ES2200039T3 - Derivados heterociclicos sustituidos como antagonistas de crf. - Google Patents
Derivados heterociclicos sustituidos como antagonistas de crf.Info
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Abstract
ANTAGONISTAS DEL FACTOR DE LIBERACION DE CORTICOTROPINA (CRF) QUE TIENEN LA FORMULA O EN DONDE LAS LINEAS DE PUNTOS, A, B, D, E, F, Z, G, R{SUP,3}, Y R{SUP,5} SON COMO SE DEFINEN MAS ABAJO, Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
Description
Derivados heterocíclicos sustituidos como
antagonistas de CRF.
Esta invención se refiere a ciertos derivados
heterocíclicos sustituidos farmacéuticamente activos, composiciones
farmacéuticas que los contienen y procedimientos para administrarlos
a sujetos que necesitan de su actividad antagonista al factor de
liberación de corticotropina.
Los derivados heterocíclicos sustituidos que se
reivindican en este caso muestran actividad como antagonistas del
factor CRF de liberación de corticotropina.
Se alude a los antagonistas de CRF en las
patentes de EE.UU. 4.605.642 y 5.063.245, las cuales se refieren,
respectivamente, a péptidos y pirazolinonas, y se publicaron,
respectivamente, el 12 de agosto de 1986 y el 5 de noviembre de
1991. También se les menciona en las siguientes: solicitud de la
patente del PCT PCT/IB95/00439, la cual designa los Estados Unidos y
se presentó el 6 de junio de 1995; solicitud de la patente del PCT
PCT/IB95/00373, la cual designa los Estados Unidos y se presentó el
18 de mayo de 1995; solicitud de la patente de EE.UU. 08/448.539, la
cual se presentó en el PCT el 12 de noviembre de 1993 y entró en la
fase nacional de EE.UU. el 14 de junio de 1995; solicitud de la
patente de EE.UU. 08/481.413, la cual se presentó en el PCT el 26
de noviembre de 1993 y entró en la fase nacional de EE.UU. el 24 de
julio de 1995; solicitud de la patente de EE.UU. 08/254.820, la cual
se presentó el 19 de abril de 1995. Todas las patentes y
solicitudes de patentes anteriores se incorporan en esta memoria
descriptiva como referencia en su totalidad.
La importancia de los antagonistas de CRF se
discute en la bibliografía, por ejemplo, tal y como se
discute en la solicitud de la patente de EE.UU. 5.063.245, la cual
se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia en su
totalidad. Se encuentra un resumen reciente de las diferentes
actividades que poseen los antagonistas de CRF en M. J. Owens et
al., Pharm. Rev., Vol. 43, páginas 425 a 473
(1991), que se incorpora también en esta memoria descriptiva como
referencia. En base a la investigación que se describe en estas dos
y en otras referencias, los antagonistas de CRF son efectivos en el
tratamiento de un amplio intervalo de enfermedades relacionadas con
el estrés, como por ejemplo la depresión, ansiedad, dolor de
cabeza, síndrome del intestino irritable, enfermedades
inflamatorias, inmunosupresión, enfermedad de Alzheimer,
enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa, estrés
hemorrágico, síntomas de abstinencia de droga y alcohol, adicción a
las drogas, infertilidad, traumatismo en la cabeza, apoplejía e
infecciones inducidas por estrés en humanos y animales.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula
o a una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, en la
que
las líneas discontinuas representan dobles
enlaces opcionales;
A es nitrógeno o CR^{7};
B es -N^{1}R^{2}R^{2},
-CR^{1}R^{2}R^{10}, -C(=CR^{2}R^{11})R^{1},
-NHCR^{1}R^{2}2R^{10}, -OCR^{1}R^{2}R^{10},
-SCR^{1}R^{2}R^{10}, -CR^{2}R^{10}NHR^{1},
-CR^{2}R^{10}
OR^{1}, -CR^{2}R^{10}SR^{1} o -COR^{2};
OR^{1}, -CR^{2}R^{10}SR^{1} o -COR^{2};
D es nitrógeno y se une por un enlace sencillo a
todos los átomos a los que está unido;
E es nitrógeno, CH o carbono;
F es oxígeno, azufre, CHR^{4} o NR^{4} cuando
se une por un enlace sencillo a E, y F es nitrógeno o CR^{4}
cuando se une por un doble enlace a E;
G, cuando se une por un enlace sencillo a E, es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
-S(alquilo C_{1}-C_{4}),
-O(alquilo C_{1}-C_{4}), NH_{2,}
-NH(alquilo C_{1} -C_{4}) o -N(alquil
C_{1}-C_{2})(alquilo
C_{1}-C_{4}), pudiéndose sustituir opcionalmente
cada uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{4} de G
con un grupo hidroxi, -O(alquilo
C_{1}-C_{2}) o fluoro; G, cuando se une por un
doble enlace a E, es oxígeno, azufre o NH; y G falta cuando E es
nitrógeno y se une por un doble enlace a D o F;
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
dos sustituyentes R^{8} seleccionados independientemente a
partir de hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, CF_{3},
-C(=O)O-alquilo(C_{1}-C_{4}),
- OC(=O) (alquilo
C_{1}-C_{4}),-OC(=O)N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquilo
C_{1}-C_{2}), -NHCO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -OOH, -COO (alquilo
C_{1}-C_{4}),-CONH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -CON(alquil
C_{1}-C_{4})(alquilo
C_{1}-C_{2}), -S(alquilo
C_{1}-C_{4}), -CN, -NO_{2}, -SO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO_{2}NH(alquilo
C_{1}-C_{4}) y -SO_{2}N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquilo
C_{1}-C_{2}), pudiendo contener opcionalmente
cada uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{4} en
los grupos R^{1} uno o dos dobles o triples enlaces;
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{12}, el cual puede contener
opcionalmente de uno a tres dobles o triples enlaces, arilo o
(alquilen C_{1}-C_{4})arilo, en el que
dicho arilo y el resto arilo de dicho (alquilen
C_{1}-C_{4})arilo se selecciona a partir
de fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo,
pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo,
benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo,
pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o (alquilen C_{1}
-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), en los que
uno o dos de los átomos de carbono de dicho cicloalquilo y los
restos de cicloalquilo de 5 a 8 miembros de dicho (alquilen
C_{1}-C_{6})(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}) se pueden reemplazar opcional e
independientemente por un átomo de oxígeno o de azufre o por
NZ^{2}, seleccionándose Z^{2} a partir de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, bencilo y alcanoílo
C_{1}-C_{4}, y pudiéndose sustituir
opcionalmente cada uno de los grupos R^{2} anteriores con de uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir de
cloro, fluoro, hidroxi y alquilo C_{1}-C_{4}, o
con un sustituyente seleccionado a partir de bromo, yodo, alcoxi
C_{1}-C_{6},
-OC(=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -OC(=O)N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1} -C_{2}), -S(alquilo C_{1}-C_{4}), amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{2}),-N(alquil C_{1}-C_{2})(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquil C_{1}-C_{4})-CO(alquilo C_{1}-C_{4}),-NHCO (alquilo C_{1}-C_{4}),-OOH, -COO(alquilo C_{1}-C_{4}), -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}),-CON(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -SH, -CN, -NO2, -SO(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}) y -SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2});
-OC(=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -OC(=O)N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1} -C_{2}), -S(alquilo C_{1}-C_{4}), amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{2}),-N(alquil C_{1}-C_{2})(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquil C_{1}-C_{4})-CO(alquilo C_{1}-C_{4}),-NHCO (alquilo C_{1}-C_{4}),-OOH, -COO(alquilo C_{1}-C_{4}), -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}),-CON(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -SH, -CN, -NO2, -SO(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}) y -SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2});
-NR^{1}R^{2} puede formar un anillo
carbocíclico saturado de 3 a 8 miembros que puede contener
opcionalmente de uno a tres dobles enlaces y en el que uno o dos
átomos de carbono del anillo de tales anillos de 5 a 8 miembros se
pueden reemplazar opcional e independientemente por un átomo de
oxígeno o de azufre o por NZ^{3}, siendo Z^{3} hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o alcanoílo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, cloro, fluoro, bromo, yodo, -CN,
-S(alquilo C_{1}-C_{4}) o
-SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
pudiéndose sustituir opcionalmente cada uno de los restos (alquilo
C_{1}-C_{4}) en los grupos R^{3} anteriores
con un sustituyente R^{9} seleccionado a partir de hidroxi,
fluoro y (alcoxi C_{1}-C_{2});
cada R^{4} es, independientemente, hidrógeno,
(alquilo C_{1}-C_{6}), fluoro, cloro, bromo,
yodo, hidroxi, ciano, amino, nitro, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquilo
C_{1}-C_{2}), -S(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}), -CO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -C(=O)H o
-C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{4}),
pudiendo contener opcionalmente cada uno de los restos (alquilo
C_{1}-C_{6}) y (alquilo
C_{1}-C_{4}) en los grupos R^{4}
anteriores uno o dos dobles o triples enlaces y se pueden sustituir
opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente a partir de hidroxi, amino, alcoxi
C_{1}-C_{3}, dimetilamino, metilamino,
etilamino, -NHC(=O)CH_{3}, fluoro, cloro, tioalquilo
C_{1}-C_{3}, -CN, -COOH,
-C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{4}),
-C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}) y –NO_{2};
R^{5} es fenilo, naftilo, tienilo,
benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, furanilo,
benzofuranilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxatiazolilo,
bencimidazolilo, indolilo, benzoxazolilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, puediéndose reemplazar opcional e
independientemente uno o dos de los átomos de carbono de dichos
anillos de cicloalquilo que contienen al menos 5 miembros en el
anillo, por un átomo de oxígeno o azufre o por NZ^{4}, siendo
Z^{4} hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o
bencilo; y en el que cada uno de los grupos R^{5} anteriores
se sustituye con de uno a tres sustituyentes R^{12} pudiéndose
seleccionar, independientemente, de uno a tres de dichos
sustituyentes a partir de cloro, alquilo
C_{1}-C_{6} y -O(alquilo
C_{1}-C_{6}) y uno de dichos sustituyentes se
puede seleccionar a partir de bromo, yodo, formilo, -CN, -CF_{3},
-NO_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}- C_{4}),
-N(alquil C_{1}-C_{2}) (alquilo
C_{1}-C_{6}), -C(=O)O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -C(=O)(alquilo
C_{1}-C_{4}), -COOH, -SO_{2}NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquil
C_{1}-C_{2}) (alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO_{2}NH2,
-NHSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
-S(alquilo C_{1}-C_{6}) y
-SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), y en el
que cada uno de los restos alquilo C_{1}-C_{4}
y alquilo C_{1}-C_{6} en los grupos R^{5}
anteriores se puede sustituir opcionalmente con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente a partir de fluoro,
hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y acetilo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo (por ejemplo, cloro,
fluoro, yodo o bromo), hidroxi, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCF_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}OH o -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{2});
-C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCF_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}OH o -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{2});
R^{10} es hidrógeno, hidroxi, metoxi o
fluoro;
R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y
\newpage
Z es NH, oxígeno, azufre, -N(alquilo
C_{1}-C_{4}), -NC(=O)(alquilo
C_{1}-C_{2}), NC(=O)O(alquilo
C_{1}-C_{2}) o CR^{13}R^{14} seleccionándose
independientemente R^{13} y R^{14} a partir de hidrógeno,
trifluorometilo y metilo, con la excepción de que uno de R^{13}
y R^{14} puede ser ciano;
con la condición de que: (a) en los anillos de 5
miembros de estructura I no pueden darse dos dobles enlaces
adyacentes uno de otro; y (b) cuando R^{4} se une a nitrógeno, no
es halo, ciano o nitro.
Los siguientes son ejemplos de realizaciones de
fórmula I más específicas, en los que A, B, G, Z, R^{3}, R^{4}
y R^{5} se definen tal y como anteriormente, X es NR^{4}, O, S
o CR^{4} y R^{25} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o CF_{3}.
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o
más centros quirales y, por lo tanto, pueden dar lugar a diferentes
formas isoméricas. La invención incluye todos los estereoisómeros y
diastereómeros de tales compuestos de fórmula I, incluyendo mezclas
racémicas y ópticamente activas de los mismos.
Esta invención se refiere también a sales de
adición de ácido y de base farmacéuticamente aceptables de
compuestos de la fórmula I. Ejemplos de tales sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables son las sales de ácido
clorhídrico, ácido \rho-toluensulfónico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido
salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido tartárico, ácido
di-\rho-toluoiltartárico, y de
ácido mandélico. Ejemplos de tale sales de adición de base
farmacéuticamente aceptables son las sales de los metales alcalinos
y de metales alcalinotérreos.
Realizaciones más específicas de esta invención
incluyen compuestos de la fórmula I anterior en la que: R^{1} es
alquilo C_{1}-C_{6}, el cual se puede sustituir
opcionalmente con un grupo hidroxi, fluoro, CF_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{4} y puede contener opcionalmente un
doble o triple enlace; y R^{2} es bencilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, el cual puede contener
opcionalmente un doble o triple enlace, pudiéndose sustituir
opcionalmente dichos restos alquilo C_{1}-C_{6}
y fenilo de dicho bencilo con un grupo fluoro, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{2} o cloro.
Otras realizaciones más específicas de la
invención incluyen compuestos de fórmula I, en la que R^{3} es
metilo, etilo, cloro o metoxi; R^{4} es metilo, etilo o
trifluorometilo; G es hidrógeno, metilo, etilo, o E=G es C=O, C=S;
R^{5} es fenilo, piridilo, pirimidilo, el cual se sustituye con
más de dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir
de alquilo C_{1}-C_{4}, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), (alquil
C_{1}-C_{4})O(alquilo
C_{1}-C_{4}), CF_{3}, OCF_{3}, -CHO,
(alquilo C_{1}-C_{4})-OH, CN,
CI, F, Br, I y NO_{2}, pudiendo contener opcionalmente cada uno de
los grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) anteriores un
doble o triple enlace.
Otras realizaciones más específicas de la
invención incluyen compuestos de la fórmula I, en la que A es N, CH
o CMe.
Los ejemplos de compuestos preferidos de esta
invención son:
2,5,6-trimetil-7-(1-propilbutil)-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona;
9-(1-etilpropil)-2-metil-6-(2,4,6-trimetilfenilamino)-7,9-dihidro-purin-8-ona;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona;
y
1-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona.
Son ejemplos de otros compuestos de esta
invención:
[1-(1-etilpropil)-2,6-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il]-(2,4,6-trimetilfenil)amina;
[1-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il]-(2,4,6-trimetilfenil)amina;
[1-(1-etilpropil)-6-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il]-(2,4,6-trimetilfenil)-
amina;
[1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
[1-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
[1-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-1H-pirazolo-[4,3-c]piridin-4-il]-(2,4,6-trimetilfenil)amina;
[1-(1-etilpropil)-6-metil-1H-pirazolo-[4,3-c]piridin-4-il]-(2,4,6-trimetilfenil)-amina;
N3,N3-dietil-[5-metil-N7-(2,4,6-trimetilfenil)-isoxazolo[5,4-c]piridin-3,7-diamina;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilsulfanil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
3-(1-etilpropil)-1,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilbencil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina;
3-(1-etilpropil)-1,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilbencil)-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
5-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-1-(2,4,6-trimetilfenoxi)-pirrolo[1,2-c]piridina;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
[1-(etilpropil)-3,7-dimetil-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)amina
7-Bromo-1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo
[4,5-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-6,7-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-ona;
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-2-ilamina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-ona;
1-(1-Etil-propil)-3,3,6-trimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-ona;
1-(1-Etil-propil)-3,3,6-trimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-2-metoxi-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
[1-(1-Etil-propil)-6-metil-1H-[1,2,3-triazolo][4,5-c]piridin-4-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina;
4-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1-(1-etil-propil)-6-metil-1H-oxazolo[5,4-c]piridin-2-ona;
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-oxazolo[5,4-c]piridin-2-ona;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-i-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-t-butil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-etil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-trifluoro-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-metoximetil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-hidroximetil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-formil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2,4-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-cloro-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
2-[4-(4-Cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-butan-1-ol;
2-[4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-butan-1-ol;
2-[4-(4-i-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-butan-1-ol;
2-[4-(4-Etil-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-butan-1-ol;
2-[4-(4-trifluorometil-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-butan-1-ol;
2-[4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-butan-1-ol;
Cada vez que se hace referencia en esta memoria
descriptiva a un alquilo C_{1}-C_{6}, quiere
decir un alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos
de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, isopropilo,
t-butilo o hexilo.
Siempre y cuando R^{2} o R^{5} sea un grupo
heterocíclico, la unión del grupo es a través de un átomo de
carbono.
Cada vez que se hace referencia en esta memoria
descriptiva a un alquilo C_{1}-C_{4} o a un
alquilo C_{1}-C_{6}, los cuales "pueden
contener un doble o un triple enlace" en las definiciones de
R^{1} o R^{4}, se entiende que al menos están presentes dos
átomos de carbono en el alquilo para un doble o triple enlace.
Cada vez que se hace referencia en esta memoria
descriptiva a halo o halógeno, quiere decir fluoro, cloro, bromo o
yodo, a menos que se indique de otra forma.
Esta invención se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de (a) un
trastorno, cuyo tratamiento se puede llevar a cabo o favorecer por
antagonistas de CRF, incluyendo pero que no se limita a trastornos
inducidos o favorecidos por CRF, o (b) un trastorno seleccionado a
partir de trastornos inflamatorios como por ejemplo la artritis
reumatoide y la osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias;
trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno
obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés
postraumáutico; trastornos del sueño inducidos por estrés;
percepción del dolor como por ejemplo fibromialgia; trastornos del
humor como por ejemplo depresión, incluyendo depresión mayor,
depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión
inducida por abuso en niños y depresión posparto; distemia;
trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; dolor de
cabeza inducido por estrés; cáncer; infecciones por el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas como
por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson
y la enfermedad de Hungtinton; trastornos gastrointestinales como
por ejemplo úlceras, síndrome del intestino irritable, enfermedad
de Crohn, colon espástico, diarrea e hipersensibilidad
postoperatoria del íleon y del colon asociada con molestias
psicopatológicas o estrés; trastornos de la alimentación como por
ejemplo la anorexia y la bulimia nerviosa; estrés hemorrágico;
dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias
del alcohol, cocaína, heroína, benzodiazepinas, u otras drogas);
síntomas de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos
inducidos por estrés; síndrome Euthyroid Enfermo; síndrome de
hormona antidiarrética inapropiada (ADH); obesidad; infertilidad;
traumatismos en la cabeza; traumatismos en la médula espinal; daño
neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral, como por
ejemplo isquemia cerebral hipocámpica); daño neuronal excitotóxico;
epilepsia; trastornos cardiovasculares y relacionados con el
corazón incluyendo hipertensión, taquicardia e insuficiencia
cardíaca congestiva; apoplejía; disfunciones inmunes incluyendo
disfunciones inmunes inducidas por estrés (por ejemplo,
fiebres inducidas por estrés, síndrome de estrés porcino, fiebre del
envío de los bóvidos, fibrilación paroxismal equina y disfunciones
inducidas por confinamiento en pollos, estrés al esquilado en
ovejas o estrés relacionado con la interacción ser
humano-animal en perros); espasmos musculares;
incontinencia urinaria; demencia senil del tipo de la de Alzheimer;
demencia multiinfato, esclerosis lateral amiotrófica; osteoporosis;
enanismo psicosocial; e hipoglucemia en mamíferos, incluyendo en el
ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la
fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es
eficaz en el tratamiento o prevención de tal trastorno, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a una
composición farmacéutica para la prevención o nacimientos
prematuros en mamíferos, incluyendo seres humanos, que comprende una
cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la
prevención de tal trastorno, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención incluye además el uso de un
compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de (a) un trastorno, cuyo tratamiento se puede llevar a cabo o
favorecer por antagonistas de CRF, incluyendo pero no limitado a
trastornos inducidos o favorecidos por CRF, o (b) un trastorno
seleccionado a partir de trastornos inflamatorios como por ejemplo
la artritis reumatoide y la osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y
alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias;
trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés
postraumáutico; trastornos del sueño inducidos por estrés;
percepción del dolor como por ejemplo fibromialgia; trastornos de
humor como por ejemplo depresión, incluyendo depresión mayor,
depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión
inducida por abuso en niños y depresión posparto; distemia;
trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; dolor de
cabeza inducido por estrés; cáncer; infecciones por el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas como
por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson
y la enfermedad de Hungtinton; trastornos gastrointestinales como
por ejemplo úlceras, síndrome del intestino irritable, enfermedad
de Crohn, colon espastico, diarrea e hipersensibilidad
postoperatoria del íleon y del colon asociada con molestias
psicopatológicas o estrés; trastornos de la alimentación como por
ejemplo la anorexia y la bulimia nerviosa; estrés hemorrágico;
dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias
de alcohol, cocaína, heroína, benzodiazepinas, u otras drogas);
síntomas de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos
inducidos por estrés; síndrome Euthyroid Enfermo; síndrome de
hormona antidiarrética inapropiada (ADH); obesidad; infertilidad;
traumatismo en la cabeza; traumatismo en la médula espinal; daño
neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral, como por
ejemplo isquemia cerebral hipocámpica); daño neuronal
excitotóxico; epilepsia; trastornos cardiovasculares y relacionados
con el corazón incluyendo hipertensión, taquicardia e insuficiencia
cardíaca congestiva; apoplejía; disfunciones inmunes incluyendo
disfunciones inmunes inducidas por estrés (por ejemplo,
fiebres inducidas por estrés, síndrome de estrés porcino, fiebre del
envío de los bóvidos, fibrilación paroxismal equina y disfunciones
inducidas por confinamiento en pollos, estrés al esquilado en
ovejas o estrés relacionado con la interacción ser
humano-animal en perros); espasmos musculares;
incontinencia urinaria; demencia senil del tipo de la de Alzheimer;
demencia multiinfarto, esclerosis lateral amiotrófica; osteoporosis;
enanismo psicosocial; e hipoglucemia en mamíferos, incluyendo en el
ser humano.
Los siguientes compuestos que tienen las fórmulas
IV, V y VI son útiles como materiales de partida e intermedios en la
síntesis de compuestos de la fórmula I.
\newpage
En los compuestos anteriores de fórmulas IV, V y
VI, R^{19} es alquilo (C_{1}-C_{4}),
fluoro, cloro, bromo o yodo, T es cloro, bromo, yodo, -OCOCF_{3} o
-OSO_{2}CF_{3}, M es T o ZR^{5}, R^{22} es OH o
NH_{2}, P es NH, CHCN o CHCOO(alquilo
C_{1}-C_{4}), Q es -NH_{2},
-CH_{2}COO(alquilo C_{1}-C_{4}),
-CH_{2}CN, -OH o -SH, V y W son C, y A, B, D, E, F y G se definen
como anteriormente.
Los procedimientos para preparar los compuestos y
composiciones de esta invención se describen posteriormente. En la
discusión y en los esquemas de reacción que siguen, de R^{1} a
R^{5}, de R^{7} a R^{14}, R^{19}, R^{25}, A, B, D, E, F,
G, X, las líneas discontinuas y las fórmulas estructurales I, II,
III, IV, V y VI, a menos que se indique de otra forma, se definen
como anteriormente.
Esquema
I
\newpage
Esquema
2
\newpage
Esquema
4
Esquema
6
R^{23}= -CN, -CONH_{2} o
-COO(alquiloC_{1}-C_{4});
Y = N o C-G
Esquema
7
\newpage
Esquema
8
Los compuestos de fórmula I en la que R^{3} es
alquilo C_{1}-C_{4}, fluoro, cloro, bromo o
yodo (de aquí en adelante R^{19}) se pueden preparar por reacción
de un compuesto de fórmula IV, en la que T es Cl, Br, I,
-O-COCF_{3}, -OSO_{2}CF_{3}, V y W son C y A,
T, D, E, F y G se definen como anteriormente con referencia a la
fórmula I, con un compuesto de fórmula R^{5}ZH, siendo Z y
R^{5} tal y como se han definido anteriormente. Esta reacción
generalmente se lleva a cabo con o sin un disolvente, en presencia
de una base, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 270ºC y a una presión entre 10^{5} Pa y 20,4 x
10^{5} Pa. Los disolventes adecuados incluyen disolventes
orgánicos como por ejemplo tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo,
dimetilsulfóxido (DMSO), acetona, alcoholes
C_{2}-C_{15}, cloroformo, dioxano, clorobenceno,
benceno, tolueno, xileno, sulfolano, piridina, quinolina,
2,4,6-trimetilpiridina, acetamida,
dialquil(C_{1}-C_{2}) acetamida o
1-metil-2-pirrolidina
(NMP).
Cuando Z es NH, se puede usar un exceso de
R^{5}ZH como reactivo y como base. Ejemplos de bases diferentes
de R^{5}ZH que se pueden usar incluyen carbonato de potasio,
hidruro de sodio, hidruro de potasio,
alcóxidos(C_{1}-C_{4}) de sodio,
alcóxidos(C_{1}-C_{4}) de potasio, sodio,
amida sódica,
tri-[alquil(C_{1}-C_{6})]aminas,
compuestos de organolitio o de organosodio como por ejemplo
n-butillitio, s-butillitio,
t-butillitio, diisopropilamida de litio,
bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de
sodio o bis(trimetilsilil)amida de sodio y bases
organometálicas como por ejemplo los reactivos de Grignard. Esta
reacción generalmente se lleva a cabo en un disolvente apropiado
(por ejemplo, THF, dioxano, sulfolano, DMSO o NMP, con o sin
un catalizador adicional como por ejemplo haluro, óxido o sulfato
de cobre (por ejemplo, CuI, CuBr, Cu_{2}O, CuCl,
CuSO_{4}, CuI_{2}, CuBr_{2}, CuCl_{2} o Cu(O)), una
sal de Pd(0) como por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(Pd(PPH3)4), una sal de Pd (II) como por ejemplo
diacetato de paladio (Pd(AcO)_{2}) o racémico o
(R)- o
(S)-2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo
(BINAP), a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente
a aproximadamente 270ºC.
Cuando Z es O o S, se puede usar una base que sea
capaz de desprotonar a R^{5}ZH, como por ejemplo carbonato de
potasio, carbonato de sodio, sodio, amida sódica, un hidruro de
metal alcalino como por ejemplo hidruro de sodio o de potasio, un
alcóxido C_{1}-C_{4} de sodio, un alcóxido
C_{1}-C_{4} de potasio, amida sódica, una
tri-(alquil C_{1}-C_{6}) amina o una base
organometálica como por ejemplo n-butillitio,
s-butillitio, t-butillitio,
diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de
litio, diisopropilamida de sodio o
bis(trimetilsilil)amida de sodio. La temperatura de
reacción puede variar de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 180ºC
y es preferiblemente de aproximadamente 50ºC a aproximadamente
140ºC. Los disolventes adecuados incluyen DMSO, THF, sulfolano,
dioxano y NMP.
Cuando Z es CHCN o CHCOO(alquilo
C_{1}-C_{4}), se puede usar una base que sea
capaz de desprotonar a R^{5}ZH, como por ejemplo un hidruro de
metal alcalino (por ejemplo, hidruro de sodio o de potasio),
un alcóxido C_{1}-C_{4} de sodio o una base
organometálica como por ejemplo n-butillitio,
s-butillitio, t-butillitio,
diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de
litio, diisopropilamida de sodio o
bis(trimetilsilil)amida de sodio, en un disolvente
apropiado, por ejemplo, un disolvente seleccionado a partir
de THF, DMSO, dioxano, cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}),
cloroformo (CHCl_{3}), tolueno, xileno, benceno y alcanoles
C_{1}-C_{6}.
Los compuestos de la fórmula I en la que Z es
CR^{13}CN, CHR^{13}, N(alquilo
C_{1}-C_{4}), NC(=O)(alquilo
C_{1}-C_{2}) y NC(=O)O(alquilo
C_{1}-C_{2}) se pueden preparar tal y como se
describe posteriormente, usando los procedimientos que se conocen
bien en la técnica.
Cuando Z es CR^{13}CN, los compuestos de la
fórmula I se pueden preparar por reacción de los compuestos
correspondientes en los que Z es CHCN con una base como por ejemplo
un hidruro de metal alcalino como por ejemplo hidruro de sodio o de
potasio, n-butillitio, s-butillitio,
t-butillitio, diisopropilamida de litio,
bis(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de
sodio, seguido de la reacción con un compuesto de la fórmula
R^{13}L, en la que L es un grupo saliente como por ejemplo I, Br,
Cl, mesilato (MsO) o tosilato (TsO).
Los compuestos de la fórmula I en la que Z es
CHR^{13} se pueden preparar por hidrólisis ácida (usando, por
ejemplo, ácido fosfórico al 85%) de los compuestos
correspondientes en los que Z es CR^{13}CN, seguido de una
descarboxilación al calentar. Una alquilación adicional en
presencia de base y de un compuesto de la fórmula R^{14}L, en la
que L es tal y como se ha definido anteriormente, dará los
compuestos correspondientes de fórmulas I, II y III, en las que Z
es CR^{13}R^{14}.
Cuando Z es N(alquilo
C_{1}-C_{4}), los compuestos de la fórmula I se
pueden preparar por reacción de los compuestos correspondientes en
los que Z es NH con una base, seguido de la reacción con un
compuesto de la fórmula (alquilo
C_{1}-C_{4})-L, en la que L se define como anteriormente. Se pueden usar también bases como por ejemplo diisopropilamida de litio,bis(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de sodio.
C_{1}-C_{4})-L, en la que L se define como anteriormente. Se pueden usar también bases como por ejemplo diisopropilamida de litio,bis(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de sodio.
Cuando Z es NC(=O)(alquilo
C_{1}-C_{2}) y NC(=O)O(alquilo
C_{1}-C_{2}), los compuestos de la fórmula I se
pueden preparar por reacción de los compuestos correspondientes en
los que Z es NH con un compuesto de la fórmula [(alquil
C_{1}-C_{2})-C(=O)]_{2}O,
(alquil C_{1}-C_{2})-C(=O)(Cl) o
(alquil
C_{1}-C_{2})-O-C(=O)(Cl)
en presencia de base como por ejemplo una tri(alquil
C_{1}-C_{2}) amina o piridina.
Los compuestos de fórmula I en la que Z y R^{5}
son tal y como se definen con referencia a la fórmula I anterior y
R^{3} es -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) -S-(alquilo
C_{1}-C_{4}) (de aquí en adelante R^{20}), se
pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes
de fórmula I en la que R^{3} es cloro, bromo, TsO o yodo, con un
nucleófilo de fórmula R^{20}H en la que R^{20}H es un alcanol o
un alcanotiol, opcionalmente en presencia de una base orgánica o
inorgánica. Las bases adecuadas incluyen sodio, hidruro de sodio,
hidruro de potasio, diisopropilamida de litio,
bis(trimetilsilil)amida de litio y diisopropilamida
de sodio.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{3} es
fluoro se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos
correspondientes en los que R^{3} es cloro, bromo, yodo,
-OCOCF_{3} o -OSO_{2}CF_{3} con fluoruro de tetrabutilamonio,
fluoruro de potasio u otros agentes de tipo fluoruro, usando
procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los
compuestos de fórmula I en la que R^{3} es CN se pueden preparar
haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmulas I,
II o III, en las que R^{3} es cloro, bromo, yodo, -OCOCF_{3} o
-OSO_{2}CF_{3} con cianuro de sodio, cianuro de potasio,
cianuro de cobre u otros agentes de tipo cianuro, usando
procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Cuando R^{22} es OH, los compuestos de fórmula
IV se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula V. Cuando T
es Cl, el compuesto de fórmula IV se puede prepara calentando un
compuesto de fórmula V con un exceso de POCl_{3},
POCl_{3}/PCl_{5} o PCl_{5} a una temperatura de
aproximadamente 80ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a
aproximadamente la temperatura de reflujo. Cuando T es Cl, Br o I,
el compuesto de fórmula IV se puede preparar haciendo reaccionar el
compuesto correspondiente de fórmula IV en la que T es –OCOCF_{3}
o -OSO_{2}CF_{3}, preferiblemente -OSO_{2}CF_{3}, con un
haluro de sodio, potasio o litio en un disolvente adecuado como por
ejemplo sulfolano, DMSO o
1-metil-2-pirrolidinona.
Los compuestos de fórmula IV en los que T es -OCOCF_{3} o
-OSO_{2}CF_{3} se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula V con (CF_{3}CO) _{2}O,
(CF_{3}SO_{2})2O, CF_{3}SO_{2}Cl o CF_{3}COCl, con
o sin una base. Bases adecuadas incluyen tri-(alquil
C_{1}-C_{6})aminas y carbonatos de sodio
y de potasio. Cuando R^{3} es cloro, bromo, yodo, -OCOCF_{3} o
-OSO_{2}CF_{3}, es preferible que R^{3} y T sean iguales.
Cuando R^{22} es NH_{2}, los compuestos de la
fórmula IV se pueden prepara haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula V con un compuesto de la fórmula (alquil
C_{1}-C_{4})-O-N=O
y un haluro de cobre (II) en un disolvente apropiado como por
ejemplo acetonitrilo, acetona, tolueno, cloruro de metileno o
dicloroetano, a una temperatura de aproximadamente temperatura
ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Esta reacción
se lleva a cabo preferiblemente en acetonitrilo a temperatura de
reflujo.
De forma alternativa, tal y como se muestra en el
Esquema 1, los compuestos de las fórmulas I-A,
I-C y I-D se pueden preparar a
partir de los compuestos de la fórmula VI-A. En
referencia al Esquema 1, la reacción de un compuesto de la fórmula
VI-A (en la que M es T o ZR^{5}, T es Cl, Br, I,
TsO o -OCOCF_{3}, X es O, NH, NR^{4} o S y A, B y R^{19} se
definen como anteriormente) con fosgeno o su equivalente (por
ejemplo, difosgeno o trifosgeno), tiofosgeno o CNBr, en
presencia de una base como por ejemplo tri(alquil
C_{1}-C_{4}) amina hidruro de sodio, en un
disolvente apropiado (por ejemplo, cloruro de metileno,
cloroformo o THF) en presencia de una tri(alquil
C_{1}-C_{4}) amina, dará los compuestos de la
fórmula IV-A en la que M es T y G es O, S o NH, o
los compuestos correspondientes de la fórmula I-A
en la que M es ZR^{5}. Los compuestos de fórmula
I-C y IV-C se pueden preparar
calentando compuestos de fórmula VI-A con un
compuesto de la fórmula (alquil
C_{1}-C_{4})-C-[O(alquilo
C_{1}-C_{2})]_{3} o HC[O-(alquilo
C_{1}-C_{2})]_{3} en presencia de una
cantidad catalítica de ácido (por ejemplo,
p-toluensulfónico, ácido sulfúrico concentrado o
cloruro de hidrógeno gaseoso), en un disolvente apropiado como por
ejemplo tolueno, benceno o xileno, en una trampa Decano - rígida.
Los compuestos de la fórmula I-D en la que G es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} se pueden
preparar calentando un compuesto de la fórmula GCHO o
GH(MeO) _{2} en presencia de un catalizador ácido. La
alquilación de compuestos de la fórmula I-A o
I-D, en la que X es NH con un compuesto de la
fórmula R^{4}L, en la que L es un grupo saliente, tal y como se
ha definido anteriormente, o en la que R^{4}L es
(C_{1}-C_{4})_{2}SO_{2}, en presencia
de una base que es capaz de desprotonar a NH como por ejemplo
hidruro de sodio o butillitio, da el derivado alquilado
correspondiente de la fórmula I-B o
I-E, respectivamente. Los compuestos de fórmulas
IV-A, IV-B, IV-C,
IV-D y IV-E, en las que M es T,
pueden convertirse a los compuestos correspondientes de las fórmulas
I-A a I-E, en las que M es ZR^{5}
por los procedimientos descritos anteriormente para convertir
compuestos de la fórmula IV en compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I-F
se pueden preparar, tal y como se ilustra en el Esquema 2, haciendo
reaccionar los compuestos correspondientes de la fórmula
VI-B (en la que M, X, A, B y R^{19} se definen
como en el párrafo anterior) con una base que es capaz de
desprotonar a NH (como por ejemplo hidruro de sodio, hidruro de
potasio o una base organometálica como por ejemplo diisopropilamida
de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio o
diisopropilamida de sodio) en un disolvente apropiado, por
ejemplo, un disolvente seleccionado a partir de THF, dioxano,
DMSO, benceno, tolueno, cloruro de metileno y cloroformo. De forma
alternativa, el calentamiento de un compuesto de la fórmula
VI-B en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, ácido fosfórico acuoso, ácido sulfúrico concentrado o cloruro de hidrógeno gaseoso), en un disolvente apropiado como por ejemplo tolueno, benceno o xileno, dará el compuesto correspondiente de fórmula I-F. La alquilación de compuestos de fórmula I-F con un compuesto de la fórmula R^{4}L, tal y como se ha definido anteriormente, en presencia de una base como por ejemplo hidruro de sodio, hidruro de potasio, o una base organometálica como por ejemplo diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de sodio, en un disolvente apropiado como por ejemplo THF o dioxano, da los compuestos correspondientes de fórmula I-H.
VI-B en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, ácido fosfórico acuoso, ácido sulfúrico concentrado o cloruro de hidrógeno gaseoso), en un disolvente apropiado como por ejemplo tolueno, benceno o xileno, dará el compuesto correspondiente de fórmula I-F. La alquilación de compuestos de fórmula I-F con un compuesto de la fórmula R^{4}L, tal y como se ha definido anteriormente, en presencia de una base como por ejemplo hidruro de sodio, hidruro de potasio, o una base organometálica como por ejemplo diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de sodio, en un disolvente apropiado como por ejemplo THF o dioxano, da los compuestos correspondientes de fórmula I-H.
Los compuestos de la fórmula I-J
en la que G es cloro o triflato se pueden preparar calentando los
compuestos correspondientes de fórmula I-H con
POCl_{3}, con o sin PCl_{5} o (Tf) _{2}O (siendo Tf
triflato), respectivamente. El desplazamiento del grupo cloro o TfO
de un compuesto de fórmula I-G con un nucleófilo
dará el compuesto correspondiente de fórmula I-J en
la que G se define para la fórmula I. Los compuestos de la fórmula
I-G en la que G es S se pueden preparar haciendo
reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula
I-F con el reactivo de Lawessen o P_{4}S_{10}.
Los compuestos de la fórmula I-J en la que G es H
se pueden preparar por reducción de los compuestos correspondientes
de fórmula I-F o I-H con hidruro de
aluminio y litio (LiAlH_{4}) o complejo de metilsulfuro de borano
(BH_{3}.DMS), seguido de hidrólisis ácida. La adición de
organometálicos (usando, por ejemplo, GLi, GMgBr o GMgI),
seguido de hidrólisis ácida, empleando procedimientos bien
conocidos en la técnica, proporcionará compuestos de fórmula
I-J en la que G es alquilo
(C_{1}-C_{4})
La desprotonación de I-H con una
base como por ejemplo NaH en HMPA, seguido de la parada de la
reacción con un (alquil
C_{1}-C_{4})_{2}SO_{2} o alquilo
C_{1}-C_{4} que contiene un electrófilo, dará un
compuesto de fórmula I-J en la que G es O-( alquilo
C_{1}-C_{4}).
Los compuestos de la fórmula I-P
se pueden preparar, tal y como se muestra en el Esquema 4, haciendo
reaccionar compuestos de la fórmula VI-D con nitrito
de sodio en bromuro de hidrógeno al 48%, en presencia de bromuro de
cobre o bromo, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferiblemente, la
reacción se lleva a cabo a aproximadamente 0ºC durante
aproximadamente treinta minutos, y luego a reflujo suave.
Tal y como se muestra en el esquema 6, los
compuestos de la fórmula V-N, en la que Y es N o
C-alquilo
(C_{0}-C_{4}), se pueden preparar calentando compuestos de la fórmula VIII, en la que R^{23} es CN, X es O, S, NH o N(alquilo
C_{1}-C_{4}), e Y es CH, N o C(alquilo C_{1}-C_{4}), con un compuesto de fórmula ácida (R^{24} CO) _{2}O en R^{24}COOH, a temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los compuestos formados anteriormente en los que R^{19} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o hidroxi se pueden calentar en ácido acuoso para dar compuestos de fórmula V-N. Los ácidos apropiados incluyen ácido fosfórico al 85%, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido acético. Se prefiere el ácido fosfórico al ochenta y cinco por ciento. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 150ºC.
(C_{0}-C_{4}), se pueden preparar calentando compuestos de la fórmula VIII, en la que R^{23} es CN, X es O, S, NH o N(alquilo
C_{1}-C_{4}), e Y es CH, N o C(alquilo C_{1}-C_{4}), con un compuesto de fórmula ácida (R^{24} CO) _{2}O en R^{24}COOH, a temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los compuestos formados anteriormente en los que R^{19} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o hidroxi se pueden calentar en ácido acuoso para dar compuestos de fórmula V-N. Los ácidos apropiados incluyen ácido fosfórico al 85%, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido acético. Se prefiere el ácido fosfórico al ochenta y cinco por ciento. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 150ºC.
\newpage
Los compuestos de la fórmula V-N
(en la que Y es N) se pueden preparar, tal y como se muestra en el
esquema 6, calentando compuestos de la fórmula VIII,
respectivamente, [en la que R^{23} es CONH_{2} o
COO(alquilo C_{1}-C_{4}), X es O, S, NH o
N(alquilo C_{1}-C_{4}) e Y es CH o
C(alquilo C_{1}-C_{4})], con un
compuesto de la fórmula R^{19} CONH_{2} en la que es tal y como
se ha definido anteriormente. Esta reacción se puede llevar a cabo
convenientemente en ausencia de un disolvente a temperaturas que
varían de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 250ºC.
Los compuestos de fórmula IV-O se
pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes
de fórmula IX en la que A, T, R^{19} y R^{4} se definen
como anteriormente con BNHNH_{2} en un disolvente apropiado tal y
como se muestra en el Esquema 7. Los disolventes adecuados incluyen
alcoholes C_{1}-C_{5}, acetonitrilo, tolueno,
clorobenceno, xileno, tolueno, dioxano, cloroformo y cloruro de
metileno, preferiblemente en i-propanol o
acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula I-Q
se pueden preparar tal y como se ilustra en el esquema 8. Los
compuestos de fórmula XI en la que B es CR^{1}R^{2}R^{10} o
CN, X es O, S, NH, N(alquilo
C_{1}-C_{4}), y R^{10}, A, Z, R^{5} que se
definen como anteriormente se pueden preparar haciendo reaccionar
compuestos de la fórmula X con hidroxilamina.HCl en una mezcla de
un disolvente que se selecciona a partir de alcoholes
C_{1}-C_{5}, CH_{3}CN, acetona, dioxano y
agua, con o sin acetato de sodio, a una temperatura de
aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 120ºC,
preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Los
compuestos de fórmula XI pueden hacerse reaccionar luego con un
agente apropiado que convierte el grupo hidroxi de la oxima en un
buen grupo saliente como por ejemplo
-AcO, -OCOCF_{3}, -OSO_{2}CF_{3}, -OSO_{2}CH_{3}, o -OSO_{2}C_{6}H_{5}CH_{3} (p-tosilato). Los ejemplos de tales agentes apropiados son anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, anhídrido tríflico, cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluensulfonilo. Esta reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente apropiado como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, acetona, THF o piridina, con o sin una base como por ejemplo N,N-dimetilpiridina o una tri-( alquil C_{1}-C_{8}) amina, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC. En la forma más preferible, se usa un exceso de anhídrido acético a una temperatura entre 80ºC y la temperatura de reflujo. Los compuestos resultantes pueden entonces calentarse en un disolvente apropiado como por ejemplo DMF, DMSO, sulfolano, dioxano, THF o NMP en presencia de base como por ejemplo piridina, una tri-(alquil C_{1}-C_{4}) amina o hidruro de sodio, a temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, para dar los compuestos ciclados finales de fórmula I-Q.
-AcO, -OCOCF_{3}, -OSO_{2}CF_{3}, -OSO_{2}CH_{3}, o -OSO_{2}C_{6}H_{5}CH_{3} (p-tosilato). Los ejemplos de tales agentes apropiados son anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, anhídrido tríflico, cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluensulfonilo. Esta reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente apropiado como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, acetona, THF o piridina, con o sin una base como por ejemplo N,N-dimetilpiridina o una tri-( alquil C_{1}-C_{8}) amina, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC. En la forma más preferible, se usa un exceso de anhídrido acético a una temperatura entre 80ºC y la temperatura de reflujo. Los compuestos resultantes pueden entonces calentarse en un disolvente apropiado como por ejemplo DMF, DMSO, sulfolano, dioxano, THF o NMP en presencia de base como por ejemplo piridina, una tri-(alquil C_{1}-C_{4}) amina o hidruro de sodio, a temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, para dar los compuestos ciclados finales de fórmula I-Q.
Los compuestos de fórmula I-Q en
la que B es -CN se pueden convertir en los compuestos
correspondientes en los que B es NR^{1}R^{2} o
NHCR^{1}R^{2}R^{10} usando una reacción de reordenamiento de
Curtius, tal y como se describe posteriormente. Los compuestos de
fórmula I-Q en la que B es CN se someten a
hidrólisis ácida con, por ejemplo ácido fosfórico acuoso, a
una temperatura entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 150ºC,
para generar los compuestos correspondientes en los que B es COOH.
Los compuestos de la fórmula I-Q en la que B es COOH
se pueden convertir en los compuestos correspondientes en los que B
es -NH_{2} haciendo que reaccionen con difenilfosforilazida en
alcohol t-butílico en presencia de una tri-( alquil
C_{1}-C_{4}) amina, seguida de hidrólisis ácida
usando, por ejemplo, ácido trifluoroacético, según los
procedimientos bien conocidos en la técnica. Los derivados de tipo
amino así formados, se pueden convertir también usando
procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, en los
compuestos en los que B es NR^{1}R^{2}R^{10} por medio de
una reacción de alquilación o de aminación reducción. Tal
procedimiento se describe anteriormente para formar compuestos de la
fórmula IB.
La reacción de compuestos de fórmula
I-Q en la que B es CN con un reactivo de Grignard
(por ejemplo, R^{2}MgX' en la que X' es halo) a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura
ambiente en THF, éter o dioxano, seguido de con un ácido, usando las
condiciones bien conocidas en la técnica, dará las cetonas
correspondientes de fórmula I-Q en la que B es
COR^{2}. La reducción de tales cetonas con borohidruro de sodio
en un alcohol alquílico C_{1}-C_{5} dará los
compuestos correspondientes de fórmula I-Q en la que
B es CHR^{2}OH. La alquilación de compuestos de fórmula
I-Q en la que B es CHR^{2}OH con R^{1}L (siendo
L un grupo saliente como por ejemplo halo, mesilato o tosilato) en
presencia de una base como por ejemplo hidruro de sodio o hidruro
de potasio dará los compuestos correspondientes en los que B es
CHR^{1}R^{2}. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un
disolvente apropiado,
por ejemplo, THF, dioxano, éter, tolueno o DMSO, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC, preferiblemente entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente la temperatura ambiente.
por ejemplo, THF, dioxano, éter, tolueno o DMSO, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC, preferiblemente entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente la temperatura ambiente.
Los materiales de partida e intermedios de
fórmulas IV, V, VI, VII, VIII, IX, y X están disponibles en el
mercado, conocidos en la técnica, o tienen la capacidad de ser
sintetizados usando los procedimientos descritos en la solicitud de
la patente del PCT PCT/IB95/00439, solicitud de la patente del PCT
PCT/IB95/00373, solicitud de la patente de EE.UU. 08/481.413,
solicitud de la patente de EE.UU. 08/448.539 y en la solicitud de
la patente de EE.UU. 08/254.820, todas las cuales se refieren a y se
incorporan en esta memoria descriptiva como referencia en su
totalidad anterior.
En cada una de las reacciones anteriores, la
presión no es crítica. Presiones en el intervalo de aproximadamente
0,5-20 x 10^{5} Pa son adecuadas, y se prefiere
la presión ambiente (generalmente, aproximadamente 10^{5} Pa) por
conveniencia. También para aquellas reacciones donde la temperatura
preferida varía con los compuestos particulares que han
reaccionado, no se establece temperatura preferida. Para tales
reacciones, las temperaturas preferidas para los reactantes
particulares se pueden determinar controlando la reacción con el
uso de cromatografía de capa fina o cromatografía de
gases/espectroscopía de masas.
\newpage
La preparación de otros compuestos de la fórmula
I no descritos específicamente en la sección experimental anterior
se puede llevar a cabo usando combinaciones o variaciones de las
reacciones descritas anteriormente, que quedará claro a los
expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I que son básicos
por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales
diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales
sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración
en animales, es deseable a menudo en la práctica aislar
inicialmente un compuesto de las fórmulas I, II o III de la mezcla
de reacción en forma de sal farmacéuticamente no aceptable, y luego
simplemente convertir este último compuesto en un compuesto de base
libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente
convertir esta última base libre en una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los
compuestos de la fórmula I se pueden prepara de un modo
convencional tratando una solución o suspensión de la
correspondiente base libre con un equivalente químico de un ácido
farmacéuticamente aceptable. Se pueden emplear técnicas
convencionales de concentración o cristalización para aislar las
sales. Son ácidos adecuados ilustrativos el acético, láctico,
succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico,
benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, ácidos sulfónicos como por
ejemplo metanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluensulfónico, y ácidos similares.
Los compuestos de la fórmula I que son también
ácidos por naturaleza, son capaces de formar sales básicas con
varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales
sales incluyen sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo y
particularmente, sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan
todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se
usan como reactivos para preparar las sales de base
farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que
forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de
fórmula I. Tales sales de base no tóxicas incluyen aquellas
derivadas a partir de tales cationes farmacológicamente aceptables
como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden
preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes
con una solución acuosa que contiene los cationes
farmacológicamente aceptables deseados, y luego evaporando la
solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión
reducida. Alternativamente, se pueden preparar también mezclando
soluciones de alcanoles inferiores de los compuestos ácidos junto
con el alcóxido de metal alcalino deseado, y luego evaporando la
solución resultante hasta sequedad del mismo modo que
anteriormente. En cada caso, las cantidades estequiométricas de
reactivos se emplean preferiblemente para asegurar que la reacción
se completa y máximos rendimientos del producto final deseado.
Los compuestos activos de esta invención se
pueden administrar solos o en combinación con vehículos
farmacéuticamente aceptables en cada dosis única o múltiple. Los
vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes sólidos
inertes o cargas, soluciones acuosas estériles y varios disolventes
orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando los
compuestos nuevos de fórmula I y sus vehículos farmacéuticamente
aceptables se pueden administrar entonces sin mayor dificultad en
varias formas de dosificación como por ejemplo comprimidos, polvos,
pastillas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas
composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener
ingredientes adicionales como por ejemplo saborizantes,
aglomerantes, excipientes y similares. De esta forma, con fines de
administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen
varios excipientes como por ejemplo el citrato de sodio, carbonato
de calcio y fosfato de calcio, junto con varios disgregantes como
por ejemplo almidón, metilcelulosa, ácido algínico y ciertos
silicatos complejos junto con agentes de aglomeración como por
ejemplo la polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia.
Adicionalmente, agentes lubricantes como por ejemplo el estearato
de magnesio, laurilsulfato de sodio y el talco son útiles a menudo
con fines de elaboración de comprimidos. Las composiciones sólidas
de un tipo similar se pueden emplear también como cargas en
cápsulas llenas de gelatina blanda o dura. Los materiales
preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de la leche y
polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se desean
suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el
ingrediente activo esencial en las mismas se puede combinar con
varios agentes edulcorantes o saborizantes, sustancia colorante o
tintes y, si se desea, agentes de emulsión y suspensión junto con
diluyentes como por ejemplo agua, etanol, propilenglicol, glicerina
y combinaciones de los mismos.
Para administración parenteral, se pueden emplear
soluciones que contienen un compuesto activo de esta invención o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en aceite de sésamo o
de cacahuete, propilenglicol acuoso o una solución acuosa estéril.
Tales soluciones acuosas deberían ser tamponadas adecuadamente si
fuera necesario y primero transformar en isotónico el diluyente
líquido con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones
acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios
acuosos estériles que se emplean son todos fácilmente disponibles a
partir de técnicas convencionales conocidas por los expertos en la
técnica.
Las dosis efectivas para compuestos de la fórmula
I y sus sales dependerán de la ruta de administración que se lleva
a cabo y de factores como por ejemplo la edad y peso del paciente,
tal y como generalmente conoce un médico. Las dosis dependerán
también de la enfermedad en particular que se tenga que tratar. Por
ejemplo, la dosis diaria para enfermedades inducidas por estrés,
trastornos inflamatorios, enfermedad de Alzheimer, enfermedades
gastrointestinales, anorexia nerviosa, estrés hemorrágico y
síntomas de abstinencia de alcohol y drogas variará generalmentede
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del
paciente que va a ser tratado.
\newpage
Los procedimientos que se pueden usar para
determinar la actividad antagonista de CRF de los compuestos
activos de esta invención y de sus sales farmacéuticamente
aceptables se describen en Endocrinology, 116,
1653-1659 (1985) y en Petides, 10,
179-188 (1985). Las actividades de unión para
compuestos de fórmulas I, II y III, expresadas como valores de
CI_{50}, se extienden generalmente de aproximadamente 0,5
nanomolar a aproximadamente 10 micromolar.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención. Se entenderá, sin embargo, que la invención no se limita
a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión
no son correctos. Los espectros de resonancia magnética nuclear del
protón (^{1}1H RMN) y los espectros de resonancia magnética
nuclear del C^{13} (C^{13} RMN) se midieron para soluciones en
deuterocloroformo (CDCl_{3}) y las posiciones de los picos se
expresan en partes por millón (ppm) bajo el campo del
tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se denotan como
sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m,
multiplete; a, ancho.
Las siguientes abreviaturas se usan en los
Ejemplos: Ph = fenilo; iPr = isopropilo; HRMS = espectro de masas
de alta resolución.
Se añadió hidruro de sodio (NaH) al 60% en aceite
(32 mg, 0,8 mmol) a una solución de
2,4,6-trimetilfenol (111 mg, 0,82 mmol) en 3 ml de
DMSO. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió
4-cloro-2,5,6-trimetil-7-(1
-propilbutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (200 mg, 0,68 mmol). La mezcla resultante se calentó a 135ºC en un baño de aceite durante 3 horas. Se añadieron 10 mg adicionales de NaH al 60% y la mezcla se calentó a 135ºC durante una hora adicional y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo (EtAcO). La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio (NaOH) 2N y salmuera, y luego se secó y se concentró para dar un aceite marrón. El aceite se purificó a través de una cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo (CHCl_{3}):hexano = 4:1 como eluyente para dar el compuesto del título (79%) en forma de aceite verde claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,92 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,12 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 3H), 0,95-1,35 (m, 6H), 0,88 (s, 6H) ppm. EM: [P+] = 393 (100%). Se preparó también la correspondiente sal de HCl.
-propilbutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (200 mg, 0,68 mmol). La mezcla resultante se calentó a 135ºC en un baño de aceite durante 3 horas. Se añadieron 10 mg adicionales de NaH al 60% y la mezcla se calentó a 135ºC durante una hora adicional y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo (EtAcO). La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio (NaOH) 2N y salmuera, y luego se secó y se concentró para dar un aceite marrón. El aceite se purificó a través de una cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo (CHCl_{3}):hexano = 4:1 como eluyente para dar el compuesto del título (79%) en forma de aceite verde claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,92 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,12 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 3H), 0,95-1,35 (m, 6H), 0,88 (s, 6H) ppm. EM: [P+] = 393 (100%). Se preparó también la correspondiente sal de HCl.
Una solución de
N4-(1-etilpropil)-6-metil-N2-(2,4,6-trimetilfenil)-piridin-2,3,4-triamina
(250 mg, 0,77 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano (THF) seco se trató
con trifosgeno (89 mg, 0,3 mmol) y trietilamina (189 mg, 1,87 mmol)
a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La
mezcla se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se
secó la capa orgánica y se concentró para dar 260 mg de un sólido
color tostado. El residuo se purificó a través de una cromatografía
en columna de gel de sílice para dar 200 mg del compuesto del
título. Pf 148-150ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 6,96 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,00 (s, 1H, NH), 5,94 (s, 1H,
NH), 4,03 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 6H),
1,80-2,05 (s, 4H), 0,82 (t, 6H) ppm.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 2
que parte de la
N-(etil-propil)-2-metil-pirimidina-5,6-diamina
4-sustituida o de la
N4-(etilpropil)-6-metil-pirimidina-3,4-diamina
2-sustituida apropiada y se purifica por
cromatografía en columna de gel de sílice.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,98 (s, 2H),
6,81 (s, 1H), 5,709 (as, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (s,
3H), 2,20 (s, 6H), 2,0-2,3 (m, 2H),
1,8-2,0 (s, 3H), 0,81 (t, 6H) ppm.
Pf 235-237ºC. Análisis calculado
para C_{21}H_{27}N_{3}O_{2} (C, H, N) [Rellenar la fecha o
Suprimir]. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,02 (s, 1H), 6,91 (s,
2H), 6,61 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12
(s, 6H), 1,8-2,1 (m, 4H), 0,87 (t, 6H) ppm.
Una mezcla de
N4-(1-etilpropil)-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-piridin-3,4-diamina
(160 mg, 0,49 mmol), ortoformato de trimetilo (62 mg, 0,59 mmol) y
paratosialcohol (p-TsOH) (10 mg) en 20 ml de
tolueno, se calentó a reflujo en un aparato de trampa Decano -
rígida durante 24 horas. La mezcla se enfrió con agua y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para
dar el compuesto del título (160 mg, 97%) en forma de aceite marrón
claro. El aceite se purificó a través de cromatografía en columna de
gel de sílice usando metanol al 2% (MeOH) en cloroformo como
eluyente para dar un sólido color tostado. Pf
127-131ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,82
(s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,37 (s, 3H),
2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,98 (m, 4H), 0,87 (t, 6H) ppm.
Se trató una solución de
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
(100 mg, 0,28 mmol) en 5 ml de THF seco con
bis(trimetilsilil) amida de litio (0,31 ml, 1M en THF, 0,31
mmol) a -78ºC. Después de 20 minutos, la mezcla se enfrió con 1 ml
de yoduro de metilo y se agitó a temperaturaambiente durante 1
hora. La mezcla se enfrió con agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 110 mg de un
sólido blanco apagado, el cual se recristalizó a partir de éter
isopropílico para dar cristales blancos. Pf
152-154ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,91
(s, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,32 (s, 3H),
2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,9-2,1 (m, 2H),
1,7-1,9 (m, 2H), 0,88 (t, 6H) ppm.
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 6 que
parte de
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,91 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,77
(s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,17 (s, 6H),
1,9-2,2 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H),
0,86 (t, 6H) ppm.
A una solución de
2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-N4-(1-etilpropil)-6-metil-piridin-3,4-diamina
(640 mg, 1,95 mmol) y 7 ml de ácido bromhídrico al 48% se añadió
gota a gota una solución de nitrito de sodio (146 mg, 2,11 mmol) en
2 ml de agua durante 5 minutos a 0ºC. La mezcla resultante se trató
con bromuro de cobre Cu(I)Br (145 mg, 1,01 mmol), y
luego se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con agua, se basificó con
hidróxido de amonio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó y se concentró para dar 710 mg (rendimiento
del 93%) del compuesto del título en forma de cristales de color
marrón, los cuales además se recristalizaron a partir de éter
isopropílico para dar el compuesto del título en forma de cristales
dorados. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,92 (s, 2H), 6,84 (s,
1H), 4,5 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H),
2,0-2,4 (m, 4H), 0,83 (t, 6H) ppm.
Se calentó una mezcla de
2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-N4-(1-etilpropil)-6-metil-piridin-3,4-diamina
(250 mg, 0,763 mmol), nitrito de n-butilo (118 mg,
1,15 mmol) y CuBr_{2} (205 mg, 0,916 mmol) en acetonitrilo anhidro
a 65ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió con 16 ml de HCl 2N y
se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y
se concentró para dar una forma marrón claro (0,310 g). El material
bruto se purificó a través de cromatografía en columna de gel de
sílice usando cloroformo:acetato de etilo 1:1 como eluyente para
dar 160 mg de
1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
y 60 mg de
7-bromo-1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Pf 154-156ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
6,92 (s, 2H), 5,5 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (s, 6H),
2,2-2,45 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H),
0,87 (t, 6H) ppm.
Se añadió nBuLi 2,5 M en hexano (0,047 ml, 0,019
mmol) a una solución a -78ºC de
7-bromo-1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
(33 mg, 0,079 mmol) en 2 ml de THF seco y se agitó a esa
temperatura durante 5 minutos. Se añadió un exceso de MeI (0,5 ml) y
la mezcla se agitó a esa temperatura durante 15 minutos, y luego se
calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 1hora. La
mezcla se enfrió con cloruro de amonio saturado y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar
31 mg de un aceite dorado. El aceite se purificó a través de
cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo
al 5% en hexano como eluyente para dar el compuesto del título en
forma de cristales blancos. Pf 127-129ºC. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 6,91 (s, 2H), 4,83 (m, 1H), 2,51 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,3-2,5
(m, 2H), 1,9-2,2 (m, 2H), 0,86 (t, 6H) ppm.
Una mezcla de
[4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-piridin-3-il]-acetonitrilo
(800 mg,
2,27 mmol), 6 ml de ácido fosfórico al 85% y 2 ml de agua se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 2N y se extrajo dos veces con cloroformo. La capa de cloroformo se secó y se concentró para dar un sólido amarillo. El sólido se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano a acetato de etilo al 6% en hexano como eluyente para dar 730 mg (92,2%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,87 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 4H), 0,8 (t, 6H) ppm.
2,27 mmol), 6 ml de ácido fosfórico al 85% y 2 ml de agua se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 2N y se extrajo dos veces con cloroformo. La capa de cloroformo se secó y se concentró para dar un sólido amarillo. El sólido se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano a acetato de etilo al 6% en hexano como eluyente para dar 730 mg (92,2%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,87 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 4H), 0,8 (t, 6H) ppm.
Una mezcla de
1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona
(12 mg, 0,034 mmol) y complejo BH_{3}-DMS 2M en
THF (0,1 ml, 0,2 mmol) en 1 ml de THF seco, se calentó a reflujo
durante 3 horas. La mezcla se enfrió con HCl diluido y se agitó
durante 1 hora, luego se neutralizó, y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se
purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice
usando hexano a acetato de etilo al 4% en hexano como eluyente para
dar 6 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,88 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 4H), 0,75 (t, 6H) ppm.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,88 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 4H), 0,75 (t, 6H) ppm.
Una mezcla de
1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona
(49 mg, 0,142 mmol) y complejo BH_{3}-DMS 2M en
THF (0,5 ml, 1,0 mmol) en 1 ml de THF seco, se calentó a reflujo
durante 3 horas. La mezcla se enfrió con HCl diluido y se agitó
durante 48 horas, luego se neutralizó, y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se
purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice
usando hexano a acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente
para dar 15 mg (31%) del compuesto del título en forma de un aceite
claro, y 18 mg (38%) de
1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) del compuesto del título: \delta 6,84
(s, 2H), 5,89 (s, 1H), 3,3 (t, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,5 (t, 2H), 2,28
(s, 6H), 2,14 (s, 6H), 1,4-1,6 (m, 4H), 0,88 (t,
6H) ppm.
Una mezcla de
2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-N4-(1-etilpropil)-6-metil-piridin-3,4-diamina
(200 mg, 0,611 mmol) y BrCN 5 M en acetonitrilo (0,12 ml, 0,611
mmol) en 3 ml de acetonitrilo anhidro, se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió con agua y
bicarbonato de sodio saturado y se extrajo 3 veces con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y
se concentraron para dar 240 mg de una forma verde claro. El
residuo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de
sílice usando metanol al 10% en cloroformo como eluyente para dar
146 mg (68%) del compuesto del título en forma de un sólido de
color tostado. Pf 208-210ºC. ^{1}1H RMN
(CDCl_{3}) \delta 6,89 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,03 (s, 2H),
3,84 (m, 1h), 2,31 (s, 6H), 2,13 (s, 6H), 1,8-2,2
(m, 4H), 0,89 (t, 6H) ppm.
Se añadió nBuLi 2,5 M en hexano (0,4 ml, 1,0
mmol) a una solución a –78ºC de
1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona
(352 mg, 1,0 mmol) en 2 ml de THF seco. La mezcla resultante se
agitó a –78ºC durante 30 minutos, y luego se transfirió a una
solución de yoduro de metilo (3 ml) a -78ºC en 3 ml de THF seco. La
mezcla resultante se agitó a –78ºC durante 1 hora, se enfrió con
cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de metilo. La
capa orgánica se secó y se concentró para dar un aceite claro, el
cual se purificó a través de cromatografía en columna de gel de
sílice usando hexano a acetato de etilo al 10% en hexano como
eluyente para dar 214 mg (68%) del compuesto del título en forma de
sólido de color tostado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,88 (s,
2H), 6,47 (s, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,56 (q, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26
(s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,7-2,0 (m, 4H), 1,60 (d,
3H), 0,86 (t, 6H) ppm.
\newpage
Se preparó el compuesto del título por un
procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 15 que parte
de 1 equivalente de
1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona
y 2,5 equivalentes de n-BuLi a –78ºC, seguido de
enfriamiento con exceso de yoduro de metilo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 6,88 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,11 (m, 1H),
2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,8-2,0
(m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 0,85 (t, 6H)
ppm.
Se añadió un exceso de complejo
borano-sulfuro de dimetilo 2 M en THF a una
solución de
1-(1-etil-propil)-3,3,6-trimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona
(50 mg) en 2 ml de THF seco. La mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió con HCl diluido y se
agitó durante 30 minutos, se neutralizó con NaOH 2N, salmuera y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se
concentró para dar el sólido. El sólido se purificó a través de
cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al
10% en cloroformo como eluyente para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,86
(s, 2H), 5,88 (s, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13
(s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,6 (m, 4H), 1,47 (s, 6H),
0,91 (t, 6H) ppm.
0,91 (t, 6H) ppm.
Una mezcla de
1-(1-etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona
(20 mg, 0,0546 mmol) y complejo borano-sulfuro de
dimetilo 2 M en THF (0,07 ml) en 1 ml de THF se calentó a reflujo
durante 2 horas. La mezcla se enfrió con HCl diluido y se agitó
durante 30 minutos, luego se neutralizó y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el residuo
bruto. El sólido se purificó a través de cromatografía en columna de
gel de sílice usando hexano a acetato de etilo al 10% en hexano
como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,89 (s, 2H), 6,69
(s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
2,11 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 4H), 0,78 (t, 6H) ppm.
Se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite (20
mg, 0,5 mmol) a una solución de
1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona
(134 mg, 0,381 mmol) a ºC en 2 ml de HMPA, y la mezcla resultante se
agitó a 0ºC durante 10 minutos. Se añadió sulfato de dimetilo (66,5
mg, 0,53 mmol) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción
se enfrió con ácido diluido a pH 4 y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró
para dar un aceite claro. El aceite se purificó a través de
cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo
al 3% en hexano como eluyente para dar 70 mg del compuesto del
título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 6,88 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,95 (s, 3H),
2,44 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 6H),
1,95-2,1 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H),
0,78 (t, 6H) ppm.
Una mezcla de
N4-(1-etil-propil)-6-metil-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-2,3,4-triamina
(250 mg, 0,766 mmol) y nitrito de butilo (119 mg, 1,15 mmol) en 16
ml de acetonitrilo se calentó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla se
enfrió con HCl 2 N, luego se neutralizó a pH 7 y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y
se concentró para dar 250 mg de un residuo marrón dorado. La
cromatografía en capa fina (tlc) indicó que se obtuvieron dos
componentes a partir de esta reacción, en la que el más polar es el
compuesto del título. El compuesto del título se aisló en forma de
cristales blancos, con punto de fusión (pf) de
140-142ºC, después de cromatografía en columna de
gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano como
eluyente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,94 (s, 2H), 6,49 (s,
1H), 4,40 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 6H),
2,05-2,2 (m, 2H), 1,9-2,05 (m, 2H),
0,80 (t, 6H) ppm.
\newpage
Se añadió trifosgeno (10 mg, 0,035 mmol) y
trietilamina (7 mg, 0,07 mmol) en 1 ml de THF seco a una solución a
0ºC de
4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-piridin-3-ol
(40 mg, 0,101 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una
noche. La mezcla se enfrió con agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se
concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en
columna de gel de sílice para dar 26 mg (61%) del compuesto del
título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,22 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,31 (s, 3H),
2,12 (s, 6H), 1,8-2,2 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Se preparó el compuesto del título en forma de un
sólido gris por el procedimiento análogo a aquel descrito en el
Ejemplo 21 que parte de
4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-ol
y trifosgeno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,87 (s, 2H), 6,55
(s, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 6H),
1,9-2,05 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H),
0,90 (t, 6H) ppm.
Ejemplos 23 (a) - 23
(g)
Los siguientes compuestos se pueden preparar por
el procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 11 que
parte de
[4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(fenoxi
sustituido)-piridin-3-il]-acetonitrilo
y ácido fosfórico.
(a)
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(b)
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(c)
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(d)
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(e)
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(4-i-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(f)
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(4-t-butil-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
y
(g)
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
Ejemplos 24 (a) - 24
(j)
Los siguientes compuestos se pueden preparar por
el procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 15 que
parte de
1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(fenoxi
sustituido)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona
y una base apropiada, como por ejemplo BuLi, diisopropilamida de
litio o bis(trimetilsilil) amida de litio, seguido de
enfriamiento con un electrófilo apropiado, como por ejemplo yoduro
de metilo o yoduro de etilo.
(a)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(b)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(c)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(d)
1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(e)
1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(f)
1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(g)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2,4-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(h)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-i-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(i)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-t-butil-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(j)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-trifluorometil-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
\newpage
Ejemplos 25 (a) - 25
(k)
Los siguientes compuestos se pueden preparar por
el procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 18 que
parte de
1-(1-etil-propil)-3,6-dimetil-4-(fenoxi
sustituido)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona.
(a)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(b)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(c)1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(d)
1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(e)
1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(f)
1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(g)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(h)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(i)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-i-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(j)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-t-butil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
y
(k)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-trifluorometil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
Ejemplos 26 (a) - 26
(g)
Se añadió una solución de
1-(1-etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
en THF seco a -78ºC, a una solución de n-BuLi 2,5 N
en hexano en THF seco. Después de agitar a esa temperatura durante 5
minutos, se añadió un electrófilo apropiado (por ejemplo,
DMF, formaldehído, o un yoduro C_{3}-C_{4}) yla
mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos, luego a 0ºC
durante 15 minutos. La mezcla se enfrió con cloruro de amonio
saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
secó y se concentró para dar el compuesto del título después de una
cromatografía en columna de gel de sílice.
Los siguientes compuestos se pueden preparar
también usando el procedimiento anterior:
(b)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(c)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-hidroximetil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(d)
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-formil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(e)
1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(4-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(f)
1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(4-hidroximetil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(g)
1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(4-formil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
Ejemplos 27 (a) - 27
(f)
Los siguientes ejemplos se pueden preparar
mediante una secuencia de reacción similar a aquellas descritas en
los Ejemplos 11, 15 y 18 (secuencialmente), partiendo de
[4-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-2-(fenoxi
sustituido)-piridin-3-il]-acetonitrilo.
(a)
2-[4-(4-Cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]butan-1-ol;
(b)
2-[4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]butan-1-ol;
(c)
2-[4-(4-i-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]butan-1-ol;
(d)
2-[4-(4-etil-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]butan-1-ol;
\newpage
(e)
2-[4-(4-trifluorometil-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]butan-1-ol;
y
(f)
2-[4-(2-bromo-i-propil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]butan-1-ol;
Una mezcla de
N-[3-ciano-4,5-dimetil-1-(1-propilbutil)-1-H-pirrol-2-il]-acetamida
(2,16 g, 7,8 mmol) y ácido fosfórico al 85% (3,5 ml) se calentó a
150ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió con agua y se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el
compuesto del título en forma de sólido blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 12,4(as, 1H), 4,7 (as) y 4,0 (as, total
de 1H), 2,46 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,6-2,4 (m,
7H), 1,74 (m, 2H), 0,9-1,4 (m, 4H), 0,85 (t, 6H)
ppm.
Una mezcla de
2,5,6-trimetil-7-(1-propilbutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol
(524 mg, 0,19 mmol) y oxicloruro de fósforo (5,5 ml) se calentó a
reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió y se vertió en hielo
y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se neutralizó
con disolución saturada de carbonato de sodio y salmuera, se secó y
se concentró para dar el compuesto del título en forma de sólido
verde (96%), el cual se purificó a través de cromatografía en
columna de gel de sílice usando hexano:cloroformo 1:1 como eluyente
para dar el compuesto del título en forma de cristales blancos.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,68 (s, 3H), 2,38 (s, 6H), 2,32
(as, 3H), 1,65-1,9 (m, 3H), 0,8-1,35
(m, 6H), 0,84 (t, 6H) ppm.
Claims (15)
1. Un compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que las líneas discontinuas representan dobles enlaces
opcionales;
A es nitrógeno o CR^{7};
B es -NR^{1}R^{2}, -CR^{1}R^{2}R^{10},
-C(=CR^{2}R^{11})R^{1}, -NHCR^{1}R^{2}R^{10},
-OCR^{1}R^{2}R^{10}, -SCR^{1}R^{2}R^{10},
-CR^{2}R^{10}NHR^{1}, -CR^{2}R^{10}OR^{1},
-CR^{2}R^{10}SR^{1} o -COR^{2};
D es nitrógeno y se une por un enlace sencillo a
todos los átomos a los que está unido;
E es nitrógeno, CH o carbono;
F es oxígeno, azufre, CHR^{4} o NR^{4} cuando
se une por un enlace sencillo a E, y F es nitrógeno o CR^{4}
cuando se une por un doble enlace a E;
G, cuando se une por un enlace sencillo a E, es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
-S(alquilo C_{1}-C_{4}),
-O(alquilo C_{1}-C_{4}), NH_{2},
-NH(alquilo C_{1}-C_{4}) o
-N(alquil C_{1}-C_{2})(alquilo
C_{1}-C_{4}), pudiéndose sustituir opcionalmente
cada uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{4} de G
con un grupo hidroxi, -O(alquilo
C_{1}-C_{2}) o fluoro; G, cuando se une por un
doble enlace a E, es oxígeno, azufre o NH; y G falta cuando E es
nitrógeno y se une por un doble enlace a D o F;
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
dos sustituyentes R^{8} seleccionados independientemente a
partir de hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, CF_{3},
-C(=O)O-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-OC(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}),
-OC(=O)N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquilo
C_{1}-C_{2}), -NHCO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -COOH, -COO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -CONH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -CON(alquil
C_{1}-C_{4})(alquilo
C_{1}-C_{2}), -S(alquilo
C_{1}-C_{4}), -CN, -NO_{2}, -SO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO_{2}NH(alquilo
C_{1}-C_{4}) y -SO_{2}N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquilo
C_{1}-C_{2}), pudiendo contener opcionalmente
cada uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{4} en
los grupos R^{1} uno o dos dobles o triples enlaces;
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{12}, el cual puede contener
opcionalmente de uno a tres dobles o triples enlaces, arilo o
(alquilen C_{1}-C_{4})arilo, en el que
dicho arilo y el resto arilo de dicho (alquilen
C_{1}-C_{4})arilo se selecciona a partir
de fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo,
pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo,
benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo,
pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o (alquilen
C_{1}-C_{6})(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}), en los que uno o dos de los átomos
de carbono de dicho cicloalquilo y los restos de cicloalquilo de 5 a
8 miembros de dicho (alquilen C_{1}-C_{6}
)(cicloalquilo C_{3}-C_{8}) se pueden
reemplazar opcional eindependientemente por un átomo de oxígeno o de
azufre o por NZ^{2}, seleccionándose Z^{2} a partir de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo y
alcanoílo C_{1}-C_{4}, y pudiéndose sustituir
opcionalmente cada uno de los grupos R^{2} anteriores con de uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir de
cloro, fluoro, hidroxi y alquilo C_{1}-C_{4}, o
con un sustituyente seleccionado a partir de bromo, yodo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -OC(=O)-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -OC(=O)N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquilo
C_{1}-C_{2}), -S(alquilo
C_{1}-C_{4}), amino, -NH(alquilo
C_{1}-C_{2}), -N(alquil
C_{1}-C_{2})(alquilo
C_{1}-C_{4}), -N(alquil
C_{1}-C_{4})-CO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -NHCO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -COOH, -COO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -CONH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -CON(alquil
C_{1}-C_{4})(alquilo
C_{1}-C_{2}), -SH, -CN, -NO_{2},
-SO(alquilo C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}) y
-SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo
C_{1}-C_{2});
\newpage
-NR^{1}R^{2} puede formar un anillo
carbocíclico saturado de 3 a 8 miembros que puede contener
opcionalmente de uno a tres dobles enlaces y en el que uno o dos
átomos de carbono del anillo de tales anillos de 5 a 8 miembros se
pueden reemplazar opcional e independientemente por un átomo de
oxígeno o de azufre o por NZ^{3}, siendo Z^{3} hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o alcanoílo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, cloro, fluoro, bromo, yodo, -CN,
-S(alquilo C_{1}-C_{4}) o
-SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
puediéndose sustituir opcionalmente cada uno de los restos (alquilo
C_{1}-C_{4}) en los grupos R^{3} anteriores
con un sustituyente R^{9} seleccionado a partir de hidroxi,
fluoro y (alcoxi C_{1}-C_{2});
cada R^{4} es, independientemente, hidrógeno,
(alquilo C_{1}-C_{6}), fluoro, cloro, bromo,
yodo, hidroxi, ciano, amino, nitro, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquilo
C_{1}-C_{2}), -S(alquilo
C_{1}-C_{4}), - SO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}), -CO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -C(=O)H o
-C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{4}),
pudiendo contener opcionalmente cada uno de los restos (alquilo
C_{1}-C_{6}) y (alquilo
C_{1}-C_{4}) en los grupos R^{4}
anteriores uno o dos dobles o triples enlaces y se pueden sustituir
opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente a partir de hidroxi, amino, alcoxi
C_{1}-C_{3}, dimetilamino, metilamino,
etilamino, -NHC(=O)CH_{3}, fluoro, cloro, tioalquilo
C_{1}-C_{3}, -CN, -COOH,
-C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{4}),
-C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}) y –NO_{2};
R^{5} es fenilo, naftilo, tienilo,
benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, furanilo,
benzofuranilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxatiazolilo,
bencimidazolilo, indolilo, benzoxazolilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, pudiéndose reemplazar opcional e
independientemente uno o dos de los átomos de carbono de dichos
anillos de cicloalquilo que contienen al menos 5 miembros en el
anillo, por un átomo de oxígeno o azufre o por NZ^{4}, siendo
Z^{4} hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o
bencilo; y en el que cada uno de los grupos R^{5} anteriores
se sustituye con de uno a tres sustituyentes R^{12} pudiéndose
seleccionar, independientemente, de uno a tres de dichos
sustituyentes a partir de cloro, alquilo
C_{1}-C_{6} y -O(alquilo
C_{1}-C_{6}) y uno de dichos sustituyentes se
puede seleccionar a partir de bromo, yodo, formilo, -CN, -CF_{3},
-NO_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -N(alquil
C_{1}-C_{2}) (alquilo
C_{1}-C_{6}), -C(=O)O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -C(=O)(alquilo
C_{1}-C_{4}), -COOH, -SO_{2}NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquil
C_{1}-C_{2}) (alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO_{2}NH_{2},
-NHSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
-S(alquilo C_{1}-C_{6}) y
-SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), y en el
que cada uno de los restos alquilo C_{1}-C_{4}
y alquilo C_{1}-C_{6} en los grupos R^{5}
anteriores se puede sustituir opcionalmente con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente a partir de fluoro,
hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y acetilo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, ciano, hidroxi,
-O(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)(alquilo
C_{1}-C_{4}), -C(=O)O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -OCF_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}OH
o -CH_{3}O(alquilo C_{1}-C_{2});
R^{10} es hidrógeno, hidroxi, metoxi o
fluoro;
R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y
Z es NH, oxígeno, azufre, -N(alquilo
C_{1}-C_{4}), -NC(=O)(alquilo
C_{1}-C_{2}), NC(=O)O(alquilo
C_{1}-C_{2}) o CR^{13}R^{14},
seleccionándose independientemente R^{13} y R^{14} a partir de hidrógeno, trifluorometilo y metilo, con la excepción de que uno de R^{13} y R^{14} puede ser ciano;
seleccionándose independientemente R^{13} y R^{14} a partir de hidrógeno, trifluorometilo y metilo, con la excepción de que uno de R^{13} y R^{14} puede ser ciano;
con la condición de que: (a) en los anillos de 5
miembros de estructura I no pueden darse dos dobles enlaces
adyacentes uno de otro; y (b) cuando R^{4} se une a nitrógeno, no
es halo, ciano o nitro;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que: R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, el cual se
puede sustituir opcionalmente con un grupo hidroxi, fluoro, CF_{3}
o alcoxi C_{1}-C_{4} y puede contener
opcionalmente un doble o triple enlace; y R^{2} es bencilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, los cuales puedencontener
un doble o triple enlace, pudiéndose sustituir opcionalmente el
resto fenilo de dicho bencilo con un grupo fluoro, CF_{3},
alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{2} o cloro.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que: R^{3} es metilo, etilo, cloro o metoxi; R^{4} es metilo,
etilo o trifluorometilo; G es hidrógeno, metilo, etilo o E=G es
C=O, C=S; R^{5} es fenilo, piridilo, pirimidilo, el cual se
sustituye con más de dos sustituyentes seleccionados
independientemente a partir de alquilo
C_{1}-C_{4}, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), (alquil
C_{1}-C_{4})-O-(alquilo
C_{1}-C_{4}), CF_{3}, OCF_{3}, -CHO,
(alquilo C_{1}-C_{4})-OH, CN,
Cl, F, Br, I y NO_{2}, pudiendo contener opcionalmente cada uno
de los grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) anteriores
un doble o triple enlace.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A es N, CH o CCH_{3}, los cuales se pueden sustituir
opcionalmente por fluoro, cloro, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que F es NR^{4}.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que F es CHR^{4}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que F es nitrógeno y se une por doble enlace a E.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que F es azufre.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que E es carbono.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que E es nitrógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que E es NR^{25} y R^{25} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o -CF_{3}.
12. Un compuesto según la reivindicación 1 que se
selecciona entre:
2,5,6-trimetil-7-(1-propilbutil)-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona;
9-(1-etilpropil)-2-metil-6-(2,4,6-trimetilfenilamino)-7,9-dihidro-purin-8-ona;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-(1-etilpropil)-6,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfeoxi)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona;
y
1-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona;
13. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto o una sal del mismo según se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto o una sal según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una composición del
mismo según se reivindica en la reivindicación 13, para uso como
medicamento.
15. El uso de un compuesto o una sal según se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o de una
composición tal y como se reivindica en la reivindicación 13, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de (a) un
trastorno, cuyo tratamiento se puede llevar a cabo o facilitar por
antagonistas de CRF, incluyendo, pero no limitado a, trastornos
inducidos o facilitados por CRF, o (b) un trastorno seleccionado
entre trastornos inflamatorios como por ejemplo la artritis
reumatoide y la osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias;
trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno
obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés
postraumáutico; hipertensión; taquicardia; insuficiencia cardíaca
congestiva; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción
del dolor como por ejemplo fibromialgia; trastornos de humor como
por ejemplo depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de
episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso
de niños y depresión posparto; distemia; trastornos bipolares;
ciclotimia; síndrome de fatiga; dolor de cabeza inducido por estrés;
cáncer; síndrome del intestino irritable; enfermedad de Crohn;
colon espastico; infecciones por el virus de inmunodeficiencia
humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas como por ejemplo la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad
de Hungtinton; trastornos gastrointestinales; trastornos de la
alimentación como por ejemplo la anorexia y la bulimia nerviosa;
estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por estrés;
síndrome Euthyroid Enfermo; síndrome de hormona antidiarrética
inapropiada; obesidad; infertilidad; traumatismo en la cabeza;
traumatismo en la médula espinal; daño neuronal isquémico; daño
neuronal excitotóxico; epilepsia; apoplejía; úlceras; disfunciones
inmunes incluyendo disfunciones inmunes inducidas por estrés;
espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del
tipo de la de Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral
amiotrófica; dependencias químicas y adicciones; síntomas de
abstinencia de droga y alcohol; enanismo psicosocial; e
hipoglucemia en mamíferos.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0901476A4 (en) * | 1996-03-26 | 2001-08-16 | Du Pont Pharm Co | PYRIDINES AND PYRIMIDINES FUSION ARYLOXY AND ARYLTHIO AND DERIVATIVES THEREOF |
| US6107300A (en) * | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
| US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
| US7094782B1 (en) | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6124289A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
| US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
| DE69719193T2 (de) * | 1996-08-06 | 2003-09-25 | Pfizer | Substituierte pyrido- oder pyrimidogruppen enthaltende 6,6- oder 6,7-bicyclische derivate |
| TW477787B (en) * | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
| CA2281525A1 (en) * | 1997-02-18 | 1998-08-20 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic crf antagonists |
| EP1012151B1 (en) * | 1997-09-02 | 2002-08-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders |
| JP2001522853A (ja) | 1997-11-11 | 2001-11-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗癌剤として有用なチエノピリミジンおよびチエノピリジン誘導体 |
| TW572758B (en) * | 1997-12-22 | 2004-01-21 | Sumitomo Pharma | Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives |
| US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
| WO1999045007A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Crf antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines |
| AU3213699A (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-25 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Thiazolo(4,5-d)pyrimidines and pyridines as corticotropin releasing factor (CRF)antagonists |
| US6509338B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazolo[1,5-A]triazine corticotropin releasing factor antagonists |
| US6174912B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-01-16 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists |
| AU5777299A (en) | 1998-08-21 | 2000-03-14 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Isoxazolo(4,5-d)pyrimidines as CRF antagonists |
| US6271380B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-08-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands |
| US6982265B1 (en) | 1999-05-21 | 2006-01-03 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
| EP1449532A1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-08-25 | Pfizer Products Inc. | Compound [2-(4-chloro-2,6-dimethyl-phenoxy)- 3,6-dimethyl-pyridin-4-yl]- (1-ethyl-propyl)- amine and use as CRF antagonist |
| US6432989B1 (en) * | 1999-08-27 | 2002-08-13 | Pfizer Inc | Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders |
| EP1224187B1 (en) | 1999-09-30 | 2006-02-22 | Neurogen Corporation | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
| SE9903544D0 (sv) * | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| IL139197A0 (en) | 1999-10-29 | 2001-11-25 | Pfizer Prod Inc | Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions |
| US6525067B1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-02-25 | Pfizer Inc | Substituted heterocyclic derivatives |
| GB2359078A (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| DE60101372T2 (de) * | 2000-02-11 | 2004-10-14 | Astrazeneca Ab | Pyrimidinverbindungen und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität |
| GB2359081A (en) | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active thiazolopyrimidines |
| AU2001232271A1 (en) * | 2000-02-14 | 2001-08-20 | Japan Tobacco Inc. | Preventives/remedies for postoperative stress |
| GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| MXPA02012034A (es) | 2000-06-06 | 2003-04-25 | Pfizer Prod Inc | Derivados de tiofeno utiles como agentes anticancerosos. |
| US6630476B2 (en) | 2000-07-07 | 2003-10-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists |
| SE0003828D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US6867300B2 (en) | 2000-11-17 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
| US6670357B2 (en) * | 2000-11-17 | 2003-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
| CA2434558A1 (en) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Dmitry Zuev | Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors |
| TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
| SE0101322D0 (sv) | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200300350A (en) | 2001-11-14 | 2003-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | C-5 modified indazolylpyrrolotriazines |
| EP1348707B1 (en) * | 2002-03-28 | 2010-08-25 | Ustav Experimentalni Botaniky AV CR, v.v.i. (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic, PRO) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy |
| EP1511746A2 (en) | 2002-05-29 | 2005-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| GB0221828D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
| ES2293015T3 (es) | 2002-09-23 | 2008-03-16 | Schering Corporation | Imidazopirazinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. |
| CN1694706A (zh) | 2002-09-23 | 2005-11-09 | 先灵公司 | 用作依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的新的咪唑并吡嗪 |
| TW200420565A (en) | 2002-12-13 | 2004-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | C-6 modified indazolylpyrrolotriazines |
| WO2004110454A1 (ja) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | アデノシンＡ2ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物 |
| JP2006528184A (ja) | 2003-07-23 | 2006-12-14 | ワイス | ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニルジヒドロイミダゾピリジノン化合物 |
| MXPA06000701A (es) | 2003-07-23 | 2006-04-11 | Wyeth Corp | Compuestos de sulfonildihidrobencimidazolona como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. |
| AR045260A1 (es) | 2003-08-12 | 2005-10-19 | 3M Innovative Properties Co | Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos |
| AR045529A1 (es) | 2003-08-27 | 2005-11-02 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas sustituidas con grupos ariloxi o arilalquilenoxi |
| US20050054665A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for CD5+ B cell lymphoma |
| CN1897948A (zh) | 2003-10-03 | 2007-01-17 | 3M创新有限公司 | 烷氧基取代的咪唑并喹啉 |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| US8598192B2 (en) | 2003-11-14 | 2013-12-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazoquinolines |
| EP1685129A4 (en) | 2003-11-14 | 2008-10-22 | 3M Innovative Properties Co | OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| JP4891088B2 (ja) | 2003-11-25 | 2012-03-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換されたイミダゾ環系および方法 |
| GB0328243D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
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| EP1730143A2 (en) | 2004-03-24 | 2006-12-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| EP1732541A4 (en) * | 2004-04-07 | 2008-03-05 | Takeda Pharmaceutical | CYCLIC COMPOUNDS |
| WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US7504521B2 (en) | 2004-08-05 | 2009-03-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds |
| PE20060421A1 (es) | 2004-08-12 | 2006-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | Procedimiento para preparar un compuesto de pirrolotriazina anilina como inhibidores de cinasa |
| US8034938B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-10-11 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| EP1831226B1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Chiral tetracyclic compounds inducing interferon biosynthesis |
| WO2006084251A2 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
| WO2006086634A2 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| CA2602683A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| AU2006232375A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| AU2009237050B2 (en) | 2008-04-15 | 2013-04-11 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound |
| DE102008030206A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung |
| AR078521A1 (es) | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
| WO2011082267A2 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Arqule, Inc. | Substituted triazolo-pyrazine compounds |
| GB201106817D0 (en) | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Astex Therapeutics Ltd | New compound |
| EP2714688B1 (en) | 2011-05-26 | 2016-02-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors |
| US9980973B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-05-29 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
| GB201218850D0 (en) | 2012-10-19 | 2012-12-05 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
| GB201218864D0 (en) | 2012-10-19 | 2012-12-05 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
| GB201218862D0 (en) | 2012-10-19 | 2012-12-05 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
| SG11201604795RA (en) | 2013-12-20 | 2016-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
| US11370793B2 (en) | 2015-08-27 | 2022-06-28 | Nantneuro, Llc | Triazolopyridines and triazolopyrimidines that lower stress-induced p-tau |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8408615D0 (en) * | 1984-04-04 | 1984-05-16 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| FR2607813B1 (fr) * | 1986-12-05 | 1989-03-31 | Montpellier I Universite | Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3712735A1 (de) * | 1987-04-15 | 1988-11-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| NZ258690A (en) * | 1992-12-17 | 1997-01-29 | Pfizer | Pyrrolopyrimidines and pharmaceutical compositions containing such compounds; intermediate pyrrole compounds |
| TW444018B (en) * | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
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