JP2006519877A - 1−アミノ1h−イミダゾキノリン - Google Patents
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Abstract
1−アミノ1H−イミダゾキノリン化合物、化合物を含有する医薬品組成物、中間体、およびこれらの化合物の製造方法、および動物において、およびウィルス性および新生物疾患をはじめとする疾患の治療において、サイトカイン生合成を調節するためのこれらの化合物の免疫調節物質としての使用方法が開示される。
Description
本発明は、1−アミノ1H−イミダゾキノリン化合物、このような化合物を含有する医薬品組成物、それらの調製で使用される中間体、および免疫調節物質としてのこれらの化合物の使用に関する。
近年、免疫系を調節する化合物を見つけるための大きな努力が払われている。サイトカイン誘導および免疫調節活性が実証されているこのような化合物の例は、米国特許第4,689,338号明細書、同第4,929,624号明細書、同第5,266,575号明細書、同第5,268,376号明細書、同第5,352,784号明細書、同第5,389,640号明細書、同第5,446,153号明細書、同第5,482,936号明細書、同第5,494,916号明細書、同第5,756,747号明細書、同第6,110,929号明細書、同第6,194,425号明細書、同第6,331,539号明細書、同第6,376,669号明細書、同第6,451,810号明細書、同第6,525,064号明細書、同第6,541,485号明細書、同第6,545,016号明細書、同第6,545,017号明細書、同第6,656,938号明細書、同第6,660,735号明細書、同第6,660,747号明細書、同第6,664,260号明細書、同第6,664,264号明細書、同第6,664,265号明細書、同第6,667,312号明細書、同第6,670,372号明細書、同第6,677,347号明細書、同第6,677,348号明細書、および同第6,683,088号明細書によって開示されている。
しかし免疫調節化合物を見つける努力における重要な進展にもかかわらず、なおもサイトカイン生合成またはその他の機序の誘導によって免疫応答の側面を調節する能力を有する追加的化合物に対する、重要な科学的および医学的必要性がある。
特定の1−アミノ1H−イミダゾキノリン化合物が、サイトカイン生合成を調節することが今や分かっている。一態様では、本発明は、式IおよびII、
の化合物、より具体的には、式I−1、I−2、I−3、およびII−1
(式中、R1’、R1、R2、R2A、R3、R”、R”’、R、RA、RB、n、およびmは下で定義されるようである)の化合物およびそれらの薬剤的に許容可能な塩を提供する。
式I、I−1、I−2、I−3、II、およびII−1の化合物は、動物に投与されるとサイトカイン生合成を調節する(例えば1つ以上のサイトカインの生合成または生成を誘導または阻害する)および別のやり方で免疫応答を調節する能力のために、免疫応答調整剤(IRM)として有用である。化合物は、実施例セクションで述べる試験手順に従って試験できる。化合物は、ヒトPBMCを30〜0.014μMの濃度範囲の化合物と共に培養中でインキュベートして、培養上清中のインターフェロン(α)または腫瘍壊死因子(α)について分析することで、サイトカイン生合成の誘導について試験できる。化合物は、マウスマクロファージ細胞系Raw 264.7を例えば5μMの単一濃度の化合物と共に培養中でインキュベートして、培養上清中の腫瘍壊死因子(α)について分析して、サイトカイン生合成の阻害について試験できる。例えば1つ以上のサイトカインの生合成を誘導するなどのサイトカイン生合成を調節する能力が、このような免疫応答の変化に応答性のウィルス性疾患および新生物疾患などの多様な病状の治療において、化合物を有用にする。
別の態様では、本発明は、免疫応答調整化合物を含有する医薬品組成物を提供し、式I、I−1、I−2、I−3、II、および/またはII−1の1つ以上の化合物および/またはそれらの薬剤的に許容可能な塩を動物に投与して、動物細胞においてサイトカイン生合成を誘導する、動物においてウィルス性疾患を治療する、および/または動物において新生物疾患を治療する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式I、I−1、I−2、I−3、II、およびII−1の化合物、およびこれらの化合物の合成に有用な中間体を合成する方法を提供する。
ここでの用法では、「a」、「an」、「the」、「少なくとも1つ」および「1つ以上」は、区別なく使用される。
「含んでなる」と言う用語およびそのバリエーションが説明および請求項に現れる場合、これらの用語は、限定的意味を有さない。
上の本発明の要約は、それぞれの開示される実施形態またはあらゆる本発明の実行について述べることを意図しない。続く説明は例証的な実施形態をより詳しく例証する。様々な組み合わせで使用できる実施例のリストを通じて、ガイダンスもまた、ここで提供される。各例で列挙されるリストは、代表グループとしてのみの役目を果たし、排他的リストではないものとする。
一態様では、本発明は、式I、
(式中、
R1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4
よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
よりなる群から選択される基を形成でき、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
よりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
R7は=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
を形成でき、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数であり、
各R”は独立して水素または非妨害性置換基であり、
各R’’’は独立して非妨害性置換基であり、
nは0〜4の整数である)の1−アミノ1H−イミダゾキノリン化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
R1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4
よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
R7は=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数であり、
各R”は独立して水素または非妨害性置換基であり、
各R’’’は独立して非妨害性置換基であり、
nは0〜4の整数である)の1−アミノ1H−イミダゾキノリン化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
式Iのいくつかの実施形態では、
R”は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択される。
R”は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択される。
式Iのいくつかの実施形態では、
R”’はnが1の場合RまたはR3であり、nが2の場合Rまたは1つのRおよび1つのR3であり、またはnが3〜4の場合Rであり、
ここでRはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
R3は
−Z’−R4’、
−Z’−X’−R4’、
−Z’−X’−Y’−R4’、および
−Z’−X’−R5’よりなる群から選択され、
Z’は結合または−O−であり、
X’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって任意に中断または終結でき、1つ以上の−O−基によって任意に中断でき、
Y’は
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R11)−、
−C(R7)−、
−C(R7)−O−、
−O−C(R7)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R11)−Q−、
−C(R7)−N(R11)−、
−O−C(R7)−N(R11)−、
−C(R7)−N(OR12)−、
よりなる群から選択され、
R4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
R5’は
よりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
各R8は独立してC2~7アルキレンであり、
R10はC3~8アルキレンであり、
各R11は独立して水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキレニル、およびアリールC1~10アルキレニルよりなる群から選択され、
R12は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
A’は−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、および−N(R4’)−よりなる群から選択され、
Qは結合、−C(R7)−、−C(R7)−C(R7)−、−S(O)2−、−C(R7)−N(R11)−W−、−S(O)2−N(R11)−、−C(R7)−O−、および−C(R7)−N(OR12)−よりなる群から選択され、
Vは−C(R7)−、−O−C(R7)−、−N(R11)−C(R7)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され、
Wは結合、−C(O)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され、
cおよびdは独立して1〜6の整数であるが、ただしc+dは≦7であり、A’が−O−または−N(R4’)−の場合、cおよびdは独立して2〜4の整数である。
R”’はnが1の場合RまたはR3であり、nが2の場合Rまたは1つのRおよび1つのR3であり、またはnが3〜4の場合Rであり、
ここでRはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
R3は
−Z’−R4’、
−Z’−X’−R4’、
−Z’−X’−Y’−R4’、および
−Z’−X’−R5’よりなる群から選択され、
Z’は結合または−O−であり、
X’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって任意に中断または終結でき、1つ以上の−O−基によって任意に中断でき、
Y’は
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R11)−、
−C(R7)−、
−C(R7)−O−、
−O−C(R7)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R11)−Q−、
−C(R7)−N(R11)−、
−O−C(R7)−N(R11)−、
−C(R7)−N(OR12)−、
R4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
R5’は
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
各R8は独立してC2~7アルキレンであり、
R10はC3~8アルキレンであり、
各R11は独立して水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキレニル、およびアリールC1~10アルキレニルよりなる群から選択され、
R12は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
A’は−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、および−N(R4’)−よりなる群から選択され、
Qは結合、−C(R7)−、−C(R7)−C(R7)−、−S(O)2−、−C(R7)−N(R11)−W−、−S(O)2−N(R11)−、−C(R7)−O−、および−C(R7)−N(OR12)−よりなる群から選択され、
Vは−C(R7)−、−O−C(R7)−、−N(R11)−C(R7)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され、
Wは結合、−C(O)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され、
cおよびdは独立して1〜6の整数であるが、ただしc+dは≦7であり、A’が−O−または−N(R4’)−の場合、cおよびdは独立して2〜4の整数である。
本発明はまた、式II、
(式中、
各RAは独立して
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−NH2、
−NH(アルキル)、および
−N(アルキル)2よりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、
よりなる群から選択される基を形成でき、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
よりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
R7は=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
を形成でき、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数であり、
R”は水素または非妨害性置換基である)
の1−アミノ6,7,8,9−テトラヒドロ1H−イミダゾキノリン化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
各RAは独立して
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−NH2、
−NH(アルキル)、および
−N(アルキル)2よりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
R7は=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数であり、
R”は水素または非妨害性置換基である)
の1−アミノ6,7,8,9−テトラヒドロ1H−イミダゾキノリン化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、式I−1、
(式中、
R1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
よりなる群から選択される基を形成でき、
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
R3は
−Z’−R4’、
−Z’−X’−R4’、
−Z’−X’−Y’−R4’、および
−Z’−X’−R5’よりなる群から選択され、
各Rは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
mは0または1であるが、ただしmが1の場合、nは0または1であり、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
よりなる群から選択され,
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
を形成でき、
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数であり、
R4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
R5’は
よりなる群から選択され、
X’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって任意に中断または終結でき、1つ以上の−O−基によって任意に中断でき、
Y’は
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R11)−、
−C(R7)−、
−C(R7)−O−、
−O−C(R7)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R11)−Q−、
−C(R7)−N(R11)−、
−O−C(R7)−N(R11)−、
−C(R7)−N(OR12)−、
よりなる群から選択され、
Z’は結合または−O−であり、
A’は−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、および−N(R4’)−よりなる群から選択され、
Qは結合、−C(R7)−、−C(R7)−C(R7)−、−S(O)2−、−C(R7)−N(R11)−W−、−S(O)2−N(R11)−、−C(R7)−O−、および−C(R7)−N(OR12)−よりなる群から選択され、
Vは−C(R7)−、−O−C(R7)−、−N(R11)−C(R7)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され、
Wは結合、−C(O)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され、
cおよびdは独立して1〜6の整数であるが、ただしc+dは≦7であり、A’が−O−または−N(R4’)−の場合、cおよびdは独立して2〜4の整数であり、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
各R8は独立してC2~7アルキレンであり、
R10はC3~8アルキレンであり、
各R11は独立して水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキレニル、およびアリールC1~10アルキレニルよりなる群から選択され、
R12は水素およびアルキルよりなる群から選択される)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
R1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
R3は
−Z’−R4’、
−Z’−X’−R4’、
−Z’−X’−Y’−R4’、および
−Z’−X’−R5’よりなる群から選択され、
各Rは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
mは0または1であるが、ただしmが1の場合、nは0または1であり、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数であり、
R4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
R5’は
X’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって任意に中断または終結でき、1つ以上の−O−基によって任意に中断でき、
Y’は
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R11)−、
−C(R7)−、
−C(R7)−O−、
−O−C(R7)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R11)−Q−、
−C(R7)−N(R11)−、
−O−C(R7)−N(R11)−、
−C(R7)−N(OR12)−、
Z’は結合または−O−であり、
A’は−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、および−N(R4’)−よりなる群から選択され、
Qは結合、−C(R7)−、−C(R7)−C(R7)−、−S(O)2−、−C(R7)−N(R11)−W−、−S(O)2−N(R11)−、−C(R7)−O−、および−C(R7)−N(OR12)−よりなる群から選択され、
Vは−C(R7)−、−O−C(R7)−、−N(R11)−C(R7)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され、
Wは結合、−C(O)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され、
cおよびdは独立して1〜6の整数であるが、ただしc+dは≦7であり、A’が−O−または−N(R4’)−の場合、cおよびdは独立して2〜4の整数であり、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
各R8は独立してC2~7アルキレンであり、
R10はC3~8アルキレンであり、
各R11は独立して水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキレニル、およびアリールC1~10アルキレニルよりなる群から選択され、
R12は水素およびアルキルよりなる群から選択される)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
式I−1のいくつかの実施形態では、R1は−R4、−Y−R4、および−X−N(R6)−Y−R4よりなる群から選択され、Yは−C(R7)−、−S(O)2−、または−C(R7)−N(R9)−である。
式I−1の特定の実施形態では、R1は水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリールアルキレニル)アミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される。
式I−1の特定の実施形態では、R1は水素、メチル、イソプロピル、ブチル、2−メチルプロピル、1−エチルプロピル、3−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、3−フェニルプロピル、シンナミル、フラン−2−イルメチル、および−CH2CH2CH2−NHR13よりなる群から選択され、ここでR13はメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、イソプロピルアミノカルボニル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される。
式I−1のいくつかの実施形態では、R1’は水素である。
式I−1のいくつかの実施形態では、R1およびR1’はそれぞれ独立してアルキルである。
式I−1のいくつかの実施形態では、R2は水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルよりなる群から選択され、特定の実施形態では、R2は水素、メチル、プロピル、ブチル、2−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択される。
式I−1のいくつかの実施形態では、nは0である。
式I−1のいくつかの実施形態では、nは0であり、R3は−Z’−R4’、−Z’−X’−R4’、および−Z’−X’−Y’−R4’よりなる群から選択され、特定の実施形態では、R3は2−(ピリジン−3−イル)エチル、ピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、エトキシフェニル、(モルホリン−4−カルボニル)フェニル、2−(メタンスルホニルアミノ)エトキシ、およびベンジルオキシよりなる群から選択される。
本発明はまた、式(I−2)、
(式中、
RBはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
よりなる群から選択される基を形成でき、
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
よりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
を形成でき、
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
RBはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
式I−2のいくつかの実施形態では、R1は−R4、−Y−R4、および−X−N(R6)−Y−R4よりなる群から選択され、ここでYは−C(R7)−、−S(O)2−、または−C(R7)−N(R9)−である。
式I−2の特定の実施形態では、R1は水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリールアルキレニル)アミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される。
式I−2の特定の実施形態では、R1は水素、メチル、イソプロピル、ブチル、2−メチルプロピル、1−エチルプロピル、3−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、シンナミル、フラン−2−イルメチル、および−CH2CH2CH2−NHR13よりなる群から選択され、ここでR13はメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される。
式I−2のいくつかの実施形態では、R1’は水素である。
式I−2のいくつかの実施形態では、R1およびR1’はそれぞれ独立してアルキルである。
式I−2のいくつかの実施形態では、R2は水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルよりなる群から選択され、特定の実施形態では、R2は水素、ブチル、2−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択される。
式I−2のいくつかの実施形態では、nは0である。
式I−2のいくつかの実施形態では、nは1であり、Rはハロゲンまたはヒドロキシである。
本発明はまた、式(I−3)、
(式中、
RBはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素およびアルキルから選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−CR7−N(R6)−R4、および
−X−O−R4から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
から選択される基を形成でき、
R2Aは
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−CR7−N(R6)2、
−SO2−N(R6)2、
−N(R6)−CR7−C1~10アルキル、
−N(R6)−SO2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソから選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
から選択され、
R6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルから選択され、
R7は=Oおよび=Sから選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
R9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルから選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
を形成でき、
Aは−CHR6−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−CR7−、−SO2−、−SO2−N(R6)−、および−CR7−N(R9)−から選択され、
Zは−O−および−S(O)0~2−から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
RBはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素およびアルキルから選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−CR7−N(R6)−R4、および
−X−O−R4から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R2Aは
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−CR7−N(R6)2、
−SO2−N(R6)2、
−N(R6)−CR7−C1~10アルキル、
−N(R6)−SO2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソから選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
R6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルから選択され、
R7は=Oおよび=Sから選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
R9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルから選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
Aは−CHR6−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−CR7−、−SO2−、−SO2−N(R6)−、および−CR7−N(R9)−から選択され、
Zは−O−および−S(O)0~2−から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
式I−3のいくつかの実施形態では、R1は−R4、−Y−R4、および−X−N(R6)−Y−R4から選択され、ここでYは−CR7−、−SO2−、または−CR7−N(R9)−である。
式I−3の特定の実施形態では、R1は水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリールアルキレニル)アミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される。
式I−3の特定の実施形態では、R1は水素、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、ベンジル、シンナミル、および−CH2CH2CH2−NHR13から選択され、R13はメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、およびフェニルアミノカルボニルから選択される。
式I−3のいくつかの実施形態では、R1’は水素である。
式I−3のいくつかの実施形態では、R2Aは水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルから選択され、特定の実施形態では、R2Aは水素、ブチル、メトキシエチル(例えば2−メトキシエチル)、およびエトキシメチルから選択される。
式I−3のいくつかの実施形態では、nは0である。
本発明はまた、式(II−1)、
(式中、
各RAは独立して、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−NH2、
−NH(アルキル)、および
−N(アルキル)2よりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
よりなる群から選択される基を形成でき、
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
よりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
を形成でき、
Zは−O−、および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
各RAは独立して、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−NH2、
−NH(アルキル)、および
−N(アルキル)2よりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
Zは−O−、および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
式II−1のいくつかの実施形態では、R1は−R4、−Y−R4、および−X−N(R6)−Y−R4よりなる群から選択され、ここでYは−C(R7)−、−S(O)2−、または−C(R7)−N(R9)−である。
式II−1の特定の実施形態では、R1は水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリールアルキレニル)アミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される。
式II−1の特定の実施形態では、R1は水素、メチル、イソプロピル、ブチル、2−メチルプロピル、1−エチルプロピル、3−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、シンナミル、フラン−2−イルメチル、および−CH2CH2CH2−NHR13よりなる群から選択され、ここでR13はメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される。
式II−1の特定の実施形態では、R1は水素、メチル、イソプロピル、ブチル、2−メチルプロピル、1−エチルプロピル、3−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、3−フェニルプロピル、シンナミル、フラン−2−イルメチル、および−CH2CH2CH2−NHR13よりなる群から選択され、ここでR13はメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、イソプロピルアミノカルボニル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される。
式II−1のいくつかの実施形態では、R1’は水素である。
式II−1のいくつかの実施形態では、R1およびR1’はそれぞれ独立してアルキルである。
式II−1のいくつかの実施形態では、R2は水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルよりなる群から選択され、特定の実施形態では、R2は水素、ブチル、2−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択され、および特定の実施形態では、R2は水素、メチル、プロピル、ブチル、2−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択される。
式II−1のいくつかの実施形態では、nは0である。
本発明はまた、式I、I−1、I−2、I−3、II、および/またはII−1の化合物合成において中間体として有用な化合物も提供する。これらの中間体化合物は、下で述べる構造式VII、IX、X、XLII、およびXLIIIを有する。
本発明は式(VII)、
(式中、
各RBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
R7は=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択される)
の中間体化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
各RBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
R7は=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択される)
の中間体化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、式(IX)、
(式中、
各RBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素またはアルキルであり、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
よりなる群から選択される基を形成でき、
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
よりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
を形成でき、
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の中間体化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
各RBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素またはアルキルであり、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の中間体化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
本発明はまた、式(X)、
(式中、
各RBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素またはアルキルであり、
R1aは
−R4a、
−Y−R4a、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4a、
−X−C(R7)−N(R6)−R4a、および
−X−O−R4aよりなる群から選択され、
またはR1’およびR1aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって
よりなる群から選択される基を形成でき、
R2aは
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−アルキレン−Z”−アルキル、
−アルキレン−Z”−アリール、
−アルキレン−Z”−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロシクリル、および
−C(O)−アリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
R4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4aが置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
よりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキルおよびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
を形成でき、
Z”は−O−および−S(O)2−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の中間体化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
各RBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素またはアルキルであり、
R1aは
−R4a、
−Y−R4a、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4a、
−X−C(R7)−N(R6)−R4a、および
−X−O−R4aよりなる群から選択され、
またはR1’およびR1aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R2aは
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−アルキレン−Z”−アルキル、
−アルキレン−Z”−アリール、
−アルキレン−Z”−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロシクリル、および
−C(O)−アリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
R4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4aが置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキルおよびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
Z”は−O−および−S(O)2−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の中間体化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
本発明はまた、式(XLII)、
(式中、
Rはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
lは0または1であり、
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
R7は=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
Zはは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択される)
の中間体化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
Rはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
lは0または1であり、
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
R7は=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
Zはは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択される)
の中間体化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
本発明はまた、式(XLIII)、
(式中、
Rはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
lは0または1であり、
R1’は水素またはアルキルであり、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
よりなる群から選択される基を形成でき、
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
よりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
を形成でき、
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の中間体化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
Rはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
lは0または1であり、
R1’は水素またはアルキルであり、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
ここでR9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の中間体化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
ここでは、「非妨害性」とは化合物または塩が1つ以上のサイトカインの生合成を調節する(例えば誘導するまたは阻害する)能力が、非妨害性置換基によって破壊されていないことを意味する。例証的な非妨害性R”基としては、式I−1、I−2、およびII−1のR2、および式I−3のR2Aについて上述したものが挙げられる。例証的な非妨害性R”’基としては、式I−1のRおよびR3、および式I−2およびI−3のRBについて上述したものが挙げられる。
ここでの用法では、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」という用語、および接頭辞「アルク−」は、直鎖および分枝鎖基の双方、および環式基、すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルを包含する。特に断りのない限り、これらの基は1〜20個の炭素原子を含有し、アルケニル基は2〜20個の炭素原子を含有し、アルキニル基は2〜20個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、これらの基は全部で10個までの炭素原子、8個までの炭素原子、6個までの炭素原子、または4個までの炭素原子を有する。環式基は、単環式または多環式であることができ、好ましくは3〜10個の環炭素原子を有する。例示的な環式基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、および置換または非置換のボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
特に断りのない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、上で定義した「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の二価の形態である。同様に、「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」は、上で定義した「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の二価の形態である。例えばアリールアルキレニル基は、アリール基が付着するアルキレン部分を含んでなる。
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化基をはじめとする1つ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を包含する。これはまた、接頭辞「ハロ−」を含むその他の基にも当てはまる。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。同様に、「フルオロアルキル」という用語は、過フッ素化基をはじめとする1つ以上のフッ素原子によって置換される基(例えばトリフルオロメチル)を包含する。
「アリール」という用語は、ここでの用法では、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、原子O、S、またはNを指す。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えばO、S、N)を含有する芳香族環または環系を含む。適切なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンソオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、1−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えばO、S、N)を含有する非芳香族環または環系を含み、上で言及されるヘテロアリール基の完全飽和および部分的不飽和誘導体の全てを含む。例示的なヘテロ環式基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」という用語は、上で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。同様に、「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクリレニル」は、上で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。例えばアルキルアリーレニル基は、アルキル基が付着するアリーレン部分を含んでなる。
ここで述べるあらゆる式において基または置換基が2回以上存在する場合、それぞれの基または置換基は、具体的に述べられるかどうかに関わらず独立して選択される。
本発明は、ここで述べる化合物と、ジアステレオマーおよび鏡像異性体などの異性体、溶媒和化合物、多形体などをはじめとする、あらゆる薬剤的に許容可能な形態のそれらの塩を包含する。特に化合物が光学活性であれば、本発明は具体的には各化合物の鏡像異性体ならびに鏡像異性体のラセミ混合物を含む。
化合物の調製
本発明の化合物は、反応スキームI(式中、R、R1a、R2a、およびnは上で定義したとおり)に従って調製できる。
本発明の化合物は、反応スキームI(式中、R、R1a、R2a、およびnは上で定義したとおり)に従って調製できる。
反応スキームIのステップ(1)では、式IIIの4−クロロ−3−ニトロキノリンがtert−ブチルカルバザートまたは別のカルバザートと反応して、式IVのカルバザート化合物が得られる。反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、無水ジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式IIIの化合物の溶液に、tert−ブチルカルバザートを添加して実施できる。反応は周囲温度で実行できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。式IIIの多くの化合物が知られており、または既知の合成法を使用して調製できる。例えば米国特許第4,689,338号明細書、同第5,175,296号明細書、同第5,367,076号明細書、および同第5,389,640号明細書、およびそこで引用される文献を参照されたい。三級ブチルカルバザートは市販される(例えばウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ(Aldrich(Milwaukee、WI))から)。多くの別のカルバザート試薬(例えばベンジルカルバザート)は、既知の合成法を使用して調製しても良い。
反応スキームIのステップ(2)では、式IVのカルバザート化合物が還元されて式Vの化合物が得られる。還元は、カーボン上の白金またはカーボン上のパラジウムなどの従来の異種性水素付加触媒を使用して実施できる。例えばRがハロゲンであるいくつかの式IVの化合物では、白金触媒が好ましい。反応は、トルエンおよび/またはイソプロパノールなどの適切な溶剤中において、パール装置上で都合良く実施できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
ステップ(2)の還元のために、その他の還元プロセスを使用しても良い。例えばエタノールまたはイソプロパノールなどの適切な溶剤中の式IVの化合物の溶液または懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム水溶液を添加できる。反応は例えば還流温度などの高温で、または周囲温度で実施できる。
反応スキームIのステップ(3)では、式Vの化合物が(i)式R2aC(O)ClまたはR2aC(O)Brのハロゲン化アシルと反応し、次に(ii)環化して式VIの1H−イミダゾ化合物が得られる。パート(i)では、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、無水ジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式Vの化合物溶液にハロゲン化アシルが添加される。反応は、例えば0℃などの低温で、または周囲温度で実行できる。パート(ii)では、塩基存在下、アルコール性溶剤中で、パート(i)の生成物が加熱される。例えばパート(i)の生成物が、過剰なトリエチルアミン存在下、エタノール中で還流され、またはメタノール性アンモニアと共に加熱される。
代案としては、式Vの化合物とカルボン酸またはその同等物とを反応させることで、ステップ(3)を実施できる。カルボン酸の適切な同等物としては、オルトエステルおよび1,1−ジアルコキシアルキルアルカノアートが挙げられる。カルボン酸または同等物は、式VIの化合物中に所望のR2a置換基を提供するように選択される。例えばオルトギ酸トリエチルは、R2aが水素である化合物を提供し、オルト吉草酸トリエチルはR2aがブチルである化合物を提供する。反応は溶剤不在下で、または無水トルエンなどの不活性溶剤中で実行できる。反応は、反応の副産物として形成されるあらゆるアルコールまたは水を飛ばすように、十分に加熱して実行される。任意に、ピリジン塩酸塩などの触媒を含めることができる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIのステップ(4)では、酸性条件下で加水分解によって、t−ブトキシカルボニルまたは別のオキシカルボニル基が式VIの1H−イミダゾ化合物から除去されて、式VIIaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンまたはその塩(例えば塩酸塩)が得られる。例えば式VIの化合物が、エタノール中の1.5M HClに溶解され、加熱されて還流される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIのステップ(5a)では、酸性条件下で、式VIIaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンまたはその塩が、ケトン、アルデヒド、またはそれらの対応するケタールまたはアセタールで処理されて、式VIIIの化合物が得られる。例えば酸、または例えばDOWEX W50−X1酸樹脂などの酸樹脂の存在下で、イソプロパノールなどの適切な溶剤中の式VIIaの化合物の塩酸塩溶液に、ケトンが添加される。ケトン、アルデヒド、またはそれらに対応するケタールまたはアセタールは、式IXaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物中に所望のR1a置換基を提供するRiおよびRii基と共に選択される。例えばアセトンは、R1aがイソプロピルである化合物を提供し、ベンズアルデヒドはR1aがベンジルである化合物を提供する。反応は、反応の副産物として形成される水を飛ばすように、十分に加熱して実行される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIのステップ(6)では、式VIIIの化合物が還元されて式IXaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物が得られる。反応は、例えばメタノールなどの適切な溶剤中の式VIIIの化合物溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを添加して実施できる。反応は周囲温度で実行できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
代案としては、反応スキームIのステップ(5b)で、酸性条件下において、式VIIaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンをケトンおよびホウ化水素で処理して、式IXaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物を提供できる。例えば1,2−ジクロロエタンなどの適切な溶剤に溶解された式VIIaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンの塩酸塩をケトンおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムによって室温で処理できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIのステップ(7)では、N−酸化物を形成できる従来の酸化剤を使用して、式IXaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物を酸化して式XaのN−酸化物が得られる。反応は、周囲温度で、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式IXaの化合物の溶液を3−クロロペルオキシ安息香酸で処理して実施した。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIのステップ(8)では、式XaのN−酸化物をアミノ化して、式I、I−1、I−2、およびI−3の化合物の亜属である式Iaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンが得られる。反応を2つのパートで実施した。パート(i)では、式Xaの化合物がアシル化剤と反応する。適切なアシル化剤としては、塩化アルキルまたは塩化アリールスルホニル(例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、および塩化p−トルエンスルホニル)が挙げられる。パート(ii)では、パート(i)の生成物が過剰なアミノ化剤と反応する。適切なアミノ化剤としては、アンモニア(例えば水酸化アンモニウムの形態の)およびアンモニウム塩(例えば炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸アンモニウム)が挙げられる。反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶剤に式Xaの化合物を溶解し、溶液にアンモニウム水酸化物を添加して、次に塩化p−トルエンスルホニルを添加して実施できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
代案としては、ステップ(7)の酸化、およびステップ(8)のアミノ化を酸化生成物を単離せずに逐次実施して、式Iaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンを提供できる。ステップ(7)では、ステップ(7)で述べるように、式IXaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物が3−クロロペルオキシ安息香酸との反応によって消費された後に、ステップ(8)のようにアミノ化およびアシル化剤が反応混合物に添加される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
本発明の化合物は、反応スキームII(式中、R、R1、R2a、およびnは上で定義したとおり)に従って調製できる。
反応スキームIIのステップ(1)では、反応スキームIのステップ(7)の方法を使用して式VIの1H−イミダゾ化合物が酸化され、式XIのN−酸化物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIIのステップ(2)では、反応スキームIのステップ(8)の方法を使用して式XIのN−酸化物がアミノ化され、式XIIaの4−アミノ化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
反応スキームIIのステップ(3)では、反応スキームIのステップ(4)の方法を使用して、式XIIaの4−アミノ化合物からtert−ブトキシカルボニルまたは別のオキシカルボニル基が除去されて、式XIIIaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンまたはその塩(例えば塩酸塩)が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIIのステップ(4a)では、反応スキームIのステップ(5a)の方法を使用して、式XIIIaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンが、ケトン、アルデヒド、またはそれらの対応するケタールまたはアセタールで処理され、式XIVaの化合物が得られる。ケトン、アルデヒド、またはそれらの対応するケタールまたはアセタールは、式Ibの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン化合物中に所望のR1置換基を提供するRiおよびRii基と共に選択される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIIのステップ(5)では、反応スキームIのステップ(6)の方法を使用して式XIVaの化合物が還元され、式Ibの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
代案としては、反応スキームIIのステップ(4b)で、反応スキームIのステップ(5b)の方法を使用して、式XIIIaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンをケトンおよびホウ化水素で処理して、式I、I−1、I−2、およびI−3の化合物の亜属である式Ibの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物を提供できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
本発明の化合物は、反応スキームIII(式中、R、R1’、R1a、R2a、およびnは上で定義したとおり)に従って調製できる。
反応スキームIIIのステップ(1)では、式IIIの4−クロロ−3−ニトロキノリンが式XVaのヒドラジノ化合物と反応して、式XVIの化合物が得られる。反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、無水ジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式IIIの化合物溶液に、式XVaのヒドラジノ化合物を添加して実施できる。反応は周囲温度で実行できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。式XVの多くのヒドラジノ化合物が市販され、その他のは既知の合成法を使用して容易に調製できる。
反応スキームIIIのステップ(2)では、反応スキームIのステップ(2)の方法を使用して、式XVIの化合物が還元されて式XVIIの化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIIIのステップ(3)では、反応スキームIのステップ(3)の方法を使用して式XVIIの化合物が環化され、式IXbの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物が得られる。ステップ(i)の生成物(反応スキームIのステップ(3)で述べた)を単離して、以下の式の化合物を提供できる。
パート(ii)では、ピリジン塩酸塩存在下において、トルエンなどの適切な溶剤中でパート(i)の生成物を還流できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIIIのステップ(4)では、反応スキームIのステップ(7)の方法を使用して、式IXbの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物を酸化して式XのN−酸化物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIIIのステップ(5)では、反応スキームIのステップ(8)の方法を使用して、式XのN−酸化物をアミノ化して、式I、I−1、I−2、およびI−3の化合物の亜属である、式Icの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンが得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
代案としては、酸化生成物を単離せずに、ステップ(4)の酸化およびステップ(5)のアミノ化を逐次実施して、式Icの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンを提供できる。ステップ(4)では、ステップ(4)で述べられるように、式IXbの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物が3−クロロペルオキシ安息香酸との反応によって消費された後に、ステップ(5)のようにアミノ化剤およびアシル化剤が反応混合物に添加される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
本発明の化合物は、反応スキームIV(式中、R、R1、R2、およびnは上で定義したとおり)に従って調製できる。
反応スキームIVのステップ(1)では、式XVIIIの2,4−ジクロロ−3−ニトロキノリンがtert−ブチルカルバザートまたは別のカルバザートと反応して、式XIXのカルバザート化合物が得られる。反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、無水ジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式XVIIIの2,4−ジクロロ−3−ニトロキノリン溶液に、tert−ブチルカルバザートまたは別のカルバザートを添加して実施できる。反応は周囲温度で実行できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。式XVIIIの多くのキノリンは知られており、または既知の合成法を使用して調製できる(例えばアンドレ(Andre)らの米国特許第4,988,815号明細書、およびそこで引用される文献を参照されたい)。
反応スキームIVのステップ(2)では、反応スキームIのステップ(2)の方法を使用して式XIXのカルバザート化合物が還元され、式XXの2−クロロキノリン−3−アミンが得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIVのステップ(3)では、反応スキームIのステップ(3)の方法を使用して、式XXの2−クロロキノリン−3−アミンを式R2C(O)ClまたはR2C(O)Brのハロゲン化アシルまたはそれらのカルボン酸または同等物と反応させ、式XXIの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンが得られる。カルボン酸または同等物は、式XXIの化合物中に所望のR2置換基を提供するように選択される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIVのステップ(4)では、反応スキームIのステップ(4)の方法を使用して、式XXIの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンからtert−ブトキシカルボニルまたは別のオキシカルボニル基が除去され、式XXIIの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンまたはその塩が得られる。成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIVのステップ(5a)では、反応スキームIのステップ(5a)の方法を使用して、式XXIIの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンまたはその塩が、ケトン、アルデヒド、または対応するケタールまたはアセタールで処理され、式XXIIIの化合物が得られる。ケトン、アルデヒド、またはそれらの対応するケタールまたはアセタールは、式XXIVaの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物中に所望のR1置換基を提供する、RiおよびRii基と共に選択される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIVのステップ(6)では、反応スキームIのステップ(6)の方法を使用して式XXIIIの化合物が還元され、式XXIVaの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
代案としては、反応スキームIVのステップ(5b)で、反応スキームIのステップ(5b)の方法を使用して、式XXIIの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンをケトンおよびホウ化水素で処理して、式XXIVaの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームIVのステップ(7)では、式XXIVaの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンをアミノ化して、式I、I−1、I−2、およびI−3の化合物の亜属である式Idの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンが得られる。反応は、アルカノール中のアンモニア溶液存在下で、密封した反応器内において圧力下で、式XXIVaの化合物を加熱(例えば125〜175℃)して実施される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
本発明の化合物は、反応スキームV(式中、R、R1、R2およびnは上で定義したとおり)に従って調製できる。
反応スキームVのステップ(1)では、反応スキームIVのステップ(7)の方法を使用して、式XXIの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンがアミノ化され、式XIIの4−アミノ化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームVのステップ(2)では、反応スキームIのステップ(4)の方法を使用して、式XIIの4−アミノ化合物からtert−ブトキシカルボニルまたは別のオキシカルボニル基が除去され、式XIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンまたはその塩が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームVのステップ(3a)では、反応スキームIのステップ(5a)の方法を使用して、式XIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンまたはその塩が、ケトン、アルデヒド、または対応するケタールまたはアセタールで処理され、式XIVの化合物が得られる。ケトン、アルデヒド、またはそれらの対応するケタールまたはアセタールは、式Idの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン化合物中に所望のR1置換基を提供する、RiおよびRii基と共に選択される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームVのステップ(4)では、反応スキームIのステップ(6)の方法を使用して、式XIVの化合物が還元されて、式I、I−1、I−2、およびI−3の化合物の亜属である式Idの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
代案としては、反応スキームVのステップ(3b)で、反応スキームIのステップ(5b)の方法を使用して、式XIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンまたはその塩をケトンおよびホウ化水素で処理して、式Idの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン化合物を提供できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
本発明の化合物はまた、反応スキームVI(式中、R、R1’、R1、R2、およびnは上で定義したとおり)に従って調製できる。
反応スキームVIのステップ(1)では、反応スキームIIIのステップ(1)の方法を使用して、式XVIIIの2,4−ジクロロ−3−ニトロキノリンを式XVのヒドラジノ化合物と反応させ、式XXVの化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームVIのステップ(2)では、反応スキームIのステップ(2)の方法を使用して式XXVの化合物を還元させて、式XXVIの化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームVIのステップ(3)では、反応スキームIのステップ(3)の方法を使用して、式XXVIの化合物を式R2C(O)ClまたはR2C(O)Brのハロゲン化アシル、またはカルボン酸またはその同等物と反応させ、式XXIVの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物が得られる。カルボン酸または同等物は、式XXIVの化合物中に所望のR2置換基を提供するように選択される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームVIのステップ(4)では、反応スキームIVのステップ(7)の方法を使用して、式XXIVの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物がアミノ化され、式I、I−1、I−2、およびI−3の化合物の亜属である式Ieの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンが得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
本発明の化合物は、反応スキームVII(式中、R、R1’、R2a、R4、n、およびYは上で定義したとおりであり、XaはC1~20アルキレンである)に従って調製できる。
反応スキームVIIのステップ(1)では、反応スキームIのステップ(5a)の方法を使用して、式VIIaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンまたはその塩が、保護アミノ基を含有するケタールまたはアセタールで処理され、式XXVIIの化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
アミノケタールまたはアセタールは、式I、I−1、I−2、およびI−3化合物の亜属である、式XXX、XXXI、またはXXXIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン中に所望のR1’およびX基を提供する、R1’およびX基と共に選択される。例えばtert−ブチル(3,3−ジエトキシプロピル)カルバメートは、R1’が水素でXがエチレンである化合物を提供する。アミノケタールまたはアセタールのアミノ基は、tert−ブトキシカルボニルまたは別のオキシカルボニル基で保護できる。例えばトリエチルアミン存在下で、テトラヒドロフラン(THF)などの適切な溶剤中の二炭酸ジ−tert−ブチルと1−アミノ−3,3−ジエトキシプロパンとを反応させて、tert−ブチル(3,3−ジエトキシプロピル)カルバメートを提供できる。
反応スキームVIIのステップ(2)では、反応スキームIのステップ(6)の方法を使用して、式XXVIIの化合物を還元して、式IXの化合物の亜属である式XXVIIIの化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームVIIのステップ(3)では、反応スキームIのステップ(7)の方法を使用して、式XXVIIIの化合物を酸化して式XXIXのN−酸化物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームVIIのステップ(4)では、反応スキームIのステップ(8)の方法を使用して、式XXIXのN−酸化物がアミノ化され、式I、I−1、I−2、およびI−3の化合物の亜属である、式XXXの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンが得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
反応スキームVIIのステップ(5)では、反応スキームIのステップ(4)の方法を使用して、式XXXの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンからtert−ブトキシカルボニルまたは別のオキシカルボニル基が除去され、式I、I−1、I−2、およびI−3の化合物の亜属である式XXXIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンが提供される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキームVIIのステップ(6)では、従来の方法を使用して、式XXXIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンが式XXXIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンに変換される。例えば式XXXIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンを式R4C(O)Clの酸塩化物と反応させて、Yが−C(O)−である式XXXIIの化合物を提供できる。さらに式XXXIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンを式R4S(O)2Clの塩化スルホニルまたは式(R4S(O)2)2Oのスルホン酸無水物と反応させて、Yが−S(O)2−である式XXXIIの化合物を提供できる。多数の式R4C(O)Clの酸塩化物、式R4S(O)2Clの塩化スルホニル、および式(R4S(O)2)2Oのスルホン酸無水物が市販されおり、その他は既知の合成法を使用して容易に調製できる。反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、またはアセトニトリルなどの適切な溶剤中で、式XXXIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンとトリエチルアミンなどの塩基の冷却溶液に、式R4C(O)Clの酸塩化物、式R4S(O)2Clの塩化スルホニル、または式(R4S(O)2)2Oのスルホン酸無水物を添加して都合良く実施できる。反応は周囲温度または0℃などの周囲温度以下で実施できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
Yが−C(R7)−N(R9)−であり、R7が=Oであり、R9が上に定義したとおりである式XXXIIの尿素は、式XXXIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンと式R4N=C=Oのイソシアネートとを反応させて調製できる。多数の式R4N=C=Oのイソシアネートが市販され、その他は既知の合成法を使用して容易に調製できる。反応は、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶剤中の冷却した式XXXIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン溶液に、式R4N=C=Oのイソシアネートを添加して都合良く実施できる。反応は周囲温度または0℃などの周囲温度以下で実施できる。代案としては、式XXXIの化合物を式R4N=C=Sのチオイソシアネート、または式R4N(R9)−C(O)Clの塩化カルバモイルで処理して、Yが−C(S)−N(R9)−であり、R9が上に定義したとおりである、式XXXIIの化合物を提供できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
本発明の化合物は、反応スキームVIII(式中、nは上に定義したとおりであり、各RCは独立してヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシよりなる群から選択され、R1bおよびR2bは上で定義したようにそれぞれR1およびR2のサブセットであり、ステップ(1)の酸性水素付加条件下で還元を受けやすいと当業者が認識する基を含まない)に従って調製できる。これらの還元を受けやすい基としては、例えばアルケニル、アルキニル、およびアリール基と、ニトロ置換基を持つ基とが挙げられる。
反応スキームVIIIのステップ(1)では、式Ifの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンが還元されて、式IIおよびII−1の化合物の亜属である、式IIaの6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンが得られる。反応は、式Ifの化合物をトリフルオロ酢酸中に懸濁または溶解し、酸化白金(IV)を添加して、水素雰囲気下で水素付加して都合良く実施できる。反応はパール装置内で実施できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
本発明の化合物は、反応スキームIX(式中、RA、R1、R1’、R2、およびnは上に定義したとおりであり、各Raは独立してアルキルである)に従って調製しても良い。ステップ(1)〜(4)は、米国特許第5,352,784号明細書、およびそこで引用される文献で述べられるようにして実施しても良い。ステップ(1)では、式XXXIIIの化合物のアミノ基をアシル化して式XXXIVの化合物を提供しても良い。反応は塩化メチレンなどの適切な溶剤中において、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、式XXXIIIの化合物と塩化アルキルマロニルとを反応させることで都合良く実施しても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離されても良い。式XXXIIIの特定の化合物は市販され、その他は米国特許第5,352,784号明細書、およびそこで引用される文献で述べられるようにして調製できる。塩化アルキルマロニルは知られており、それらのいくつかは市販され、その他は既知の方法によって製造できる。
反応スキームIXのステップ(2)では、式XXXIVの化合物を環化して式XXXVの化合物を提供しても良い。反応は、THFなどの適切な溶剤中の水素化ナトリウム(またはマロニルメチレン部分を除去できるその他の塩基)懸濁液に、THFなどの適切な溶剤中の式XXXIVの化合物溶液を添加して都合良く実施しても良い。反応は、例えば還流温度などの高温で実行しても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離しても良い。
反応スキームIXのステップ(3)では、式XXXVの化合物を加水分解して脱炭酸し、式XXXVIの化合物を提供しても良い。反応は、例えば式XXXVの化合物を塩酸などの酸と加熱しながら合わせて、従来の方法で実施しても良い。生成物は従来の方法を使用して単離しても良い。
反応スキームIXのステップ(4)では、式XXXVIの化合物をニトロ化して、式XXXVIIの化合物を提供しても良い。反応は、好ましくは酢酸などの溶剤中において、硝酸存在下で式XXXVIの化合物を加熱するなどの従来のニトロ化条件下で実施しても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離しても良い。
反応スキームIXのステップ(5)では、式XXXVIIの化合物を塩素化して、式XXXVIIIの2,4−ジクロロ−3−ニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンを提供しても良い。反応は、任意にN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)または塩化メチレンなどの溶剤中で、(例えば還流温度で)加熱して、式XXXVIIの化合物と従来の塩素化剤(例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキサリル、または五塩化リン)とを合わせて実施しても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して反応混合物から単離しても良い。
反応スキームIXのステップ(6)では、反応スキームIIIのステップ(1)の方法を使用して、式XXXVIIIの2,4−ジクロロ−3−ニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンを式XV(H2N−N(R1’)(R1)のヒドラジノ化合物と反応させて式XXXIXの化合物を提供しても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離しても良い。
反応スキームIXのステップ(7)では、反応スキームIのステップ(2)の方法を使用して式XXXIXの化合物を還元し、式XLの化合物を提供しても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離しても良い。
反応スキームIXのステップ(8)では、反応スキームのIステップ(3)の方法を使用して、式XLの化合物を式R2C(O)ClまたはR2C(O)Brのハロゲン化アシル、またはカルボン酸またはその同等物と反応させて、式XLIの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物を提供しても良い。カルボン酸または同等物は式II−1の化合物中に所望のR2置換基を提供するように選択されても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離しても良い。
反応スキームIXのステップ(9)では、反応スキームIVのステップ(7)の方法を使用して、式XLIの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物をアミノ化し、式II−1の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンを提供しても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離しても良い。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、反応スキームX(式中、R、R1a、R2a、およびlは上で定義したとおりであり、Halはクロロ、ブロモ、またはヨードであり、R3aは−Z’−R4’、−Z’−X’−R4’、−Z’−X’−Y’−R4’、または−Z’−X’−R5’であり、ここでR4’、Y’、X’、およびR5’は上で定義したとおりであり、Z’は結合である)に従って調製される。
反応スキームXのステップ(1)では、反応スキームIのステップ(1)で述べる方法に従って、式XLIVの4−クロロ−3−ニトロキノリンが式XLVのカルバザートに変換される。式XLIVの化合物は、既知の合成経路を使用して容易に調製できる。例えば米国特許第4,689,338号明細書(ゲルスター(Gerster))、米国特許第5,367,076号明細書(ゲルスター(Gerster))、米国特許第6,331,539号明細書(クルックス(Crooks)ら)、米国特許第6,451,810号明細書(コールマン(Coleman)ら)、米国特許第6,541,485号明細書(クルックス(Crooks)ら)、およびそこで引用される文献を参照されたい。
反応スキームXのステップ(2)および(3)では、式XLVのニトロ置換キノリンが最初に式XLVIのアミノ置換キノリンに還元されて、次に式XLVIIの1H−イミダゾキノリンに環化される。反応スキームXのステップ(2)および(3)は、反応スキームIのステップ(2)および(3)で述べられるようにして実施できる。
反応スキームXのステップ(4)では、酸性条件下で式XLVIIの1H−イミダゾキノリンのtert−ブトキシカルボニル基が加水分解され、式VIIbの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンまたはその薬剤的に許容可能な塩が得られる。反応は反応スキームIのステップ(4)で述べられるようにして都合良く実施される。
次に反応スキームXのステップ(5a)および(6)に示すような二段法、またはステップ(5b)に示すような一段法のいずれかを使用して、式VIIbの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンを式IXcの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンに変換する。式VIIIbの化合物が単離される二段法は、反応スキームIのステップ(5a)および(6)で述べられるようにして実施できる。ステップ(5a)では、ケトン、アルデヒド、またはそれらの対応するケタールまたはアセタールが、式IXcの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン化合物中に所望のR1a置換基を提供する、RiおよびRii基と共に選択される。反応スキームXのステップ(5b)は、反応スキームIのステップ(5b)で述べられるようにして実施できる。
反応スキームXのステップ(7)および(8)では、式IXcの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンが最初に式XbのN−酸化物に酸化されて、それが次にアミノ化されて、式I、I−1、I−2、およびI−3の化合物の亜属である、式Igの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンが得られる。反応スキームXのステップ(7)および(8)は、反応スキームIのステップ(7)および(8)で述べる手順に従って実施できる。
反応スキームXのステップ(9)は、鈴木カップリング反応、スティルカップリング反応、薗頭カップリング反応、およびヘック反応などの既知のパラジウム触媒カップリング反応を使用して実施できる。例えば式Igの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンは、式R3a−B(OH)2のボロン酸、その無水物、または式R3a−B(O−アルキル)2のボロン酸エステルと鈴木カップリング反応を起こして、式IおよびI−1(式中、R3aは−Z’−R4’、−Z’−X’−R4’、−Z’−X’−Y’−R4’、または−Z’−X’−R5’であり、−Z’は結合であり、−X’−はアリーレンまたはヘテロアリーレンで任意に終結するアルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、R4’、Y’、およびR5’は上で定義したとおりである)の亜属である、式I−1bの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンが得られる。カップリングは、n−プロパノールなどの適切な溶剤中で、酢酸パラジウム(II)、トリフェニルホスフィン、および(炭酸ナトリウムなどの)塩基存在下で、式Igの化合物をボロン酸またはそのエステルまたは無水物と合わせて実施した。反応は高温で実施できる(例えば80〜100℃)。多数の式R3a−B(OH)2のボロン酸、その無水物、および式R3a−B(O−アルキル)2のボロン酸エステルが市販され、その他は既知の合成法を使用して容易に調製できる。例えばリー(Li)、W.ら、J.Org.Chem.、67、5394〜5397(2002)を参照されたい。式I−1bの生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
また反応スキームXのステップ(9)でヘック反応を使用して、式I−1b(式中、R3aは−Z’−X’−R4’または−Z’−X’−Y’−R4’であり、−Z’は結合であり、−X’−は任意にアリーレンまたはヘテロアリーレンで終結するアルケニレンであり、R4’およびY’は上で定義したとおりである)の化合物を提供できる。ヘック反応は、式Igの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンと、ビニル置換アリーレンまたはヘテロアリーレン化合物とをカップリングして実施される。2−ビニルピリジン、3−ビニルピリジン、および4−ビニルピリジンなどのいくつかのビニル置換アリーレンまたはヘテロアリーレン化合物は市販され、その他は既知の方法によって調製できる。反応は、アセトニトリルまたはトルエンなどの適切な溶剤中で、酢酸パラジウム(II)、トリフェニルホスフィンまたはトリ−オルト−トリルホスフィン、および(トリエチルアミンなどの)塩基の存在下で、式Igの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンとビニル置換された化合物とを合わせて都合良く実施される。反応は不活性雰囲気下で、100〜120℃などの高温で実施できる。化合物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
式I−1b(式中、R3aは−Z’−X’−R4’または−Z’−X’−Y’−R4’であり、−Z’は結合であり、−X’−はアリーレンまたはヘテロアリーレンで任意に終結するアルケニレンである)の化合物は、還元されて−X’−がアリーレンまたはヘテロアリーレンで任意に終結するアルキレンである化合物を提供しても良い。例えばR3aが2−(ピリジン−3−イル)エチル基である化合物は、このようにして調製されても良い。還元は、カーボン上のパラジウムなどの従来の異種性水素付加触媒を使用して、水素付加によって実施できる。反応は、エタノール、メタノール、またはそれらの混合物などの適切な溶剤中において、パール装置上で都合良く実施できる。化合物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、反応スキームXI(式中、R、R1a、R2a、およびlは上で定義したとおりであり、Bocはtert−ブトキシカルボニルであり、R3bは−Z’−R4’、−Z’−X’−R4’、−Z’−X’−Y’−R4’、または−Z’−X’−R5’であり、X’、Y’、およびR4’は上で定義したとおりであり、Z’は−O−である)に従って調製できる。
反応スキームXIのステップ(1)では、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(メルドラム酸)とオルトギ酸トリエチルから生じる縮合物によって、式XLVIIIのベンジルオキシアニリンが処理されて式XLIXのイミンが得られる。反応は、メルドラム酸とオルトギ酸トリエチルの加熱される混合物に、式XLVIIIのベンジルオキシアニリン溶液を添加して、反応を45℃などの高温に加熱して都合良く実施される。生成物は従来の方法を使用して単離できる。
反応スキームXIのステップ(2)では、式XLIXのイミンが熱分解および環化を起こして、式Lのベンジルオキシキノリン−4−オールが得られる。反応は200〜250℃の温度において、ダウサーム(DOWTHERM)A熱伝達流体などの熱伝達流体中で都合良く実施される。生成物は従来の方法を使用して単離できる。
反応スキームXIのステップ(3)では、従来のニトロ化条件下で式Lのベンジルオキシキノリン−4−オールがニトロ化され、式LIのベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オールが得られる。反応は、プロピオン酸などの適切な溶剤中で、式Lのベンジルオキシキノリン−4−オールに硝酸を添加して、混合物を125℃などの高温に加熱して都合良く実施される。生成物は従来の方法を使用して単離できる。
反応スキームXIのステップ(4)では、従来の塩素化化学反応を使用して式LIのベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オールが塩素化され、式LIIのベンジルオキシ−4−クロロ−3−ニトロキノリンが提供される。反応は、DMFなどの適切な溶剤中で、式LIのベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オールをオキシ塩化リンで処理して、都合良く実施される。反応は周囲温度または100℃などの高温で実施でき、生成物は従来の方法を使用して単離できる。
反応スキームXIのステップ(5)では、式LIIのベンジルオキシ−4−クロロ−3−ニトロキノリンが式LIIIのカルバザートに変換される。反応は反応スキームIのステップ(1)で述べられるようにして、都合良く実施される。
反応スキームXIのステップ(6)および(7)では、式LIIIのニトロ置換キノリンが最初に式LIVのアミノ置換キノリンに還元され、次にそれが式LVのベンジルオキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンに環化される。反応スキームXIのステップ(6)および(7)は、反応スキームIのステップ(2)および(3)で述べられるようにして実施できる。
反応スキームXIのステップ(8)では、酸性条件下で式LVのベンジルオキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンのBoc基が加水分解され、式XLIIaのベンジルオキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンまたはその薬剤的に許容可能な塩が得られる。反応は、反応スキームIのステップ(4)で述べられるようにして都合良く実施される。
次に反応スキームXIのステップ(9a)および(10)で示されるような二段法、またはステップ(9b)で示されるような一段法のいずれかを使用して、式XLIIaのベンジルオキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンを式XLIIIaのベンジルオキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンに変換する。式LVIの化合物が単離される二段法は、反応スキームIのステップ(5a)および(6)で述べられるようにして実施できる。ステップ(9a)では、ケトン、アルデヒド、またはそれらの対応するケタールまたはアセタールは、式XLIIIaのベンジルオキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンの化合物中に所望のR1a置換基を提供する、RiおよびRii基と共に選択される。反応スキームXIのステップ(9b)は、反応スキームIのステップ(5b)で述べられるようにして実施できる。
反応スキームXIのステップ(11)および(12)では、最初に式XLIIIaのベンジルオキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンが式LVIIのN−酸化物に酸化されて、次にアミノ化されて式IおよびI−1の化合物の亜属である、式LVIIIのベンジルオキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンが得られる。反応スキームXIのステップ(11)および(12)は、反応スキームIのステップ(7)および(8)で述べられる手順に従って実施できる。
反応スキームXIのステップ(13)では、式LVIIIのベンジルオキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンのベンジル基が開裂されて、式Ihのヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンが得られる。開裂はエタノールなどの溶剤中で、カーボン上のパラジウムなどの適切な異種性触媒を使用して、水素化分解条件下において、パール装置上で都合良く実施される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
反応スキームXIのステップ(14)では、ウィリアムソン−タイプエーテル合成を使用して、式Ihのヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンが、(式IおよびI−1の化合物の亜属である)式I−1cのエーテル置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンに変換される。反応は、塩基存在下で、式ハロゲン化物−R4’、ハロゲン化物−X’−Y’−R4’、ハロゲン化物−X’−R4’、またはハロゲン化物−X’−R5’のハロゲン化アルキルで、式Ihの化合物を処理してもたらされる。反応は、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下において、DMFなどの溶剤中で、ハロゲン化アルキルと式Ihの化合物とを合わせて都合良く実施される。反応は周囲温度、または例えば65℃または85℃などの高温で実施できる。代案としては、反応はDMFなどの溶剤中の式Ihの化合物溶液を水素化ナトリウムで処理し、次にハロゲン化アルキルを添加して実施できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
例えばブロモ置換−ケトン、−エステル、および−ヘテロ環など、式ハロゲン化物−R4’、ハロゲン化物−X’−R4’、およびハロゲン化物−X’−Y’−R4’の多数の試薬が市販される。式ハロゲン化物−R4’、ハロゲン化物−X’−Y’−R4’、またはハロゲン化物−X’−R5’のその他の試薬は従来の合成法を使用して調製でき、例えば式ClC(O)−X’−Brなどのブロモ置換酸ハロゲン化物をジクロロメタンなどの適切な溶剤中で二級アミンで処理して、式、Br−X’−C(O)−N(R11)−R4’または
の多様なブロモ置換アミドを提供できる。
反応は−25℃などの周囲温度以下で実行でき、生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
式I−X’−NH−C(O)−O−C(CH3)3の試薬は、式HO−X’−NH2のアミノアルコールから二段階で調製でき、その多くは市販され、または既知の合成法によって容易に調製される。式HO−X’−NH2のアミノアルコールは、最初にテトラヒドロフランなどの適切な溶剤中において、水性水酸化ナトリウムなどの塩基存在下で、アミノアルコールを二炭酸ジ−tert−ブチルで処理して、tert−ブトキシカルボニル基で保護される。次にジクロロメタンなどの適切な溶剤中で周囲温度において、得られる式HO−X’−NH−C(O)−O−C(CH3)3のヒドロキシアルキルカルバメートをヨウ素、トリフェニルホスフィン、およびイミダゾール溶液で処理する。式I−X’−NH−C(O)−O−C(CH3)3の生成物は、従来の方法を使用して単離できる。
代案としては反応スキームXIのステップ(14)は、光延反応条件下で、式Ihのヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンを式HO−X’−Y’−R4’、HO−X’−R5’、HO−X’−R4’、またはHO−R4’のアルコールで処理して実施できる。これらの式の多数のアルコールが市販され、その他は従来の合成法を使用して調製できる。反応はテトラヒドロフランなどの適切な溶剤中で、式Ihの化合物溶液に、トリフェニルホスフィンおよび式HO−X’−Y’−R4’、HO−X’−R5’、HO−X’−R4’、またはHO−R4’のアルコールを添加し、次にアゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジエチルを緩慢に添加して都合良く実施される。反応は周囲温度または0℃などの周囲温度以下で実施できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
R3bが−O−X’−NH−C(O)−O−C(CH3)3である式I−1cの化合物は、式Ihの化合物を光延反応条件下でtert−ブチルN−(4−ヒドロキシブチル)カルバメートおよびtert−ブチルN−(5−ヒドロキシペンチル)カルバメートなどのアルコールで処理して、またはウィリアムソン−タイプエーテル合成中で式I−X’−NH−C(O)−O−C(CH3)3のハロゲン化アルキルで処理して、調製できる。次に従来の合成法を使用して、R3bが−O−X’−NH−C(O)−O−C(CH3)3である式I−1cのこれらの化合物を式I−1cのその他の化合物に容易に変換する。例えば反応スキームVIIのステップ(5)および(6)、実施例14のパートFおよびG、および実施例15および23で述べられる方法に従って、R3bが−O−X’−NH−C(O)−O−C(CH3)3である化合物を脱保護して処理し、式I−1c(式中、R3bは−Z’−X’−Y’−R4’であり、Z’は−O−であり、Y’は−NH−Q−であり、Qは−C(R7)−、−S(O)2−、または−C(R7)−N(R11)−であり、X’、R4’、R7、およびR11は上で定義したとおりである)の化合物を提供できる。R3bが2−メタンスルホニルアミノエトキシ基または3−メタンスルホニルアミノプロポキシ基である化合物は、これらの方法を使用して入手できる。
いくつかの実施形態では、式I−1cの化合物は、反応スキームXII(式中、R、R1a、R2a、R3b、およびlは上で定義したとおりである)に従って調製できる。反応スキームXIIのステップ(1)では、式XLIIaのベンジルオキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンのベンジル基を開裂して、式IXdのヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンが得られる。反応スキームXIIのステップ(2)では、式IXdのヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンが、式LIXのエーテル置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンに変換される。反応スキームXIIのステップ(3)および(4)では、最初に式LIXのエーテル置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンが式LXのN−酸化物に酸化されて、それが次にアミノ化され、式I−1の化合物の亜属である、式I−1cのエーテル置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンが得られる。反応スキームXIIのステップ(1)、(2)、(3)、および(4)は、それぞれ反応スキームXIのステップ(13)、(14)、(11)、および(12)で述べられるようにして実施できる。
医薬品組成物および生物学的活性
本発明の医薬品組成物は、上述のように、薬剤的に許容可能なキャリアとの組み合わせで、治療的に有効量の本発明の化合物を含有する。
本発明の医薬品組成物は、上述のように、薬剤的に許容可能なキャリアとの組み合わせで、治療的に有効量の本発明の化合物を含有する。
「治療的に有効量」または「有効量」という用語は、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、および/または抗ウィルス活性などの治療的なまたは予防的な効果を誘導するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の医薬品組成物で使用される活性化合物の正確な量は、化合物の物理的および化学的性質、キャリアの性質、および意図される投与計画などの当業者に知られる要因に従って変動するが、本発明の組成物は、対象に約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの化合物の用量を提供するのに十分な活性成分を含有することが予期される。錠剤、トローチ剤、カプセル、非経口的調合物、シロップ、クリーム、軟膏、煙霧剤調合物、経皮パッチ、経粘膜パッチなどの多様な投薬(量)形態を使用しても良い。
本発明の化合物は治療計画において単一の治療薬として投与でき、または本発明の化合物は互いに組み合わせて、または追加的な免疫応答調整剤、抗ウィルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどをはじめとするその他の活性薬剤と組み合わせて投与しても良い。
本発明の化合物は、以下で述べる試験に従って実施された実験において、特定のサイトカインの生成を調節する(例えば誘導する)ことが示されている。これらの結果は、化合物が、いくつかの異なるやり方で免疫応答を調節できる免疫応答調整剤として有用なことを示唆し、それらを多様な疾患の治療において有用なものにする。
その生成が本発明に従った化合物の投与によって誘導されても良いサイトカインとしては、一般にインターフェロン−α(IFN−α)および/または腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、ならびに特定のインターロイキン(IL)が挙げられる。その生合成が本発明の化合物によって誘導されても良いサイトカインとしては、IFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10およびIL−12、および多様なその他のサイトカインが挙げられる。その他の効果としては、これらのおよびその他のサイトカインは、ウィルス生成および腫瘍細胞生育を阻害でき、ウィルス性疾患および新生物疾患の治療において化合物を有用なものにする。したがって本発明は、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン生合成の誘導のために、化合物または組成物が投与される動物は、下で述べるように例えばウィルス性疾患または新生物疾患などの疾患を有しても良く、化合物の投与が治療的な処置を提供しても良い。代案としては、化合物は、化合物の投与が予防的な処置を提供するように、動物が病気にかかる前に動物に投与されても良い。
サイトカインの生成を誘導する能力に加えて、本発明の化合物は、生得免疫応答のその他の側面に影響しても良い。例えばサイトカイン誘導に起因するかもしれない効果である、ナチュラルキラー細胞活性が刺激されても良い。特定の化合物はまた、マクロファージを活性化しても良く、それは次に酸化窒素の分泌および追加的なサイトカイン生成を刺激する。さらに特定の化合物は、B−リンパ球の増殖および分化を引き起こしても良い。
本発明の化合物はまた、獲得免疫応答に効果を有する。例えば特定化合物の投与に際し、Tヘルパータイプ1(TH1)サイトカインIFN−γの生成が間接的に誘導され、Tヘルパータイプ2(TH2)サイトカインIL−4、IL−5、およびIL−13の生成は阻害される。
疾患の予防的または治療的な処置であるかどうかにかかわらず、そして生得または獲得免疫をもたらすかどうかにかかわらず、化合物または組成物は単独で、または例えばワクチンアジュバント中など1つ以上の活性構成要素との組み合わせで投与されても良い。その他の構成要素と共に投与される場合、化合物およびその他の構成要素または構成要素群は、別々に投与されても、溶液などの中で一緒にしかし独立して投与されても、または(a)共有結合的に連結して、または(b)例えばコロイドの懸濁液中など非共有結合的に会合して、一緒に互いに結びついて投与されても良い。
ここでIRMが同定される条件を使用しても良い処置としては以下が挙げられるが、これに限定されるものではない。
(a)例えばアデノウィルス、ヘルペスウィルス(例えばHSV−I、HSV−II、CMV、またはVZV)、ポックスウィルス(例えば痘瘡またはワクシニア、または伝染性軟属腫などのオルトポックスウィルス)、ピコルナウィルス(例えばライノウィルスまたはエンテロウィルス)、オルトミクソウィルス(例えばインフルエンザウィルス)、パラミクソウイルス(例えばパラインフルエンザウィルス、おたふく風邪ウィルス、はしかウィルス、および呼吸器合胞体ウィルス(RSV))、コロナウィルス(例えばSARS)、パポバウィルス(例えば生殖器疣、尋常性肬贅、または足底疣贅を引き起こすものなどの乳頭腫ウィルス)、ヘパドナウィルス(例えば肝炎Bウィルス)、フラビウイルス(例えば肝炎Cウィルスまたはデングウィルス)、またはレトロウィルス(例えばレンチウイルスなどのHIV)による感染から帰結する疾患などのウィルス性疾患。
(b)例えばエシェリキア属、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウム、バシラス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルス、またはボルデテラの細菌による感染から帰結する疾患などの細菌疾患。
(c)クラミジアと、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎をはじめとするがこれに限定されるものではない真菌疾患と、またはマラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、レーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染をはじめとするが、これに限定されるものではない寄生虫性疾患などのその他の感染性疾患。
(d)上皮内新生物形成、子宮頚部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平細胞癌、腎臓細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、腎臓細胞癌などの新生物疾患と、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、複数骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚のT−細胞リンパ腫、B−細胞リンパ腫、および毛様細胞白血病はじめとするが、これに限定されるものではない白血病、およびその他の癌。
(e)アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、オーメン症候群、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症、ケロイド形成およびその他のタイプの瘢痕阻害、および慢性創傷をはじめとする創傷治癒の亢進などのTH2−媒介アトピー性および自己免疫疾患。
(a)例えばアデノウィルス、ヘルペスウィルス(例えばHSV−I、HSV−II、CMV、またはVZV)、ポックスウィルス(例えば痘瘡またはワクシニア、または伝染性軟属腫などのオルトポックスウィルス)、ピコルナウィルス(例えばライノウィルスまたはエンテロウィルス)、オルトミクソウィルス(例えばインフルエンザウィルス)、パラミクソウイルス(例えばパラインフルエンザウィルス、おたふく風邪ウィルス、はしかウィルス、および呼吸器合胞体ウィルス(RSV))、コロナウィルス(例えばSARS)、パポバウィルス(例えば生殖器疣、尋常性肬贅、または足底疣贅を引き起こすものなどの乳頭腫ウィルス)、ヘパドナウィルス(例えば肝炎Bウィルス)、フラビウイルス(例えば肝炎Cウィルスまたはデングウィルス)、またはレトロウィルス(例えばレンチウイルスなどのHIV)による感染から帰結する疾患などのウィルス性疾患。
(b)例えばエシェリキア属、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウム、バシラス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルス、またはボルデテラの細菌による感染から帰結する疾患などの細菌疾患。
(c)クラミジアと、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎をはじめとするがこれに限定されるものではない真菌疾患と、またはマラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、レーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染をはじめとするが、これに限定されるものではない寄生虫性疾患などのその他の感染性疾患。
(d)上皮内新生物形成、子宮頚部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平細胞癌、腎臓細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、腎臓細胞癌などの新生物疾患と、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、複数骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚のT−細胞リンパ腫、B−細胞リンパ腫、および毛様細胞白血病はじめとするが、これに限定されるものではない白血病、およびその他の癌。
(e)アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、オーメン症候群、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症、ケロイド形成およびその他のタイプの瘢痕阻害、および慢性創傷をはじめとする創傷治癒の亢進などのTH2−媒介アトピー性および自己免疫疾患。
ここで特定されるIRMはまた、例えばBCG、コレラ、ペスト、腸チフス、肝炎A、肝炎B、肝炎C、インフルエンザA、インフルエンザB、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザb、結核、髄膜炎菌性および肺炎球菌ワクチン、アデノウィルス、HIV、水痘、サイトメガロウィルス、デング、ネコ白血病、家禽ペスト、HSV−1およびHSV−2、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウィルス、乳頭腫ウィルス、黄熱病、およびアルツハイマー病などに関連して使用するための例えば生ウィルス性、細菌性、または寄生虫免疫原と、不活性化ウィルス性、腫瘍由来、原生動物性、生物体由来、真菌または細菌性の免疫原、類毒素、毒素と、自己抗原と、多糖類と、タンパク質と、糖タンパク質と、ペプチドと、細胞ワクチンと、DNAワクチンと、組み換えタンパク質と、糖タンパク質と、ペプチドなどの体液性および/または細胞仲介免疫応答を上昇させるあらゆる材料と組み合わせて使用するためのワクチンアジュバントとして有用かもしれない。
IRMはまた、免疫機能が損なわれた個人において特に役立つかもしれない。例えばIRM化合物は、例えば移植患者、癌患者、およびHIV患者において、細胞仲介免疫の抑制後に生じる日和見感染および腫瘍を治療するために使用されても良い。
したがって動物に治療的に有効量の式I、I−1、I−2、I−3、II、またはII−1の化合物または塩を投与することで、それを必要とする(疾患を有する)動物において、例えばウィルス性疾患、または新生物疾患などの上記疾患または上記タイプの疾患の1つ以上を治療しても良い。
サイトカイン生合成を誘導するのに効果的な化合物の量は、単球、マクロファージ、樹状細胞、およびB−細胞などの1つ以上の細胞タイプに、このようなサイトカインの背景レベルに対して増大する、例えばIFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10、およびIL−12などの一定量の1つ以上のサイトカインを生じさせるのに十分な量である。正確な量は、技術分野で既知の要因に従って変動するが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量であることが期待される。本発明はまた、動物に有効量の本発明の化合物または組成物を投与するステップを含んで成る、動物においてウィルス性感染を治療する方法、および動物において新生物疾患を治療する方法を提供する。ウィルス性感染を治療または阻害するのに効果的な量は、未処置動物との比較で、ウィルス性病変、ウィルス性負荷、ウィルス生成速度、および死亡率などのウィルス性感染の徴候の1つ以上に減少を引き起こす量である。このような治療に効果的な正確な量は技術分野で既知の要因に従って変動するが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量であることが期待される。新生物の容態を治療するのに効果的な化合物の量は腫瘍サイズまたは腫瘍病巣数に減少を引き起こす量である。ここでも正確な量は技術分野で既知の要因に従って変動するが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量であることが期待される。
以下の実施例によって本発明の目的および利点をさらに例証するが、これらの実施例で述べる特定の材料およびそれらの量、ならびにその他の条件および詳細は、本発明を不当に制限するものではない。
実施例1
2−ブチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
120mLの無水CH2Cl2中の4−クロロ−3−ニトロキノリン(5.00g、24.0mmol)溶液をトリエチルアミン(6.7mL、48.2mmol)およびtert−ブチルカルバザート(3.20g、24.2mmol)で処理した。窒素下で2.5時間(h)の撹拌後、tert−ブチルカルバザート(3.2g、24.2mmol)の追加分を添加した。一晩の撹拌後、深紅の溶液をH2O(2×)および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して赤い気泡を得た。材料をSiO2カラムに通過させ、2.5%メタノール/CH2Cl2で溶出した。得られた赤い粉末を5:1のヘキサン/CH2Cl2で処理して濾過した。固形物をヘキサンで数回洗浄し、真空下で乾燥させてtert−ブチルN’−(3−ニトロキノリン−4−イル)ヒドラジンカルボキシラート(4.97g)をオレンジ色の粉末として得た。
2−ブチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
120mLの無水CH2Cl2中の4−クロロ−3−ニトロキノリン(5.00g、24.0mmol)溶液をトリエチルアミン(6.7mL、48.2mmol)およびtert−ブチルカルバザート(3.20g、24.2mmol)で処理した。窒素下で2.5時間(h)の撹拌後、tert−ブチルカルバザート(3.2g、24.2mmol)の追加分を添加した。一晩の撹拌後、深紅の溶液をH2O(2×)および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して赤い気泡を得た。材料をSiO2カラムに通過させ、2.5%メタノール/CH2Cl2で溶出した。得られた赤い粉末を5:1のヘキサン/CH2Cl2で処理して濾過した。固形物をヘキサンで数回洗浄し、真空下で乾燥させてtert−ブチルN’−(3−ニトロキノリン−4−イル)ヒドラジンカルボキシラート(4.97g)をオレンジ色の粉末として得た。
パートB
水素雰囲気下(3.8×105Pa)で、150mLのイソプロパノール中のtert−ブチルN’−(3−ニトロキノリン−4−イル)ヒドラジンカルボキシラート(2.50g、8.22mmol)懸濁液を1.0gのカーボン上の10%パラジウムで処理し、混合物を2時間振盪した。次に反応混合物をセライト(CELITE)濾材のパッドを通して濾過し、イソプロパノールですすいで濾液を減圧下で濃縮し、N’−(3−アミノキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(2.18g)を黄色の固形物として得た。
水素雰囲気下(3.8×105Pa)で、150mLのイソプロパノール中のtert−ブチルN’−(3−ニトロキノリン−4−イル)ヒドラジンカルボキシラート(2.50g、8.22mmol)懸濁液を1.0gのカーボン上の10%パラジウムで処理し、混合物を2時間振盪した。次に反応混合物をセライト(CELITE)濾材のパッドを通して濾過し、イソプロパノールですすいで濾液を減圧下で濃縮し、N’−(3−アミノキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(2.18g)を黄色の固形物として得た。
パートC
窒素雰囲気下で、80mLの無水CH2Cl2中のN’−(3−アミノキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(2.18g、7.96mmol)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.12mL、8.00mmol)および塩化バレリル(0.95mL、8.00mmol)で処理した。3時間の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEt2Oで処理して濾過した。濾液を濃縮して得られた黒色タールを80mLのエタノールに溶解し、3mLのトリエチルアミンで処理して混合物を一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、1〜5%メタノール(MeOH)/CHCl3)によって、tert−ブチルN−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(1.41g)をふじ色の気泡として得た。
窒素雰囲気下で、80mLの無水CH2Cl2中のN’−(3−アミノキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(2.18g、7.96mmol)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.12mL、8.00mmol)および塩化バレリル(0.95mL、8.00mmol)で処理した。3時間の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEt2Oで処理して濾過した。濾液を濃縮して得られた黒色タールを80mLのエタノールに溶解し、3mLのトリエチルアミンで処理して混合物を一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、1〜5%メタノール(MeOH)/CHCl3)によって、tert−ブチルN−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(1.41g)をふじ色の気泡として得た。
パートD
tert−ブチルN−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(830mg、2.44mmol)を20mLのエタノール(EtOH)中の1.5M HClに溶解し、反応混合物を加熱して1.5時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。材料を50mLの熱イソプロパノールに溶解し、溶液を一晩放冷した。得られた結晶を濾過して単離した。イソプロパノール/Et2Oからの結晶化によって、濾液から第2の収集物を得た。2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン塩酸塩の全収率は570mgであった。融点>250℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.68(s,1H)、9.35(d,J=8.3Hz,1H)、8.47(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(t,J=7.1Hz,1H)、7.98(t,J=7.1Hz,1H)、6.85(s,2H)、3.13(t,J=7.6Hz,2H)、1.89、(m,2H)、1.49(m,2H)、0.98(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ163.5、139.4、136.1、134.0、131.8、130.4、128.9、122.6、120.2、115.6、28.2、25.7、22.1、13.3;C14H16N4・HClの分析計算値:C、60.76;H、6.19;N、20.24;Cl、12.81。発見値:C、60.78;H、6.19;N、20.21;Cl、12.78。
tert−ブチルN−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(830mg、2.44mmol)を20mLのエタノール(EtOH)中の1.5M HClに溶解し、反応混合物を加熱して1.5時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。材料を50mLの熱イソプロパノールに溶解し、溶液を一晩放冷した。得られた結晶を濾過して単離した。イソプロパノール/Et2Oからの結晶化によって、濾液から第2の収集物を得た。2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン塩酸塩の全収率は570mgであった。融点>250℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.68(s,1H)、9.35(d,J=8.3Hz,1H)、8.47(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(t,J=7.1Hz,1H)、7.98(t,J=7.1Hz,1H)、6.85(s,2H)、3.13(t,J=7.6Hz,2H)、1.89、(m,2H)、1.49(m,2H)、0.98(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ163.5、139.4、136.1、134.0、131.8、130.4、128.9、122.6、120.2、115.6、28.2、25.7、22.1、13.3;C14H16N4・HClの分析計算値:C、60.76;H、6.19;N、20.24;Cl、12.81。発見値:C、60.78;H、6.19;N、20.21;Cl、12.78。
パートE
10mLのイソプロパノール中の2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン塩酸塩(520mg、2.17mmol)溶液を2mLのアセトンおよび200mgのDOWEX W50−X1酸樹脂で処理した。反応混合物を55℃で一晩加熱した。反応混合物を追加的な10mLのイソプロパノールおよび5mLのアセトンで処理して、70℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過して、濾液を0.5mLのトリエチルアミンで処理し減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、3%のMeOH/CHCl3)によってN−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミン(421mg)を褐色の油として得た。
10mLのイソプロパノール中の2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン塩酸塩(520mg、2.17mmol)溶液を2mLのアセトンおよび200mgのDOWEX W50−X1酸樹脂で処理した。反応混合物を55℃で一晩加熱した。反応混合物を追加的な10mLのイソプロパノールおよび5mLのアセトンで処理して、70℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過して、濾液を0.5mLのトリエチルアミンで処理し減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、3%のMeOH/CHCl3)によってN−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミン(421mg)を褐色の油として得た。
パートF
15mLのMeOH中のN−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミン(406mg、1.45mmol)溶液をNaBH4(500mg、13.2mmol)で処理した。2日間(d)の撹拌後、反応を飽和NaHCO3溶液で急冷し、酢酸エチル(EtOAc)中に抽出した。有機部分をH2Oおよび鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)によってN−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(372mg)をふじ色の固形物として得た。
15mLのMeOH中のN−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミン(406mg、1.45mmol)溶液をNaBH4(500mg、13.2mmol)で処理した。2日間(d)の撹拌後、反応を飽和NaHCO3溶液で急冷し、酢酸エチル(EtOAc)中に抽出した。有機部分をH2Oおよび鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)によってN−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(372mg)をふじ色の固形物として得た。
パートG
10mLのCH2Cl2中のN−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(334mg、1.18mmol)溶液を3−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)(最大77%、334mg、1.45mmol)で処理した。3時間の撹拌後、反応を飽和NaHCO3溶液で急冷し、CH2Cl2中に抽出した。有機部分を飽和NaHCO3溶液、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮してN−(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(338mg)を淡褐色の固形物として得た。
10mLのCH2Cl2中のN−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(334mg、1.18mmol)溶液を3−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)(最大77%、334mg、1.45mmol)で処理した。3時間の撹拌後、反応を飽和NaHCO3溶液で急冷し、CH2Cl2中に抽出した。有機部分を飽和NaHCO3溶液、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮してN−(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(338mg)を淡褐色の固形物として得た。
パートH
15mLの1,2−ジクロロエタン中のN−(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(332mg、1.11mmol)溶液を圧力容器に入れて70℃に加熱した。次に迅速に撹拌される溶液を3mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(233mg、1.22mmol)で処理し、反応容器に蓋をして加熱を2時間継続した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、50mLのCH2Cl2で処理した。反応混合物をH2O、1%のNa2CO3溶液(3×)、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5〜10%のMeOH/CHCl3)によって320mgの淡褐色の固形物を得た。CH2Cl2/ヘキサンからの結晶化によって、2−ブチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(230mg)を無色の結晶として得た。融点157.1〜158.7℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.40(m,1H)、7.80(m,1H)、7.50(m,1H)、7.31(m,1H)、5.41(s,2H)、4.95(s,1H)、3.68(m,1H)、2.96(t,J=7.6Hz,2H)、1.93〜1.82(m,2H)、1.48(m,2H)、1.16d,J=6.4Hz,6H)、1.00(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ155.1、151.8、144.7、133.1、127.3、126.6、124.7、122.0、120.4、115.3、52.1、30.3、26.8、23.0、20.8、14.2;MS m/z298(M+H)+;C17H23N5の分析計算値:C、68.66;H、7.80;N、23.55。発見値:C、68.30;H、7.68;N、23.33。
15mLの1,2−ジクロロエタン中のN−(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(332mg、1.11mmol)溶液を圧力容器に入れて70℃に加熱した。次に迅速に撹拌される溶液を3mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(233mg、1.22mmol)で処理し、反応容器に蓋をして加熱を2時間継続した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、50mLのCH2Cl2で処理した。反応混合物をH2O、1%のNa2CO3溶液(3×)、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5〜10%のMeOH/CHCl3)によって320mgの淡褐色の固形物を得た。CH2Cl2/ヘキサンからの結晶化によって、2−ブチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(230mg)を無色の結晶として得た。融点157.1〜158.7℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.40(m,1H)、7.80(m,1H)、7.50(m,1H)、7.31(m,1H)、5.41(s,2H)、4.95(s,1H)、3.68(m,1H)、2.96(t,J=7.6Hz,2H)、1.93〜1.82(m,2H)、1.48(m,2H)、1.16d,J=6.4Hz,6H)、1.00(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ155.1、151.8、144.7、133.1、127.3、126.6、124.7、122.0、120.4、115.3、52.1、30.3、26.8、23.0、20.8、14.2;MS m/z298(M+H)+;C17H23N5の分析計算値:C、68.66;H、7.80;N、23.55。発見値:C、68.30;H、7.68;N、23.33。
実施例2
N1−ベンジル−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
10mLのイソプロパノール中の2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン塩酸塩(503mg、1.82mmol)溶液をベンズアルデヒド(220μL、2.17mmol)および200mgのDOWEX W50−X1酸樹脂で処理した。反応混合物を加熱して一晩還流した。反応混合物を濾過し、濾液を0.5mLのトリエチルアミンで処理して減圧下で濃縮した。得られた油を75mLのCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3溶液、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮してN−ベンジリデン(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(575mg)を淡黄色の固形物として得た。
N1−ベンジル−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
10mLのイソプロパノール中の2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン塩酸塩(503mg、1.82mmol)溶液をベンズアルデヒド(220μL、2.17mmol)および200mgのDOWEX W50−X1酸樹脂で処理した。反応混合物を加熱して一晩還流した。反応混合物を濾過し、濾液を0.5mLのトリエチルアミンで処理して減圧下で濃縮した。得られた油を75mLのCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3溶液、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮してN−ベンジリデン(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(575mg)を淡黄色の固形物として得た。
パートB
40mLのMeOH中のN−ベンジリデン(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(575mg、1.75mmol)溶液をNaBH4(250mg、6.58mmol)で処理した。4時間の撹拌後、反応を飽和NaHCO3溶液で急冷し、CHCl3中に抽出した。有機部分をH2Oおよび鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィー(SiO2、50〜67%のEtOAc/ヘキサン)によってN−ベンジル(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(427mg)を黄色の固形物として得た。
40mLのMeOH中のN−ベンジリデン(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(575mg、1.75mmol)溶液をNaBH4(250mg、6.58mmol)で処理した。4時間の撹拌後、反応を飽和NaHCO3溶液で急冷し、CHCl3中に抽出した。有機部分をH2Oおよび鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィー(SiO2、50〜67%のEtOAc/ヘキサン)によってN−ベンジル(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(427mg)を黄色の固形物として得た。
パートC
20mLのCH2Cl2中のN−ベンジル(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(427mg、1.29mmol)溶液をMCPBA(最大77%、325mg、1.41mmol)で処理した。3時間の撹拌後、反応を飽和NaHCO3溶液で急冷し、CH2Cl2中に抽出した。有機部分を飽和NaHCO3溶液、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮してN−ベンジル(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(393mg)を淡褐色の気泡として得た。
20mLのCH2Cl2中のN−ベンジル(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(427mg、1.29mmol)溶液をMCPBA(最大77%、325mg、1.41mmol)で処理した。3時間の撹拌後、反応を飽和NaHCO3溶液で急冷し、CH2Cl2中に抽出した。有機部分を飽和NaHCO3溶液、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮してN−ベンジル(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(393mg)を淡褐色の気泡として得た。
パートD
20mLの1,2−ジクロロエタン中のN−ベンジル(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(393mg、1.14mmol)溶液を圧力容器に入れ、70℃に加熱した。次に迅速に撹拌される溶液を5mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(239mg、1.25mmol)で処理し、反応容器に蓋をして加熱を2時間継続した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、50mLのCH2Cl2で処理した。反応混合物をH2O、1%のNa2CO3溶液(3×)、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5%のMeOH/CHCl3)とそれに続く酢酸プロピル/ヘキサンからの結晶化によって、N1−ベンジル−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(237mg)を淡黄色の結晶として得た。融点159.3〜160.5℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.31(d,J=8.2Hz,1H)、7.83(d,J=8.4Hz,1H)、7.54(m,1H)、7.42〜7.31(m,6H)、5.44(s,2H)、5.26(t,J=5.6Hz,1H)、4.37(d,J=5.6Hz,2H)、2.71(t,J=8.4Hz,2H)、1.74(m,2H)、1.42(m,2H)、0.95(t,J=7.3Hz,3H);MS m/z346(M+H)+;C21H23N5の分析計算値:C、73.02;H、6.71;N、20.27。発見値:C、72.75;H、6.55;N、20.46。
20mLの1,2−ジクロロエタン中のN−ベンジル(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(393mg、1.14mmol)溶液を圧力容器に入れ、70℃に加熱した。次に迅速に撹拌される溶液を5mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(239mg、1.25mmol)で処理し、反応容器に蓋をして加熱を2時間継続した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、50mLのCH2Cl2で処理した。反応混合物をH2O、1%のNa2CO3溶液(3×)、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5%のMeOH/CHCl3)とそれに続く酢酸プロピル/ヘキサンからの結晶化によって、N1−ベンジル−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(237mg)を淡黄色の結晶として得た。融点159.3〜160.5℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.31(d,J=8.2Hz,1H)、7.83(d,J=8.4Hz,1H)、7.54(m,1H)、7.42〜7.31(m,6H)、5.44(s,2H)、5.26(t,J=5.6Hz,1H)、4.37(d,J=5.6Hz,2H)、2.71(t,J=8.4Hz,2H)、1.74(m,2H)、1.42(m,2H)、0.95(t,J=7.3Hz,3H);MS m/z346(M+H)+;C21H23N5の分析計算値:C、73.02;H、6.71;N、20.27。発見値:C、72.75;H、6.55;N、20.46。
実施例3
N1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
N2雰囲気下で、400mLの無水トルエン中のN’−(3−アミノキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(11.67g、42.5mmol)溶液をオルト酢酸トリメチル(5.96mL、46.8mmol)および塩酸ピリジン(100mg)で処理し、加熱して還流した。3時間の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、赤色の固形物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、0〜10%のMeOH/EtOAc)によってtert−ブチルN−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(10.7g)を黄色の気泡として得た。
N1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
N2雰囲気下で、400mLの無水トルエン中のN’−(3−アミノキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(11.67g、42.5mmol)溶液をオルト酢酸トリメチル(5.96mL、46.8mmol)および塩酸ピリジン(100mg)で処理し、加熱して還流した。3時間の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、赤色の固形物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、0〜10%のMeOH/EtOAc)によってtert−ブチルN−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(10.7g)を黄色の気泡として得た。
パートB
tert−ブチルN−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(5.00g、16.8mmol)を40mLのEtOH中の1.65M HClに溶解し、反応混合物を加熱して2時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。褐色の固形物をエタノール/H2Oから結晶化して、3.13gの2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン塩酸塩を得た。
tert−ブチルN−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(5.00g、16.8mmol)を40mLのEtOH中の1.65M HClに溶解し、反応混合物を加熱して2時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。褐色の固形物をエタノール/H2Oから結晶化して、3.13gの2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン塩酸塩を得た。
パートC
30mLの2,2−ジメトキシプロパン中の2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン塩酸塩(1.79g、7.62mmol)懸濁液を90mgのp−トルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。次に反応混合物を10mLのH2Oおよび10mLのMeOHで処理し、加熱を24時間継続した。反応混合物を冷却して減圧下で濃縮した。得られた油を50mLのCHCl3に溶解し、2%のNa2CO3溶液、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮してN−イソプロピリデン(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.82g)を黄色の固形物として得た。
30mLの2,2−ジメトキシプロパン中の2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン塩酸塩(1.79g、7.62mmol)懸濁液を90mgのp−トルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。次に反応混合物を10mLのH2Oおよび10mLのMeOHで処理し、加熱を24時間継続した。反応混合物を冷却して減圧下で濃縮した。得られた油を50mLのCHCl3に溶解し、2%のNa2CO3溶液、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮してN−イソプロピリデン(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.82g)を黄色の固形物として得た。
パートD
40mLのMeOHに溶解したN−イソプロピリデン(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.82g、7.64mmol)溶液をNaBH4(1.16g、30.6mmol)で処理した。18時間の撹拌後、反応を飽和NH4Cl溶液で急冷し、CH2Cl2と2%のNa2CO3溶液の間で分割した。有機部分を2%のNa2CO3溶液、H2O、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。得られた有機部分を濾過して減圧下で濃縮し、N−イソプロピル(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.84g)を黄色の気泡として得た。
40mLのMeOHに溶解したN−イソプロピリデン(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.82g、7.64mmol)溶液をNaBH4(1.16g、30.6mmol)で処理した。18時間の撹拌後、反応を飽和NH4Cl溶液で急冷し、CH2Cl2と2%のNa2CO3溶液の間で分割した。有機部分を2%のNa2CO3溶液、H2O、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。得られた有機部分を濾過して減圧下で濃縮し、N−イソプロピル(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.84g)を黄色の気泡として得た。
パートE
50mLの1,2−ジクロロエタンに溶解したN−イソプロピル(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.84g、7.66mmol)溶液をMCPBA(最大77%、2.36g、9.58mmol)で処理した。3時間の撹拌後、反応混合物を2%のNa2CO3溶液で処理し、CH2Cl2中に抽出した。有機部分を飽和2%のNa2CO3溶液、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮してN−イソプロピル(2−メチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.95g)を淡いオレンジ色の固形物として得た。
50mLの1,2−ジクロロエタンに溶解したN−イソプロピル(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.84g、7.66mmol)溶液をMCPBA(最大77%、2.36g、9.58mmol)で処理した。3時間の撹拌後、反応混合物を2%のNa2CO3溶液で処理し、CH2Cl2中に抽出した。有機部分を飽和2%のNa2CO3溶液、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮してN−イソプロピル(2−メチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.95g)を淡いオレンジ色の固形物として得た。
パートF
75mLのCH2Cl2中のN−イソプロピル(2−メチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.95g、7.61mmol)溶液を35mLの濃NH4OH溶液で処理した。迅速に撹拌される溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(1.52g、7.99mmol)を添加した。30分の撹拌後、反応混合物をCHCl3(25mL)およびH2O(35mL)で処理した。層が分離し、有機部分を2%のNa2CO3溶液(2×)、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮して淡黄色の固形物を得た。酢酸プロピルからの結晶化によって、N1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(747mg)をオフホワイトの結晶として得た。融点227〜229℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(dd,J=8.2,1.1Hz,1H)、7.79(dd,J=8.4,0.7Hz,1H)、7.53〜7.45(m,1H)、7.33〜7.26(m,1H)、5.42(s,2H)、4.91(d,J=1.4Hz,1H)、3.73〜3.62(m,1H)、2.64(s,3H)、1.15(d,J=6.2Hz,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.4、151.3、144.9、133.3、127.6、127.3、124.6、122.4、120.2、115.4、52.3、20.9、13.8;MS m/z256(M+H)+;C14H17N5の分析計算値:C、65.86;H、6.71;N、27.43;発見値:C、65.59;H、6.56;N、27.09。
75mLのCH2Cl2中のN−イソプロピル(2−メチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.95g、7.61mmol)溶液を35mLの濃NH4OH溶液で処理した。迅速に撹拌される溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(1.52g、7.99mmol)を添加した。30分の撹拌後、反応混合物をCHCl3(25mL)およびH2O(35mL)で処理した。層が分離し、有機部分を2%のNa2CO3溶液(2×)、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮して淡黄色の固形物を得た。酢酸プロピルからの結晶化によって、N1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(747mg)をオフホワイトの結晶として得た。融点227〜229℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(dd,J=8.2,1.1Hz,1H)、7.79(dd,J=8.4,0.7Hz,1H)、7.53〜7.45(m,1H)、7.33〜7.26(m,1H)、5.42(s,2H)、4.91(d,J=1.4Hz,1H)、3.73〜3.62(m,1H)、2.64(s,3H)、1.15(d,J=6.2Hz,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.4、151.3、144.9、133.3、127.6、127.3、124.6、122.4、120.2、115.4、52.3、20.9、13.8;MS m/z256(M+H)+;C14H17N5の分析計算値:C、65.86;H、6.71;N、27.43;発見値:C、65.59;H、6.56;N、27.09。
実施例4
N1−ベンジル−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
N2雰囲気下で、200mLの無水CH2Cl2中のN’−(3−アミノキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(12.15g、44.3mmol)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(7.72mL、55.4mmol)および塩化2−エトキシアセチル(5.70g、46.5mmol)で処理した。3時間後、追加的な1mLの塩化2−エトキシアセチルを添加した。2時間の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。これを150mLのEtOHに溶解し、18.5mLのトリエチルアミンで処理して混合物を一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して暗赤色の油を得た。赤い油を200mLのCH2Cl2に溶解し、H2O(2×75mL)および鹹水(75mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、赤色の固形物を得た。固形物を最小量の熱Et2Oで処理し、濾過して不溶性材料を除去した。濾液を濃縮してtert−ブチルN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(14.3g)を黄褐色の固形物として得た。
N1−ベンジル−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
N2雰囲気下で、200mLの無水CH2Cl2中のN’−(3−アミノキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(12.15g、44.3mmol)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(7.72mL、55.4mmol)および塩化2−エトキシアセチル(5.70g、46.5mmol)で処理した。3時間後、追加的な1mLの塩化2−エトキシアセチルを添加した。2時間の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。これを150mLのEtOHに溶解し、18.5mLのトリエチルアミンで処理して混合物を一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して暗赤色の油を得た。赤い油を200mLのCH2Cl2に溶解し、H2O(2×75mL)および鹹水(75mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、赤色の固形物を得た。固形物を最小量の熱Et2Oで処理し、濾過して不溶性材料を除去した。濾液を濃縮してtert−ブチルN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(14.3g)を黄褐色の固形物として得た。
パートB
tert−ブチルN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(14.3g、41.8mmol)を150mLのEtOH中の2M HClに溶解し、反応混合物を加熱して3時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。褐色の固形物を100mLのH2Oに溶解し、100mLの濃NH4OH溶液で処理した。次に塩基性水溶液をCH2Cl2(4×)で抽出した。次に合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過して減圧下で濃縮し、褐色の気泡を得た。気泡をEt2O(150mL)と共に粉砕し、濾過した。濾液を濃縮して2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(5.77g)を黄褐色の固形物として得た。
tert−ブチルN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(14.3g、41.8mmol)を150mLのEtOH中の2M HClに溶解し、反応混合物を加熱して3時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。褐色の固形物を100mLのH2Oに溶解し、100mLの濃NH4OH溶液で処理した。次に塩基性水溶液をCH2Cl2(4×)で抽出した。次に合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過して減圧下で濃縮し、褐色の気泡を得た。気泡をEt2O(150mL)と共に粉砕し、濾過した。濾液を濃縮して2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(5.77g)を黄褐色の固形物として得た。
パートC
50mLのイソプロパノール中の2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(1.50g、6.19mmol)溶液をベンズアルデヒド(0.66mL、6.50mmol)および10mgのp−トルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を120℃で3日間加熱した。反応混合物を冷却したところ、沈殿物が形成し始めた。反応混合物をEt2Oで処理し、次に濾過してN−ベンジリデン−(2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.21g)を灰色の固形物として得た。
50mLのイソプロパノール中の2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(1.50g、6.19mmol)溶液をベンズアルデヒド(0.66mL、6.50mmol)および10mgのp−トルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を120℃で3日間加熱した。反応混合物を冷却したところ、沈殿物が形成し始めた。反応混合物をEt2Oで処理し、次に濾過してN−ベンジリデン−(2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.21g)を灰色の固形物として得た。
パートD
50mLのMeOH中のN−ベンジリデン−(2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.00g、3.03mmol)溶液をNaBH4(458mg、12.1mmol)で処理した。1.5時間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、次に飽和NaHCO3溶液で処理してCHCl3中に抽出した。有機部分をH2Oおよび鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。得られた溶液を濾過および濃縮して、N−ベンジル−(2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.01g)を黄褐色の固形物として得た。
50mLのMeOH中のN−ベンジリデン−(2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.00g、3.03mmol)溶液をNaBH4(458mg、12.1mmol)で処理した。1.5時間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、次に飽和NaHCO3溶液で処理してCHCl3中に抽出した。有機部分をH2Oおよび鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。得られた溶液を濾過および濃縮して、N−ベンジル−(2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.01g)を黄褐色の固形物として得た。
パートE
50mLのCH2Cl2中のN−ベンジル−(2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.01g、3.04mmol)溶液をMCPBA(最大77%、1.02g、4.56mmol)で処理した。3時間の撹拌後、反応混合物を2%のNa2CO3溶液で急冷し、CH2Cl2中に抽出した。有機部分をH2Oおよび鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮してN−ベンジル−(2−エトキシメチ−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(0.99g)を淡黄色の固形物として得た。
50mLのCH2Cl2中のN−ベンジル−(2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(1.01g、3.04mmol)溶液をMCPBA(最大77%、1.02g、4.56mmol)で処理した。3時間の撹拌後、反応混合物を2%のNa2CO3溶液で急冷し、CH2Cl2中に抽出した。有機部分をH2Oおよび鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮してN−ベンジル−(2−エトキシメチ−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(0.99g)を淡黄色の固形物として得た。
パートF
50mLのCH2Cl2中のN−ベンジル−(2−エトキシメチ−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(0.99g、2.84mmol)溶液を25mLの濃NH4OH溶液で処理した。迅速に撹拌される溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(569mg、2.98mmol)を添加した。30分の撹拌後、反応をCH2Cl2(50mL)およびH2O(25mL)で処理した。層が分離し、有機部分を2%のNa2CO3溶液、H2Oおよび鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮して黄褐色の固形物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、2%のMeOH/CHCl3、0.5%濃NH4OH含有)とそれに続く酢酸プロピルからの結晶化によって、N1−ベンジル−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(148mg)を白色の針晶として得た。融点152〜155℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.61(dd,J=8.2,1.2Hz,1H)、7.85〜7.77(m,1H)、7.59〜7.52(m,1H)、7.42〜7.34(m,4H)、7.33〜7.24(m,2H)、6.02(t,J=6.6Hz,1H)、5.39(s,2H)、4.43(s,2H)、4.40(d,J=6.7Hz,2H)、3.55(q,J=7.0Hz,2H)、1.22(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.1、147.9、144.9、135.7、129.2、129.1、128.6、127.8、126.7、122.4、120.7、66.7、65.3、56.7、15.0;MS m/z348(M+H)+;C20H21N5O・0.36H2Oの分析計算値:C、68.90;H、6.11;N、20.09;発見値:C、68.50;H、6.07;N、20.11。
50mLのCH2Cl2中のN−ベンジル−(2−エトキシメチ−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(0.99g、2.84mmol)溶液を25mLの濃NH4OH溶液で処理した。迅速に撹拌される溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(569mg、2.98mmol)を添加した。30分の撹拌後、反応をCH2Cl2(50mL)およびH2O(25mL)で処理した。層が分離し、有機部分を2%のNa2CO3溶液、H2Oおよび鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮して黄褐色の固形物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、2%のMeOH/CHCl3、0.5%濃NH4OH含有)とそれに続く酢酸プロピルからの結晶化によって、N1−ベンジル−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(148mg)を白色の針晶として得た。融点152〜155℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.61(dd,J=8.2,1.2Hz,1H)、7.85〜7.77(m,1H)、7.59〜7.52(m,1H)、7.42〜7.34(m,4H)、7.33〜7.24(m,2H)、6.02(t,J=6.6Hz,1H)、5.39(s,2H)、4.43(s,2H)、4.40(d,J=6.7Hz,2H)、3.55(q,J=7.0Hz,2H)、1.22(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.1、147.9、144.9、135.7、129.2、129.1、128.6、127.8、126.7、122.4、120.7、66.7、65.3、56.7、15.0;MS m/z348(M+H)+;C20H21N5O・0.36H2Oの分析計算値:C、68.90;H、6.11;N、20.09;発見値:C、68.50;H、6.07;N、20.11。
実施例5
2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
250mLの1,2−ジクロロエタン中の2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(2.50g、10.3mmol)溶液をアセトン(0.83mL、11.3mmol)、酢酸(0.65mL、11.3mmol)、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.39g、11.3mL)で処理した。一晩の撹拌後、追加的なアセトン(5mL)、酢酸(0.65mL、11.3mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.39g、11.3mL)を添加した。2日後、飽和NaHCO3溶液の添加によって反応を注意深く急冷した。層が分離し、水性部分を追加的なCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をH2Oおよび鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ減圧下で濃縮して褐色の油を得た。いくらかのイソプロピリデン中間体がなおも存在したので、材料を50mLのMeOHに溶解し、NaBH4(1.0g)で処理した。2時間後、反応をH2Oの添加によって急冷し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3溶液とCH2Cl2の間で分割した。層が分離し、有機部分を飽和NaHCO3、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、4%のMeOH/CHCl3)によってN−(2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(0.98g)を褐色の油として得た。
2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
250mLの1,2−ジクロロエタン中の2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(2.50g、10.3mmol)溶液をアセトン(0.83mL、11.3mmol)、酢酸(0.65mL、11.3mmol)、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.39g、11.3mL)で処理した。一晩の撹拌後、追加的なアセトン(5mL)、酢酸(0.65mL、11.3mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.39g、11.3mL)を添加した。2日後、飽和NaHCO3溶液の添加によって反応を注意深く急冷した。層が分離し、水性部分を追加的なCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をH2Oおよび鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ減圧下で濃縮して褐色の油を得た。いくらかのイソプロピリデン中間体がなおも存在したので、材料を50mLのMeOHに溶解し、NaBH4(1.0g)で処理した。2時間後、反応をH2Oの添加によって急冷し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3溶液とCH2Cl2の間で分割した。層が分離し、有機部分を飽和NaHCO3、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、4%のMeOH/CHCl3)によってN−(2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(0.98g)を褐色の油として得た。
パートB
35mLのCH2Cl2中のN−(2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(0.98g、3.45mmol)溶液をMCPBA(最大77%、1.10g、4.48mmol)で処理した。3時間の撹拌後、反応を2%のNa2CO3溶液で急冷し、CH2Cl2中に抽出した。有機部分をH2Oおよび鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮してN−(2−エトキシメチ−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(0.93g)を淡いオレンジ色の固形物として得た。
35mLのCH2Cl2中のN−(2−エトキシメチ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(0.98g、3.45mmol)溶液をMCPBA(最大77%、1.10g、4.48mmol)で処理した。3時間の撹拌後、反応を2%のNa2CO3溶液で急冷し、CH2Cl2中に抽出した。有機部分をH2Oおよび鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮してN−(2−エトキシメチ−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(0.93g)を淡いオレンジ色の固形物として得た。
パートC
25mLのCH2Cl2中のN−(2−エトキシメチ−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(0.93g、3.10mmol)溶液を15mLの濃NH4OH溶液で処理した。迅速に撹拌される溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(620mg、3.25mmol)を添加した。30分の撹拌後、反応をCH2Cl2(20mL)およびH2O(15mL)で処理した。層が分離し、有機部分を2%のNa2CO3溶液、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮して黄褐色の固形物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、5%のMeOH/CHCl3)によって2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(368mg)を黄褐色の固形物として得た。融点162〜164℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(dd,J=8.2,1.1Hz,1H)、7.77(dd,J=8.4,0.7Hz,1H)、7.54−7.47(m,1H)、7.33〜7.24(m,1H)、5.55(d,J=3.2Hz,1H)、5.41(s,2H)、4.89(s,2H)、3.73〜3.60(m,3H)、1.26(t,J=7.0Hz,3H);1.15(d,J=6.2Hz,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.1、148.7、145.0、127.7、126.6、123.9、121.9、121.3、115.4、66.8、65.7、52.5、20.6、15.1;MS m/z300(M+H)+;C16H21N5O・0.48H2Oの分析計算値:C、62.39;H、7.19;N、22.74;発見値:C、62.38;H、6.90;N、22.79。
25mLのCH2Cl2中のN−(2−エトキシメチ−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(0.93g、3.10mmol)溶液を15mLの濃NH4OH溶液で処理した。迅速に撹拌される溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(620mg、3.25mmol)を添加した。30分の撹拌後、反応をCH2Cl2(20mL)およびH2O(15mL)で処理した。層が分離し、有機部分を2%のNa2CO3溶液、H2O、および鹹水で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮して黄褐色の固形物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、5%のMeOH/CHCl3)によって2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(368mg)を黄褐色の固形物として得た。融点162〜164℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(dd,J=8.2,1.1Hz,1H)、7.77(dd,J=8.4,0.7Hz,1H)、7.54−7.47(m,1H)、7.33〜7.24(m,1H)、5.55(d,J=3.2Hz,1H)、5.41(s,2H)、4.89(s,2H)、3.73〜3.60(m,3H)、1.26(t,J=7.0Hz,3H);1.15(d,J=6.2Hz,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.1、148.7、145.0、127.7、126.6、123.9、121.9、121.3、115.4、66.8、65.7、52.5、20.6、15.1;MS m/z300(M+H)+;C16H21N5O・0.48H2Oの分析計算値:C、62.39;H、7.19;N、22.74;発見値:C、62.38;H、6.90;N、22.79。
実施例6
N1−シクロヘキシル−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(0.900g、3.71mmol)を50mL丸底フラスコに入れて、1,2−ジクロロメタンを溶解してN2下に入れた。シクロヘキサノン(1.19mL、11.5mmol)、酢酸(0.45mL、7.79mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.65g、7.79mmol)を添加して、反応をN2下において室温で5日間撹拌した。反応を飽和NaHCO3溶液(25mL)およびジクロロメタン(25mL)の緩慢な添加によって急冷した。混合物を分液漏斗に移して相を分離させた。水性部分をジクロロメタン(25mL)で抽出した。合わせた有機部分を水(25mL)および鹹水(25mL)で逐次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)濾過して、次に濃縮して濃稠な褐色の油を得た。粗生成物の液体クロマトグラフィー/質量分光法(LC/MS)による分析からは、それがヒドラゾンとヒドラジンの混合物であることが示された。油をメタノール(25mL)に溶解して氷水浴中で冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム(1.25g)で処理した。反応を水(25mL)で急冷し、混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)と水(15mL)の間で分割して分液漏斗に移し、相を分離させた。有機部分を飽和NaHCO3溶液(20mL)、水(20mL)および鹹水(20mL)で逐次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて濾過し、次に濃縮して濃稠な褐色の油を得た。材料をカラムクロマトグラフィー(35gのSiO2、97:3のクロロホルム:メタノール)によって精製し、0.51gのN−シクロヘキシル−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンを淡褐色の油/固形物として得た。
N1−シクロヘキシル−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(0.900g、3.71mmol)を50mL丸底フラスコに入れて、1,2−ジクロロメタンを溶解してN2下に入れた。シクロヘキサノン(1.19mL、11.5mmol)、酢酸(0.45mL、7.79mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.65g、7.79mmol)を添加して、反応をN2下において室温で5日間撹拌した。反応を飽和NaHCO3溶液(25mL)およびジクロロメタン(25mL)の緩慢な添加によって急冷した。混合物を分液漏斗に移して相を分離させた。水性部分をジクロロメタン(25mL)で抽出した。合わせた有機部分を水(25mL)および鹹水(25mL)で逐次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)濾過して、次に濃縮して濃稠な褐色の油を得た。粗生成物の液体クロマトグラフィー/質量分光法(LC/MS)による分析からは、それがヒドラゾンとヒドラジンの混合物であることが示された。油をメタノール(25mL)に溶解して氷水浴中で冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム(1.25g)で処理した。反応を水(25mL)で急冷し、混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)と水(15mL)の間で分割して分液漏斗に移し、相を分離させた。有機部分を飽和NaHCO3溶液(20mL)、水(20mL)および鹹水(20mL)で逐次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて濾過し、次に濃縮して濃稠な褐色の油を得た。材料をカラムクロマトグラフィー(35gのSiO2、97:3のクロロホルム:メタノール)によって精製し、0.51gのN−シクロヘキシル−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンを淡褐色の油/固形物として得た。
パートB
N−シクロヘキシル−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(0.51g、1.57mmol)を200mL丸底フラスコに入れ、N2でパージしてジクロロメタン(25mL)を溶解した。MCPBA(0.484g、1.96mmol、最大77%)を5分間かけて添加した。反応をN2下で室温で撹拌した。2時間後、薄層クロマトグラフィー(TLC)(SiO2、95:5のクロロホルム:メタノール)による分析からは、完全な転換が示された。溶液をジクロロメタン(15mL)および2%炭酸ナトリウム溶液(15mL)で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、相を分離させた。有機部分を2%ナトリウム炭酸溶液(15mL)、水(15mL)および鹹水(15mL)で逐次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて濾過し、次に濃縮して0.431gのN−シクロヘキシル−2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンを黄褐色の気泡として得た。
N−シクロヘキシル−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(0.51g、1.57mmol)を200mL丸底フラスコに入れ、N2でパージしてジクロロメタン(25mL)を溶解した。MCPBA(0.484g、1.96mmol、最大77%)を5分間かけて添加した。反応をN2下で室温で撹拌した。2時間後、薄層クロマトグラフィー(TLC)(SiO2、95:5のクロロホルム:メタノール)による分析からは、完全な転換が示された。溶液をジクロロメタン(15mL)および2%炭酸ナトリウム溶液(15mL)で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、相を分離させた。有機部分を2%ナトリウム炭酸溶液(15mL)、水(15mL)および鹹水(15mL)で逐次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて濾過し、次に濃縮して0.431gのN−シクロヘキシル−2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンを黄褐色の気泡として得た。
パートC
N−シクロヘキシル−2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(0.425g、1.25mmol)を100mL丸底フラスコに入れ、ジクロロメタン(20mL)を溶解した。水酸化アンモニウム溶液(10mL)を添加して、混合物を激しく撹拌した。撹拌される混合物を氷水浴中で冷却した。塩化パラ−トルエンスルホニル(0.250g、1.31mmol)を5分間かけて添加した。0℃で30分の撹拌後、TLC(SiO2、95:5のクロロホルム:メタノール)は完全な転換を示した。混合物を室温に加温し、次にジクロロメタン(25mL)および水(10mL)で希釈した。混合物を分液漏斗に移して相を分離させた。有機部分を2%ナトリウム炭酸溶液(15mL)、水(15mL)、および鹹水(15mL)で逐次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、次に濃縮してオレンジ/黄褐色の気泡状固形物を得た。カラムクロマトグラフィー(40gのSiO2、95:5のクロロホルム:メタノール)で材料を精製し、生成物をオフホワイトの固形物として得た。オフホワイトの固形物を3mLの9:1のクロロホルム:メタノール混合物に溶解した。小型へらの先端を満たす量の活性炭(DARCO G 60〜100メッシュ)を添加して、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をSiO2(5g)の短いカラムを通して濾過し、9:1のクロロホルム:メタノールで溶出した。濾液を濃縮してガラス状固形物を得た。ガラス状固形物を15mLジエチルエーテル中で2時間粉砕し、白色の固形物を得た。固形物を真空濾過によって収集し、ジエチルエーテルですすいだ。固形物を真空オーブン(70℃)内で乾燥させ、0.062gのN1−シクロヘキシル−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンを得た。融点143〜145℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.61(dd,J=8.1,1.1Hz,1H)、7.58(dd,J=8.3,0.9Hz,1H)、7.46〜7.38(m,1H)、7.28〜7.21(m,1H)、6.99(d,J=1.9Hz,1H)、6.69(s,2H)、4.77(s,2H)、3.63(q,J=7.0Hz,2H)、3.32〜3.23(m,1H)、1.71〜1.52(m,5H)、1.30〜1.05(m,8H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ;MS m/z152.1、150.3、145.0、133.4、127.4、125.8、123.9、121.6、121.1、115.0、65.8、63.1、59.8、30.9、25.8、24.3、15.4;MS m/z340(M+H)+;C19H25N5Oの分析計算値:C、67.23;H、7.42;N、20.63;発見値:C、67.32;H、7.37;N、20.55。
N−シクロヘキシル−2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(0.425g、1.25mmol)を100mL丸底フラスコに入れ、ジクロロメタン(20mL)を溶解した。水酸化アンモニウム溶液(10mL)を添加して、混合物を激しく撹拌した。撹拌される混合物を氷水浴中で冷却した。塩化パラ−トルエンスルホニル(0.250g、1.31mmol)を5分間かけて添加した。0℃で30分の撹拌後、TLC(SiO2、95:5のクロロホルム:メタノール)は完全な転換を示した。混合物を室温に加温し、次にジクロロメタン(25mL)および水(10mL)で希釈した。混合物を分液漏斗に移して相を分離させた。有機部分を2%ナトリウム炭酸溶液(15mL)、水(15mL)、および鹹水(15mL)で逐次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、次に濃縮してオレンジ/黄褐色の気泡状固形物を得た。カラムクロマトグラフィー(40gのSiO2、95:5のクロロホルム:メタノール)で材料を精製し、生成物をオフホワイトの固形物として得た。オフホワイトの固形物を3mLの9:1のクロロホルム:メタノール混合物に溶解した。小型へらの先端を満たす量の活性炭(DARCO G 60〜100メッシュ)を添加して、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をSiO2(5g)の短いカラムを通して濾過し、9:1のクロロホルム:メタノールで溶出した。濾液を濃縮してガラス状固形物を得た。ガラス状固形物を15mLジエチルエーテル中で2時間粉砕し、白色の固形物を得た。固形物を真空濾過によって収集し、ジエチルエーテルですすいだ。固形物を真空オーブン(70℃)内で乾燥させ、0.062gのN1−シクロヘキシル−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンを得た。融点143〜145℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.61(dd,J=8.1,1.1Hz,1H)、7.58(dd,J=8.3,0.9Hz,1H)、7.46〜7.38(m,1H)、7.28〜7.21(m,1H)、6.99(d,J=1.9Hz,1H)、6.69(s,2H)、4.77(s,2H)、3.63(q,J=7.0Hz,2H)、3.32〜3.23(m,1H)、1.71〜1.52(m,5H)、1.30〜1.05(m,8H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ;MS m/z152.1、150.3、145.0、133.4、127.4、125.8、123.9、121.6、121.1、115.0、65.8、63.1、59.8、30.9、25.8、24.3、15.4;MS m/z340(M+H)+;C19H25N5Oの分析計算値:C、67.23;H、7.42;N、20.63;発見値:C、67.32;H、7.37;N、20.55。
実施例7
N1,N1−ジメチル−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
窒素雰囲気下で、100mLのCH2Cl2中の4−クロロ−3−ニトロキノリン(5.00g、24.0mmol)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(8.40mL、60.0mmol)およびN,N−ジメチルヒドラジン(5.65mL、74.4mmol)で処理した。18時間後、混合物を2%のNa2CO3溶液およびCHCl3で希釈し分離した。有機部分を水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して4−(2,2−ジメチルヒドラジノ)−3−ニトロキノリン(5.33g)を黄色/オレンジ色の結晶性固形物として得た。
N1,N1−ジメチル−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
窒素雰囲気下で、100mLのCH2Cl2中の4−クロロ−3−ニトロキノリン(5.00g、24.0mmol)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(8.40mL、60.0mmol)およびN,N−ジメチルヒドラジン(5.65mL、74.4mmol)で処理した。18時間後、混合物を2%のNa2CO3溶液およびCHCl3で希釈し分離した。有機部分を水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して4−(2,2−ジメチルヒドラジノ)−3−ニトロキノリン(5.33g)を黄色/オレンジ色の結晶性固形物として得た。
パートB
水素雰囲気下(3.8×105Pa)で、125mLのアセトニトリル中の4−(2,2−ジメチルヒドラジノ)−3−ニトロキノリン(5.33g、23.0mmol)懸濁液をカーボン上5%の白金(0.45g、0.11mmol)で処理し、混合物を振盪した。5時間後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、80:20のアセトニトリル:MeOHですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。得られた油をCH2Cl2に溶解し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して4−(2,2−ジメチルヒドラジノ)キノリン−3−アミン(4.64g)を赤色の気泡として得た。
水素雰囲気下(3.8×105Pa)で、125mLのアセトニトリル中の4−(2,2−ジメチルヒドラジノ)−3−ニトロキノリン(5.33g、23.0mmol)懸濁液をカーボン上5%の白金(0.45g、0.11mmol)で処理し、混合物を振盪した。5時間後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、80:20のアセトニトリル:MeOHですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。得られた油をCH2Cl2に溶解し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して4−(2,2−ジメチルヒドラジノ)キノリン−3−アミン(4.64g)を赤色の気泡として得た。
パートC
窒素雰囲気下で、75mLのCH2Cl2中の4−(2,2−ジメチルヒドラジノ)キノリン−3−アミン(4.64g、23.0mmol)溶液を0℃に冷却した。反応混合物をトリエチルアミン(6.72mL、48.2mmol)で処理し、続いて塩化エトキシアセチル(2.95g、24.1mmol)を滴下して添加した。1.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油を75mLのエタノールに溶解し、トリエチルアミン(9.60mL、68.9mmol)で処理し、加熱して還流した。5日後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油をCH2Cl2に溶解し、2%のNa2CO3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して褐色の油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、5〜10%のMeOH/CHCl3)によってN,N−ジメチル−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(0.89g)を褐色の油として得た。
窒素雰囲気下で、75mLのCH2Cl2中の4−(2,2−ジメチルヒドラジノ)キノリン−3−アミン(4.64g、23.0mmol)溶液を0℃に冷却した。反応混合物をトリエチルアミン(6.72mL、48.2mmol)で処理し、続いて塩化エトキシアセチル(2.95g、24.1mmol)を滴下して添加した。1.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油を75mLのエタノールに溶解し、トリエチルアミン(9.60mL、68.9mmol)で処理し、加熱して還流した。5日後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油をCH2Cl2に溶解し、2%のNa2CO3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して褐色の油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、5〜10%のMeOH/CHCl3)によってN,N−ジメチル−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(0.89g)を褐色の油として得た。
パートD
25mLのCH2Cl2中のN,N−ジメチル−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(0.89g、3.3mmol)溶液をMCPBA(1.01g、4.10mmol、最大77%)で処理した。1.5時間後、反応混合物を7mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(0.69g、3.6mmol)で処理した。30分後、反応をCH2Cl2および水で希釈して相を分離させた。有機部分を2%のNa2CO3溶液(2×)、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮しオレンジ色の固形物を得た。アセトニトリルからの2回の再結晶化によってN1,N1−ジメチル−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.208g)を金色の針状結晶として得た。融点213〜215℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(dd,J=8.3,1.4Hz,1H)、7.79(dd,J=8.4,0.7Hz,1H)、7.56〜7.48(m,1H)、7.38〜7.29(m,1H)、5.45(s,2H)、4.48(s,2H)、3.69(q,J=7.0Hz,2H)、3.20(s,6H)、1.29(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.2、149.3、145.1、133.5、127.7、126.7、123.8、122.1、115.3、66.4、65.6、45.3、15.1;MS(APCI)m/z286(M+H)+;C15H19N5Oの分析計算値:C、63.14;H、6.71;N、24.54;発見値:C、63.02;H、6.91;N、24.57。
25mLのCH2Cl2中のN,N−ジメチル−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(0.89g、3.3mmol)溶液をMCPBA(1.01g、4.10mmol、最大77%)で処理した。1.5時間後、反応混合物を7mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(0.69g、3.6mmol)で処理した。30分後、反応をCH2Cl2および水で希釈して相を分離させた。有機部分を2%のNa2CO3溶液(2×)、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮しオレンジ色の固形物を得た。アセトニトリルからの2回の再結晶化によってN1,N1−ジメチル−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.208g)を金色の針状結晶として得た。融点213〜215℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(dd,J=8.3,1.4Hz,1H)、7.79(dd,J=8.4,0.7Hz,1H)、7.56〜7.48(m,1H)、7.38〜7.29(m,1H)、5.45(s,2H)、4.48(s,2H)、3.69(q,J=7.0Hz,2H)、3.20(s,6H)、1.29(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.2、149.3、145.1、133.5、127.7、126.7、123.8、122.1、115.3、66.4、65.6、45.3、15.1;MS(APCI)m/z286(M+H)+;C15H19N5Oの分析計算値:C、63.14;H、6.71;N、24.54;発見値:C、63.02;H、6.91;N、24.57。
実施例8
2−エトキシメチル−N1−(フラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
窒素雰囲気下で、20mLのイソプロパノール中の2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(1.50g、6.19mmol)溶液を2−フルアルデヒド(1.08mL、13.0mmol)および2滴の濃HClで処理し、加熱して還流した。48時間後、反応を減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を30mLのCHCl3に溶解し、5%のNa2CO3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮しN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(フラン−2−イルメチレン)アミン(1.86g)を淡褐色の固形物として得た。
2−エトキシメチル−N1−(フラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
窒素雰囲気下で、20mLのイソプロパノール中の2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(1.50g、6.19mmol)溶液を2−フルアルデヒド(1.08mL、13.0mmol)および2滴の濃HClで処理し、加熱して還流した。48時間後、反応を減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を30mLのCHCl3に溶解し、5%のNa2CO3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮しN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(フラン−2−イルメチレン)アミン(1.86g)を淡褐色の固形物として得た。
パートB
窒素雰囲気下で、20mLのメタノール中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(フラン−2−イルメチレン)アミン(1.86g、5.81mmol)溶液をNaBH4(0.659g、17.4mmol)で処理して撹拌した。18時間後、20mLの水の添加によって反応を急冷した。反応混合物を減圧下で濃縮し、CHCl3に溶解した。有機部分を2%のNa2CO3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(フラン−2−イルメチル)アミン(1.70g)を濃稠なオレンジ色のシロップとして得た。
窒素雰囲気下で、20mLのメタノール中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(フラン−2−イルメチレン)アミン(1.86g、5.81mmol)溶液をNaBH4(0.659g、17.4mmol)で処理して撹拌した。18時間後、20mLの水の添加によって反応を急冷した。反応混合物を減圧下で濃縮し、CHCl3に溶解した。有機部分を2%のNa2CO3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(フラン−2−イルメチル)アミン(1.70g)を濃稠なオレンジ色のシロップとして得た。
パートC
45mLのCH2Cl2中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(フラン−2−イルメチル)アミン(1.70g、5.27mmol)溶液をMCPBA(1.48g、6.59mmol、最大77%)で処理した。1.5時間後、反応混合物を15mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(1.06g、5.54mmol)で処理した。45分後、反応混合物を水およびCHCl3で希釈し分離させた。有機部分を3%のNa2CO3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の気泡を得た。クロマトグラフィー(SiO2、95:5のCHCl3:MeOH)によってオフホワイトの気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して2−エトキシメチル−N1−(フラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(1.03g)をオフホワイト粉末として得た。融点dec.>200℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(dd,J=8.1,1.1Hz,1H)、7.80(dd,J=8.4,0.8Hz,1H)、7.57〜7.51(m,1H)、7.45(d,J=1.8Hz,1H)、7.39〜7.33(m,1H)、6.34〜6.32(m,1H)、6.24(t,J=5.3Hz,1H)、6.07(d,J=3.1Hz,1H)、5.43(s,2H)、4.40〜4.38(m,4H)、3.57(q,J=7.0Hz,2H)、1.25(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.1、149.5、147.8、144.8、143.0、132.6、127.8、126.6、124.1、122.5、120.7、115.1、111.1、110.1、66.8、64.9、48.5、15.0;MS(APCI)m/z338(M+H)+;C18H19N5O2の分析計算値:C、64.08;H、5.68;N、20.76;発見値:C、63.89;H、5.75;N、20.48。
45mLのCH2Cl2中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(フラン−2−イルメチル)アミン(1.70g、5.27mmol)溶液をMCPBA(1.48g、6.59mmol、最大77%)で処理した。1.5時間後、反応混合物を15mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(1.06g、5.54mmol)で処理した。45分後、反応混合物を水およびCHCl3で希釈し分離させた。有機部分を3%のNa2CO3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の気泡を得た。クロマトグラフィー(SiO2、95:5のCHCl3:MeOH)によってオフホワイトの気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して2−エトキシメチル−N1−(フラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(1.03g)をオフホワイト粉末として得た。融点dec.>200℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(dd,J=8.1,1.1Hz,1H)、7.80(dd,J=8.4,0.8Hz,1H)、7.57〜7.51(m,1H)、7.45(d,J=1.8Hz,1H)、7.39〜7.33(m,1H)、6.34〜6.32(m,1H)、6.24(t,J=5.3Hz,1H)、6.07(d,J=3.1Hz,1H)、5.43(s,2H)、4.40〜4.38(m,4H)、3.57(q,J=7.0Hz,2H)、1.25(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.1、149.5、147.8、144.8、143.0、132.6、127.8、126.6、124.1、122.5、120.7、115.1、111.1、110.1、66.8、64.9、48.5、15.0;MS(APCI)m/z338(M+H)+;C18H19N5O2の分析計算値:C、64.08;H、5.68;N、20.76;発見値:C、63.89;H、5.75;N、20.48。
実施例9
2−エトキシメチル−N1−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
窒素雰囲気下で、20mLのトルエンおよび5mLのイソプロパノール中の2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(1.50g、6.19mmol)溶液を3−ペンタノン(5.00mL、47.2mmol)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.015g、0.062mmol)で処理し、反応混合物を加熱して還流した。7日後、反応混合物を減圧下で濃縮し、CHCl3に溶解して水(2×)および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、95:5のCHCl3:MeOH)によってN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(1−エチルプロピリデン)アミン(1.78g)を黄色/緑色のシロップとして得た。
2−エトキシメチル−N1−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
窒素雰囲気下で、20mLのトルエンおよび5mLのイソプロパノール中の2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(1.50g、6.19mmol)溶液を3−ペンタノン(5.00mL、47.2mmol)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.015g、0.062mmol)で処理し、反応混合物を加熱して還流した。7日後、反応混合物を減圧下で濃縮し、CHCl3に溶解して水(2×)および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、95:5のCHCl3:MeOH)によってN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(1−エチルプロピリデン)アミン(1.78g)を黄色/緑色のシロップとして得た。
パートB
窒素雰囲気下で、20mLのメタノール中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(1−エチルプロピリデン)アミン(1.78g、5.73mmol)溶液をNaBH4(0.867g、22.9mmol)およびCeCl3・7H2O(15mg、触媒)で処理し、撹拌した。24時間後、反応を減圧下で濃縮し、CHCl3を溶解して水(2×)および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ濾過して減圧下で濃縮して、黄色/緑色のシロップを得た。クロマトグラフィー(SiO2、93:7のCHCl3:MeOH)によってN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(1−エチルプロピル)アミン(1.01g)を黄色/緑色の油として得た。
窒素雰囲気下で、20mLのメタノール中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(1−エチルプロピリデン)アミン(1.78g、5.73mmol)溶液をNaBH4(0.867g、22.9mmol)およびCeCl3・7H2O(15mg、触媒)で処理し、撹拌した。24時間後、反応を減圧下で濃縮し、CHCl3を溶解して水(2×)および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ濾過して減圧下で濃縮して、黄色/緑色のシロップを得た。クロマトグラフィー(SiO2、93:7のCHCl3:MeOH)によってN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(1−エチルプロピル)アミン(1.01g)を黄色/緑色の油として得た。
パートC
30mLのCH2Cl2中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(1−エチルプロピル)アミン(1.01g、3.23mmol)溶液をMCPBA(1.04g、4.20mmol、最大77%)で処理した。1.5時間後、反応混合物を15mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(0.65g、3.39mmol)で処理した。30分後、反応混合物をCH2Cl2および水で希釈し、相を分離させた。有機部分を2%のNa2CO3溶液および水で洗浄した。合わせた水性洗浄液をCHCl3(2×)で逆抽出した。合わせた有機部分を鹹水で洗浄した、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡黄色の気泡を得た。クロマトグラフィー(SiO2、97:3CHCl3:MeOH)によって白色の気泡を得た。気泡をCH2Cl2/ヘキサンと共に粉砕し、濾過して2−エトキシメチル−N1−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.652g)を白色の固形物として得た。融点125〜128℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(dd,J=8.3,1.1Hz,1H)、7.77(dd,J=7.6,0.8Hz,1H)、7.55〜7.48(m,1H)、7.33〜7.26(m,1H)、5.66、(d,J=3.0Hz,1H)、5.41(s,2H)、4.87(s,2H)、3.64(q,J=7.0Hz,2H)、3.32−3.23(m,1H)、1.70〜1.56(m,2H)、1.55〜1.41(m,2H)、1.27(t,J=7.1Hz,3H)、0.94(t,J=7.5Hz,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.5、149.1、145.4、135.0、132.4、128.1、126.9、124.1、122.2、122.0、115.9、67.2、66.2、64.0、24.5、15.5、10.2;MS(APCI)m/z328(M+H)+;C18H25N5Oの分析計算値:C、66.03;H、7.70;N、21.39;発見値:C、65.64;H、7.89;N、21.02。
30mLのCH2Cl2中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(1−エチルプロピル)アミン(1.01g、3.23mmol)溶液をMCPBA(1.04g、4.20mmol、最大77%)で処理した。1.5時間後、反応混合物を15mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(0.65g、3.39mmol)で処理した。30分後、反応混合物をCH2Cl2および水で希釈し、相を分離させた。有機部分を2%のNa2CO3溶液および水で洗浄した。合わせた水性洗浄液をCHCl3(2×)で逆抽出した。合わせた有機部分を鹹水で洗浄した、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡黄色の気泡を得た。クロマトグラフィー(SiO2、97:3CHCl3:MeOH)によって白色の気泡を得た。気泡をCH2Cl2/ヘキサンと共に粉砕し、濾過して2−エトキシメチル−N1−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.652g)を白色の固形物として得た。融点125〜128℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(dd,J=8.3,1.1Hz,1H)、7.77(dd,J=7.6,0.8Hz,1H)、7.55〜7.48(m,1H)、7.33〜7.26(m,1H)、5.66、(d,J=3.0Hz,1H)、5.41(s,2H)、4.87(s,2H)、3.64(q,J=7.0Hz,2H)、3.32−3.23(m,1H)、1.70〜1.56(m,2H)、1.55〜1.41(m,2H)、1.27(t,J=7.1Hz,3H)、0.94(t,J=7.5Hz,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.5、149.1、145.4、135.0、132.4、128.1、126.9、124.1、122.2、122.0、115.9、67.2、66.2、64.0、24.5、15.5、10.2;MS(APCI)m/z328(M+H)+;C18H25N5Oの分析計算値:C、66.03;H、7.70;N、21.39;発見値:C、65.64;H、7.89;N、21.02。
実施例10
2−エトキシメチル−N1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
窒素雰囲気下で、20mLのトルエンおよび5mLのイソプロパノール中の2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(0.940g、3.88mmol)溶液をイソブチルアルデヒド(0.800mL、8.81mmol)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.098g、0.39mmol)で処理し、反応混合物を加熱して還流した。48時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、CHCl3に溶解した。有機部分を水(2×)および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の油を得て、それを真空下で固化してN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソブチリデンアミン(1.15g)を黄褐色の固形物として得た。
2−エトキシメチル−N1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
窒素雰囲気下で、20mLのトルエンおよび5mLのイソプロパノール中の2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(0.940g、3.88mmol)溶液をイソブチルアルデヒド(0.800mL、8.81mmol)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.098g、0.39mmol)で処理し、反応混合物を加熱して還流した。48時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、CHCl3に溶解した。有機部分を水(2×)および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の油を得て、それを真空下で固化してN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソブチリデンアミン(1.15g)を黄褐色の固形物として得た。
パートB
窒素雰囲気下で、15mLのメタノール中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソブチリデンアミン(1.15g、3.88mmol)溶液をNaBH4(0.44g、11.6mmol)で処理し、撹拌した。18時間後、反応を減圧下で濃縮した。残留物をCHCl3と水の間で分割して、相を分離させた。有機部分を水および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮しオレンジ色の油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、97:3のCHCl3:MeOH)によってN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソブチルアミン(0.69g)を透明な無色の結晶として得た。
窒素雰囲気下で、15mLのメタノール中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソブチリデンアミン(1.15g、3.88mmol)溶液をNaBH4(0.44g、11.6mmol)で処理し、撹拌した。18時間後、反応を減圧下で濃縮した。残留物をCHCl3と水の間で分割して、相を分離させた。有機部分を水および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮しオレンジ色の油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、97:3のCHCl3:MeOH)によってN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソブチルアミン(0.69g)を透明な無色の結晶として得た。
パートC
30mLのCH2Cl2中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソブチルアミン(1.16g、3.89mmol)溶液をMCPBA(1.25g、5.05mmol、最大77%)で処理した。1.5時間後、反応混合物を15mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(0.78g、4.08mmol)で処理した。30分後、反応混合物をCH2Cl2および水で希釈し、相を分離させた。有機部分を2%のNa2CO3溶液および水で洗浄した。合わせた水性洗浄液をCHCl3(2×)で逆抽出した。合わせた有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して褐色の気泡を得た。クロマトグラフィー(SiO2、97:3のCHCl3:MeOH)によって2−エトキシメチル−N1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.049g)をオフホワイトの固形物として得た。融点137〜140℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6,350K)δ8.47(dd,J=8.1,0.9Hz,1H)、7.60(d,J=8.3Hz,1H)、7.45〜7.36(m,1H)、7.28〜7.19(m,1H)、6.67、(t,J=6.2Hz,1H)、6.22(s,2H)、4.76(s,2H)、3.64(q,J=7.0Hz,2H)、3.02(t,J=6.4Hz,2H)、1.97(s,J=6.7Hz,1H)、1.19(t,J=7.0Hz,3H)、1.05(dJ=6.7Hz,6H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ151.9、148.9、144.8、131.9、126.9、125.7、123.8、120.8、114.2、65.4、62.8、59.6、26.7、20.5、14.9;MS(APCI)m/z314(M+H)+;C17H23N5Oの分析計算値:C、65.15;H、7.40;N、22.35;発見値:C、64.88;H、7.39;N、22.38。
30mLのCH2Cl2中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソブチルアミン(1.16g、3.89mmol)溶液をMCPBA(1.25g、5.05mmol、最大77%)で処理した。1.5時間後、反応混合物を15mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(0.78g、4.08mmol)で処理した。30分後、反応混合物をCH2Cl2および水で希釈し、相を分離させた。有機部分を2%のNa2CO3溶液および水で洗浄した。合わせた水性洗浄液をCHCl3(2×)で逆抽出した。合わせた有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して褐色の気泡を得た。クロマトグラフィー(SiO2、97:3のCHCl3:MeOH)によって2−エトキシメチル−N1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.049g)をオフホワイトの固形物として得た。融点137〜140℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6,350K)δ8.47(dd,J=8.1,0.9Hz,1H)、7.60(d,J=8.3Hz,1H)、7.45〜7.36(m,1H)、7.28〜7.19(m,1H)、6.67、(t,J=6.2Hz,1H)、6.22(s,2H)、4.76(s,2H)、3.64(q,J=7.0Hz,2H)、3.02(t,J=6.4Hz,2H)、1.97(s,J=6.7Hz,1H)、1.19(t,J=7.0Hz,3H)、1.05(dJ=6.7Hz,6H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ151.9、148.9、144.8、131.9、126.9、125.7、123.8、120.8、114.2、65.4、62.8、59.6、26.7、20.5、14.9;MS(APCI)m/z314(M+H)+;C17H23N5Oの分析計算値:C、65.15;H、7.40;N、22.35;発見値:C、64.88;H、7.39;N、22.38。
実施例11
2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
水素雰囲気下(3.8×105Pa)で、25mLのトリフルロ酢酸中の2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.700g、2.34mmol)溶液を酸化白金(IV)(0.27g、1.2mmol)で処理し、混合物を振盪した。15時間後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、9:1:0.5のCHCl3:MeOH:トリフルオロ酢酸(TFA)ですすいで、減圧下で濃縮しクリーム状の白色の固形物を得た。固形物を濃NH4OH溶液と共に2時間粉砕し、次にCHCl3(3×)で抽出した。有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して白色の気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して減圧下で乾燥させて2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.376g)を微細な白色の固形物として得た。融点144〜146℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.08(d,J=2.7Hz,1H)、4.92(s,2H)、4.78(s,2H)、3.61(q,J=7.0Hz,2H)、3.53〜3.43(m,1H)、3.07〜3.03(m,2H)、2.85〜2.81(m,2H)、1.92〜1.79(m,4H)、1.25(t,J=7.0Hz,3H)、1.08(d,J=6.3Hz,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ149.4、148.9、148.1、138.8、122.9、107.4、66.6、65.4、53.0、32.5、23.7、23.2、22.8、20.5、15.1;MS(APCI)m/z304(M+H)+;C16H25N5Oの分析計算値:C、63.34;H、8.31;N、23.08;発見値:C、63.32;H、8.31;N、22.97。
2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
水素雰囲気下(3.8×105Pa)で、25mLのトリフルロ酢酸中の2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.700g、2.34mmol)溶液を酸化白金(IV)(0.27g、1.2mmol)で処理し、混合物を振盪した。15時間後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、9:1:0.5のCHCl3:MeOH:トリフルオロ酢酸(TFA)ですすいで、減圧下で濃縮しクリーム状の白色の固形物を得た。固形物を濃NH4OH溶液と共に2時間粉砕し、次にCHCl3(3×)で抽出した。有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して白色の気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して減圧下で乾燥させて2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.376g)を微細な白色の固形物として得た。融点144〜146℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.08(d,J=2.7Hz,1H)、4.92(s,2H)、4.78(s,2H)、3.61(q,J=7.0Hz,2H)、3.53〜3.43(m,1H)、3.07〜3.03(m,2H)、2.85〜2.81(m,2H)、1.92〜1.79(m,4H)、1.25(t,J=7.0Hz,3H)、1.08(d,J=6.3Hz,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ149.4、148.9、148.1、138.8、122.9、107.4、66.6、65.4、53.0、32.5、23.7、23.2、22.8、20.5、15.1;MS(APCI)m/z304(M+H)+;C16H25N5Oの分析計算値:C、63.34;H、8.31;N、23.08;発見値:C、63.32;H、8.31;N、22.97。
実施例12
2−エトキシメチル−N1−(3−メチルブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
窒素雰囲気下で、20mLのトルエンおよび5mLのイソプロパノール中の2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(1.00g、4.13mmol)溶液をイソバレルアルデヒド(0.94mL、8.76mmol)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.052g、0.21mmol)で処理し、反応混合物を加熱して還流した。15時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し褐色の油を得た。油をCHCl3に溶解し、水(2×)および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(3−メチルブチリデン)アミン(1.28g)を暗いオレンジ色の油として得た。
2−エトキシメチル−N1−(3−メチルブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
窒素雰囲気下で、20mLのトルエンおよび5mLのイソプロパノール中の2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(1.00g、4.13mmol)溶液をイソバレルアルデヒド(0.94mL、8.76mmol)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.052g、0.21mmol)で処理し、反応混合物を加熱して還流した。15時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し褐色の油を得た。油をCHCl3に溶解し、水(2×)および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(3−メチルブチリデン)アミン(1.28g)を暗いオレンジ色の油として得た。
パートB
25mLのメタノール中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(3−メチルブチリデン)アミン(1.28g、4.13mmol)溶液をNaBH4(0.47g、12.39mmol)で処理した。1時間後、反応を飽和NH4Clで急冷し、溶液および混合物を減圧下で濃縮した。残留物をCHCl3と飽和NaHCO3溶液の間で分割し、相を分離させた。有機部分を水および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(3−メチルブチル)アミン(1.24g)を暗いオレンジ色の油として得た。
25mLのメタノール中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(3−メチルブチリデン)アミン(1.28g、4.13mmol)溶液をNaBH4(0.47g、12.39mmol)で処理した。1時間後、反応を飽和NH4Clで急冷し、溶液および混合物を減圧下で濃縮した。残留物をCHCl3と飽和NaHCO3溶液の間で分割し、相を分離させた。有機部分を水および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(3−メチルブチル)アミン(1.24g)を暗いオレンジ色の油として得た。
パートC
45mLのCH2Cl2中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(3−メチルブチル)アミン(1.24g、3.97mmol)溶液をMCPBA(1.87g、7.04mmol、最大77%)で処理した。1.5時間後、反応混合物を15mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(0.795g、4.17mmol)で処理した。30分後、反応混合物をCHCl3および水で希釈し、相を分離させた。有機部分を5%のNa2CO3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して粘着性のオレンジ色の気泡を得た。クロマトグラフィー(SiO2、97:3のCHCl3:MeOH)によってオフホワイトの気泡を得た。気泡をジエチルエーテルおよびヘキサンと共に粉砕し、濾過して2−エトキシメチル−N1−(3−メチルブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.435g)をクリーム色の固形物として得た。融点129〜132℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(dd,J=8.1,1.1Hz,1H)、7.78(d,J=8.3Hz,1H)、7.56〜7.50(m,1H)、7.36〜7.30(m,1H)、5.59(t,J=6.7Hz,1H)、5.42(s,2H)、4.87(s,2H)、3.64(q,J=7.0Hz,2H)、3.29(q,J=7.0Hz,2H)、1.76(s,J=6.7Hz,1H)、1.60(q,J=6.9Hz,2H)、1.27(t,J=7.0Hz,3H)、0.97(d,J=6.6Hz,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.2、147.8、144.9、133.1、127.8、126.6、124.0、122.3、120.7、115.2、66.8、65.3、51.1、36.7、26.0、22.6、15.1;MS(APCI)m/z328(M+H)+;C18H25N5O・0.06H2Oの分析計算値:C、65.81;H、7.71;N、21.32;発見値:C、65.42;H、7.75;N、21.11。カールフィッシャー分析 水0.32%。
45mLのCH2Cl2中のN−(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)(3−メチルブチル)アミン(1.24g、3.97mmol)溶液をMCPBA(1.87g、7.04mmol、最大77%)で処理した。1.5時間後、反応混合物を15mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(0.795g、4.17mmol)で処理した。30分後、反応混合物をCHCl3および水で希釈し、相を分離させた。有機部分を5%のNa2CO3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して粘着性のオレンジ色の気泡を得た。クロマトグラフィー(SiO2、97:3のCHCl3:MeOH)によってオフホワイトの気泡を得た。気泡をジエチルエーテルおよびヘキサンと共に粉砕し、濾過して2−エトキシメチル−N1−(3−メチルブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.435g)をクリーム色の固形物として得た。融点129〜132℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(dd,J=8.1,1.1Hz,1H)、7.78(d,J=8.3Hz,1H)、7.56〜7.50(m,1H)、7.36〜7.30(m,1H)、5.59(t,J=6.7Hz,1H)、5.42(s,2H)、4.87(s,2H)、3.64(q,J=7.0Hz,2H)、3.29(q,J=7.0Hz,2H)、1.76(s,J=6.7Hz,1H)、1.60(q,J=6.9Hz,2H)、1.27(t,J=7.0Hz,3H)、0.97(d,J=6.6Hz,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.2、147.8、144.9、133.1、127.8、126.6、124.0、122.3、120.7、115.2、66.8、65.3、51.1、36.7、26.0、22.6、15.1;MS(APCI)m/z328(M+H)+;C18H25N5O・0.06H2Oの分析計算値:C、65.81;H、7.71;N、21.32;発見値:C、65.42;H、7.75;N、21.11。カールフィッシャー分析 水0.32%。
実施例13
2−エトキシメチル−1−(モルホリン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
パートA
窒素雰囲気下で、100mLのCH2Cl2中の4−クロロ−3−ニトロキノリン(5.00g、24.0mmol)溶液をトリエチルアミン(6.37mL、48.0mmol)および4−アミノモルホリン(3.47mL、36.0mL)で処理した。15時間後、反応混合物を5%のNa2CO3溶液およびCHCl3で希釈し、相を分離させた。有機部分を5%のNa2CO3溶液、水、および鹹水の追加的部分で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し明るい黄色の固形物を得た。アセトニトリルからの再結晶化によってN−(モルホリン−4−イル)(3−ニトロキノリン−4−イル)アミン(4.54g)を明るい黄色の針状結晶として得た。
2−エトキシメチル−1−(モルホリン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
窒素雰囲気下で、100mLのCH2Cl2中の4−クロロ−3−ニトロキノリン(5.00g、24.0mmol)溶液をトリエチルアミン(6.37mL、48.0mmol)および4−アミノモルホリン(3.47mL、36.0mL)で処理した。15時間後、反応混合物を5%のNa2CO3溶液およびCHCl3で希釈し、相を分離させた。有機部分を5%のNa2CO3溶液、水、および鹹水の追加的部分で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し明るい黄色の固形物を得た。アセトニトリルからの再結晶化によってN−(モルホリン−4−イル)(3−ニトロキノリン−4−イル)アミン(4.54g)を明るい黄色の針状結晶として得た。
パートB
水素雰囲気下(3.8×105Pa)で、150mLのトルエン中のN−(モルホリン−4−イル)(3−ニトロキノリン−4−イル)アミン(4.54g、16.6mmol)溶液をカーボン上の5%白金(0.65g、0.17mmol)で処理し、混合物を振盪した。15時間後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、4:1のトルエン:MeOHですすいだ。濾液減圧下で濃縮してN4−(モルホリン−4−イル)キノリン−3,4−ジアミン(4.06g)を赤色の気泡として得た。
水素雰囲気下(3.8×105Pa)で、150mLのトルエン中のN−(モルホリン−4−イル)(3−ニトロキノリン−4−イル)アミン(4.54g、16.6mmol)溶液をカーボン上の5%白金(0.65g、0.17mmol)で処理し、混合物を振盪した。15時間後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、4:1のトルエン:MeOHですすいだ。濾液減圧下で濃縮してN4−(モルホリン−4−イル)キノリン−3,4−ジアミン(4.06g)を赤色の気泡として得た。
パートC
窒素雰囲気下で、50mLのCH2Cl2中のN4−(モルホリン−4−イル)キノリン−3,4−ジアミン(4.06g、16.6mmol)溶液をトリエチルアミン(4.40mL、33.2mmol)で処理し、0℃に冷却した。塩化エトキシアセチル(2.40g、17.4mmol)を滴下して溶液を処理し、撹拌した。反応混合物を緩慢に室温にした。2日後、反応混合物を減圧下で濃縮して赤色の半固形物を得た。材料をCHCl3に溶解し、水、5%のNa2CO3溶液、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して乾燥させて2−エトキシ−N−{4−[(モルホリン−4−イル)アミノ]キノリン−3−イル}アセトアミド(5.35g)を赤色/オレンジ色の気泡として得た。
窒素雰囲気下で、50mLのCH2Cl2中のN4−(モルホリン−4−イル)キノリン−3,4−ジアミン(4.06g、16.6mmol)溶液をトリエチルアミン(4.40mL、33.2mmol)で処理し、0℃に冷却した。塩化エトキシアセチル(2.40g、17.4mmol)を滴下して溶液を処理し、撹拌した。反応混合物を緩慢に室温にした。2日後、反応混合物を減圧下で濃縮して赤色の半固形物を得た。材料をCHCl3に溶解し、水、5%のNa2CO3溶液、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して乾燥させて2−エトキシ−N−{4−[(モルホリン−4−イル)アミノ]キノリン−3−イル}アセトアミド(5.35g)を赤色/オレンジ色の気泡として得た。
パートD
窒素雰囲気下で、65mLのトルエン中の2−エトキシ−N−{4−[(モルホリン−4−イル)アミノ]キノリン−3−イル}アセトアミド(5.35g、16.2mmol)懸濁液をピリジン塩酸塩(0.94gg、0.081mmol)で処理した。反応フラスコにディーン・スターク・トラップを装着し、反応混合物を加熱して還流した。2.5日後、反応混合物を減圧下で濃縮し褐色の油を得た。油をCHCl3に溶解して5%のNa2CO3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して褐色の気泡を得た。クロマトグラフィー(SiO2、95:5のCHCl3:MeOH)によって2−エトキシメチル−1−(モルホリン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.61g)を淡褐色の固形物として得た。
窒素雰囲気下で、65mLのトルエン中の2−エトキシ−N−{4−[(モルホリン−4−イル)アミノ]キノリン−3−イル}アセトアミド(5.35g、16.2mmol)懸濁液をピリジン塩酸塩(0.94gg、0.081mmol)で処理した。反応フラスコにディーン・スターク・トラップを装着し、反応混合物を加熱して還流した。2.5日後、反応混合物を減圧下で濃縮し褐色の油を得た。油をCHCl3に溶解して5%のNa2CO3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して褐色の気泡を得た。クロマトグラフィー(SiO2、95:5のCHCl3:MeOH)によって2−エトキシメチル−1−(モルホリン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.61g)を淡褐色の固形物として得た。
パートE
40mLのCH2Cl2中の2−エトキシメチル−1−(モルホリン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.61g、5.51mmol)溶液をMCPBA(1.78g、6.70mmol、最大77%)で処理した。30分後、反応混合物を20mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(1.03g、5.41mmol)で処理した。15分後、反応混合物をCH2Cl2および水で希釈して相を分離させた。有機部分を5%のNa2CO3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して黄褐色の気泡を得た。クロマトグラフィー(SiO2、97:3のCHCl3:MeOH)によって淡黄色の気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して2−エトキシメチル−1−(モルホリン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.794g)を淡いクリーム色の固形物として得た。融点223〜224℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(d,J=8.1Hz,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、7.54(t,J=8.2Hz,1H)、7.34(t,J=8.1Hz,1H)、5.48(s,2H)、4.85(s,2H)、4.06〜4.03(m,4H)、3.74〜3.66(m,4H)、3.42〜3.38(m,2H)、1.29(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.2、149.0、145.3、133.5、127.9、126.9、123.7、122.2、121.3、115.3、67.5、66.5、65.9、53.5、15.1;MS(APCI)m/z 328(M+H)+;C17H21N5O2の分析計算値:C、62.37;H、6.47;N、21.39;発見値:C、62.14;H、6.19;N、21.34。
40mLのCH2Cl2中の2−エトキシメチル−1−(モルホリン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.61g、5.51mmol)溶液をMCPBA(1.78g、6.70mmol、最大77%)で処理した。30分後、反応混合物を20mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(1.03g、5.41mmol)で処理した。15分後、反応混合物をCH2Cl2および水で希釈して相を分離させた。有機部分を5%のNa2CO3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して黄褐色の気泡を得た。クロマトグラフィー(SiO2、97:3のCHCl3:MeOH)によって淡黄色の気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して2−エトキシメチル−1−(モルホリン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.794g)を淡いクリーム色の固形物として得た。融点223〜224℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(d,J=8.1Hz,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、7.54(t,J=8.2Hz,1H)、7.34(t,J=8.1Hz,1H)、5.48(s,2H)、4.85(s,2H)、4.06〜4.03(m,4H)、3.74〜3.66(m,4H)、3.42〜3.38(m,2H)、1.29(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.2、149.0、145.3、133.5、127.9、126.9、123.7、122.2、121.3、115.3、67.5、66.5、65.9、53.5、15.1;MS(APCI)m/z 328(M+H)+;C17H21N5O2の分析計算値:C、62.37;H、6.47;N、21.39;発見値:C、62.14;H、6.19;N、21.34。
実施例14
N−{3−[(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}
メタンスルホンアミド
パートA
窒素雰囲気下で、5mLのテトラヒドロフラン(THF)中の1−アミノ−3,3−ジエトキシプロパン(5.00mL、30.9mmol)溶液をトリエチルアミン(4.51mL、34.0mmol)で処理し、0℃に冷却した。次に25mLのTHF中の二炭酸ジ−tert−ブチル溶液(7.42g、34.0mmol)を滴下して、反応混合物を処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次に室温にした。15時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解して水(2×)および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してtert−ブチル(3,3−ジエトキシプロピル)カルバメート(8.40g)を透明でかすかに黄色の油として得た。
N−{3−[(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}
メタンスルホンアミド
窒素雰囲気下で、5mLのテトラヒドロフラン(THF)中の1−アミノ−3,3−ジエトキシプロパン(5.00mL、30.9mmol)溶液をトリエチルアミン(4.51mL、34.0mmol)で処理し、0℃に冷却した。次に25mLのTHF中の二炭酸ジ−tert−ブチル溶液(7.42g、34.0mmol)を滴下して、反応混合物を処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次に室温にした。15時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解して水(2×)および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してtert−ブチル(3,3−ジエトキシプロピル)カルバメート(8.40g)を透明でかすかに黄色の油として得た。
パートB
窒素雰囲気下で、20mLのアセトニトリルおよび5mLの氷酢酸中の2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(1.00g、4.13mmol)溶液をtert−ブチル(3,3−ジエトキシプロピル)カルバメート(2.55g、10.3mmol)で処理し、加熱して還流した。15時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し褐色の油を得た。油をCHCl3と飽和NaHCO3溶液の間で分割して、相を分離させた。有機部分を水(2×)および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してtert−ブチル{3−[(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イミノ]プロピル}カルバメート(1.64g)をえんじ色/オレンジ色の油として得た。
窒素雰囲気下で、20mLのアセトニトリルおよび5mLの氷酢酸中の2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(1.00g、4.13mmol)溶液をtert−ブチル(3,3−ジエトキシプロピル)カルバメート(2.55g、10.3mmol)で処理し、加熱して還流した。15時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し褐色の油を得た。油をCHCl3と飽和NaHCO3溶液の間で分割して、相を分離させた。有機部分を水(2×)および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してtert−ブチル{3−[(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イミノ]プロピル}カルバメート(1.64g)をえんじ色/オレンジ色の油として得た。
パートC
窒素雰囲気下で、20mLのメタノール中のtert−ブチル{3−[(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イミノ]プロピル}カルバメート(1.64g、4.13mmol)溶液をNaBH4(0.78g、20.6mmol)で処理した。1.5時間後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3溶液とCHCl3の間で分割し、相を分離させた。有機部分を水および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の固形物を得た。クロマトグラフィー[SiO2、95:5のCHCl3:(80:18:2のCHCl3:MeOH:NH4OH)]によってtert−ブチル{3−[(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}カルバメート(1.34g)を黄褐色の気泡として得た。
窒素雰囲気下で、20mLのメタノール中のtert−ブチル{3−[(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イミノ]プロピル}カルバメート(1.64g、4.13mmol)溶液をNaBH4(0.78g、20.6mmol)で処理した。1.5時間後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3溶液とCHCl3の間で分割し、相を分離させた。有機部分を水および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の固形物を得た。クロマトグラフィー[SiO2、95:5のCHCl3:(80:18:2のCHCl3:MeOH:NH4OH)]によってtert−ブチル{3−[(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}カルバメート(1.34g)を黄褐色の気泡として得た。
パートD
30mLのCHCl3中のtert−ブチル{3−[(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}カルバメート(1.34g、3.35mmol)溶液をMCPBA(1.45g、5.03mmol、最大77%)で処理した。3時間後、反応混合物を10%のNa2CO3溶液およびCHCl3で希釈して相を分離させた。有機部分を水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、tert−ブチル{3−[(2−エトキシメチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}カルバメート(1.39g)をオレンジ色の気泡として得た。
30mLのCHCl3中のtert−ブチル{3−[(2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}カルバメート(1.34g、3.35mmol)溶液をMCPBA(1.45g、5.03mmol、最大77%)で処理した。3時間後、反応混合物を10%のNa2CO3溶液およびCHCl3で希釈して相を分離させた。有機部分を水、および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、tert−ブチル{3−[(2−エトキシメチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}カルバメート(1.39g)をオレンジ色の気泡として得た。
パートE
35mLのCHCl3中のtert−ブチル{3−[(2−エトキシメチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}カルバメート(1.39g、3.35mmol)溶液を15mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(0.67g、3.51mmol)で処理した。15分後、反応混合物を水およびCHCl3で希釈し、相を分離させた。有機部分を10%のNa2CO3溶液および水で洗浄した。合わせた水性洗浄液をCHCl3で逆抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して{3−[(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}tert−ブチルカルバメート(1.30g)をオレンジ色の気泡として得た。
35mLのCHCl3中のtert−ブチル{3−[(2−エトキシメチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}カルバメート(1.39g、3.35mmol)溶液を15mLの濃NH4OH溶液および塩化p−トルエンスルホニル(0.67g、3.51mmol)で処理した。15分後、反応混合物を水およびCHCl3で希釈し、相を分離させた。有機部分を10%のNa2CO3溶液および水で洗浄した。合わせた水性洗浄液をCHCl3で逆抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して{3−[(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}tert−ブチルカルバメート(1.30g)をオレンジ色の気泡として得た。
パートF
10mLのエタノール中の{3−[(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}tert−ブチルカルバメート(1.30g、3.14mmol)溶液をエタノール中3Mの塩化水素(5.0mL、15mmol)溶液で処理して100℃に加熱した。30分後、溶剤を減圧下で濃縮し、褐色スラッジを得た。材料をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して黄褐色の固形物を得た。固形物を水に溶解してpH13になるまで10%のNaOH溶液で処理した。水溶液をCH2Cl2(4×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してN1−(3−アミノプロピル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.77g)を金色の気泡として得た。
10mLのエタノール中の{3−[(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}tert−ブチルカルバメート(1.30g、3.14mmol)溶液をエタノール中3Mの塩化水素(5.0mL、15mmol)溶液で処理して100℃に加熱した。30分後、溶剤を減圧下で濃縮し、褐色スラッジを得た。材料をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して黄褐色の固形物を得た。固形物を水に溶解してpH13になるまで10%のNaOH溶液で処理した。水溶液をCH2Cl2(4×)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してN1−(3−アミノプロピル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.77g)を金色の気泡として得た。
パートG
窒素雰囲気下で、10mLのCH2Cl2中のN1−(3−アミノプロピル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.250g、0.795mmol)溶液をトリエチルアミン(0.221mL、1.67mmol)で処理し、0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.065mL、0.835mmol)を滴下して、反応混合物を処理した。16時間後、反応混合物を10%のNa2CO3溶液で急冷し、CHCl3で希釈して相を分離させた。有機部分を水および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し淡黄色の固形物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、95:5のCHCl3:MeOH)によってオフホワイトの気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過してN−{3−[(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}メタンスルホンアミド(0.164g)をオフホワイトの固形物として得た。融点148〜150℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.46(d,J=7.8Hz,1H)、7.58(d,J=8.2Hz,1H)、7.44(t,J=7.1Hz,1H)、7.25(t,J=7.4Hz,1H)、7.05〜6.95(m,2H)、6.61(s,2H)、4.76(s,2H)、3.62(q,J=7.0Hz,2H)、3.22(q,J=6.8Hz,2H)、3.07(q,J=6.2Hz,2H)、2.88(s,3H)、1.78(p,J=6.3Hz,2H)、1.18(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(125MHz,DMSO−d6)δ152.3、149.5、145.3、132.5、127.4、126.1、124.2、121.3、121.3、114.7、65.9、63.1、49.9、39.6、28.1、15.4;MS(APCI)m/z393(M+H)+;C17H24N6O3の分析計算値:C、52.03;H、6.16;N、21.41;発見値:C、51.84;H、6.28;N、21.18。
窒素雰囲気下で、10mLのCH2Cl2中のN1−(3−アミノプロピル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.250g、0.795mmol)溶液をトリエチルアミン(0.221mL、1.67mmol)で処理し、0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.065mL、0.835mmol)を滴下して、反応混合物を処理した。16時間後、反応混合物を10%のNa2CO3溶液で急冷し、CHCl3で希釈して相を分離させた。有機部分を水および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し淡黄色の固形物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、95:5のCHCl3:MeOH)によってオフホワイトの気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過してN−{3−[(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}メタンスルホンアミド(0.164g)をオフホワイトの固形物として得た。融点148〜150℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.46(d,J=7.8Hz,1H)、7.58(d,J=8.2Hz,1H)、7.44(t,J=7.1Hz,1H)、7.25(t,J=7.4Hz,1H)、7.05〜6.95(m,2H)、6.61(s,2H)、4.76(s,2H)、3.62(q,J=7.0Hz,2H)、3.22(q,J=6.8Hz,2H)、3.07(q,J=6.2Hz,2H)、2.88(s,3H)、1.78(p,J=6.3Hz,2H)、1.18(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(125MHz,DMSO−d6)δ152.3、149.5、145.3、132.5、127.4、126.1、124.2、121.3、121.3、114.7、65.9、63.1、49.9、39.6、28.1、15.4;MS(APCI)m/z393(M+H)+;C17H24N6O3の分析計算値:C、52.03;H、6.16;N、21.41;発見値:C、51.84;H、6.28;N、21.18。
実施例15
1−{3−[(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}−3−フェニル尿素
パートA
窒素雰囲気下で、10mLのCH2Cl2中のN1−(3−アミノプロピル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.250g、0.795mmol)溶液を0℃に冷却した。フェニルイソシアネート(0.091mL、0.835mmol)を滴下して反応混合物を処理した。16時間後、反応混合物を10%のNa2CO3溶液で急冷し、CHCl3で希釈して相を分離させた。有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してオフホワイトの固形物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、95:5のCHCl3:MeOH)によってオフホワイトの気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して1−{3−[(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}−3−フェニル尿素(0.115g)をオフホワイトの固形物として得た。融点177〜179℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.46(dd,J=8.1,1.0Hz,1H)、8.39(s,1H)、7.58(dd,J=8.4,0.9Hz,1H)、7.44〜7.35(m,3H)、7.25〜7.18(m,3H)、6.99(t,J=5.6Hz,1H)、6.90〜6.85(m,1H)、6.60(s,2H)、6.16(t,J=5.6Hz,1H)、4.76(s,2H)、3.60(q、J=7.0Hz,2H)、3.26〜3.18(m,4H)、1.76(t,J=7.0Hz,2H)、1.15(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(125MHz,DMSO−d6)δ155.2、151.8、149.0、144.8、140.4、132.0、128.5、126.9、125.7、123.7、120.9、120.8、120.8、117.6、114.3、65.4、62.7、49.7、37.0、28.1、14.9;MS(APCI)m/z434(M+H)+;C23H27N7O2の分析計算値:C、63.72;H、6.28;N、22.62;発見値:C、63.45;H、6.04;N、22.28。
1−{3−[(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}−3−フェニル尿素
窒素雰囲気下で、10mLのCH2Cl2中のN1−(3−アミノプロピル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.250g、0.795mmol)溶液を0℃に冷却した。フェニルイソシアネート(0.091mL、0.835mmol)を滴下して反応混合物を処理した。16時間後、反応混合物を10%のNa2CO3溶液で急冷し、CHCl3で希釈して相を分離させた。有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してオフホワイトの固形物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、95:5のCHCl3:MeOH)によってオフホワイトの気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して1−{3−[(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミノ]プロピル}−3−フェニル尿素(0.115g)をオフホワイトの固形物として得た。融点177〜179℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.46(dd,J=8.1,1.0Hz,1H)、8.39(s,1H)、7.58(dd,J=8.4,0.9Hz,1H)、7.44〜7.35(m,3H)、7.25〜7.18(m,3H)、6.99(t,J=5.6Hz,1H)、6.90〜6.85(m,1H)、6.60(s,2H)、6.16(t,J=5.6Hz,1H)、4.76(s,2H)、3.60(q、J=7.0Hz,2H)、3.26〜3.18(m,4H)、1.76(t,J=7.0Hz,2H)、1.15(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(125MHz,DMSO−d6)δ155.2、151.8、149.0、144.8、140.4、132.0、128.5、126.9、125.7、123.7、120.9、120.8、120.8、117.6、114.3、65.4、62.7、49.7、37.0、28.1、14.9;MS(APCI)m/z434(M+H)+;C23H27N7O2の分析計算値:C、63.72;H、6.28;N、22.62;発見値:C、63.45;H、6.04;N、22.28。
実施例16
N1−イソプロピル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
窒素雰囲気下で、100mLのトルエン中のN’−(3−アミノキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(6.50g、23.7mmol)懸濁液をオルト酪酸トリメチル(4.18mL、26.1mmol)およびピリジン塩酸塩(0.14g、1.2mmol)で処理し、130℃に加熱した。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し褐色の油を得た。油を150mLのCHCl3に溶解し、水(2×50mL)、鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、7.23gのtert−ブチル(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメートをオレンジ色の気泡として得た。
N1−イソプロピル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
窒素雰囲気下で、100mLのトルエン中のN’−(3−アミノキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(6.50g、23.7mmol)懸濁液をオルト酪酸トリメチル(4.18mL、26.1mmol)およびピリジン塩酸塩(0.14g、1.2mmol)で処理し、130℃に加熱した。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し褐色の油を得た。油を150mLのCHCl3に溶解し、水(2×50mL)、鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、7.23gのtert−ブチル(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメートをオレンジ色の気泡として得た。
パートB
40mLのエタノール中のtert−ブチル(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(7.23g、22.2mmol)の溶液をHCl(37mL、111mmol、3Mのエタノール中)で処理し、加熱して還流した。1時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、80mLのジエチルエーテルで希釈して氷水浴中で冷却した。生成物のHCl塩を真空濾過によって収集し、濾液が透明になるまでジエチルエーテルですすいだ。乾燥させたHCl塩を75mLの水に溶解し、水のpHが12〜13になるまで50%のNaOH溶液で処理した。生成物の遊離塩基が沈殿し、氷水浴中で冷却しながら塩基性水中で30分間粉砕した。固形物を真空濾過によって収集し、真空下で乾燥させて4.64gの2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンを黄褐色の顆粒状固形物として得た。
40mLのエタノール中のtert−ブチル(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(7.23g、22.2mmol)の溶液をHCl(37mL、111mmol、3Mのエタノール中)で処理し、加熱して還流した。1時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、80mLのジエチルエーテルで希釈して氷水浴中で冷却した。生成物のHCl塩を真空濾過によって収集し、濾液が透明になるまでジエチルエーテルですすいだ。乾燥させたHCl塩を75mLの水に溶解し、水のpHが12〜13になるまで50%のNaOH溶液で処理した。生成物の遊離塩基が沈殿し、氷水浴中で冷却しながら塩基性水中で30分間粉砕した。固形物を真空濾過によって収集し、真空下で乾燥させて4.64gの2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンを黄褐色の顆粒状固形物として得た。
パートC
窒素雰囲気下で、60mLのアセトニトリルおよび15mLの氷酢酸中の2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(4.64g、20.5mmol)溶液を2,2−ジメトキシプロパン(12.6mL、103mmol)で処理し、100℃に加熱した。6日後、反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を100mLのCHCl3に溶解し、10%のNa2CO3(2×25mL)、水(25mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して4.30gのN−イソプロピリデン−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミンを褐色の油として得た。
窒素雰囲気下で、60mLのアセトニトリルおよび15mLの氷酢酸中の2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(4.64g、20.5mmol)溶液を2,2−ジメトキシプロパン(12.6mL、103mmol)で処理し、100℃に加熱した。6日後、反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を100mLのCHCl3に溶解し、10%のNa2CO3(2×25mL)、水(25mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して4.30gのN−イソプロピリデン−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミンを褐色の油として得た。
パートD
100mLのメタノール中のN−イソプロピリデン−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(4.30g、16.1mmol)溶液を氷水浴中で冷却した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム(3.05g、80.7mmol)で5分間かけて処理した。反応混合物が周囲温度に暖まるまで置いた。2.5後、15mLの飽和NH4Cl溶液の添加によって反応を急冷した。混合物を減圧下で濃縮して淡褐色の固形物を得た。固形物を100mLのCHCl3と25mLの飽和NaHCO3溶液の間で分割し、次に分離させた。有機部分を水(25mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー(SiO2、97:2.5:0.5のCHCl3:MeOH:NH4OH)によって精製し、2.48gのN−イソプロピル−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミンを黄褐色の固形物として得た。
100mLのメタノール中のN−イソプロピリデン−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(4.30g、16.1mmol)溶液を氷水浴中で冷却した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム(3.05g、80.7mmol)で5分間かけて処理した。反応混合物が周囲温度に暖まるまで置いた。2.5後、15mLの飽和NH4Cl溶液の添加によって反応を急冷した。混合物を減圧下で濃縮して淡褐色の固形物を得た。固形物を100mLのCHCl3と25mLの飽和NaHCO3溶液の間で分割し、次に分離させた。有機部分を水(25mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー(SiO2、97:2.5:0.5のCHCl3:MeOH:NH4OH)によって精製し、2.48gのN−イソプロピル−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミンを黄褐色の固形物として得た。
パートE
75mLのクロロホルム中のN−イソプロピル−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(2.48g、9.24mmol)溶液を冷水浴中で冷却した。溶液をMCPBA(3.32g、11.6mmol)で6分間かけて処理した。反応が周囲温度になるまで置いた。1.5時間後、TLCは5−N−酸化物中間体への完全な転換を示した。反応混合物を冷水浴中で再度冷却し、次に濃水酸化アンモニウム溶液(30mL、30%)で処理し、迅速に撹拌した。反応混合物を塩化p−トルエンスルホニル(1.85g、9.70mmol)で5分間かけて処理した。反応が周囲温度になるまで置いた。30分後、反応混合物を50mLのクロロホルムおよび30mLの水で希釈し、相を分離させた。有機部分を5%のNa2CO3溶液(30mL)、水(30mL)および鹹水(30mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の気泡を得た。材料をクロマトグラフィー(SiO2、97:3のCHCl3:MeOH)によって精製し、EtOAcから再結晶化して1.39gのN1−イソプロピル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンをこはく色の結晶として得た。
融点181〜184℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.44(d,J=8.1Hz,1H)、7.57(d,J=8.3Hz,1H)、7.41〜7.35(m,1H)、7.23〜7.18(m,1H)、6.95(d,J=1.6Hz,1H)、6.48(s,2H)、3.52〜3.45(m,1H)、2.98〜2.85(m,2H)、1.91〜1.79(m,2H)、1.03〜0.98(m,9H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ154.5、152.0、144.9、132.6、126.8、126.1、124.2、121.2、120.9、115.0、51.2、28.2、21.1、20.6、14.3;MS(APCI)m/z284(M+H)+;C16H21N5の分析計算値:C、67.82;H、7.47;N、24.71;発見値:C、67.66;H、7.39;N、24.66。
75mLのクロロホルム中のN−イソプロピル−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)アミン(2.48g、9.24mmol)溶液を冷水浴中で冷却した。溶液をMCPBA(3.32g、11.6mmol)で6分間かけて処理した。反応が周囲温度になるまで置いた。1.5時間後、TLCは5−N−酸化物中間体への完全な転換を示した。反応混合物を冷水浴中で再度冷却し、次に濃水酸化アンモニウム溶液(30mL、30%)で処理し、迅速に撹拌した。反応混合物を塩化p−トルエンスルホニル(1.85g、9.70mmol)で5分間かけて処理した。反応が周囲温度になるまで置いた。30分後、反応混合物を50mLのクロロホルムおよび30mLの水で希釈し、相を分離させた。有機部分を5%のNa2CO3溶液(30mL)、水(30mL)および鹹水(30mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の気泡を得た。材料をクロマトグラフィー(SiO2、97:3のCHCl3:MeOH)によって精製し、EtOAcから再結晶化して1.39gのN1−イソプロピル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンをこはく色の結晶として得た。
融点181〜184℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.44(d,J=8.1Hz,1H)、7.57(d,J=8.3Hz,1H)、7.41〜7.35(m,1H)、7.23〜7.18(m,1H)、6.95(d,J=1.6Hz,1H)、6.48(s,2H)、3.52〜3.45(m,1H)、2.98〜2.85(m,2H)、1.91〜1.79(m,2H)、1.03〜0.98(m,9H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ154.5、152.0、144.9、132.6、126.8、126.1、124.2、121.2、120.9、115.0、51.2、28.2、21.1、20.6、14.3;MS(APCI)m/z284(M+H)+;C16H21N5の分析計算値:C、67.82;H、7.47;N、24.71;発見値:C、67.66;H、7.39;N、24.66。
実施例17
N1−イソプロピル−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
水素雰囲気下(3.8×105Pa)で、15mLのトリフルオロ酢酸中のN1−イソプロピル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.59g、2.1mmol)溶液を酸化白金(IV)(0.55g、2.4mmol)で処理し、振盪した。6日後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、濾液が透明になるまで85:15:0.1のCHCl3:MeOH:TFA混合物ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、白色の気泡を得た。材料を水に懸濁し、pHが13に達するまで50%のNaOH溶液で処理した。白色の固形物が沈殿し、塩基性混合物中で1時間粉砕した。白色の固形物を真空濾過によって収集した。固形物をクロマトグラフィー(SiO2、95:5:0.1のCHCl3:MeOH:NH4OH)によって精製し、0.23gのN1−イソプロピル−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンを白色の固形物として得た。
融点162〜164℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.34(s,1H)、5.64(s,2H)、3.38−3.23(m,2H)、2.85〜2.79(m,3H)、2.78〜2.71(m,2H)、1.84〜1.71(m,6H)、0.99〜0.86(m,9H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ154.4、149.3、146.1、137.9、122.8、105.7、52.4、32.5、28.4、23.3、23.1、22.9、21.0、20.7、14.3;MS(APCI)m/z288(M+H)+;C16H25N5の分析計算値:C、66.87;H、8.77;N、24.37;発見値:C、66.65;H、8.90;N、24.08。
N1−イソプロピル−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
水素雰囲気下(3.8×105Pa)で、15mLのトリフルオロ酢酸中のN1−イソプロピル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.59g、2.1mmol)溶液を酸化白金(IV)(0.55g、2.4mmol)で処理し、振盪した。6日後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、濾液が透明になるまで85:15:0.1のCHCl3:MeOH:TFA混合物ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、白色の気泡を得た。材料を水に懸濁し、pHが13に達するまで50%のNaOH溶液で処理した。白色の固形物が沈殿し、塩基性混合物中で1時間粉砕した。白色の固形物を真空濾過によって収集した。固形物をクロマトグラフィー(SiO2、95:5:0.1のCHCl3:MeOH:NH4OH)によって精製し、0.23gのN1−イソプロピル−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンを白色の固形物として得た。
融点162〜164℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.34(s,1H)、5.64(s,2H)、3.38−3.23(m,2H)、2.85〜2.79(m,3H)、2.78〜2.71(m,2H)、1.84〜1.71(m,6H)、0.99〜0.86(m,9H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ154.4、149.3、146.1、137.9、122.8、105.7、52.4、32.5、28.4、23.3、23.1、22.9、21.0、20.7、14.3;MS(APCI)m/z288(M+H)+;C16H25N5の分析計算値:C、66.87;H、8.77;N、24.37;発見値:C、66.65;H、8.90;N、24.08。
実施例18
N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
窒素雰囲気下で、100mLのトルエン中のN’−(3−アミノキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(6.50g、23.7mmol)懸濁液をオルトギ酸トリエチル(8.68mL、52.2mmol)およびピリジン塩酸塩(0.14g、1.2mmol)で処理し、130℃に加熱した。23時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して赤色/褐色の油を得た。油をCHCl3(150mL)に溶解し、水(2×50mL)、鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して6.74のtert−ブチルN−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメートを赤色/オレンジ色油として得た。
N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
窒素雰囲気下で、100mLのトルエン中のN’−(3−アミノキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(6.50g、23.7mmol)懸濁液をオルトギ酸トリエチル(8.68mL、52.2mmol)およびピリジン塩酸塩(0.14g、1.2mmol)で処理し、130℃に加熱した。23時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して赤色/褐色の油を得た。油をCHCl3(150mL)に溶解し、水(2×50mL)、鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して6.74のtert−ブチルN−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメートを赤色/オレンジ色油として得た。
パートB
40mLのエタノール中のtert−ブチルN−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(6.74g、23.7mmol)溶液を40mLのHCl(40mL、119mmol、エタノール中3M)で処理し、加熱して還流した。1時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、80mLのジエチルエーテルで希釈して氷水浴中で冷却すると、褐色の固形物が沈殿した。生成物のHCl塩を真空濾過によって収集し、ジエチルエーテルで濾液が透明になるまですすいだ。乾燥させたHCl塩を75mLの水に溶解し、水のpHが12〜13になるまで、50%のNaOH溶液の添加によって塩基性にした。生成物の遊離塩基が沈殿し、氷水浴中で冷却しながら塩基性水中で30分間粉砕した。固形物を真空濾過によって収集し、真空下で乾燥させて2.86gの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンを黄褐色の顆粒状固形物として得た。
40mLのエタノール中のtert−ブチルN−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)カルバメート(6.74g、23.7mmol)溶液を40mLのHCl(40mL、119mmol、エタノール中3M)で処理し、加熱して還流した。1時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、80mLのジエチルエーテルで希釈して氷水浴中で冷却すると、褐色の固形物が沈殿した。生成物のHCl塩を真空濾過によって収集し、ジエチルエーテルで濾液が透明になるまですすいだ。乾燥させたHCl塩を75mLの水に溶解し、水のpHが12〜13になるまで、50%のNaOH溶液の添加によって塩基性にした。生成物の遊離塩基が沈殿し、氷水浴中で冷却しながら塩基性水中で30分間粉砕した。固形物を真空濾過によって収集し、真空下で乾燥させて2.86gの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンを黄褐色の顆粒状固形物として得た。
パートC
窒素雰囲気下で、60mLのアセトニトリルおよび15mLの氷酢酸中の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(2.86g、15.5mmol)溶液を2,2−ジメトキシプロパン(9.53mL、77.5mmol)で処理し、100℃に加熱した。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を100mLのCHCl3に溶解し、5%のNa2CO3溶液(2×30mL)、水(30mL)および鹹水(30mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し3.48gのN−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミンを褐色の油として得た。
窒素雰囲気下で、60mLのアセトニトリルおよび15mLの氷酢酸中の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(2.86g、15.5mmol)溶液を2,2−ジメトキシプロパン(9.53mL、77.5mmol)で処理し、100℃に加熱した。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を100mLのCHCl3に溶解し、5%のNa2CO3溶液(2×30mL)、水(30mL)および鹹水(30mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し3.48gのN−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミンを褐色の油として得た。
パートD
75mLのメタノール中のN−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミン(3.48g、15.5mmol)溶液を氷水浴中で冷却した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム(2.94g、77.6mmol)で5分間かけて処理した。1時間後、反応混合物を20mLの飽和NH4Cl溶液で急冷し、次に減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。固形物を80mLのCHCl3と20mLの飽和NaHCO3溶液の間で分割し、相を分離させた。有機部分を水(20mL)、鹹水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー(SiO2、95:5:0.5のCHCl3:MeOH:NH4OH)によって精製し、1.28gのN−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミンを黄褐色の気泡として得た。
75mLのメタノール中のN−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミン(3.48g、15.5mmol)溶液を氷水浴中で冷却した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム(2.94g、77.6mmol)で5分間かけて処理した。1時間後、反応混合物を20mLの飽和NH4Cl溶液で急冷し、次に減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。固形物を80mLのCHCl3と20mLの飽和NaHCO3溶液の間で分割し、相を分離させた。有機部分を水(20mL)、鹹水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー(SiO2、95:5:0.5のCHCl3:MeOH:NH4OH)によって精製し、1.28gのN−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミンを黄褐色の気泡として得た。
パートE
50mLのクロロホルム中のN−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(1.36g、5.66mmol)溶液を冷水浴中で冷却した。溶液をMCPBA(2.03g、7.07mmol)で5分間かけて処理し、次に周囲温度に暖まるまで置いた。1時間後、TLCは中間体5−N−酸化物への完全な転換を示した。反応混合物を冷水浴で再度冷却した。溶液を濃水酸化アンモニウム溶液(25mL、30%)で処理し、迅速に撹拌して均質化した。反応混合物を塩化p−トルエンスルホニル(1.13g、5.94g)で5分間かけて処理し、周囲温度に暖まるまで置いた。30分後、反応混合物を50mLのCHCl3および25mLの水で希釈した。相間の非溶解固形物を濾し取り保存して、相を分離させた。有機部分を飽和NaHCO3溶液(30mL)、水(30mL)および鹹水(30mL)で洗浄した。次に有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し黄褐色/オレンジ色の固形物を得た。濾過された固形物の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析は、濃縮された有機抽出物からの固形物に一致した。合わせた固形物をMeOHから2回再結晶化して、1.18gのN1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンをオフホワイトの固形物として得た。
融点dec.>250℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.61(dd,J=8.1,1.1Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.56(d,J=7.6Hz,1H)、7.43〜7.37(m,1H)、7.23〜7.18(m,1H)、7.04(d,J=3.4Hz,1H)、6.58(s,2H)、3.57〜3.47(m,1H)、1.03(d,J=6.2Hz,6H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ152.4、145.3、132.3、127.3、126.0、125.1、121.5、121.0、115.1、52.6、20.6;MS(APCI)m/z242(M+H)+;C13H15N5の分析計算値:C、64.71;H、6.27;N、29.02;発見値:C、63.11;H、6.30;N、27.96。
50mLのクロロホルム中のN−(1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(1.36g、5.66mmol)溶液を冷水浴中で冷却した。溶液をMCPBA(2.03g、7.07mmol)で5分間かけて処理し、次に周囲温度に暖まるまで置いた。1時間後、TLCは中間体5−N−酸化物への完全な転換を示した。反応混合物を冷水浴で再度冷却した。溶液を濃水酸化アンモニウム溶液(25mL、30%)で処理し、迅速に撹拌して均質化した。反応混合物を塩化p−トルエンスルホニル(1.13g、5.94g)で5分間かけて処理し、周囲温度に暖まるまで置いた。30分後、反応混合物を50mLのCHCl3および25mLの水で希釈した。相間の非溶解固形物を濾し取り保存して、相を分離させた。有機部分を飽和NaHCO3溶液(30mL)、水(30mL)および鹹水(30mL)で洗浄した。次に有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し黄褐色/オレンジ色の固形物を得た。濾過された固形物の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析は、濃縮された有機抽出物からの固形物に一致した。合わせた固形物をMeOHから2回再結晶化して、1.18gのN1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンをオフホワイトの固形物として得た。
融点dec.>250℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.61(dd,J=8.1,1.1Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.56(d,J=7.6Hz,1H)、7.43〜7.37(m,1H)、7.23〜7.18(m,1H)、7.04(d,J=3.4Hz,1H)、6.58(s,2H)、3.57〜3.47(m,1H)、1.03(d,J=6.2Hz,6H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ152.4、145.3、132.3、127.3、126.0、125.1、121.5、121.0、115.1、52.6、20.6;MS(APCI)m/z242(M+H)+;C13H15N5の分析計算値:C、64.71;H、6.27;N、29.02;発見値:C、63.11;H、6.30;N、27.96。
実施例19
N1−イソプロピル−2−プロピル−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
窒素雰囲気下で、350mLのジクロロメタン中の7−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロキノリン(75.00g、260.9mmol)懸濁液を0℃に冷却した。懸濁液をトリエチルアミン(43.25mL、326.1mmol)で処理したところ、材料のほとんどが溶解した。250mLのジクロロメタン中のtert−ブチルカルバザート(37.93g、287.0mmol)溶液を反応混合物に20分間かけて添加した。反応を緩慢に周囲温度にした。15時間後、反応混合物を5%のNa2CO3溶液(2×100mL)および水(100mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄液をCHCl3(50mL)で逆抽出した。合わせた有機部分を鹹水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して99.98gのN’−(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラートをえんじ色固形物として得た。
N1−イソプロピル−2−プロピル−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
窒素雰囲気下で、350mLのジクロロメタン中の7−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロキノリン(75.00g、260.9mmol)懸濁液を0℃に冷却した。懸濁液をトリエチルアミン(43.25mL、326.1mmol)で処理したところ、材料のほとんどが溶解した。250mLのジクロロメタン中のtert−ブチルカルバザート(37.93g、287.0mmol)溶液を反応混合物に20分間かけて添加した。反応を緩慢に周囲温度にした。15時間後、反応混合物を5%のNa2CO3溶液(2×100mL)および水(100mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄液をCHCl3(50mL)で逆抽出した。合わせた有機部分を鹹水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して99.98gのN’−(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラートをえんじ色固形物として得た。
パートB
水素雰囲気下(3.8×105Pa)で、320mLのアセトニトリル(MeCN)および80mLのメタノール中のN’−(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(50.0g、131mmol)懸濁液をカーボン上の白金(5.0g、1.3mmol、5%w/w)で処理し、振盪した。4時間後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、小分けしたMeCN:MeOH(1:1)で濾液が透明になるまですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して37.1gのN’−(3−アミノ−7−ブロモキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラートを黄褐色の固形物として得た。
水素雰囲気下(3.8×105Pa)で、320mLのアセトニトリル(MeCN)および80mLのメタノール中のN’−(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(50.0g、131mmol)懸濁液をカーボン上の白金(5.0g、1.3mmol、5%w/w)で処理し、振盪した。4時間後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、小分けしたMeCN:MeOH(1:1)で濾液が透明になるまですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して37.1gのN’−(3−アミノ−7−ブロモキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラートを黄褐色の固形物として得た。
パートC
315mLのトルエン中のN’−(3−アミノ−7−ブロモキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(37.1g、105mmol)溶液をオルト酪酸トリメチル(16.7mL、105mmol)およびピリジン塩酸塩(0.12g、1.05mmol)で処理した。窒素雰囲気下で反応混合物を加熱して還流した。4時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を300mLのCHCl3に溶解した。溶液を5%のNa2CO3(100mL)、水(100mL)および鹹水(100mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、褐色の気泡を得た。気泡をクロマトグラフィー(SiO2、95:5に勾配する100:0のCHCl3:MeOH)で精製して、30.1gの(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)tert−ブチルカルバメートを淡褐色の固形物として得た。
315mLのトルエン中のN’−(3−アミノ−7−ブロモキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシラート(37.1g、105mmol)溶液をオルト酪酸トリメチル(16.7mL、105mmol)およびピリジン塩酸塩(0.12g、1.05mmol)で処理した。窒素雰囲気下で反応混合物を加熱して還流した。4時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を300mLのCHCl3に溶解した。溶液を5%のNa2CO3(100mL)、水(100mL)および鹹水(100mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、褐色の気泡を得た。気泡をクロマトグラフィー(SiO2、95:5に勾配する100:0のCHCl3:MeOH)で精製して、30.1gの(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)tert−ブチルカルバメートを淡褐色の固形物として得た。
パートD
25mLのエタノール中の(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)tert−ブチルカルバメート(30.1g、74.3mmol)懸濁液をエタノール中のHCl(86.4mL、37.1mmol、4.3M)で処理し、100℃に加熱した。30分後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。固形物を100mLの水に懸濁し、激しく撹拌して液体のpHが12〜13に上昇するまで50%のNaOH溶液で処理した。褐色の固形物が撹拌棒の周囲に集まった。水を200mLのジクロロメタンで希釈し、固形物を壊した。材料を二相の混合物中で一晩粉砕した。15時間粉砕した後、混合物を濾過して粗製遊離塩基を淡褐色の固形物として得た。固形物を真空下で乾燥させて17.6gの7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンを淡褐色の固形物として得た。
25mLのエタノール中の(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)tert−ブチルカルバメート(30.1g、74.3mmol)懸濁液をエタノール中のHCl(86.4mL、37.1mmol、4.3M)で処理し、100℃に加熱した。30分後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。固形物を100mLの水に懸濁し、激しく撹拌して液体のpHが12〜13に上昇するまで50%のNaOH溶液で処理した。褐色の固形物が撹拌棒の周囲に集まった。水を200mLのジクロロメタンで希釈し、固形物を壊した。材料を二相の混合物中で一晩粉砕した。15時間粉砕した後、混合物を濾過して粗製遊離塩基を淡褐色の固形物として得た。固形物を真空下で乾燥させて17.6gの7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンを淡褐色の固形物として得た。
パートE
160mLのアセトニトリルおよび40mLの氷酢酸中の7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(17.6g、57.7mmol)懸濁液を2,2−ジメトキシプロパン(35.5mL、288mmol)で処理した。窒素雰囲気下で反応混合物を100℃に加熱した。16時間後、反応を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油をCHCl3(200mL)に溶解した。CHCl3溶液を飽和NaHCO3溶液(2×50mL)、水(50mL)および鹹水(50mL)で洗浄した。次に有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して18.4gのN−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミンを赤色/褐色の気泡として得た。
160mLのアセトニトリルおよび40mLの氷酢酸中の7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(17.6g、57.7mmol)懸濁液を2,2−ジメトキシプロパン(35.5mL、288mmol)で処理した。窒素雰囲気下で反応混合物を100℃に加熱した。16時間後、反応を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油をCHCl3(200mL)に溶解した。CHCl3溶液を飽和NaHCO3溶液(2×50mL)、水(50mL)および鹹水(50mL)で洗浄した。次に有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して18.4gのN−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミンを赤色/褐色の気泡として得た。
パートF
100mLのメタノール中のN−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミン(18.4g、53.3mmol)溶液を窒素雰囲気下に入れて、氷水浴中で冷却した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム(2.32g、61.3mmol)で30分かけて処理した。反応混合物を緩慢に周囲温度にした。1.5時間後、25mLの飽和NH4Cl溶液の添加によって反応を急冷した。反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残留物をクロロホルム(150mL)および10%のNa2CO3溶液(35mL)の間で分割し、相を分離させた。有機部分を10%のNa2CO3溶液(35mL)、水(35mL)および鹹水(35mL)の追加的部分で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し褐色の気泡を得た。気泡をクロマトグラフィー(SiO2、97:3のCHCl3:MeOH、9:1の勾配)によって精製し、16.3gのN−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミンを暗黄褐色の固形物として得た。
100mLのメタノール中のN−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミン(18.4g、53.3mmol)溶液を窒素雰囲気下に入れて、氷水浴中で冷却した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム(2.32g、61.3mmol)で30分かけて処理した。反応混合物を緩慢に周囲温度にした。1.5時間後、25mLの飽和NH4Cl溶液の添加によって反応を急冷した。反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残留物をクロロホルム(150mL)および10%のNa2CO3溶液(35mL)の間で分割し、相を分離させた。有機部分を10%のNa2CO3溶液(35mL)、水(35mL)および鹹水(35mL)の追加的部分で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し褐色の気泡を得た。気泡をクロマトグラフィー(SiO2、97:3のCHCl3:MeOH、9:1の勾配)によって精製し、16.3gのN−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミンを暗黄褐色の固形物として得た。
パートG
200mLのクロロホルム中のN−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(9.10g、26.2mmol)溶液を窒素雰囲気下に入れて氷水浴中で冷却した。溶液をMCPBA(8.28g、28.8mmol、最大77%)で処理し、緩慢に周囲温度にした。2時間後、LC/MSおよびHPLCは5−N−酸化物中間体への完全な転換を示した。反応混合物を氷水浴中で再度冷却した。反応混合物を水酸化アンモニウム溶液(50mL、30%)で処理し、激しく撹拌した。混合物を塩化p−トルエンスルホニル(5.24g、27.5mmol)で処理し、周囲温度になるまで置いた。30分後、反応を50mLの水で希釈して相を分離させた。有機部分を水(75mL)、鹹水(75mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー(SiO2、95:5のCHCl3:MeOH)によって精製し、次にアセトニトリルから再結晶化して、4.52gの7−ブロモ−N1−イソプロピル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンをオフホワイトの結晶として得た。
融点226〜228℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.44(d,J=8.7Hz,1H)、7.71(d,J=2.1Hz,1H)、7.36(dd,J=8.7,2.1Hz,1H)、6.99(d,J=1.7Hz,1H)、6.73(s,2H)、3.53〜3.40(m,1H)、2.90(s,2H)、1.93〜1.80(m,2H)、1.05〜1.00(m,9H);13C NMR(125MHz,DMSO−d6)δ154.9、152.9、146.3、132.5、127.8、124.2、123.5、123.1、119.7、114.0、79.5、51.4、28.2、21.1、20.6、14.3;MS(APCI)m/z362、364(M+H)+;C16H20BrN5・0.25H2Oの分析計算値:C、52.40;H、5.63;N、19.09;発見値:C、52.03;H、5.42;N、19.14。
200mLのクロロホルム中のN−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(9.10g、26.2mmol)溶液を窒素雰囲気下に入れて氷水浴中で冷却した。溶液をMCPBA(8.28g、28.8mmol、最大77%)で処理し、緩慢に周囲温度にした。2時間後、LC/MSおよびHPLCは5−N−酸化物中間体への完全な転換を示した。反応混合物を氷水浴中で再度冷却した。反応混合物を水酸化アンモニウム溶液(50mL、30%)で処理し、激しく撹拌した。混合物を塩化p−トルエンスルホニル(5.24g、27.5mmol)で処理し、周囲温度になるまで置いた。30分後、反応を50mLの水で希釈して相を分離させた。有機部分を水(75mL)、鹹水(75mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー(SiO2、95:5のCHCl3:MeOH)によって精製し、次にアセトニトリルから再結晶化して、4.52gの7−ブロモ−N1−イソプロピル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンをオフホワイトの結晶として得た。
融点226〜228℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.44(d,J=8.7Hz,1H)、7.71(d,J=2.1Hz,1H)、7.36(dd,J=8.7,2.1Hz,1H)、6.99(d,J=1.7Hz,1H)、6.73(s,2H)、3.53〜3.40(m,1H)、2.90(s,2H)、1.93〜1.80(m,2H)、1.05〜1.00(m,9H);13C NMR(125MHz,DMSO−d6)δ154.9、152.9、146.3、132.5、127.8、124.2、123.5、123.1、119.7、114.0、79.5、51.4、28.2、21.1、20.6、14.3;MS(APCI)m/z362、364(M+H)+;C16H20BrN5・0.25H2Oの分析計算値:C、52.40;H、5.63;N、19.09;発見値:C、52.03;H、5.42;N、19.14。
パートH
20mLの1−プロパノール中の7−ブロモ−N1−イソプロピル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(1.00g、2.76mmol)懸濁液をピリジン−3−ボロン酸1,3−プロパンジオール環状エステル(0.540g、3.31mmol)で処理した。反応フラスコのヘッドスペースをパージして、窒素(3×)で埋め戻した。次に反応混合物をトリフェニルホスフィン(11mg、0.041mmol)、炭酸ナトリウム(1.66mL、3.31mmol、水中2Mの溶液)、水(2mL)、および酢酸パラジウム(II)(3.1mg、0.014mmol)で処理した。反応フラスコのヘッドスペースを再度パージして、窒素(3×)で埋め戻した。反応を100℃に加熱した。17時間後、反応を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。固形物を溶解し15mLの水と15mLのクロロホルムの間で分割し、次に分離させた。水性部分をクロロホルム(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して黄褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー(SiO2、95:5のCHCl3:MeOH)によって精製し、アセトニトリルから再結晶化して0.515gのN1−イソプロピル−2−プロピル−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンを白色結晶として得た。
融点218〜219℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.99(d,J=1.7Hz,1H)、8.60〜8.57(m,2H)、8.19〜8.16(m,1H)、7.88(d,J=1.9Hz,1H)、7.61(dd,J=8.5,1.9Hz,1H)、7.53〜7.49(m,1H)、7.04(s,1H)、6.59(s,2H)、3.57〜3.49(m,1H)、2.92〜2.87(m,2H)、1.94−1.82(m,2H)、1.06〜1.01(m,9H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ154.8、152.5、148.6、148.1、145.4、136.2、135.4、134.5、132.5、124.5、124.3、123.9、122.2、119.6、114.7、51.3、28.2、21.1、20.6;MS(APCI)m/z361(M+H)+;C21H24N6の分析計算値:C、69.97;H、6.71;N、23.31;発見値:C、69.78;H、6.55;N、23.51。
20mLの1−プロパノール中の7−ブロモ−N1−イソプロピル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(1.00g、2.76mmol)懸濁液をピリジン−3−ボロン酸1,3−プロパンジオール環状エステル(0.540g、3.31mmol)で処理した。反応フラスコのヘッドスペースをパージして、窒素(3×)で埋め戻した。次に反応混合物をトリフェニルホスフィン(11mg、0.041mmol)、炭酸ナトリウム(1.66mL、3.31mmol、水中2Mの溶液)、水(2mL)、および酢酸パラジウム(II)(3.1mg、0.014mmol)で処理した。反応フラスコのヘッドスペースを再度パージして、窒素(3×)で埋め戻した。反応を100℃に加熱した。17時間後、反応を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。固形物を溶解し15mLの水と15mLのクロロホルムの間で分割し、次に分離させた。水性部分をクロロホルム(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して黄褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー(SiO2、95:5のCHCl3:MeOH)によって精製し、アセトニトリルから再結晶化して0.515gのN1−イソプロピル−2−プロピル−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンを白色結晶として得た。
融点218〜219℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.99(d,J=1.7Hz,1H)、8.60〜8.57(m,2H)、8.19〜8.16(m,1H)、7.88(d,J=1.9Hz,1H)、7.61(dd,J=8.5,1.9Hz,1H)、7.53〜7.49(m,1H)、7.04(s,1H)、6.59(s,2H)、3.57〜3.49(m,1H)、2.92〜2.87(m,2H)、1.94−1.82(m,2H)、1.06〜1.01(m,9H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ154.8、152.5、148.6、148.1、145.4、136.2、135.4、134.5、132.5、124.5、124.3、123.9、122.2、119.6、114.7、51.3、28.2、21.1、20.6;MS(APCI)m/z361(M+H)+;C21H24N6の分析計算値:C、69.97;H、6.71;N、23.31;発見値:C、69.78;H、6.55;N、23.51。
実施例20
7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
パートA
オルトギ酸トリエチル(92mL、0.55mol)と2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(75.3g、0.522mol)(メルドラム酸)の混合物を55℃で90分間加熱し、次に45℃に冷却した。反応温度を50℃未満に維持しながら、メタノール(200mL)中の3−ベンジルオキシアニリン(100.2g、0.5029mol)溶液を45分間かけて反応に緩慢に添加した。次に反応を45℃に1時間加熱して室温に放冷し、一晩撹拌した。反応混合物を1℃に冷却し、生成物を濾過によって単離し、冷エタノール(約400mL)で濾液が無色になるまで洗浄した。5−{[(3−ベンジルオキシ)フェニルイミノ]メチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(170.65g)を黄褐色の粉末状固形物として単離した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.21(d,J=14.2Hz,1H)、8.61(d,J=14.2Hz,1H)、7.49〜7.30(m,7H)、7.12(dd,J=8.1,1.96Hz,1H)、6.91(dd,J=8.4,2.1Hz,1H)、5.16(s,2H)、1.68(s,6H)。
7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン
オルトギ酸トリエチル(92mL、0.55mol)と2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(75.3g、0.522mol)(メルドラム酸)の混合物を55℃で90分間加熱し、次に45℃に冷却した。反応温度を50℃未満に維持しながら、メタノール(200mL)中の3−ベンジルオキシアニリン(100.2g、0.5029mol)溶液を45分間かけて反応に緩慢に添加した。次に反応を45℃に1時間加熱して室温に放冷し、一晩撹拌した。反応混合物を1℃に冷却し、生成物を濾過によって単離し、冷エタノール(約400mL)で濾液が無色になるまで洗浄した。5−{[(3−ベンジルオキシ)フェニルイミノ]メチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(170.65g)を黄褐色の粉末状固形物として単離した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.21(d,J=14.2Hz,1H)、8.61(d,J=14.2Hz,1H)、7.49〜7.30(m,7H)、7.12(dd,J=8.1,1.96Hz,1H)、6.91(dd,J=8.4,2.1Hz,1H)、5.16(s,2H)、1.68(s,6H)。
パートB
5−{[(3−ベンジルオキシ)フェニルイミノ]メチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(170.65g、0.483mol)とダウサーム(DOWTHERM)A熱伝達流体(800mL)の混合物を100℃に加熱し、次にダウサーム(DOWTHERM)A熱伝達流体(1.3L、210℃に加熱される)を含有するフラスコに40分間かけて緩慢に添加した。添加中、反応温度が207℃未満に低下しないようにした。添加に続いて、反応を210℃で1時間撹拌し、次に周囲温度に放冷した。沈殿物が形成され、それを濾過して単離し、ジエチルエーテル(1.7L)およびアセトン(0.5L)で洗浄し、オーブン内で乾燥させて76.5gの7−ベンジルオキシキノリン−4−オールを黄褐色の粉末として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.53(s,1H)、7.99(dd,J=7.4,2.4Hz,1H)、7.79(d,J=7.4Hz,1H)、7.50〜7.32(m,5H)、7.00(s,1H)、6.98(dd,J=7.4,2.5Hz,1H)、5.93(d,J=7.5Hz,1H)、5.20(s,2H)。
5−{[(3−ベンジルオキシ)フェニルイミノ]メチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(170.65g、0.483mol)とダウサーム(DOWTHERM)A熱伝達流体(800mL)の混合物を100℃に加熱し、次にダウサーム(DOWTHERM)A熱伝達流体(1.3L、210℃に加熱される)を含有するフラスコに40分間かけて緩慢に添加した。添加中、反応温度が207℃未満に低下しないようにした。添加に続いて、反応を210℃で1時間撹拌し、次に周囲温度に放冷した。沈殿物が形成され、それを濾過して単離し、ジエチルエーテル(1.7L)およびアセトン(0.5L)で洗浄し、オーブン内で乾燥させて76.5gの7−ベンジルオキシキノリン−4−オールを黄褐色の粉末として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.53(s,1H)、7.99(dd,J=7.4,2.4Hz,1H)、7.79(d,J=7.4Hz,1H)、7.50〜7.32(m,5H)、7.00(s,1H)、6.98(dd,J=7.4,2.5Hz,1H)、5.93(d,J=7.5Hz,1H)、5.20(s,2H)。
パートC
7−ベンジルオキシキノリン−4−オール(71.47g、0.2844mol)とプロピオン酸(700mL)の混合物を激しく撹拌しながら125℃に加熱した。反応温度を121℃〜125℃に維持しながら、硝酸(23.11mLの16M)を30分間かけて緩慢に添加した。添加後、反応を125℃で1時間撹拌して、次に周囲温度に放冷した。得られた固形物を濾過して単離し、水洗してオーブン内で1.5日間乾燥させて69.13gの7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オールを灰色がかった粉末として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.77(s,1H)、9.12(s,1H)、8.17(dd,J=6.3,3.3Hz,1H)、7.51〜7.33(m,5H)、7.21〜7.17(m,2H)、5.25(s,2H)。
7−ベンジルオキシキノリン−4−オール(71.47g、0.2844mol)とプロピオン酸(700mL)の混合物を激しく撹拌しながら125℃に加熱した。反応温度を121℃〜125℃に維持しながら、硝酸(23.11mLの16M)を30分間かけて緩慢に添加した。添加後、反応を125℃で1時間撹拌して、次に周囲温度に放冷した。得られた固形物を濾過して単離し、水洗してオーブン内で1.5日間乾燥させて69.13gの7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オールを灰色がかった粉末として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.77(s,1H)、9.12(s,1H)、8.17(dd,J=6.3,3.3Hz,1H)、7.51〜7.33(m,5H)、7.21〜7.17(m,2H)、5.25(s,2H)。
パートD
別のランで製造した500mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オール(75.0g、253mmol)懸濁液を窒素雰囲気下に入れた。オキシ塩化リン(27.8mL、304mmol)を1.5時間かけて滴下して、懸濁液を処理した。18時間後、反応混合物を0℃に冷却し、次に1Lの氷水の上に注いだ。氷が溶けるまで混合物を撹拌した。黄褐色/黄色沈殿物を真空濾過によって収集した。固形物をジクロロメタン(500mL)に溶解し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、71.7gの7−ベンジルオキシ−4−クロロ−3−ニトロ−キノリンをオレンジ色の固形物として得た。
別のランで製造した500mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オール(75.0g、253mmol)懸濁液を窒素雰囲気下に入れた。オキシ塩化リン(27.8mL、304mmol)を1.5時間かけて滴下して、懸濁液を処理した。18時間後、反応混合物を0℃に冷却し、次に1Lの氷水の上に注いだ。氷が溶けるまで混合物を撹拌した。黄褐色/黄色沈殿物を真空濾過によって収集した。固形物をジクロロメタン(500mL)に溶解し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、71.7gの7−ベンジルオキシ−4−クロロ−3−ニトロ−キノリンをオレンジ色の固形物として得た。
パートE
150mLのジクロロメタン中のtert−ブチルカルバザート(33.1g、251mmol)溶液をトリエチルアミン(66.5mL、502mmol)で処理した。溶液を窒素雰囲気下に入れて、氷水浴中で冷却した。溶液を350mLのジクロロメタン中の7−ベンジルオキシ−4−クロロ−3−ニトロキノリン(71.7g、228mmol)溶液で1時間かけて処理した。反応を撹拌し、周囲温度に暖まるまで置いた。15時間後、反応を200mLの水および250mLのCHCl3で希釈し、相を分離させた。有機部分を水(200mL)、鹹水(200mL)で洗浄した、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮しオレンジ色の固形物を得た。固形物をジクロロメタンから再結晶化して、53.5gのN’−(7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシレートを黄色の結晶として得た。
150mLのジクロロメタン中のtert−ブチルカルバザート(33.1g、251mmol)溶液をトリエチルアミン(66.5mL、502mmol)で処理した。溶液を窒素雰囲気下に入れて、氷水浴中で冷却した。溶液を350mLのジクロロメタン中の7−ベンジルオキシ−4−クロロ−3−ニトロキノリン(71.7g、228mmol)溶液で1時間かけて処理した。反応を撹拌し、周囲温度に暖まるまで置いた。15時間後、反応を200mLの水および250mLのCHCl3で希釈し、相を分離させた。有機部分を水(200mL)、鹹水(200mL)で洗浄した、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮しオレンジ色の固形物を得た。固形物をジクロロメタンから再結晶化して、53.5gのN’−(7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシレートを黄色の結晶として得た。
パートF
水素雰囲気下(3.8×105Pa)で、200mLのメタノールおよび200mLのアセトニトリル中のN’−(7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシレート(20.00g、48.73mmol)溶液をカーボン上の白金(2.00g、0.51mmol)で処理し、振盪した。17時間後、混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、濾液が透明になるまでMeOH:MeCN(1:1)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、18.21gのN’−(3−アミノ−7−ベンジルオキシキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシレートを赤色/オレンジ色の固形物として得た。
水素雰囲気下(3.8×105Pa)で、200mLのメタノールおよび200mLのアセトニトリル中のN’−(7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシレート(20.00g、48.73mmol)溶液をカーボン上の白金(2.00g、0.51mmol)で処理し、振盪した。17時間後、混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、濾液が透明になるまでMeOH:MeCN(1:1)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、18.21gのN’−(3−アミノ−7−ベンジルオキシキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシレートを赤色/オレンジ色の固形物として得た。
パートG
250mLの1,2−ジクロロエタン中のN’−(3−アミノ−7−ベンジルオキシキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシレート(29.6g、77.8mmol)懸濁液を窒素雰囲気下に入れた。混合物をトリエチルアミン(30.9mL、233mmol)で処理した。次に塩化エトキシアセチル(10.5g、85.6mmol)を滴下して、混合物を処理した。2時間後、反応を減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を200mLの1−ブタノールに溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.25g、1.0mmol)で処理した。窒素雰囲気下で混合物を135℃に加熱した。20時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を250mLのCHCl3に溶解し、飽和NaHCO3溶液(75mL)、水(75mL)、および鹹水(75mL)で洗浄した。次に有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してオレンジ色/褐色の油を得た。油をクロマトグラフィー(SiO2、9:1のCHCl3:MeOH)によって精製し、14.4gの(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)tert−ブチルカルバメートをオレンジ色/褐色の気泡として得た。
250mLの1,2−ジクロロエタン中のN’−(3−アミノ−7−ベンジルオキシキノリン−4−イル)ヒドラジンtert−ブチルカルボキシレート(29.6g、77.8mmol)懸濁液を窒素雰囲気下に入れた。混合物をトリエチルアミン(30.9mL、233mmol)で処理した。次に塩化エトキシアセチル(10.5g、85.6mmol)を滴下して、混合物を処理した。2時間後、反応を減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を200mLの1−ブタノールに溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.25g、1.0mmol)で処理した。窒素雰囲気下で混合物を135℃に加熱した。20時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を250mLのCHCl3に溶解し、飽和NaHCO3溶液(75mL)、水(75mL)、および鹹水(75mL)で洗浄した。次に有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してオレンジ色/褐色の油を得た。油をクロマトグラフィー(SiO2、9:1のCHCl3:MeOH)によって精製し、14.4gの(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)tert−ブチルカルバメートをオレンジ色/褐色の気泡として得た。
パートH
100mLのエタノール中の(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)tert−ブチルカルバメート懸濁液(14.4g、32.1mmol)をエタノール中のHCl(38mL、160mmol、4.3M)で処理した。窒素雰囲気下で混合物を100℃に加熱した。2時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、その時点で固形物が溶液から沈殿した。混合物を100mLのジエチルエーテルで希釈し、固形物を15分間粉砕した。固形物を真空濾過によって収集し、小分けにしたジエチルエーテルで洗浄した。固形物を真空下で2時間乾燥させた。乾燥させた固形物を150mLの水に懸濁し、液体のpHが12になるまで50%のNaOH溶液で処理した。褐色の固形物が沈殿した。混合物を200mLのCH2Cl2で希釈し、固形物が溶解するまで撹拌した。次に層が分離した。水性部分をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、6.91gの7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンを暗黄褐色の固形物として得た。
100mLのエタノール中の(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)tert−ブチルカルバメート懸濁液(14.4g、32.1mmol)をエタノール中のHCl(38mL、160mmol、4.3M)で処理した。窒素雰囲気下で混合物を100℃に加熱した。2時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、その時点で固形物が溶液から沈殿した。混合物を100mLのジエチルエーテルで希釈し、固形物を15分間粉砕した。固形物を真空濾過によって収集し、小分けにしたジエチルエーテルで洗浄した。固形物を真空下で2時間乾燥させた。乾燥させた固形物を150mLの水に懸濁し、液体のpHが12になるまで50%のNaOH溶液で処理した。褐色の固形物が沈殿した。混合物を200mLのCH2Cl2で希釈し、固形物が溶解するまで撹拌した。次に層が分離した。水性部分をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、6.91gの7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミンを暗黄褐色の固形物として得た。
パートI
55mLのアセトニトリル中の7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(6.91g、19.8mmol)懸濁液を2,2−ジメトキシプロパン(12.2mL、99.2mmol)および14mLの氷酢酸で処理した。窒素雰囲気下で反応混合物を100℃に加熱した。22時間後、反応を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を125mLのCHCl3に溶解して、飽和NaHCO3溶液(2×30mL)および水(30mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄液をCHCl3(25mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、7.69gのN−(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミンを褐色の固形物として得た。
55mLのアセトニトリル中の7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−アミン(6.91g、19.8mmol)懸濁液を2,2−ジメトキシプロパン(12.2mL、99.2mmol)および14mLの氷酢酸で処理した。窒素雰囲気下で反応混合物を100℃に加熱した。22時間後、反応を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を125mLのCHCl3に溶解して、飽和NaHCO3溶液(2×30mL)および水(30mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄液をCHCl3(25mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、7.69gのN−(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミンを褐色の固形物として得た。
パートJ
50mLのメタノール中のN−(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミン(7.69g、19.8mmol)溶液を0℃に冷却した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム(1.12g、29.7mmol)で10分かけて処理した。反応を緩慢に周囲温度にした。2時間後、反応を15mLの飽和NH4Cl溶液で急冷し、減圧下で濃縮して黄褐色の固形残留物を得た。固形物を100mLのCHCl3および25mLの飽和K2CO3溶液に溶解し、次に分離した。有機部分を水(25mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮して褐色の油を得た。油をクロマトグラフィー(SiO2、98:2CHCl3:MeOH)によって精製し、6.63gのN−(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミンを黄褐色の気泡として得た。
50mLのメタノール中のN−(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピリデンアミン(7.69g、19.8mmol)溶液を0℃に冷却した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム(1.12g、29.7mmol)で10分かけて処理した。反応を緩慢に周囲温度にした。2時間後、反応を15mLの飽和NH4Cl溶液で急冷し、減圧下で濃縮して黄褐色の固形残留物を得た。固形物を100mLのCHCl3および25mLの飽和K2CO3溶液に溶解し、次に分離した。有機部分を水(25mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮して褐色の油を得た。油をクロマトグラフィー(SiO2、98:2CHCl3:MeOH)によって精製し、6.63gのN−(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミンを黄褐色の気泡として得た。
パートK
90mLのCHCl3中のN−(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(6.63g、17.0mmol)溶液をMPCBA(6.29g、25.5mmol、70%)で処理した。3時間後、HPLCおよびLC/MSは、中間体5−N−酸化物への完全な転換を示した。次に反応混合物を濃水酸化アンモニウム溶液(30mL、30%)で処理した。塩化p−トルエンスルホニル(3.40g、17.9mmol)を添加しながら、二相の反応混合物を激しく撹拌した。45分後、LC/MSは4−アミンへの完全な転換を示した。反応混合物を30mLの水および45mLのCHCl3で希釈し、分離させた。有機部分を10%のNa2CO3溶液(50mL)および水(50mL)で洗浄した。次に合わせた水性部分をCHCl3(25mL)で逆抽出した。合わせた有機部分を鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮して黄褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー(SiO2、96:4のCHCl3:MeOH)によって精製し、5.90gの7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンを淡黄褐色の固形物として得た。
融点194〜196℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.47(d,J=8.9Hz,1H)、7.50〜7.48(m,2H)、7.43〜7.38(m,2H)、7.35〜7.30(m,1H)、7.09(d,J=2.6Hz,1H)、6.96(dd,J=9.0,2.5Hz,1H)、6.91(d,J=1.5Hz,1H)、6.57(s,2H)、5.20(s,2H)、4.72(s,2H)、3.64〜3.57(m,3H)、1.15(t,J=7.0Hz,3H)、1.01(d,J=6.1Hz,6H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ157.9、152.6、149.4、147.1、137.7、133.7、128.8、128.1、128.0、122.7、111.8、109.2、108.4、69.5、65.8、63.0、51.6、20.6、15.3;MS(APCI)m/z406(M+H)+;C23H27N5O2の分析計算値:C、68.13;H、6.71;N、17.27;発見値:C、68.15;H、6.91;N、17.24。
90mLのCHCl3中のN−(7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)イソプロピルアミン(6.63g、17.0mmol)溶液をMPCBA(6.29g、25.5mmol、70%)で処理した。3時間後、HPLCおよびLC/MSは、中間体5−N−酸化物への完全な転換を示した。次に反応混合物を濃水酸化アンモニウム溶液(30mL、30%)で処理した。塩化p−トルエンスルホニル(3.40g、17.9mmol)を添加しながら、二相の反応混合物を激しく撹拌した。45分後、LC/MSは4−アミンへの完全な転換を示した。反応混合物を30mLの水および45mLのCHCl3で希釈し、分離させた。有機部分を10%のNa2CO3溶液(50mL)および水(50mL)で洗浄した。次に合わせた水性部分をCHCl3(25mL)で逆抽出した。合わせた有機部分を鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮して黄褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー(SiO2、96:4のCHCl3:MeOH)によって精製し、5.90gの7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミンを淡黄褐色の固形物として得た。
融点194〜196℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.47(d,J=8.9Hz,1H)、7.50〜7.48(m,2H)、7.43〜7.38(m,2H)、7.35〜7.30(m,1H)、7.09(d,J=2.6Hz,1H)、6.96(dd,J=9.0,2.5Hz,1H)、6.91(d,J=1.5Hz,1H)、6.57(s,2H)、5.20(s,2H)、4.72(s,2H)、3.64〜3.57(m,3H)、1.15(t,J=7.0Hz,3H)、1.01(d,J=6.1Hz,6H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ157.9、152.6、149.4、147.1、137.7、133.7、128.8、128.1、128.0、122.7、111.8、109.2、108.4、69.5、65.8、63.0、51.6、20.6、15.3;MS(APCI)m/z406(M+H)+;C23H27N5O2の分析計算値:C、68.13;H、6.71;N、17.27;発見値:C、68.15;H、6.91;N、17.24。
実施例21
4−アミノ−2−エトキシメチル−1−イソプロピルアミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−オール
パートA
25mLのトルエンおよび25mLのメタノール中の7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(1.67g、4.12mmol)溶液をカーボン上のパラジウム(0.44g、0.42mmol、10%w/w)で処理した。水素雰囲気下(3.8×105Pa)で混合物を振盪した。16時間後、反応をセライト濾材のパッドを通して濾過し、溶剤で濾液が透明になるまですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して白色の固形物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、3:1のCHCl3:(80:18:2のCHCl3:MeOH:NH4OH)1:1への勾配)による精製から0.50gの4−アミノ−2−エトキシメチル−1−イソプロピルアミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−オールを白色の固形物として得た。MS(APCI)m/z316(M+H)+。
4−アミノ−2−エトキシメチル−1−イソプロピルアミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−オール
25mLのトルエンおよび25mLのメタノール中の7−ベンジルオキシ−2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(1.67g、4.12mmol)溶液をカーボン上のパラジウム(0.44g、0.42mmol、10%w/w)で処理した。水素雰囲気下(3.8×105Pa)で混合物を振盪した。16時間後、反応をセライト濾材のパッドを通して濾過し、溶剤で濾液が透明になるまですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して白色の固形物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、3:1のCHCl3:(80:18:2のCHCl3:MeOH:NH4OH)1:1への勾配)による精製から0.50gの4−アミノ−2−エトキシメチル−1−イソプロピルアミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−オールを白色の固形物として得た。MS(APCI)m/z316(M+H)+。
実施例22
[3−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1−イソプロピルアミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イルオキシ)プロピル]tert−ブチルカルバメート
パートA
3−アミノ−1−プロパノール(6.55g、87.2mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)、および10%水性水酸化ナトリウム(35mL)の混合物に、テトラヒドロフラン(20mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(19.05g、87.29mmol)溶液を滴下して添加した。反応を16時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、15%水性硫酸水素カリウムの緩慢な添加によって、残留物をpH3に調節した。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機画分を水および鹹水で逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、16.6gのtert−ブチル3−ヒドロキシプロピルカルバメートをいくらかの残留酢酸エチルを含有する無色の油として得た。
[3−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1−イソプロピルアミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イルオキシ)プロピル]tert−ブチルカルバメート
3−アミノ−1−プロパノール(6.55g、87.2mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)、および10%水性水酸化ナトリウム(35mL)の混合物に、テトラヒドロフラン(20mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(19.05g、87.29mmol)溶液を滴下して添加した。反応を16時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、15%水性硫酸水素カリウムの緩慢な添加によって、残留物をpH3に調節した。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機画分を水および鹹水で逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、16.6gのtert−ブチル3−ヒドロキシプロピルカルバメートをいくらかの残留酢酸エチルを含有する無色の油として得た。
パートB
ジクロロメタン(300mL)中のトリフェニルホスフィン(19.83g、75.6mmol)とイミダゾール(5.15g、75.6mmol)の溶液に、ヨウ素(21.1g、83.1mmol)を3回に小分けして添加した。得られた白色沈殿物がある赤みがかった褐色溶液をヨウ素が全て溶解するまで撹拌した。ジクロロメタン(150mL)中のtert−ブチル3−ヒドロキシプロピルカルバメート(13.25g、75.61mmol)溶液を45分間かけて添加し、反応を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム中に注いで、溶液が無色になるまで撹拌した。有機層を分離させ、飽和水性チオ硫酸ナトリウム、水、および鹹水で逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で淡黄色油に濃縮した。油をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80:20のヘキサン:酢酸エチルで溶出)によって淡黄色油に精製し、それは静置すると緩慢に結晶化して16.2gのtert−ブチル3−ヨードプロピルカルバメートが黄色の固形物として得られた。
ジクロロメタン(300mL)中のトリフェニルホスフィン(19.83g、75.6mmol)とイミダゾール(5.15g、75.6mmol)の溶液に、ヨウ素(21.1g、83.1mmol)を3回に小分けして添加した。得られた白色沈殿物がある赤みがかった褐色溶液をヨウ素が全て溶解するまで撹拌した。ジクロロメタン(150mL)中のtert−ブチル3−ヒドロキシプロピルカルバメート(13.25g、75.61mmol)溶液を45分間かけて添加し、反応を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム中に注いで、溶液が無色になるまで撹拌した。有機層を分離させ、飽和水性チオ硫酸ナトリウム、水、および鹹水で逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で淡黄色油に濃縮した。油をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80:20のヘキサン:酢酸エチルで溶出)によって淡黄色油に精製し、それは静置すると緩慢に結晶化して16.2gのtert−ブチル3−ヨードプロピルカルバメートが黄色の固形物として得られた。
パートC
10mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−アミノ−2−エトキシメチル−1−イソプロピルアミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−オール(0.11g、0.35mmol)溶液を窒素雰囲気下に入れて、炭酸セシウム(0.23g、0.70mmol)で処理した。5分間の撹拌後、混合物をtert−ブチル3−ヨードプロピルカルバメート(0.12g、0.35mmol)で処理し、65℃に加熱した。60時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、次に100mLの氷水中に注いだところ濁った懸濁液が生じた。混合物をCHCl3(5×25mL)で抽出した。次に合わせた有機抽出物を鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して黄褐色の油を得た。クロマトグラフィー(95:5のCHCl3:(80:18:2のCHCl3:MeOH:NH4OH)1:1への勾配)により、0.040gの[3−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1−イソプロピルアミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イルオキシ)プロピル]tert−ブチルカルバメートを淡黄褐色の固形物として得た。LC/MS(APCI)m/z473(M+H)+。
10mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−アミノ−2−エトキシメチル−1−イソプロピルアミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−オール(0.11g、0.35mmol)溶液を窒素雰囲気下に入れて、炭酸セシウム(0.23g、0.70mmol)で処理した。5分間の撹拌後、混合物をtert−ブチル3−ヨードプロピルカルバメート(0.12g、0.35mmol)で処理し、65℃に加熱した。60時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、次に100mLの氷水中に注いだところ濁った懸濁液が生じた。混合物をCHCl3(5×25mL)で抽出した。次に合わせた有機抽出物を鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して黄褐色の油を得た。クロマトグラフィー(95:5のCHCl3:(80:18:2のCHCl3:MeOH:NH4OH)1:1への勾配)により、0.040gの[3−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1−イソプロピルアミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イルオキシ)プロピル]tert−ブチルカルバメートを淡黄褐色の固形物として得た。LC/MS(APCI)m/z473(M+H)+。
実施例23
[3−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルアミノ)プロピル]モルホリン−4−カルボキサミド
窒素雰囲気下で、10mLのCH2Cl2中のN1−(3−アミノプロピル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン(0.500g、1.59mmol)溶液をトリエチルアミン(0.443mL、3.34mmol)で処理し0℃に冷却した。塩化4−モルホリンカルボニル(0.065mL、0.835mmol)を滴下して反応混合物を処理し、緩慢に周囲温度にした。60時間後、反応混合物を10%のNa2CO3溶液で急冷し、CHCl3で希釈して相を分離させた。有機部分を水および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、淡黄色の固形物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、9:1のCHCl3:(80:18:2のCHCl3:MeOH:NH4OH)1:1への勾配)によりガラス状固形物を得た。固形物をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して0.046gの[3−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルアミノ)プロピル]モルホリン−4−カルボキサミドを白色の固形物として得た。
融点158〜160℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.44(d,J=7.9Hz,1H)、7.58(d,J=8.1Hz,1H)、7.46〜7.41(m,1H)、7.26〜7.21(m,1H)、6.96(t,J=5.5Hz,1H)、6.60(s,2H)、6.53(t,J=5.1Hz,1H)、4.75(s,2H)、3.61(q,J=7.0Hz,2H)、3.50(t,J=4.7Hz,4H)、3.22−3.15(m,8H)、1.72(p,J=6.9Hz,2H)、1.17(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ158.0、152.3、149.5、145.3、132.4、127.4、126.1、124.2、121.2、114.7、66.3、65.8、63.1、50.2、44.1、38.3、28.5、15.4;MS(APCI)m/z428(M+H)+;C21H29N7O3の分析計算値:C、59.00;H、6.84;N、22.93;発見値:C、58.76;H、7.04;N、22.82。
[3−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルアミノ)プロピル]モルホリン−4−カルボキサミド
融点158〜160℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.44(d,J=7.9Hz,1H)、7.58(d,J=8.1Hz,1H)、7.46〜7.41(m,1H)、7.26〜7.21(m,1H)、6.96(t,J=5.5Hz,1H)、6.60(s,2H)、6.53(t,J=5.1Hz,1H)、4.75(s,2H)、3.61(q,J=7.0Hz,2H)、3.50(t,J=4.7Hz,4H)、3.22−3.15(m,8H)、1.72(p,J=6.9Hz,2H)、1.17(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ158.0、152.3、149.5、145.3、132.4、127.4、126.1、124.2、121.2、114.7、66.3、65.8、63.1、50.2、44.1、38.3、28.5、15.4;MS(APCI)m/z428(M+H)+;C21H29N7O3の分析計算値:C、59.00;H、6.84;N、22.93;発見値:C、58.76;H、7.04;N、22.82。
ヒト細胞中でのサイトカイン誘導
本発明の多くの化合物は、下で述べる方法を使用して試験すると、ヒト細胞においてインターフェロンαおよび/または腫瘍壊死因子αの生成を誘導することによって、サイトカイン生合成を調節することが分かっている。特定の実施例としては実施例1〜18の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の多くの化合物は、下で述べる方法を使用して試験すると、ヒト細胞においてインターフェロンαおよび/または腫瘍壊死因子αの生成を誘導することによって、サイトカイン生合成を調節することが分かっている。特定の実施例としては実施例1〜18の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
生体外(in vitro)ヒト血液細胞系を使用して、サイトカイン誘導を評価する。活性は、テスターマン(Testerman)ら著「免疫調節物質イミキモドおよびS−27609によるサイトカイン誘導(Cytokine Induction by the Immnomodulators Imiquimod and S−27609)」Journal of Leukocyte Biology、58、365〜372(1995年9月)で述べられるようにして、培養液中に分泌されるインターフェロンおよび腫瘍壊死因子(α)(それぞれIFNおよびTNF)の測定に基づく。
培養のための血液細胞調製
健康なヒトドナーからの全血を静脈穿刺によってEDTA真空採血管に収集した。HISTOPAQUE−1077を使用して、濃度勾配遠心分離によって、末梢血単核細胞(PBMC)を全血から分離する。ダルベッコのリン酸緩衝食塩水(DPBS)またはハンク平衡塩溶液(HBSS)で血液を1:1に希釈する。PBMC層を収集してDPBSまたはHBSSで2回洗浄し、完全RPMI中に4×106細胞/mLで再懸濁する。試験化合物を含有する等容積の完全RPMI培地を含有する48ウェル平底滅菌組織培養プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター(Costar(Cambridge、MA))またはニュージャージー州リンカーン・パークのベクトン・ディキンソン・ラブウェア(Becton Dickinson Labware(Lincoln Park、NJ))に、PBMC懸濁液を添加する。
健康なヒトドナーからの全血を静脈穿刺によってEDTA真空採血管に収集した。HISTOPAQUE−1077を使用して、濃度勾配遠心分離によって、末梢血単核細胞(PBMC)を全血から分離する。ダルベッコのリン酸緩衝食塩水(DPBS)またはハンク平衡塩溶液(HBSS)で血液を1:1に希釈する。PBMC層を収集してDPBSまたはHBSSで2回洗浄し、完全RPMI中に4×106細胞/mLで再懸濁する。試験化合物を含有する等容積の完全RPMI培地を含有する48ウェル平底滅菌組織培養プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター(Costar(Cambridge、MA))またはニュージャージー州リンカーン・パークのベクトン・ディキンソン・ラブウェア(Becton Dickinson Labware(Lincoln Park、NJ))に、PBMC懸濁液を添加する。
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化した。DMSO濃度は、培養ウェルへの添加のために1%の最終濃度を超えてはならない。化合物は一般に30〜0.014μMの範囲の濃度で試験する。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化した。DMSO濃度は、培養ウェルへの添加のために1%の最終濃度を超えてはならない。化合物は一般に30〜0.014μMの範囲の濃度で試験する。
インキュベーション
完全RPMIを含有する第1のウェルに試験化合物溶液を60μMで添加して、ウェル内で一連の3倍希釈を作製する。次にPBMC懸濁液をウェルに等容積で添加し、試験化合物濃度を所望の範囲(30〜0.014μM)にした。PBMC懸濁液の最終濃度は2×106細胞/mLである。プレートを滅菌プラスチック蓋で覆って、穏やかに混和し、次に5%二酸化炭素雰囲気内において37℃で18〜24時間インキュベートする。
完全RPMIを含有する第1のウェルに試験化合物溶液を60μMで添加して、ウェル内で一連の3倍希釈を作製する。次にPBMC懸濁液をウェルに等容積で添加し、試験化合物濃度を所望の範囲(30〜0.014μM)にした。PBMC懸濁液の最終濃度は2×106細胞/mLである。プレートを滅菌プラスチック蓋で覆って、穏やかに混和し、次に5%二酸化炭素雰囲気内において37℃で18〜24時間インキュベートする。
分離
インキュベーションに続いて、プレートを4℃で10分間、1000rpm(約200×g)で遠心分離する。細胞フリーの培養上清を滅菌ポリプロピレンピペットで除去し、滅菌ポリプロピレン管に移す。分析までサンプルを−30〜−70℃に維持する。サンプルをインターフェロン(α)についてELISAで、腫瘍壊死因子(α)についてELISAまたはIGENアッセイで分析する。
インキュベーションに続いて、プレートを4℃で10分間、1000rpm(約200×g)で遠心分離する。細胞フリーの培養上清を滅菌ポリプロピレンピペットで除去し、滅菌ポリプロピレン管に移す。分析までサンプルを−30〜−70℃に維持する。サンプルをインターフェロン(α)についてELISAで、腫瘍壊死因子(α)についてELISAまたはIGENアッセイで分析する。
ELISAによるインターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)分析
ニュージャージー州ニュー・ブランズウィックのPBLバイオメディカル・ラボラトリーズ(PBL Biomedical Laboratories(New Brunswick、NJ)からのヒト多種(Human Multi−Species)キットを使用して、ELISAによってインターフェロン(α)濃度を測定する。結果をpg/mLで表す。
ニュージャージー州ニュー・ブランズウィックのPBLバイオメディカル・ラボラトリーズ(PBL Biomedical Laboratories(New Brunswick、NJ)からのヒト多種(Human Multi−Species)キットを使用して、ELISAによってインターフェロン(α)濃度を測定する。結果をpg/mLで表す。
カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル(Biosource International(Camarillo、CA)から入手できるELISAキットを使用して、腫瘍壊死因子(α)(TNF)濃度を測定する。代案としては、メリーランド州ゲイサーズバーグのアイジェン・インターナショナル(IGEN International(Gaithersburg、MD))からのオリジェン(ORIGEN)M−シリーズ・イムノアッセイによってTNF濃度を測定し、アイジェン(IGEN)M−8分析器で読み取ることができる。イムノアッセイではカリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナルからのヒトTNFキャプチャおよび検出抗体ペアを使用する。結果をpg/mLで表す。
マウス細胞におけるTNF−α阻害
本発明の特定の化合物は、下で述べる方法を使用して試験すると、腫瘍壊死因子α(TNF−α)の生成を阻害することでサイトカイン生合成を調節しても良い。
本発明の特定の化合物は、下で述べる方法を使用して試験すると、腫瘍壊死因子α(TNF−α)の生成を阻害することでサイトカイン生合成を調節しても良い。
マウスマクロファージ細胞系Raw 264.7を使用して、リポ多糖類(LPS)による刺激に際して、化合物が腫瘍壊死因子−α(TNF−α)生成を阻害する能力を評価する。
単一濃度アッセイ
培養のための血液細胞調製
Raw細胞(ATCC)を穏やかにこすり取って採取し、次に計数する。細胞懸濁液を10%ウシ胎仔血清(FBS)添加RPMI中で3×105細胞/mLにする。ニュージャージー州リンカーンパークのベクトン・ディキンソン・ラブウェアからの96−ウェル平底滅菌組織培養プレートに、細胞懸濁液(100μL)を添加する。細胞の最終濃度は3×104細胞/ウェルである。プレートを3時間インキュベートする。試験化合物の添加に先だって、培養液を3%FBS添加無色RPMI培養液で置き換える。
培養のための血液細胞調製
Raw細胞(ATCC)を穏やかにこすり取って採取し、次に計数する。細胞懸濁液を10%ウシ胎仔血清(FBS)添加RPMI中で3×105細胞/mLにする。ニュージャージー州リンカーンパークのベクトン・ディキンソン・ラブウェアからの96−ウェル平底滅菌組織培養プレートに、細胞懸濁液(100μL)を添加する。細胞の最終濃度は3×104細胞/ウェルである。プレートを3時間インキュベートする。試験化合物の添加に先だって、培養液を3%FBS添加無色RPMI培養液で置き換える。
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中で可溶化する。DMSO濃度は、培養ウェルへの添加のために1%の最終濃度を超えてはならない。化合物を5μMの範囲の濃度で試験する。用量応答アッセイによって測定されるようにEC70の濃度に、LPS(ネズミチフス菌からのリポ多糖類、シグマ−アルドリッチ(Sigma−Aldrich))を無色のRPMIで希釈する。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中で可溶化する。DMSO濃度は、培養ウェルへの添加のために1%の最終濃度を超えてはならない。化合物を5μMの範囲の濃度で試験する。用量応答アッセイによって測定されるようにEC70の濃度に、LPS(ネズミチフス菌からのリポ多糖類、シグマ−アルドリッチ(Sigma−Aldrich))を無色のRPMIで希釈する。
インキュベーション
試験化合物溶液(1μl)を各ウェルに添加する。プレートをマイクロタイタープレート振盪機上で1分間混合し、次に培養器内に入れる。20分後、LPS(1μL、EC70濃度約10ng/ml)溶液を添加して、プレートを振盪機上で1分間混合する。プレートを5%二酸化炭素雰囲気内において、37℃で18〜24時間インキュベートする。
試験化合物溶液(1μl)を各ウェルに添加する。プレートをマイクロタイタープレート振盪機上で1分間混合し、次に培養器内に入れる。20分後、LPS(1μL、EC70濃度約10ng/ml)溶液を添加して、プレートを振盪機上で1分間混合する。プレートを5%二酸化炭素雰囲気内において、37℃で18〜24時間インキュベートする。
TNF−α分析
インキュベーションに続いて、上清をピペットで除去する。カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナルからのマウスTNF−αキットを使用して、TNF−α濃度をELISAによって測定する。結果をpg/mLで表す。LPS刺激だけでのTNF−α発現は、100%応答と見なされる。
インキュベーションに続いて、上清をピペットで除去する。カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナルからのマウスTNF−αキットを使用して、TNF−α濃度をELISAによって測定する。結果をpg/mLで表す。LPS刺激だけでのTNF−α発現は、100%応答と見なされる。
用量応答アッセイ
培養のための血液細胞調製
Raw細胞(ATCC)を穏やかにこすり取って採取し、次に計数する。細胞懸濁液を10%FBS添加RPMI中で4×105細胞/mLにする。マサチューセッツ州ケンブリッジのコスターからの48ウェル平底滅菌組織培養プレートに、細胞懸濁液(250μL)を添加する。細胞最終濃度は1×105細胞/ウェルである。プレートを3時間インキュベートする。試験化合物の添加に先だって、培養液を3%FBS添加無色RPMI培養液で置き換える。
培養のための血液細胞調製
Raw細胞(ATCC)を穏やかにこすり取って採取し、次に計数する。細胞懸濁液を10%FBS添加RPMI中で4×105細胞/mLにする。マサチューセッツ州ケンブリッジのコスターからの48ウェル平底滅菌組織培養プレートに、細胞懸濁液(250μL)を添加する。細胞最終濃度は1×105細胞/ウェルである。プレートを3時間インキュベートする。試験化合物の添加に先だって、培養液を3%FBS添加無色RPMI培養液で置き換える。
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中で可溶化する。DMSO濃度は、培養ウェルへの添加のために1%の最終濃度を超えてはならない。化合物を0.03、0.1、0.3、1、3、5および10μMで試験する。用量応答アッセイによって測定されるようにEC70の濃度に、LPS(ネズミチフス菌からのリポ多糖類、シグマ−アルドリッチ)を無色のRPMIで希釈する。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中で可溶化する。DMSO濃度は、培養ウェルへの添加のために1%の最終濃度を超えてはならない。化合物を0.03、0.1、0.3、1、3、5および10μMで試験する。用量応答アッセイによって測定されるようにEC70の濃度に、LPS(ネズミチフス菌からのリポ多糖類、シグマ−アルドリッチ)を無色のRPMIで希釈する。
インキュベーション
試験化合物溶液(200μl)を各ウェルに添加する。プレートをマイクロタイタープレート振盪機上で1分間混合し、次に培養器内に入れる。20分後、LPS(200μL、EC70濃度約10ng/ml)溶液を添加して、プレートを振盪機上で1分間混合する。プレートを5%二酸化炭素雰囲気内において、37℃で18〜24時間インキュベートする。
試験化合物溶液(200μl)を各ウェルに添加する。プレートをマイクロタイタープレート振盪機上で1分間混合し、次に培養器内に入れる。20分後、LPS(200μL、EC70濃度約10ng/ml)溶液を添加して、プレートを振盪機上で1分間混合する。プレートを5%二酸化炭素雰囲気内において、37℃で18〜24時間インキュベートする。
TNF−α分析
インキュベーションに続いて、上清をピペットで除去する。カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナルからのマウスTNF−αキットを使用して、TNF−α濃度をELISAによって測定する。結果をpg/mLで表す。LPS刺激だけでのTNF−α発現は、100%応答と見なされる。
インキュベーションに続いて、上清をピペットで除去する。カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナルからのマウスTNF−αキットを使用して、TNF−α濃度をELISAによって測定する。結果をpg/mLで表す。LPS刺激だけでのTNF−α発現は、100%応答と見なされる。
本発明書で引用する本発明、本発明の文献、および公報の完全な開示は、それぞれが個々に組み込まれたように、その内容全体を本願明細書に引用したものとする。本発明の範囲と精神を逸脱することなく本発明の様々な修正および変更ができることは、当業者には明らかである。本発明はここで述べる例証的な実施形態および実施例によって不当に制限されず、このような実施例および実施形態は実例としてのみ提示され、本発明の範囲はここで述べる請求の範囲によってのみ制限されるものとする。
Claims (79)
- 式(I)、
R1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
R7は=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、
R9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数であり、
各R”は独立して水素または非妨害性置換基であり、
各R”’は独立して非妨害性置換基であり、
nは0〜4の整数である)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。 - 前記化合物が1つ以上のサイトカイン生合成を誘導する、請求項1に記載の化合物または塩。
- R”が、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
各R6が独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7が独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、そして、
Zが−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物または塩。 - R’’’が、nが1の場合RまたはR3であり、nが2の場合Rまたは1つのRおよび1つのR3であり、nが3〜4の場合Rであり、
Rがアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
R3が
−Z’−R4’、
−Z’−X’−R4’、
−Z’−X’−Y’−R4’、および
−Z’−X’−R5’よりなる群から選択され、
Z’が結合または−O−であり、
X’がアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで、上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基がアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって任意に中断または終結でき、1つ以上の−O−基によって任意に中断でき、
Y’が
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R11)−、
−C(R7)−、
−C(R7)−O−、
−O−C(R7)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R11)−Q−、
−C(R7)−N(R11)−、
−O−C(R7)−N(R11)−、
−C(R7)−N(OR12)−、
R4’が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
R5’が
各R7が独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
各R8が独立してC2~7アルキレンであり、
R10がC3~8アルキレンであり、
各R11が独立して水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキレニル、およびアリールC1~10アルキレニルよりなる群から選択され、
R12が水素およびアルキルよりなる群から選択され、
A’が−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、および−N(R4’)−よりなる群から選択され、
Qが結合、−C(R7)−、−C(R7)−C(R7)−、−S(O)2−、−C(R7)−N(R11)−W−、−S(O)2−N(R11)−、−C(R7)−O−、および−C(R7)−N(OR12)−よりなる群から選択され、
Vが−C(R7)−、−O−C(R7)−、−N(R11)−C(R7)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され、
Wが結合、−C(O)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され、そして、
cおよびdは独立して1〜6の整数であるが、ただしc+dは≦7であり、A’が−O−または−N(R4’)−の場合、cおよびdは独立して2〜4の整数である、
請求項1に記載の化合物または塩。 - 式(II)、
各RAは独立して
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−NH2、
−NH(アルキル)、および
−N(アルキル)2よりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
R7は=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、ここで、R9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数であり、そして、
R”は水素または非妨害性置換基である)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。 - 前記化合物または塩が1つ以上のサイトカインの生合成を誘導する、請求項5に記載の化合物または塩。
- 式(I−1)、
R1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリールよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
R3は
−Z’−R4’、
−Z’−X’−R4’、
−Z’−X’−Y’−R4’、および
−Z’−X’−R5’よりなる群から選択され、
各Rは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
mは0または1であるが、ただしmが1の場合、nは0または1であり、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、ここで、R9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数であり、
R4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
R5’は
X’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで、上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって任意に中断または終結でき、1つ以上の−O−基によって任意に中断でき、
Y’は
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R11)−、
−C(R7)−、
−C(R7)−O−、
−O−C(R7)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R11)−Q−、
−C(R7)−N(R11)−、
−O−C(R7)−N(R11)−、
−C(R7)−N(OR12)−、
Z’は結合または−O−であり、
A’は−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、および−N(R4’)−よりなる群から選択され、
Qは結合、−C(R7)−、−C(R7)−C(R7)−、−S(O)2−、−C(R7)−N(R11)−W−、−S(O)2−N(R11)−、−C(R7)−O−、および−C(R7)−N(OR12)−よりなる群から選択され、
Vは−C(R7)−、−O−C(R7)−、−N(R11)−C(R7)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され、
Wは結合、−C(O)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され、
cおよびdは独立して1〜6の整数であるが、ただしc+dは≦7であり、A’が−O−または−N(R4’)−である場合、cおよびdは独立して2〜4の整数であり、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
各R8は独立してC2~7アルキレンであり、
R10はC3~8アルキレンであり、
各R11は独立して水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキレニル、およびアリールC1~10アルキレニルよりなる群から選択され、そして、
R12は水素およびアルキルよりなる群から選択される)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。 - R1が−R4、−Y−R4、および−X−N(R6)−Y−R4よりなる群から選択され、ここで、Yが−C(R7)−、−S(O)2−、または−C(R7)−N(R9)−である、請求項7に記載の化合物または塩。
- R1が水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリールアルキレニル)アミノアルキレニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される、請求項8に記載の化合物または塩。
- R1が水素、メチル、イソプロピル、ブチル、2−メチルプロピル、1−エチルプロピル、3−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、3−フェニルプロピル、シンナミル、フラン−2−イルメチル、および−CH2CH2CH2−NHR13よりなる群から選択され、ここで、R13がメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、イソプロピルアミノカルボニル、モルホリン−4−カルボニル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される、請求項9に記載の化合物または塩。
- R1’が水素である、請求項7に記載の化合物または塩。
- R1およびR1’がそれぞれ独立してアルキルである、請求項7に記載の化合物または塩。
- R2が水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルよりなる群から選択される、請求項7に記載の化合物または塩。
- R2が水素、メチル、プロピル、ブチル、2−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択される、請求項14に記載の化合物または塩。
- nが0である、請求項7に記載の化合物または塩。
- nが0であり、R3が−Z’−R4’、−Z’−X’−R4’、および−Z’−X’−Y’−R4’よりなる群から選択される、請求項7に記載の化合物または塩。
- R3が2−(ピリジン−3−イル)エチル、ピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、エトキシフェニル、(モルホリン−4−カルボニル)フェニル、2−(メタンスルホニルアミノ)エトキシ、およびベンジルオキシよりなる群から選択される、請求項17に記載の化合物または塩。
- 式(I−2)、
RBはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、ここで、R9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、そして、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。 - R1が−R4、−Y−R4、および−X−N(R6)−Y−R4よりなる群から選択され、Yが−C(R7)−、−S(O)2−、または−C(R7)−N(R9)−である、請求項19に記載の化合物または塩。
- R1が水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリールアルキレニル)アミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される、請求項20に記載の化合物または塩。
- R1が水素、メチル、イソプロピル、ブチル、2−メチルプロピル、1−エチルプロピル、3−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、シンナミル、フラン−2−イルメチル、および−CH2CH2CH2−NHR13よりなる群から選択され、ここで、R13がメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される、請求項21に記載の化合物または塩。
- R1’が水素である、請求項19に記載の化合物または塩。
- R1およびR1’がそれぞれ独立してアルキルである、請求項19に記載の化合物または塩。
- R2が水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルよりなる群から選択される、請求項19に記載の化合物または塩。
- R2が水素、ブチル、2−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択される、請求項26に記載の化合物または塩。
- nが0である、請求項19に記載の化合物または塩。
- nが1であり、Rがハロゲンまたはヒドロキシである、請求項19に記載の化合物または塩。
- 式(I−3)
RBはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素およびアルキルから選択され、
R1は−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−CR7−N(R6)−R4、および
−X−O−R4から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R2Aは
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−CR7−N(R6)2、
−SO2−N(R6)2、
−N(R6)−CR7−C1~10アルキル、
−N(R6)−SO2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソから選択されるに1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
R6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルから選択され、
R7は=Oおよび=Sから選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
R9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルから選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
Aは−CHR6−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−CR7−、−SO2−、−SO2−N(R6)−、および−CR7−N(R9)−から選択され、
Zは−O−および−S(O)0~2−から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。 - R1が−R4、−Y−R4、および−X−N(R6)−Y−R4から選択され、ここで、Yが−CR7−、−SO2−、または−CR7−N(R9)−である、請求項30に記載の化合物または塩。
- R1が水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリールアルキレニル)アミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される、請求項31に記載の化合物または塩。
- R1が水素、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、ベンジル、シンナミル、および−CH2CH2CH2−NHR13から選択され、R13がメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、およびフェニルアミノカルボニルから選択される、請求項32に記載の化合物または塩。
- R1’が水素である、請求項30に記載の化合物または塩。
- R2Aが水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルから選択される、請求項30に記載の化合物または塩。
- R2Aが水素、ブチル、メトキシエチル、およびエトキシメチルから選択される、請求項35に記載の化合物または塩。
- nが0である、請求項30に記載の化合物または塩。
- 式(II−1)
各RAは独立して
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−NH2、
−NH(アルキル)、および
−N(アルキル)2よりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、ここで、R9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。 - R1が−R4、−Y−R4、および−X−N(R6)−Y−R4よりなる群から選択され、ここで、Yが−C(R7)−、−S(O)2−、または−C(R7)−N(R9)−である、請求項38に記載の化合物または塩。
- R1が水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリールアルキレニル)アミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される、請求項39に記載の化合物または塩。
- R1が水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリールアルキレニル)アミノアルキレニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される、請求項39に記載の化合物または塩。
- R1が水素、メチル、イソプロピル、ブチル、2−メチルプロピル、1−エチルプロピル、3−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、シンナミル、フラン−2−イルメチル、および−CH2CH2CH2−NHR13よりなる群から選択され、ここで、R13がメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される、請求項40に記載の化合物または塩。
- R1が水素、メチル、イソプロピル、ブチル、2−メチルプロピル、1−エチルプロピル、3−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、3−フェニルプロピル、シンナミル、フラン−2−イルメチル、および−CH2CH2CH2−NHR13よりなる群から選択され、ここで、R13がメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、イソプロピルアミノカルボニル、モルホリン−4−カルボニル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される、請求項41に記載の化合物または塩。
- R1’が水素である、請求項38に記載の化合物または塩。
- R1およびR1’がそれぞれ独立してアルキルである、請求項38に記載の化合物または塩。
- R2が水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルよりなる群から選択される、請求項38に記載の化合物または塩。
- R2が水素、ブチル、2−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択される、請求項47に記載の化合物または塩。
- R2が水素、メチル、プロピル、ブチル、2−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択される、請求項47に記載の化合物または塩。
- nが0である、請求項38に記載の化合物または塩。
- 治療的に有効量の請求項1に記載の化合物または塩、および薬剤的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬品組成物。
- 治療的に有効量の請求項5に記載の化合物または塩、および薬剤的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬品組成物。
- 治療的に有効量の請求項7に記載の化合物または塩、および薬剤的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬品組成物。
- 治療的に有効量の請求項19に記載の化合物または塩、および薬剤的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬品組成物。
- 治療的に有効量の請求項30に記載の化合物または塩、および薬剤的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬品組成物。
- 治療的に有効量の請求項38に記載の化合物または塩、および薬剤的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬品組成物。
- 有効量の請求項1に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
- 有効量の請求項5に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
- 有効量の請求項7に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
- 有効量の請求項19に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
- 有効量の請求項30に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
- 有効量の請求項38に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
- 治療的に有効量の請求項1に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
- 治療的に有効量の請求項5に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
- 治療的に有効量の請求項7に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
- 治療的に有効量の請求項19に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
- 治療的に有効量の請求項30に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
- 治療的に有効量の請求項38に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
- 治療的に有効量の請求項1に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物において新生物疾患を治療する方法。
- 治療的に有効量の請求項5に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物において新生物疾患を治療する方法。
- 治療的に有効量の請求項7に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物において新生物疾患を治療する方法。
- 治療的に有効量の請求項19に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物において新生物疾患を治療する方法。
- 治療的に有効量の請求項30に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物において新生物疾患を治療する方法。
- 治療的に有効量の請求項38に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物において新生物疾患を治療する方法。
- 式(VII)
各RBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
R7は=Oおよび=Sよりなる群から選択され、そして、
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択される)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。 - 式(IX)
各RBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素またはアルキルであり、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、ここで、R9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。 - 式(X)
各RBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1’は水素またはアルキルであり、
R1aは
−R4a、
−Y−R4a、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4a、
−X−C(R7)−N(R6)−R4a、および
−X−O−R4aよりなる群から選択され、
またはR1’およびR1aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R2aは
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−アルキレン−Z”−アルキル、
−アルキレン−Z”−アリール、
−アルキレン−Z”−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロシクリル、および
−C(O)−アリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され、
R4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4aが置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、ここで、R9は水素、アルキルおよびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
Z”は−O−および−S(O)2−よりなる群から選択され、そして、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。 - 式(XLII)
Rはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
lは0または1であり、
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され、
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
R7は=Oおよび=Sよりなる群から選択され、そして、
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択される)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。 - 式(XLIII)
Rはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
lは0または1であり、
R1’は水素またはアルキルであり、
R1は
−R4、
−Y−R4、
−X−R5、
−X−N(R6)−Y−R4、
−X−C(R7)−N(R6)−R4、および
−X−O−R4よりなる群から選択され、
またはR1’およびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Z−アルキル、
−アルキレン−Z−アリール、
−アルキレン−Z−アルケニル、
そして
−OH、
−ハロゲン、
−N(R6)2、
−C(R7)−N(R6)2、
−S(O)2−N(R6)2、
−N(R6)−C(R7)−C1~10アルキル、
−N(R6)−S(O)2−C1~10アルキル、
−C(O)−C1~10アルキル、
−C(O)−O−C1~10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され、
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、および[アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしR4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とR1が結合する窒素原子との間に少なくとも2個の炭素を含有し、
R5は
各R6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各R7は独立して=Oおよび=Sよりなる群から選択され、
R8はC2~7アルキレンであり、
Aは−CH(R6)−、−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、および−N(X−N(R6)−Y−R4)−よりなる群から選択され、
XはC2~20アルキレンであり、
Yは−C(R7)−、−C(R7)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R6)−、および−C(R7)−N(R9)−よりなる群から選択され、ここで、R9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはR9およびR4はR9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基:
Zは−O−および−S(O)0~2−よりなる群から選択され、そして、
aおよびbは独立して1〜4の整数であるが、ただしAが−O−、−N(R6)−、−N(Y−R4)−、または−N(X−N(R6)−Y−R4)−の場合、aおよびbは独立して2〜4の整数である)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
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