JP2005531599A - イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンのための方法 - Google Patents

イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンのための方法 Download PDF

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Abstract

１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを調製するための方法および中間体が開示される。本方法は、４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを提供する工程および４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンをアミン化して、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを提供する工程を含む。

Description

本発明は、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを調製する方法および１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを調製する際に用いるための中間体に関する。
特定の抗ウイルス免疫調節薬１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンおよび該アミンの調製方法は知られており、開示されている。例えば、米国特許第５，４９４，９１６号（リンドストロム（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ）ら）には、水添分解性アミンにより４位で置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを形成する工程および既知の接触水素添加条件を用いて水添分解して４−アミノ化合物を提供する工程を含む方法が開示されている。この特許は本明細書に引用して援用する。
特定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを製造する方法も知られている。例えば、米国特許第４，６８９，３３８号および同第４，９２９，６２４号（ガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ））には、圧力下で水酸化アンモニウムまたはアンモニアの存在下で対応する４−クロロ化合物を加熱して４−アミノ化合物を提供する工程を含む方法が開示されている。米国特許第４，９８８，８１５号（アンドレ（Ａｎｄｒｅ）ら）には、３−ニトロ−２，４−ジクロロキノリンの４位のアミノ化を含む方法が開示されている。この方法もアンモニアと４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの反応を最終工程として含む。米国特許第５，１７５，２９６号（ガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ））には、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５Ｎ−オキシドと有機イソシアネートを反応させ、生成物を加水分解して４−アミノ化合物を提供することを含む方法が開示されている。米国特許第５，３６７，０７６号（ガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ））には、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５Ｎ−オキシドとアクリル化剤を反応させ、生成物をアミノ化剤と反応させて４−アミノ化合物を提供することを含む方法が開示されている。米国特許第５，３９５，９３７号（ニコライズ（Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓ））には、置換アミンによる３−ニトロキノリン−２，４−ジスルホネートの４位のアミン化を含む方法が開示されている。この方法の最終工程は４−アミノ化合物を提供するための水添分解を含む。米国特許第５，７４１，９０８号（ガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）ら）には、６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリンとトリフェニルホスフィンを反応させて、Ｎ−トリフェニルホスフィニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供し、その後、加水分解して１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供することを含む方法が開示されている。
特定の１−（置換アリール）アルキル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］イミダゾ［４，５−ｄ］ピリジン−４−アミンおよび１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］イミダゾ［４，５−ｄ］ピリジン−４−アミンを製造する方法も知られている。特開平第１１−８０１５６号公報には、対応する４−クロロ化合物およびフェノールをアルカリと反応させて、対応する４−フェノキシ化合物を生じさせ、該化合物を酢酸アンモニウムと反応させて４−アミノ化合物を提供することを含む方法が開示されている。
特定のイミダゾキノリン−４−アミンおよびイミダゾピリジン−４−アミンを製造する方法におけるこれらの開発にもかかわらず、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを調製するための有用な代替方法および中間体が必要とされ続けている。
本発明は、式Ｉ
Figure 2005531599
 （式中、Ｒ1は、水素、ＣＨＲxＲy（ここで、Ｒxは水素であり、Ｒyは、１〜１０個の炭素原子を含むアルキルまたは環式アルキル、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジルおよびフェニルエチルから選択される）ならびに−Ｃ＝ＣＲzＲz（ここで、各Ｒzは独立して１〜６個の炭素原子を含むアルキルまたは環式アルキルである）から選択され、
Ｒ2は、水素、１〜８個の炭素原子を含むアルキル、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニル：メチル、メトキシおよびハロゲンから選択された部分によってベンゼン環上で任意に置換されているベンジル、フェニルエチルまたはフェニル置換基、ならびにアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むモルホリノアルキルから選択され、
Ｒ3およびＲ4は独立して水素および１〜５個の炭素原子からなるアルキルから選択される）
の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製する方法（Ｉ）であって、
（１）式ＩＩ
Figure 2005531599
 （式中、Ｒ3およびＲ4は上で記載された通りである）
の化合物を提供する工程、
（２）式ＩＩの化合物を塩素化剤と反応させて、式ＩＩＩ
Figure 2005531599
 の化合物を提供する工程、
（３）式ＩＩＩの化合物を式Ｒ1ＮＨ2（Ｒ1は上で定義された通りである）の化合物と反応させて、式ＩＶ
Figure 2005531599
 の化合物を提供する工程、
（４）式ＩＶの化合物をアルカリ金属フェノキシドと反応させて、式Ｖ
Figure 2005531599
 の化合物を提供する工程、
（５）式Ｖの化合物を還元して、式ＶＩ
Figure 2005531599
 の化合物を提供する工程
（６）式ＶＩの化合物を式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸：対応するハロゲン化アシル、Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）3およびＲ2Ｃ（Ｏ−アルキル）2（Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−アルキル）（ここで、Ｒ2は上で定義された通りであり、各アルキルは１〜８個の炭素原子を含む）から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式ＶＩＩＩ
Figure 2005531599
 の化合物を提供する工程および
（７）式ＶＩＩＩの化合物をアミノ化剤と反応させて、式Ｉの化合物を提供する工程
を含む方法（Ｉ）を提供する。
幾つかの実施形態において、工程６において、式ＶＩの化合物を、環化条件の存在下で式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸：対応するハロゲン化アシル、Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）3およびＲ2Ｃ（Ｏ−アルキル）2（Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−アルキル）から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
幾つかの実施形態において、工程（６）は、
（６ａ）式ＶＩの化合物を式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸または対応するハロゲン化アシルと反応させて、式ＶＩＩ
Figure 2005531599
 の化合物を提供する工程および
（６ｂ）式ＶＩＩの化合物を工程（６ａ）中または工程（６ａ）の完了後に環化条件に供して、式ＶＩＩＩの化合物を提供する工程を含む。
幾つかの実施形態において、上の方法（Ｉ）は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を単離する工程を更に含む。
もう一つの実施形態において、本発明は、式Ｉ
Figure 2005531599
 （式中、Ｒ1は、水素、ＣＨＲxＲy（ここで、Ｒxは水素であり、Ｒyは、１〜１０個の炭素原子を含む数アルキルまたは環式アルキル、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジルおよびフェニルエチルから選択される）ならびに−Ｃ＝ＣＲzＲz（ここで、各Ｒzは独立して１〜６個の炭素原子を含むアルキルまたは環式アルキルである）から選択され、
Ｒ2は、水素、１〜８個の炭素原子を含むアルキル、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニル：メチル、メトキシおよびハロゲンから選択された部分によってベンゼン環上で任意に置換されているベンジル、フェニルエチルまたはフェニル置換基、ならびにアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むモルホリノアルキルから選択され、
Ｒ3およびＲ4は独立して水素および１〜５個の炭素原子を含むアルキルから選択される）
の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製する方法（ＩＩ）であって、
（１）式ＩＩ
Figure 2005531599
 （式中、Ｒ3およびＲ4は上で記載された通りである）
の化合物を提供する工程、
（２）
式ＩＩの化合物を塩素化剤と反応させて、式ＩＩＩ
Figure 2005531599
 の化合物を提供する工程、
（３）式ＩＩＩの化合物を式Ｒ1ＮＨ2（Ｒ1は上で定義された通りである）の化合物と反応させて、式ＩＶ
Figure 2005531599
 の化合物を提供する工程、
（４）式ＩＶの化合物を還元して、式ＩＸ
Figure 2005531599
 の化合物を提供する工程、
（５）式ＩＸの化合物を式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸：対応するハロゲン化アシル、Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）3およびＲ2Ｃ（Ｏ−アルキル）2（Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−アルキル）（ここで、Ｒ2は上で定義された通りであり、各アルキルは１〜８個の炭素原子を含む）から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式ＸＩ
Figure 2005531599
 の化合物を提供する工程
（６）式ＸＩの化合物をアルカリ金属フェノキシドと反応させて、式ＶＩＩＩ
Figure 2005531599
 の化合物を提供する工程および
（７）式ＶＩＩＩの化合物をアミノ化剤と反応させて、式Ｉの化合物を提供する工程
を含む方法（ＩＩ）を提供する。
幾つかの実施形態において、工程（５）において、式ＩＸの化合物は、環化条件の存在下で式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸：、対応するハロゲン化アシル、Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）3およびＲ2Ｃ（Ｏ−アルキル）2（Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−アルキル）から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式ＸＩの化合物を提供する。
幾つかの実施形態において、工程（５）は、
（５ａ）式ＩＸの化合物を式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸または対応するハロゲン化アシルと反応させて、式Ｘ
Figure 2005531599
 の化合物を提供する工程および
（５ｂ）式Ｘの化合物を工程（５ａ）中または工程（５ａ）の完了後に環化条件に供して、式ＸＩの化合物を提供する。
幾つかの実施形態において、上の工程（ＩＩ）は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を単離する工程を更に含む。
もう一つの態様において、本発明は、式
Figure 2005531599
 の化合物およびその薬学的に許容できる塩も提供する。
本明細書で用いられる「アルキル」は、直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキルであって、アルキルが置換または非置換のいずれかであるアルキルを含む。例えば、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルなどの置換アルキルのアルキル部分は、直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキルを含む。
反応機構Ｉは、本発明の方法であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が上で定義された通りであり、Ｐｈがフェニルである方法を例示している。
反応機構Ｉの第１の工程において、式ＩＩの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンが提供される。式ＩＩの多くの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンは知られており、他の物は既知の合成方法を用いて容易に調製することが可能である。例えば、（リンドストロム（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ）ら）による米国特許第５，４４６，１５３号およびその特許に引用された文書を参照すること。幾つかの実施形態において、式ＩＩのＲ3およびＲ4は独立して水素またはメチルであり、他の物においてＲ3およびＲ4は両方ともメチルである。
反応機構Ｉの工程（２）において、式ＩＩの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンは従来の塩素化剤を用いて塩素化して、式ＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンを提供する。塩素化剤の例には、オキシ塩化燐、塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキサリルおよび五塩化燐が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい実施形態において、塩素化剤はオキシ塩化燐である。塩素化剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンなどの不活性溶媒の存在しない状態で、または不活性溶媒の存在下で還流温度以下の温度で用いてもよい。例えば、式ＩＩの化合物は、オキシ塩化燐と組み合わされ、加熱される。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構Ｉの工程（３）において、式ＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンは式Ｒ1ＮＨ2のアミン化合物と反応させて、式ＩＶの２−クロロ−３−ニトロピリジンを提供する。特定の実施形態において、式Ｒ1ＮＨ2の化合物は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンおよび２−メチルプロピルアミンから選択される。反応は、溶媒の還流温度以下の温度でトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、または塩基の存在しない状態でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンなどの不活性溶媒中で行ってもよい。例えば、反応は、トリエチルアミンなどの第三アミンの存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中の式ＩＩＩの化合物の溶液にアミンを添加することにより行われる。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構Ｉの工程（４）において、式ＩＶの２−クロロ−３−ニトロピリジンはアルカリ金属フェノキシドと反応させて、式Ｖの３−ニトロ−２−フェノキシピリジンを提供する。例えば、フェノールは、ジグリムなどの適する溶媒中で水素化ナトリウムと反応させて、ナトリウムフェノキシドを生成させ、その後、ナトリウムフェノキシドは式ＩＶの化合物と高温で反応させる。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構Ｉの工程（５）において、工程（４）によって提供された化合物（式Ｖの３−ニトロ−２−フェノキシピリジン）は還元して、式ＶＩの３−アミノ−２−フェノキシピリジンを提供する。好ましくは、還元は、従来の不均一水素添加触媒を用いて行われる。触媒は、例えば、炭素上の白金および炭素上のパラジウムから選択してもよい。反応は、イソプロピルアルコールまたはトルエンなどの適する溶媒中でパール装置で便利に行うことが可能である。あるいは、Ｎｉ2Ｂは、メタノールの存在下で硼水素化ナトリウムおよびＮｉＣｌ2から現場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で発生させることが可能である。式Ｖの化合物は還元剤溶液に添加して、ニトロ基の還を行う。式Ｖの化合物がアルケニレン部分を含む時、Ｎｉ2Ｂ還元剤はアルケニレン部分を還元せずに用いることが可能である。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構Ｉの工程（６）において、式ＶＩの３−アミノ−２−フェノキシピリジンは環化条件の存在下でまたはその後の環化条件において式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸、その同等物またはそれらの混合物と反応させ、式ＶＩＩＩの４−フェノキシ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを提供する。カルボン酸の適する同等物には、式Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）3、１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエート（Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）2（ＯＯＣ−アルキル））、対応するハロゲン化アシルおよびそれらの混合物が挙げられる。式中、Ｒ2は上で定義された通りであり、各アルキルは１〜８個の炭素原子を含む。カルボン酸または同等物は、式ＶＩＩＩの化合物中に所望のＲ2置換基を提供するように選択される。例えば、トリエチルオルトホルメートはＲ2が水素である化合物を提供し、トリメチルオルトバレレートはＲ2がブチルである化合物を提供する。特定の実施形態において、Ｒ2はエトキシメチルであり、他の実施形態において、Ｒ1が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルから選択される時にＲ2はエトキシメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ1が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルから選択される時にＲ2はエトキシメチルであり、Ｒ3およびＲ4が独立して水素およびメチルである。反応は、溶媒の存在しない状態で、または例えば、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはピリジンなどの不活性溶媒中で行うことが可能である。従来の方法を用いて製品またはその薬学的に許容できる塩を反応混合物から単離することが可能である。
環化条件は、反応の副生物として生じた一切のアルコールまたは水を追い出すのに十分な還流温度などの高温への加熱を含む。任意に、ピリジンヒドロクロリドなどの触媒の存在は環化条件に含めることが可能である。環化反応は、溶媒の存在しない状態で、またはトルエン、ピリジンまたは好ましくは少なくとも約１００℃の沸点を有する他の溶媒などの不活性溶媒中で行うことが可能である。
幾つかの実施形態において、工程（６）は、反応機構Ｉの工程（６ａ）および（６ｂ）を用いることにより行うことが可能である。工程（６ａ）において、式ＶＩの化合物は、式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸またはＲ2Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2Ｃ（Ｏ）Ｂｒ（式中、Ｒ2は上で定義された通りである）などの対応するハロゲン化アシルと反応して、式ＶＩＩのＮ−（４−アミノ−２−フェノキシピリジン−３−イル）アミドを提供する。反応は、トルエン、アセトニトリル、ピリジンまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒に溶解させた式ＶＩの化合物にカルボン酸、対応するハロゲン化アシルまたはそれらの混合物を添加することにより行うことが可能である。反応は、例えば０〜３０℃の範囲内の室温または室温より下で行うことが可能である。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
工程（６ｂ）において、式ＶＩＩのＮ−（４−アミノ−２−フェノキシピリジン−３−イル）アミドは環化して、式ＶＩＩＩの４−フェノキシ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを提供する。環化は、反応の副生物として生じた一切の水を追い出すのに十分な還流温度などの高温で行われる。任意に、ピリジンヒドロクロリドなどの触媒を含めることが可能である。反応は、溶媒の存在しない状態で、またはトルエン、ピリジンまたは好ましくは少なくとも約１００℃の沸点を有する他の溶媒などの不活性溶媒中で行うことが可能である。工程（６ｂ）は、工程（６ａ）の製品を最初に単離せずに工程（６ａ）と同時に行ってもよい。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。一実施形態において、ハロゲン化アシルは塩化エトキシアセチルであり、環化条件は、塩化エトキシアセチルと式ＶＩの化合物の反応中の高温および好ましくはピリジンヒドロクロリド触媒と合わせたピリジンの存在を含む。
反応機構Ｉの工程（７）において、式ＶＩＩＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンはアミン化して、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを提供する。一実施形態において、アミン化剤は酢酸アンモニウムである。反応は、式ＶＩＩＩの化合物と酢酸アンモニウムを組み合わせ、例えば約１５０℃で加熱した密封容器内で加熱することにより行うことが可能である。従来の方法を用いて製品またはその薬学的に許容できる塩を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構Ｉ
Figure 2005531599
上のプロセス（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ1は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルから選択される。
上のプロセス（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ2はエトキシメチルである。
上のプロセス（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはメチルである。
上のプロセス（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は両方ともメチルである。
上のプロセス（Ｉ）の幾つかの実施形態において、Ｒ1は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルから選択され、Ｒ2はエトキシメチルである。
上のプロセス（Ｉ）の幾つかの実施形態において、Ｒ1は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルから選択され、Ｒ2はエトキシメチルであり、Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはメチルである。
上のプロセス（Ｉ）の幾つかの実施形態において、工程（６ａ）において、カルボン酸同等物はＲ2ＣＯ2Ｈの対応するハロゲン化アシルであり、工程（６ｂ）において、環化条件は高温への加熱ならびにピリジンの存在およびピリジンヒドロクロリドと合わせたピリジンの存在から選択された条件を含む。
上のプロセス（Ｉ）の一実施形態において、ハロゲン化アシルは塩化エトキシアセチルであり、環化条件は工程（６ａ）中の高温およびピリジンの存在を含む。
上のプロセス（Ｉ）のもう一つの実施形態において、アルカリ金属フェノキシドはナトリウムフェノキシドである。
上のプロセス（Ｉ）のもう一つの実施形態において、塩素化剤はオキシ塩化燐である。
上のプロセス（Ｉ）のもう一つの実施形態において、式Ｒ1ＮＨ2の化合物は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンおよび２−メチルプロピルアミンから選択される。
上のプロセス（Ｉ）のもう一つの実施形態において、工程（５）において、式Ｖの化合物は不均一水素添加触媒で還元される。例えば、不均一水素添加触媒は、炭素上の白金および炭素上のパラジウムから選択される。
上のプロセス（Ｉ）のもう一つの実施形態において、アミン化剤は酢酸アンモニウムである。
上のプロセス（Ｉ）の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Figure 2005531599
 およびその薬学的に許容できる塩から選択される。
反応機構ＩＩも、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が上で定義された通りであり、Ｐｈがフェニルである本発明の方法を例示する。
反応機構ＩＩの第１の工程において、式ＩＩの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンが提供される。式ＩＩの多くの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンは知られており、他の物は既知の合成方法を用いて容易に調製することが可能である。例えば、（リンドストロム（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ）ら）による米国特許第５，４４６，１５３号およびその特許に引用された文書を参照すること。幾つかの実施形態において、式ＩＩのＲ3およびＲ4は独立して水素またはメチルであり、他の物においてＲ3およびＲ4は両方ともメチルである。
反応機構ＩＩの工程（２）において、式ＩＩの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンは従来の塩素化剤を用いて塩素化して、式ＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンを提供する。塩素化剤の例には、オキシ塩化燐、塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキサリルおよび五塩化燐が挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、塩素化剤はオキシ塩化燐である。塩素化剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒の存在しない状態で、または存在下で還流温度以下の温度で用いてもよい。例えば、式ＩＩの化合物はオキシ塩化燐と組み合わされ、加熱される。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構ＩＩの工程（３）において、式ＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンは式Ｒ1ＮＨ2のアミン化合物と反応させて、式ＩＶの２−クロロ−３−ニトロピリジンを提供する。幾つかの実施形態において、式Ｒ1ＮＨ2の化合物は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンおよび２−メチルプロピルアミンから選択される。反応は、溶媒の還流温度以下の温度でトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、または塩基の存在しない状態でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で行ってもよい。例えば、反応は、トリエチルアミンなどの第三アミンの存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中の式ＩＩＩの化合物の溶液にアミンを添加することにより行われる。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構ＩＩの工程（４）において、工程（３）によって提供された化合物（式ＩＶの２−クロロ−３−ニトロピリジン）は還元して、式ＩＸの３−アミノ−２−クロロピリジンを提供する。好ましくは、還元は、従来の不均一水素添加触媒、例えば炭素上の白金を用いて行われる。反応は、イソプロピルアルコールまたはトルエンなどの適する溶媒中でパール装置で便利に行うことが可能である。あるいは、Ｎｉ2Ｂは、メタノールの存在下で硼水素化ナトリウムおよびＮｉＣｌ2から現場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で発生させることが可能である。式Ｖの化合物は還元剤溶液に添加して、ニトロ基の還元を行う。式Ｖの化合物がアルケニレン部分を含む時、Ｎｉ2Ｂ還元剤はアルケニレン部分を還元せずに用いることが可能である。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構ＩＩの工程（５）において、式ＩＸの３−アミノ−２−クロロピリジンは、環化条件の存在下でまたは環化条件が後続する前に式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸、その同等物またはそれらの混合物と反応させて、式ＩＸの４−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを提供する。カルボン酸の適する同等物には、式Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）3、１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエート（Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）2（ＯＯＣ−アルキル））、対応するハロゲン化アシルおよびそれらの混合物が挙げられる。式中、Ｒ2は上で定義された通りであり、各アルキルは１〜８個の炭素原子を含む。カルボン酸または同等物は、式ＸＩの化合物中に所望のＲ2置換基を提供するように選択される。例えば、トリエチルオルトホルメートはＲ2が水素である化合物を提供し、トリメチルオルトバレレートはＲ2がブチルである化合物を提供する。特定の実施形態において、Ｒ2はエトキシメチルであり、他の実施形態において、Ｒ1が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルから選択される時、Ｒ2はエトキシメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ1が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルから選択される時、Ｒ2はエトキシメチルであり、Ｒ3およびＲ4は独立して水素およびメチルである。反応は、溶媒の存在しない状態で、または例えば、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはピリジンなどの不活性溶媒中で行うことが可能である。従来の方法を用いて製品またはその薬学的に許容できる塩を反応混合物から単離することが可能である。
環化条件は、反応の副生物として生じた一切のアルコールまたは水を追い出すのに十分な還流温度などの高温への加熱を含む。任意に、オキシ塩化燐などの塩素化剤の存在を環化条件に含めることが可能である。反応は、溶媒の存在しない状態で、あるいはトルエンまたは好ましくは少なくとも約１００℃の沸点を有する他の溶媒などの不活性溶媒中で行うことが可能である。
幾つかの実施形態において、工程（５）は、反応機構ＩＩの工程（５ａ）および（５ｂ）を用いることにより行うことが可能である。工程（５ａ）において、式ＩＸの化合物は式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸またはＲ2Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2Ｃ（Ｏ）Ｂｒ（式中、Ｒ2は上で定義された通りである）などの対応するハロゲン化アシルと反応して、式ＸのＮ−（４−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）アミドを提供する。反応は、トルエン、アセトニトリル、ピリジンまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒に溶解させた式ＩＸの化合物にカルボン酸、対応するハロゲン化アシルまたはそれらの混合物を添加することにより行うことが可能である。反応は、例えば０〜３０℃の範囲内の室温または室温より下で行うことが可能である。任意に、第三アミン、例えばトリエチルアミンが含まれる。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
工程（５ｂ）において、式ＸのＮ−（４−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）アミドは環化して、式ＸＩの４−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを提供する。環化は、反応の副生物として生じた一切の水を追い出すのに十分な還流温度または約１００℃〜約１５０℃、例えば約１００℃〜約１３５℃などの高温で行うことが可能である。反応は、任意にオキシ塩化燐の存在下でトルエンなどの不活性溶媒中で行ってもよい。工程（５ｂ）は、工程（５ａ）の製品を最初に単離せずに工程（５ａ）と同時に行ってもよい。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。一実施形態において、ハロゲン化アシルは塩化エトキシアセチルであり、環化条件は、高温およびオキシ塩化燐の存在を含む。
反応機構ＩＩの工程（６）において、式ＸＩの４−クロロ−１Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンはアルカリ金属フェノキシドと反応させて、式ＶＩＩＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを提供する。例えば、フェノールは、ジグリムなどの適する溶媒中で水素化ナトリウムと反応させて、ナトリウムフェノキシドを生成させ、その後、ナトリウムフェノキシドは式ＸＩの化合物と高温で反応させる。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構ＩＩの工程（７）において、式ＶＩＩＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンはアミン化して、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを提供する。例えば、アミン化剤は酢酸アンモニウムである。反応は、式ＶＩＩＩの化合物と酢酸アンモニウムを組み合わせ、例えば約１５０℃で加熱した密封容器内で加熱することにより行うことが可能である。従来の方法を用いて製品またはその薬学的に許容できる塩を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構ＩＩ
Figure 2005531599
上のプロセス（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ1は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルから選択される。
上のプロセス（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ2はエトキシメチルである。
上のプロセス（ＩＩ）の他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはメチルである。
上のプロセス（ＩＩ）の他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は両方ともメチルである。
上のプロセス（ＩＩ）の幾つかの実施形態において、Ｒ1は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルから選択され、Ｒ2はエトキシメチルである。
上のプロセス（ＩＩ）の幾つかの実施形態において、Ｒ1は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルから選択され、Ｒ2はエトキシメチルであり、Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはメチルである。
上のプロセス（ＩＩ）の幾つかの実施形態において、工程（５ａ）において、カルボン酸同等物はＲ2ＣＯ2Ｈの対応するハロゲン化アシルであり、工程（５ｂ）において、環化条件は高温およびオキシ塩化燐の存在を含む。
上のプロセス（ＩＩ）の一実施形態において、ハロゲン化アシルは塩化エトキシアセチルであり、環化条件は高温およびオキシ塩化燐の存在を含む。
上のプロセス（ＩＩ）のもう一つの実施形態において、アルカリ金属フェノキシドはナトリウムフェノキシドである。
上のプロセス（ＩＩ）のもう一つの実施形態において、塩素化剤はオキシ塩化燐である。
上のプロセス（ＩＩ）の他の実施形態において、式Ｒ1ＮＨ2の化合物は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンおよび２−メチルプロピルアミンから選択される。
上のプロセス（ＩＩ）のもう一つの実施形態において、工程（４）において、式ＩＶの化合物は不均一水素添加触媒、例えば、炭素上の白金で還元される。
上のプロセス（ＩＩ）のもう一つの実施形態において、アミン化剤は酢酸アンモニウムである。
上のプロセス（ＩＩ）の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Figure 2005531599
 およびその薬学的に許容できる塩から選択される。
本発明は、式Ｉの化合物の合成において中間体として有用な新規化合物も提供する。これらの化合物は構造式ＶＩＩＩ
Figure 2005531599
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上で定義された通りであり、Ｐｈはフェニルである）
を有する。これらの例には、式
Figure 2005531599
 およびその薬学的に許容できる塩が挙げられる。
本発明を以下の実施例によって更に例示する。以下の実施例は例示のみのために提示され、決して限定する積もりはない。
実施例１
パートＡ
４−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン
水酸化アンモニウム（５５８ｍｌ）をエチル２−メチルアセトアセテート（１１１．６６ｇ）に添加し、混合物を２３時間にわたり攪拌した。真空濾過を用いて、得られた混合物を濾過し、得られた結晶を小分割した（ｓｍａｌｌ ｐｏｒｔｉｏｎｓ）蒸留水で２回洗浄した。結晶を真空下でデシケータ内で一晩乾燥させ、４６．１３４ｇの製品を生じさせた。濾液を水酸化アンモニウム（４０ｍｌ）と混合し、約３日にわたり攪拌後、得られた過飽和溶液を氷／塩／メタノール浴内で攪拌しながら冷却した。得られた結晶を濾過し、洗浄し、上のように乾燥させ、０．９５３６ｇのエチル３−イミノ−２−メチルブタノエートを生じさせた。
ジクロロメタン（８００ｍｌ）、トリエチルアミン（５０．３０ｍｌ）および４６．９７１６ｇの上からの組み合わせ製品を合わせて混合し、氷浴で冷却した。得られた溶液にメチル−３−クロロ−３−オキソプロピオネートを滴下した。添加が完了した時、浴を取り除き、得られた混合物を放置して攪拌した。約３６時間後、得られた混合物を濾過して沈降塩を除去した。濾液を水（３×１００ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、窒素下で貯蔵した。得られた乾燥溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物にヘキサン（６０ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧下で再び除去した。３０：７０酢酸エチル／ヘキサン（２×２５０ｍｌ）を溶離液として用いる直径３．８ｃｍの２．５ｃｍシリカプラグに得られた黄褐色溶液を通した。得られた溶液から溶媒を減圧下でストリッピングし、得られた油を７０／３０ヘキサン／酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解させ、７０／３０ヘキサン／酢酸エチル（７５０ｍｌ）を溶離液として用いる第２のカラム（直径３．８ｃｍ、１３〜１５ｃｍシリカプラグ）に通した。得られた溶液から溶媒を減圧下で除去した。得られた製品を１時間にわたり高真空下で置き、７７．２１８ｇのエチル（３Ｅ）−３−［（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）イミノ］−２−メチルブタノエートを生じさせ、窒素下で貯蔵した。
ＮａＨ（油中６０％分散液）（２５．６０１ｇ）をヘキサン（２００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）で洗浄し、その後、洗浄したＮａＨに５７５ｍｌのＴＨＦを添加することにより調製された機械的に攪拌された水素化ナトリウム（ＮａＨ）溶液にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５０ｍｌ）中の上のアミド製品（７７．２１８ｇ）を滴下した。添加を完了した時、反応混合物を２部分に分割した。得られた各反応混合物部分にメタノール（１５０ｍｌ）を添加することにより反応を冷却した時、各部分を水浴内で３時間にわたり還流させた。溶媒を一方の部分から減圧下で除去し、得られた固形物（２５．５４１ｇの黄褐色／褐色粉末）をＨＣｌ（３７％）（２５０ｍｌ）と組み合わせ、７時間にわたり還流させた。得られた暗色溶液をアンモニアで約７〜８のｐＨにもっていき、得られた結晶質粉末を濾過し、水で洗浄し、５．７０８ｇの淡褐色粉末を生じさせ、それを次の工程で用いた。
溶媒を他方の部分から減圧下で除去し、得られた固形物（８８．４ｇ）をＨＣｌ（３７％）（８８０ｍｌ）と組み合わせ、１１時間にわたり還流させた。得られた反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウムで約７〜８のｐＨにもっていき、氷浴内で冷却し、真空濾過した。次の工程において後で用いるために、得られた固形物を真空デシケータ内で貯蔵した。
パートＢ
２，４−ジヒドロキシ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリドン
４−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン（５．６９８ｇ）と酢酸（約１００ｍｌ）の混合物に約１００℃で硝酸（６５〜７１％）（２．９５ｍｌ）を滴下した。得られた溶液を３０分にわたり還流させ、その後、室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、得られた結晶を放置して空気乾燥させ、溶媒を減圧下で濾液から除去した。水（６０ｍｌ）を濃縮濾液に添加し、得られた結晶を濾過し、真空デシケータ内で乾燥させた。
２３．６１２ｇの４−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドン、４６０ｍｌの酢酸および１２．２ｍｌの硝酸を用い、還流後且つ濾過前に混合物を氷浴内で冷却して上のニトロ化プロセスを本質的に繰り返した。組み合わせ製品を次の工程で用いた。
パートＣ
２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン
パートＢの２，４−ジヒドロキシ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（３１．０８１ｇ）をオキシ塩化燐（３１０ｍｌ）と組み合わせ、１．５時間にわたり還流させた。得られた混合物を水分から保護しつつ室温にゆっくり冷却し、その後、減圧下で固形物に濃縮した。固形物を酢酸エチル（２００ｍｌ、２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせ抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製品を直径３．８ｃｍの５ｃｍシリカゲルプラグに通し、得られた精製結晶（１６．０８０ｇ）を次の工程で用いた。
パートＤ
１−［（２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール
ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（１６．０８０ｇ）の溶液にトリエチルアミン（１５．２０ｍｌ）を添加し、その後、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミン（７．１４３ｇ）を攪拌しつつ添加した。１日後、得られた混合物を約５℃に冷却した。４日後、溶媒を減圧下で除去し、得られた油を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を水（３×６５ｍｌ）で抽出し、組み合わせ水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせ有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。冷却すると生成した結晶を１：１ヘキサン／酢酸エチルおよびその後酢酸エチルから再結晶化させた。得られた精製結晶を次の工程で用いた。
パートＥ
１−［（２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−フェニキシピリジン−４−イル）アミノ］２−メチルプロパン−２−オール
ＮａＨ（油中６０％）（０．４１２ｇ）をヘキサン（２０ｍｌ）で洗浄し、洗浄したＮａＨにジグリム（５ｍｌ）を添加し、ジグリム（１５ｍｌ）中のフェノール（０．９１１ｇ）をＮａＨにゆっくり添加し、得られた混合物を３０分にわたり攪拌することにより、ナトリウムフェノキシドの溶液を調製した。２０ｍｌのジグリムに溶解させた１−［（２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（２．４０６ｇ）をフェノキシド溶液にゆっくり添加した。添加が完了後、得られた混合物を４時間にわたり還流させ、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル溶液を１Ｎ水酸化カリウム（３０ｍｌ）で抽出した。溶媒を減圧下で有機層から除去し、得られた製品を３：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いるシリカプラグに押し通した。
上を次の通り本質的に繰り返した。ＮａＨ（油中６０％）（１．６５４ｇ）をヘキサン（７５ｍｌ）で洗浄し、洗浄したＮａＨにジグリム（２０ｍｌ）を添加し、ジグリム（５０ｍｌ）中のフェノール（３．８８２ｇ）をＮａＨに添加し、得られた混合物を３０分にわたり攪拌することにより、ナトリウムフェノキシドの溶液を調製した。８０ｍｌのジグリムに溶解させた２−クロロ−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（９．６０９ｇ）をフェノキシド溶液にゆっくり滴下した。添加が完了した後、得られた混合物を一晩還流させ、その後冷却した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させ、酢酸エチル溶液を１Ｎ水酸化カリウム（ＫＯＨ）（３０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を上の調製の製品と組み合わせ、溶媒を減圧下で組み合わせ溶液から除去した。得られた製品を５：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムに通し、得られた溶液から溶媒を減圧下で除去して、７．２１３ｇの製品を提供し、それを次の工程で用いた。
パートＦ
１−［（３−アミノ−５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール
炭素上の５％白金（１．４３２ｇ）および９０／１０トルエン／イソプロパノール（１０５ｍｌ）中の１−［（２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−フェニキシピリジン−４−イル）アミノ］２−メチルプロパン−２−オールの溶液を５００ｍｌパール水素添加フラスコに添加した。溶媒が泡立つまでフラスコを排気し、水素を２０７ｋＰａでフラスコに圧入した。３排気サイクル後、フラスコを水素で３４５ｋＰａに加圧し、シェーカーで約２時間にわたり混合した。圧力を除去し、反応混合物の薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）による監視によると、完全な反応が示された。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた製品を次の工程で用いた。
パートＧ
１−［２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）］−２−メチルプロパン−２−オール
パートＦの製品（１−［（３−アミノ−５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルプロパン−２−オール）を１０ｍｌのピリジンに添加した。得られた混合物に塩化エトキシアセチル（３．０１４ｇ）を滴下した。得られた溶液を約３日にわたり還流させ、中間日は約５℃で冷却した。溶媒を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウムを含有する酢酸エチルに得られた製品を溶解させた。得られた混合物を水で抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、製品を約５℃に冷却した。得られた固形物を酢酸エチルから再結晶化させた。上澄みを結晶化の点まで減圧下で濃縮した。これを繰り返し、それぞれ１．５００ｇ、２．３７０ｇおよび１．５２７ｇの量で結晶の合計３部分を生じさせた。
パートＨ
１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
パートＧの３つの製品部分（１−［２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール）を分割し、２５×１５０ｍｍ培養試験管に入れた。以下の表に示したように、酢酸アンモニウムをその培養試験管の各々に添加した。
Figure 2005531599
試験管を油浴内で１５０℃で約３６時間にわたり加熱した。室温に冷却後、各試験管に６ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液および清澄にするのに十分な水を添加した。各試験管をジクロロメタン（４×１０ｍｌ）で抽出した。すべての抽出物を組み合わせ、５％ＫＯＨで抽出した。ＫＯＨ抽出物をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせ、減圧下で濃縮した。溶離溶媒であるジクロロメタン、４０：１、２０：１、１０：１、５：１、２：１ジクロロメタン／メタノールおよびメタノールを用いて得られた製品をカラムクロマトグラフィに供した。得られた部分を０℃より下で約１日にわたり冷却した後、部分を組み合わせ、減圧下で濃縮し、最少量のメタノールに溶解させ、ジエチルエーテル中の１Ｎ・ＨＣｌで処理した。得られた沈殿物を遠心分離し、液体をデカントで除き、５０：５０メタノール／ジエチルエーテル中で固形物を再懸濁させ、各回に残りの液を注ぎ出して２回再遠心分離した。０℃より下で貯蔵後、得られた製品を脱イオン水に溶解させ、Ｃ−１８カートリッジ（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、「セプパック（ＳｅｐＰａｋ）」、１ｇ）に通し、その後、１％酢酸（５０ｍｌ）を含有する２：１水／メタノールでカートリッジをリンスした。得られた溶液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液で沈殿させ、遠心分離し、洗浄し、再遠心分離し、ジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶解させ、１０％水性水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）で抽出し、減圧下で濃縮し、真空デシケータ内で貯蔵して、さらさらの粉末（２．６２７ｇ）を提供した。融点は１９０．５〜１９２．９℃であった。
分析：Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ2の計算値：％Ｃ６１．６２、％Ｈ８．２７、％Ｎ１９．１６。
検出値：％Ｃ６１．３９、％Ｈ８．３１、％Ｎ１９．１３。
実施例２
パートＡ
２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン
オキシ塩化燐（５００ｍｌ）および２，４−ジヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン（５０．０ｇ）を組み合わせ、９０℃で１６時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却し、オキシ塩化燐を減圧下で除去した。得られた黒色油をジエチルエーテルおよび水（２Ｌ）に溶解させた（注意を払って添加される）。水層を分離し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジエチルエーテル（５×１Ｌ）で洗浄した。組み合わせ有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた黒色ニードルを高温ヘプタンで抽出した。高温ヘプタン溶液を濾過し、ヘプタンを除去して、淡褐色ニードル（４６．７１ｇ）を生じさせ、それはＮＭＲ分析によって純粋であった。
パートＢ
２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミン
パートＡの２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（３９．５ｇ）および無水ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）を組み合わせ、０℃に冷却した。得られた混合物に攪拌しつつトリエチルアミン（２６．６ｍｌ）およびその後２−メチルプロピルアミン（２０．９ｍｌ）を添加した。反応は、高圧液クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）およびＴＬＣ監視によって決定して１６時間後に完了した。得られた混合物からジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、得られた暗黄色油を酢酸エチル（８００ｍｌ）に溶解させた。酢酸エチル溶液を水（３×４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた黒っぽいオレンジ色の油をヘプタン（４００ｍｌ）に溶解させ、０℃より下に冷却した。種結晶を添加し、２時間後、得られた結晶を濾過し、冷たい（０℃未満）ヘプタンで洗浄した。結晶（３０．４９ｇ）はＮＭＲ分析によって純粋であることが分かった。
パートＣ
Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−メチル−３−ニトロ−２−フェノキシピリジン−４−アミン
ジグリム（４２ｍｌ）および水素化ナトリウム（油中６０％）（５．２０ｇ）の溶液にフェノール（１１．５７ｇ）を分割して０．５時間にわたり添加することにより、ナトリウムフェノキシドの溶液を調製した。０．５時間後、パートＢの２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミン（２８．２６ｇ）をナトリウムフェノキシド溶液に添加し、得られた緑色混合物を６０℃に加熱して、出発材料を溶解させた。１５分後、反応がＴＬＣおよびＨＰＬＣによって完了していることが分かった時、攪拌しつつメタノール（２５ｍｌ）を添加することによって一切の残留水素化ナトリウムを冷却した。２０分にわたる攪拌後、メタノールを減圧下で得られた溶液から除去し、残りの暗緑色溶液を冷水（４００ｍｌ）に注ぎ入れた。暗褐色の固形物を含有する得られた混合物を１．５時間にわたり攪拌し、固形物を濾過し、過剰の水で洗浄し、放置して乾燥させた。固形物を酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色油に濃縮した。褐色油を高真空下で１時間にわたり置き、その後、ヘキサン（２５０ｍｌ）で粉砕した。得られた茶色がかった赤色の小板（３２．４７ｇ）を濾過し、乾燥させた。ＮＭＲ分析によると、純粋の製品が示された。
パートＤ
Ｎ4−（２−メトキシプロピル）−６−メチル−２−フェノキシピリジン−３，４−ジアミン
トルエン（１５０ｍｌ）、炭素上の５％白金（１．５５ｇ）およびパートＣのＮ−（２−メチルプロピル）−６−メチル−３−ニトロ−２−フェノキシピリジン−４−アミン（３１．００ｇ）を３４５ｋＰａの水素圧力で２時間にわたり振とうしつつパール水素添加フラスコに入れた。反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣによって監視した。炭素上のより多くの５％白金（５ｇ）を添加した。２時間後、もう４ｇの炭素上の５％白金を添加し、反応を一晩続けた。得られた反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液から除去した。１時間後、得られた褐色油は固化した。固形物（２６．３７ｇ）のＮＭＲ分析によると、次の工程に製品を流すのに十分な純度が示された。
パートＥ
２−エトキシ−Ｎ−［（４−メチルプロピルアミノ）−６−メチル−２−フェノキシピリジン−３−イル］アセトアミド
無水ジクロロメタン（７５０ｍｌ）およびパートＤのＮ4−（２−メチルプロピル）−６−メチル−２−フェノキシピリジン−３，４−ジアミン（２６．００ｇ）を窒素雰囲気下で攪拌しつつ組み合わせ、０℃に冷却した。得られた混合物にトリメチルアミン（１３．４ｍｌ）を添加し、その後、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させた塩化エトキシアセチル（１１．７４ｇ）を１５分にわたりゆっくり添加した。１５分後、ＴＬＣ監視によると、反応の完了が示され、得られた反応混合物を水（３×５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色油に濃縮した。高真空下での乾燥後、油（３２．９２ｇ）のＮＭＲ分析によると、良好な純度の所望の製品が示された。
パートＦ
２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
２−エトキシ−Ｎ−［（４−メチルプロピルアミノ）−６−メチル−２−フェノキシピリジン−３−イル］アセトアミド（３１．５０ｇ）、ピリジンＨＣｌ（１０ｇ）およびピリジン（２５０ｍｌ）を組み合わせ、加熱して還流させた。反応をＨＰＬＣおよびＴＬＣによって監視した。２４時間後、追加１０ｇのピリジンＨＣｌを反応混合物に添加した。４８時間後、反応は５０％完了し、ディーンスタークトラップを用いて（水と合わせて）１００ｍｌのピリジンを除去した。ピリジン（１００ｍｌ）およびピリジンＨＣｌ（５ｇ）を反応混合物に添加した。３６時間後、反応は２／３完了し、追加のピリジンをトラップから除去し、その後、新鮮な補充ピリジンを反応混合物に添加した。５日後、反応は完了した。ピリジンを減圧下で反応混合物から除去した。得られた濃縮物に酢酸エチル（９００ｍｌ）を添加し、得られた溶液を水（３×３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で暗褐色油に濃縮した（２７．１２ｇ）。この油を次の工程で用いた。
パートＧ
２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンヒドロクロリド
パートＦの油（２６．５ｇ）をフラスコ内で酢酸アンモニウム（２６５ｇ）と組み合わせ、油浴内で１５０℃に加熱した。フラスコ内で過剰の圧力を許さずに昇華性酢酸アンモニウムを含むように紙タオルをフラスコの口に入れた。２４時間後、反応はＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析によって完了していた。反応混合物を放置して室温に冷却し、得られた暗褐色油をクロロホルム（５００ｍｌ）に溶解させた。クロロホルム溶液を１０％水性水酸化ナトリウム（５００ｍｌ）で洗浄した。水層をクロロホルム（５００ｍｌ）で洗浄し、有機層を組み合わせ、水（３５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色油（２６ｇ）に濃縮した。油をイソプロピルアルコール（８０ｍｌ）に溶解させ、１当量のＨＣｌ（ジエチルエーテル中の７９．５ｍｌの１Ｍ・ＨＣｌ）で塩にした。１時間後に固形物が生じた。得られた混合物を０℃より下に２時間にわたり冷却し、得られた白色固形物を濾過し、冷たいイソプロピルアルコールで、その後ジエチルエーテルで洗浄した。得られた白色固形物（１５ｇ）を加熱しつつエタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、溶液を室温に冷却し、シードを入れた。結晶がゆっくり生成し、溶液を約５℃に冷却した。得られた結晶を濾過し、冷たいエタノールで、その後ジエチルエーテルで洗浄した。その後、結晶を粉砕し、真空下で８０℃で一晩乾燥させて、１０．０１ｇの２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンヒドロクロリドを提供した。融点は１８１．０〜１８３．０℃であった。
分析：Ｃ14Ｈ22Ｎ4Ｏ（１．００ＨＣｌ）の計算値：％Ｃ５６．２７、％Ｈ７．７６、％Ｎ１８．７５。
検出値：％Ｃ５６．３７、％Ｈ７．８５：％Ｎ１８．８２。
実施例３
パートＡ
２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン
２０％水素化ナトリウムスクラバーが装着されたフラスコ内でオキシ塩化燐（２０００ｍｌ）および２，４−ジヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン（２００．０ｇ）を組み合わせ、混合しつつ８０℃で１６時間にわたり加熱した。ＨＰＬＣ監視によると、反応が完了したことが示された。黒色反応混合物を室温に冷却し、オキシ塩化燐を減圧下で除去した。得られた黒色油を攪拌しつつ水（１５００ｍｌ）にゆっくり注ぎ入れ、その間、６０℃の温度を超えなかった。一晩冷却後、得られた水性混合物をクロロホルム（５×１Ｌ）で洗浄した。有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色油に濃縮した。油を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解させ、得られた溶液を２０％炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）で洗浄した。白色固形物が生成し、濾過した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色固形物に濃縮した。固形物をｎ−ヘプタン（４００ｍｌ）から再結晶化して、淡褐色結晶（１７５ｇ）を生成させ、それを次の工程で用いた。
パートＢ
２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミン
パートＡの製品（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン）（１２５ｇ）および無水ジメチルホルムアミド（６２５ｍｌ）を窒素雰囲気内で攪拌しつつ、０℃に冷却しつつ組み合わせた。トリエチルアミン（８４．２ｍｌ）を添加し、その後、得られた混合物に２−メチルプロピルアミン（６６ｍｌ）を１時間にわたり滴下した。反応混合物を一晩攪拌した。反応はＨＰＬＣおよびＴＬＣによって完了していることが分かった。反応混合物を濾過し、ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。得られた黄色油を酢酸エチル（７５０ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を水（３×１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黄色油に濃縮した。この黄色油をヘキサン（３００ｍｌ）に加熱しつつ溶解させた。得られた溶液を０℃より下に冷却し、１０分後、結晶によりシードを入れた。４時間後、得られた結晶を濾過し、冷たいヘキサン（０℃未満）で洗浄し、真空下で室温で乾燥させた。得られた結晶（９８ｇ）は、ＮＭＲ分析によって純粋であることが分かった。
４６６ｇの出発材料、２．５Ｌの無水ジメチルホルムアミド、３１４ｍｌのトリエチルアミンおよび２４６ｍｌの２−メチルプロピルアミンを用いて上を本質的に繰り返して、３７５ｇの結晶を提供した。
パートＣ
Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−メチル−３−ニトロ−２−フェノキシピリジン−４−アミン
ジグリム（２５０ｍｌ）に溶解させたフェノール（１９２ｇ）をジグリム（５００ｍｌ）および水素化ナトリウム（油中６０％）（８６ｇ）の冷却された（５℃）溶液に窒素パージしつつ、機械攪拌しつつ１時間にわたり滴下することにより、ナトリウムフェノキシドの溶液を調製した。水素ガスが発生し、反応は２４℃に発熱した。水素の発生がおさまった後（０．５時間）、パートＢの２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミン（４７０ｇ）をナトリウムフェノキシド溶液に添加し、得られた緑色混合物を０．５時間にわたり６０℃に加熱した。反応はＴＬＣおよびＨＰＬＣによって完了していることが分かり、放置して冷却した。その後、反応混合物を機械的に攪拌された冷水（５Ｌ）にゆっくり注ぎ入れた。２時間後、得られた褐色固形物を濾過し、過剰の水で洗浄し、高真空下である程度乾燥させた。得られた固形物を酢酸エチル（３Ｌ）に溶解させ、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、暗褐色の固形物が残り、それを２部分に分割した。各部分をヘキサン（１．５Ｌ）と混合し、得られた混合物を加熱して還流させ、濾過し、室温に冷却し、結晶によりシードを入れ、一晩０℃より下に冷却した。得られた淡オレンジ色の結晶を濾過し、冷たい（０℃未満）ヘキサンで洗浄し、６０℃で一晩真空下で乾燥させた。乾燥させた結晶（５３８ｇ）のＮＭＲ分析によると、純粋の製品が示された。
パートＤ
Ｎ4−（２−メトキシプロピル）−６−メチル−２−フェノキシピリジン−３，４−ジアミン
パートＣのＮ−（２−メチルプロピル）−６−メチル−３−ニトロ−２−フェノキシピリジン−４−アミン（５３０ｇ）を暖かいトルエン（２．５Ｌ）に溶解させた。得られた溶液にトルエンで湿った炭素上の５％白金（５０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を水素添加装置に入れ、水素で長い時間フラッシュし、３４５ｋＰａの水素圧力に満たした。反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣによって監視した。反応混合物は３０分後に暖かく変わり、それを放置して３時間にわたり室温に冷却した。反応は完了し、得られた反応混合物を「セライト（ＣＥＬＩＴＥ）」パッドを通して濾過し、高温トルエン（２Ｌ）で洗浄した。「セライト（ＣＥＬＩＴＥ）」パッドもイソプロピルアルコールで洗浄した。溶媒を減圧下で濾液から除去し、得られた黒色油をジクロロメタンに溶解させた。得られた溶液を水（３×１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で緑色固形物（４２７ｇ）に濃縮した。固形物のＮＭＲ分析によると、次の工程に製品を流すのに十分な純度が示された。
パートＥ
２−エトキシ−Ｎ−［（４−（２−メチルプロピルアミノ）−６−メチル−２−フェノキシピリジン−３−イル］アセトアミド
ジクロロメタン（２Ｌ）およびＮ4−（２−メトキシプロピル）−６−メチル−２−フェノキシピリジン−３，４−ジアミン（１０５ｇ）を窒素雰囲気下で機械攪拌しつつ組み合わせ、氷浴で３℃に冷却した。ジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解させた塩化エトキシアセチル（４７．４ｇ）を４０分にわたり得られた混合物に滴下した。添加が完了した後、氷浴を取り除いた。１時間後、反応混合物のＴＬＣ分析により完了が示された時、得られた反応混合物を水（３×１Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮した。油のＮＭＲ分析によると、良好な純度の所望の製品が示された。
上を３回繰り返して、合計で５４１ｇの製品を提供した。
パートＦ
２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
２−エトキシ−Ｎ−［（４−（２−メチルプロピルアミノ）−６−メチル−２−フェノキシピリジン−３−イル］アセトアミド（５２５ｇ）、ピリジンＨＣｌ（２５０ｇ）およびピリジン（３．７５Ｌ）を窒素雰囲気下で機械攪拌しつつ組み合わせ、加熱して還流させた。反応をＨＰＬＣによって７日にわたり毎日監視した。各日に追加５０ｇのピリジンＨＣｌを添加し、ディーンスタークトラップを用いて５００ｍｌのピリジンを反応混合物から除去し、５００ｍｌの新鮮ピリジンを添加した。７日後、反応は完了し、得られた反応混合物を室温に冷却した。多少のピリジンＨＣｌは析出した。これを濾過し、酢酸エチルで洗浄した。組み合わせ濾液および酢酸エチル洗浄液を減圧下で黒色油に濃縮した。油を酢酸エチル（４Ｌ）に溶解させ、得られた溶液を等部分に分割し、その各々を水（３×１Ｌ）で洗浄した。組み合わせ有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮した。この油を高真空下で乾燥させて、４６０ｇの製品を提供した。乾燥油のＮＭＲ分析によると良好な純度が示され、油を次の工程で用いた。
パートＧ
２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンエタンスルホネート
パートＦの油（２００ｇ）（２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６メチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン）をメカニカルスターラーおよびクライゼンアダプターが装着されたフラスコ内で酢酸アンモニウム（２ｋｇ）と組み合わせ、１４０℃に加熱した。フラスコの開首およびクライゼンアダプターの１つの首に紙タオルを入れて、酢酸アンモニウムの大部分を保持しつつガスが逃げるのを可能にした。一晩混合後、ＨＰＬＣ分析によって決定して反応は完了した。反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、２５％水酸化ナトリウム水溶液にゆっくり注ぎ入れた。反応混合物（ｐＨ１３〜１４）を放置して冷却し、２部分に分けた。各部分をクロロホルム（２×１Ｌ）で洗浄した。クロロホルム層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮し、それは固化した。黒色油をクロロホルム（２Ｌ）に溶解させ、得られた溶液を水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黒色油に濃縮した。
２０１ｇの２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを用いて上のプロセスを繰り返した。得られた黒色油を上の黒色油と組み合わせて、３２２ｇを生じさせ、それはＮＭＲ分析によって約９０％純粋であった。油を加熱しつつイソプロピルアルコール（１．３Ｌ）に溶解させた。１５℃に冷却された得られた溶液に機械攪拌しつつ１時間にわたりジエチルエーテル中の１０６７ｍｌの１Ｍ・ＨＣｌをゆっくり添加した。得られた反応混合物は氷浴で冷却することにより一定温度を維持した。白色固形物が生じ、添加が完了した後、氷浴を取り除き、攪拌を１時間にわたり続けた。得られた混合物を濾過し、固形物をイソプロピルアルコール（２Ｌ）およびジエチルエーテル（１Ｌ）で洗浄した。得られた白色固形物を真空下で８０℃で一晩乾燥させて、２６８ｇのＨＣｌ塩を提供した。ＨＣｌ塩を２部分に分け、各部分を加熱してイソプロピルアルコール（１．２Ｌ）中で還流させた。ＨＣｌ塩が溶解した後、溶液を冷却し、白色結晶を生じさせた。約５℃で２時間にわたり冷却後、固形物を濾過し、冷たいイソプロピルアルコール（２Ｌ）で洗浄した。白色固形物を真空下で８０℃で乾燥させて、２３８ｇのＨＣｌ塩を生じさせ、それはＮＭＲ分析によって純粋であった。
ＨＣｌ塩を機械攪拌しつつ水（２．３Ｌ）に溶解させた。得られた溶液に炭酸ナトリウム（２３０ｇ）を添加し、淡褐色油を水から分離させた。２時間後、クロロホルム（１Ｌ）を混合物に添加し、有機層を分離し、水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で淡褐色油（２１２ｇ）に濃縮した。
油をイソプロピルアルコール（８００ｍｌ）に加熱しつつ溶解させた。得られた機械的に攪拌された溶液に９５％エタンスルホン酸（６５ｍｌ）を２０分にわたりゆっくり添加した。添加が完了した時、反応混合物の温度は３０℃から４９℃に上がった。白色固形物は分離し、１時間にわたり混合を続けつつ、得られた反応混合物を氷浴によって冷却した。白色固形物を濾過し、冷たいイソプロピルアルコール（２Ｌ）およびジエチルエーテル（１Ｌ）で洗浄し、真空下で８０℃で一晩乾燥させて、２６８ｇの２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンエタンスルホネートを提供した。融点は１８３．０〜１８５．０℃であった。
分析：Ｃ14Ｈ22Ｎ4Ｏ（１．００Ｃ2Ｈ6ＳＯ3）の計算値：％Ｃ５１．５９、％Ｈ７．５８、％Ｎ１５．０４。
検出値：％Ｃ５１．５９、％Ｈ７．５１、％Ｎ１４．９９。
実施例４
パートＡ
２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（２８．７５ｇ）および無水ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）を組み合わせ、０℃に冷却した。得られた混合物にトリエチルアミン（１９．４ｍｌ）およびその後２−メチルプロピルアミン（１３．８ｍｌ）を添加した。反応は１６時間後にＨＰＬＣおよびＴＬＣによって決定して完了しなかった。追加１．３８ｍｌの２−メチルプロピルアミンを反応混合物に添加し、もう１時間後に反応は完了した。ジメチルホルムアミドを減圧下で、得られた反応混合物から除去し、得られた暗黄色油を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を水（３ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油をヘキサンに溶解させ、一晩０℃より下に冷却した。黄色固形物が生じた。黄色固形物を冷たい（０℃未満）ヘキサンで洗浄し、濾過した。残りの結晶（２２．０２ｇ）はＮＭＲ分析によって純粋であることが分かり、次の工程で用いた。
パートＢ
２−クロロ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）−６−メチルピリジン−３，４−ジアミン
パートＡの２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミン（２１．９５ｇ）、トルエン（２００ｍｌ）および炭素上の５％白金（２．２０ｇ）を３４５ｋＰａの水素圧力で２時間にわたり水素添加装置に入れた。ＨＰＬＣによって監視された反応は完了し、ひだ付濾紙を通して、その後折りたたみＮｏ．２ワットマン濾紙を通して、得られた反応混合物を濾過した。溶媒を減圧下で濾液から除去し、得られた褐色油は１時間後に固化した。固形物のＮＭＲ分析によると、次の工程に製品（１９．０３ｇ）を流すのに十分な純度が示された。
パートＣ
Ｎ−［２−クロロ−４−（２−メチルプロピルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−エトキシアセトアミド
無水ジクロロメタン（７５０ｍｌ）および２−クロロ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）−６−メチルピリジン−３，４−ジアミン（１８．８４ｇ）を組み合わせ、０℃に冷却した。得られた混合物にトリエチルアミン（１２．９ｍｌ）を滴下し、その後、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させた塩化エトキシアセチル（１１．３４ｇ）を得られた混合物にゆっくり添加し、それは暗色に変わった。２時間後、暗色混合物を放置して室温に暖めた。反応混合物のＴＬＣ分析によると完了が示され、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色固形物をクロロホルムに溶解させ、得られた溶液を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で暗褐色油（２７．７５ｇ）に濃縮した。油のＮＭＲ分析によると、次の工程のために用いるために適する純度の所望の製品が示された。
パートＤ
４−クロロ−２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Ｎ−［２−クロロ−４−（２−メチルプロピルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−エトキシアセトアミド（２６．４３ｇ）、無水トルエン（４００ｍｌ）およびオキシ塩化燐（７４ｍｌ）を組み合わせ、１６時間にわたり１１０℃に加熱した。得られた反応混合物のＨＰＬＣ分析によると、３０％完了が示された。反応が完了したことが分かった時、反応混合物を加熱して更に２４時間にわたり還流させた。得られた反応混合物を冷却し、オキシ塩化燐およびトルエンを減圧下で除去した。得られた黒色油を酢酸エチルおよび水に溶解させ、水層を炭酸ナトリウムで塩基性にした。塩基性水層を酢酸エチル（２ｘ）で洗浄した。有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮した。油を高温ヘキサンで抽出した。得られたヘキサン溶液を熱いまま濾過し、濾液を一晩０℃より下に冷却した。得られたオレンジ色および黒色の結晶を冷たいヘキサンで洗浄した。得られた製品（１４．０２ｇ）のＮＭＲ分析によると、僅かのみの不純物が示され、製品を次の工程で流した。
パートＥ
２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ジグリム（３ｍｌ）および水素化ナトリウム（油中６０％）（０．０７５ｇ）の冷却された溶液にフェノール（０．１７ｇ）を分割して添加した。水素が発生し、泡立ちが止むまで反応を０．５時間にわたり続けた。ジグリム（２ｍｌ）に溶解させたパートＤの４−クロロ−２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．４７ｇ）を得られた反応混合物に滴下した。添加が完了した時、得られた暗褐色反応溶液を加熱して還流させた。４８時間後、ＨＰＬＣ分析によると、更なる反応が示されなかった。溶媒を減圧下で得られた反応溶液から除去し、得られた黒色油をジクロロメタンに溶解させた。ジクロロメタン溶液を５％水性水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、得られた塩基性水層をジクロロメタン（２ｘ）で洗浄した。有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮した。
５０ｍｌのジグリム、２．１５ｇの水素化ナトリウム（油中６０％）、４．８０ｇのフェノールおよび１３．５５ｇの出発材料を用いて上のプロセスを繰り返した。得られた黒色油を上のプロセスの黒色油と組み合わせ、２０／８０酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカカラムに通した。溶離した溶液から減圧下で溶媒を除去した後、得られた黄色油（９．３０ｇ）のＮＭＲ分析によると、純粋な製品が示され、それを次の工程で用いた。
パートＦ
２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンヒドロクロリド
パートＥの２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（９．０７ｇ）および酢酸アンモニウム（８０ｇ）を含む密封ガラス管を攪拌しつつ１５０℃に加熱した。２日後、ＨＰＬＣおよびＴＬＣ監視によると、６％の４−ヒドロキシ不純物の生成および反応の完了が示された。得られた反応混合物を室温に冷却し、得られた暗褐色油をクロロホルム（５００ｍｌ）に溶解させた。クロロホルム溶液を１０％水性水酸化ナトリウム（３５７ｍｌ）で洗浄した。得られた塩基性水層をクロロホルム（５００ｍｌ）で洗浄し、有機層を組み合わせ、水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黄褐色油に濃縮した。これをイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）に加熱しつつ溶解させた。室温に冷却された得られた溶液にジエチルエーテル中の２３．８ｍｌの１Ｎ・ＨＣｌを添加した。白色固形物が生成し、１時間後、得られた混合物を２時間にわたり０℃より下に冷却した。得られた白色固形物を濾過し、冷たいイソプロピルアルコールおよびその後ジエチルエーテルで洗浄した。その後、白色固形物を真空下で８０℃で２日にわたり乾燥させて、６．００ｇの２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンヒドロクロリドを提供した。融点は１８１．０〜１８３．０℃であった。
分析：Ｃ14Ｈ22Ｎ4Ｏ（１．００ＨＣｌ）の計算値：％Ｃ５６．２７、％Ｈ７．７６、％Ｎ１８．７５。
検出値：％Ｃ５６．３３、％Ｈ７．８１：％Ｎ１８．６８。
実施例５
パートＡ
２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（７．０１ｇ）、無水ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４．７２ｍｌ）を組み合わせ、０℃に冷却した。得られた混合物にメチルプロピルアミン（３．３６ｍｌ）を添加した。反応は１６時間後にＨＰＬＣおよびＴＬＣ監視によって決定して７５％完了で失速した。ジメチルホルムアミドを減圧下で得られた反応混合物から除去し、得られた油を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油を９０／１０ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカカラムに通した。得られた溶離溶液から溶媒を除去した後、得られた黄色油（５．０ｇ）を高真空下で乾燥させ、次の工程で用いた。
パートＢ
２−クロロ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）−６−メチルピリジン−３，４−ジアミン
パートＡの２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミン（５．００ｇ）、トルエン（１００ｍｌ）および炭素上の５％白金（３．５ｇ）をパーシェーカーに添加し、３４５ｋＰａの水素圧力で４時間にわたり水素添加装置上に置いた。ＨＰＬＣによって監視された反応は完了し、ひだ付濾紙を通して、その後折りたたみＮｏ．２ワットマン濾紙を通して、得られた反応混合物を濾過した。溶媒を減圧下で濾液から除去し、得られた油（４．１４ｇ）を次の工程で流した。
パートＣ
Ｎ−［２−クロロ−４−（２−メチルプロピルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−エトキシアセトアミド
無水ジクロロメタン（３００ｍｌ）、パートＢの２−クロロ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）−６−メチルピリジン−３，４−ジアミン（４．１４ｇ）およびトリエチルアミン（２．９３ｍｌ）を組み合わせ、０℃に冷却した。得られた混合物に塩化エトキシアセチル（２．４９ｇ）を滴下した。１時間後、得られた反応混合物を放置して室温に暖めた。２時間後、ＨＰＬＣによって監視された反応は完了し、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油を酢酸エチルに溶解させ、得られた溶液を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黄色油に濃縮した。黄色油を２０／８０酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムに通した。減圧下で溶媒の除去後に得られた油のＮＭＲ分析によると、次の工程で用いるために良好な純度の所望の製品（３．６４ｇ）が示された。
パートＤ
４−クロロ−２−（エトキシメチル）−１−（２−メトキシプロピル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Ｎ−［２−クロロ−４−（２−メチルプロピルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−エトキシアセトアミド（３．６４ｇ）、無水トルエン（１００ｍｌ）およびオキシ塩化燐（１０．２ｍｌ）を密封ガラス管内で組み合わせ、１６時間にわたり１３５℃に加熱した。得られた反応混合物を冷却し、オキシ塩化燐およびトルエンを減圧下で除去した。得られた黒色油を酢酸エチルに溶解させ、得られた溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。その後、塩基性水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を組み合わせ、減圧下で黒色油に濃縮した。油を６０／４０酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムに通した。得られた溶離溶液を減圧下で褐色油に乾燥させ、それは４８時間にわたる静置後に固化した。得られた製品（２．５９ｇ）のＮＭＲ分析によると、僅かのみの不純物が示され、製品を次の工程で流した。
パートＥ
２−（エトキシメチル）−１−（２−メトキシプロピル）−６−メチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ジグリム（２ｍｌ）および水素化ナトリウム（油中６０％）（０．１５ｇ）の冷却された溶液にフェノール（０．０３５ｇ）を分割して添加した。水素が発生し、反応を放置して１時間にわたり続けた。パートＤの４−クロロ−２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．１０ｇ）を得られた反応混合物に添加した。得られた暗褐色反応溶液を加熱して２日にわたり還流させ、室温に冷却し、酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
２０ｍｌのジグリム、０．４０ｇの水素化ナトリウム（油中６０％）、０．８８ｇのフェノールおよび２．４９ｇの出発材料を用いて上を繰り返した。５日にわたる還流後、反応は６５％完了したが、進行しなかった。得られた反応混合物を室温に冷却し、上述したように処理した。両方の実験からの材料を組み合わせ、その後、２０／８０酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製して、出発材料（０．８５ｇ）および製品（１．７２ｇ）を生じさせた。
５ｍｌのジグリム、０．１４ｇの水素化ナトリウム（油中６０％）および０．３０ｇのフェノールを用いて、回収された出発材料（０．８５ｇ）を上述したように反応させた。ナトリウムフェノキシド溶液への出発材料の添加が完了した時、得られた暗褐色反応溶液を加熱して２４時間にわたり還流させた。ＨＰＬＣによって決定して反応は完了し、得られた反応溶液を室温に冷却し、３０／７０酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムに褐色油を通したことを除き上述したように処理した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、褐色油製品（０．７９ｇ）を生じさせ、それはＴＬＣ分析によって純粋であることが分かった。上の３種の調製の各々からの組み合わせ製品を次の工程で用いた。
パートＦ
２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
パートＥの２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２．５１ｇ）および酢酸アンモニウム（２５．１ｇ）を含む密封ガラス管を１５０℃に加熱した。３６時間後、ＴＬＣ監視によると、反応が完了したことが示された。得られた反応混合物を冷却し、その後、酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を２５％水性水酸化ナトリウムで洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でオレンジ色の油に濃縮した。油を９５／５酢酸エチル／メタノールを用いるカラムに通して良好な分離をもたらした。製品部分から回収された油をジエチルエーテル中の１Ｍ・ＨＣｌが添加されたイソプロピルアルコールに溶解させた。白色固形物が生成した。より多くのジエチルエーテルを添加し、白色固形物を濾過し、真空下で８０℃で５時間にわたり乾燥させた。得られた固形物を水（５０ｍｌ）に溶解させ、炭酸ナトリウムを用いてｐＨを１１に調節した。油は分離し、ジクロロメタンで抽出した。得られたジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で透明油に濃縮した。油をメタノールで粉砕し、得られた固形物をジエチルエーテルに溶解させた。ジエチルエーテル溶液を室温で高真空に供して、製品を乾燥させた。得られた部分固化製品をイソプロピルアルコール／ドライアイス浴で冷却することにより固化して、２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを提供した。融点は７７．０〜７９．０℃であった。
分析：Ｃ14Ｈ22Ｎ4Ｏの計算値：％Ｃ６４．０９、％Ｈ８．４５、％Ｎ２１．３６。
検出値：％Ｃ６３．８４、％Ｈ８．３２、％Ｎ２１．０８。
本明細書で引用された特許、特許文書および刊行物の完全な開示は、それぞれが個々に援用されるかのように全体的に引用して援用する。本発明の種々の修正および変更は本発明の範囲および精神を逸脱せずに当業者に対して明らかになるであろう。本発明が本明細書で記載された例証的実施形態および実施例によって不当に限定されることは意図されておらず、こうした実施例および実施形態が次の通り本明細書に記載された請求の範囲によってのみ限定されることが意図された本発明の範囲により例のみとして提示されていることが理解されるべきである。

Claims (39)

  1. 式Ｉ
    Figure 2005531599
     （式中、Ｒ1は、水素、ＣＨＲxＲy（ここで、Ｒxは水素であり、Ｒyは、１〜１０個の炭素原子を含むアルキルまたは環式アルキル、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジルおよびフェニルエチルから選択される）ならびに−Ｃ＝ＣＲzＲz（ここで、各Ｒzは独立して１〜６個の炭素原子を含むアルキルまたは環式アルキルである）から選択され、
    Ｒ2は、水素、１〜８個の炭素原子を含むアルキル、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニル：メチル、メトキシおよびハロゲンから選択された部分によってベンゼン環上で置換されているか、置換されていないベンジル、フェニルエチルまたはフェニル置換基、ならびにアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むモルホリノアルキルから選択され、
    Ｒ3およびＲ4は独立して水素および１〜５個の炭素原子を含むアルキルから選択される）
    の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、
    （１）式ＩＩ
    Figure 2005531599
     （式中、Ｒ3およびＲ4は上で記載された通りである）
    の化合物を提供する工程、
    （２）式ＩＩの化合物を塩素化剤と反応させて、式ＩＩＩ
    Figure 2005531599
     の化合物を提供する工程、
    （３）式ＩＩＩの化合物を式Ｒ1ＮＨ2（Ｒ1は上で定義された通りである）の化合物と反応させて、式ＩＶ
    Figure 2005531599
     の化合物を提供する工程、
    （４）式ＩＶの化合物をアルカリ金属フェノキシドと反応させて、式Ｖ
    Figure 2005531599
     の化合物を提供する工程、
    （５）式Ｖの化合物を還元して、式ＶＩ
    Figure 2005531599
     の化合物を提供する工程
    （６）式ＶＩの化合物を式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸：対応するハロゲン化アシル、Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）3およびＲ2Ｃ（Ｏ−アルキル）2（Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−アルキル）（ここで、Ｒ2は上で定義された通りであり、各アルキルは１〜８個の炭素原子を含む）から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式ＶＩＩＩ
    Figure 2005531599
     の化合物を提供する工程および
    （７）式ＶＩＩＩの化合物をアミノ化剤と反応させて、式Ｉの化合物を提供する工程
    を含む方法。
  2. 工程（６）において、式ＶＩの化合物を、環化条件の存在下で式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸：対応するハロゲン化アシル、Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）3およびＲ2Ｃ（Ｏ−アルキル）2（Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−アルキル）から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を提供する、請求項１に記載の方法。
  3. 工程（６）は、
    （６ａ）式ＶＩの化合物を式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸または対応するハロゲン化アシルと反応させて、式ＶＩＩ
    Figure 2005531599
     の化合物を提供する工程および
    （６ｂ）式ＶＩＩの化合物を工程（６ａ）中または工程（６ａ）の完了後に環化条件に供して、式ＶＩＩＩの化合物を提供する工程
    を含む、請求項１に記載の方法。
  4. 工程（６ａ）において、カルボン酸同等物はＲ2ＣＯ2Ｈの対応するハロゲン化アシルであり、工程（６ｂ）において、前記環化条件は、高温への加熱、およびピリジンの存在およびピリジンヒドロクロリドと合わせたピリジンの存在から選択された条件を含む、請求項３に記載の方法。
  5. ハロゲン化アシルは塩化エトキシアセチルであり、前記環化条件は工程（６ａ）中の高温およびピリジンの存在を含む、請求項４に記載の方法。
  6. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を単離する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
  7. Ｒ1は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルから選択される、請求項１に記載の方法。
  8. Ｒ2はエトキシメチルである、請求項１に記載の方法。
  9. Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはメチルである、請求項１に記載の方法。
  10. Ｒ3およびＲ4は両方ともメチルである、請求項１に記載の方法。
  11. Ｒ1は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルから選択され、Ｒ2はエトキシメチルである、請求項１に記載の方法。
  12. Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはメチルである、請求項１１に記載の方法。
  13. 式Ｉの化合物は、
    Figure 2005531599
     およびその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の方法。
  14. 前記アルカリ金属フェノキシドはナトリウムフェノキシドである、請求項１に記載の方法。
  15. 前記塩素化剤はオキシ塩化燐である、請求項１に記載の方法。
  16. 式Ｒ1ＮＨ2の化合物は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンおよび２−メチルプロピルアミンから選択される、請求項１に記載の方法。
  17. 工程（５）において、式Ｖの化合物は不均一水素添加触媒により還元される、請求項１に記載の方法。
  18. 前記不均一水素添加触媒は炭素上の白金および炭素上のパラジウムから選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記アミン化剤は酢酸アンモニウムである、請求項１に記載の方法。
  20. 式Ｉ
    Figure 2005531599
     （式中、Ｒ1は、水素、ＣＨＲxＲy（ここで、Ｒxは水素であり、Ｒyは、１〜１０個の炭素原子を含むアルキルまたは環式アルキル、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジルおよびフェニルエチルから選択される）ならびに−Ｃ＝ＣＲzＲz（ここで、各Ｒzは独立して１〜６個の炭素原子を含むアルキルまたは環式アルキルである）から選択され、
    Ｒ2は、水素、１〜８個の炭素原子を含むアルキル、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニル：メチル、メトキシおよびハロゲンから選択された部分によってベンゼン環上で置換されているか、置換されていないベンジル、フェニルエチルまたはフェニル置換基、ならびにアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むモルホリノアルキルから選択され、
    Ｒ3およびＲ4は独立して水素および１〜５個の炭素原子アルキルから選択される）
    の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、
    （１）式ＩＩ
    Figure 2005531599
     （式中、Ｒ3およびＲ4は上で記載された通りである）
    の化合物を提供する工程、
    （２）式ＩＩの化合物を塩素化剤と反応させて、式ＩＩＩ
    Figure 2005531599
     の化合物を提供する工程、
    （３）式ＩＩＩの化合物を式Ｒ1ＮＨ2（Ｒ1は上で定義された通りである）の化合物と反応させて、式ＩＶ
    Figure 2005531599
     の化合物を提供する工程、
    （４）式ＩＶの化合物を還元して、式ＩＸ
    Figure 2005531599
     の化合物を提供する工程、
    （５ａ）式ＩＸの化合物を式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸：対応するハロゲン化アシル、Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）3およびＲ2Ｃ（Ｏ−アルキル）2（Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−アルキル）（ここで、Ｒ2は上で定義された通りであり、各アルキルは１〜８個の炭素原子を含む）から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式ＸＩ
    Figure 2005531599
     の化合物を提供する工程
    （６）式ＸＩの化合物をアルカリ金属フェノキシドと反応させて、式ＶＩＩＩ
    Figure 2005531599
     の化合物を提供する工程および
    （７）式ＶＩＩＩの化合物をアミノ化剤と反応させて、式Ｉの化合物を提供する工程
    を含む方法。
  21. 工程（５）において、式ＩＸの化合物は、環化条件の存在下で式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸：対応するハロゲン化アシル、Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）3およびＲ2Ｃ（Ｏ−アルキル）2（Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−アルキル）から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式ＸＩの化合物を提供する、請求項２０に記載の方法。
  22. 工程（５）は、
    （５ａ）式ＩＸの化合物を式Ｒ2ＣＯ2Ｈのカルボン酸または対応するハロゲン化アシルと反応させて、式Ｘ
    Figure 2005531599
     の化合物を提供する工程および
    （５ｂ）式Ｘの化合物を工程（５ａ）中または工程（５ａ）の完了後に環化条件に供して、式ＸＩの化合物を提供する工程を含む、請求項２０に記載の方法。
  23. 式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩を単離する工程を更に含む、請求項２０に記載の方法。
  24. Ｒ1は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルから選択される、請求項２０に記載の方法。
  25. Ｒ2はエトキシメチルである、請求項２０に記載の方法。
  26. Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはメチルである、請求項２０に記載の方法。
  27. Ｒ3およびＲ4は両方ともメチルである、請求項２０に記載の方法。
  28. Ｒ1は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルから選択され、Ｒ2はエトキシメチルである、請求項２０に記載の方法。
  29. Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはメチルである、請求項２８に記載の方法。
  30. 式Ｉの化合物は、
    Figure 2005531599
     およびその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項２０に記載の方法。
  31. 工程（５ａ）において、カルボン酸同等物はＲ2ＣＯ2Ｈの対応するハロゲン化アシルであり、工程（５ｂ）において、環化条件は、高温およびオキシ塩化燐の存在を含む、請求項２０に記載の方法。
  32. 前記ハロゲン化アシルは塩化エトキシアセチルである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記アルカリ金属フェノキシドはナトリウムフェノキシドである、請求項２０に記載の方法。
  34. 前記塩素化剤はオキシ塩化燐である、請求項２０に記載の方法。
  35. 式Ｒ1ＮＨ2の化合物は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンおよび２−メチルプロピルアミンから選択される、請求項２０に記載の方法。
  36. 工程（４）において、式ＩＶの化合物は不均一水素添加触媒により還元される、請求項２０に記載の方法。
  37. 前記不均一水素添加触媒は炭素上の白金である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記アミン化剤は酢酸アンモニウムである、請求項２０に記載の方法。
  39. 式
    Figure 2005531599
     およびその薬学的に許容できる塩から選択された化合物。
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