는, 예를 들면 국제 공개 특허 WO98/19998, WO00/34241, 후술하는 참고예(참고예 1 또는 2) 등에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
예를 들면, 화합물 [II]는 화학식 20으로 표시되는 화합물과 화학식 21로 표시되는 화합물을 탈산제(예를 들면, 트리에틸아민 등)의 존재하에서 반응시켜 화학식 22로 표시되는 화합물을 얻고, 또한 생성물을 통상법에 의해 탈수제(예를 들면 옥시염화인, 트리플루오로아세트산 무수물 등)로 처리함으로써 얻을 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00019
Z2-CH2CO-Z3
Figure 112003011998971-pct00020
식 중, Z2 및 Z3은 동일하거나 또는 상이한 반응성 잔기를 나타내고, A는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Z2 또는 Z3의 반응성 잔기로서는, 상기 Z1과 동일한 관용적인 반응성 잔기를 바람직하게 사용할 수 있다.
원료 화합물 [III]은 구체적으로는, 예를 들면 후술하는 참고예(참고예 7 내지 10)에 기재된 방법과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
예를 들면, X가 -O-CH2- 또는 -NHCH2-인 화합물 [III]은, 화학식 23으로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 이들의 염 및 화학식 24로 표시되는 화합물을 탈산제(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등)의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00021
R2-Z4
식 중, V3은 히드록시기 또는 아미노기를 나타내고, Z4는 반응성 잔기를 나타내며, R1, B 및 R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
아미노기의 보호기로서는, 상기 R과 동일한 관용적인 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
Z4의 반응성 잔기로서는, 상기 Z1과 동일한 관용적인 반응성 잔기를 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, X가 -Alk-O- 또는 -S-인 화합물 [III]은, 화학식 25로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 이들의 염 및 화학식 26a 또는 화학식 26b로 표시되는 화합물을 탈산제(예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등)의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는, 상기 R과 동일한 관용적인 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00022
R2-Z51
R2-Alk-Z52
식 중, V4는 히드록시기 또는 머캅토기를 나타내고, Z51 및 Z52는 반응성 잔기를 나타내며, R1, B, R2 및 Alk는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Z51 및 Z52의 반응성 잔기로서는, 상기 Z1과 동일한 관용적인 반응성 잔기를 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, X가 -COCH2N(R3)- 또는 -SO2N(R3)-인 화합물 [III]은, 화학식 27로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 이들의 염 및 화학식 28a 또는 화학식 28b로 표시되는 화합물을 탈산제(예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등)의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는, 상기 R과 동일한 관용적인 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00023
R2-COCH2-Z61
R2-SO2-Z62
식 중, V5는 -N(R3)H를 나타내고, Z61 및 Z62는 반응성 잔기를 나타내며, R1, R2, R3 및 B는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Z61 및 Z62의 반응성 잔기로서는, 상기 Z1과 동일한 관용적인 반응성 잔기를 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, X가 -CON(R3)-, -Alk-CON(R3)- 또는 -SO2N(R3)-인 화합물 [III]은, 상기 화학식 27로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 이들의 염 및 화학식 29로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 축합제(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등)의 존재하에서 반응시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는, 상기 R과 동일한 관용적인 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
R2-V6
식 중, V6은 -COOH, -Alk-COOH 또는 -SO3H를 나타내고, R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
또한, X가 -CON(R3)CH2- 또는 -Alk-CON(R3)CH2-인 화합물 [III]은, 화학식 30으로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 이들의 염 및 화학식 31로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 축합제(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등)의 존재하에서 반응시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는, 상기 R과 동일한 관용적인 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00024
R2-V8
식 중, V7은 -N(R3)H를 나타내고, V8은 -COOH 또는 -Alk-COOH를 나타내며, R1, R2, R3 및 B는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
또한, B가 CH이고, X가 -CO- 또는 -Alk-CO-이며, R2가 화학식
Figure 112003011998971-pct00025
로 표시되는, (1) 치환될 수도 있는 단환 또는 이환식 질소 함유 복소환기, 또는 (2) 치환 또는 비치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기인 화합물 [III]은, 화학식 32로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 이들의 염 및 화학식 33a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 축합제(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등)의 존재하에서 반응시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는 상기 R과 동일한 관용적인 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00026
R22-Alk-H
식 중, V9는 -COOH를 나타내고, R22는 화학식
Figure 112003011998971-pct00027
로 표시되는 (1) 치환될 수도 있는 단환 또는 이환식 질소 함유 복소환기, 또는 (2) 치환 또는 비치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기를 나타내며, R1 및 Alk는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
또한, B가 N이고, X가 -CO- 또는 -Alk-CO-이며, R2가 화학식
Figure 112003011998971-pct00028
로 표시되는, (1) 치환될 수도 있는 단환 또는 이환식 질소 함유 복소환기, 또는 (2) 치환 또는 비치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기인 화합물 [III]은, 화학식 330으로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 이들의 염 및 화학식 331 또는 332로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 탈산제 (예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등)의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는 상기 R과 동일한 관용적인 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다. Z7의 반응성 잔기로서는, 상기 Z1과 동일한 관용적인 반응성 잔기를 바람직하게 사용할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00029
R22-CO-Z7
R22-Alk-COOH
식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 가지며, R22는 화학식
Figure 112003011998971-pct00030
로 표시되는, (1) 치환될 수도 있는 단환 또는 이환식 질소 함유 복소환기, 또는 (2) 치환 또는 비치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기를 나타내고, Z7은 반응성 잔기를 나타낸다.
또한, B가 CH이고, X가 단결합수이며, R2가 화학식
Figure 112003011998971-pct00031
로 표시되는, (1) 치환될 수도 있는 단환 또는 이환식 질소 함유 복소환기, 또는 (2) 치환 또는 비치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기인 화합물 [III]은, 화학식 34로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 이들의 염 및 화학식 33b로 표시되는 화합물을 환원제(트리아세톡시 수소화붕소나트륨 등)의 존재하에서 반응시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는, 상기 R과 동일한 관용적인 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00032
R22-H
식 중, R1, R22는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
또한, B가 CH이고, X가 단결합수이며, R2가 화학식
Figure 112003011998971-pct00033
로 표시되는 기인 화합물 [III]은, 화학식 35로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 이들의 염 및 화학식 36으로 표시되는 화합물을 탈산제(예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등)의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는, 상기 R과 동일한 관용적인 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00034
Figure 112003011998971-pct00035
식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 가지며, 환식기 Ar은 치환기를 가질 수도 있는 아릴렌(페닐렌 등)을 나타낸다.
또한, B가 CH이고, X가 단결합수이며, R2가 화학식
Figure 112003011998971-pct00036
로 표시되는 치환될 수도 있는 질소 함유 복소환기인 화합물 [III]은, 상기 화학식 35로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 이들의 염 및 화학식 37로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 탈산제(예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등)의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는, 상기 R과 동일한 관용적인 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00037
식 중, Z81 및 Z82는 반응성 잔기를 나타낸다.
Z81 및 Z82의 반응성 잔기로서는, 상기 Z1과 동일한 관용적인 반응성 잔기를 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, B가 N이고, X가 단결합수인 화합물 [III]은, 화학식 38로 표시되는 화합물, 그의 아미노기 보호체 또는 이들의 염 및 상기 화학식 24로 표시되는 화합물을 탈산제(예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등)의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는, 상기 R과 동일한 관용적인 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00038
<화학식 24>
R2-Z4
식 중, R1, R2 및 Z4는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
또한, X가 -COO-인 화합물 [III]은, 화학식 39로 표시되는 화합물의 아미노기 보호체 또는 그의 염 및 화학식 40으로 표시되는 화합물을 탈산제(디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에서 반응시키고, 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는, 상기 R과 동일한 관용적인 보호기를 모두 바람직하게 사용할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00039
R2-COCl
식 중, R1, R2 및 B는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
원료 화합물 [20] 내지 [40]은 공지된 방법 또는 후술하는 참고예에 기재된 방법과 동일하게 하여 제조할 수 있다. B가 CH인 원료 화합물 [III]에 있어서는, 시클로헥산환을 기준 평면으로 하는 시스ㆍ트랜스 이성체가 존재하기 때문에, 각각 목적물에 따라 적당한 이성체의 원료 시클로헥산 화합물을 사용함으로써 목적으로 하는 이성체의 원료 화합물 [III]을 얻을 수 있다.
또는, 시스ㆍ트랜스 이성체의 혼합물로서 원료 화합물 [III]을 얻은 후, 크 로마토그래피 등에 의해 목적 이성체를 분리할 수 있다.
(B법의 원료 화합물)
Figure 112003011998971-pct00040
식 중, R, R1, Z1, A 및 B는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 상기 화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 41로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 화학식 42로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻고, 또한 이것을 화학식 43 또는 화학식 44로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 [II]와 화합물 [41] 또는 그의 염과의 반응은, 탈산제의 존재하 또는 비존재하에서 적당한 용매중 또는 무용매하에서 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매면 되며, 예를 들면 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 프로필알코올, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 아세트산에틸, 톨루엔, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은 0 내지 120 ℃, 특히 실온 내지 80 ℃에서 바람직하게 진행된다.
탈산제로서는 무기 염기(예를 들면, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속, 나트륨메톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드, 나트륨 등의 알칼리 금속, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 금속 등) 또는 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)를 바람직하게 사용할 수 있다.
화합물 [42] 또는 그의 염과, 화합물 [43] 또는 [44]의 반응은 탈산제의 존재하에서 적당한 용매중 또는 무용매하에서 실시할 수 있다.
용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매면 되며, 예를 들면 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 프로필알코올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 아세트산에틸, 톨루엔, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름, 물 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은 0 내지 120 ℃, 특히 실온 내지 80 ℃에서 바람직하게 진행된다.
탈산제로서는 무기 염기(예를 들면, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속, 나트륨메톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드, 나트륨 등의 알칼리 금속, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 금속 등) 또는 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)를 바람직하게 사용할 수 있다.
(C법 및 D법의 원료 화합물)
화합물 [VII], 화합물 [XI] 또는 화합물 [XIII]은, 각각 화학식 50, 화학식 51 또는 화학식 52로 표시되는 화합물 및 화학식 53으로 표시되는 화합물을 통상법에 의해 환원제(예를 들면, 수소화붕소트리아세톡시나트륨 등)의 존재하에서 반응시키고, 이어서 생성물을 화합물 [II]와 탈산제(디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에서 반응시킨 후, 아미노기의 보호기를 통상법에 의해 제거하여 얻을 수 있다. 아미노기의 보호기로서는 상기 R과 동일한 관용적인 보호기를 바람직하게 사용할 수 있다.
Figure 112003011998971-pct00041
Figure 112003011998971-pct00042
Figure 112003011998971-pct00043
Figure 112003011998971-pct00044
식 중, V10, V11 및 V12는 아미노기의 보호기를 나타내고, R1, R3, P 및 n은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
상기와 같이 하여 제조되는 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 원료 화합물은, 유리 형태로 또는 그의 염으로서 단리되어 정제된다. 염은 통상 사용되는 조염 처리에 의해 제조할 수 있다.
단리 정제는 추출, 농축, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등, 통상적인 화학적 조작을 적용하여 실시할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 원료 화합물에는 라세미체, 광학 활성체, 디아스테레오머 등의 광학 이성체가 단독으로 또는 혼합물로서 존재할 수 있다.
입체 화학적으로 순수한 이성체는, 입체 화학적으로 순수한 원료 화합물을 사용하거나, 또는 일반적인 라세미 분할법으로 광학 이성체를 분리함으로써 유도할 수 있다. 또한, 디아스테레오머의 혼합물은 통상법, 예를 들면 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
<실시예 1-1>
(S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘(후술하는 참고예 1) 100 mg과 4-아미노-1-(2-피리미디닐)피페리딘(참고예 7-1) 247 mg의 아세토니트릴-메탄올 용액을 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 디올 칼럼 크로마토그래피(용매: 0-10 % 메탄올-클로로포름)로 정제하여 아세트산에틸 0.5 ㎖-클로로포름 0.5 ㎖에 용해하고, 2N 염산-에테르 1.0 ㎖, 이어서 에테르 2 ㎖를 첨가하여 석출된 침전을 여과하고, 에테르 세정하여 (S)-2-시아노-1-[1-(2-피리미디닐)피페리딘-4-일아미노]아세틸피롤리딘ㆍ2염산염(표 1의 실시예 1-1)을 얻었다.
<실시예 1-2 내지 1-90, 1-92 내지 1-109>
(S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘과 대응 원료 화합물을 사용하고, 상기 실시예 1-1과 동일하게 처리하여 후술하는 표 1(실시예 1-2 내지 1-90, 1-92 내지 1-109)의 화합물을 얻었다(단, 실시예 1-93의 화합물은 실시예 1-33의 부생성물로서 얻어지며, 대응 원료 화합물은 후술하는 참고예와 동일한 방법, 공지된 방법 또는 이들을 조합한 방법에 의해 얻어짐).
<실시예 1-91>
트랜스-1,4-시클로헥산디아민 300 mg과 N,N-디이소프로필에틸아민 457 ㎕의 아세토니트릴 5 ㎖ 용액에 (S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘 570 mg을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 포화 식염수로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올 (100:0-95:5)로 정제함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 클로로포름 0.5 ㎖에 용해 하여 1N 염산-에테르 5 ㎖, 이어서 에테르 4 ㎖를 첨가하고, 석출된 침전을 에테르 세정하여 (S)-2-시아노-1-{트랜스-4-[(S)-(2-시아노-1-피롤리디닐)카르보닐메틸아미노]시클로헥실아미노}아세틸피롤리딘ㆍ2염산염(표 1의 실시예 1-91) 307 mg을 얻었다.
<실시예 2-1 내지 2-9>
(1) 4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸시클로헥사논(참고예 6-1(3)항의 화합물) 600 mg, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 783 mg, 모르폴린 252 mg, 아세트산 159 mg 및 디클로로에탄 6 ㎖의 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올(20:1)→클로로포름-메탄올(10:1) +1 % 암모니아수)로 정제함으로써, N-tert-부톡시카르보닐-1-메틸-c-4-모르폴리노-r-1-시클로헥실아민 및 N-tert-부톡시카르보닐-1-메틸-t-4-모르폴리노-r-1-시클로헥실아민의 혼합물(참고예 8-54; 탈보호 전의 화합물) 600 mg을 얻었다. 이 화합물 220 mg을 4N 염산/디옥산 2 ㎖ 및 에탄올 2 ㎖의 혼합액 중에 실온에서 15시간 교반하여 N-tert-부톡시카르보닐기를 탈보호한 후, 반응액을 농축하여 잔사를 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물에 (S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘 320 mg, 트리에틸아민 0.6 ㎖, 아세토니트릴 3.5 ㎖, 메탄올 1 ㎖를 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석한 후, 클로로포 름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-헥산 (1:1)→클로로포름)로 정제함으로써 2종의 유상물을 얻었다.
저극성측의 화합물을 염산 처리하여 (S)-2-시아노-1-[1-메틸-c-4-모르폴리노 -r-1-시클로헥실아미노]아세틸피롤리딘ㆍ2염산염(표 2의 실시예 2-1) 33 mg을 얻었다. 또한, 고극성측 화합물을 염산 처리하여 (S)-2-시아노-1-[1-메틸-t-4-모르폴리노-r-1-시클로헥실아미노]아세틸피롤리딘ㆍ2염산염(표 2의 실시예 2-2) 82 mg을 얻었다.
또한, 상기와 동일하게 하여 표 2의 실시예 2-3 내지 2-9의 화합물을 얻었다.
<실시예 3>
(1) 트랜스-4-아미노시클로헥산올 4.78 g의 아세토니트릴/메탄올 혼합액 (3/1) 60 ㎖에 빙냉하에서 (S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘 3.00 g을 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 1.93 ㎖, 이어서 디-tert-부틸디카르보네이트의 아세토니트릴 용액 16 ㎖를 실온에서 첨가하고, 그대로 3시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축한 후, 잔사에 물을 첨가하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여 클로로포름으로 추출하고, 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-(N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-히드록시-1-시클로헥실아미노)아세틸-2-시아노피롤리딘 4.72 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 150 mg과 피리딘 121 ㎕의 염화메틸렌 2 ㎖ 용액에 실온에서 트리포스겐 84 mg을 첨가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 이어서, 모르폴린 186 ㎕의 염화메틸렌 용액 1 ㎖를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 시트르산 수용액으로 희석하였다. 아세트산에틸로 추출, 건조, 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-(모르폴리노카르보닐옥시)시클로헥실아미노]아세틸-2-시아노피롤리딘 174 mg을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 157 mg을 트리플루오로아세트산 1.5 ㎖에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로서 클로로포름 추출하고, 건조 후 농축하였다. 이어서, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용매: 0-5 % 메탄올-클로로포름)로 정제함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세트산에틸 1 ㎖에 용해하여 1N 염산-에테르 0.5 ㎖, 이어서 에테르 2 ㎖를 첨가하고, 석출된 침전을 에테르 세정하여 (S)-2-시아노-1-[트랜스-4-(모르폴리노카르보닐옥시)시클로헥실아미노]아세틸피롤리딘ㆍ염산염(표 3의 실시예 3) 97 mg을 얻었다.
<실시예 4-1>
(1) 후술하는 참고예 3(2)항에서 얻어진 수지 화합물 500 mg과 0.5M 메탄술폰산-디옥산/염화메틸렌(1/9)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 수지를 여과하고, 디메틸포름아미드, 10 % 트리에틸아민-염화메틸렌, 디메틸포름아미드-물 (1:1), 메탄올, 테트라히드로푸란, 메탄올 및 염화메틸렌으로 세정하였다. 얻어진 수지와 이소시안산벤질 277 ㎕ 및 염화메틸렌 4 ㎖의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 수지를 여과하여 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드-물(1:1), 메탄올, 테트라히드로푸란, 메탄올 및 염화메틸렌으로 세정한 후, 감압하에서 건조하여 수지를 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 수지와 트리플루오로아세트산 4 ㎖의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 수지를 여과 후 염화메틸렌으로 세정하고, 여과액과 세정액을 합쳐 농축하였다. 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로서 클로로포름 추출하고, 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 디올 칼럼 크로마토그래피(용매: 0-5 % 메탄올-클로로포름)로 정제함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세트산에틸 0.5 ㎖에 용해하여 1N 염산-에테르 0.5 ㎖, 이어서 에테르 2 ㎖를 첨가하고, 석출된 침전을 에테르 세정하여 (S)-2-시아노-1-[1-(벤질아미노카르보닐)피페리딘-4-일아미노]아세틸피롤리딘ㆍ염산염(표 4의 실시예 4-1)을 얻었다.
<실시예 4-2 내지 4-5>
대응 원료 화합물(이소시안산 화합물)을 사용하고, 실시예 4-1과 동일하게 하여 표 4의 실시예 4-2 내지 4-3의 화합물을 얻었다. 또한, 이소시안산 화합물 대신에 디카르복실산의 분자내 환상 무수물(무수 숙신산 및 무수 글루타르산)을 원료 화합물로서 사용하고, 실시예 4-1과 동일하게 하여 표 4의 실시예 4-4 내지 4-5의 화합물을 얻었다.
<실시예 4-6 내지 4-10>
이소시안산벤질 대신에 메틸클로로포르메이트를 원료 화합물로서 사용하고, 트리에틸아민의 존재하에서 (1)항의 반응을 행한 것 외에는, 상기 실시예 4-1과 동일하게 하여 표 4의 실시예 4-6의 화합물을 얻었다. 또한, 대응 원료 화합물(염화물)을 사용하고, 상기와 동일하게 하여 표 4의 실시예 4-7 내지 4-10의 화합물을 얻었다.
<실시예 4-11>
참고예 3(2)항에서 얻어진 수지 화합물 500 mg과 0.5M 메탄술폰산-디옥산/염화메틸렌(1/9)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 수지를 여과하고, 디메틸포름아미드, 10 % 트리에틸아민-염화메틸렌, 디메틸포름아미드-물(1:1), 메탄올, 테트라히드로푸란, 메탄올 및 염화메틸렌으로 세정하였다. 얻어진 수지와 2-퀴놀린카르복실산 177 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 138 mg, O-벤조트리아졸-1-일-N,N, N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 387 mg, N-메틸모르폴린 224 ㎖ 및 디메틸포름아미드 4 ㎖의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 수지를 여과하여 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드-물(1:1), 메탄올, 테트라히드로푸란, 메탄올 및 염화메틸렌으로 세정한 후, 감압하에서 건조하여 수지를 얻었다. 이 수지를 실시예 4-1의 (2)항과 동일하게 트리플루오로아세트산으로 처리하여 (S)-2-시아노-1-[1-(2-퀴놀릴카르보닐)피페리딘-4-일아미노]아세틸피롤리딘ㆍ2염산염(표 4의 실시예 4-11) 136 mg을 얻었다.
<실시예 4-12 내지 4-19>
대응 원료 화합물(카르복실산 화합물)을 사용하고, 실시예 4-11과 동일하게 처리하여 표 4의 실시예 4-12 내지 4-19의 화합물을 얻었다.
<실시예 5-1 내지 5-12>
참고예 3(2)항의 수지 화합물 대신에 참고예 4에서 얻어진 수지 화합물을 사용하고, 실시예 4-1 내지 4-10과 동일하게 하여 표 5의 실시예 5-1 내지 5-12의 화합물을 얻었다.
<실시예 5-13 내지 5-36>
참고예 3(2)항의 수지 화합물 대신에 참고예 4에서 얻어진 수지 화합물을 사용하고, 실시예 4-11과 동일하게 하여 표 5의 실시예 5-13 내지 5-30의 화합물을 얻었다. 또한, 참고예 5(5)항에서 얻어진 수지 화합물을 사용하고, 동일하게 하여 표 5의 실시예 5-31 내지 5-36의 화합물을 얻었다.
<실시예 5-37 내지 5-39>
참고예 5(5)항에서 얻어진 수지 화합물(1.01 mmol/g) 500 mg과 0.5M 메탄술폰산-디옥산/염화메틸렌(1/9)의 혼합물을 실온에서 30분간 진탕하였다. 수지를 여과하고, 염화메틸렌, 10 % 트리에틸아민-염화메틸렌, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드-물(1:1), 테트라히드로푸란, 메탄올, 테트라히드로푸란, 메탄올 및 디메틸아세트아미드로 세정하였다. 얻어진 수지와 2-클로로-5-브로모피리미딘 293 mg, 트리에틸아민 211 ㎕의 혼합물을 55 ℃에서 16시간 진탕하였다. 수지를 여과하고, 디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 10 % 트리에틸아민-염화메틸렌, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드-물(1:1), 테트라히드로푸란, 메탄올, 테트라히드로푸란, 메탄올 및 염화메틸렌으로 세정하였다. 얻어진 전량의 수지를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 (S)-1-[트랜스-4-(5-브로모피리미딘-2-일아미노메틸) 시클로헥실아미노]아세틸-2-시아노피롤리딘ㆍ염산염(표 5의 실시예 5-37) 61 mg을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 동일하게 하여 표 5의 실시예 5-38 내지 5-39의 화합물을 얻었다.
<실시예 6-1>
Figure 112003011998971-pct00045
(1) 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)시클로헥실아민(후술하는 참고예 5의 (3)항) 519 mg, 2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드 446 mg, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 608 mg과 염화메틸렌 11 ㎖의 혼합물을 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 디올 칼럼 크로마토그래피(용매: 0-20 % 메탄올-클로로포름)로 정제하였다. 얻어진 화합물(969 mg), (S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘 641 mg, 디이소프로필에틸아민 791 ㎕ 및 디메틸아세트아미드 8 ㎖의 혼합물을 50 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 디올 칼럼 크로마토그래피 (용매: 50-0 % 헥산-클로로포름)로 정제함으로써 (S)-2-시아노-1-[N-(2,4,6-트리메톡시페닐메틸)-트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)시클로헥실아미노]아세틸피롤리딘 834 mg을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 818 mg과 0.5M 메탄술폰산-디옥산/염화메틸렌(1/9) 20 ㎖의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 (S)-2-시아노-1-[N-(2,4,6-트리메톡시페닐메틸)-트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실아미노]아세틸피롤리딘 647 mg을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 155 mg, 2,5-디클로로피리미딘 104 mg, 트리에틸아민 146 ㎕, 테트라히드로푸란 1 ㎖ 및 디메틸포름아미드 1 ㎖의 혼합물을 60 ℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 디올 칼럼 크로마토그래피(용매: 0-20 % 메탄올-(33 % 헥산-클로로포름))로 정제함으로써 (S)-2-시아노-1-[N-(2,4,6-트리메톡시페닐메틸)-트랜스-4-(5-클로로피리미딘-2-일아미노메틸)시클로헥실아미노]아세틸피롤리딘 104 mg을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물 90 mg과 트리플루오로아세트산 4 ㎖의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압하에서 증류 제거 한 후, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 디올 칼럼 크로마토그래피(용매: 40-0 % 헥산-클로로포름)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 클로로포름 0.5 ㎖에 용해하여 1N 염산-에테르 0.5 ㎖, 이어서 에테르 2 ㎖를 첨가하고, 석출된 침전을 에테르 세정하여 (S)-1-[트랜스-4-(5-클로로피리미딘-2-일아미노메틸)시클로헥실아미노]아세틸-2-시아노피롤리딘ㆍ2염산염(표 6의 실시예 6-1) 22 mg을 얻었다.
<실시예 6-2 내지 6-4>
상기 실시예 6-1(2)항에서 얻어진 화합물 및 대응 원료 화합물을 사용하고, 실시예 6-1의 (3) 내지 (4)항과 동일하게 하여 표 6의 실시예 6-2 내지 6-4의 화합물을 얻었다.
<실시예 7-1 내지 7-10>
(S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘 대신에 (R)-3-클로로아세틸-1-시아노티아졸리딘(후술하는 참고예 2의 화합물)을 사용하고, 상기 실시예 1과 동일하게 처리함으로써 표 7의 실시예 7-1 내지 7-10의 화합물을 얻었다.
<실시예 8-1 내지 8-8>
(S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘 대신에 (R)-3-클로로아세틸-4-시아노티아졸리딘을 사용한 것 외에는, 실시예 6-1(1) 내지 (2)항과 동일하게 하여 (R)-4-시아노-3-[N-(2,4,6-트리메톡시페닐메틸)-트랜스-4-아미노메틸시클로헥실아미노]아세틸티아졸리딘을 얻었다. 이 화합물 및 대응 원료 화합물을 사용하고, 실시예 6-1(3) 내지 (4)항과 동일하게 하여 표 8의 실시예 8-1 내지 8-8의 화합물을 얻었다 (단, 실시예 8-7 및 8-8에 있어서는, 실시예 6-1(3)항에 대응하는 공정에서 원료 화합물로서 카르복실산 화합물을 사용하고, 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드의 존재하에서 반응을 행함).
<참고예 1>
문헌(WO98/19998)에 기재된 방법에 따라 L-프롤린아미드(시판품) 및 브로모아세틸브로마이드를 반응시킨 후, 탈수 반응시킴으로써 (S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘을 얻었다.
<참고예 2>
문헌(Ashworth 등, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6권, 2745-2748쪽, 1996년)에 기재된 방법에 따라 L-티오프롤린아미드 염산염을 합성하였다. 얻어진 L-티오프롤린아미드 염산염 5.00 g과 트리에틸아민 8.67 ㎖의 디클로로메탄 150 ㎖ 용액에 빙냉하에서 클로로아세틸클로라이드 2.36 ㎖를 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 피리딘 4.8 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 무수물 8.4 ㎖를 첨가하고, 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반응액을 10 % HCl 수용액 및 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축한 후, 잔사를 에테르로부터 결정화함으로써 (R)-3-클로로아세틸-4-시아노티아졸리딘 4.82 g을 황갈색 결정으로서 얻었다.
<참고예 3>
Figure 112003011998971-pct00046
(1) 수지((4-포르밀-3,5-디메톡시페닐옥시)메틸폴리스티렌)[Cecile Pegurier 등의 방법(Bioorg, Med. Chem, 8권, 163-171쪽, 2000년)에 의해 합성한 것] 14.5 g(1.40 mmol/g), 4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘 7.85 g, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 10.71 g 및 염화메틸렌 180 ㎖의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 수지를 여과하여 염화메틸렌, 디메틸포름아미드-물(1:1), 10 % 트리에틸아민-염화메틸렌, 디메틸포름아미드-물(1:1), 메탄올, 테트라히드로푸란 및 메탄올로 세정한 후, 감압하에서 건조함으로써 상기 그림으로 표시되는 수지 화합물(1) 16.83 g(1.17 mmol/g)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 수지 화합물 16.73 g, (S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘 8.50 g, 디이소프로필에틸아민 6.82 ㎖ 및 디메틸포름아미드 80 ㎖의 혼합물을 50 ℃에서 18시간 교반하였다. 수지를 여과하고, 디메틸포름아미드, 10 % 트리에틸아민-염화메틸렌, 디메틸포름아미드-물(1;1), 메탄올, 테트라히드로푸란 및 메탄올로 세정한 후, 감압 건조함으로써 상기 그림으로 표시되는 수지 화합물(2) 19.14 g(1.02 mmol/g)을 얻었다.
<참고예 4>
Figure 112003011998971-pct00047
1,4-트랜스-시클로헥산디아민 30.00 g과 2N 염산 131 ㎖의 에탄올 250 ㎖ 용액에 빙냉하에서 디-tert-부틸디카르보네이트 52.13 g의 에탄올 150 ㎖ 용액을 4시간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 20시간 교반하여 농축한 후, 시트르산 수용액으로 희석하여 클로로포름으로 세정하고, 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하였다. 클로로포름으로 추출, 건조, 농축함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-1,4-시클로헥산디아민 22.33 g을 얻었다. 이 화합물 및 수지((4-포르밀-3,5-디메톡시페닐옥시)메틸폴리스티렌)를 사용하고, 상기 참고예 3의 (1) 내지 (2)항과 동일하게 처리하여 상기 그림으로 표시되는 수지 화합물을 얻었다.
<참고예 5>
Figure 112003011998971-pct00048
(1) 트랜스-4-아미노메틸시클로헥산카르복실산 10.0 g, 디-tert-부틸디카르보네이트 14.6 g 및 중탄산나트륨 11.2 g의 디옥산-물(1:1) 200 ㎖ 용액을 실온에 서 72시간 교반하였다. 반응 혼합물에 10 % NaOH 수용액 50 ㎖와 에테르 300 ㎖를 첨가하여 유기상을 분리한 후, 수상을 10 % HCl 수용액으로 산성화하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 이소프로필에테르로 세정함으로써 트랜스 -4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)시클로헥산카르복실산 15.3 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 5.15 g, 디페닐포스포릴아지드 6.05 g 및 트리에틸아민 3.1 ㎖의 톨루엔 100 ㎖ 용액을 3시간 가열 환류한 후, 벤질알코올 2.3 ㎖를 더 첨가하여 하룻밤 가열 환류하였다. 냉각 후 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 아세트산에틸-클로로포름(1:20))로 정제하고, 헥산으로부터 결정화하여 N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)시클로헥실아민 5.32 g을 얻었다.
(3) 상기 (2)항에서 얻어진 화합물 5.19 g 및 10 % 팔라듐 탄소의 에탄올 200 ㎖ 용액을 1기압의 수소 분위기하에서 6시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 에탄올로 세정하고, 여과액과 세정액을 합쳤다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수 (50:10:1))로 정제하고, 이소프로필에테르-헥산 혼합 용매로부터 결정화함으로써 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)시클로헥실아민 2.55 g을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(2.54 g), 수지((4-포르밀-3,5-디메톡시페닐옥시)메틸폴리스티렌)(1.43 mmol/g) 4.15 g, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 3.24 g 및 염화메틸렌 80 ㎖의 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 수지를 여과하고, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 10 % 트리에틸아민-염화메틸렌, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드-물(1:1), 디메틸포름아미드, 메탄올, 테트라히드로푸란, 메탄올, 테트라히드로푸란 및 메탄올로 세정한 후, 감압하에서 건조함으로써 상기 그림으로 표시되는 수지 화합물(4) 5.19 g(1.14 mmol/g)을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 수지(1.14 mmol/g) 5.12 g, (S)-1-브로모아세틸-2-시아노피롤리딘 2.53 g, 디이소프로필에틸아민 2.03 ㎖ 및 디메틸포름아미드 50 ㎖의 혼합물을 50 ℃에서 18시간 교반하였다. 수지를 여과하고, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드-물(1:1), 디메틸포름아미드, 메탄올, 테트라히드로푸란, 메탄올, 테트라히드로푸란 및 메탄올로 세정한 후, 감압하에서 건조함으로써 상기 그림으로 표시되는 수지 화합물(5) 5.78 g(1.01 mmol/g)을 얻었다.
<참고예 6-1>
Figure 112003011998971-pct00049
(1) 문헌(JP83-118577)에 기재된 방법에 따라 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실산메틸을 LDA(리튬디이소프로필아미드)의 존재하에서 메틸요오드화물과 반응시켜 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 메틸(상기 그림의 화합물 (1))을 얻었다(원료 화합물은 Rosemmund 등의 문헌(Chem. Ber., 1975년, 108권, 1871-1895쪽) 및 Black 등의 문헌(Synthesis, 1981년, 829쪽)에 기재된 방법에 따라 합성한 것을 사용함).
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 3.80 g, 수산화나트륨 3.55 g, 메탄올 16 ㎖ 및 물 25 ㎖의 혼합물을 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하여 2 규정 염산과 10 % 시트르산 수용액으로 pH 5로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실산(상기 그림의 화합물(2)) 3.46 g을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 16.19 g, 디페닐포스포릴아지드 24.51 g, 트리에틸아민 9.0O g 및 톨루엔 160 ㎖의 혼합물을 2.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 화합물의 디메틸아세트아미드 100 ㎖ 용액에 tert-부톡시칼륨 9.55 g을 빙냉하에서 서서히 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 부어 석출되는 결정을 여과, 수세, 건조하였다. 얻어진 화합물의 테트라히드로푸란 100 ㎖ 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물 30.87 g의 수용액 100 ㎖를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반 하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸시클로헥사논(상기 그림의 화합물(3)) 10.41 g을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물 10.41 g, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 11.01 g, 벤질아민 5.10 ㎖ 및 염화메틸렌 150 ㎖의 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 화합물의 메탄올 15 ㎖ 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물 3.32 g, 이어서 에테르 160 ㎖를 첨가하였다. 석출물을 여과, 에테르 세정, 건조하여 N-벤질-t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥실아민ㆍp-톨루엔술폰산염(상기 그림의 화합물(4)) 7.49 g을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물 16.63 g, 10 % 팔라듐탄소 5.0 g 및 메탄올 400 ㎖의 혼합물을 수소 분위기하(1기압)에서 24시간 교반하였다. 10 % 팔라듐탄소를 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 10 % 수산화나트륨 수용액 50 ㎖와 에테르 300 ㎖의 혼합물에 용해하고, 에테르층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥실아민(상기 그림의 화합물(5) ) 6.87 g을 얻었다.
(6) 상기 (4)의 공정의 여과액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 클로로 포름으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 헥산-아세트산에틸(30:1→3:1))에 걸어 N-벤질-c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥실아민을 얻었다. 이어서, 이것을 상기 (5)항과 동일하게 처리하여 c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥실아민(상기 그림의 화합물(6))을 얻었다.
<참고예 6-2>
참고예 6-1의 (1)항의 공정에서 메틸요오드화물 대신에 벤질옥시메틸클로라이드를 사용한 것 외에는, 참고예 6-1의 (1) 내지 (5)항 또는 (6)항과 동일하게 하여 t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록실메틸-r-1-시클로헥실아민 또는 c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록실메틸-r-1-시클로헥실아민을 얻었다.
또한, 참고예 6-1의 (1)항의 공정에서 메틸요오드화물 대신에 메톡시메틸클로라이드를 사용한 것 외에는, 참고예 6-1의 (1) 내지 (5)항 또는 (6)항과 동일하게 하여 t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시메틸-r-1-시클로헥실아민 또는 c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시메틸-r-1-시클로헥실아민을 얻었다.
<참고예 6-3>
(1) N-tert-부톡시카르보닐-4-에톡시카르보닐피페리딘(Gilligan 등의 문헌 (J. Med. Chem., 37권, 364-370쪽, 1994년)에 기재된 방법에 따라 합성한 것) 및 메톡시메틸클로라이드를 사용하여 참고예 6-1의 (1)항과 동일하게 처리하고, 이어서 참고예 6-1의 (2)항과 동일하게 처리하여 N-tert-부톡시카르보닐-4-카르복실-4- 메톡시메틸피페리딘을 얻었다.
이 화합물을 사용하고, 또한 tert-부톡시칼륨 대신에 벤질알코올을 사용한 것 외에는 참고예 6-1(3)항과 동일하게 처리하여 N-tert-부톡시카르보닐-4-벤질옥시카르보닐아미노-4-메톡시메틸피페리딘을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 9.4 g, 10 % 팔라듐탄소 1.9 g 및 메탄올 190 ㎖의 혼합물을 수소 분위기하(1기압)에서 2시간 교반하였다. 10 % 팔라듐탄소를 여과 제거하고, 여과액을 농축함으로써 4-아미노-N-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시메틸피페리딘 6.02 g을 얻었다.
이어서, 이 화합물을 산처리함으로써 보호기(tert-부톡시카르보닐기)를 제거하여 4-아미노-4-메톡시메틸피페리딘을 얻었다.
<참고예 6-4>
N-tert-부톡시카르보닐-4-벤질옥시카르보닐아미노-4-메톡시메틸피페리딘(참고예 6-3의 (1)항에서 얻어진 화합물) 3.78 g과 진한 염산 38 ㎖의 혼합물을 3일간 환류하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔사를 테트라히드로푸란으로 세정함으로써 4-아미노-4-히드록시메틸피페리딘ㆍ2염산염 2.8 g을 얻었다.
<참고예 7-1 내지 7-7>
(1) 4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘 16 g과 N-카르보에톡시프탈이미드 17.5 g의 테트라히드로푸란 200 ㎖ 용액에 빙냉하에서 트리에틸아민 16.7 ㎖를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세 정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 에테르-헥산에 현탁하고, 결정을 여과함으로써 2-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리닐)이소인돌린-1,3-디온 25.7 g을 얻었다.
이 화합물 25.5 g의 15 % 염산-에탄올 170 ㎖ 현탁액을 실온에서 5시간 교반하였다. 석출물을 여과함으로써 2-(4-피페리닐)이소인돌린-1,3-디온ㆍ염산염 16.0 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.57 g과 2-클로로피리미딘 644 mg의 테트라히드로푸란 15 ㎖ N,N-디메틸아세트아미드 3 ㎖ 용액에 트리에틸아민 3.13 ㎖를 첨가하고, 50 ℃에서 12시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 에테르-헥산에 현탁하고, 결정을 여과함으로써 2-[1-(2-피리미디닐)-4-피페리닐]이소인돌린-1,3-디온 1.50 g을 얻었다(수율: 87 %).
이어서, 이 화합물 800 mg의 에탄올 15 ㎖ 현탁액에 히드라진ㆍ일수화물 0.25 ㎖를 첨가하고, 2시간 환류하였다. 냉각 후, 불용물을 여과 분리하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 NH 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올(500:1))로 정제함으로써 4-아미노-1-(2-피리미디닐)피페리딘(표 9의 참고예 7-1) 417 mg을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 상기와 동일하게 하여 표 9의 참고예 7-2 내지 7-7의 화합물을 얻었다.
<참고예 8-1 내지 8-7>
4-아미노-4-메틸피페리딘(US.5821240에 기재된 방법으로 합성한 것) 260 mg, 2-클로로피리미딘 237 mg 및 탄산칼륨 858 mg의 에탄올 2 ㎖ 현탁액을 50 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[용매: 클로로포름-메탄올-암모니아수(300:10:1)]로 정제함으로써 4-아미노-4-메틸-N-(2-피리미디닐)피페리딘(표 9의 참고예 8-1) 259 mg을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 상기와 동일하게 하여 표 9의 참고예 8-2 내지 8-7의 화합물을 얻었다.
<참고예 8-8 내지 8-21>
4-아미노-4-메톡시메틸피페리딘(참고예 6-3(2)항) 및 대응 원료 화합물을 사용하고, 상기 참고예 8-1과 동일하게 처리하여 표 9의 참고예 8-8 내지 8-15의 화합물을 얻었다.
또한, 4-아미노-4-히드록시메틸피페리딘ㆍ2염산염(참고예 6-4) 및 대응 원료 화합물을 사용하고, 동일하게 처리하여 표 9의 참고예 8-16 내지 8-21의 화합물을 얻었다.
<참고예 8-22 내지 8-23>
t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시메틸-r-1-시클로헥실아민(참고예 6-2) 1.00 g와 N-카르보에톡시프탈이미드 897 mg의 테트라히드로푸란 15 ㎖ 현탁액 에 트리에틸아민 0.86 ㎖를 첨가하고, 50 ℃에서 5시간 가열하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-1-히드록시메틸-t-4-프탈이미드-r-1-시클로헥실아민 1.47 g을 얻었다. 이 화합물 1.44 g의 디옥산 10 ㎖ 용액에 4N 염산/디옥산 10 ㎖를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 결정을 여과하였다. 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정함으로써 1-히드록시메틸-t-4-프탈이미드-r-1-시클로헥실아민(표 9의 참고예 8-22) 1.03 g을 얻었다.
또한, 상기와 동일하게 하여 표 9의 참고예 8-23의 화합물을 얻었다.
<참고예 8-24>
(1) N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-1,4-시클로헥산디아민 500 mg, 2-브로모메틸벤조산에틸에스테르 623 mg, 트리에틸아민 354 mg의 톨루엔 15 ㎖-클로로포름 1.5 ㎖ 용액을 100 ℃에서 5시간 가열하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-(1-옥소-2-이소인돌리닐)시클로헥실아민 400 mg을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 380 mg의 디옥산 10 ㎖ 용액에 4N HCl/디옥산 10 ㎖를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔사를 디에틸에테르로 분쇄함으로써 트랜스-4-(1-옥소-이소인돌리닐)시클로헥실아민ㆍ염산염(표 9의 참고예 8-24) 298 mg을 얻었다.
<참고예 8-25 내지 8-31>
N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-1,4-시클로헥산디아민 500 mg과 3-니트로프탈산 무수물 540 mg의 클로로포름 15 ㎖ 용액을 1시간 환류하였다. 냉각 후, 카르보닐디이미다졸 756 mg을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-(1,3-디옥소-4-니트로-2-이소인돌리닐)시클로헥실아민 900 mg을 얻었다.
이 화합물 885 mg의 디옥산 10 ㎖ 현탁액에 4N HCl 디옥산 용액 10 ㎖를 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 분쇄함으로써 트랜스-4-(1,3-디옥소-4-니트로-2-이소인돌리닐)시클로헥실아민ㆍ염산염(표 9의 참고예 8-25) 700 mg을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 동일하게 하여 표 9의 참고예 8-26 내지 8-31의 화합물을 얻었다.
<참고예 8-32>
염화트리멜리트산 무수물 1.5 g과 메탄올 0.303 ㎖의 염화메틸렌 20 ㎖ 용액에 빙냉하에서 트리에틸아민 1.49 ㎖를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으 로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 4-메톡시카르보닐프탈산 무수물 1.81 g을 얻었다. 이 화합물을 3-니트로프탈산 무수물에 대신하는 원료로사용하고, 상기 참고예 8-25와 동일하게 하여 트랜스-4-(1,3-디옥소-5-메톡시카르보닐-2-이소인돌리닐)시클로헥실아민 염산염(표 9의 참고예 8-32)을 얻었다.
<참고예 8-33 내지 8-34>
염화트리멜리트산 무수물 1.0 g의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액에 빙냉하에서 피롤리딘 354 mg과 트리에틸아민 577 mg을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 4-(1-피롤리디닐)카르보닐프탈산 무수물 1.09 g을 얻었다. 이 화합물을 3-니트로프탈산 무수물에 대신하는 원료로 사용하고, 참고예 8-25와 동일하게 처리하여 트랜스-4-[1,3-디옥소-5-(1-피롤리디닐)카르보닐-2-이소인돌리닐]시클로헥실아민 염산염(표 9의 참고예 8-33)을 얻었다.
또한, 상기와 동일하게 하여 표 9의 참고예 8-34의 화합물을 얻었다.
<참고예 8-35>
(1) 트랜스-(4-벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥산-1-카르복실산 15.00 g의 염화메틸렌 150 ㎖ 중의 현탁액에 염화티오닐 5.92 ㎖를 첨가하고, 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 염화메틸렌을 첨가하여 감압 농축하는 조작을 2회 행하여 트랜스-4-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 클로라이드를 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물을 염화메틸렌 70 ㎖의 용액으로 하고, 진한 암모니아수 60 ㎖-물 120 ㎖의 수용액을 빙냉하에서 적하하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 석출되는 침전물을 여과하여 물, 2-프로판올 및 이소프로필에테르로 세정함으로써 트랜스-4-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-시클로헥산카르복사미드 14.17 g을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 7.00 g의 아세토니트릴 140 ㎖ 현탁액에 염화티오닐 5.54 ㎖를 첨가하고, 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, 아세토니트릴을 첨가하고, 또한 감압 농축하여 얻어진 잔사 고체에 디이소프로필에테르를 첨가하여 여과함으로써 트랜스-4-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-시클로헥산카르보니트릴 6.14 g을 얻었다.
(4) 상기 (3)항에서 얻어진 화합물 1.20 g의 에탄올 24 ㎖ 중의 현탁액에 얼음-식염 냉각하에서 염화수소 가스를, 원료 화합물이 일단 용해되고 다시 침전이 석출될 때까지 유입하였다. 이 반응액을 실온에서 14시간 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축함으로써 트랜스-4-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥산-1-이미딘산 에틸에스테르 0.93 g을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물 929 mg의 에탄올 6 ㎖-물 1 ㎖ 중의 용액에 염화암모늄 163 mg을 첨가하고, 실온에서 9시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 톨루엔을 첨가하여 감압 농축하는 조작을 2회 행하였다. 얻어진 잔사 고체에 에탄올 0.3 ㎖-에테르 20 ㎖를 첨가하고, 여과함으로써 트랜스-4-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-시클로헥산카르복사미딘ㆍ염산염 859 mg을 얻었다.
(6) 상기 (5)항에서 얻어진 화합물(500 mg)을 출발 물질로 하고, Schmidt 등의 방법(Schmidt, H. W. 등, J. Hetrocycl Chem. 24권, 1305쪽, 1987년)에 따라 에톡시에틸렌말로노니트릴과 반응시켜 트랜스-1-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)시클로헥산(186 mg)을 얻었다.
(7) 상기 (6)항에서 얻어진 화합물 174 mg의 아세토니트릴 7 ㎖ 중의 현탁액에 빙냉하에서 요오드화트리메틸실릴 282 ㎕를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 첨가하고, 클로로포름으로 세정한 후, 수층에 탄산칼륨을 첨가하여 포화시키고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축함으로써 트랜스-4-(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)시클로헥실아민(표 9의 참고예 8-35) 105 mg을 얻었다.
<참고예 8-36>
트랜스-4-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-시클로헥산카르복사미딘ㆍ염산염(참고예 8-35(5)항의 화합물)(348 mg)을 출발 물질로 하고, Libman 등의 방법(J. Chem. Soc,, 2305쪽, 1952년)에 따라 아세틸아세톤과 반응시킴으로써 트랜스-1-벤질옥시카르보닐아미노-4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)시클로헥산(220 mg)을 얻었다. 이 화합물(205 mg)을 참고예 8-35의 (7)항과 동일하게 요오드화트리메틸실릴로 처리함으로써 트랜스-4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)시클로헥실아민(표 9의 참고예 8-36) (129 mg)을 얻었다.
<참고예 8-37 내지 8-39>
N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-1,4-시클로헥산디아민 500 mg, 1,4-디클로로부탄 326 mg, 탄산칼륨 805 mg, 요오드화나트륨 70 mg 및 에탄올-물(8 ㎖-2 ㎖)의 혼합물을 90 ℃에서 12일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올-암모니아수=100/5/0.5 내지 100/10/0.5)로 정제함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-(1-피롤리디닐)시클로헥실아민 453 mg을 얻었다.
이 화합물을 산성 조건하에서 탈보호 처리함으로써 트랜스-4-(1-피롤리디닐)시클로헥실아민(표 9의 참고예 8-37)을 얻었다.
또한, 상기와 동일하게 하여 표 9의 참고예 8-38 내지 8-39의 화합물을 얻었다.
<참고예 8-40>
트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 10 g과 2-클로로-3-아미노피리딘 7.93 g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 10.2 g, 4-디메틸아미노피리딘 6.5 g 및 N,N-디메틸포름아미드 180 ㎖의 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만든 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 트랜스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-N-(2-클로로-3-피리딜)시클로헥산카르복사미 드를 얻었다.
<참고예 8-41>
트랜스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-N-(2-클로로-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드(참고예 8-40) 500 mg, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티오-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 858 mg 및 테트라히드로푸란 10 ㎖의 혼합물을 60 ℃에서 18시간 교반하였다. 불용물을 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올 50:1)로 정제하였다.
얻어진 조결정을 에탄올 5 ㎖에 현탁하고, 4N-염산에탄올 용액 10 ㎖를 첨가하여 1.5시간 가열 환류하였다. 에탄올을 감압하에서 증류 제거한 후, 잔사를 물에 용해하고 에테르로 세정하였다. 수층에 탄산칼륨을 첨가하여 알칼리성으로 만든 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 트랜스-4-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)시클로헥실아민(표 9의 참고예 8-41) 195 mg을 얻었다.
<참고예 8-42>
트랜스-4-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산과 2-아미노페놀을 상기 참고예 8-40과 동일하게 처리하여 트랜스-1-벤질옥시카르보닐아미노-N-(2-히드록시페닐)시클로헥산카르복사미드를 얻었다.
이 화합물 300 mg, 피리디늄-p-톨루엔술포네이트 286 mg, 메탄올 6 ㎖ 및 1,2-디클로로메탄 6 ㎖의 혼합물을 48시간 가열 환류하였다. 반응액에 물, 아세트 산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름)로 정제하였다.
이 화합물 150 mg, 10 % 팔라듐탄소 30 mg 및 메탄올 7.5 ㎖의 혼합물을 수소 분위기하(1기압)에 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축함으로써 트랜스-4-(벤조[d][1,3]옥사졸-2-일)시클로헥실아민(표 9의 참고예 8-42) 63 mg을 얻었다.
<참고예 8-43>
(1) 수소화붕소나트륨 0.74 g을 테트라히드로푸란 35 ㎖에 현탁하고, 여기에 빙냉하에서 삼불화붕소디에틸 착체를 첨가하였다. 빙냉하에서 그대로 30분간 교반한 후, 트랜스-4-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 3.60 g의 테트라히드로푸란 90 ㎖ 용액을 빙냉하에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액을 빙수에 넣고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁하고, 여과함으로써 N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실아민을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.95 g과 디메틸술폭시드 1.45 g의 디클로로메탄 35 ㎖ 용액에 -78 ℃에서 염화옥살릴 0.81 ㎖를 첨가하였다. -45 ℃에서 2시간 교반한 후, -78 ℃로 냉각하고, 트리에틸아민 5.62 g의 디클로로메탄 5 ㎖ 용액을 첨가하여 실온으로 승온한 후 2시간 교반하였다. 반응액을 물, 염산수 및 포 화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용매: 헥산-아세트산에틸=4:1)로 정제하여 트랜스-4-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥산카르발데히드를 얻었다.
(3) 염화티오닐 512 ㎕의 디클로로메탄 4 ㎖ 용액에 피리딘 568 ㎕의 디클로로메탄 4 ㎖ 용액을 빙냉하에서 적하하고, 이어서 상기 (2)에서 얻어진 화합물 1.53 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 2-아미노벤질아민 715 mg, 이어서 아세트산나트륨 961 mg의 물 15 ㎖ 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 디클로로메탄을 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류 혼합물에 10 %-수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 실온에서 30분간 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔사 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 2.66 g, 톨루엔 75 ㎖의 혼합물을 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 10 %-수산화나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름)로 정제하고, 또한 얻어진 잔사를 이소프로필에테르-헥산의 혼합 용매에 현탁하여 석출된 침전을 여과하였다.
이 화합물 362 mg을 아세토니트릴 7 ㎖에 용해하였다. 빙냉하에 트리메틸실릴요오드화물 427 ㎕를 적하하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올, 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 세정하였다. 수층에 탄산칼륨을 첨가하여 알칼리성으로 만든 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 트랜스-4-(퀴나졸린-2-일)시클로헥실아민(표 9의 참고예 8-43) 220 mg을 얻었다.
<참고예 8-44>
트랜스-4-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산과 3-(아미노메틸카르보닐)피리딘을 상기 참고예 8-40과 동일하게 처리하여 트랜스-4-벤질옥시카르보닐아미노-N-(3-피리딜카르보닐메틸)시클로헥산카르복사미드를 얻었다.
이 화합물 600 mg, 옥시염화인 283 ㎕ 및 N,N-디메틸포름아미드 9 ㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 중탄산나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만든 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르에 현탁하고, 석출된 침전을 여과하였다.
이 화합물 350 mg, 10 % 팔라듐탄소 70 mg 및 메탄올 17.5 ㎖의 혼합물을 수소 분위기하(1기압)에 실온에서 20시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축함으로써 트랜스-4-[5-(3-피리딜)-1,3-옥사졸-2-일]시클로헥실아민(표 9의 참고예 8-44) 211 mg을 얻었다.
<참고예 8-45 내지 8-56>
4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸시클로헥사논(참고예 6-1의 화합물(3))과 대응 원료 화합물(아민 화합물)을 트리아세톡시 수소화붕소나트륨의 존재하에 실온에서 16시간 교반하여 반응시킨 후, 산처리를 행하여 보호기(t-부톡시카르보닐 기)를 제거함으로써 표 9의 참고예 8-45 내지 8-56의 화합물을 얻었다.
<참고예 8-57 내지 8-59>
t-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥실아민(상기 참고예 6-1의 (5)항에서 얻어진 화합물) 300 mg을 테트라히드로푸란 2 ㎖, 포르말린 0.5 ㎖의 혼합 용매에 용해한 것에 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 418 mg을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반한 후, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 클로로포름-메탄올-암모니아수(50:1 :0.1→10:1:0.1)로 정제하였다.
이 화합물을 4N 염산-디옥산 2 ㎖, 에탄올 2 ㎖ 중에서 8시간 교반한 후 반응액을 농축하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 t-4-디메틸아미노-1-메틸-r-1-시클로헥실아민(표 9의 참고예 8-57) 55 mg을 얻었다.
또한, 동일하게 하여 표 9의 참고예 8-58 내지 8-59의 화합물을 얻었다.
<참고예 9-1 내지 9-3>
트리포스겐 1.04 g의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액에 N-에톡시카르보닐피페라진 1.59 g 및 트리에틸아민 1.4 ㎖의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 그대로 15분간 교반하였다.
여기에 4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 1.00 g 및 트리에틸아민 0.77 ㎖의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 빙수에 넣고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매; 아세트산에틸:헥산=4:1)로 정제하여 4-tert-부톡시카르보닐아미노-1-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)카르보닐피페리딘 0.94 g을 얻었다.
이 화합물 0.60 g을 염화메틸렌 6 ㎖에 용해하고, 트리플루오로아세트산 2 ㎖를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 NH 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매; 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여 4-아미노-1-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)카르보닐피페리딘(표 10의 참고예 9-1) 0.42 g을 얻었다.
또한, 4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 및 대응 원료 화합물을 사용하고, 상기와 동일하게 처리하여 표 10의 참고예 9-2 내지 9-3의 화합물을 얻었다.
<참고예 9-4 내지 9-5>
(1) 수산화칼륨 수용액(4 g KOH/10 ㎖ 물)과 에테르 27 ㎖의 현탁액에 N-니트로소메틸우레아를 빙냉하에서 적하하였다. 적하 종료 후, 반응액의 에테르층을 분리하여 수산화칼륨을 첨가하고, 냉장고에서 3시간 방치하였다. 이 디아조메탄의 에테르 용액에 트랜스-4-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥산 카르복실산 클로라이드(참고예 8-35(1)항에서 얻어진 화합물) 2.00 g을 서서히 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 에테르로 세정함으로써 N-벤질옥시카르보닐 -트랜스-4-(디아조아세틸)시클로헥실아민 1.63 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 800 mg의 디옥산 8 ㎖ 현탁액에 모르폴린 및 질산은 수용액(100 mg/1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간, 이어서 60 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 에테르에 현탁하고, 석출된 침전을 여과함으로써 N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-(모르폴리노카르보닐메틸)시클로헥실아민 741 mg을 얻었다.
이 화합물(350 mg)과 10 % 팔라듐탄소 70 mg의 메탄올 4 ㎖ 현탁액을 수소 분위기하에 실온 상압에서 3시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축함으로써 트랜스-4-(모르폴리노카르보닐메틸)시클로헥실아민(표 10의 참고예 9-4)을 얻었다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.00 g의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액에 빙냉하에서 1N 염산-에테르 용액 10 ㎖를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축하여 N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-(클로로아세틸)시클로헥실아민을 얻었다.
이 화합물(400 mg), 모르폴린 1.12 g 및 염화메틸렌 6 ㎖의 혼합 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 에테르에 현탁하고, 석출된 침전을 여과함으로 써 N-벤질옥시카르보닐-트랜스-4-(모르폴리노메틸카르보닐)시클로헥실아민 417 mg을 얻었다.
이 화합물과 10 % 팔라듐탄소 72 mg의 메탄올 4 ㎖ 현탁액을 수소 분위기하에 실온 상압에서 1시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축함으로써 트랜스-4-(모르폴리노메틸카르보닐)시클로헥실아민(표 10의 참고예 9-5)을 얻었다.
<참고예 9-6 내지 9-7>
문헌(Johnston 등, J. Med. Chem., 1971년, 14권, 600-614쪽)에 기재된 방법에 따라 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실산 에틸ㆍ염산염(참고예 9-6) 및 시스-4-아미노시클로헥산카르복실산 에틸ㆍ염산염(참고예 9-7)을 합성하였다.
<참고예 9-8 내지 9-12>
트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산올 1.0 g과 벤질브로마이드 873 mg의 테트라히드로푸란 6 ㎖ 용액에 60 % 수소화나트륨 204 mg을 서서히 첨가하고, 또한 디메틸술폭시드 0.5 ㎖를 첨가한 후, 70 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: 헥산-아세트산에틸(4:1))에 걸고, 얻어진 분말 결정을 아세트산에틸-헥산 혼합 용액에 현탁하여 여과함으로써 트랜스-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(벤질옥시)시클로헥산을 얻었다.
이 화합물의 에탄올 현탁액에 2N 염산-디옥산 용액을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하여 탈보호함으로써 트랜스-4-(벤질옥시)시클로헥실아민ㆍ염산염(참고예 9-8)을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 상기와 동일하게 하여 표 10의 참고예 9-9 내지 9-12의 화합물을 얻었다.
<참고예 9-13>
N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-(2-프로펜-1-일옥시)시클로헥실아민(참고예 9-11의 화합물) 204 mg을 메탄올 10 ㎖에 용해하였다. 10 % 팔라듐탄소 44 mg을 첨가하고, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 2일간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 트리플루오로아세트산 2 ㎖ 중에서 3시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 트랜스-4-(프로폭시)시클로헥실아민(표 10의 참고예 9-13) 102 mg을 얻었다.
<참고예 9-14 내지 9-29>
(1) 수소화붕소나트륨 9.33 g을 테트라히드로푸란 200 ㎖에 현탁하고, 여기에 빙냉하에서 삼불화붕소디에틸 착체를 첨가하였다. 빙냉하에서 그대로 30분간 교반한 후, 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 40 g의 테트라히드로푸란 150 ㎖ 용액을 빙냉하에서 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응액을 빙수에 넣고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였 다. 잔사를 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정하여 N-tert-부톡시카르보닐-트랜스 -4-(히드록시메틸)시클로헥실아민 20 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 및 대응 원료 화합물을 사용하고, 참고예 9-8과 동일하게 하여 표 10의 참고예 9-14 내지 9-29의 화합물을 얻었다.
<참고예 9-30 내지 9-33>
(1) 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산올 5.00 g의 염화메틸렌 현탁액에 트리에틸아민 4.86 ㎖, 메탄술포닐클로라이드 3.09 g을 0 ℃에서 첨가하여 10분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸-이소프로필에테르 혼합 용매에 현탁하고, 여과함으로써 트랜스-4-tert-부톡시카르보닐아미노시클로헥실메탄술포네이트 6.19 g을 얻었다.
(2) 2-머캅토피리딘-5-카르보니트릴의 디메틸포름아미드 10 ㎖ 용액에 60 % 수소화나트륨 0.818 g을 빙냉하에 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 여기에 상기 (1)에서 얻어진 화합물 2.00 g을 첨가하여 실온에서 하룻밤, 80 ℃에서 8시간 교반하고, 방냉하여 실온으로 되돌렸다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하고, 추출액을 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용매: 아세트산에틸:헥산(1:6))로 정제하여 시스-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(5-시아노-2-피리딜티오)시클로헥산 0.977 g을 얻었다.
이 화합물 0.977 g을 클로로포름에 용해하고, 4N 염산-디옥산 용액 4 ㎖를 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 소량의 메탄올을 첨가하여 목적물을 결정화시킨 후, 용매를 농축 건고하였다. 잔사를 메탄올:디이소프로필에테르의 혼합 용매에 현탁하고, 여과함으로써 시스-4-(5-시아노-피리딜티오)시클로헥실아민 (표 10의 참고예 9-30) 0.787 g을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 상기와 동일하게 하여 표 10의 참고예 9-31 내지 9-33의 화합물을 얻었다.
<참고예 10-1>
(1) 5-니트로이소인돌린 42.8 g을 탄산칼륨 수용액(탄산칼륨 108 g, 물 200 ㎖)에 첨가한 현탁액으로, 염화클로로아세틸 31.2 ㎖의 아세트산에틸 200 ㎖ 용액을 0 ℃에서 1시간에 걸쳐 적하하였다. 0 ℃에서 45분간 더 교반한 후, 석출물을 여과하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸 중에서 활성탄 처리를 행한 후, 재결정함으로써 2-클로로아세틸-5-니트로이소인돌린을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.21 g, N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-1,4 -시클로헥산디아민 1.07 g 및 탄산칼륨 1.39 g을 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 중에 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 물에 넣고 석출되는 고체를 여과, 수세, 건조한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매, 클로로포름-메탄올=98:2 내지 95:5)로 정제함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-[(5-니트로-2-이소인돌리닐)카르보닐메틸아미노]시클로헥실아민을 얻었다. 이 화합물 284 mg을 트리플루오 로아세트산 3 ㎖에 용해하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔사를 10 % 수산화나트륨으로 염기성으로 만든 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축함으로써 트랜스-4-[(5-니트로-2-이소인돌리닐)카르보닐메틸아미노]시클로헥실아민(표 11의 참고예 10-1)을 얻었다.
<참고예 10-2 내지 10-13>
N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-1,4-시클로헥산디아민 1 g, 3-피리딘카르복실산 632 mg, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 1.07 g 및 1-히드록시벤조트리아졸 757 mg의 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 용액을 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르로 세정함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-트랜스-4-(3-피리딜카르보닐아미노)시클로헥실아민을 얻었다. 이 화합물 1.27 g과 15 % 염산-에탄올 용액 13 ㎖의 혼합물을 50 ℃에서 2시간 교반하였다. 냉각 후, 석출물을 여과하고 디에틸에테르로 세정함으로써 트랜스-4-(3-피리딜카르보닐아미노)시클로헥실아민ㆍ2염산염(표 11의 참고예 10-2) 1.12 g을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물을 사용하고, 동일하게 하여 표 11의 참고예 10-3 내지 10-4의 화합물을 얻었다.
또한, t- 또는 c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-r-1-시클로헥실아민( 참고예 6-1 (5)항 또는 (6)항의 화합물)과 대응 원료 화합물을 사용하고, 동일하게 하여 표 11의 참고예 10-5 내지 10-10의 화합물을 얻었다(단, 생성되는 염산염을 탄산칼륨 수용액으로 처리하여 유리 형태로 전환시킴).
또한, t- 또는 c-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시메틸-r-1-시클로헥실아민(참고예 6-2)과 대응 원료 화합물을 사용하고, 동일하게 하여 표 11의 참고예 10-11 내지 10-13의 화합물을 얻었다.
<참고예 10-14 내지 10-17>
(1) 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥사논 16.93 g과 N-메틸벤질아민 10.55 ㎖의 염화메틸렌 160 ㎖ 용액에 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 19.08 g을 빙냉하에서 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 헥산에 현탁하여 여과하였다. 이 모액을 농축하고, 잔사를 NH-실리카 겔 크로마토그래피(용매: 헥산-아세트산에틸(97:3→83:17))로 정제하고, 다시 잔사를 헥산에 현탁하여 여과함으로써 앞서 여과한 것과 합쳐 N'-벤질-N-tert-부톡시카르보닐-N'-메틸 -트랜스-1,4-시클로헥산디아민 13.55 g을 얻었다.
이 화합물 13.53 g과 수산화팔라듐-탄소 2.00 g의 메탄올 중의 현탁액을 상압, 실온에서 5시간에 걸쳐 접촉 수소 첨가하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-N'-메틸-트랜스-1,4-시클로헥산디아민 9.93 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 500 mg, 2-피라진카르복실산 326 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 355 mg, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 997 mg, N-메틸모르폴린 578 ㎕ 및 N,N-디메틸포름아미드 11 ㎖의 혼합물을 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 물, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다.
얻어진 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁하고, 여과함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-N'-메틸-N'-(2-피라지닐카르보닐)-트랜스-1,4-시클로헥산디아민을 얻었다.
이어서, 이 화합물 420 mg을 디옥산 6 ㎖에 용해하고, 4N 염산-디옥산 5 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 에테르로 희석하고, 석출된 침전을 여과하여 에테르로 세정함으로써 분말을 얻었다. 얻어진 분말을 물에 용해한 수용액을 탄산칼륨으로 포화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 N-메틸-N-(2-피라지닐카르보닐)-트랜스-1,4-시클로헥산디아민(표 11의 참고예 10-14)을 얻었다.
또한, (1)에서 얻어진 화합물 및 대응 원료 화합물(카르복실산 화합물)을 사용하고, 상기와 동일하게 하여 표 11의 참고예 10-15 내지 10-17의 화합물을 얻었다.
<참고예 10-18 내지 10-20>
N-tert-부톡시카르보닐-N'-메틸-트랜스-1,4-시클로헥산디아민(참고예 10-14 의(1)) 500 mg과 트리에틸아민 763 ㎕의 염화메틸렌 용액에 메탄술포닐클로라이드 254 ㎕를 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 물, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁하고, 여과함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-N'-메틸-N'-메틸술포닐-트랜스-1,4-시클로헥산디아민을 얻었다. 이어서, 이 화합물을 염산으로 처리하여 N-메틸-N-메틸술포닐-트랜스-1,4-시클로헥산디아민(표 11의 참고예 10-l8)을 얻었다.
또한, 대응 원료 화합물(염화물)을 사용하고, 상기와 동일하게 하여 표 11의 참고예 10-19 내지 10-20의 화합물을 얻었다.
이하의 표 1 내지 표 11에는, 상기 실시예 및 참고예의 화합물의 화학 구조식 및 물성치 등을 나타내었다(표 중, "Me"는 메틸기를 나타내고, MSㆍAPCI(m/z)는 질량 분석치(대기압 화학 이온화 매스 스펙트럼)를 나타냄).
Figure 112003011998971-pct00050
Figure 112003011998971-pct00051
Figure 112003011998971-pct00052
Figure 112003011998971-pct00053
Figure 112003011998971-pct00054
Figure 112003011998971-pct00055
Figure 112003011998971-pct00056
Figure 112003011998971-pct00057
Figure 112003011998971-pct00058
Figure 112003011998971-pct00059
Figure 112003011998971-pct00060
Figure 112003011998971-pct00061
Figure 112003011998971-pct00062
Figure 112003011998971-pct00063
Figure 112003011998971-pct00064
Figure 112003011998971-pct00065
Figure 112003011998971-pct00066
Figure 112003011998971-pct00067
Figure 112003011998971-pct00068
Figure 112003011998971-pct00069
Figure 112003011998971-pct00070
Figure 112003011998971-pct00071
Figure 112003011998971-pct00072
Figure 112003011998971-pct00073
Figure 112003011998971-pct00074
Figure 112003011998971-pct00075
Figure 112003011998971-pct00076
Figure 112003011998971-pct00077
Figure 112003011998971-pct00078
Figure 112003011998971-pct00079
Figure 112003011998971-pct00080
Figure 112003011998971-pct00081
Figure 112003011998971-pct00082
Figure 112003011998971-pct00083

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 지방족 질소 함유 오원환 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112005067116167-pct00084
    식 중, A는 -CH2- 또는 -S-이고,
    B는 CH 또는 N이고,
    R1은 H, C1-6 알킬기, 히드록시 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기이고,
    X는 단결합수, -CO-, -Alk-CO-, -COCH2-, -Alk-O-, -O-CH2-, -SO2-, -S-, -COO-, -CON(R3)-, -Alk-CON(R3)-, -CON(R3)CH2-, -Alk-CON(R3)CH2-, -COCH2N(R3)-, -SO2N(R3)- 또는 -NHCH2-(여기서, 상기 X의 각 정의에서 오른쪽 끝에 있는 결합수는 B와의 결합수를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기, Alk는 C1-6 알킬렌기를 나타냄)이고,
    R2는
    (1) A군 치환기(할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 옥소기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C2-7 알카노일기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, C4-9 시클로알카노일기, 할로 C1-6 알킬기, 할로 C1-6 알킬카르보닐기, 질소 함유 단환식 5 내지 6원 지방족 복소환기 치환 카르보닐기, 질소 함유 단환식 6원 방향족 복소환기, 단환식 아릴기, 단환식 아릴기 치환 아릴 C1-6 알킬카르보닐아미노기, C1-6 알킬티오기 및 아미노술포닐기)로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 환식기로서, 이 환식기 부분이
    (i) 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄화수소기,
    (ii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 이항 원자를 포함하는 단환식 복소환기, 및
    (iii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 이항 원자를 포함하며, 5 내지 7원환이 2개 축합되어 이루어지는 이환식 복소환기
    중에서 선택되는 기;
    (2) "시아노기, C1-6 알콕시기, 페닐기 및 질소 함유 단환식 6원 방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기"로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기; 및
    (3) C1-6 알킬기, 카르복시 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C2-7 알케닐기, C1-6 알콕시 치환 C1-6 알킬기, 페녹시기, 페녹시 치환 C1-6 알킬기 또는 페닐 C2-7 알케닐기
    중에서 선택되는 기이며,
    단, X가 단결합수일 때 R2는 상기 (1) 및 (2)에서 선택되는 기이고, 또한 X가 -CO-일 때 B는 N이다.
  2. 하기 화학식 I-e로 표시되는 지방족 질소 함유 오원환 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
    Figure 112005067116167-pct00085
    식 중, A는 -CH2- 또는 -S-이고,
    B는 CH 또는 N이고,
    R1은 H, C1-6 알킬기, 히드록시 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기이고,
    X4는 단결합수, -Alk-CO-, -COCH2-, -Alk-O-, -O-CH2-, -SO2-, -S-, -COO-, -CON(R3)-, -Alk-CON(R3)-, -CON(R3)CH2-, -Alk-CON(R3)CH2-, -COCH2N(R3)-, -SO2N(R3)- 또는 -NHCH2-(여기서, 상기 X4의 각 정의에서 오른쪽 끝에 있는 결합수는 B와의 결합수를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기, Alk는 C1-6 알킬렌기를 나타냄)이고,
    R23은
    (1) 제1항의 (1)에 정의된 바와 같은 A군 치환기로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 환식기로서, 이 환식기 부분이
    (i) 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄화수소기,
    (ii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 이항 원자를 포함하는 단환식 복소환기, 및
    (iii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 이항 원자를 포함하며, 5 내지 7원환이 2개 축합되어 이루어지는 이환식 복소환기
    중에서 선택되는 기; 및
    (2) "시아노기, C1-6 알콕시기, 페닐기 및 질소 함유 단환식 6원 방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기"로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기
    중에서 선택되는 기이다.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, R2가 제1항의 (1)에 정의된 바와 같은 A군 치환기로 치환될 수도 있는 환식기로서, 이 환식기 부분이
    (i) 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄화수소기,
    (ii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 이항 원자를 포함하는 단환식 복소환기 및
    (iii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 이항 원자를 포함하며, 5 내지 7원환이 2개 축합되어 이루어지는 이환식 복소환기
    중에서 선택되는 기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 동일하거나 또는 상이한 제1항의 (1)에 정의된 바와 같은 A군 치환기 중 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 환식기로서, 이 환식기 부분이 페닐기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 옥솔라닐기, 티올라닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라닐기, 테트라히드로피리딜기, 디히드로피리다지닐기, 퍼히드로아제피닐기, 퍼히드로티아제피닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 이소인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤족사졸릴기, 벤조디옥솔릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 티에노피리딜기, 티아졸로피리딜기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 신놀리닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 나프티리디닐기 및 이들 중 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기로부터 선택되는 기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 제1항의 (1)에 정의된 바와 같은 A군 치환기를 가질 수도 있는 환식기로서, 이 환식기 부분이 페닐기, 시클로헥실기, 시클로프로필기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 이소인돌리닐기, 인돌리닐기, 티아졸로피리딜기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 벤족사졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 이소인돌릴기, 인돌릴기 및 이들 중 일부 또는 전부가 포화되어 있는 환식기로부터 선택되는 기인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 제1항의 (1)에 정의된 바와 같은 A군 치환기를 가질 수도 있는 환식기로서, 이 환식기 부분이 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기 및 티아졸로피리딜기로부터 선택되는 기인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 A'군 치환기(옥소기, C2-7 알카노일기, C4-9 시클로알카노일기, C1-6 알콕시카르보닐기 및 질소 함유 지방족 복소환식기 치환 카르보닐기)로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 환식기로서, 이 환식기가 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기 및 티아졸로피리딜기로부터 선택되는 기인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    B가 CH이고,
    X가 단결합수이며,
    R2가 화학식
    Figure 112005067116167-pct00092
    로 표시되며
    (1) 제1항의 (1)에 정의된 바와 같은 A군 치환기로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 환식기로서, 이 환식기 부분이
    (i) 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄화수소기,
    (ii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 이항 원자를 포함하는 단환식 복소환기, 및
    (iii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 이항 원자를 포함하며, 5 내지 7원환이 2개 축합되어 이루어지는 이환식 복소환기
    중에서 선택되는 기; 및
    (2) "시아노기, C1-6 알콕시기, 페닐기 및 질소 함유 단환식 6원 방향족 복소환기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기"로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기
    중에서 선택되는 기인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, B가 CH이고, X가 단결합수이며, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, B가 CH이고, X가 단결합수이며, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물.
  12. 제4항에 있어서, B가 CH이고, X가 단결합수이며, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물.
  13. 제5항에 있어서, B가 CH이고, X가 단결합수이며, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물.
  14. 제6항에 있어서, B가 CH이고, X가 단결합수이며, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물.
  15. 제7항에 있어서, B가 CH이고, X가 단결합수이며, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물.
  16. 제8항에 있어서, B가 CH이고, X가 단결합수이며, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물.
  17. 제9항에 있어서, B가 CH이고, X가 단결합수이며, A가 -CH2-이고, R1이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물.
  18. 제2항에 있어서, B가 CH이고, X가 단결합수이며, A가 -S-이고, R1이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물.
  19. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, B가 CH이며, 하기 부분 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
    Figure 112005034120773-pct00087
  20. (S)-2-시아노-1-[t-4-(4-프로피오닐-1-피페라지닐)-1-메틸-r-1-시클로헥실아미노]아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-[t-4-(4-아세틸-1-피페라지닐)-1-메틸-r-1-시클로헥실아미노]아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-[트랜스-4-(1,3-디옥소-2-이소인돌리닐)시클로헥실아미노]아세틸피롤리딘;
    (S)-2-시아노-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실아미노)아세틸피롤리딘; 및
    (S)-2-시아노-1-[트랜스-4-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)시클로헥실아미노]아세틸피롤리딘
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
  21. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시키고, 목적에 따라 얻어진 생성물을 약리적으로 허용할 수 있는 염으로 만드는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I로 표시되는 지방족 질소 함유 오원환 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005067116167-pct00088
    <화학식 II>
    Figure 112005067116167-pct00089
    <화학식 III>
    Figure 112005067116167-pct00090
    식 중, A는 -CH2- 또는 -S-이고,
    B는 CH 또는 N이고,
    R1은 H, C1-6 알킬기, 히드록시 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기이고,
    X는 단결합수, -CO-, -Alk-CO-, -COCH2-, -Alk-O-, -O-CH2-, -SO2-, -S-, -COO-, -CON(R3)-, -Alk-CON(R3)-, -CON(R3)CH2-, -Alk-CON(R3)CH2-, -COCH2N(R3)-, -SO2N(R3)- 또는 -NHCH2-(여기서, 상기 X의 각 정의에서 오른쪽 끝에 있는 결합수는 B와의 결합수를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기, Alk는 C1-6 알킬렌기를 나타냄)이고,
    Z1은 반응성 잔기이고,
    R2는
    (1) 제1항의 (1)에 정의된 바와 같은 A군 치환기로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 환식기로서, 이 환식기 부분이
    (i) 탄소수 3 내지 7의 단환식 탄화수소기,
    (ii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2개의 이항 원자를 포함하는 단환식 복소환기, 및
    (iii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 이항 원자를 포함하며, 5 내지 7원환이 2개 축합되어 이루어지는 이환식 복소환기
    중에서 선택되는 기;
    (2) "시아노기, C1-6 알콕시기, 페닐기 및 질소 함유 단환식 6원 방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기"로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노기; 및
    (3) C1-6 알킬기, 카르복시 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C2-7 알케닐기, C1-6 알콕시 치환 C1-6 알킬기, 페녹시기, 페녹시 치환 C1-6 알킬기 또는 페닐 C2-7 알케닐기
    중에서 선택되는 기이며,
    단, X가 단결합수일 때 R2는 상기 (1) 및 (2)에서 선택되는 기이고, 또한 X가 -CO-일 때 B는 N이다.
  22. 삭제
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