BG107067A - Прозводни на 1н-имидазопиридин - Google Patents

Abstract

Производните на 1Н-имидазопиридин или техните соли проявяват инхибиращо действие срещу продукциятана цитокинин. Те имат обща формула, в която R1 означава водороден атом, алкилова група, циклоалкилова група или арилова група, R2 е циклоалкилова група, алкилова група, арилова група, цианогрупа, меркаптогрупа, карбоксилна група или карбамоилова група; пръстенът А е хомоцикличен или хетероцикличен,R3 означава аминогрупа или наситена азотсъдържаща хетероциклична група, а к има стойност на цяло число от 0 до 3, при условие, че се изключват съединенията, при които R3 е наситена азотсъдържаща хетероциклична група, която може да бъде заместена, и R2 е незаместена алкилова група.

Description

ОБЛАСТ НА ПРИЛОЖЕНИЕ

Изобретението се отнася до нови производни на 1Н-имидазопиридин или техни съответни соли с мощно инхибиращо действие срещу продукцията на тумор-некротизиращ фактор (TNF) или интерлевкин (IL-1) и са полезни като активни съставки на медикаменти.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Познати са някои съединения с 1Н-имидазоквинолинова структура, които са аналогични на съединенията от настоящото изобретение. Например, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 11, p. 87 (1968) описва 1-(2-пиперидиноетил)-1Нимидазо-[4,5-с]-квинолин, Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) No. Sho 60-123488/1985 описва 1 -изобутил- 1Н-имидазо-[4,5-с]-квинолин-4-амин (общо наименование: имиквимод) като съединение с антивирусно действие и Hungarian Patent Publication No. 34479 (Patent No. 190109) описва 1-(2диетиламиноетил)-1Н-имидазо-[4,5-с]-квинолин като съединение с аналгетично и антиконвулсивно действие. Но производни на 1Н-имидазопиридин като тези съгласно настоящото изобретение досега не са известни.

Известно е, че гореспоменатият имиквимод има индуциращо действие върху няколко типа цитокинини като интерферон (IFN), TNF, IL-1, които са описани в Journal of Interferon Research, Vol. 14, p. 81 (1994). Също така International Publication WO99/29693 описва производни на имидазонафтилидин и Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) No. Heill-80156/1999 описва производни на имидазопиридин като съединения с IFN-индуциращо действие. Но производни на 1Н-имидазопиридин или 1Н-имидазоквинолин с инхибиращо действие срещу продукцията на TNF или IL-1, чието действие да е изцяло противоположно на съединенията, споменати в предшестващото състояние на техниката, не са известни досега.

Задача на изобретението е да създаде нови съединения с отлично инхибиращо действие срещу продукцията на цитокинини като TNF, IL-1 и други и приложение като медикаменти.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Тази задача се решава като се създават нови производни на 1Нимидазопиридин с отлично инхибиращо действие срещу продукцията на TNF или IL-1.

Изобретението се отнася до нови производни на 1Н-имидазопиридин, представени със следната обща формула (I), или техни съответни соли:

N R² (I)

където R¹ представлява водороден атом, алкилова група, която може да бъде заместена, циклоалкилова група, която може да бъде заместена, или арилова група, която може да бъде заместена; R представлява циклоалкилова група, която може да бъде заместена, алкилова група, която може да бъде заместена, арилова група, която може да бъде заместена, циано група, меркапто група, карбоксилна група или карбамоилова група; пръстенът А представлява хомоцикличен или хетероцикличен пръстен, който може да бъде заместен; R³ представлява амино група, която може да бъде заместена, или наситена азотсъдържаща хетероциклична група, която може да бъде заместена; и k представлява цяло число от 0 до 3; при условие, че се изключват съединенията, при които R³ представлява наситена азот-съдържаща хетероциклична група, която може да бъде заместена, и R² представлява незаместена алкилова група.

Съгласно предпочитан вариант на изобретението са създадени нови производни на 1Н-имидазопиридин, представени със следната обща формула (II), или техни съответни соли:

3 където R , R , пръстен А и k имат същите значения, дефинирани по-горе; R представлява група, представена със следната формула (III):

(Π) _R6^^N^/<^CH2)n or

където R⁴, R⁵, R⁶ могат да бъдат еднакви или различни и представляват водороден атом, алкилова група, която може да бъде заместена, бензилова група, която може да бъде заместена, трифенилметилова група, ацилова група, която може да бъде заместена, алкоксикарбонилна група, която може да бъде заместена, бензилоксикарбонилна група, която може да бъде заместена, тиокарбамоилова група, която може да бъде заместена, алкансулфонилова група, която може да бъде заместена, бензенсулфонилова група, която може да бъде заместена, или амидино група, която може да бъде заместена; Y представлява кислороден, серен или азотен атом, група, представена с СН₂, СН или NH, или единична връзка; и m и η могат да бъдат еднакви или различни и представляват цяло число от 0 до 2, при условие, че, когато R³ представлява група, представена със следната формула (IV):

R² не представлява незаместена алкилова група. Съединението, представено с гореспоменатата обща формула (II), спада към сферата на гореспоменатата обща формула (I), например, те се характеризират с това, че като R³ от гореспоменатата обща формула (I), те имат амино група, която може да има специфичен заместител, или наситена азот-съдържаща хетероциклична група, която може да има специфичен заместител, представен с R .

Съгласно друг предпочитан вариант на изобретението са създадени съединения или техни съответни соли, представени с гореспоменатата обща формула (I) и формула (II), където пръстен А представлява бензенов пръстен, който може да бъде заместен, или тиофенов пръстен, който може да бъде заместен.

Съгласно друг предпочитан вариант на изобретението са създадени съединения или техни съответни соли, представени с гореспоменатата обща формула (I) и формула (II), където R представлява трифлуорометилова група.

В друг аспект, се създава медикамент, който включва съединението, представено с гореспоменатата обща формула (I) или (II), или негова фармакологично приемлива сол като активна съставка. Медикаментът е полезен за превантивно и/или терапевтично лечение на заболявания при хора и животни, при които участват цитокинини като TNF или IL-1, които включват хронични възпалителни заболявания (например, ревматичен артрит, остеоартрит и други), алергичен ринит, атопичен дерматит, контактен дерматит, уртикария, екзема, пруритус кутанеус, пруриго, астма, сепсис, септичен шок, различни автоимунни заболявания [автоимунни заболявания на кръвта (например, хемолитична анемия, анапластична анемия, идиопатична тромбоцитемия и други), автоимунни чревни заболявания (например, язвен колит, болестта на Крон и други), автоимунен корнеит (например, кератоконюнктивитис сика, пролетен катар на очите и други), ендокринна офталмопатия, базедова болест, саркоидна гранулома, множествена склероза, системен еритематодес, множествен хондрит, пахидермия, активен хроничен хепатит, миастения гравис, псориазис, интерстициална пулмонална фиброза и други], диабет, кахексия в следствие на рак, HIV-инфекция и други.

Съгласно друг аспект се създава инхибитор срещу продукцията на цитокинини, който включва съединението, представено с гореспоменатата обща формула (I) или (II), или негова фармакологично приемлива сол като активна съставка. В предпочитан вариант се създава инхибитор срещу продукцията на тумор-некротизиращ фактор (TNF) или интерлевкин-1 (IL-1).

Освен това, съгласно изобретението се предлага приложението на съединението, представено с гореспоменатата обща формула (I) или (II), или негова фармакологично приемлива сол за производството на гореспоменатия медикамент; и метод за превантивно и/или терапевтично лечение на заболявания, при които участват цитокинини като TNF или IL-1, който включва приемането от бозайници, включително хора, на превантивно и/или терапевтично ефективно количество от съединението, представено с гореспоменатата обща формула (I) или (II), или негова фармакологично приемлива сол.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

По-долу щте бъдат дадени специфични обяснения на съединенията, представени с гореспоменатите общи формули (I) и (II). В гореспоменатите общи формули (I) и (II) примерите за алкиловата група, представена с R¹, R², R⁴, R⁵ и R⁶, дефинирани като алкилова група, която може да бъде заместена, включват метилова група, етилова група, n-пропилова група, изопропилова група, n-бутилова група, изобутилова група, вторична бутилова група, третична бутилова група, п-пентилова група, изопентилова група, неопентилова група, пхексилова група и други.

Примерите за циклоалкиловата група, представена с R и R , дефинирани като циклоалкилова група, която може да бъде заместена, включват циклопропилова група, циклобутилова група, циклопентилова група, циклохексилова група, циклохептилова група и други. Примерите за ариловата група, представена с R¹ и R², дефинирани като арилова група, която може да бъде заместена, включват фенилова група, 2-пиридилова група, 3-пиридилова група, 4-пиридилова група, 3-пиридазинова група, 4-пиридазинова група, 2пиримидинова група, 4-пиримидинова група, 5-пиримидинова група, пиразинова група, 2-фурилова група, 3-фурилова група, 2-тиенилова група, 3-тиенилова група, 1-пиролова група, 2-пиролова група, 3-пиролова група, 1-имидазолова група, 2-имидазолова група, 4-имидазолова група, 1-пиразолова група, 3пиразолова група, 4-пиразолова група, 2-оксазолова група, 4-оксазолова група, 3-изоксазолова група, 4-изоксазолова група, 5-изоксазолова група, 2-тиазолова група, 4-тиазолова група, 5-тиазолова група, 3-изотиазолова група, 4изотиазолова група, 5-изотиазолова група, 1,2,3-триазол-1-илова група, 1,2,3триазол-4-илова група, 1,2,3-триазол-5-илова група, 1,2,4-триазол-1-илова група,

1,2,4-триазол-З-илова група, 1,2,4-триазол-5-илова група, 1-тетразолова група, 5тетразолова група, 1,2,5-тиадиазол-З-илова група, 1-нафтилова група, 2нафтилова група, 2-квинолова група, 4-квинолова група, 1-индолова група, 2индолова група, 3-индолова група и други.

Примерите за хомоцикличен или хетероцикличен пръстен, представен в гореспоменатата обща формула (I) с пръстен А и дефиниран като хомоцикличен или хетероцикличен пръстен, който може да бъде заместен, включват бензенов пръстен, циклопентенов пръстен, циклохексенов пръстен, циклохептенов пръстен, циклооктенов пръстен, циклохептедиенов пръстен, тиофенов пръстен, фуранов пръстен, пиридинов пръстен, пиразинов пръстен, пиримидинов пръстен, пиролов пръстен, тиазолов пръстен, оксазолов пръстен, азепинов пръстен, нафталенов пръстен, квинолинов пръстен и други. Предпочитани пръстени са бензенов пръстен, тиофенов пръстен или други.

Наситената азот-съдържаща хетероциклична група, представена в гореспоменатата обща формула (I) с R³, която може да бъде заместена, включва случаите, когато в гореспоменатата обща формула (II) R представлява наситената азот-съдържаща хетероциклична група, представена с общата формула (IV), която може да бъде заместена. Наситената азот-съдържаща хетероциклична група включва такива с един или повече азотни атоми като поддържащ(и) пръстена атом(и) и, допълнително, с един или повече кислородни или серни атоми като поддържащ(и) пръстена атом(и). Примерите включват 1азиридинова група, 2-азиридинова група, 1-азетидинова група, 2-азетидинова група, 3-азетидинова група, 1-пиролидинова група, 2-пиролидинова група, 3пиролидинова група, пиразолидинова група, имидазолидинова група, пиперидинова група, 2-пиперидилова група, 3-пиперидилова група, 4пиперидилова група, 1-пиперазинова група, 2-пиперазинова група, хексахидро1,2-диазин-З-илова група, хексахидро-1,3-диазин-2-илова група, хексахидро-1Назепин-1-илова група, хексахидро-1Н-азепин-2-илова група, хексахидро-1Назепин-3-илова група, хексахидро-Ш-азепин-4-илова група, хексахидро-1 Н-1,4диазепин-1-илова група, хексахидро-1Н-1,4-диазепин-2-илова група, хексахидро-1 Η-1,4-диазепин-5-илова група, хексахидро-1 Η-1,4-диазепин-6илова група, 2-морфолинилова група, 3-морфолинилова група, морфолинова група, 2-тиоморфолинова група, 3-тиоморфолинова група, 4-тиоморфолинова група, 3-оксазолидинова група, 3-изоксазолидинова група, 3-тиазолидинова група, 3-изотиазолидинова група, тетрахидро-1,2,4-оксадиазол-З-илова група, тетрахидро-1,2,5-оксадиазол-З-илова група, 1,2,3-триазолидин-4-илова група,

1.2.4- триазолидин-З-илова група, тетрахидро-1,2,4-тиадиазол-З-илова група,

1.2.5- тиадиазолин-З-илова група, декахидроквинолова група, 8- азабицикло[3.2.1]октан-3-илова група, 9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илова група и други като предпочитаните групи включват, например, 3-пиперидилова група, 4пиперидилова група, 1-пиперазинова група, 2-пиперазинова група, 3пиролидинова група, 2-азетидинова група, 3-азетидинова група, 2морфолинилова група, 2-тиоморфолинилова група и други.

В гореспоменатата формула (II) примерите за ацилова група, представена с R⁴, R⁵ и R⁶ и дефинирана като ацилова група, която може да бъде заместена, включват формилова група, ацетилова група, пропионова група, п-бутирилова група, изобутирилова група, валерианова група, изовалерианова група, пивалоилова група, бензоилова група, 2-пиридилкарбонилна група, никотинова група, изоникотинова група, пиридазинилкарбонилна група,

3-пиридазинилкарбонилна група, 4-

2-пиримидинилкарбонилна група, 4 пиримидинилкарбонилна група,

5-пиримидинилкарбонилна група, пиразинилкарбонилна група, 2-фурилкарбонилна група, фуроилова група, теноилова група, 3-тиенилкарбонилна група, 1-пиролилкарбонилна група, 28

пиролилкарбонилна	група,	3 -пиролилкарбонилна	група,	1-
имидазолилкарбонилна	група,	2-имидазолилкарбонилна	група,	4-
имидазолилкарбонилна	група,	1 -пиразолилкарбонилна	група,	3-
пиразолилкарбонилна	група,	4-пиразолилкарбонилна	група,	2-
оксазолилкарбонилна	група,	4-оксазолилкарбонилна	група,	3-
изоксазолилкарбонилна	група,	4-изоксазолилкарбонилна	група,	5-
изоксазолилкарбонилна	група.	, 2-тиазолилкарбонилна	група,	4-
тиазолилкарбонилна	група,	5 -тиазолилкарбонилна	група,	3-
изотиазолилкарбонилна	група,	4-изотиазолилкарбонилна	група,	5-
изотиазолилкарбонилна	група,	1,2,3-триазол-1 -илкарбонилна	група,	1,2,3-
триазол-4-илкарбонилна	група,	1,2,3-триазол-5-илкарбонилна	група,	1,2,4-
триазол-1 -илкарбонилна	група,	1,2,4-триазол-З-илкарбонилна	група,	1,2,4-
триазол-5-илкарбонилна	група.	, 1-тетразолилкарбонилна	група,	5-

тетразолил карбонилна група, 1,2,5-тиадиазол-З-илкарбонилна група, 1нафтоилова група, 2-нафтоилова група, 2-квинолилкарбонилна група, 3квинолилкарбонилна група, 4-квинолилкарбонилна група, 1-индолилкарбонилна група, 2-индолилкарбонилна група, 3-индолилкарбонилна група, циклохексилацетилова група, акрилоилова група, фенилацетилова група и други. Примерите за алкоксикарбонилна група, представена с R⁴, R⁵ и R⁶ и w дефинирана като алкоксикарбонилна група, която може да бъде заместена, включват метоксикарбонилна група, етоксикарбонилна група, ппропоксикарбонилна група, изопропоксикарбонилна група, пбутоксикарбонилна група, изобутоксикарбонилна група, вторична бутоксикарбонилна група, третична бутоксикарбонилна група, ппентилоксикарбонилна група, n-хексилоксикарбонилна група и други.

Примерите за алкансулфонилова група, представена с R⁴, R⁵ и R⁶ и дефинирана като алкансулфонилова група, която може да бъде заместена, включват метансулфонилова група, етансулфонилова група, n-пропансулфонилова група, n-бутансулфонилова група и други.

В съединенията от гореспоменатите общи формули (I) и (II) съгласно изобретението, в случаите когато определени функционални групи се дефинират с “които могат да бъдат заместени”, заместителят може да бъде всяка група, която може да се замести във функционалната група. Броят, видът и позицията на заместителя не са специално ограничени и когато съществуват два или повече заместители, те могат да бъдат еднакви или различни. Примерите за заместителни функционални групи включват халогенни атоми като флуорен атом, хлорен атом, бромен или йоден атом; хидроксилна група; алкилови групи като метилова група, етилова група, n-пропилова група, изопропилова група, пбутилова група, изобутилова група, вторична бутилова група, третична бутилова група, n-пентилова група, изопентилова група, неопентилова група и пхексилова група; трифлуорометилова група; арилови групи като фенилова група, нафтилова група и пиридилова група; алкокси групи като метокси група, етокси група, n-пропокси група, изопропокси група, n-бутокси група, изобутокси група, вторична бутокси група и третична бутокси група; арилокси групи като фенокси група, пиридилокси група, нафтилокси група; амино групи, които могат да бъдат заместени, като амино група, метиламино група, етиламино група, ппропиламино група, изопропиламино група, циклопропиламино група, циклобутиламино група, циклопентиламино група, циклохексиламино група, диметиламино група, диетиламино група, анилинова група, пиридиламино група, бензиламино група, дибензиламино група, ацетиламино група, трифлуороацетиламино група, третична бутоксикарбониламино група, бензилоксикарбоксиламино група, бензхидриламино група и трифенилметиламино група; ацилови групи, които могат да бъдат заместени, като формилова група, ацетилова група, пропионова група, n-бутирилова група, изобутирилова група, валерианова група, изовалерианова група, пивалоилова група, флуороацетилова група, дифлуороацетилова група, трифлуороацетилова група, хлороацетилова група, дихлороацетилова група и трихлороацетилова група; алкоксикарбонилни групи като метоксикарбонилна група, етоксикарбонилна група, n-пропоксикарбонилна група, изопропоксикарбонилна група, n-бутоксикарбонилна група, изобутоксикарбонилна група, вторична бутоксикарбонилна група, третична бутоксикарбонилна група, ппентилоксикарбонилна група и n-хексилоксикарбонилна група; бензилоксикарбонилна група; карбамоилова група; алкилкарбамоилови групи като метилкарбамоилова група, етилкарбамоилова група, п-пропилкарбамоилова група, изопропилкарбамоилова група, n-бутилкарбамоилова група, изобутилкарбамоилова група, вторична бутилкарбамоилова група и третична бутилкарбамоилова група; тиокарбамоилова група; алкилтиокарбамоилови групи като като метилтиокарбамоилова група, етилтиокарбамоилова група, ппропилтиокарбамоилова група, изопропилтиокарбамоилова група, пбутилтиокарбамоилова група, изобутилтиокарбамоилова група, вторична бутилтиокарбамоилова група и третична бутилтиокарбамоилова група; амидино група; алкилтио групи като метилтио група, етилтио група и n-пропилтио група; алкансулфинилови групи като метансулфинилова група, етансулфинилова група и n-пропансулфинилова група; алкансулфонови групи като метансулфонова група, етансулфонова група, п-пропансулфонова група и п-бутансулфонова група; арилсулфонови групи, които могат да бъдат заместени, като ртолуенсулфонова група, р-метоксибензенсулфонова група и рфлуоробензенсулфонова група; аралкилови групи като бензилова група, нафтилметилова група, пиридилметилова група, фурфурилова група и трифенилметилова група; нитро група; циано група; азидо група; сулфамоилова група; оксо група; хидроксиимино група; алкоксиимино групи като метоксиимино група, етоксиимино група, n-пропоксиимино група и изопропоксиимино група; етилендиокси група и други.

В заявката някои примери са дадени във връзка със заместената/свързващата позиция на арилова група на “ариловата група”, “хомоцикличният или хетероцикличният пръстен”, “ациловата група”, “арилокси групата”, “амино групата, която може да бъде заместена”, “арилсулфониловата група” и “аралкиловата група”. Гореспоменатите групи могат да заместват/свързват във всяка позиция, освен ако заместената/свързващата позиция не е специално ограничена.

Съединенията, представени с гореспоменатите общи формули (I) и (II) съгласно изобретението, могат да се превръщат в соли, за предпочитане фармацологично приемливи соли; или от получените соли могат да се получават свободни основи.

Примерите за солите, за предпочитане фармакологично приемливи соли на съединенията, представени с гореспоменатите общи формули (I) и (II) съгласно изобретението, включват киселинни соли, например, соли на минерални киселини като солна киселина, хидробромна киселина, хидройодна киселина, сярна киселина, азотна киселина и фосфорна киселина; и соли на органични киселини като мравчена киселина, оцетна киселина, пропанова киселина, маслена киселина, изомаслена киселина, валерианова киселина, изовалерианова киселина, пивалова киселина, трифлуорооцетна киселина, акрилова киселина, олеинова киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, лимонена киселина, оксалова киселина, янтарна киселина, винена киселина, ябълчена киселина, малонова киселина, млечна киселина, глутарова киселина, себацева киселина, глюконова киселина, лауринова киселина, мистинова киселина, стеаринова киселина, ундеканова киселина, бадемова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, бензоена киселина, фталова киселина, терефталова киселина, канелена киселина, ртолуенсулфонова киселина, никотинова киселина, пикринова киселина, адипинова киселина, аспартанова киселина, глутамова киселина, 10камфорсулфонова киселина, техните енантиомери и други.

Сред съединенията, представени с гореспоменатите общи формули (I) и (II) съгласно изобретението, е възможно да има и оптични изомери или диастереомери на съединения с един или повече асиметрични въглеродни атоми. Тези оптични изомери и техни съответни смеси, рацемати или съответни соли също попадат в сферата на изобретението.

Предпочитаните съединения съгласно изобретението включват, например, следните съединения и техните съответни соли; но изобретението не се ограничава с тези примери:

(1) 1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (2) 2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с] квинолин (3) 8-хлоро-2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо [4,5-с]квинолин (4) 8-метил-2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил- 1Н-имидазо [4,5-с]квинолин (5) 8-метокси-2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил- 1Нимидазо[4,5-с]квинолин (6) 1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2,4-дитрифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с] квинолин (7) 2-циклопентил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо [4,5-с]квинолин (8) 2-циклохексил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо [4,5-с]квинолин (9) 24е11-бутил-1-[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Н-имидазо[4,5с]квинолин (10) 2-(4-метилфенил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил- 1Нимидазо[4,5-с]квинолин (11) 2(4-метоксифенил)-1-[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (12) 2-(4-флуорофенил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил- 1Нимидазо[4,5-с]квинолин (13) 1- [2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-2-(4-трифлуорометил фенил)-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (14) 2-(4-йодофенил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (15) 1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо [4,5-с]квинолин (16) 2-(2-1 Н-имидазолил)-1 - [2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (17) 1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-тиазолил)-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо [4,5-с]квинолин (18) 1 - [2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-тиенил)-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо [4,5-с]квинолин (19) 2-(5-метил-2-тиенил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (20) 2-(3-метил-2-тиенил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (21) 2-(2-фурил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо [4,5-с]квинолин (22) 7-хлоро-2-фенил-1-[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (23) 7-хлоро-1 - [2-(4-пиперидил)-етил] -2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (24) 7-хлоро-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-тиазолил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (25) 7-хлоро-2-(2-1Н-имидазолил)-1-[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (26) 7-хлоро-2-(2-фурил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (27) 7-хлоро-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-тиенил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (28) 7-хлоро-2-циклопентил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (29) 7-хлоро-2-циклохексил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Н- имидазо[4,5-с]квинолин (3 0) 7-флуоро-2-фенил-1 - [2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (31) 7-флуоро-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (32) 7-флуоро-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-тиазолил)-4-трифлуорометил-

Н-имидазо[4,5-с]квинолин (33) 7-флуоро-2-(2-1 Н-имидазолил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5 -с]квинолин (34) 7-флуоро-2-(2-фурил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил- 1Нимидазо[4,5-с]квинолин (35) 7-флуоро-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-тиенил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (36) 2-циклопентил-7-флуоро-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-

Н-имидазо[4,5-с]квинолин (3 7) 2-циклохексил-7-флуоро-1 - [2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (38) 7-метил-2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (39) 7-метил-1-[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (40) 7-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-тиазолил)-4-трифлуорометил- 1Нимидазо[4,5-с]квинолин (41) 2-(2-1 Н-имидазолил)-7-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил- 1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (42) 2-(2-фурил)-7-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо [4,5 -с] квинолин (43) 7-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-тиенил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (44) 2-циклопентил-7-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (45) 2-циклохексил-7-метил-1-[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (46) 6-метил-2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (47) 6-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-1Н- имидазо[4,5-с]квинолин (48) 6-метил-1-[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-тиазолил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (49) 2-(2-1 Н-имидазолил)-6-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил- 1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (50) 2-(2-фурил)-6-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (51) 6-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-тиенил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (52) 2-циклопентил-6-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (53) 2-циклохексил-6-метил-1-[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (54) 7-метокси-2-фенил-1-[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (55) 2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4,7-дитрифлуорометил- 1Н-имидазо [4,5-с]квинолин (56) 7-хлоро-2-фенил-1 -(2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (57) 7-хлоро-1-(2-( 1 -пиперазинил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-

Н-имидазо[4,5-с]квинолин (5 8) 7-хлоро-1 -(2-( 1 -пиперазинил)-етил]-2-(2-тиазолил)-4-трифлуорометил1 Н-имидазо[4,5 -с]квинолин (59) 7-хлоро-2-(2-1 Н-имидазолил)-1-(2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (60) 7-хлоро-2-(2-фурил)-1 -(2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил- 1Нимидазо[4,5-с]квинолин (61) 7-хлоро-1 -(2-( 1 -пиперазинил)-етил]-2-(2-тиенил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (62) 7-хлоро-2-циклопентил-1 -(2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (63) 7-хлоро-2-циклохексил-1 -(2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (64) 7-флуоро-2-фенил-1 -(2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (65) 7-флуоро-1 -(2-( 1 -пиперазинил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-

Н-имидазо[4,5-с]квинолин (66) 7-флуоро-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-2-(2-тиазолил)-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (67) 7-флуоро-2-(2-1 Н-имидазолил)-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (68) 7-флуоро-2-(2-фурил)-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (69) 7-флуоро-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-2-(2-тиенил)-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (70) 2-циклопентил-7-флуоро-1 -(2-( 1 -пиперазинил )-етил]-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (71) 2-циклохексил-7-флуоро-1-(2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (72) 7-метил-2-фенил-1-(2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (73) 7-метил-1-(2-( 1 -пиперазинил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-

Н-имидазо[4,5-с]квинолин (74) 7-метил-1-(2-( 1 -пиперазинил)-етил]-2-(2-тиазолил)-4-трифлуорометил-

1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (75) 2-(2- 1Н-имидазолил)-7-метил-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (76) 2-(2-фурил)-7-метил-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (77) 7-метил-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-2-(2-тиенил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (78) 2-циклопентил-7-метил-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил-

Н-имидазо[4,5-с]квинолин (79) 2-циклохексил-7-метил-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (80) 6-метил-2-фенил-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил- 1Нимидазо[4,5-с]квинолин (81) 6-метил-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-

Н-имидазо[4,5-с]квинолин (82) 6-метил-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-2-(2-тиазолил)-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (83) 2-(2-1 Н-имидазолил)-6-метил-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (84) 2-(2-фурил)-6-метил-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (85) 6-метил-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-2-(2-тиенил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (86) 2-циклопентил-6-метил-1-[2-(1-пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил-

Н-имидазо[4,5-с]квинолин (87) 2-циклохексил-6-метил-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (88) 7-хлоро-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-2-фенил-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (89) 7-хлоро- 1-[2-(2-морфолинил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-

1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (90) 7-хлоро-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-2-(2-тиазолил)-4-трифлуорометил-

Н-имидазо[4,5-с]квинолин (91) 7-хлоро-2-(2-1 Н-имидазол ил)-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (92) 7-хлоро-2-(2-фурил)-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (93) 7-хлоро-1-[2-(2-морфолинил)-етил]-2-(2-тиенил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (94) 7-хлоро-2-циклопентил-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуорометил-

Н-имидазо[4,5-с]квинолин (95) 7-хлоро-2-циклохексил-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуорометил-

Н-имидазо[4,5-с]квинолин (96) 7-флуоро-1 - [2-(2-морфолинил)-етил] -2-фенил-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (97) 7-флуоро-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (98) 7-флуоро-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-2-(2-тиазолил)-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (99) 7-флуоро-2-(2-1Н-имидазолил)-1-[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (100) 7-флуоро-2-(2-фурил)-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (101) 7-флуоро-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-2-(2-тиенил)-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (102) 2-циклопентил-7-флуоро-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (103) 2-циклохексил-7-флуоро-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуорометил· 1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (104) 7-метил-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-2-фенил-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (105) 7-метил-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-

Н-имидазо[4,5-с]квинолин (106) 7-метил-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-2-(2-тиазолил)-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (107) 2-(2-1 Н-имидазолил)-7-метил-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (108) 2-(2-фурил)-7-метил-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (109) 7-метил-1 - [2-(2-морфолинил)-етил] -2-(2-тиенил)-4-триф луорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (110) 2-циклопентил-7-метил-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуорометил-

Н-имидазо[4,5-с]квинолин (111) 2-циклохексил-7-метил-1-[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (112) 6-метил-1-[2-(2-морфолинил)-етил]-2-фенил-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (113) 6-метил-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (114) 6-метил-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-2-(2-тиазолил)-4-трифлуорометил-

Н-имидазо[4,5-с]квинолин (115) 2-(2- 1Н-имидазолил)-6-метил-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (116) 2-(2-фурил)-6-метил-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (117) 6-метил-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-2-(2-тиенил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (118) 2-циклопентил-6-метил-1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (119) 2-циклохексил-6-метил-1-[2-(2-морфолинил)-етил]-4-трифлуорометил-

1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (120) 4-циклопропил-2-фенил-1-[2-(4-пиперидил)-етил]-1Н-имидазо[4,5-с] квинолин (121) 4-циклопропил-1 - [2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-пиролил)-1 Н-имидазо [4,5-с]квинолин (122) 2,4-дифенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (123) 4-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-пиролил)-1 Н-имидазо[4,5-с] квинолин (124) 4-(2-фурил)-2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-1 Н-имидазо[4,5-с] квинолин (125) 2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-(2-тиенил)-1 Н-имидазо[4,5-с] квинолин (126) 4-циано-2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (127) 4-меркапто-2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-1 Н-имидазо[4,5-с] квинолин (128) 2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин-4карбоксилна киселина (129) 2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин-4карбоксамид (130) 2-фенил-1 -[2-( 1 -пиперазинил)-етил]-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5- w· с]квинолин (131) 1-[2-(1-пиперазинил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (132) 2-фенил-1 -[2-(3-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил- 1Н-имидазо[4,5-с] квинолин (133) 1 -[2-(3-пиперидил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-1рифлуорометил-1 Н-имидазо [4,5-с]квинолин (134) 1-[2-(2-морфолинил)-етил]-2-фенил-4-трифлуорометил-1Н-имидазо[4,5с]квинолин (135) 1 -[2-(2-морфолинил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (13 6) 2-етоксиметил-1 -[2-(2-тиоморфолинил)-етил] -4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (13 7) 1 -[2-(8-азабицикло[3.2.1 ]октан-3-ил)-етил]-2-фенил-4-трифлуорометил1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (138) 1 -[2-(8-азабицикло[3.2.1 ]октан-3-ил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (139) 1 -(2-аминоетил)-2-фенил-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с] квинолин (140) 1 -(2-аминоетил)-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с] квинолин (141) 1 -(2-диметиламиноетил)-2-фенил-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с] квинолин (142) 1 -(2-диметиламиноетил)-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо [4,5-с]квинолин (143) 2-фенил-1 -[2-(3-пиролидинил)-етил]-4-трифлуорометил- 1Н-имидазо [4,5-с]квинолин (144) 1 -[2-(3-азетидинил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо [4,5-с]квинолин (145) 6,7,8,9-тетрахидро-2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (146) 6,7-дихидро-2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил- 1Нимидазо[5,4-(1]циклопента[Ь]пиридин (147) 6,7-дихидро-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-пиролил)-4-трифлуоро метил-1Н-имидазо[5,4-0]циклопента[Ь]пиридин (148) 6,7-дихидро-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-тиазолил)-4-трифлуоро метил-1Н-имидазо[5,4-с!]циклопента[Ь]пиридин (149) 6,7-дихидро-2-(2-1 Н-имидазолил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4трифлуорометил-1 Н-имидазо[5,4-с1]циклопента[Ь]пиридин (150) 2-(2-фурил)-6,7-дихидро-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил1Н-имидазо[5,4-0]циклопента[Ь]пиридин (151) 6,7-дихидро-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-2-(2-тиенил)-4-трифлуорометил1Н-имидазо[5,4-с1]циклопента[Ь]пиридин (152) 2-циклопентил-6,7-дихидро-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1Н-имидазо[5,4-0]циклопента[Ь] пиридин (153) 2-циклохексил-6,7-дихидро-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1Н-имидазо[5,4-с1]циклопента[Ь] пиридин (154) 2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[5,4-с1] тиено[3,2-Ь]пиридин (155) 2-фенил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с] [ 1,5]-нафтиридин (156) 2-фенил-1 -(4-пиперидил)-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с] квинолин (157) 2-фенил-1 -[3-(4-пиперидил)-пропил]-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо [4,5-с]квинолин (15 8) 1 -[2-(п-бутиламино)-етил]-4-метил-2-фенил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (159) 1 -[2-(бензиламино)-етил]-4-метил-2-фенил- 1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (160) 4-метил-2-фенил-1 -[2-(трифенилметиламино)-етил]-1 Н-имидазо[4,5-с] квинолин (161) бензилов N-[2-(4-MeT№i-2-фенил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин-1 -ил)етил]карбамат (162) ЬЦ2-(4-метил-2-фенил- 1Н-имидазо[4,5-с]квинолин-1 -ил)-етил]ацетамид (163) Т4-метил-1Я’-[2-(4-метил-2-фенил- 1Н-имидазо[4,5-с]квинолин-1 -ил)етил]тиоурея (164) Н-[2-(4-метил-2-фенил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин-1 -ил)-етил] метансулфонамид (165) М-[2-(4-метил-2-фенил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин-1 -ил)-етил]-ртолуенсулфонамид (166) 1 -(2-гуанидиноетил)-4-метил-2-фенил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (167) 2-метиламино-М-[2-(2-фенил-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с] квинолин-1 -ил)-етил]ацетамид (168) 2-метиламино-Н-[2-[2-(2пиролил)-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с] квинолин-1 -ил]-етил]ацетамид (169) 2-диметиламино-?4-[2-(2-фенил-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с] квинолин-1 -ил)-етил]ацетамид (170) 2-диметиламино-М-[2-[2-(2пиролил)-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо [4,5-с]квинолин-1 -ил]-етил]ацетамид (171) 2-амино-№-[2-(2-фенил-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин-

-ил)-етил]ацетамид (172) 2-амино-М-[2-[2-(2пиролил)-4-трифлуорометил-1Н-имидазо[4,5-с] квинолин-1 -ил]-етил]ацетамид (173) 1 -ацетил-4-[2-(2-фенил-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин1 -ил)-етил]пиперидин (174) 1 -[2-( 1 -бензил-4-пиперидил)-етил]-2-фенил-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин (175) 7-хлоро-2-(2-хидроксифенил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (176) 7-хлоро-2-(2-метоксифенил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (177) 7-хлоро-2-(3-хидроксифенил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (178) 7-хлоро-2-(3-метоксифенил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (179) 7-хлоро-2-(4-хидроксифенил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (180) 7-хлоро-2-(4-метоксифенил)-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (181) 2-(2-хидроксифенил)-7-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (182) 2-(2-метоксифенил)-7-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (183) 2-(3-хидроксифенил)-7-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1Н-имидазо[4,5-с]квинолин (184) 2-(3-метоксифенил)-7-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (185) 2-(4-хидроксифенил)-7-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин (186) 2-(4-метоксифенил)-7-метил-1 -[2-(4-пиперидил)-етил]-4-трифлуоро метил-1 Н-имидазо[4,5 -с]квинолин

Новите производни на 1Н-имидазопиридин, представени с гореспоменатите общи формули (I) или (II) съгласно изобретението, могат да се получат по различни методи като тези дадени в примерите по-долу; но тези примерни методи на получаване не изчерпват и не ограничават изобретението. В следващите методи на получаване ще бъдат дадени специални обяснения за съединенията, представени с гореспоменатата формула (I), като е очевидно, че тези методи на получаване включват и методите на получаване на съединенията, представени с гореспоменатата формула (II).

Като първи метод за синтез на съединенията съгласно изобретението може да се извърши следният процес съгласно метода, описан в Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) No. Hei 3-206078/1991 или Tetrahedron, Vol. 51, p. 5813 (1995):

където R⁷ представлява циклоалкилова група, която може да бъде заместена, или арилова група, която може да бъде заместена; R , R , k и пръстен А имат същите значения, дефинирани по-горе.

В Етап 1 съединението от обща формула (VI) може да се получи при реакцията на съединението, представено с обща формула (V), с хлориращ агент, например, фосфорен оксихлорид, тионилхлорид, фосген, оксалилхлорид, фосфорен пентахлорид или други в присъствието или отсъствието на разтворител като толуен и Ν,Ν-диметилформамид при температури от 0°С до 200°С.

В Етап 2 съединението от обща формула (VIII) може да се получи при реакцията на амина, представен с обща формула (VII), със съединението, представено с обща формула (VI), в присъствието на разтворител като Ν,Νдиметилформамид и толуен, в присъствието или отсъствието на основа като триетиламин и калиев карбонат при температури от -10°С до температурата на кипене на разтворителя.

В Етап 3 съединението от обща формула (IX) може да се получи при редукция на нитро групата на съединението от обща формула (VIII) по редукционните методи, използвани обикновено, например, каталитична редукция с използване на метален катализатор като платина, никел на Рейни и паладий/въглерод; редукция, при която се използва никелов хлорид и натриев борохидрид; редукция, при която се използва железен прах и солна киселина; и Други.

В Етап 4 съединението от обща формула (X) може да се получи при реакцията на съединението, представено с обща формула (IX), със съединението, представено със следните общи формули (XI), (XII) (XIII) или (XIV):

R1C(OR)3	(Xi)
RJCOX	(XII)
(R^OEO	(XIII)
R1CO2H	(XIV)

където R е нисша алкилова група; X е халогенен атом; R¹ има същото значение, дефинирано по-горе, в присъствието или отсъствието на основен катализатор като триетиламин, Ν,Ν-диизопропилетиламин, пиридин, натриев карбонат и калиев карбонат или киселинен катализатор като солна киселина, сярна киселина и р-толуенсулфонова киселина, в присъствието или отсъствието на разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, 1,2-дихлороетан, тетрахидрофуран, ацетонитрил, ксилен и толуен, при температури от 0°С до 200°С.

Като алтернативен етап за Етап 4 съединението от обща формула (X) може да се получи в Етап 5 при реакцията на съединението, представено с обща формула (IX), със съединението, представено със следната обща формула (XV):

R СНО (XV) където R¹ има същото значение, дефинирано по-горе, в присъствието на 2,3дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензоквинон в разтворител като ацетонитрил, 1,4диоксан, тетрахидрофуран, 1,2-дихлороетан и толуен, при температури от 0°С до температурата на кипене на разтворителя.

Съгласно втория метод за синтез на съединенията съгласно изобретението съединението от следната обща формула (XVII):

N (ΧΥΠ)

1 където R , R , k и пръстен А имат същите значения, дефинирани по-горе, може да се получи при реакцията на съединението от следната обща формула (XVI), което може да се синтезира по метода, описан в Japanese Patent Unexamined Publication (KOKAI) No. Sho 60-123488/1985:

N

N (XVI) където R¹, R³, k и пръстен А имат същите значения, дефинирани по-горе, с окисляващ агент като водороден пероксид, m-хлоропербензоена киселина, метанатриев перйодат, метакалиев перйодат или други в разтворител като метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлороетан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, ацетон и вода или съответни смеси от разтворители при температури от 0°С до температурата на кипене на разтворителя, след защитаване при необходимост на азотния атом на амино групата, представена с R³, която може да бъде заместена, или на наситената азот-съдържаща хетероциклична група, представена с R³, чийто азотен атом не е свързан със съседната (СН₂)_к група, която може да бъде заместена, със защитна група като алканоилови групи по конвенционален метод. Депротекцията на защитната група също се извършва по конвенционален метод.

След това съединението от обща формула (I), където R е циано група, може да се получи при обработване на съединението от обща формула (XVII) с цианотриметилсилан в присъствието на 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-индецен в разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2дихлороетан, ацетонитрил и толуен при температури от 0°С до температурата на кипене на разтворителя.

Съгласно третия метод за синтез на съединенията съгласно изобретението съединението от обща формула (I), където R представлява меркапто група, може да се получи при обработване на съединението от следната обща формула (XVIII), което може да се получи от изходен материал, където R от съединението от гореспоменатата обща формула (V) се замести с хлорен атом, аналогично на първия синтезен метод:

(ХУШ) където R¹, R³, k и пръстен А имат същите значения, дефинирани по-горе, с тиоурея в разтворител като метанол, етанол, п-пропанол, Ν,Νдиметилформамид, диметилсулфоксид, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан или гореспоменатия разтворител, съдържащ вода при температури от стайна температура до температурата на кипене на разтворителя.

Съгласно четвъртия метод за синтез на съединенията съгласно изобретението съединението от обща формула (I), където R представлява карбамоилова група или карбоксилна група, може да се получи при обработване на съединението от гореспомената обща формула (I), където R представлява циано група, получено по втория синтезен метод, с киселина като солна киселина, хидробромна киселина, сярна и фосфорна киселина или с основа като натриев хидроксид, калиев хидроксид, бариев хидроксид в разтворител като метанол, етанол, n-пропанол, етиленгликол, диетиленгликол, Ν,Νдиметилформамид, диметилсулфоксид, оцетна киселина, вода или смес от разтворители при температури от стайна температура до температурата на кипене на разтворителя.

Съгласно петия метод за синтез на съединенията съгласно изобретението съединението от обща формула (I), където R представлява депротектирана амино група или R³ представлява наситена азот-съдържаща хетероциклична група, чийто азотен атом не е свързан със съседната (СН2)к група и е депротектиран, може да се получи чрез подлагане на съединението от гореспомената обща формула (I), където азотният атом на амино групата, представена с R³, има защитна група като алканоилова група, алкоксикарбонилна група, бензилова група и трифлуороацетилова група, или където азотният атом на наситената азот-съдържаща хетероциклична група, който не е свързан със съседната (СН2)_к група, има защитна група като алканоилова група, алкоксикарбонилна група, бензилова група и трифлуороацетилова група, на реакция на депротекция с киселина или основа или се подлага на хидрогениране с метален катализатор в зависимост от вида на защитната група на азотния атом.

Депротекцията с киселина или основа може да се извърши с киселина или основа, в присъствието или отсъствието на катион-уловител като анизол и тиоанизол в разтворител. Примерите за разтворител включват етилацетат, метиленхлорид, 1,2-дихлороетан, 1,4-диоксан, метанол, етанол, п-пропанол, Ν,Ν-диметилформамид, тетрахидрофуран, вода и смесени разтворители.

Примерите за киселина включват солна киселина, етилацетатен разтвор на хлороводород, етанолов разтвор на хлороводород, сярна киселина, хидробромна киселина, трифлуорооцетна киселина, р-толуенсулфонова киселина, мравчена киселина, оцетна киселина и други. Примерите за основа включват хидроксиди, карбонати или хидрогенкарбонати на алкални метали като натрий и калий или на алкалоземни метали като магнезий и калций и други. Реакцията може да се извърши при температури от 0°С до температурата на кипене на разтворителя.

Хидрогенирането може да се извърши с метален катализатор като платина, паладий/въглерод, никел на Рейни, реагент на Пърлман, в разтворител като вода, метанол, етанол, п-пропанол, оцетна киселина или смесен разтворител в присъствието или отсъствието на киселина като солна киселина при температури от стайна температура до температурата на кипене на разтворителя, при налягане на водорода от нормално до 200 Ра.

Съгласно шестия метод за синтез на съединенията съгласно изобретението съединението от обща формула (I), където R представлява амино група, □

заместена с функционална група, или R представлява наситена азот-съдържаща хетероциклична група, чийто азотен атом не е свързан със съседната (СН₂)к група и е заместен с функционална група, може да се получи при реакция на съединението от гореспомената обща формула (I), където R е незащитена амино β група, или R е наситената азот-съдържаща хетероциклична група, чийто азотен атом не е свързан със съседната (СН₂)к група и е незащитен, с реагент, въвеждащ функционалната група върху азотния атом.

Реакцията може да се извърши в присъствието или отсъствието на разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, метиленхлорид, тетрахидрофуран, толуен, пиридин, нитробензен, 1,2-дихлороетан, 1,4-диоксан, метанол, етанол, ппропанол, вода и смесени разтворители, в присъствието или отсъствието на основа като триетиламин и калиев карбонат при температура от 0°С до 200°С.

Примерите за реагент, въвеждащ функционалната група върху азотния атом, включват алкилови халиди, трифенилметилхлорид, трифенилметилбромид, бензилхлорид, бензилбромид, бензхидрилхлорид, бензхидрилбромид, смес от мравчена киселина и формалин, ацетилхлорид, оцетен анхидрид, трифлуорооцетен анхидрид, бензоилхлорид, хлороацетилхлорид, бензилхлорокарбонат, етилхлорокарбонат, ди-tertбутилдикарбонат, натриев цианат, алкилизоцианати, натриев тиоцианат, алкилизотиоцианати, 1Н-пиразол-1-карбоксамидин, метансулфонилхлорид, ртолуенсулфонилхлорид, р-флуоробензенсулфонилхлорид, уретани, алкилуретани, тиоуретани, алкилтиоуретани и други.

Съгласно седмия метод за синтез на съединенията съгласно изобретението съединението от обща формула (I), където R представлява амино група с алкоксикарбонилна или бензилоксикарбонилна група като заместител, или R³ представлява наситена азот-съдържаща хетероциклична група, чийто азотен атом не е свързан със съседната (СН₂)_к група и има алкоксикарбонилна или бензилоксикарбонилна група като заместител, може да се получи при реакция на съединението от гореспомената обща формула (I), където R е амино група с алкилова или бензилова група като заместител, или R е наситената азотсъдържаща хетероциклична група, чийто азотен атом не е свързан със съседната (СН₂)к група и има алкилова или бензилова група като заместител, с алкилхлорокарбонат или бензилхлорокарбонат в присъствието или отсъствието на разтворител като метиленхлорид и толуен, в присъствието или отсъствието на основа като триетиламин и калиев карбонат при температура от 0°С до 200°С.

Съгласно осмия метод за синтез на съединенията съгласно изобретението съединението от обща формула (I), където R³ представлява амино група с аминоалкилова или аминоалканоилова група като заместител, или R³ представлява наситена азот-съдържаща хетероциклична група, чийто азотен атом не е свързан със съседната (СН2)к група и има аминоалкилова или аминоалканоилова група като заместител, може да се получи при реакция на съединението от гореспомената обща формула (I), където R³ е амино група с халогеноалкилова или халогеноалканоилова група като заместител, или R³ е наситената азот-съдържаща хетероциклична група, чийто азотен атом не е свързан със съседната (СН2)_к група и има халогеноалкилова или халогеноалканоилова група като заместител, с различни видове амини като диметиламин, метиламин, бензиламин и други, в присъствието или отсъствието на разтворител като метанол, етанол, Ν,Ν-диметилформамид, метиленхлорид и толуен, при температура от 0°С до 200°С. Като алтернатива, гореспоменатото съединение може да се получи при обработване с калиев фталимид в присъствието или отсъствието на разтворител като Ν,Ν-диметилформамид и диметилсулфоксид, при температура от 0°С до 200°С и последвало обработване с хидразинхидрат, в присъствието или отсъствието на разтворител като метанол, етанол и Ν,Ν-диметилформамид, при температура от 0°С до 200°С.

При получаването на съединенията съгласно изобретението като изходен материал се използват 4-хидрокси-З-нитропиридинови производни, представени с гореспоменатата обща формула (V), които могат да се получат, например, чрез нов синтезен метод, описан по-долу:

(XXIV) където R⁷ и пръстен А имат същите значения, дефинирани по-горе.

В Етап 6 съединението от обща формула (XX) може да се получи при реакция на съединението от обща формула (XIX) с нитрометан в разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, диметилсулфоксид, тетрахидрофуран и толуен, в присъствието на основа като натриев карбонат, калиев карбонат, калиев tert· бутоксид, натриев хидрид, при температури от 0°С до температурата на кипене на разтворителя.

В Етап 7 съединението от обща формула (XXI) може да се получи при реакцията на съединението от обща формула (XX), със съединението от следните общи формули (XXV) или (XXVI):

r⁷cox (R⁷CO)₂X (XXV) (XXVI) където R и X имат същото значение, дефинирано по-горе, в присъствието или отсъствието на основа като триетиламин и калиев карбонат, в присъствието или отсъствието на разтворител като метиленхлорид, 1,2-дихлороетан, Ν,Νдиметилформамид, тетрахидрофуран, ацетонитрил, ксилен и толуен, при температури от 0°С до 200°С.

Като алтернативен етап за Етап 7 съединението от обща формула (XXI) може да се получи при реакцията на съединението от следната обща формула (XXVII):

R⁷CO₂H (XXVII)

където R има същото значение, дефинирано по-горе, с реагент за активиране на карбоксилна киселина по конвенционален метод до получаването на киселинен халид или смесен киселинен анхидрид или подобно, след което се извършва реакция на продукта със съединението от обща формула (XX) в присъствието или отсъствието на основа като триетиламин или калиев карбонат в разтворител като метиленхлорид, 1,2-дихлороетан, Ν,Ν-диметилформамид, тетрахидрофуран,ацетонитрил, ксилен и толуен, при температури от 0°С до температурата на кипене на разтворителя.

Примерите за реагент за активиране на карбоксилна киселина, използван в гореописания метод на получаване, включват тионилхлорид, оксалилхлорид, етилхлороформат, пивалоилхлорид, 1,1'-карбонилдиимидазол, 1,3дициклохексилкарбодиимид, анхидрид на пропилфосфонова киселина и други.

При друг алтернативен метод за получаване на съединението от обща формула (XXI) съединението от обща формула (XXII) в Етап 8 реагира със съединение с активирана карбоксилна киселина, получено от съединението от обща формула (XXV), (XXVI) или (XXVII), в присъствието или отсъствието на разтворител като хлороформ, 1,2-дихлороетан, Ν,Ν-диметилформамид, тетрахидрофуран, ацетонитрил, ксилен и толуен, при температури от 0°С до 200°С до получаването на съединението от обща формула (XXIII) и след като полученият продукт се активира като предварителна обработка за Етап 10 с реагент за активиране на карбоксилна киселина съгласно метода от Етап 7, или след като полученият продукт се дехидратира за Етап 9 чрез нагряване в оцетен анхидрид, до получаването на съединението от обща формула (XXIV), съединението от обща формула (XXI) може да се получи при реакция на съединението от обща формула (XXIII) или (XXIV) с нитрометан за Етап 10 или Етап 11 в разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, диметилсулфоксид, тетрахидрофуран, ацетонитрил и толуен в присъствието на основа като натриев карбонат, калиев карбонат, калиев tert-бутоксид, натриев хидрид при температури от 0°С до температурата на кипене на разтворителя.

В Етап 12 съединението от обща формула (V) може да се получи чрез обработване на съединението от обща формула (XXI) в присъствието на основа като 4-диметиламинопиридин, натриев карбонат, калиев карбонат, калиев tertбутоксид и натриев хидрид в разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, тетрахидрофуран и ацетонитрил при температури от 0°С до температурата на кипене на разтворителя.

Някои от съединенията, представени с общите формули (VII), (XVI) и (XVIII) до (XXIV), които са изходен материал или междинни синтезни съединения при получаването на съединенията съгласно изобретението, са познати съединения, които са описани, например, в Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, p. 1779 (1997); Chemical Pharmaceutical Bulletin, Vol. 24, p. 431, 1976; Synthesis, p. 505, 1980; The Journal of Organic Chemistry, Vol. 50, p. 1246, 1985; Journal of Heterocyclic Chemistiy, Vol. 21, p. 1345, 1984 и други и могат да се получат по методите, описани там. Получаването на някои нови съединения ще бъде описано в справочните примери.

Съединенията съгласно изобретението имат инхибиращо действие срещу продукцията на цитокинини и имат приложение като медикаменти за превантивно и/или терапевтично лечение на заболявания, при които участват цитокинини като TNF или IL-1. Примерите за заболявания, при които участват цитокинини, включват хронични възпалителни заболявания (например, ревматичен артрит, остеоартрит и други), алергичен ринит, атопичен дерматит, контактен дерматит, уртикария, екзема, пруритус кутанеус, пруриго, астма, сепсис, септичен шок, различни автоимунни заболявания [автоимунни заболявания на кръвта (например, хемолитична анемия, анапластична анемия, идиопатична тромбоцитемия и други), автоимунни чревни заболявания (например, язвен колит, болестта на Крон и други), автоимунен корнеит (например, кератоконюнктивитис сика, пролетен катар на очите и други), ендокринна офталмопатия, базедова болест, саркоидна гранулома, множествена склероза, системен еритематодес, множествен хондрит, пахидермия, активен хроничен хепатит, миастения гравис, псориазис, интерстициална пулмонална фиброза и други], диабет, кахексия вследствие на рак, HIV-инфекция и други.

Медикаментите, които включват като активна съставка новите производни на 1Н-имидазопиридин, представени с гореспоменатата обща формула (I) или (II), или техни фармацевтично приемливи соли, се приемат, най-общо, като перорални препарати под формата на капсули, таблетки, фини гранули, гранули, прахове, сиропи, сухи сиропи, разтвори и други или като парентерални препарати под формата на инжекции, суппозитории, очни капки, очни мазила, ушни капки, капки за нос, дермални препарати, инхалации и други. Тези формули могат да се произвеждат по конвенционални методи с прибавяне на фармакологично и фармацевтично приемливи добавки. Например, в пероралните препарати и суппозиториите като ексципиенти могат да се използват фармацевтични съставки като лактоза, D-манитол, нишесте и кристална целулоза; дезинтегратори като карбоксиметилцелулоза, калциева карбоксиметилцелулоза, частично модифицирано нишесте, модифицирана натриева сол на кармелоза и кросповидон; носители като хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза и поливинилпиролидон; лубриканти като магнезиев стеарат, талк, хидрогенирано масло, диметилполисилоксан, хидратиран силициев диоксид, леко обезводнена силициева киселина и карнауба восък; обвиващи агенти като хидроксипропилметилцелулоза, захароза и титаниев оксид; пластификатори като триетилцитрат, полиетилентликол и естер на мастна киселина и глицерол; основи като полиетиленгликол и твърди мазнини и други. При инжекции или очни или ушни капки могат да се използват фармацевтични съставки като солубилизатори или солубилизиращи помощни вещества, които могат да поддържат водни препарати или такива, които се разтварят преди употреба, като дестилирана вода за инжекции, физиологичен солен разтвор и пропиленгликол; pH модификатори като органични или неорганични киселини или основи; изотоници като натриев хлорид, глюкоза и глицерин; стабилизатори. В очните мазила и дермалните препарати се използват фармацевтични съставки, които са подходящи за мазила, кремови и пластири като бял вазелин, макроголи, глицерин и памучни парчета плат.

Дозировката на медикамента съгласно изобретението може да се определи подходящо в зависимост от състоянието на пациента и начина на приемане. Например, най-общо, от около 0.1 до 1000 mg за перорално приемане и от около 0.01 до 500 mg за парентерално приемане като дневна доза за възрастни. Дневната доза може да се приема наведнъж или разделена на няколко порции през деня. Желателно е гореспоменатата доза да бъде подходящо повишавана или намалявана в зависимост от целта на терапевтичното или превантивното лечение, етапа или типа на заболяването и възрастта или симптомите на пациента.

ПРИМЕРИ

Изобретението ще бъде обяснено по-специфично чрез Справочни примери и Работни примери, които не ограничават обхвата на изобретението.

Абревиатурите в таблиците са следните: Ph, фенилова група; Вос, tertбутоксикарбонилна група; Ме, метилова група; и Et, етилова група.

Справочен пример 1 2’-амино-4’-хлоро-2-нитроацетофенон

Към разтвор на 14.4 g 7-хлоро-2Н-3,1-бензоксазин-2,4-1Н-дион в 120 ml диметилсулфоксид се добавят 20.1 g калиев карбонат и 15.7 ml нитрометан и сместа се разбърква при 40°С в продължение на 24 часа. Реакционната сме се допълва с 8 ml нитрометан и отново се разбърква при 40°С в продължение на 24 часа. Реакционната смес се излива в ледена вода и се коригира до pH 5 с 10 % солна киселина, след което се допълва с диетилетер. Неразтворимото вещество се филтрира и диетилетерния слой се промива с вода, изсушава се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху колона силика гел като за елюиращ разтворител се използва смес от етилацетат и п-хептан (1:1), след което се промива с диизопропилетер до получаването на 7.01 g жълто-кафяви кристали. Рекристализация от смес от етилацетат и диизопропилетер дава жълто-оранжеви кристали с температура на топене от 131 до 132°С.

Елементен анализ на C8H7CIN2O3

Изчислено % С, 44.77; Н, 3.29; N, 13.05

Намерено % С, 44.73; Н, 3.27; N, 12.99

Съгласно метода от Справочен пример 1 се получават и съединенията от Справочни примери 2 до 4.

Справочен пример 2

2’-амино-4’-флуоро-2-нитроацетофенон

Проявление: бледи жълто-кафяви игли

Рекристализационен разтворител: етилацетат-диизопропилетер

Температура на топене: 117-118°С

Елементен анализ на C8H7FN2O3

Изчислено % С, 48.49; Н, 3.56; N, 14.14

Намерено % С, 48.71; Н, 3.68; N, 14.20

Справочен пример 3

2’-амино-4’-метил-2-нитроацетофенон

Проявление: жълти кристали

Рекристализационен разтворител: етилацетат-диизопропилетер

Температура на топене: 96-97°С

Елементен анализ на C9H10N2O3

Изчислено % С, 55.67; Н, 5.19; N, 14.43

Намерено % С, 55.69; Н, 5.04; N, 14.42

Справочен пример 4

2’-амино-3’-метил-2-нитроацетофенон

Проявление: жълти кристали

Рекристализационен разтворител: етилацетат-диизопропилетер

Температура на топене: 100-101 °C

Елементен анализ на C9H10N2O3

Изчислено % С, 55.67; Н, 5.19; N, 14.43

Намерено % С, 55.67; Н, 5.07; N, 14.43

Справочен пример 5

2-нитро-2’-(трифлуороацетиламино)ацетофенон

Към суспензия на 7.65 g 2’-амино-2-нитроацетофенон в 50 ml толуен се добавят на капки при ледено охлаждане 6 ml трифлуорооцетен анхидрид и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се допълва с вода и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива последователно с вода и наситен солен разтвор, изсушава се и разтворителят се изпарява. Полученият остатък се промива с диизопропилетер до получаването на 10.7 g бледолилави кристали.

NMR спектър δ (CDCI3) ppm: 5.96 (2H,s), 7.36 (lH,t,J=8Hz), 7.68 (lH,d,J=8Hz), 7.79 (lH,t,J=8Hz), 8.80 (lH,d,J=8Hz), 12.14 (lH,brs)

IR спектър v (KBr) cm’¹: 1734,1680

Тегловен спектър m/z: 276 (M⁺)

Справочен пример 6

2'-(бензоиламино)-2-нитроацетофенон

Смес от 5.72 g 2-фенил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он, 4.96 g калиев карбонат, 2.1 ml нитрометан и 29 ml диметилсулфоксид се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната течност се излива във вода, след което се допълва с етилацетат и се коригира до pH 3-4 с 2М солна киселина, добавяна на капки. Утаените кристали се събират чрез филтрация. Кристалите се промиват последователно с вода и етилацетат до получаването на 5.94 g бледожълти кристали.

NMR спектър δ (CDC1₃) ppm: 6.00 (2H,s), 7.21 (lH,t,J=7Hz), 7.54 (2H,t,J=7Hz), 7.99 (2H,t,J=8Hz), 7.75 (lH,t,J=8Hz), 8.05 (2H,d,J=7Hz), 9.09 (lH,d,J=8Hz), 12.08 (1H,brs)

IR спектър v (KBr) cm’¹: 3312,1692,1668,1590,1306

Тегловен спектър m/z: 284

Съгласно методите от Справочни примери 5 и 6 се получават и съединенията от Справочни примери 7 до 14.

Справочен пример	Структурна формула	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
7	0 Uk^0H CF3	Жълто-оранжеви кристали NMR δ (CDC13) ppm: 2.32 (3H,s), 5.48 (lH,brs), 6.81 (lH,d,J=8Hz), 7.35 (lH,dd,J=8,2Hz), 7.73 (lH,d,J=2Hz) IRv (KBr) cm’1: 3352,1738 MS m/z: 289 (Nf-1)

8	0	Бледожълти кристали (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 152-153°C Елементен анализ на СюНбОТзЕ^Од Изчислено % С, 38.67; Н, 1.95; N, 9.02 Намерено % С, 38.84; Н, 1.97; N, 8.98
9	0	Бледожълти игли (-iso-Pr2O) Т.т.: 129-130°С Елементен анализ на C10H6F4N2O4 Изчислено % С, 40.83; Н, 2.06; N, 9.52 Намерено % С, 40.79; Н, 2.10; N, 9.58
10	0 Me-^^^NHCOCFs	Безцветни кристали (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 161-162°С Елементен анализ на CnH9F3N2O4 Изчислено % С, 45.53; Н, 3.13; N, 9.65 Намерено % С, 45.53; Н, 3.05; N, 9.77
11	0 Αγ^Ν°2 ^4j-/4'NHCOCF3 Me	Безцветни кристали (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 131.5-133°С Елементен анализ на СцН9ЕзМ2О4 Изчислено % С, 45.53; Н, 3.13; N, 9.65 Намерено % С, 45.55; Н, 3.07; N, 9.61
12	0 ^JVN°2 ^\hCO_<]	Безцветни кристали (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 139.5-140.5°С Елементен анализ на Ci2H]2N2O4 Изчислено % С, 58.06; Н, 4.87; Ν, 11.29 Намерено % С, 57.99; Н, 4.89; Ν, 11.32
13	0 ^A^NHCO—	Фини безцветни игли (МеОН) Т.т.: 196.5-198.5°С (разлагане) Елементен анализ на CbHioN205 Изчислено % С, 56.94; Н, 3.68; N, 10.22 Намерено % С, 56.95; Н, 3.76; N, 10.25
14	0 [^γΑζΝ02	Бледозелени кристали (МеОН) Т.т.: 176.5-177°С (разлагане) Елементен анализ на C13H10N2O4S Изчислено % С, 53.79; Н, 3.47; N, 9.65 Намерено % С, 53.71; Н, 3.55; N, 9.61

Справочен пример 15 3-нитро-2-трифлуорометил-4-квинолинол

Разтвор на 10.5 g 2-нитро-2’-(трифлуороацетиламино)ацетофенон и 5.57 g 4-диметиламинопиридин в 80 ml тетрахидрофуран се оставя да престои в продължение на 30 минути. Реакционната смес се допълва с вода и се коригира до pH 1 с 10 % солна киселина. Утаените кристали се събират чрез филтриране и се промиват последователно с вода и диизопропилетер до получаването на 9.50 g кристали. Рекристализация от етилацетат дава бледожълти кристали с температура на сублимиране от 245 до 254°С.

Елементен анализ на CioH₅F₃N₂03

Изчислено % С, 46.53; Н, 1.95; N, 10.85

Намерено % С, 46.40; Н, 2.12; N, 10.95

Съгласно метода от Справочен пример 15 се получават и съединенията от

Справочни примери 16 до 24.

Справочен пример	R8	R9	R10	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
16	Ме	Н	Н	Жълто-кафяви кристали (EtOH-AcOEt) Т.т.: 264-266.5°С (разлагане) Елементен анализ на C11H7F3N2O3 Изчислено % С, 48.54; Н, 2.59; N, 10.29 Намерено % С, 48.53; Н, 2.78; N, 10.39
17	Н	С1	Н	Безцветни кристали (AcOEt) Т.т.: 237-249°С (сублимиране) Елементен анализ на C10H4CIF3N2O3 Изчислено % С, 41.05; Н, 1.38; N, 9.57 Намерено % С, 40.94; Н, 1.46; N, 9.52
18	Н	F	н	Бледооранжеви люспи (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 270-273°С (разлагане) Елементен анализ на C10H4F4N2O3 Изчислено % С, 43.49; Н, 1.46; N, 10.14 Намерено % С, 43.61; Н, 1.67; N, 10.28
19	н	Ме	н	Бледи жълто-кафяви кристали (AcOEt) Т.т.: 222-224°С (сублимиране) Елементен анализ на C11H7F3N2O3 Изчислено % С, 48.54; Н, 2.59; N, 10.29 Намерено % С, 48.58; Н, 2.61; N, 10.35

20

Н

Н

Ме

Жълти кристали (n-xenTaH-iso-Pr2O) Т.т.: 156-157°С Елементен анализ на C11H7F3N2O3 Изчислено % С, 48.54; Н, 2.59; N, 10.29 Намерено % С, 48.82; Н, 2.76; N, 10.37

Справочен пример	-R2	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
21		Жълто-кафяви кристали (МеОН) Т.т.:>300°С Елементен анализ на C12H10N2O3 Изчислено % С, 62.60; Н, 4.38; N,12.17 Намерено % С, 62.48; Н, 4.47; N, 12.14
22	-Ph	Бледожълти кристали (МеОН) Т.т.: > 300°С Елементен анализ на C15H10N2O3 Изчислено % С, 67.67; Н, 3.79; N, 10.52 Намерено % С, 67.44; Н, 3.88; N, 10.44
23	Ύ)'	Жълти кристали (МеОН) Т.т.: > 300°С Елементен анализ на C13H8N2O4 Изчислено % С, 60.94; Н, 3.15; N, 10.93 Намерено % С, 61.00; Н, 3.29; N, 10.91
24		Жълти призми (МеОН) Т.т.:>300°С Елементен анализ на C13H8N2O3S Изчислено % С, 57.35; Н, 2.96; N, 10.29 Намерено % С, 57.27; Н, 3.13; N, 10.23

Справочен пример 25

4-хлоро-3-нитро-2-трифлуорометилквинолин

Смес на 12.6 g 3-нитро-2-трифлуорометил-4-квинолинол и 50 ml фосфорен оксихлорид се разбърква при 100°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади, излива се в лед и утаените кристали се събират чрез филтрация. Събраните кристали се разтварят в толуен и се промиват последователно с вода и наситен солен разтвор, изсушава се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се промива с п-хептан до получаването на 12.6 g бледолилави кристали. Рекристализация от п-хептан дава безцветни кристали с температура на топене от 119 до 120°С.

Елементен анализ на C10H4CIF3N2O2

Изчислено % С, 43.42; Н, 1.46; N, 10.13

Намерено % С, 43.32; Н, 1.63; N, 10.16

Съгласно метода от Справочен пример 25 се получават и съединенията от Справочни примери 26 до 34.

Справочен пример	R8	R9	R10	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
26	Ме	Н	Н	Бледожълти кристали (п-хептан) Т.т.: 108.5-109.5°С Елементен анализ на Cl 1H6C1F3N2O2 Изчислено % С, 45.46; Н, 2.08; N, 9.64 Намерено % С, 45.27; Н, 2.22; N, 9.52
27	Н	С1	Н	Бледожълти игли (п-хептан) Т.т.: 91-91.5°С Елементен анализ на C10H3C12F3N2O2 Изчислено % С, 38.61; Н, 0.97; N, 9.01 Намерено % С, 38.85; Н, 1.19; N, 9.07
28	Н	F	Н	Бледожълти игли (п-хептан) Т.т.: 52-53°С Елементен анализ на C10H3C1F4N2O2 Изчислено % С, 40.77; Н, 1.03; N, 9.51 Намерено % С, 40.60; Н, 1.28; N, 9.55
29	Н	Ме	Н	Безцветни кристали (п-хептан) Т.т.: 110.5-111.5°С Елементен анализ на Cl 1H6C1F3N2O2 Изчислено % С, 45.46; Н, 2.08; N, 9.64 Намерено % С, 45.32; Н, 2.22; N, 9.60

30

н

н

Ме

Безцветни игли (п-хептан) Т.т.: 128-129°С Елементен анализ на Cl 1H6C1F3N2O2 Изчислено % С, 45.46; Н, 2.08; N, 9.64 Намерено % С, 45.34; Н, 2.28; N, 9.63

Справочен пример	-R2	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
31	Ά7	Безцветни кристали (п-хептан) Т.т.: 116-117°С Елементен анализ на C12H9C1N2O2 Изчислено % С, 57.96; Н, 3.65; N, 11.27 Намерено % С, 57.94; Н, 3.76; N, 11.28
32	-Ph	Безцветни призми (AcOEt-n-хептан) Т.т.: 149.5-151°С Елементен анализ на С15H9C1N2O2 Изчислено % С, 63.28; Н, 3.19; N, 9.84 Намерено % С, 63.03; Н, 3.38; N, 9.81
33		Бледокафяви кристали (iso-Pr2O) Т.т.: 143.5-144.5°С Елементен анализ на C13H7C1N2O3 Изчислено % С, 56.85; Н, 2.57; N, 10.20 Намерено % С, 56.69; Н, 2.76; N, 10.11
34		Кафяви кристали (iso-Pr2O) Т.т.: 105-107°С Елементен анализ на C13H7C1N2O2S Изчислено % С, 53.71; Н, 2.43; N, 9.64 Намерено % С, 53.76; Н, 2.61; N, 9.58

Справочен пример 35

Tert-бутилов екзо-3-етоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат

Към разтвор на 10.3 g етилов екзо-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат в 30 ml метанол се добавят на капки при ледено охлаждане и разбъркване 13.5 g ди-1ей-бутилов дикарбонат в 40 ml метанол и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 часа. След реакцията разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в диетилетер и се промива с наситен солен разтвор, изсушава се и разтворителят се изпарява до получаването на 16.0 g бледожълта течност.

NMR спектър δ (CDC1₃) ppm: 1.24 (3H,t,J=7.5Hz), 1.47 (9H,s), 1.58-1.77 (4H,m), 1.79-2.06 (4H,m), 2.75-2.84 (lH,m), 4.11 (2H,q,J=7.5), 4.13-4.37 (2H,m)

IR спектър v (liq.) cm'¹: 1736,1698

Справочен пример 36

Tert-бутилов екзо-3-хидроксиметил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат

Към разтвор на 15.8 g tert-бутилов екзо-З-етоксикарбонил-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат в 65 ml тетрахидрофуран се добавят 6.30 g натриев борохидрид и след това на капки като се разбърква се добавя смес от 40 ml метанол и 40 ml тетрахидрофуран при стайна температура. Сместа се разбърква през нощта при стайна температура, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът е допълва с вода и се екстрахира с толуен. Екстрактът се промива с наситен солен разтвор, изсушава се и разтворителят се изпарява до получаването на 13.3 g безцветна вискозна течност.

NMR спектър δ (CDC1₃) ppm: 1.29-1.78 (7H,m), 1.46 (9H,s), 1.88-2.13 C (3H,m), 3.44 (2H,brs), 4.12-4.35 (2H,m)

IR спектър v (liq.) cm'¹: 1696

Справочен пример 37

Tert-бутилов екзо-3-(метансулфонилоксиметил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилат

Към разтвор на 14.6 g tert-бутилов екзо-З-хидроксиметил-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат в 60 ml тетрахидрофуран се добавят при ледено охлаждане и като се разбърква 10.0 ml триетиламин и след това на капки се добавят 4.9 ml метансулфонилхлорид в 10 ml тетрахидрофуран. Сместа се разбърква при ледено охлаждане в продължение на 20 минути. Реакционната смес се допълва с ледена вода и се екстрахира с толуен. Екстрактът се промива с наситен солен разтвор, изсушава се и разтворителят се изпарява до получаването на 19.3 g бледожълта течност.

NMR спектър δ (CDCI3) ppm: 1.36-1.71 (6H,m), 1.47 (9H,s), 1.92-2.06 (2H,m), 2.25-2.37 (lH,m), 2.99 (3H,s), 4.00 (2H,d,J=6.5Hz), 4.15-4.35 (2H,m)

IR спектър v (liq.) cm’¹: 1692

Справочен пример 38

Tert-бутилов екзо-3-цианометил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

Към разтвор на 19.1 g tert-бутилов екзо-З-метансулфонилоксиметил-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат в 90 ml диметилсулфоксид се добавят 6.30 g натриев цианид и след това допълнително се добавя 0.90 g натриев йодид и сместа се разбърква при 90°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се допълва с ледена вода и се екстрахира с толуен. Екстрактът се промива с наситен солен разтвор, изсушава се и разтворителят се изпарява до получаването на 14.3 g бледа жълто-кафява течност.

NMR спектър δ (CDCI3) ppm: 1.39-1.79 (6H,m), 1.47 (9H,s), 1.90-2.07 (2H,m), 2.15-2.32 (3H,m), 4.13-4.37 (2H,m)

IR спектър v (liq.) cm’¹: 2248,1694

Справочен пример 39

Tert-бутилов екзо-3-(2-аминоетил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат

Към разтвор на 14.1 g tert-бутилов екзо-З-цианометил-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат в 400 ml метанол се добавят 50 ml 20 % метанолов разтвор на амоняк и 3 ml Рейни-никел, след което сместа се хидрогенира при 30°С и налягане на водорода 50 Ра. Катализаторът се филтрира и разтворителят се изпарява до получаването на 13.2 g зелена вискозна течност.

NMR спектър δ (CDCI3) ppm: 1.25-1.75 (8H,m), 1.46 (9H,s), 1.79-2.07 (3H,m), 2.55-2.87 (2H,m), 4.03-4.40 (4H,m)

IR спектър v (liq.) cm'¹: 1694

Тегловен спектър m/z: 255 (M⁺+l)

Справочен пример 40

Tert-бутилов 4-[2-[(3-нитро-2-трифлуорометилквинолин-4-ил)амино] етил]-1-пиперидинкарбоксилат

Суспензия на 3.78 g 4-хлоро-3-нитро-2-трифлуорометилквинолин, 6.24 g tert-бутилов 4-(2-аминоетил)-1-пиперидинкарбоксилат и 1.89 g калиев карбонат в 40 ml Ν,Ν-диметилформамид се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната сме се допълва с вода и се екстрахира етилацетат. Екстрактът се промива последователно с вода и наситен солен разтвор, изсушава се, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се промива с диизопропилетер до получаването на 5.46 g кристали. Рекристализация от диизопропилетер дава безцветни кристали с температура на топене от 135.5 до 136.5°С.

Елементен анализ на C22H27F3N4O4

Изчислено % С, 56.40; Н, 5.81; Ν, 11.96

Намерено % С, 56.29; Н, 5.72; Ν, 11.88

Съгласно метода от Справочен пример 40 се получават и съединенията от

Справочни примери 41 до 55.

Справочен пример	R3-	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
41	BocN^O Ох	Жълти кристали (iso-Pr2O) Т.т.: 148-149°С Елементен анализ на C2iH26F3 N5O4 Изчислено % С, 53.73; Н, 5.58; N, 14.92 Намерено % С, 53.65; Н, 5.49; N, 14.98

42	Ο BocN^/Ч^	Жълти призми (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 130-131°C Елементен анализ на C2iH25F3N4O5 Изчислено % C, 53.61; Η, 5.36; Ν, 11.91 Намерено % С, 53.43; Η, 5.20; Ν, 11.85
43	α Вос	Жълти кристали (МеОН) Т.т.: 143.5-144°С Елементен анализ на C22H27F3N4O4 Изчислено % С, 56.40; Н, 5.81; Ν, 11.96 Намерено % С, 56.37; Н, 5.77; Ν, 11.93
44	V- BocN-^^	Жълти люспи (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 151-152°С Елементен анализ на C24H29F3N4O4 Изчислено % С, 58.29; Н, 5.91; Ν, 11.33 Намерено % С, 58.23; Н, 5.92; Ν, 11.27
45	BocHN-	Жълти игли (iso-Pr2O) Т.т.: 155-156.5°С Елементен анализ на Ci7Hi9F3N4O4 Изчислено % С, 51.00; Н, 4.78; N, 13.99 Намерено % С, 51.07; Н, 4.87; N,14.10
46	Me2N-	Жълти кристали (МеОН) Т.т.: 128-129°С Елементен анализ на Ci4Hi5F3N4O2 Изчислено % С, 51.22; Н, 4.61; N, 17.07 Намерено % С, 51.12; Н, 4.63; N, 17.10

Справочен пример	R8	R9	R10	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
47	Ме	Н	Н	Жълти кристали (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 168-169°С Елементен анализ на C23H29F3 N404 Изчислено % С, 57.25; Н, 6.06; Ν, 11.61 Намерено % С, 57.28; Н, 5.98; Ν, 11.52

48	Η	С1	Η	Бледожълти кристали (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 147.5-148.5°C Елементен анализ на C22H26C1F3N4O4 Изчислено % С, 52.54; Н, 5.21; N, 11.14 Намерено % С, 52.57; Н, 5.18; Ν, 11.12
49	Η	F	Η	Жълти призми (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 159-160°С Елементен анализ на C22H26F4N4O4 Изчислено % С, 54.32; Н, 5.39; Ν, 11.52 Намерено % С, 54.39; Н, 5.52; Ν, 11.34
50	Η	Me	Η	Жълти кристали (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 144.5-145.5°С Елементен анализ на C23H29F3N4O4 Изчислено % С, 57.25; Н, 6.06; Ν, 11.61 Намерено % С, 57.29; Н, 5.99; Ν, 11.58
51	Η	Η	Me	Жълти кристали (iso-Pr2O) Т.т.: 137.5-138.5°С Елементен анализ на C23H29F3N4O4 Изчислено % С, 57.25; Н, 6.06; Ν, 11.61 Намерено % С, 57.05; Н, 6.00; Ν, 11.58

Справочен пример	-R2	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
52	^7	Жълти игли (МеОН) Т.т.: 149-150°С Елементен анализ на C24H32N4O4 Изчислено % С, 65.43; Н, 7.32; N, 12.72 Намерено % С, 65.35; Н, 7.24; N, 12.66
53	-Ph	Жълто аморфно твърдо вещество NMR δ (DMSO-d6) ppm: 0.90-1.05 (2H,m), 1.37 (9H,s), 1.40-1.55 (lH,m), 1.55-1.65 (4H,m), 2.65 (2H,t,J=12Hz), 3.25 (2H,q,J=5.5Hz), 3.80-3.90 (2H,m),7,39 (lH,t,J=5,5Hz), 7.40-7.50 (5H,m), 7.61 (lH,t,J=8Hz), 7.79 (lH,t,J=8Hz), 7.89 (lH,d,J=8Hz), 8.46 (lH,d,J=8Hz) IRv (KBr) cm-1: 3368, 1692, 1530, 1368

54		Жълти кристали (iso-Pr2O) Т.т.: 125.5-127.5°С Елементен анализ на C25H30N4O5 Изчислено % С, 64.36; Н, 6.48; N, 12.01 Намерено % С, 64.30; Н, 6.39; N, 11.94
55		Фини жълти игли (МеОН- iso-Pr2O) Т.т.: 136-137°С Елементен анализ на C25H30N4O4S Изчислено % С, 62.22; Н, 6.27; N, 11.61 Намерено % С, 62.05; Н, 6.15; N, 11.46

Справочен пример 56

Tert-бутилов 4-[2-[(3-амино-2-трифлуорометилквинолин-4-ил)амино] етил] -1-пиперидинкарбоксилат

Към разтвор на 1.34 g никелхлоридхексахидрат в 20 ml метанол на порции и при ледено охлаждане се добавят 0.21 g натриев борохидрид и разтвор на 5.30 g tert-бутилов 4-[2-[(3-нитро-2-трифлуорометилквинолин-4-ил)амино]етил]-1 пиперидинкарбоксилат в 20 ml тетрахидрофуран и 80 ml метанол. Реакционната сме се допълва малко по малко с 1.50 g натриев борохидрид и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. След реакцията неразтворимото вещество се филтрира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се допълва с воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива с вода, изсушава се, след което разтворителят се изпарява до получаването на жълто-кафява течност. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху колона силика гел като за елюиращ разтворител се използва смес от етилацетат и п-хептан (1:4 до 1:2), след което се промива с диизопропилетер и n-хептан до получаването на 4.47 g бледожълти кристали. Рекристализация от смес от диизопропилетер и n-хептан дава безцветни кристали с температура на топене от 94 до 95°C.

Елементен анализ на C22H29F3N4O2

Изчислено % С, 60.26; Н, 6.67; N, 12.78

Намерено % С, 60.10; Н, 6.57; N, 12.76

Съгласно метода от Справочен пример 56 се получават и съединенията от

Справочни примери 57 до 71.

Справочен пример	R3 -	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
57	BocN'^X О-Х	Жълта течност NMR δ (CDC13) ppm: 1.48 (9H,s), 2.48 (4H,t,J=5Hz), 2.52 (2H,t,J=5Hz), 3.36 (2H,brs), 3.51 (4H,t,J=5Hz), 4.46 (3H,brs), 7.45-7.50 (2H,m), 7.90-7.95 (lH,m), 8.00-8.05 (lH,m) IR v (liq.) cm-1: 3484,3364,1696 MS m/z: 439 (M+)
58	о	Бледа жълто-кафява течност NMR δ (CDC13) ppm: 1.47 (9H,s), 1.75-1.85 (2H,m), 2.60-2.80 (lH,m), 2.90-3.10 (lH,m), 3.25-3.37 (lH,m), 3.42-3.53 (lH,m), 3.57-3.73 (2H,m), 3.77-4.07 (3H,m), 4.34 (3H,brs), 7.48-7.55 (2H,m), 7.83-7.88 (lH,m), 8.01-8.06 (lH,m) IR v (liq.) cm-1: 1696 MS m/z: 439 (M+-1)
59	а 1 В ос	Бледожълти кристали (iso-Pr2O) Т.т.: 122-123°C Елементен анализ на C22H29F3 N402 Изчислено % С, 60.26; Н, 6.67; N, 12.78 Намерено % С, 60.30; Н, 6.55; N, 12.69
60	V- BocN-^-·7	Безцветни призми (AcOEt) Т.т.: 149-150°С Елементен анализ на C24H31F3 N402 Изчислено % С, 62.05; Н, 6.73; N, 12.06 Намерено % С, 62.02; Н, 6.77; Ν, 11.96
61	BocHN-	Бледозелени кристали (iso-Pr2O-n-xenTaH) Т.т.: 97.5-98°С Елементен анализ на C17H21F3 N402 Изчислено % С, 55.13; Н, 5.72; N, 15.13 Намерено % С, 55.09; Н, 5.72; N, 15.09
62	Me2N-	Жълта течност NMR δ (CDC13) ppm: 2.32 (6H,s), 2.39 (2H,t,J=5.5Hz), 3.35 (2H,q,J=5.5Hz), 4.38 (lH,brs), 4.66 (2H,brs), 7.45-7.55 (2H,m), 7.95-8.00 (lH,m), 8.00-8.05 (lH,m) IRv (liq.) cm-1:3488,3356 MS m/z: 299 (M++1)

Справочен пример	R8	R9	R10	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
63	Ме	Н	Н	Безцветни кристали (iso-Pr2O-n-xenTaH) Т.т.: 77-78°С Елементен анализ на C23H31F3 N402 Изчислено % С, 61.05; Н, 6.91; N, 12.38 Намерено % С, 61.09; Н, 6.80; N, 12.43
64	Н	С1	Н	Бледожълти кристали (iso-Pr2O) Т.т.: 126.5-127.5°С Елементен анализ на C22H26C1F3N4O2 Изчислено % С, 55.87; Н, 5.97; Ν, 11.85 Намерено % С, 55.94; Н, 5.91; Ν, 11.75
65	Н	F	Н	Бледожълти игли (iso-Pr2O) Т.т.: 98-99°С Елементен анализ на C22H28F4N4O2 Изчислено % С, 57.89; Н, 6.18; N, 12.27 Намерено % С, 57.99; Н, 6.39; N, 12.07
66	Н	Ме	Н	Бледожълти кристали (1зо-Рг2О-п-хептан) Т.т.: 108-109°С Елементен анализ на C23H31F3N4O2 Изчислено % С, 61.05; Н, 6.91; N, 12.38 Намерено % С, 61.01; Н, 6.92; N, 12.13
67	Н	Н	Ме	Безцветни кристали (iso-Pr2O-n-xenTaH) Т.т.: 105-106°С Елементен анализ на C23H31F3N4O2 Изчислено % С, 61.05; Н, 6.91; N, 12.38 Намерено % С, 61.06; Н, 6.94; N, 12.20

Справочен пример	-R2	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
68		Бледокафяви игли (iso-Pr2O-n-xemaH) Т.т.: 150.5-152°С Елементен анализ на C24H34N4O2 Изчислено % С, 70.21; Н, 8.35; N, 13.65 Намерено % С, 70.13; Н, 8.22; N, 13.55

69	-Ph	Бледожълти кристали (AcOEt-n-хептан) Т.т.: 113.5-115°C Елементен анализ на C27H34N4O2 Изчислено % С, 72.62; Н, 7.67; N, 12.55 Намерено % С, 72.69; Н, 7.64; N, 12.53
70	A	Жълто-кафяви кристали (iso-Pr2O) Т.т.: 106.5-108°С Елементен анализ на C25H32N4O3 Изчислено % С, 68.78; Н, 7.39; N, 12.83 Намерено % С, 68.68; Н, 7.18; N, 12.76
71	A	Жълти призми (AcOEt) Т.т.: 129.5-131°С Елементен анализ на C25H32N4O2S Изчислено % С, 66.34; Н, 7.13; N, 12.38 Намерено % С, 66.25; Н, 6.92; N, 12.29

Справочен пример 72

5-оксид на 1-[2-[4-(1-1еН-бутоксикарбонил)пиперидил]етил]-2-фенил1 Н-имидазо [4,5-с] квинолин

Към разтвор на 3.67 g tert-бутилов 4-[2-(2-фенил-1Н-имидазо[4,5с]квинолин-1-ил)етил]-1-пиперидинкарбоксилат в 110 ml 1,2-дихлороетан се добавят малко по малко 5.95 g метахлоропербензоена киселина, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се коригира до pH 10 с 10 % воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с 1,2-дихлороетан. Екстрактът се промива последователно с 10 % воден разтвор на натриев хидроксид и наситен солен разтвор, изсушава се и разтворителят се изпарява до получаването на 4.28 g кафяво твърдо вещество. Остатъкът се промива последователно с етилацетат и диетилетер до получаването на 2.46 g безцветни кристали.

NMR δ (DMSO-d₆) ppm: 0.80-0.92 (2H,m), 1.22-1.32 (3H,m), 1.36 (9H,s), 1.73 (2H,q,J=7.5Hz), 2.52 (2H,t,J=13Hz), 3.76 (2H,d,J=13Hz), 4.70 (2H,t,J=7.5Hz), 7.60-7.67 (3H,m), 7.75-7.80 (2H,m), 7.84 (lH,t,J=8Hz), 7.92 (lH,t,J=8Hz), 8.43 (lH,d,J=8Hz), 8.86 (lH,d,J=8Hz), 9.07 (lH,s)

IRvCKBOcm*¹: 1696,1166

Тегловен спектър m/z: 472 (NT)

Пример 1

Tert-бутилов 4-[2-(2-фенил-4-трифлуорометил-1Н-имидазо[4,5с]квинолин-1-ил)етил]-1-пиперидинкарбоксилат

Към разтвор на 0.70 g tert-бутилов 4-[2-[(3-амино-2-трифлуорометил квинолин-4-ил)амино]етил]-1-пиперидинкарбоксилат се добавят 0.25 g бензалдехид и 0.04 g 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензоквинон в 5 ml тетрахидрофуран, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни. Реакционната смес се допълва с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива последователно с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен солен разтвор, изсушава се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се промива с диизопропилетер до получаването на 0.51 g кристали. Рекристализация от диизопропилетер дава безцветни кристали с температура на топене от 163 °C до 164°С.

Елементен анализ на C29H31F3N4O2 1/4Н₂О

Изчислено % С, 65.83; Н, 6.00; N, 10.59

Намерено % С, 65.85; Н, 5.90; N, 10.58

Пример 2

Tert-бутилов 4-[2-[2-(4-йодофенил)-8-метил-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин-1-ил]етил]-1-пиперидинкарбоксилат

Разтвор на 2.00 g tert-бутилов 4-[2-[(3-амино-6-метил-2трифлуорометилквинолин-4-ил)амино]етил]-1-пиперидинкарбоксилат и 0.74 ml триетиламин в 20 ml толуен се загрява до 70°С и се допълва с 1.41 g 4йодобензоилхлорид, след което сместа се разбърква при 70°С в продължение на 3 часа. Неразтворимото вещество се филтрира с топлина, филтратът се допълва с 0.08 g монохидрат на р-толуенсулфонова киселина и сместа се разбърква при 120°С в продължение на 1.5 часа. След реакцията разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху колона силика гел като за елюиращ разтворител се използва смес от етилацетат и п-хептан (1:3), след което се промива с диизопропилетер до получаването на 2.20 g безцветни кристали.

Рекристализация от смес от етилацетат и диизопропилетер дава безцветни кристали с температура на топене от 203 до 204°С.

Елементен анализ на C30H32F3IN4O2

Изчислено % С, 54.22; Н, 4.85; N, 8.43

Намерено % С, 54.25; Н, 4.78; N, 8.38

Съгласно методите от Примери 1 и 2 се получават и съединенията от Примери 3 до 57.

#**·Чг

Пример	-R1	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
3	X'	Безцветни кристали (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 196-197°С Елементен анализ на C29H30F3IN4O2 Изчислено % С, 53.55; Н, 4.65; N, 8.61 Намерено % С, 53.48; Н, 4.73; N, 8.50
4	р	Безцветни кристали (AcOEt) Т.т.: 207.5-209.5°С (разлагане) Елементен анализ на C27H30F3N5O2 Изчислено % С, 63.15; Н, 5.89; N, 13.64 Намерено % С, 62.95; Н, 5.90; N, 13.59
5	р	Бледожълти кристали (AcOEt) Т.т.: 198.5-199.5°С Елементен анализ на C27H29F3N4O3 Изчислено % С, 63.03; Н, 5.68; N, 10.89 Намерено % С, 62.91; Н, 5.64; N, 10.87
6	р	Безцветни игли (2-РгОН) Т.т.: 204.5-205.5°С Елементен анализ на C27H29F3N4O2S Изчислено % С, 61.12; Н, 5.51; N, 10.56 Намерено % С, 60.98; Н, 5.46; N, 10.43

Пример	-RI	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
Ί	я / Me	Бледокафяви игли (2-РгОН) Т.т.: 166.5-167.5°С Елементен анализ на C28H31F3IN4O2S Изчислено % С, 61.75; Н, 5.74; N, 10.29 Намерено % С, 61.50; Н, 5.62; N, 10.12
8	Me Ϋ	Безцветни кристали (EtOH) Т.т.: 217-218°С Елементен анализ на C28H31F3N4O2S Изчислено % С, 61.75; Н, 5.74; N, 10.29 Намерено % С, 61.68; Н, 5.67; N, 10.27
9	hO	Бледокафяви игли (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 213.5-215°С Елементен анализ на C26H29F3N6O2 Изчислено % С, 60.69; Н, 5.68; N, 16.33 Намерено % С, 60.62; Н, 5.69; N, 16.23
10	o rN	Безцветни игли (AcOEt) Т.т.: 203-205°С Елементен анализ на C26H28F3N5O2S Изчислено % С, 58.74; Н, 5.31; N, 13.17 Намерено % С, 58.62; Н, 5.30; N, 13.04
11	,0	Бледокафяви кристали (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 189-191.5°С Елементен анализ на C29H37F3N4O2 Изчислено % С, 65.64; Н, 7.03; N, 10.56 Намерено % С, 65.42; Н, 6.93; N, 10.46

BocN'^

Пример	-RI	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
12	-Ph	Безцветни кристали (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 190-190.5°С Елементен анализ на C29H30C1F3N4O2 Изчислено % С, 62.31; Н, 5.41; N, 10.02 Намерено % С, 62.23; Н, 5.33; N, 10.00
13	p	Бледокафяви кристали (AcOEt) Т.т.: 211.5-212.5°С (разлагане) Елементен анализ на C27H29C1F3N5O2 Изчислено % С, 59.18; Н, 5.33; N, 12.78 Намерено % С, 59.17; Н, 5.30; N, 12.66
14	o rN	Бледожълти кристали (AcOEt) Т.т.: 206-207°С Елементен анализ на C26H27C1F3N5O2S Изчислено % С, 55.17; Н, 4.81; N, 12.37 Намерено % С, 55.25; Н, 4.97; N, 12.44
15	HN^X	Безцветни кристали (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 222.5-230°С (разлагане) Елементен анализ на C26H28C1F3N6O2 Изчислено % С, 56.88; Н, 5.14; N, 15.31 Намерено % С, 57.01; Н, 5.10; N, 15.29
16	Я	Безцветни кристали (AcOEt) Т.т.: 199-200°С Елементен анализ на C27H28C1F3N4O3 Изчислено % С, 59.07; Н, 5.14; N, 10.21 Намерено % С, 59.03; Н, 5.19; N, 10.20
17	P	Бледокафяви кристали (AcOEt) Т.т.: 191.5-192.5°С Елементен анализ на C27H28C1F3N4O2S Изчислено % С, 57.39; Н, 4.99; N, 9.92 Намерено % С, 57.34; Н, 5.01; N, 9.92
18	P	Безцветни кристали (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 189-190°С Елементен анализ на C28H34C1F3N4O2 Изчислено % С, 61.03; Н, 6.22; N, 10.17 Намерено % С, 61.07; Н, 6.06; N, 9.97

Пример	-R1	R9	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
19	Ό	C1	Жълто-оранжеви кристали (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 185-186°С Елементен анализ на C29H36C1F3N4O2 Изчислено % С, 61.64; Н, 6.42; N, 9.92 Намерено % С, 61.57; Н, 6.49; N, 9.94
20	-Ph	F	Бледожълти люспи (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 193-194°С Елементен анализ на C29H30F4N4O2 . 1/4Н2О Изчислено % С, 63.67; Н, 5.62; N, 10.24 Намерено % С, 63.51; Н, 5.69; N, 10.15
21	ρ	F	Бледокафяви игли (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 220-221 °C Елементен анализ на C27H29F4N5O2 Изчислено % С, 61.01; Н, 5.50; N, 13.18 Намерено % С, 60.98; Н, 5.46; N, 13.16
22	ο rN	F	Безцветни игли (AcOEt) Т.т.: 222-223°С Елементен анализ на C26H27F4N5O2S Изчислено % С, 56.82; Н, 4.95; N, 12.74 Намерено % С, 56.91; Н, 5.05; N, 12.63
23	ηνΎ Ρ	F	Безцветни люспи (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 203-204°С Елементен анализ на C26H28F4N6O2 Изчислено % С, 58.64; Н, 5.30; N, 15.78 Намерено % С, 58.33; Н, 5.45; N, 15.63
24	Ρ	F	Бледожълти люспи (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 209-210°С Елементен анализ на C27H28F4N4O3 Изчислено % С, 60.90; Н, 5.30; N, 10.52 Намерено % С, 60.65; Н, 5.24; N, 10.42
25	Ρ	F	Бледожълти игли (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 215-216°С Елементен анализ на C27H28F4N4O2S Изчислено % С, 59.11; Н, 5.14; N, 10.21 Намерено % С, 59.14; Н, 5.33; N, 10.14

Пример	-Rl	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
26	-Ph	Безцветни кристали (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 169-170°С Елементен анализ на C30H33F3N4O2 Изчислено % С, 66.90; Н, 6.18; N, 10.40 Намерено % С, 66.93; Н, 6.19; N, 10.17
27	p	Бледооранжеви кристали (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 215-216°С (разлагане) Елементен анализ на C28H32F3N5O2 Изчислено % С, 63.74; Н, 6.11; N, 13.27 Намерено % С, 63.54; Н, 6.08; N, 13.04
28	ο ΓΝ	Бледожълти игли (AcOEt) Т.т.: 215-216°С Елементен анализ на C27H30F3N5O2S Изчислено % С, 59.43; Н, 5.54; N, 12.84 Намерено % С, 59.35; Н, 5.65; N, 12.64
29	ηνΥ υ	Бледожълти игли (AcOEt) Т.т.: 232-233°С Елементен анализ на C27H31F3N6O2.3/4Н2О Изчислено % С, 59.82; Н, 6.04; N, 15.50 Намерено % С, 59.74; Н, 5.99; N, 15.80
30	Ρ	Бледооранжеви игли (AcOEt) Т.т.: 217-218°С Елементен анализ на С28НЗ1F3N4O3 Изчислено % С, 63.62; Н, 5.91; N, 10.60 Намерено % С, 63.59; Н, 5.98; N, 10.52
31	ρ	Бледожълти игли (AcOEt) Т.т.: 218-219°С Елементен анализ на C28H31F3N4O2S Изчислено % С, 61.75; Н, 5.74; N, 10.29 Намерено % С, 61.48; Н, 5.73; N, 10.12
32	Я ζ ΟΗ	Безцветни кристали (AcOEt- МеОН) NMR δ (DMSO-d6) ppm: 0.77 (2H,q,J=12Hz), 1.15-1.28 (3H,m), 1.34 (9H,s), 1.62 (2H,q,J=7Hz), 2.40-2.50 (2H,m), 2.58 (3H,s), 3.69 (2H,d,J=12Hz), 4.67 (2H,t,J=7Hz), 6.58 (lH,t,J=8Hz), 6.79 (lH,d,J=8Hz), 7.19 (lH,t,J=8Hz), 7.30 (lH,d,J=8Hz), 7.67 (lH,dd,J=7.5,lHz), 8.07 (lH,d,J=lHz), 8.33 (lH,d,J=7.5Hz) IRv(KBr) cm-1:3400,1696 MS m/z: 553 (M+-1)

Me

Пример	-RI	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
33	-Ph	Безцветни кристали (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 171-172°С Елементен анализ на C30H33F3N4O2 Изчислено % С, 66.90; Н, 6.18; N, 10.40 Намерено % С, 66.89; Н, 6.18; N, 10.18
34	Hp	Безцветни кристали (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 189-190°С Елементен анализ на C28H32F3N5O2 Изчислено % С, 63.74; Н, 6.11; N, 13.27 Намерено % С, 63.74; Н, 6.05; N, 13.11
35	o rN	Бледожълто аморфно твърдо вещество NMR δ (CDC13) ppm: 1.20-1.39 (2H,m), 1.47 (9H,s),l .67-1.90 (3H,m), 2.03 (2H,q,J=7.5Hz), 2.65-2.83 (2H,m), 2.93 (3H,s), 4.00-4.26 (2H,m), 5.23-5.55 (2H,m), 7.57 (lH,d,J=3.5Hz), 7.627.68 (2H,m), 8.00 (lH,d,J=3.5Hz), 8.12-8.18 (lH,m) IRv (KBr) cm-1: 1694 MS m/z: 546 (M+-1)
36	p	Бледожълто аморфно твърдо вещество NMR δ (CDC13) ppm: 1.20-1.39 (2H,m), 1.47 (9H,s), 1.68-1.93 (3H,m), 2.03 (2H,q,J=7.5Hz), 2.65-2.83 (2H,m), 2.90 (3H,s), 4.00-4.28 (2H,m), 5.25-5.80 (2H,m), 7.20 (lH,s), 7.31 (lH,s), 7.61-7.69 (2H,m), 8.15-8.21 (lH,m), 11.71 (lH,brs) IRv (KBr) cm-1: 1694 MS m/z: 529 (M+-1)
37	p	Бледожълто аморфно твърдо вещество NMR δ (CDC13) ppm: 1.20-1.36 (2H,m), 1.47 (9H,s), 1.54-1.84 (3H,m), 2.03 (2H,q,J=7.5Hz), 2.62-2.81 (2H,m), 2.92 (3H,s), 3.97-4.30 (2H,m), 4.90 (2H,t,J=7.5Hz), 6.66 (lH,dd,J=3.2Hz), 7.30 (lH,dd,J=3.1Hz), 7.60-7.68 (3H,m), 8.06-8.11 (lH,m) IRv (KBr) cm-1: 1694 MS m/z: 529 (M+-1)
38	p	Бледожълто аморфно твърдо вещество NMR δ (CDC13) ppm: 1.15-1.31 (2H,m), 1.46 (9H,s), 1.52-1.72 (3H,m), 1.97 (2H,q,J=8Hz), 2.60-2.78 (2H,m), 2.93 (3H,s), 3.98-4.23 (2H,m), 4.79 (2H,t,J=8Hz), 7.24 (lH,dd,J=5,3.5Hz), 7.57-7.67 (4H,m), 8.03-8.08 (lH,m) IRv (KBr) cm-1: 1692 MS m/z: 545 (M+-1)

Пример	-Rl	R3-	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
39	-Ph	BocN^X xL	Безцветни кристали (AcOEt) Т.т.: 204-205°С Елементен анализ на C28H30F3N5O2 Изчислено % С, 63.99; Н, 5.75; N, 13.33 Намерено % С, 63.77; Н, 5.68; N, 13.35
40	p	BocN^X Хч	Бледокафяви кристали NMR δ (DMSO-d6) ppm: 1.37 (9H,s), 2.32 (4H,t,J=5Hz), 2.90 (2H,t,J=6.5Hz), 3.17 (4H,t,J=5Hz), 5.02 (2H,t,J=6.5Hz), 6.34 (lH,dd,J=6,2.5Hz), 6.87 (lH,brs), 7.10 (lH,brs), 7.83 (lH,t,J=8Hz), 7.88 (lH,t,J=8Hz), 8.28 (lH,d,J=8Hz), 8.55 (lH,d,J=8Hz), 11.73 (lH,brs) IRv(KBr) cm-1:3460, 1692 MS m/z: 513 (M+-1)
41	-Ph	X BocN^^X^	Безцветни люспи (EtOH) Т.т.: 189-190°C Елементен анализ на C28H29F3N4O3 Изчислено % С, 63.87; Н, 5.55; N, 10.64 Намерено % С, 63.87; Н, 5.50; N, 10.68
42	нр	X BocN^y^	Бледооранжеви игли (МеОН) Т.т.: 219-220°С Елементен анализ на C26H28F3N5O3 Изчислено % С, 60.57; Н, 5.47; N, 13.58 Намерено % С, 60.43; Н, 5.34; N, 13.57
43	-Ph	a 1 Boc	Бледожълто-кафяви кристали (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 161-162°С Елементен анализ на С29НЗ1F3N4O2 Изчислено % С, 66.40; Н, 5.96; N, 10.68 Намерено % С, 66.51; Н, 6.09; N, 10.70
44	Ρ	a 1 Boc	Безцветни кристали (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 183.5-184.5°С Елементен анализ на C27H30F3N5O2 Изчислено % С, 63.15; Н, 5.89; N, 13.64 Намерено % С, 63.00; Н, 5.80; N, 13.56

pi

Пример	-RI	R3-	Физични свойства [сол] (Рекристализационен разтворител)
45	ο ΓΝ	1 Boo	Безцветни кристали (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 168.5-169.5°С Елементен анализ на C28H28F3N5O2S Изчислено % С, 58.74; Н, 5.31; N, 13.17 Намерено % С, 58.90; Н, 5.32; N, 13.18
46	-Ph	BocN^^	Безцветни игли (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 219-221 °C Елементен анализ на C31H33F3N4O2 Изчислено % С, 67.62; Н, 6.04; N,10.18 Намерено % С, 67.52; Н, 6.16; N, 10.11
47	p	fc- BocN^7	Бледооранжеви люспи (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 158-160°С Елементен анализ на C29H32F3N5O2 · 1/4Н2О Изчислено % С, 64.02; Н, 6.02; N, 12.87 Намерено % С, 63.98; Н, 5.94; N, 12.26
48	-Ph	BocHN-	Безцветни кристали (AcOEt) Т.т.: 222.5-224°С Елементен анализ на C24H23F3N4O2 Изчислено % С, 63.15; Н, 5.08; N, 12.27 Намерено % С, 63.16; Н, 5.06; N, 12.26
t 49	нр	BocHN-	Безцветни кристали (AcOEt- iso-Pr2O) Т.т.: 166-169°С (разлагане) Елементен анализ на C22H22F3N5O2 Изчислено % С, 59.32; Н, 4.98; N, 15.72 Намерено % С, 59.44; Н, 5.02; N, 15.42
50	-Ph	Me2N-	Бледокафяви кристали [фумарат](ЕЮН) Т.т.: 205.5-207.5°С (разлагане) Елементен анализ на C21H19F3N4 · 1/2C4N4O2 Изчислено % С, 62.44; Н, 4.78; N, 12.66 Намерено % С, 62.28; Н, 4.97; N, 12.69
51	p	Me2N-	Бледокафяви кристали [фумарат](ЕЮН) Т.т.: 228-230°С (разлагане) Елементен анализ на C19H18F3N5 · 1/2C4N4O2 Изчислено % С, 58.47; Н, 4.67; N, 16.23 Намерено % С, 58.31; Н, 4.72; N,16.14

Пример	-R1	-R2	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
52	-Ph	>7	Бледокафяви кристали (AcOEt-iso-Pr2O) Т.т.: 150-151°С Елементен анализ на СЗ 1H36N4O2 Изчислено % С, 74.97; Н, 7.31; Ν, 11.28 Намерено % С, 74.62; Н, 7.25; Ν, 11.09
53	Р		Безцветни игли (AcOEt) Т.т.: 196-197.5°С Елементен анализ на C29H35N5O2 Изчислено % С, 71.72; Н, 7.26; N, 14.42 Намерено % С, 71.57; Н, 7.27; N, 14.38
54	-Ph	-Ph	Безцветни игли (AcOEt) Т.т.: 181-182°С Елементен анализ на C34H36N4O2 Изчислено % С, 76.66; Н, 6.81; N, 10.52 Намерено % С, 76.49; Н, 6.80; N, 10.50
55	нр	-Ph	Кафяви кристали (EtOH) Т.т.: 198.5.5-200°С Елементен анализ на C32H35N5O2 · 1/4Н2О Изчислено % С, 73.05; Н, 6.80; N, 13.31 Намерено % С, 73.04; Н, 6.71; N, 13.27
56	-Ph	Υ)	Безцветни кристали (МеОН) Т.т.: 214.5-216°С Елементен анализ на C32H34N4O3 Изчислено % С, 73.54; Н, 6.56; N, 10.72 Намерено % С, 73.43; Н, 6.54; N, 10.66
57	-Ph		Безцветни кристали (МеОН-AcOEt) Т.т.: 221.5-222.5°С Елементен анализ на C32H34N4O2S Изчислено % С, 71.35; Н, 6.36; N, 10.40 Намерено % С, 71.21; Н, 6.27; N, 10.34

Пример 58

Tert-бутилов 4-[2-(4-меркапто-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]квинолин-1ил)етил]-1-пиперидинкарбоксилат

Смес от 1.00 g tert-бутилов 4-[2-(4-хлоро-2-фенил-1Н-имидазо[4,5с]квинолин-1-ил)етил]-1-пиперидинкарбоксилат, 0.62 g тиоурея и 20 ml етанол се загрява до 100°С в продължение на 2 часа като етанолът се изпарява. Реакционната смес се оставя да се охлади и се допълва с 1.4 ml триетиламин. Утаените кристали се събират чрез филтрация и се промива последователно с вода и метанол до получаването на 0.75 g бледокафяви кристали. Кристалите се пречистват чрез хроматография върху колона силика гел като за елюиращ разтворител се използва етилацетат до получаването на 0.57 g безцветни кристали. Рекристализация от смес от етилацетат и метанол дава безцветни кристали с температура на топене от 253 до 258°С (разлагане).

Елементен анализ на C28H32N4O2S ’ 1/4Н₂О

Изчислено % С, 68.19; Н, 6.64; N, 11.36

Намерено % С, 68.34; Н, 6.52; N, 11.37

Пример 59

Tert-бутилов 4-[2-(4-циано-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]квинолин-1ил)етил] -1-пиперидинкарбоксилат

Към разтвор на 0.37 g 5-оксид на l-[2-[4-(l-tertбутоксикарбонил)пиперидил]етил]-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]квинолин и 0.13 ml цианотриметилсилан в 7.4 ml тетрахидрофуран се добавя на капки при стайна температура разтвор на 0.26 ml 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен в 2.6 ml тетрахидрофуран, след което сместа се оставя да престои 2 часа. След реакцията разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху колона силика гел като за елюиращ разтворител се използва смес от етилацетат и п-хептан (1:1) до получаването на 0.24 g безцветни кристали. Рекристализация от смес от метанол и 2-пропанол дава безцветни кристали с температура на топене от 215.5 до 217°С.

Елементен анализ на C29H31N5O2

Изчислено % С, 72.33; Н, 6.49; N, 14.54

Намерено % С, 72.21; Н, 6.42; N, 14.51

Пример 60

- [2- [4-(1 -1еН-бутоксикарбонил)пиперидил] етил] -2-фенил-1Н-имид азо [4,5-с] квинолин-4-карбоксилна киселина

Смес от 0.80 g tert-бутилов 4-[2-(4-циано-2-фенил-1Н-имидазо[4,5с]квинолин-1-ил)етил]-1-пиперидинкарбоксилат, 8 ml 10 % воден разтвор на натриев хидроксид и 16 ml етанол се се оставя да престои 4 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади и се неутрализира с 10 % солна киселина, след което се коригира до pH 3-4 с 10 % воден разтвор на лимонена киселина и разтворителят се изпарява. Утаените кристали се промиват с вода до получаването на 0.72 g безцветни кристали. Рекристализация от метанол дава безцветни кристали с температура на топене от 201.5 до 204°С.

Елементен анализ на C29H32N4O4 ‘ 1/4Н₂О

Изчислено % С, 68.96; Н, 6.49; Ν, 11.09

Намерено % С, 69.03; Н, 6.27; Ν, 11.03

Пример 61

2-фенил-1-[2-(4-пиперидил)етил]-4-трифлуорометил-1Н-имидазо[4,5-с] квинолин

Към разтвор на 0.40 g tert-бутилов 4-[2-(2-фенил-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин-1-ил)етил]-1-пиперидинкарбоксилат в 3 ml 1,2дихлороетан се добавя 1 ml трифлуорооцетна киселина, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се налива във воден разтвор на калиев карбонат, след което се екстрахира с 1,2-дихлороетан. Екстрактът се изсушава и разтворителят се изпарява. Остатъкът се промиват с диизопропилетер до получаването на 0.32 g бледокафяви кристали. Рекристализация от етилацетат дава бледокафяви кристали с температура на топене от 172.5 до 173.5°С.

Елементен анализ на C24H23F3N4

Изчислено % С, 67.91; Н, 5.46; N, 13.20

Намерено % С, 67.73; Н, 5.42; N, 13.07

Съгласно метода от Пример 61 се получават и съединенията от Примери до 118.

Пример	-R1	R8-	Физични свойства [сол] (Рекристализационен разтворител)
62	аУ	Н	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (EtOH-AcOEt) Т.т.: 198.5-200.5°С (разлагане) Елементен анализ на C24H22F3IN4 CF3CO2H Изчислено % С, 47.00; Н, 3.49; N, 8.43 Намерено % С, 46.74; Н, 3.48; N, 8.43
63	X	Ме	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (EtOH-AcOEt) Т.т.: 222.5-223.5°C (разлагане) Елементен анализ на C25H24F3IN4 CF3CO2H Изчислено % С, 47.80; Н, 3.71; N, 8.26 Намерено % С, 47.65; Н, 3.73; N, 8.35
64	нр	Н	Бледокафяви кристали (МеОН) Т.т.: 280-282.5°С (разлагане) Елементен анализ на C22H22F3N5 Изчислено % С, 63.91; Н, 5.36; N, 16.94 Намерено % С, 63.72; Н, 5.36; N, 17.03
65	Р	Н	Кафяви кристали [трифлуороацетат] (AcOEt) Т.т.: 133.5-136.5°С (разлагане) Елементен анализ на C22H21F3N4O CF3CO2H 1/2Н2О Изчислено % С, 53.63; Н, 4.31; N, 10.42 Намерено % С, 53.51; Н, 4.29; N, 10.39
66	Р	Н	Бледокафяви игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 237-239°С Елементен анализ на C22H21F3N4S CF3CO2H 1/4Н2О Изчислено % С, 52.50; Н, 4.13; N, 10.20 Намерено % С, 52.46; Н, 4.19; N, 10.27

^ΗΝΠ

Пример	-RI	Физични свойства [сол] (Рекристализационен разтворител)
67	A / Me	Бледокафяви игли [трифлуороацетат] (2-РгОН) Т.т.: 159-161°С Елементен анализ на C23H23F3N4S . CF3CO2H . 1/4Н2О Изчислено % С, 53.33; Н, 4.39; N, 9.95 Намерено % С, 53.19; Н, 4.28; N, 9.95
68	Me	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 208.5-211 °C (разлагане) Елементен анализ на C23H23F3N4S . CF3CO2H . 1/4Н2О Изчислено % С, 53.33; Н, 4.39; N, 9.95 Намерено % С, 53.30; Н, 4.34; N, 10.03
69	hO >=N	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (MeOH-2-PrOH) Т.т.: 283-284°С Елементен анализ на C21H21F3N6 . CF3CO2H . Н2О Изчислено % С, 50.55; Н, 4.43; N, 15.38 Намерено % С, 50.43; Н, 4.31; N, 15.41
70	O )—N	Бледокафяви игли (AcOEt) Т.т.: 199-200°С Елементен анализ на C21H20F3N5S Изчислено % С, 58.46; Н, 4.67; N, 16.23 Намерено % С, 58.28; Н, 4.72; N, 16.05
71		Безцветни кристали [трифлуороацетат] (AcOEt-EtOH) Т.т.: 182.5-184°С Елементен анализ на C24H29F3N4 . CF3CO2H Изчислено % С, 57.35; Н, 5.55; N, 10.29 Намерено % С, 57.18; Н, 5.49; N, 10.33

Пример	-R1	Физични свойства [сол] (Рекристализационен разтворител)
72	-Ph	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (МеОН) Т.т.: 241-242.5°C (разлагане) Елементен анализ на C24H24C1F3N4 . CF3CO2H Изчислено % С, 54.51; Н, 4.05; Ν, 9.78 Намерено % С, 54.53; Н, 4.14; Ν, 9.93
73	Ρ	Бледокафяви кристали [трифлуороацетат] (МеОН) Т.т.: 244-246°С (разлагане) Елементен анализ на C22H21C1F3N5 . CF3CO2H . 3/4Н2О Изчислено % С, 50.10; Н, 4.12; Ν, 12.17 Намерено % С, 50.23; Н, 4.07; Ν, 12.36
74	ο ΓΝ	Бледокафяви кристали (МеОН) Т.т.: 232.5-234°С (разлагане) Елементен анализ на C21H19C1F3N5S Изчислено % С, 54.13; Н, 4.11; Ν, 15.03 Намерено % С, 54.20; Н, 4.24; Ν, 15.04
75	ην/;	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (МеОН) Т.т.: 290-295°C (разлагане) Елементен анализ на C21H20C1F3N6 . CF3CO2H Изчислено % С, 49.08; Н, 3.76; Ν, 14.93 Намерено % С, 49.11; Н, 3.80; Ν, 14.83
76		Безцветни кристали [трифлуороацетат] (MeOH-AcOEt) Т.т.: 219-221 °C (разлагане) Елементен анализ на C22H20C1F3N4O . CF3CO2H Изчислено % С, 51.21; Н, 3.76; N, 9.95 Намерено % С, 51.17; Н, 3.75; N, 10.04
77	Ρ	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (MeOH-AcOEt) Т.т.: 217-219°С (разлагане) Елементен анализ на C22H20C1F3N4S . CF3CO2H. 1/2Н2О Изчислено % С, 49.03; Н, 3.77; N, 9.53 Намерено % С, 49.03; Н, 3.71; N, 9.56
78	ρ	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (МеОН) Т.т.: 246-248°С (разлагане) Елементен анализ на C23H26C1F3N4 . CF3CO2H Изчислено % С, 53.15; Н, 4.82; N, 9.92 Намерено % С, 53.27; Н, 4.83; N, 9.94

Пример	-RI	R9	Физични свойства [сол] (Рекристализационен разтворител)
79	Ό	C1	Бледокафяви кристали [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 236-237°С (разлагане) Елементен анализ на C24H28C1F3N4 . CF3CO2H Изчислено % С, 53.94; Н, 5.05; N, 9.68 Намерено % С, 53.67; Н, 5.05; N, 9.71
80	-Ph	F	Бледожълти люспи [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 240-242°С (разлагане) Елементен анализ на C24H22F4N4 . CF3CO2H Изчислено % С, 56.12; Н, 4.17; N, 10.07 Намерено % С, 55.98; Н, 4.25; N, 10.13
81	Ρ	F	Бледосиви игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 252-254°С (разлагане) Елементен анализ на C22H21F4N5 . CF3CO2H . 1/2Н2О Изчислено % С, 51.99; Н, 4.18; N, 12.63 Намерено % С, 51.92; Н, 4.26; N, 12.74
82	ο	F	Бледожълти игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 236-237°С (разлагане) Елементен анализ на C21H19F4N5S . CF3CO2H Изчислено % С, 49.02; Н, 3.58; N, 12.43 Намерено % С, 48.72; Н, 3.77; N, 12.36
83	ΗΝζΡ Ρ=Ν	F	Безцветни люспи [трифлуороацетат] (МеОН) Т.т.: 249-250°С (разлагане) Елементен анализ на C21H20F4N6 . CF3CO2H . Н2О Изчислено % С, 48.94; Н, 4.11; N, 14.89 Намерено % С, 48.80; Н, 4.17; N, 15.01
84		F	Бледожълти игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 239-241 °C (разлагане) Елементен анализ на C22H20F4N4O . CF3CO2H . 1/4Н2О Изчислено % С, 52.32; Н, 3.93; N, 10.17 Намерено % С, 52.26; Н, 3.82; N, 10.26
85	ρ	F	Бледожълти люспи [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 234-235°С (разлагане) Елементен анализ на C22H20F4N4S . CF3CO2H . Н2О Изчислено % С, 49.66; Н, 3.99; N, 9.65 Намерено % С, 49.71; Н, 3.99; N, 9.67

Пример	-R1	Физични свойства [сол] (Рекристализационен разтворител)
86	-Ph	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 234-235°C (разлагане) Елементен анализ на C25H25F3N4 . CF3CO2H Изчислено % С, 58.69; Н, 4.74; N, 10.14 Намерено % С, 58.44; Н, 4.82; N, 10.01
87		Сиво-кафяви кристали [трифлуороацетат] (МеОН) Т.т.: 280-284°С (разлагане) Елементен анализ на C23H24F3N5 . CF3CO2H . 3/4Н2О Изчислено % С, 54.10; Н, 4.81; N, 12.62 Намерено % С, 54.14; Н, 4.66; N, 12.70
88	o / N	Бледи жълто-кафяви игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 239-241 °C (разлагане) Елементен анализ на C22H22F3N5S . CF3CO2H . 1/4Н2О Изчислено % С, 51.11; Н, 4.20; N, 12.42 Намерено % С, 50.97; Н, 4.01; N, 12.43
89	hnY r*	Бледожълти игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 303-305°С (разлагане) Елементен анализ на C22H23F3N6 . CF3CO2H . Н2О Изчислено % С, 51.43; Н, 4.68; N, 14.99 Намерено % С, 51.35; Н, 4.39; N, 15.09
90	°я	Бледи жълто-кафяви игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 232-234°С (разлагане) Елементен анализ на C23H23F3N4O . CF3CO2H . Н2О Изчислено % С, 53.57; Н, 4.68; N, 10.00 Намерено % С, 53.39; Н, 4.65; N, 10.00
91	p	Бледожълти люспи [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 236-238°С (разлагане) Елементен анализ на C23H23F3N4S . CF3CO2H . 1/2Н2О Изчислено % С, 52.91; Н, 4.44; N, 9.87 Намерено % С, 52.64; Н, 4.27; N, 9.82
92	Я z OH	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (2-PrOH-AcOEt) Т.т.: 161-162°С Елементен анализ на C25H25F3N4O . 5/4CF3CO2H Изчислено % С, 55.32; Н, 4.43; N, 9.38 Намерено % С, 55.22; Н, 4.28; N, 9.45

Пример	-R1	Физични свойства [сол] (Рекристализационен разтворител)
93	-Ph	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 218-219°С (разлагане) Елементен анализ на C25H25F3N4 CF3CO2H Изчислено % С, 58.69; Н, 4.74; N,10.14 Намерено % С, 58.43; Н, 4.82; N, 10.05
94	HN^X?	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (МеОН) Т.т.: 233-234°С (разлагане) Елементен анализ на C23H24F3N5 CF3CO2H 1/2Н2О Изчислено % С, 54.54; Н, 4.76; N, 12.72 Намерено % С, 54.27; Н, 4.79; N, 12.72
95		Бледожълти игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 243-245°С (разлагане) Елементен анализ на C22H22F3N5S CF3CO2H Изчислено % С, 51.52; Н, 4.14; N, 12.52 Намерено % С, 51.61; Н, 3.98; N, 12.70
96	HNZZ; P	Безцветни игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 306-308°С (разлагане) Елементен анализ на C22H23F3N6 CF3CO2H 1/4Н2О Изчислено % С, 52.70; Н, 4.51; N, 15.36 Намерено % С, 52.79; Н, 4.33; N, 15.37
97	p	Бледокафяви игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 232-234°С (разлагане) Елементен анализ на C23H23F3N4O CF3CO2H I/2H2O Изчислено % С, 54.45; Н, 4.57; N, 10.16 Намерено % С, 54.57; Н, 4.37; N, 10.24
98	P	Бледожълти игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 227-229°С (разлагане) Елементен анализ на C23H23F3N4S ’ CF3CO2H 1/4Н2О Изчислено % С, 53.33; Н, 4.39; N, 9.95 Намерено % С, 53.32; Н, 4.27; N, 9.76

d!

Пример	-RI	R3-	Физични свойства [сол] (Рекристализационен разтворител)
99	-Ph	!.^nx	Бледокафяви кристали (AcOEt) Т.т.: 187-188°С Елементен анализ на C23H22F3N5 Изчислено % С, 64.93; Н, 5.21; N, 16.46 Намерено % С, 64.84; Н, 5.26; N, 16.38
100	Hp	HN-^p	Безцветни игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 209-210.5°С Елементен анализ на C21H21F3N6 . CF3CO2H Изчислено % С, 52.27; Н, 4.20; N, 15.90 Намерено % С, 52.00; Н, 4.17; N, 15.98
101	-Ph		Безцветни игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 224-228°С (разлагане) Елементен анализ на C23H21F3N4O . CF3CO2H . 1/4Н2О Изчислено % С, 55.10; Н, 4.16; N, 10.28 Намерено % С, 54.84; Н, 4.13; N, 10.34
102	P	rp HNx>\	Бледожълти люспи [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 254-258°С (разлагане) Елементен анализ на C21H20F3N5O . CF3CO2H Изчислено % С, 52.18; Н, 4.00; N, 13.23 Намерено % С, 52.10; Н, 4.16; N, 13.45
103	-Ph	a H	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (AcOEt-EtOH) Т.т.: 229.5-231.5°С (разлагане) Елементен анализ на C24H23F3N4 . CF3CO2H Изчислено % С, 57.99; Н, 4.49; N, 10.40 Намерено % С, 57.94; Н, 4.42; N, 10.46
104	P	a H	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (МеОН) Т.т.: 238.5-240°С (разлагане) Елементен анализ на C22H22F3N5 . CF3CO2H Изчислено % С, 54.65; Н, 4.40; N, 13.28 Намерено % С, 54.61; Н, 4.25; N,13.41

Пример	-R1	R3-	Физични свойства [сол] (Рекристализационен разтворител)
105	о Г	α Η	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (МеОН) Т.т.: 235.5-237.5°С (разлагане) Елементен анализ на C21H20F3N5O . CF3CO2H Изчислено % С, 50.64; Н, 3.88; Ν, 12.84 Намерено % С, 50.53; Н, 3.79; Ν, 12.90
106	-Ph	ΗΝ-^^	Безцветни игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 249-251 °C (разлагане) Елементен анализ на C26H25F3N4 . CF3CO2H Изчислено % С, 59.57; Н, 4.64; N, 9.92 Намерено % С, 59.27; Н, 4.91; N, 9.99
107	Ρ	Α-	Бледожълти игли [трифлуороацетат] (EtOH) Т.т.: 263-265°С (разлагане) Елементен анализ на C24H24F3N5 . CF3CO2H Изчислено % С, 56.42; Н, 4.55; N, 12.65 Намерено % С, 56.22; Н, 4.59; N, 12.62
108	-Ph	Η2Ν-	Безцветни кристали (AcEt) Т.т.: 174.5-175.5°С Елементен анализ на C19H15F3N4 Изчислено % С, 64.04; Н, 4.24; N, 15.72 Намерено % С, 63.89; Н, 4.25; N, 15.67
109	p	Η2Ν-	Бледокафяви кристали (AcOEt) Т.т.: 195.5-196.5°С Елементен анализ на C17H14F3N5 Изчислено % С, 59.13; Н, 4.09; N, 20.28 Намерено % С, 59.09; Н, 4.14; N, 20.19

Пример	-RI	-R2	Физични свойства [сол] (Рекристализационен разтворител)
110	-Ph		Бледокафяви кристали [фумарат] (МеОН) Т.т.: 142.5-147°С (разлагане) Елементен анализ на C26H28N4 · 1/2С4Н4О4 · 3/4Н2О Изчислено % С, 71.85; Н, 6.78; Ν, 11.97 Намерено % С, 71.92; Н, 6.61; Ν, 11.91
111	Hp	>7	Бледокафяви игли (EtOH) Т.т.: 212-213.5°С Елементен анализ на C24H27N5 · 1/2Н2О .Изчислено % С, 73.07; Н, 7.15; N, 17.75 Намерено % С, 73.17; Н, 7.04; N, 17.59
112	-Ph	-Ph	Безцветни игли (MeOH-EtOH) Т.т.: 209-211°С Елементен анализ на C29H28N4 Изчислено % С, 80.52; Н, 6.52; N, 12.95 Намерено % С, 80.26; Н, 6.57; N, 12.92
113	p	-Ph	Бледокафяви кристали (DMF-H2O) Т.т.: 268-270°С Елементен анализ на C27H27N5 · 1/2Н2О Изчислено % С, 75.32; Н, 6.56; N, 16.27 Намерено % С, 75.12; Н, 6.43; N, 16.36
114	-Ph	X)	Безцветни кристали (МеОН) Т.т.: 224.5-225.5°С Елементен анализ на C27H26N4O Изчислено % С, 76.75; Н, 6.20; N, 13.26 Намерено % С, 76.76; Н, 6.19; N, 13.22
115	-Ph	Y)	Безцветни кристали (МеОН-С1СН2 СН2С1) Т.т.: 210-212°С Елементен анализ на C27H26N4S Изчислено % С, 73.94; Н, 5.98; N, 12.77 Намерено % С, 73.91; Н, 5.92; N, 12.61

Пример	R2	Физични свойства [сол] (Рекристализационен разтворител)
116	SH	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (MeOH-DMF) Т.т.: 251-255°С (разлагане) Елементен анализ на C23H24N4S . CF3CO2H . 1/4Н2О Изчислено % С, 59.22; Н, 5.07; N, 11.05 Намерено % С, 59.07; Н, 5.05; N, 11.29
117	CN	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (МеОН-2-ΡιΌΗ) Т.т.: 245-251 °C (разлагане) Елементен анализ на C24H23N5 . CF3CO2H . 1/4Н2О Изчислено % С, 62.46; Н, 4.94; N, 14.01 Намерено % С, 62.63; Н, 4.88; N, 14.22
118	СО2Н	Безцветни кристали [трифлуороацетат] (МеОН) Т.т.: 212-215°С Елементен анализ на C24H24N4O2 . CF3CO2H . 1/4Н2О Изчислено % С, 60.17; Н, 4.95; N, 10.80 Намерено % С, 59.98; Н, 5.14; N, 11.03

Пример 119 ]Ч-[2-(2-фенил-4-трифлуорометил-1Н-имидазо[4,5-с]квинолин-1-ил) етил] ацетамид

Към разтвор на 0.50 g 1-(2-аминоетил)-2-фенил-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин в 3 ml пиридин се добавят на капки 0.28 ml оцетен анхидрид, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа. Реакционната смес се допълва с вода и се коригира до pH 4 с 10 % солна киселина. Утаените кристали се събират чрез филтрация и се промиват последователно с вода и диизопропилетер до получаването на 0.45 g безцветни кристали. Рекристализация от етилацетат дава бледокафяви кристали с температура на топене от 217 до 218°С.

Елементен анализ на C21H17F3N4O

Изчислено % С, 63.31; Н, 4.30; N, 14.06

Намерено % С, 63.46; Н, 4.32; N,14.10

Пример 120

М-[2-(2-фенил-4-трифлуорометил-1Н-имидазо[4,5-с]квинолин-1-ил) етил] метансулфонамид

Към разтвор на 0.50 g 1-(2-аминоетил)-2-фенил-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин и 0.2 ml триетиламин в 5 ml тетрахидрофуран се добавят 0.11 ml метансулфонилхлорид, след което сместа се разбърква при С стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се допълва с вода и утаените кристали се събират чрез филтрация и се промиват последователно с вода и диизопропилетер до получаването на 0.49 g безцветни кристали. Рекристализация от етилацетат дава бледокафяви кристали с температура на топене от 224.5 до 225°С.

Елементен анализ на C20H17F3N4O2S

Изчислено % С, 55.29; Н, 3.94; N, 12.90

Намерено % С, 55.30; Н, 3.94; N, 12.70

Съгласно метода от Пример 120 се получават и съединенията от Примери с 121 ДО 125.

Пример	-R1	R4	Физични свойства (Рекристализационен разтворител)
121	-Ph	PhCO	Безцветни кристали (AcOEt) Т.т.: 256-256.5°С Елементен анализ на C26H19F3N4O Изчислено % С, 67.82; Н, 4.16; N, 12.17 Намерено % С, 67.86; Н, 4.19; N, 12.18

122	-Ph	EtO2C	Безцветни кристали (AcOEt) Т.т.: 232.5-233.5°С Елементен анализ на C22H19F3N4O2 Изчислено % С, 61.68; Н, 4.47; N, 13.08 Намерено % С, 61.74; Н, 4.53; N, 13.04
123	-Ph	Р ο ο	Безцветни кристали (AcOEt) Т.т.: 227.5-228.5°С Елементен анализ на C25H18F3N5O Изчислено % С, 65.07; Н, 3.93; N, 15.18 Намерено % С, 65.05; Н, 4.01; N, 15.13
124	-Ph	С1СН2СО	Безцветни кристали (AcOEt) Т.т.: 230.5-231.5°С Елементен анализ на C2iH16C1F3N4O Изчислено % С, 58.27; Н, 3.73; N, 12.94 Намерено % С, 58.23; Н, 3.78; N, 12.89
125	„р	С1СН2СО	Бледокафяви кристали (AcOEt) Т.т.: 234-235°С Елементен анализ на C19H15CIF3N5O Изчислено % С, 54.10; Н, 3.58; N, 16.60 Намерено % С, 54.15; Н, 3.61; N, 16.63

Пример 126 2-метиламино-1Ч-[2-[2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-1Н-имидазо[4,5с]квинолин-1-ил]-етил]ацетамид

Към 0.30 g Т4-[2-[2-(2-пирол)-4-трифлуорометил-1Н-имидазо[4,5с]квинолин-1-ил]-етил]ацетамид се добавят 6 ml 40 % метанолов разтвор на метиламин, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. След реакцията разтворителят се изпарява, остатъкът се допълва с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива с наситен солен разтвор, изсушава се и разтворителят се изпарява, след което полученият остатък се промива с диизопропилетер до получаването на 0.25 g бледокафяви кристали. Рекристализация от етилацетат дава безцветни кристали с температура на топене от 217.5 до219.5°С.

Елементен анализ на C20H19F3N6O

Изчислено % С, 57.69; Н, 4.60; N, 20.18

Намерено % С, 57.67; Н, 4.50; N, 20.15

Съгласно метода от Пример 126 се получават и съединенията от Примери

127 до 129.

Пример 127 2-метиламино-1\-[2-(2-фенил-4-трифлуорометил-1Н-имидазо[4,5-с] квинолин-1-ил)-етил]ацетамид

Проявление: безцветни кристали

Рекристализационен разтворител: етилацетат

Температура на топене: 208-209°С

Елементен анализ на C22H20F3N5O

Изчислено % С, 61.82; Н, 4.72; N, 16.39

Намерено % С, 61.60; Н, 4.76; N,16.17

Пример 128

2-диметиламино-№-[2-(2-фенил-4-трифлуорометил-1Н-имидазо[4,5-с] квинолин-1 -ил)-етил]ацетамид фумарат

Проявление: безцветни кристали

Рекристализационен разтворител: метанол

Температура на топене: 207.5-208°С

Елементен анализ на C23H22F3N5O З/2С4Н4О4

Изчислено % С, 56.58; Н, 4.58; Ν, 11.38

Намерено % С, 56.52; Н, 4.70; Ν, 11.57

Пример 129

2-диметиламино-№-[2-[2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-1Н-имидазо [4,5-с] квинол ин-1 -и л] -етил] ацетамид фумарат

Проявление: бледокафяви кристали

Рекристализационен разтворител: метанол

Температура на топене: 219-222°С (разлагане)

Елементен анализ на C21H21F3N6O ' I/2C4H4O4

Изчислено % С, 56.55; Н, 4.75; N, 17.21

Намерено % С, 56.58; Н, 4.80; N, 17.18

Пример 130

2-амино-Н-[2-(2-фенил-4-трифлуорометил-1Н-имидазо[4,5-с] квинолин-1-ил)-етил]ацетамид (1) М-[2-(2-фенил)-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин-1 -ил)етил]-2-фталимидоацетамид

Разтвор на 0.40 g 2-хлоро-14-[2-(2-фенил-4-трифлуорометил-1Нимидазо[4,5-с]квинолин-1-ил)-етил]ацетамид и 0.17 ml калиев фталимид в 4 ml Ν,Ν-диметилформамид се разбърква при 60°С в продължение на 16 часа. Реакционната смес се допълва с вода и утаените кристали се събират чрез филтрация, след което се промиват последователно с вода и диизопропилетер. Кристалите се пречистват чрез хроматография върху колона силика гел като за елюиращ разтворител се използва смес от етилацетат и п-хептан (2:1), след което се промиват с диизопропилетер до получаването на 0.37 g безцветни кристали. Рекристализация от смес от етилацетат дава безцветни кристали с температура на топене от 233 до 233.5°С.

Елементен анализ на C29H20F3N5O3

Изчислено % С, 64.09; Н, 3.71; N, 12.89

С Намерено % С, 64.04; Н, 3.93; N, 12.92 (2) 2-амино-М-[2-(2-фенил-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5-с]квинолин1 -ил)-етил]ацетамид

Разтвор на 0.30 g М-[2-(2-фенил-4-трифлуорометил-1Н-имидазо[4,5с]квинолин-1-ил]-етил]-2-фталимидоацетамид и 0.03 ml 90 % хидразинхидрат в 3 ml етанол се оставя да престои в продължение на 6 часа. След реакцията разтворителят се изпарява, остатъкът се допълва с вода, коригира се до pH 9 с калиев карбонат и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива с наситен солен разтвор, изсушава се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се промива с диизопропилетер до получаването на 0.19 g безцветни кристали.

Рекристализация от етилацетат дава безцветни кристали с температура на топене от 188 до 189°С.

Елементен анализ на C2iH₁₈F₃N₅O

Изчислено % С, 61.01; Н, 4.39; N, 16.94

Намерено % С, 60.96; Н, 4.36; N, 16.94

Съгласно метода от Пример 130 се получават и съединението от Пример 131.

Пример 131

2-aMHHo-N- [2- [2-(2-пирол и л)-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо [4,5-с] квинолин-1-ил]-етил]ацетамид фумарат (1) 2-фталимидо-Н-[2-[2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил-1 Н-имидазо[4,5с]квинолин-1 -ил]-етил]ацетамид

Проявление: бледокафяви кристали

Рекристализационен разтворител: етилацетат

Температура на топене: 278.5-280.5°С (разлагане)

Елементен анализ на C27Hi₉F₃N6O₃

Изчислено % С, 60.90; Н, 3.60; N, 15.78

Намерено % С, 60.76; Н, 3.74; N, 15.71 (2) 2-амино-№[2-[2-(2-пиролил)-4-трифлуорометил- 1Н-имидазо[4,5-с] квинолин-1 -ил]-етил]ацетамид фумарат

Проявление: бледокафяви кристали

Рекристализационен разтворител: метанол

Температура на топене: 176-177°С (разлагане)

Елементен анализ на C19H17F3N6O С4Н4О4 1/4Н₂О

Изчислено % С, 52.82; Н, 4.14; N, 16.07

Намерено % С, 52.71; Н, 4.21; N, 16.31

По-долу ще бъдат дадени пример за отличния ефект на съединенията съгласно изобретението, експерименталните резултати за инхибиторното действие срещу продукцията на TNF-алфа и IL-1 бета в човешки клетки.

1. Получаване на кръвни клетки за култура

Чрез венепункция се взимат по 50 mL пълна кръв от всеки здрав, възрастен доброволец и всяка проба се поставя в пластмасови епруветки, всяко от които съдържа по 170 pL Novo-хепарин 1000 (произведен от Novo-Nordisk). След това РВМС (мононуклеарни клетки от периферна кръв) се разделят с помощта на епруветка за разделяне на лимфоцити LeucoPREP™ (произведен от Becton Dickinson), след което се културурат с RPMI среда (произведена от Nissui Pharmaceutical Co.), съдържаща 2 mM L-глутамин (произведен от Life Technologies), разтвор на 2.5 U/mL пеницилин - 2.5 pg/L стрептомицин (произведен от Life Technologies), 10 % телешки зародишен серум (произведен от Intergen Company) с концентрация 1 х 10⁶ клетки/mL.

2. Получаване на тестови съединения

Тестовите съединения се разтварят, доколкото е възможно, в дестилирана вода с много висока чистота, диметилсулфоксид или 0.1 М солна киселина при концентрация 20 рМ, след което се разреждат с физиологичен разтвор и се използват.

3. Обработване на клетките с медикаменти

Към всяка плака с 96 ямки (плака за тъканни култури MicroTest III™; произведена от Becton Dickinson), съдържаща 10 pL разтвор на тестови съединения в адекватни концентрации, се добавят сто и осемдесет pL от приготвените човешки РВМС. След 30 минути се добавят 10 pL липозахарид (ЛПЗ) с концентрация 20 pg/mL и клетките в ямките се покриват с пластмасов капак и се инкубират в продължение на 16 часа при 37°С в атмосфера с 5 % СО₂.

4. Измерване на човешки TNF-алфа и IL-1 бета

Нивата на човешки TNF-алфа и IL-1 бета в супернатантата на културата се измерват с анализиращ метод на ензимоподобен имуносорбент със сандвичева структура. Микротитърните плаки с 96-ямки се покриват с разредени антицитокининови антитела (улавяне/първо-антитяло). След промиване на плаките супернатантата на културата се разрежда подходящо, добавя се към всяка ямка и се инкубира. Детекция/второ-антитяло срещу цитокинин и HRP (хрянова пероксидаза)-свързан/трето-антитяло срещу детект-антитялото се добавят последователно към плаките чрез интерпозиращ промиващ метод. След последното промиване се извършва реакция на колориметрично количествено измерване като във всяка ямка се добавя разтвор на тетраметилбензидин (произведен от DAKO). След прекратяване на реакцията с добавяне на 0.5 М сярна киселина се измерва оптичната абсорбция на всяка ямка при 450 nm с МVmaxTM кинетичен микротитърен четец (произведен от Molecular Devices). Концентрацията на цитокинини се определя с количествен софтуер Softmax™ (произведен от Molecular Devices) в сравнение с калибровъчна крива на съответни рекомбинантни цитокинини като стандарт. За измерването на човешки INF-алфа се използват моноклонални миши античовешки INF-алфа (произведени от ENDOGEN), поликлонални заешки античовешки INF-алфа (произведени от Pharma Biotechnologie Hannover), свързани с пероксидаза магарешки антизаешки IgG антитела (произведени от Jackson ImmunoRes. Labs.) и рекомбинантни човешки INF-алфа (произведени от INTERGEN Company), съответно, за улавяне-, детекция-, HRP-свързани антитела и за стандарт за калибрационната крива. При измерването на IL-1 бета се използват моноклонални античовешки IL-1 бета (произведени от Cistron), поликлонални овчи античовешки IL-1 бета (произведени от Biogenesis), HRP-свързани магарешки антикози IgG антитела (произведени от Chemicon International) и рекомбинантни човешки IL-1 бета (произведени от R&D Systems), съответно, за улавяне-, детекция-, HRP-свързани антитела и за стандарт за калибрационната крива.

Активността на тестовите съединения, както върху TNF-алфа, така и върху IL-1 бета, е изразена като процент на инхибирана продукция на цитокинин, изчислен на базата на следното уравнение.

Инхибиторен процент (%) 82 r

1ч.

Продукция на цитокинин в клетки, третирани с тестови съединения х 100

Продукция на цитокинин в клетки, третирани с разтворител

Резултатите са показани в Таблица 32 и Таблица 33.

Таблица 32: Инхибиращо действие срещу продукция на TNF-алфа в човешки клетки

Тестови съединения	Приети концентрации (pmol/L)
0.01	0.03	0.10	0.3	1.0
Пример 102	96	84	25	23	27

Таблица 33: Инхибиращо действие срещу продукция на IL-1 бета в човешки клетки

Тестови съединения	Приети концентрации (prnol/L)
0.01	0.03	0.10	0.3	1.0
Пример 102	81	67	48	0	0

Тези резултати ясно показват, че съединенията съгласно изобретението имат отлично инхибиращо действие срещу продукцията на TNF-алфа и IL-1 бета.

Съединенията съгласно изобретението имат подобрено инхибиращо действие срещу продукцията на TNF-алфа и IL-1 бета и са полезни като медикаменти за превантивно или терапевтично лечение на заболявания, при които участват цитокинини.

Claims (10)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Производни на 1Н-имидазопиридин, представени със следната обща формула (I), или техни съответни соли:

   N н R² (I) където R¹ представлява водороден атом, алкилова група, която може да бъде заместена, циклоалкилова група, която може да бъде заместена, или арилова 'У група, която може да бъде заместена; R представлява циклоалкилова група, която може да бъде заместена, алкилова група, която може да бъде заместена, арилова група, която може да бъде заместена, циано група, меркапто група, карбоксилна група или карбамоилова група; пръстенът А представлява хомоцикличен или хетероцикличен пръстен, който може да бъде заместен; R³ представлява амино група, която може да бъде заместена, или наситена азотсъдържаща хетероциклична група, която може да бъде заместена; и k представлява цяло число от 0 до 3; при условие, че се изключват съединенията, при които R³ представлява наситена азот-съдържаща хетероциклична група, която може да бъде заместена, и R² представлява незаместена алкилова група.
2. 2. Производни на 1Н-имидазопиридин, представени със следната обща формула (II), или техни съответни соли: където R¹ представлява водороден атом, алкилова група, която може да бъде заместена, циклоалкилова група, която може да бъде заместена, или арилова група, която може да бъде заместена; R представлява циклоалкилова група, която може да бъде заместена, алкилова група, която може да бъде заместена, арилова група, която може да бъде заместена, циано група, меркапто група, карбоксилна група или карбамоилова група; пръстенът А представлява хомоцикличен или хетероцикличен пръстен, който може да бъде заместен; k представлява цяло число от 0 до 3; R³ представлява група, представена със следната формула (III):

   където R⁴, R⁵, R⁶ могат да бъдат еднакви или различни и представляват водороден атом, алкилова група, която може да бъде заместена, бензилова група, която може да бъде заместена, трифенилметилова група, ацилова група, която може да бъде заместена, алкоксикарбонилна група, която може да бъде заместена, бензилоксикарбонилна група, която може да бъде заместена, тиокарбамоилова група, която може да бъде заместена, алкансулфонилова група, която може да бъде заместена, бензенсулфонилова група, която може да бъде заместена, или амидино група, която може да бъде заместена; Y представлява кислороден, серен или азотен атом, група, представена с СН₂, СН или NH, или единична връзка; и m и η могат да бъдат еднакви или различни и представляват цяло число от 0 до 2, при условие, че, когато R³ представлява група, представена със следната формула (IV):

   R² не представлява незаместена алкилова група.
3. 3. Съединение или негова съответна сол съгласно претенция 1 или претенция 2, характеризиращи се с това, че пръстен А представлява бензенов пръстен, който може да бъде заместен, или тиофенов пръстен, който може да бъде заместен.
4. 4. Съединение или негова съответна сол съгласно всяка претенция от 1 до 3, характеризиращи се с това, че R представлява трифлуорометилова група.
5. 5. Медикамент, характеризиращ се с това, че включва съединението или негова съответна фармакологично приемлива сол съгласно всяка претенция от 1 до 4 като активна съставка.
6. 6. Медикамент съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че се използва за превантивно и/или терапевтично лечение на заболявания, които включват цитокинини.
7. 7. Медикамент съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че цитокининът е тумор-некротизиращ фактор (TNF) или интерлевкин-1 (IL-1).
8. 8. Инхибитор срещу продукцията на цитокинин, характеризиращ се с това, че включва като активна съставка съединението или негова съответна фармакологично приемлива сол съгласно всяка претенция от 1 до 4.
9. 9. Приложение на съединението или негова съответна фармакологично приемлива сол съгласно всяка претенция от 1 до 4 за превантивно и/или терапевтично лечение на заболявания, които включват цитокинини [коригирана].
10. 10. Приложение на съединението или негова съответна фармакологично приемлива сол съгласно всяка претенция от 1 до 4 за производството на медикамент съгласно всяка претенция от 5 до 7.