JP2000109431A - 置換されたヘテロ環誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

置換されたヘテロ環誘導体を含む医薬組成物

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JP2000109431A
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Yuhpyng L Chen
ユーピン・エル・チェン
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Pfizer Inc
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Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＣＲＦ拮抗剤としての活性を示す置換された
新規ヘテロ環誘導体を含有する薬学的な組成物を提供す
ることである。 【解決手段】 式： 【化１】 ［式中、点線、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｚ、Ｇ、Ｒ3およ
びＲ5は、明細書に定義する通りである。］を有するコ
ルチコトロピン放出ファクタ（ＣＲＦ）拮抗剤を含有す
る薬学的な組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ある種の薬学的に
活性な置換されたヘテロ環誘導体、それらを含有する薬
学的な組成物に関する。
【０００２】この場合に特許請求する置換されたヘテロ
環誘導体は、コルチコトロピン放出ファクタＣＲＦ拮抗
剤としての活性を示す。
【０００３】
【従来の技術】ＣＲＦ拮抗剤は、米国特許4,605,642お
よび5,063,245において記載されており、これら特許
は、それぞれ、ペプチド類およびピラゾリノン類に関
し、それぞれ、１９８６年８月１２日および１９９１年
１１月５日に発行されている。これらは、また、以下
の：米国を指定国し、１９９５年６月６日に出願された
ＰＣＴ特許出願PCT/IB95/00439；米国を指定国とし、１
９９５年５月１８日に出願されたＰＣＴ特許出願PCT/IB
95/00373；１９９３年１１月１２日にＰＣＴ出願され、
１９９５年６月１４日に米国国内段階に入った米国特許
出願08/448,539；１９９３年１１月２６日にＰＣＴ出願
され、１９９５年６月２４日に米国国内段階に入った米
国特許出願08/481,413；および、１９９５年４月１９日
に出願された米国特許出願08/254/820ににおいて記載さ
れている。前述の特許および特許出願は、参考のため
に、本明細書において、それら全体を引用する。
【０００４】ＣＲＦ拮抗剤の重要性は、文献、例えば、
米国特許5,63,245において考察されており、この文献
は、参考のために、本明細書において、それら全体を引
用する。ＣＲＦ拮抗剤が保有する種々の活性についての
最近のアウトラインは、M. J.Owens et al., Pharm. Re
v. Vol. 43, pages 425 to473 (1991)に見ることがで
き、この文献も、参考のために、本明細書で引用する。
これら２つの文献および他の引例に記載されている研究
に基づき、ＣＲＦ拮抗剤は、ヒトおよび動物の広範な範
囲のストレス関連性の疾患、例えば、抑鬱症、不安、頭
痛、過敏な腸症候群、炎症性の疾患、免疫抑制、アルツ
ハイマー病、胃腸疾患、食欲不振、出血性のストレス、
薬剤およびアルコール離脱症、薬剤嗜癖、不妊症、頭の
外傷、発作、および、ストレス誘発感染の治療に有効で
ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【０００６】
【化２】
【０００７】［式中、点線は、任意の二重結合を表し；
Ａは、窒素またはＣＲ7であり；Ｂは、−ＮＲ1Ｒ2、−
ＣＲ1Ｒ2Ｒ10、−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ11）Ｒ1、−ＮＨＣＲ1
Ｒ2Ｒ10、−ＯＣＲ1Ｒ2Ｒ10、−ＳＣＲ1Ｒ2Ｒ10、−Ｃ
Ｒ2Ｒ10ＮＨＲ1、−ＣＲ2Ｒ10ＯＲ1、−ＣＲ2Ｒ10ＳＲ1
または−ＣＯＲ2であり；Ｄは、窒素であり、それが結
合する全ての原子に単結合するか、または、Ｄは、炭素
であり、式（Ｉ）および式（ＩＩ）のＥに二重結合する
かもしくは式（ＩＩＩ）の両縮合環に共通な隣接炭素原
子に二重結合するか、あるいは、Ｄは、ＣＨであり、式
（Ｉ）および式（ＩＩ）のＥに単結合し；Ｅは、窒素、
ＣＨまたは炭素であり；Ｆは、それがＥに単結合する
時、酸素、硫黄、ＣＨＲ4またはＮＲ4であり、Ｆは、そ
れがＥに二重結合する時、窒素またはＣＲ4であり；Ｇ
は、Ｅに単結合する時、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｓ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、Ｎ
Ｈ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ
2アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）｛式中、ＧのＣ1〜Ｃ
4アルキル基の各々は、場合によっては、１個のヒドロ
キシ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）またはフッ素基で置換
されていてもよい。｝であり；Ｇは、Ｅに二重結合して
いる時、酸素、硫黄またはＮＨであり；Ｇは、Ｅが窒素
であり、ＤまたはＦに二重結合している時、存在せず；
Ｒ1は、水素、場合によっては、ヒドロキシ、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル）（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4
アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ
1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1〜
Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）および−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アル
キル）（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）より独立に選択される１個
もしくは２個の置換基Ｒ8で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキ
ルであり、前述のＲ1基のＣ1〜Ｃ4アルキル基の各々
は、場合によっては、１個または２個の二重結合または
三重結合を含有してもよく；Ｒ2は、場合によっては、
１〜３個の二重結合または三重結合を含有してもよいＣ
1〜Ｃ12アルキル、アリールまたは（Ｃ1〜Ｃ4アルキレ
ン）アリール｛ここで、前記アリールおよび前記（Ｃ1
〜Ｃ4アルキレン）アリールのアリール部分は、フェニ
ル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、
キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、
フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチ
アゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロ
ピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから
選択される。｝；Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは（Ｃ1
〜Ｃ6アルキレン）（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）｛ここ
で、前記シクロアルキルおよび前記（Ｃ1〜Ｃ6アルキレ
ン）（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）の５〜８員環シクロア
ルキル部分の１個もしくは２個の炭素原子は、場合によ
っては、独立に、酸素もしくは硫黄原子またはＮＺ
2（式中、Ｚ2は、水素、Ｃ 1〜Ｃ4アルキル、ベンジルお
よびＣ1〜Ｃ4アルカノイルより選択される。）によって
置換されていてもよい。｝であり、前述のＲ2基の各々
は、場合によっては、塩素、フッ素、ヒドロキシおよび
Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立に選択される１〜３個の置換
基、または、ＣＦ3、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ
シ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）、−
Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ2ア
ルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1
〜Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1
〜Ｃ2アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ 1〜Ｃ4アルキル）および−ＳＯ2
Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）より選択
される１個の置換基によって置換されていてもよく；−
ＮＲ1Ｒ2またはＣＲ1Ｒ2Ｒ10は、場合によっては、１〜
３個の二重結合を含有する飽和された３〜８員環の炭素
環を形成してもよく、このような５〜８員環の環炭素原
子の１個または２個は、場合によっては、独立に、酸素
もしくは硫黄原子またはＮＺ3（式中、Ｚ3は、水素、Ｃ
1〜Ｃ4アルキル、ベンジルまたはＣ1〜Ｃ4アルカノイル
である。）によって置換されていてもよく；Ｒ3は、水
素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、塩
素、フッ素、臭素、ヨウ素、−ＣＮ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル）または−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、前
述のＲ3基の（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）部分の各々は、場合
によっては、ヒドロキシ、フッ素および（Ｃ1〜Ｃ2アル
コキシ）より選択される１個の置換基Ｒ9によって置換
されていてもよく；各Ｒ4は、独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ
6アルキル）、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキ
シ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ2アルキ
ル）、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1
〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、前述のＲ4基の（Ｃ1〜
Ｃ6アルキル）および（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）部分の各々
は、場合によっては、１個または２個の二重結合または
三重結合を含有してもよく、場合によっては、ヒドロキ
シ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ジメチルアミノ、メ
チルアミノ、エチルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、
フッ素、塩素、Ｃ1〜Ｃ 3チオアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ
ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝
Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）および−ＮＯ2より独立に選
択される１個または２個の置換基によって置換されてい
てもよく；Ｒ5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベ
ンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、フラ
ニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソ
チアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾ
リル、インドリル、ベンズオキサゾリルまたはＣ3〜Ｃ8
シクロアルキルであり、少なくとも５員環を含有する前
記シクロアルキル環の炭素原子の１個または２個は、場
合によっては、独立に、酸素原子もしくは硫黄原子また
はＮＺ4（式中、Ｚ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは
ベンジルである。）によって置換されていてもよく；前
述の各Ｒ5基は、１〜４個の置換基Ｒ12によって置換さ
れていてもよく、この置換基の１〜３個は、塩素、Ｃ1
〜Ｃ6アルキルおよび−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）より独
立に選択されてもよく、この置換基の１個は、臭素、ヨ
ウ素、ホルミル、−ＣＮ、−ＣＦ 3、−ＮＯ2、−Ｎ
Ｈ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ2ア
ルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1
〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アル
キル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1〜
Ｃ6アルキル）より選択されてもよく、前述のＲ5基のＣ
1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ 6アルキル部分の各々は、
場合によっては、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノおよびアセチルより独立に選択
される１個または２個の置換基によって置換されていて
もよく；Ｒ5が２つ以上の置換基Ｒ12で置換されている
ときは、これらの置換基はさらに−（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）から選択され；Ｒ
7は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ 4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1
〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｏ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり；Ｒ10は、水素、ヒドロキ
シ、メトキシまたはフッ素であり；Ｒ11は、水素または
Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｚは、ＮＨ、酸素、硫黄、−
Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ2ア
ルキル）、ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）または
ＣＲ13Ｒ14｛ここで、Ｒ13およびＲ14は、Ｒ13およびＲ
14の一方がシアノであり得る場合を除いて、水素、トリ
フルオロメチルおよびメチルより独立に選択される。｝
であるが；ただし、（ａ）構造式（Ｉ）、（ＩＩ）およ
び（ＩＩＩ）の５員環で、２個の二重結合が相互に隣接
して存在することはなく；かつ、（ｂ）Ｒ4が窒素に結
合する時、それがハロ、シアノまたはニトロであること
はない。］で表される化合物またはその薬学的に許容可
能な塩を含む下記特定疾患の治療のための医薬組成物に
係る。
【０００８】式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表
されるさらに具体的な実施態様の例は、Ａ、Ｂ、Ｇ、
Ｚ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記のように定義され、Ｘが
ＮＲ4、Ｏ、ＳまたはＣＲ4であり、Ｒ25が水素、（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキルまたはＣＦ3である以下のものである。
【０００９】
【化３】
【００１０】
【化４】
【００１１】
【化５】
【００１２】式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）
で表される化合物は、１個以上のキラル中心を含有して
もよく、したがって、異なる異性体形を生じてもよい。
本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で
表されるこのような化合物の全ての立体異性体およびジ
アステレオマー、例えば、ラセミ体、および、場合によ
っては、その光学活性混合物を含む。
【００１３】本発明は、また、式（Ｉ）、式（ＩＩ）お
よび式（ＩＩＩ）で表される化合物の薬学的に許容可能
な酸および塩基付加塩に係る。このような薬学的に許容
可能な酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリ
チル酸、シュウ酸、臭素酸、リン酸、メタンスルホン
酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、およびマンデ
ル酸の塩である。このような薬学的に許容可能な塩基付
加塩の例は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩
である。
【００１４】本発明のさらに具体的な実施態様として
は、Ｒ1が、場合によっては、１個のヒドロキシ、フッ
素、ＣＦ3またはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基で置換されてい
てもよく、場合によっては、１個の二重結合または三重
結合を含有してもよい、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり；Ｒ
2が、場合によっては、１個の二重結合または三重結合
を含有してもよい、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであ
り、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび前記ベンジルのフェニ
ル部分が、場合によっては、１個のフッ素、ＣＦ3、Ｃ1
〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシまたは塩素基で置
換されていてもよい、上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）および
式（ＩＩＩ）で表される化合物が挙げられる。
【００１５】本発明の他のさらに具体的な実施態様とし
ては、Ｒ3が、メチル、エチル、塩素またはメトキシで
あり；Ｒ4が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチ
ルであり；Ｇが、水素、メチル、エチルであるか、また
は、Ｅ＝Ｇが、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓであり；Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ
4アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、（Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、ＣＦ3、ＯＣ
Ｆ3、−ＣＨＯ、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−ＯＨ、ＣＮ、
Ｃｌ，Ｆ、Ｂｒ、ＩおよびＮＯ2から独立に選択される
２個より多い置換基によって置換されている、フェニ
ル、ピリジル、ピリミジルであり、前述の各（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル基が、場合によっては、１個の二重結合
または三重結合を含有してもよい、式（Ｉ）、式（Ｉ
Ｉ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物が挙げられ
る。
【００１６】本発明の他のさらに具体的な実施態様とし
ては、ＡがＮ、ＣＨまたはＣＭｅである、式（Ｉ）、式
（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物が挙げら
れる。
【００１７】本発明の好ましい化合物の例は：２，５，
６−トリメチル−７−（１−プロピルブチル）−４−
（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン；１−（１−エチルプロピ
ル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェ
ニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−２−オン；９−（１−エチルプロピル）
−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチルフェニル
アミノ）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；１−
（１−エチルプロピル）−６−メチル−４−（２，４，
６−トリメチルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−イミ
ダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；１−（１−エ
チルプロピル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリ
メチルフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン；１−（１−エチルプロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１，
３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−
オン；および、１−（１−エチルプロピル）−３，６−
ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニルアミ
ノ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジン−２−オンである。
【００１８】本発明のその他の化合物の例は：［２，６
−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキ
シ）−チエン［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］ジ
エチルアミン；［２，６−ジメチル−４−（２，４，６
−トリメチルフェノキシ）−チエン［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル］エチルプロピルアミン；［２，６−
ジメチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロフェノ
キシ）−チエン［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］
ジエチルアミン；［２，６−ジメチル−４−（２，６−
ジメチル−４−クロロフェノキシ）−チエン［３，２−
ｄ］ピリミジン−７−イル］エチルプロピルアミン；
［２，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブ
ロモフェノキシ）−チエン［３，２−ｄ］ピリミジン−
７−イル］ジエチルアミン；［２，６−ジメチル−４−
（２，６−ジメチル−４−ブロモフェノキシ）−チエン
［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］エチルプロピル
アミン；［２−メチル−４−（２，４，６−トリメチル
フェノキシ）−チエン［３，２−ｄ］ピリミジン−７−
イル］ジエチルアミン；３−（１−エチルプロピル）−
２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェ
ノキシ）−チエン［２，３−ｃ］ピリジン；［３−（１
−エチルプロピル）−２，５−ジメチル−チエン［２，
３−ｃ］ピリジン−７−イル］−（２，４，６−トリメ
チルフェニル）アミン；３−（１−エチルプロピル）−
２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェ
ノキシ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン；［３−（１−
エチルプロピル）−２，５−ジメチル−フロ［２，３−
ｃ］ピリジン−７−イル］−（２，４，６−トリメチル
フェニル）アミン；［１−（１−エチルプロピル）−
２，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェ
ノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；［１
−（１−エチルプロピル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−
ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，
４，６−トリメチルフェニル）アミン；［１−（１−エ
チルプロピル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，４，６−
トリメチルフェニル）アミン；［１−（１−エチルプロ
ピル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−４−イル］−（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）アミン；［１−（１−エチルプロピル）−６−メチ
ル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；［１−（１−エチ
ルプロピル）−３，６−ジメチル−４−（２，４，６−
トリメチルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン；［１−（１−エチルプロピル）−３，６
−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−
４−イル］−（２，４，６−トリメチルフェニル）アミ
ン；［１−（１−エチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−
（２，４，６−トリメチルフェニル）アミン；［３−
（１−エチルプロピル）−５−メチルイソオキサゾロ
［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（２，４，６
−トリメチルフェニル）アミン；［３−（１−エチルプ
ロピル）−５−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピ
リミジン−７−イル］−（２，４，６−トリメチルフェ
ニル）アミン；［３−（１−エチルプロピル）−５−メ
チルイソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル］−（２，４，６−トリメチルフェニル）アミン；
［３−（１−エチルプロピル）−５−メチルイソチアゾ
ロ［５，４−ｃ］ピリジン−７−イル］−（２，４，６
−トリメチルフェニル）アミン；ジエチル−［５−メチ
ル−７−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−イソ
チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル］アミン；
Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−［５−メチル−Ｎ７−（２，
４，６−トリメチルフェニル）−イソチアゾロ［５，４
−ｃ］ピリジン−３，７−ジアミン；Ｎ３，Ｎ３−ジエ
チル−［５−メチル−Ｎ７−（２，４，６−トリメチル
フェニル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−
３，７−ジアミン；１−（１−エチルプロピル）−６−
メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−
１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジ
ン；１−（１−エチルプロピル）−６−メチル−４−
（２，４，６−トリメチルフェニルスルファニル）−１
Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジ
ン；３−（１−エチルプロピル）−１，５−ジメチル−
７−（２，４，６−トリメチルベンジル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｃ］ピリジン；３−（１−エチルプロピ
ル）−１，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチ
ルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン；５−（１−エチルプロピル）−３，６−ジメチル−
１−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピロロ
［１，２−ｃ］ピリジン；Ｎ６，Ｎ６−ジエチル−３，
７−ジメチル−Ｎ１−（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジアミ
ン；６−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチル−
１−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン；１−（１−エチルプロピル）
−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキ
シ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］
ピリジン；ジエチル−［３，７−ジメチル−Ｎ１−
（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピロロ［１，
２−ａ］ピラジン−６−イル］アミン；［１−（エチル
プロピル）−３，７−ジメチル−イミダゾ［１，５−
ｃ］ピリミジン−５−イル］−（２，４，６−トリメチ
ルフェニル）アミン；７−ブロモ−１−（１−エチル−
プロピル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチ
ルフェノキシ）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ
［４，５−ｃ］ピリジン；１−（１−エチル−プロピ
ル）−６，７−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチ
ル−フェノキシ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ
［４，５−ｃ］ピリジン；１−（１−エチル−プロピ
ル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フ
ェノキシ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ−［３，２−
ｃ］ピリジン−２−オン；１−（１−エチル−プロピ
ル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フ
ェノキシ）−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン；
１−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−４−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン；１−
（１−エチル−プロピル）−６−メチル−４−（２，
４，６−トリメチル−フェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ−
［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルアミン；１−（１−
エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−４−（２，
４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，３−ジヒドロ
−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン；１−
（１−エチル−プロピル）−３，３，６−トリメチル−
４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，３
−ジヒドロピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン−２−オ
ン；１−（１−エチル−プロピル）−３，３，６−トリ
メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリ
ジン；１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１
Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；１−（１−エチル
−プロピル）−２−メトキシ−３，６−ジメチル−４−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｃ］ピリジン；［１−（１−エチル−プロ
ピル）−６−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ
［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，４，６−
トリメチルフェニル）アミン；４−（４−ブロモ−２，
６−ジメチル−フェノキシ）−１−（１−エチル−プロ
ピル）−６−メチル−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］
ピリジン−２−オン；１−（１−エチル−プロピル）−
６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−
オン；１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキ
シ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；１−（１
−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−４−（４−
ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｃ］ピリジン；１−（１−エチル−プロピ
ル）−３，６−ジメチル−４−（４−ｉ−プロピル−
２，６−ジメチル−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，
２−ｃ］ピリジン；１−（１−エチル−プロピル）−
３，６−ジメチル−４−（４−ｔ−ブチル−２，６−ジ
メチル−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピ
リジン；１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメ
チル−４−（４−エチル−２，６−ジメチル−フェノキ
シ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；１−（１
−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−４−（４−
プロピル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｃ］ピリジン；１−（１−エチル−プロ
ピル）−３，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロ−
２，６−ジメチル−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，
２−ｃ］ピリジン；１−（１−エチル−プロピル）−
３，６−ジメチル−４−（４−メトキシメチル−２，６
−ジメチル−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｃ］ピリジン；１−（１−エチル−プロピル）−３，６
−ジメチル−４−（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ
メチル−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピ
リジン；１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメ
チル−４−（４−ホルミル−２，６−ジメチル−フェノ
キシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；１−
（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−４−
（２−ブロモ−４−ｉ−プロピル−フェノキシ）−１Ｈ
−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；１−（１−エチル−
プロピル）−３，６−ジメチル−４−（２，４−ジメチ
ル−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン；１−（１−エチル−プロピル）−３−エチル−６−
メチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェノ
キシ）−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン；２−
［４−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）
−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−
１−イル］−ブタン−１−オール；２−［４−（４−ブ
ロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメ
チル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−ブ
タン−１−オール；２−［４−（４−ｉ−プロピル−
２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル−
ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−ブタン−
１−オール；２−［４−（４−エチル−２，６−ジメチ
ル−フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２
−ｃ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール；２
−［４−（４−トリフルオロメチル−２，６−ジメチル
−フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−
ｃ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール；２−
［４−（２−ブロモ−４−ｉ−プロピル−フェノキシ）
−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−
１−イル］−ブタン−１−オール；である。
【００１９】本明細書でＣ1〜Ｃ6アルキルという時は、
必ず、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ア
ルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチルまたはヘキシルである。
【００２０】Ｒ2またはＲ5がヘテロ環基である時は、必
ず、その基の結合は、炭素原子を介する。本明細書で、
Ｒ1およびＲ4の定義の“１個の二重結合または三重結合
を含有してもよい”Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ア
ルキルという時は、必ず、１個の二重結合または三重結
合のために、アルキル内に少なくとも２個の炭素が存在
すると理解される。
【００２１】本明細書で、ハロもしくはハロゲンという
時は、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素を意味する。本発明は、（ａ）その治療がＣＲＦに
よって誘発されるかまたは促進される疾患を含むがこれ
に限定されるものではない、ＣＲＦを拮抗させることに
よって影響を受けるかまたは促進される疾患、または、
（ｂ）ヒトを含め哺乳類における、炎症性疾患、例え
ば、慢性間接リューマチおよび変形性関節症、痛み、喘
息、乾癬およびアレルギー；一般的な不安症；パニッ
ク；恐怖症；強迫性疾患；外傷後のストレス疾患；スト
レスによって誘発される睡眠障害；苦痛知覚、例えば、
線維筋肉痛；気分障害、例えば、うつ病、具体的には、
大うつ病、単純症状うつ病、再発性のうつ病、子供の虐
待誘発うつ病および産後のうつ病；気分変調；双極性の
疾患；循環気質；疲労症候群；ストレス誘発頭痛；癌；
ヒト免疫欠損性ウイルス（ＨＩＶ）感染；神経変性障
害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病および
ハンチントン病；胃腸病、例えば、潰瘍、過敏な結腸症
候群、クローン病、痙攣性の結腸および手術後の腸閉塞
(post operative ileus)ならびに精神病理学的障害また
はストレスに付随する結腸性過敏症；摂食障害、例え
ば、食欲不振および過食症；出血性のストレス；薬品依
存症および嗜癖（例えば、アルコール、コカイン、ヘロ
イン、ベンゾジアゼピンまたはその他の薬剤への依存
症）；薬剤およびアルコール離脱症状；ストレス誘発精
神病性症状；甲状腺機能障害症候群；不適当な下痢性ホ
ルモンの症候群（ＡＤＨ）；肥満症；不妊症；頭の外
傷；脊髄索の外傷（例えば、大脳虚血、具体的には、大
脳海馬虚血）；細胞外毒性神経損傷；てんかん；心臓欠
陥および心臓関連の疾患、例えば、高血圧症、頻拍、う
っ血性の心不全；発作；免疫機能不全、例えば、ストレ
ス誘発免疫機能不全[例えば、ストレス誘発熱、ブタの
ストレス症候群、牛の船積熱、ウマの発作性線維攣縮(e
quine paroxysmal fibrillation)、ニワトリの拘禁誘発
機能不全、羊の方向転換ストレス(sheering stress in
sheep)または犬のヒト−動物交流関連ストレス｝；筋肉
の痙攣；尿失禁；アルツハイマータイプの老人性痴呆
症；多梗塞痴呆症；筋萎縮性側方強膜炎；骨粗しょう
症；心理的小人症；および、低血糖症から選択される疾
患を治療または予防するための薬学的な組成物であっ
て、このような疾患を治療または予防するのに有効な量
の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）で表され
る化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に
許容可能な担体とを含む組成物に係る。
【００２２】本発明は、また、ヒトも含め哺乳類の早産
を予防するための薬学的な組成物であって、このような
疾患を予防するのに有効な量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）も
しくは式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその薬学的
に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む組
成物に係る。
【００２３】本発明は、さらに、（ａ）その治療がＣＲ
Ｆによって誘発されるかまたは促進される疾患を含むが
これに限定されるものではない、ＣＲＦを拮抗させるこ
とによって影響を受けるかまたは促進される疾患、また
は、（ｂ）ヒトを含め哺乳類における、炎症性疾患、例
えば、慢性間接リューマチおよび変形性関節症、痛み、
喘息、乾癬およびアレルギー；一般的な不安症；パニッ
ク；恐怖症；強迫性疾患；外傷後のストレス疾患；スト
レスによって誘発される睡眠障害；苦痛知覚、例えば、
線維筋肉痛；気分障害、例えば、うつ病、具体的には、
大うつ病、単純症状うつ病、再発性のうつ病、子供の虐
待誘発うつ病および産後のうつ病；気分変調；双極性の
疾患；循環気質；疲労症候群；ストレス誘発頭痛；癌；
ヒト免疫欠損性ウイルス（ＨＩＶ）感染；神経変性障
害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病および
ハンチントン病；胃腸病、例えば、潰瘍、過敏な結腸症
候群、クローン病、痙攣性の結腸および手術後の腸閉塞
ならびに精神病理学的障害またはストレスに付随する過
敏症；摂食障害、例えば、食欲不振および過食症；出血
性のストレス；ストレス誘発精神病性症状；甲状腺機能
障害症候群；不適当な下痢性ホルモンの症候群（ＡＤ
Ｈ）；肥満症；不妊症；頭の外傷；脊髄索の外傷（例え
ば、大脳虚血、具体的には、大脳海馬虚血）；細胞外毒
性神経損傷；てんかん；心臓欠陥および心臓関連の疾
患、例えば、高血圧症、頻拍、うっ血性の心不全；発
作；免疫機能不全、例えば、ストレス誘発免疫機能不全
[例えば、ストレス誘発熱、ブタのストレス症候群、牛
の船積熱、ウマの発作性線維攣縮、ニワトリの拘禁誘発
機能不全、羊の方向転換ストレスまたは犬のヒト−動物
交流関連ストレス｝；筋肉の痙攣；尿失禁；アルツハイ
マータイプの老人性痴呆症；多梗塞痴呆症；筋萎縮性側
方強膜炎；薬品依存症および嗜癖（例えば、アルコー
ル、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピンまたはその
他の薬剤への依存症）；薬剤およびアルコール離脱症
状；骨粗しょう症；心理的小人症；および、低血糖症か
ら選択される疾患を治療または予防する方法であって、
このような治療を必要とする対象に、このような疾患を
治療または予防するのに有効な量の式（Ｉ）、式（Ｉ
Ｉ）もしくは式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその
薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法に使用
できる。
【００２４】本発明は、また、ヒトも含め哺乳類の早産
を予防する方法であって、前記哺乳類に、このような疾
患を予防するのに有効な量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）もし
くは式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に
許容可能な塩を投与することを含む方法に使用できる。
【００２５】式（ＩＶ）、式（Ｖ）および式（ＶＩ）を
有する以下の化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式
（ＩＩＩ）で表される化合物の合成における出発物質お
よび中間体として有用である。
【００２６】
【化６】
【００２７】式（ＩＶ）、式（Ｖ）および式（ＶＩ）で
表される上記化合物において、Ｒ19は、（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキル、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｔ
は、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＣＯＣＦ3または−ＯＳ
Ｏ2ＣＦ3であり、Ｍは、ＴまたはＺＲ5であり、Ｒ
22は、ＯＨまたはＮＨ2であり、Ｐは、ＮＨ、ＣＨＣＮ
またはＣＨＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、Ｑは、
−ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、ＣＨ2
ＣＮ、−ＯＨまたは−ＳＨであり、ＶおよびＷは、独立
に、ＣまたはＮであるが、ともにＮであることはでき
ず、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、上記定義した通り
である。
【００２８】本発明の化合物および組成物を製造する方
法を以下に記載する。以下の考察および反応スキームに
おいて、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ7〜Ｒ14、Ｒ18、Ｒ25、Ａ、Ｂ、
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｘ、点線ならびに構造式（Ｉ）、（Ｉ
Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）
は、特に断らない限り、上記定義した通りである。
【００２９】
【化７】
【００３０】
【化８】
【００３１】
【化９】
【００３２】
【化１０】
【００３３】
【化１１】
【００３４】
【化１２】
【００３５】Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキル、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素である（以降、Ｒ1 9）である、式
（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合
物は、ＴがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、−ＯＳ
Ｏ2ＣＦ3であり、ＶおよびＷが、独立に、ＣまたはＮで
あるが、ＶおよびＷがともにＮではなく、Ａ、Ｔ、Ｄ、
Ｅ、ＦおよびＧが、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（Ｉ
ＩＩ）に関して上記定義した通りである式（ＩＶ）で表
される化合物を式Ｒ5ＺＨ（式中、ＺおよびＲ5は、上記
定義した通りである。）で表される化合物と反応させる
ことによって製造することができる。反応は、一般に、
溶剤ありでもなしでもよく、塩基の存在で、温度約０℃
〜約２７０℃、圧力約１気圧〜３００psiで行われる。
適当な溶剤としては、有機溶剤、例えば、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）、アセトン、Ｃ2〜Ｃ15アルコール、
クロロホルム、ジオキサン、クロロベンゼン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、スルホラン、ピリジン、キノ
リン、２，４，６−トリメチルピリジン、アセトアミ
ド、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアセトアミドまたは１−
メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）が挙げられる。
【００３６】ＺがＮＨである時、試薬および塩基とし
て、過剰のＲ5ＺＨを使用することができる。使用する
ことのできるＲ5ＺＨ以外の塩基の例としては、炭酸カ
リウム、ナトリウムハイドライド、カリウムハイドライ
ド、ナトリウム（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシド）、カリウム
（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシド）、ナトリウムアミド、トリ
［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］アミン類、有機リチウムまた
は有機ナトリウム化合物、例えば、ｎ−ブチルリチウ
ム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドまたは
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、および、
有機金属塩基、例えば、グリニヤール試薬が挙げられ
る。この反応は、一般に、適当な溶剤（例えば、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、スルホラン、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ）
中、追加の触媒、例えば、銅ハライド、オキシドまたは
サルフェート（例えば、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、Ｃｕ2Ｏ、
ＣｕＣｌ、ＣｕＳＯ4、ＣｕＩ2、ＣｕＢｒ2、ＣｕＣｌ2
またはＣｕ（Ｏ））、Ｐｄ（０）塩、例えば、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰ
Ｈ3）4］、Ｐｄ（ＩＩ）塩、例えば、パラジウムジアセ
テート［Ｐｄ（ＯＡｃ）2］あるいはラセミまたは
（Ｒ）もしくは（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存
在のありまたは存在なしで、温度約室温〜約２７０℃で
行われる。
【００３７】ＺがＯまたはＳである時、Ｒ5ＺＨを脱プ
ロトン化することのできる塩基を使用することができ、
例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム、
ナトリウムアミド、アルカリ金属ハイドライド、具体的
には、ナトリウムもしくはカリウムハイドライド、ナト
リウムＣ1〜Ｃ4アルコキシド、カリウムＣ1〜Ｃ4アルコ
キシド、ナトリウムアミド、トリ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル）アミン、または、有機金属塩基、例えば、ｎ−ブチ
ルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド、ナトリウムジイソプロピルア
ミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約１８０℃の範囲
であってよく、好ましくは、約５０℃〜約１４０℃の範
囲である。適当な溶剤としては、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ス
ルホラン、ジオキサンおよびＮＭＰが挙げられる。
【００３８】ＺがＣＨＣＮまたはＣＨＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ4
アルキル）である時、Ｒ5ＺＨを脱プロトン化すること
のできる塩基を使用することができ、例えば、アルカリ
金属ハイドライド（例えば、ナトリウムまたはカリウム
ハイドライド）、ナトリウムＣ1〜Ｃ4アルコキシド、ま
たは、有機金属塩基、具体的には、ｎ−ブチルリチウ
ム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドまたは
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを、適当な
溶剤、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、メチレ
ンクロライド（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ
3）、トルエン、キシレン、ベンゼンおよびＣ1〜Ｃ6ア
ルカノールより選択される溶剤中で使用することができ
る。
【００３９】ＺがＣＲ13ＣＮ、ＣＨＲ13、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4
アルキル）、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）および
ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）である、式
（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合
物は、以下に記載するように、当分野周知の方法を使用
して製造することができる。
【００４０】ＺがＣＲ13ＣＮである時、式（Ｉ）、式
（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物は、Ｚが
ＣＨＣＮである対応する化合物を塩基、例えば、アルキ
ル金属ハイドライド、具体的には、ナトリウムまたはカ
リウムハイドライド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチル
リチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドま
たはナトリウムジイソプロピルアミドと反応させ、続い
て、式Ｒ13Ｌ｛式中、Ｌは、脱離基、例えば、Ｉ、Ｂ
ｒ、Ｃｌ、メシレート（ＯＭｓ）またはトシレート（Ｏ
Ｔｓ）である。｝で表される化合物と反応させることに
よって製造することができる。
【００４１】ＺがＣＨＲ13である式（Ｉ）、式（ＩＩ）
および式（ＩＩＩ）で表される化合物は、ＺがＣＲ13Ｃ
Ｎである対応する化合物の酸加水分解（例えば、８５％
リン酸を使用する）、続いて、加熱による脱カルボキシ
ル化によって製造することができる。塩基とＬが上記定
義した通りである式Ｒ14Ｌで表される化合物との存在に
おけるさらなるアルキル化とにより、ＺがＣＲ13Ｒ14で
ある、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表さ
れる対応する化合物を生成する。
【００４２】ＺがＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である時、式
（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合
物は、ＺがＮＨである対応する化合物の塩基との反応、
続く、式（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ｌ（式中、Ｌは上記定
義した通りである。）で表される化合物との反応によっ
て製造することができる。塩基、例えば、リチウムジイ
ソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドを使用するこ
ともできる。
【００４３】ＺがＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）ま
たはＮＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）である時、式
（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合
物は、ＺがＮＨである対応する化合物の式［（Ｃ1〜Ｃ2
アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）2Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）Ｃ
（＝Ｏ）（Ｃｌ）または（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）（Ｃｌ）で表される化合物との、塩基、例え
ば、トリ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミンまたはピリジンの
存在での反応によって製造することができる。
【００４４】ＺおよびＲ5が上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）
および式（ＩＩＩ）に関して定義した通りであり、Ｒ3
が−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）または−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ4
アルキル）（以降、Ｒ20）である、式（Ｉ）、式（Ｉ
Ｉ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物は、Ｒ3が塩
素、臭素、ＯＴｓまたはヨウ素である式（Ｉ）、式（Ｉ
Ｉ）および式（ＩＩＩ）で表される対応する化合物を、
場合によっては、有機または無機塩基の存在で、式Ｒ20
Ｈ（式中、Ｒ20Ｈは、アルカノールまたはアルカンチオ
ールである。）で表される求核剤と反応させることによ
って製造することができる。適当な塩基としては、ナト
リウム、ナトリウムハイドライド、カリウムハイドライ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドおよびナトリウムジイソプロピ
ルアミドが挙げられる。
【００４５】Ｒ3がフッ素である式（Ｉ）、式（ＩＩ）
および式（ＩＩＩ）で表される化合物は、Ｒ3が塩素、
臭素、ヨウ素、−ＯＣＯＣＦ3または−ＯＳＯ2ＣＦ3で
ある対応する化合物を、テトラブチルアンモニウムフル
オライド、カリウムフルオライドまたはもう１つのフッ
素化剤と、当業者周知の処理法を使用して反応させるこ
とにより製造することができる。Ｒ3がＣＮである式
（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合
物は、Ｒ3が塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＣＯＣＦ3または
−ＯＳＯ2ＣＦ3である対応する式（Ｉ）、式（ＩＩ）ま
たは式（ＩＩＩ）で表される対応する化合物を、ナトリ
ウムシアナイド、カリウムシアナイド、銅シアナイドま
たはその他のシアン化剤と、当業者周知の処理法を使用
して反応させることにより製造することができる。
【００４６】Ｒ22がＯＨである時、式（ＩＶ）で表され
る化合物は、式（Ｖ）で表される化合物より製造するこ
とができる。ＴがＣｌである時、式（ＩＶ）で表される
化合物は、式（Ｖ）で表される化合物を過剰のＰＯＣｌ
3、ＰＯＣｌ3／ＰＣｌ5またはＰＣｌ5と、温度約８０℃
〜約１５０℃、好ましくは、ほぼ還流温度に加熱するこ
とによって製造することができる。ＴがＣｌ、Ｂｒまた
はＩである時、式（ＩＶ）で表される化合物は、Ｔが−
ＯＣＯＣＦ3または−ＯＳＯ2ＣＦ3、好ましくは、−Ｏ
ＳＯ2ＣＦ3である式（ＩＶ）で表される対応する化合物
を、ナトリウム、カリウムまたはリチウムハライドと、
適当な溶剤、例えば、スルホラン、ＤＭＳＯまたは１−
メチル−２−ピロリジノン中で反応させることによって
製造することができる。Ｔが−ＯＣＯＣＦ3または−Ｏ
ＳＯ2ＣＦ3である式（ＩＶ）で表される化合物は、式
（Ｖ）で表される化合物を、塩基の存在あり、または、
塩基の存在なしで、（ＣＦ3ＣＯ2）Ｏ、（ＣＦ3ＳＯ2）
2Ｏ、ＣＦ3ＳＯ2ＣｌまたはＣＦ3ＣＯＣｌと反応させる
ことによって製造することができる。適当な塩基として
は、トリ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミン類および炭酸ナ
トリウムならびに炭酸カリウムが挙げられる。Ｒ3が塩
素、臭素、ヨウ素、−ＯＣＯＣＦ3または−ＯＳＯ2ＣＦ
3である時、Ｒ3とＴとが同一であることが好ましい。
【００４７】Ｒ22がＮＨ2である時、式（ＩＶ）で表さ
れる化合物は、式（Ｖ）で表される化合物を、式（Ｃ1
〜Ｃ4アルキル）−Ｏ−Ｎ＝Ｏで表される化合物および
銅（ＩＩ）ハライドと、適当な溶剤、例えば、アセトニ
トリル、アセトン、トルエン、メチレンクロライドまた
はジクロロエタン中、温度約室温〜約還流温度で反応さ
せることによって製造することができる。この反応は、
好ましくは、アセトニトリル中、還流温度で行われる。
【００４８】これとは別に、スキームＩに示したよう
に、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｃ）および式（Ｉ−Ｄ）で
表される化合物は、式（ＶＩ−Ａ）で表される化合物よ
り製造することができる。スキームＩを参照すると、式
（ＶＩ−Ａ）（式中、Ｍは、ＴまたはＺＲ5であり、Ｔ
は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓまたは−ＯＣＯＣＦ3であ
り、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ4またはＳであり、Ａ、Ｂお
よびＲ19は、上記定義した通りである。）で表される化
合物の、ホスゲンもしくはその等価体（例えば、ジホス
ゲンまたはトリホスゲン）、チオホスゲンまたはＣＮＢ
ｒとの、塩基、例えば、トリ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルア
ミンまたはナトリウムハイドライドの存在での、適当な
溶剤（例えば、メチレンクロライド、クロロホルムまた
はＴＨＦ）中での、トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミンの
存在での反応は、ＭがＴであり、ＧがＯ、ＳまたはＮＨ
である式（ＩＶ−Ａ）で表される化合物、または、Ｍが
ＺＲ5である式（ＩＶ−Ａ）で表される化合物を生成す
る。式（Ｉ−Ｃ）および式（ＩＶ−Ｃ）で表される化合
物は、式（ＶＩ−Ａ）で表される化合物を、式（Ｃ1〜
Ｃ4アルキル）−Ｃ−［Ｏ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）］3また
はＨＣ［Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル］3で表される化合
物と、触媒量の酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、
濃硫酸またはガス状の塩化水素）の存在で、適当な溶
剤、例えば、トルエン、ベンゼンまたはキシレン中、デ
イーンスタークトラップ下、加熱することによって製造
することができる。Ｇが水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルで
ある式（Ｉ−Ｄ）で表される化合物は、式ＧＣＨＯまた
はＧＨ（ＯＭｅ）2で表される化合物を酸触媒の存在で
加熱することによって製造することができる。ＸがＮＨ
である式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ｄ）で表される化合
物の式Ｒ4Ｌ｛式中、Ｌは、上記定義した通り脱離基で
あるか、または、Ｒ4Ｌは、（Ｃ1〜Ｃ4）2ＳＯ2であ
る。｝で表される化合物との、ＮＨを脱プロトン化する
ことのできる塩基、例えば、ナトリウムハイドライドま
たはブチルリチウムの存在でのアルキル化は、それぞ
れ、式（Ｉ−Ｂ）または式（Ｉ−Ｅ）で表される対応す
るアルキル化された誘導体を生成する。ＭがＴである、
式（ＩＶ−Ａ）、式（ＩＶ−Ｂ）、式（ＩＶ−Ｃ）、式
（ＩＶ−Ｄ）および式（ＩＶ−Ｅ）で表される化合物
は、式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｉ）、式（Ｉ
Ｉ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物に転化するた
めの上記記載の方法によって、ＭがＺＲ5である、式
（Ｉ−Ａ）〜式（Ｉ−Ｅ）で表される対応する化合物に
転化することができる。
【００４９】式（Ｉ−Ｆ）で表される化合物は、スキー
ム２に示したように、式（ＶＩ−Ｂ）（式中、Ｍ、Ｘ、
Ａ、ＢおよびＲ19は、先のパラグラフで定義した通りで
ある）で表される対応する化合物を、ＮＨを脱プロトン
化することのできる塩基［例えば、ナトリウムハイドラ
イド、カリウムハイドライド、または、有機金属塩基、
具体的には、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム
ビス（トリメチルシリル）アミドまたはナトリウムジイ
ソプロピルアミド］と、適当な溶剤、例えば、ＴＨＦ、
ジオキサン、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、メチレン
クロライドおよびクロロホルムより選択される溶剤中で
反応させることによって製造することができる。これと
は別に、式（ＶＩ−Ｂ）で表される化合物を、酸（例え
ば、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸水溶液、濃硫酸ま
たはガス状の塩化水素）の存在で、適当な溶剤、例え
ば、トルエン、ベンゼンまたはキシレン中で加熱する
と、式（Ｉ−Ｆ）で表される対応する化合物を生成す
る。式（Ｉ−Ｆ）で表される化合物の上記定義した式Ｒ
4Ｌで表される化合物との、塩基、例えば、ナトリウム
ハイドライド、カリウムハイドライド、または、有機金
属塩基、具体的には、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはナトリ
ウムジイソプロピルアミドの存在での適当な溶剤、例え
ば、ＴＨＦまたはジオキサン中でのアルキル化は、式
（Ｉ−Ｈ）で表される対応する化合物を与える。
【００５０】Ｇが塩素またはトリフリエート(trifliat
e)である式（Ｉ−Ｊ）で表される化合物は、式（Ｉ−
Ｈ）で表される対応する化合物を、それぞれ、ＰＣｌ5
または（Ｔｆ）2Ｏ（式中、Ｔｆは、トリフリエートで
ある。）の存在ありまたは存在なしで、ＰＯＣｌ3と加
熱することによって製造することができる。式（Ｉ−
Ｇ）で表される化合物の塩素またはＯＴｆ基の求核剤に
よる置換は、Ｇが式（Ｉ）に対して定義された式（Ｉ−
Ｊ）で表される対応する化合物を生成する。ＧがＳであ
る式（Ｉ−Ｇ）で表される化合物は、式（Ｉ−Ｆ）で表
される対応する化合物をローエッセン試薬(Lawessen's
reagent)またはＰ4Ｓ10と反応させることによって製造
することができる。ＧがＨである式（Ｉ−Ｊ）で表され
る化合物は、式（Ｉ−Ｆ）または式（Ｉ−Ｈ）で表され
る対応する化合物をリチウムアルミニウムハイドライド
（ＬｉＡｌＨ4）またはボランメチルスルフィド錯体
（ＢＨ3・ＤＭＳ）で還元し、続いて、酸加水分解する
ことによって製造することができる。有機金属添加（例
えば、ＧＬｉ、ＧＭｇＢｒまたはＧＭｇＩを使用す
る）、続く、当分野周知の方法を使用する酸加水分解に
より、Ｇが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである式（Ｉ−Ｊ）で
表される化合物を生ずる。
【００５１】式（Ｉ−Ｈ）で表される化合物を塩基、例
えば、ＨＭＰＡ中のＮａＨでる脱プロトン化し、続い
て、求電子剤を含有する（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2ＳＯ2−
またはＣ1〜Ｃ4アルキルでクエンチすると、ＧがＯ−
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である式（Ｉ−Ｊ）で表される化
合物を生成する。
【００５２】Ｒ22が−ＯＨまたは−ＮＨ2である式（Ｉ
−Ｋ）で表される化合物は、式（ＶＩ−Ｃ）で表される
対応する化合物を、スキーム３に示したように、環化を
行うための触媒としての塩基または酸と反応させること
によって製造することができる。例えば、式（ＶＩ−
Ｃ）のＸＨを脱プロトン化することのできる塩基、具体
的には、ナトリウムハイドライド、カリウムハイドライ
ド、または、有機金属塩基、具体的には、リチウムジイ
ソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミドもしくはナトリウムジイソプロピルアミドは、式
（ＶＩ）で表される適当な化合物と、適当な溶剤、例え
ば、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ＤＭＳＯ、ＮＭ
Ｐ、Ｃ1〜Ｃ5アルコールまたはアセトニトリル中、温度
約０℃〜約１８０℃で反応させて、環形成を行うことが
できる。これとは別に、この反応は、式（ＶＩ−Ｃ）で
表される化合物を酸触媒または適当なルイス酸、例え
ば、アルミニウムクロライド（ＡｌＣｌ3）またはボロ
ントリフルオライドエチルエーテル錯体［ＢＦ3・Ｅｔ2
Ｏ（式中、Ｅｔ＝エチル）の存在で加熱することによっ
て行うことができる。
【００５３】Ｒ22がヒドロキシである式（Ｉ−Ｋ）で表
される化合物の式（Ｉ−Ｌ）で表される対応する化合物
への転化は、式（Ｉ−Ｆ）で表される化合物の式（Ｉ−
Ｊ）で表される化合物への転化について上記記載した方
法によって達成することができる。
【００５４】式（Ｉ−Ｐ）で表される化合物は、スキー
ム４に示したように、式（ＶＩ−Ｄ）で表される化合物
を、臭化第１銅または臭素の存在で、４８％臭化水素中
の亜硝酸ナトリウムと、温度約０℃〜約還流温度で反応
させることによって製造することができる。好ましく
は、反応は、約０℃で約３０分間、ついで、温和な還流
で行われる。
【００５５】スキーム５およびスキーム６に示したよう
に、ＹがＮまたはＣ（Ｃ0〜Ｃ4）アルキルである式（Ｖ
−Ｍ）および式（Ｖ−Ｎ）で表される化合物は、Ｒ23が
ＣＮであり、ＸがＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルであり、ＹがＣＨ、ＮまたはＣ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）である式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）で表され
る化合物を、Ｒ24ＣＯＯＨ中の式（Ｒ24ＣＯ）2Ｏで表
される化合物と、温度約２５℃〜約１２０℃、好ましく
は、反応混合物の還流温度に、それぞれ、加熱すること
によって製造することができる。Ｒ19が水素、Ｃ1〜Ｃ6
アルキルまたはヒドロキシである上記形成された化合物
は、酸水溶液で加熱されて、式（Ｖ−Ｍ）または式（Ｖ
−Ｎ）で表される化合物を与える。適当な酸としては、
８５％リン酸、塩化水素酸、硫酸および酢酸が挙げられ
る。８５％リン酸が好ましい。反応は、温度約２５℃〜
約１８０℃、好ましくは、約１００℃〜約１５０℃で行
われる。
【００５６】式（Ｖ−Ｍ）および式（Ｖ−Ｎ）（式中、
ＹはＮである。）で表される化合物は、スキーム５およ
びスキーム６に示したように、それぞれ、式（ＶＩＩ）
および式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ23は、ＣＯＮＨ2また
はＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、
ＮＨまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、Ｙは、ＣＨ
またはＣ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である。］で表される化
合物を、式Ｃ19ＣＯＮＨ2（式中、Ｒ19は、上記定義し
た通りである。）で表される化合物と加熱することによ
って製造することができる。この反応は、便宜上、溶剤
なしで、温度範囲約１００℃〜約２５０℃で行うことが
できる。
【００５７】式（ＩＶ−Ｏ）で表される化合物は、スキ
ーム７に示したように、Ａ、Ｔ、Ｒ 19およびＲ4が上記
定義した通りである式（ＩＸ）で表される対応する化合
物を、ＢＮＨＮＨ2と、適当な溶剤中で反応させること
によって製造することができる。適当な溶剤としては、
Ｃ1〜Ｃ5アルコール、アセトニトリル、トルエン、クロ
ロベンゼン、キシレン、トルエン、ジオキサン、クロロ
ホルムおよびメチレンクロライドが挙げられるが、好ま
しくは、ｉ−プロパノールまたはアセトニトリルであ
る。
【００５８】式（Ｉ−Ｑ）で表される化合物は、スキー
ム８に示したようにして製造することができる。ＢがＣ
Ｒ1Ｒ2Ｒ10またはＣＮであり、ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、Ｒ10、Ａ、Ｚ、Ｒ5が上
記定義した通りである式（ＸＩ）で表される化合物は、
式（Ｘ）で表される化合物をヒドロキシルアミン・ＨＣ
ｌとＣ1〜Ｃ5アルコール類、ＣＨ3ＣＮ、アセトン、ジ
オキサンおよび水から選択される溶剤の混合物中、酢酸
ナトリウムの存在ありまたは存在なしで、温度約室温〜
約１２０℃、好ましくは、約還流温度で反応させること
によって製造することができる。式（ＸＩ）で表される
化合物は、ついで、オキシムのヒドロキシ基を良好な脱
離基、例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣＯＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｃ
Ｆ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3または−ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ5ＣＨ3（ｐ
−トシレート）に転化する適当な薬剤と反応させること
ができる。このような適当な薬剤の例は、無水酢酸、無
水トリフルオロ酢酸、トリフリック酸無水物(triflic a
nhydride)、メタンスルホニルクロライドおよびｐ−ト
ルエンスルホニルクロライドである。この反応は、一般
に、適当な溶剤、例えば、メチレンクロライド、クロロ
ホルム、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦまたはピリ
ジン中、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジンまた
はトリ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）アミンの存在ありまたは
存在なしで、温度約０℃〜約１２０℃、好ましくは、約
室温〜約８０℃で行われる。最も好ましくは、過剰の無
水酢酸が、温度８０℃〜還流温度で使用される。生成す
る化合物は、ついで、適当な溶剤、例えば、ＤＭＦ、Ｄ
ＭＳＯ、スルホラン、ジオキサン、ＴＨＦまたはＮＭＰ
中、塩基、例えば、ピリジン、トリ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）アミンまたはナトリウムハイドライドの存在で、温
度約０℃〜約１８０℃、好ましくは、約室温〜約１５０
℃に加熱することができ、式（Ｉ−Ｑ）で表される最終
環化化合物を与える。
【００５９】Ｂが−ＣＮである式（Ｉ−Ｑ）で表される
化合物は、以下に記載するように、クルチウス転位反応
を使用して、ＢがＮＲ1Ｒ2またはＮＨＣＲ1Ｒ2Ｒ10であ
る対応する化合物に転化することができる。ＢがＣＮで
ある式（Ｉ−Ｑ）で表される化合物は、例えば、リン酸
水溶液で、温度約８０℃〜約１５０℃で酸加水分解に賦
され、ＢがＣＯＯＨである対応する化合物を生成する。
ＢがＣＯＯＨである式（Ｉ−Ｑ）で表される化合物は、
それらをｔ−ブチルアルコール中トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）アミンの存在で、ジフェニルホスホリルアジドと反
応させ、続いて、当分野周知の処理法に従い、例えば、
トリフルオロ酢酸を使用して酸加水分解することによっ
て、ＢがＮＨ2である対応する化合物に転化することが
できる。かくして形成されたアミノ誘導体は、また、当
分野周知の標準法を使用して、アルキル化または還元ア
ミノ化反応を介して、ＢがＮＲ1Ｒ2Ｒ10である対応する
化合物に転化することができる。このような処理法は、
式（ＩＢ）で表される化合物を形成するために上記記載
されている。
【００６０】ＢがＣＮである式（Ｉ−Ｑ）で表される化
合物をグリニヤール試薬［例えば、Ｒ2ＭｇＸ’（式
中、Ｘ’はハロである。）］と、温度約０℃〜約室温
で、ＴＨＦ、エーテルまたはジオキサン中で反応させ、
続いて、当分野周知の条件を使用して、酸でクエンチす
ると、ＢがＣＯＲ2である式（Ｉ−Ｑ）で表される対応
するケトン類を与える。このようなケトン類をＣ1〜Ｃ5
アルキルアルコール中ナトリウムボロハイドライドで還
元すると、ＢがＣＨＲ2ＯＨである式（Ｉ−Ｑ）で表さ
れる対応する化合物を与える。ＢがＣＨＲ2ＯＨである
式（Ｉ−Ｑ）で表される化合物をＲ1−Ｌ（式中、Ｌ
は、脱離基、例えば、ハロ、メシレートまたはトシレー
トである。）で、塩基、例えば、ナトリウムハイドライ
ドまたはカリウムハイドライドの存在でアルキル化する
と、ＢがＣＨＲ1Ｒ2である対応する化合物を生成する。
この反応は、典型的には、適当な溶剤、例えば、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、エーテル、トルエンまたはＤＭＳＯ
中、温度約０℃〜約１００℃、好ましくは、約０℃〜約
室温で行われる。
【００６１】式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式
（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）および式
（Ｘ）で表される出発物質および中間体は、市販されて
いるか、当分野公知であるか、または、ＰＣＴ特許出願
PCT/IB95/00439、ＰＣＴ特許出願PCT/IB95/00373、米国
特許出願08/481,413、米国特許出願08/448,539および米
国特許出願08/254,820に開示されている処理法を使用し
て合成することができ、これら特許出願は、全て、参考
のために、本明細書でそれら全体を引用する。
【００６２】上記各反応において、圧力は、重要ではな
い。圧力範囲約０．５〜２０気圧（０．５〜２０バー
ル）が適当であり、周囲圧力（一般には、約１気圧）が
便宜上好ましい。また、好ましい温度が反応する個々の
化合物で変化する反応に対しては、好ましい温度は、示
さない。このような反応に対しては、個々の反応体に対
する好ましい温度は、薄層クロマトグラフィーまたはガ
スクロマトグラフィー／質量分析法を使用して反応をモ
ニターすることによって測定することができる。
【００６３】前述の実験部分で特に記載しなかった式
（Ｉ）で表されるその他の化合物の製造は、当業者には
明らかである上記記載した反応の組み合わせまたは変法
を使用して達成することができる。
【００６４】性質において塩基性である式（Ｉ）、式
（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物は、種々
の無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することが
できる。このような塩は、動物に投与するために薬学的
に許容可能である必要があるが、実際には、薬学的に許
容不能な塩として反応混合物より式（Ｉ）、式（ＩＩ）
または式（ＩＩＩ）で表される化合物を最初に単離し、
ついで、アルカリ試薬で処理することによって後者を遊
離の塩基化合物に簡単に転化して戻し、続いて、後者の
遊離塩基を薬学的に許容可能な酸付加塩に転化すること
が望ましいことも多い。式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式
（ＩＩＩ）で表される化合物の酸付加塩は、従来の方法
において、対応する遊離塩基の溶液または懸濁液を１化
学当量の薬学的に許容可能な酸で処理することによって
製造することができる。塩を単離するためには、従来の
濃縮または結晶化技術を使用することができる。適当な
酸の代表例は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒
石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香
酸、ケイヒ酸、フマール酸、硫酸、リン酸、塩化水素
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スル
ホン酸類、例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および関連する酸類であ
る。
【００６５】性質において酸性である式（Ｉ）、式（Ｉ
Ｉ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物は、種々の薬
学的に許容可能なカチオン類と塩基性塩を形成すること
ができる。このような塩類の例としては、アルカリ金属
またはアルカリ土類金属の塩、特に、ナトリウム塩およ
びカリウム塩が挙げられる。これら塩類は、全て、従来
の技術によって製造することができる。本発明の薬学的
に許容可能な塩基塩を製造するための試薬として使用さ
れる化学的な塩基は、式（Ｉ）で表される酸性化合物と
非毒性の塩基塩を形成するものである。このような非毒
性塩基性塩としては、このような薬学的に許容可能なカ
チオン類、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム
およびマグネシウム等から誘導されるものが挙げられ
る。これら塩類は、所望される薬学的に許容可能なカチ
オン類を含有する水溶液で、対応する酸性化合物を処理
し、ついで、得られる溶液を、好ましくは、減圧下で、
蒸発乾固することによって容易に製造することができ
る。これとは別に、それらは、また、酸性化合物と所望
されるアルカリ金属アルコキシドとの低級アルカノイッ
ク溶液をともに混合し、ついで、得られる溶液を、先と
同様、蒸発乾固することによって製造することができ
る。いずれの場合においても、反応の完了を確実とし、
所望される最終生成物の最大収率を確保するために、好
ましくは、試薬の化学量論量が使用される。
【００６６】本発明の活性化合物は、単独または薬学的
に許容可能な担体と組み合わせて、１回または多数回投
与で投与することができる。適当な薬学的担体として
は、不活性固体希釈剤もしくは充填剤、滅菌水溶液およ
び種々の有機溶剤が挙げられる。式（Ｉ）、式（ＩＩ）
および式（ＩＩＩ）で表される新規な化合物とそれらの
薬学的に許容可能な担体とを組み合わせることによって
形成される薬学的な組成物は、ついで、種々の剤形、例
えば、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、注射可能な溶
液等で容易に投与することができる。これら薬学的な組
成物は、所望とあらば、追加の成分、例えば、香料、結
合剤、賦形剤等を含有することもできる。かくして、経
口投与目的に対しては、種々の賦形剤、例えば、クエン
酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウム
を含有する錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、澱粉、メチ
ルセルロース、アルギン酸およびある種の錯体シリケー
トとともに使用することができ、結合剤、例えば、ポリ
ビニルピロリジノン、シュクロース、ゼラチンおよびア
ラビアゴムとともに使用される。さらに、滑剤、例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびタルクが錠剤化目的用に有効である場合が多
い。同タイプの固体組成物も、また、軟質および硬質充
填剤入りゼラチンカプセルにおいて、充填剤として使用
することができる。このための好ましい物質としては、
ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリ
コール類が挙げられる。経口投与のために水性懸濁液ま
たはエリキシルが所望される時、その中の本質的に活性
な成分は、種々の甘味剤もしくは芳香剤、着色物質もし
くは染料、および、所望される場合には、乳化剤もしく
は懸濁剤と組み合わせることができ、希釈剤、例えば、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンお
よびこれらの組み合わせとともに使用される。
【００６７】非経口投与のためには、ゴマ油もしくはピ
ーナッツ油、水性プロピレングリコールまたは滅菌水溶
液中に本発明の活性な化合物またはその薬学的に許容可
能な塩を含有する溶液を使用することができる。このよ
うな水性溶液は、必要とあらば、適当に緩衝する必要が
あり、液体希釈剤は、まず、十分な塩水またはグルコー
スで等張とされる。これら特定の水性溶液は、特に、静
脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および腹腔内投与に対
して適当である。使用される滅菌水性媒体は、全て、当
業者公知の標準技術によって容易に使用することができ
る。
【００６８】式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）
で表される化合物およびそれらの塩についての有効な投
薬量決定は、一般に医師には公知のように、投与の意図
するルートおよび患者の年齢および体重等のファクタに
依存する。投薬量は、また、治療される個々の疾患にも
依存する。例えば、ストレス誘発疾患、炎症性疾患、ア
ルツハイマー病、胃腸病、神経性食欲不振、出血性スト
レスならびに薬剤およびアルコール離脱症状についての
日投薬量は、概して、治療される患者の体重当たり約
０．１〜約５０mg/kgの範囲である。
【００６９】本発明の活性な化合物およびそれらの薬学
的に許容可能な塩類のＣＲＦ拮抗剤活性を測定するため
に使用することのできる方法は、Endocrinology 116, 1
653-1659およびPeptides, 10, 179-188 (1985)に記載さ
れている。式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で
表される化合物についての結合活性は、ＩＣ50値として
表され、概して、約０．５ナノモル〜約１０マイクロモ
ルの範囲である。
【００７０】
【実施例】以下、実施例により本発明を例示する。しか
し、本発明は、これら実施例の具体的な詳細に限定され
るものではないことを理解するべきである。融点は補正
されていない。プロトン核磁気共鳴スペクトル（1ＨＮ
ＭＲ）およびＣ13核磁気共鳴スペクトル（Ｃ13ＮＭＲ）
は、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3）の溶液につい
て測定され、ピーク位置は、テトラメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）より低磁場にppmで表す。ピーク形状は、以下の通
り表す：s, シングレット：d, ダブレット；t, トリプ
レット；,カルテット；m, マルチプレット；b, ブロー
ド。
【００７１】実施例においては、以下の略号を使用す
る：Ｐｈ＝フェニル；ｉＰｒ＝イソプロピル；ＨＲＭＳ
＝高分解能質量スペクトル。実施例 １ ２，５，６−トリメチル−７−（１−プロ
ピルブチル）−４−（２，４，６−トリメチルフェノキ
シ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン ２，４，６−トリメチルフェノール（１１１mg, ０．８
２mmol）の３mlＤＭＳＯ溶液に、オイル（３２mg, ０．
８mmol）中６０％のナトリウムハイドライド（ＮａＨ）
を加えた。１０分間撹拌後、４−クロロ−２，５，６−
トリメチル−７−（１−プロピルブチル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００mg, ０．６８mmo
l）を加えた。得られた混合物をオイルバス中で１３５
℃に３時間加熱した。６０％ＮａＨの追加の１０mgを加
え、混合物を１３５℃に追加の１時間加熱し、室温まで
冷却した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）で抽出した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム
（ＮａＯＨ）および塩水で洗浄し、ついで、乾燥および
濃縮すると、褐色のオイルを与えた。クロロホルム（Ｃ
ＨＣｌ3）：ヘキサン＝４：１を溶離液として使用し
て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介してオイ
ルを精製すると、明るい緑色のオイルとして標題化合物
（７９％）を与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ6.92
(s, 2H), 2.43(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.33(s, 6H), 2.
12(s, 6H), 1.7〜1.9(m, 3H), 0.95-1.35(m, 6H), 0.88
(s, 6H)ppm。ＭＳ：［Ｐ＋］＝393(100%)。対応するＨ
Ｃｌ塩も、また、製造した。実施例 ２ １−（１−エチルプロピル）−６−メチル
−４−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−
１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
２−オン Ｎ４−（１−エチルプロピル）−６−メチル−Ｎ２−
（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリジン−２，
３，４−トリアミン（２５０mg, ０．７７mmol）の５ml
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液をトリホスゲン
（８９mg, ０．３mmol）とトリエチルアミン（１８９m
g, １．８７mmol）とで０℃で処理し、室温で０．５時
間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽
出した。有機層を乾燥および濃縮すると、２６０mgの淡
褐色固体を与えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを介して残渣を精製すると、標題化合物（＞９０％純
度）２００mgと標題化合物の白色結晶６０mgとを与え
た。Ｍｐ． 148-150℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ6.96
(s, 2H), 6.39(s, 1H), 6.00(s, 1H, NH), 5.94(s, 1H,
NH), 4.03(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.20
(s, 6H), 1.80-2.05(m, 4H), 0.82(t, 6H)ppm。
【００７２】適当な４−置換−Ｎ−（１−エチル−プロ
ピル）−２−メチル−ピリミジン−５，６−ジアミンま
たは２−置換−Ｎ４−（１−エチルプロピル）−６−メ
チル−ピリジン−３，４−ジアミンより出発して、実施
例２に記載したと類似の方法によって、以下の化合物を
製造し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製した。実施例 ３ ９−（１−エチルプロピル）−２−メチル
−６−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−
７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ6.98(s, 2H), 6.81(s, 1H),
5.709(brs, 1H), 4.14(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.33(s,
3H), 2.20(s, 6H), 2.0-2.3(m-,2H), 1.8-2.0(s, 3H),
0.81(t, 6H)ppm。実施例 ４ １−（１−エチルプロピル）−６−メチル
−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１，３
−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オ
ン Ｍｐ．235〜237℃。分析値Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ2（Ｃ，Ｈ，
Ｎ）に対する計算値［］1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.02(s, 1H), 6.91(s, 2H),
6.61(s, 1H), 4.12(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.32(s, 3
H), 2.12(s, 6H), 1.8-2.1(m, 4H), 0.87(t, 6H)ppm。実施例 ５ １−（１−エチルプロピル）−６−メチル
−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン Ｎ４−（１−エチルプロピル）−６−メチル−２−
（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジン−
３，４−ジアミン（１６０mg, ０．４９mmol)、トリメ
チルオルトホルメート（６２mg, ０．５９mmol）および
ｐ−トシルアルコール（ｐ−ＴｓＯＨ）（１０mg）の２
０mlトルエン混合物をデイーンスタークトラップ装置下
で２４時間加熱還流した。混合物を水でクエンチし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮すると、
明るい褐色のオイルとして標題化合物（１６０mg, ９７
％）を与えた。オイルは、２％メタノール（ＭｅＯＨ）
−クロロホルムを溶離液として使用し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを介して精製すると、淡褐色の固
体を与えた。Ｍｐ．127-131℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ7.82(s, 1H), 6.90(s, 2H), 6.81(s, 1H), 4.02
(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.13(s, 6H), 1.
98(m, 4H), 0.87(t, 6H)ppm。実施例 ６ １−（１−エチルプロピル）−３，６−ジ
メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−
１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
２−オン １−（１−エチルプロピル）−６−メチル−４−（２，
４，６−トリメチルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（１００m
g, ０．２８mmol）の５ml乾燥ＴＨＦ溶液を−７８℃で
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３１m
l, ＴＨＦ中１Ｍ，０．３１mmol）で処理した。２０分
後、混合物を１mlのヨウ化メチルでクエンチし、室温で
１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル
で抽出した。有機層を乾燥および濃縮すると、１１０mg
のオフホワイト固体を与え、これをイソプロピルエーテ
ルより再結晶すると、白色の結晶を与えた。Ｍｐ．152-
154℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ6.91(s, 2H), 6.57
(s, 1H), 4.18(m, 1H), 3.73(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.
27(s,3H), 2.12(s, 6H), 1.9-2.1(m, 2H), 1.7-1.9(m,
2H), 0.88(t, 6H)ppm。実施例 ７ １−（１−エチルプロピル）−３，６−ジ
メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニルアミ
ノ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジン−２−オン 標題化合物は、１−（１−エチルプロピル）−６−メチ
ル−４−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−
１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
２−オンから出発して実施例６に記載の方法と類似の方
法によって製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ6.91
(s, 2H), 6.42(s, 1H), 5.77(s, 1H), 4.13(m, 1H), 3.
49(s, 3H), 2.31(s, 6H), 2.17(s, 6H), 1.9-2.2(m, 2
H), 1.7-1.9(m, 2H), 0.86(t, 6H)ppm。実施例 ８ １−（１−エチル−プロピル）−６−メチ
ル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１
Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン ２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−Ｎ４−
（１−エチルプロピル）−６−メチル−ピリジン−３，
４−ジアミン（６４０mg, １．９５mmol）と７mlの４８
％臭化水素酸との溶液に、亜硝酸ナトリウム（１４６m
g, ２．１１mmol）の２ml水溶液を０℃で５分間かけて
滴下した。得られた混合物を臭化第１銅Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ
（１４５mg, １．０１mmol）で処理し、ついで、１５分
間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈
し、水酸化アンモニウムで塩基性とし、酢酸エチルで２
回抽出した。有機層を乾燥および濃縮すると、褐色の結
晶として標題化合物７１０mg（９３％収率）を与え、こ
の結晶をさらにイソプロピルエーテルより再結晶する
と、金色の結晶として標題化合物を与えた。1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ6.92(s, 2H), 6.84(s, 1H), 4.5(m, 1
H), 2.40(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.13(s, 6H), 2.0-2.4
(m, 4HO), 0.83(t,6H)ppm。実施例 ９ ７−ブロモ−１−（１−エチル−プロピ
ル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フ
ェノキシ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５
−ｃ］ピリジン ２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−Ｎ４−
（１−エチルプロピル）−６−メチル−ピリジン−３，
４−ジアミン（２５０mg, ０．７６３mmol）、ｎ−ブチ
ルナイトライト（１１８mg, １．１５mmol)およびＣｕ
Ｂｒ2（２０５mg,０．９１６mmol）の無水アセトニトリ
ル混合物を６５℃に２時間加熱した。混合物を２ＮのＨ
Ｃｌ１６mlでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。
有機層を乾燥および濃縮すると、明るい褐色形態（０．
３１０g）を与えた。１：１クロロホルム：酢酸エチル
を溶離液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを介してこの粗製物を精製すると、１６０mgの
１−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−４−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１Ｈ−
［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンと、
６０mgの７−ブロモ−１−（１−エチル−プロピル）−
６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］
ピリジンとを与えた。ＭＰ．154-156℃；1ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ6.92(s,2H), 5.5(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.
33(s, 3H), 2.13(s, 6H), 2.2-2.45(m, 2H), 2.0-2.2
(m, 2H), 0.87(t, 6H)ppm。実施例 １０ １−（１−エチル−プロピル）−６，７
−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］
ピリジン ７−ブロモ−１−（１−エチル−プロピル）−６−メチ
ル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１
Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
（３３mg, ０．０７９mmol）の２ml乾燥ＴＨＦ−７８℃
溶液に、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ−ヘキサン（０．０４
７ml, ０．０１９mmol)を加え、その温度で５分間撹拌
した。過剰のＭｅＩ（０．５ml）を加え、混合物をその
温度で１５分間撹拌し、ついで、１時間かけて室温まで
徐々に暖めた。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でク
エンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および
濃縮すると、３１mgの金色オイルを与えた。５％酢酸エ
チル−ヘキサンを溶離液として使用して、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを介してこのオイルを精製する
と、白色の結晶として標題化合物を与えた。Ｍｐ． 127
-129℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ6.91(s, 2H), 4.83
(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.
13(s, 6H), 2.3-2.5(m, 2H), 1.9-2.2(m, 2H), 0.86(t,
6H)ppm。実施例 １１ １−（１−エチル−プロピル）−６−メ
チル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−
１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２
−オン ［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−
２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ
ン−３−イル］−アセトニトリル（８００mg,２．２７m
mol)、６mlの８５％リン酸および２mlの水の混合物を２
時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応混合物を２Ｎ
のＮａＯＨで中和し、クロロホルムで２回抽出した。ク
ロロホルム層を乾燥および濃縮すると、黄色の固体を与
えた。ヘキサン〜６％酢酸エチル−ヘキサンを使用し
て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して固体
を精製すると、７３０mg（９２．２％）の白色固体を与
えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ6.87(s, 2H), 6.5(s,
1H), 4.1(m, 1H), 3.12(s,2H), 2.38(s, 3H), 2.30(s,
3H), 2.10(s, 3H), 1.7-2.0(m, 4H), 0.8(t, 6H)ppm。実施例 １２ １−（１−エチル−プロピル）−６−メ
チル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−
１Ｈ−ピロロ［３，２ｃ］ピリジン １−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−４−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，３−ジ
ヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（１
２mg，０．０３４mmol）とＴＨＦ中２ＭのＢＨ3−ＤＭ
Ｓ錯体（０．１ml,０．２mmol）との１ml乾燥ＴＨＦ混
合物を３時間加熱還流した。混合物を希ＨＣｌでクエン
チし、１時間撹拌し、ついで、中和し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を乾燥および濃縮した。ヘキサン〜４％
酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを介して残渣を精製する
と、６mgの標題化合物を与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ6.88(s, 2H), 6.84(s, 1H),6.74(s, 1H), 5.97
(s, 1H), 4.00(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.
10(s,6H), 1.7-1.9(m, 4H), 0.75(t, 6H)ppm。実施例 １３ １−（１−エチル−プロピル）−６−メ
チル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン１−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−４−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，３−ジ
ヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（４
９mg, ０．１４２mmol）とＴＨＦ中２ＭのＢＨ3−ＤＭ
Ｓ錯体（０．５ml,１．０mmol）との１ml乾燥ＴＨＦ混
合物を３時間加熱還流した。混合物を希ＨＣｌでクエン
チし、４８時間撹拌し、ついで、中和し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を乾燥および濃縮した。ヘキサン〜２
０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを介して残渣を精製す
ると、透明なオイルとして１５mg（３１％）の標題化合
物と、１８mg（３８％）の１−（１−エチル−プロピ
ル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フ
ェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２ｃ］ピリジンとを与
えた。標題化合物の1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ6.84
(s, 2H), 5.89(s, 1H), 3.3(t, 2H), 3.2(m, 1H), 2.5
(t, 2H), 2.28(s, 6H), 2.14(s, 6H), 1.4-1.6(m, 4H),
0.88(t, 6H)ppm。実施例 １４ １−（１−エチル−プロピル）−６−メ
チル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルアミ
ン ２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−Ｎ４−
（１−エチルプロピル）−６−メチル−ピリジン−３，
４−ジアミン（２００mg, ０．６１１mmol）とアセトニ
トリル中５ＭのＢｒＣＮ（０．１２ml, ０．６１１mmo
l）との３ml無水アセトニトリル混合物を室温で一晩撹
拌した。混合物を水と炭酸水素ナトリウム飽和溶液とで
クエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を
塩水で洗浄し、乾燥および濃縮すると、２４０mgの明る
い緑色の形態を与えた。１０％メタノール−クロロホル
ムを溶離液として使用し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを介して残渣を精製すると、淡褐色の固体とし
て１４６mg（６８％）の標題化合物を与えた。Ｍｐ．20
8-210℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ6.89(s, 2H), 6.68
(s, 1H), 5.03(s, 2H), 3.84(m, 1H), 2.31(s, 6H), 2.
13(s, 6H), 1.8-2.2(m,4H), 0.89(t, 6H)ppm。実施例 １５ １−（１−エチル−プロピル）−３，６
−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−オン １−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−４−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，３−ジ
ヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（３
５２mg, １．０mmol）の２ml乾燥ＴＨＦの−７８℃溶液
に、２．５ＭのＢｕＬｉ−ヘキサン（０．４mmol, １．
０mmol）を加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分
間撹拌し、ついで、ヨウ化メチル（３ml）の３ml乾燥Ｔ
ＨＦ−７８℃溶液に移した。得られた混合物を−７８℃
で１時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチ
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮す
ると、透明なオイルを与え、このオイルは、ヘキサン〜
１０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用して、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製する
と、淡褐色の固体２１４mg（６８％）として標題化合物
を与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ6.88(s, 2H), 6.4
7(s, 1H), 4.1(m, 1H), 3.56(q, 1H), 2.30(s,3H), 2.2
6(s, 3H), 2.07(s, 6H), 1.7-2.0(m, 4H), 1.60(d, 3
H), 0.86(t, 6H)ppm。実施例 １６ １−（１−エチル−プロピル）−３，
３，６−トリメチル−４−（２，４，６−トリメチル−
フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−
ｃ］ピリジン−２−オン −７８℃における１当量の１−（１−エチル−プロピ
ル）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フ
ェノキシ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］
ピリジン−２−オンと２．５当量のｎ−ＢｕＬｉとから
出発し、続いて、過剰のヨウ化メチルでクエンチするこ
とによって、実施例１５に記載した方法と類似の方法に
より、標題化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ6.88(s,2H), 6.46(s, 1H), 4.11(m, 1H), 2.29(s, 3
H), 2.24(s, 3H), 2.05(s, 6H), 1.8-2.0(m, 2H), 1.6-
1.8(m, 2H), 1.52(s, 6H), 0.85(t, 6H)ppm。実施例 １７ １−（１−エチル−プロピル）−３，
３，６−トリメチル−４−（２，４，６−トリメチル−
フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，
２−ｃ］ピリジン １−（１−エチル−プロピル）−３，３，６−トリメチ
ル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−
１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２ｃ］ピリジン−２−
オン（５０mg）の２ml乾燥ＴＨＦ溶液に、過剰のＴＨＦ
中２Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体を加えた。得ら
れた混合物を６時間加熱還流した。混合物を希ＨＣｌで
クエンチし、３０分間撹拌し、２ＮのＮａＯＨ、ブライ
ンで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥およ
び濃縮すると、固体を与えた。１０％酢酸エチル−クロ
ロホルムを溶離液として使用し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを介して固体を精製すると、白色固体と
して標題化合物を与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ6.
86(s, 2H), 5.88(s, 1H), 3.3(m, 1H), 3.2(s, 2H),2.2
9(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.09(s, 6H), 1.6(m, 4H), 1.
47(s, 6H), 0.91(t,6H)ppm。実施例 １８ １−（１−エチル−プロピル）−３，６
−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン １−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−４
−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，３−
ジヒドロ−ピロロ［３，２ｃ］ピリジン−２−オン（２
０mg，０．０５４６mmol）と、ＴＨＦ（０．０７ml）中
２Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体の１mlＴＨＦ混合
物を２時間加熱還流した。混合物を希ＨＣｌでクエンチ
し、３０分間撹拌し、ついで、中和し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を乾燥および濃縮すると、粗製の残渣を
与えた。ヘキサン〜１０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離
液として使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
を介して残渣を精製すると、白色固体として標題化合物
を与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ6.89(s, 2H), 6.6
9(s, 1H), 6.63(s, 1H), 3.92(m, 1H), 2.49(s, 3H),
2.30(s, 3H), 2.11(s, 6H), 1.7-1.9(m, 4H), 0.78(t,
6H)ppm。実施例 １９ １−（１−エチル−プロピル）−２−メ
トキシ−３，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメ
チル−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリ
ジン １−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−４−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，３−ジ
ヒドロ−ピロロ［３，２ｃ］ピリジン−２−オン（１３
４mg, ０．３８１mmol）の２mlＨＭＰＡ０℃溶液に、オ
イル中６０％ナトリウムハイドライド（２０mg, ０．５
mmol）を加え、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し
た。ジメチルサルフェート（６６．５mg, ０．５３mmo
l）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を希酸でｐ
Ｈ４にクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥および濃縮すると、透明なオイル
を与えた。３％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使
用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介してオ
イルを精製すると、白色固体として７０mgの標題化合物
を与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ6.88(s, 2H), 6.6
1(s, 1H), 4.0(m, 1H), 3.95(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.
29(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.10(s, 6H), 1.95-2.1(m, 2
H), 1.7-1.9(m, 2H), 0.78(t, 6H)ppm。実施例 ２０ ［１−（１−エチル−プロピル）−６−
メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−
ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，４，６−トリメチル
−フェニル）−アミン Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−Ｎ２−
（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリジン−
２，３，４−トリアミン（２５０mg, ０．７６６mmol）
とブチルナイトライト（１１９mg, １．１５mmol）の１
６mlアセトニトリル混合物を６５℃に２時間加熱した。
混合物を２ＮのＨＣｌでクエンチし、ついで、ｐＨ７に
中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗
浄し、乾燥および濃縮すると、２５０mgの金褐色残渣を
与えた。ｔｌｃは、この反応により２つの成分が得られ
ることを示し、極性の強いものが標題化合物であった。
標題化合物は、１０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液と
して使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー後、
ｍｐ．140-142℃の白色結晶として単離された。1ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ6.94(s, 2H), 6.49(s, 1H), 4.40(m,
1H), 2.38(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.23(s, 6H), 2.05-
2.2(m, 2H), 1.9-2.05(m, 2H), 0.80(t, 6H)ppm。実施例 ２１ ４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−
フェノキシ）−１−（１−エチル−プロピル）−６−メ
チル−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−
オン ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２
−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピ
リジン−３−オール（４０mg, ０．１０１mml）の０℃
溶液に、トリホスゲン（１０mg, ０．０３５mmol）およ
びトリエチルアミン（７mg, ０．０７mmol）の１ml乾燥
ＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。
混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを介して残渣を精製する
と、白色固体として２６mg（６１％）の標題化合物を与
えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.22(s, 2H), 6.60(s,
1H), 4.02(m, 1H), 2.31(s,3H), 2.12(s, 6H), 1.8-2.
2(m, 4H), 0.94(t, 6H)ppm。実施例 ２２ １−（１−エチル−プロピル）−６−メ
チル−４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−
１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−オン ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２
−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン
−３−オールとトリホスゲンとから出発して、実施例２
１に記載したと類似の方法によって、標題化合物を灰色
固体として製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ6.87
(s, 2H), 6.55(s,1H), 3.98(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.2
8(s, 3H), 2.09(s, 6H), 1.9-2.05(m, 2H), 1.8-1.9(m,
2H), 0.90(t, 6H)ppm。実施例 ２３（ａ）〜２３（ｇ） 以下の化合物は、［４−（１−エチル−プロピルアミ
ノ）−６−メチル−２−（置換−フェノキシ）−ピリジ
ン−３−イル］−アセトニトリルおよびリン酸より出発
して、実施例１１に記載の方法と類似の方法によって製
造することができる。 （ａ）１−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−４
−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−
１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２
−オン； （ｂ）１−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−４
−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−
１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２
−オン； （ｃ）１−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−４
−（２−ブロモ−４−ｉ−プロピル−フェノキシ）−
１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２
−オン； （ｄ）１−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−４
−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−１，３−ジヒド
ロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン； （ｅ）１−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−４
−（４−ｉ−プロピル−２，６−ジメチル−フェノキ
シ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−オン； （ｆ）１−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−４
−（４−ｔ−ブチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）
−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−
２−オン；および、 （ｇ）１−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−４
−（４−トリフルオロメチル−２，６−ジメチル−フェ
ノキシ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２−オン。実施例 ２４（ａ）〜２４（ｊ） 以下の化合物は、１−（１−エチル−プロピル）−６−
メチル−４−（置換−フェノキシ）−１，３−ジヒドロ
−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンと、適当な
塩基、例えば、ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミ
ドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドとか
ら出発し、続いて、適当な求電子剤、例えば、ヨウ化メ
チルまたはヨウ化エチルでクエンチすることにより、実
施例１５記載の方法と類似の方法によって製造すること
ができる。 （ａ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキ
シ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−オン； （ｂ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキ
シ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−オン； （ｃ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（２−ブロモ−４−ｉ−プロピル−フェノキ
シ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−オン； （ｄ）１−（１−エチル−プロピル）−３−エチル−６
−メチル−４−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェ
ノキシ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２−オン； （ｅ）１−（１−エチル−プロピル）−３−エチル−６
−メチル−４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェ
ノキシ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２−オン； （ｆ）１−（１−エチル−プロピル）−３−エチル−６
−メチル−４−（２−ブロモ−４−ｉ−プロピル−フェ
ノキシ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２−オン； （ｇ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−１，３−
ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン； （ｈ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−ｉ−プロピル−２，６−ジメチル−フェ
ノキシ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２−オン； （ｉ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−ｔ−ブチル−２，６−ジメチル−フェノ
キシ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−２−オン；および、 （ｊ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−トリフルオロメチル−２，６−ジメチル
−フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−
ｃ］ピリジン−２−オン。実施例 ２５（ａ）〜２５（ｋ） 以下の化合物は、１−（１−エチル−プロピル）−３，
６−ジメチル−４−（置換−フェノキシ）−１，３−ジ
ヒドロ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンか
ら出発し、実施例１８に記載の方法と類似の方法によっ
て製造することができる。 （ａ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキ
シ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン； （ｂ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキ
シ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン； （ｃ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（２−ブロモ−４−ｉ−プロピル−フェノキ
シ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン； （ｄ）１−（１−エチル−プロピル）−３−エチル−６
−メチル−４−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェ
ノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン； （ｅ）１−（１−エチル−プロピル）−３−エチル−６
−メチル−４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェ
ノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン； （ｆ）１−（１−エチル−プロピル）−３−エチル−６
−メチル−４−（２−ブロモ−４−ｉ−プロピル−フェ
ノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン； （ｇ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（２−ブロモ−４−ｉ−プロピル−フェノキ
シ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン； （ｈ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（２−ブロモ−４−ｉ−プロピル−フェノキ
シ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン； （ｉ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−ｉ−プロピル−２，６−ジメチル−フェ
ノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン； （ｊ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−ｔ−ブチル−２，６−ジメチル−フェノ
キシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；およ
び、 （ｋ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−トリフルオロメチル−２，６−ジメチル
−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン。実施例 ２６（ａ）〜２６（ｇ） （ａ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−エチル−２，６−ジメチル−フェノキ
シ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン ２．５Ｎｎ−ＢｕＬｉ−ヘキサンの乾燥ＴＨＦ溶液に、
１当量の１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメ
チル−４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキ
シ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの乾燥ＴＨ
Ｆ溶液を−７８℃で加えた。その温度で５時間撹拌した
後、適当な求電子剤（例えば、ＤＭＦ、ホルムアルデヒ
ドまたはＣ3〜Ｃ4ヨーダイド）を加え、得られた混合物
を−７８℃で３０分間撹拌し、ついで、０℃で１５分間
撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエン
チし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮
すると、シリカゲルカラムクロマトグラフィー後、標題
化合物を与えた。
【００７３】以下の化合物も、また、上記処理法を使用
して製造することができる： （ｂ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−プロピル−２，６−ジメチル−フェノキ
シ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン； （ｃ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチル−
フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン； （ｄ）１−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチ
ル−４−（４−ホルミル−２，６−ジメチル−フェノキ
シ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン； （ｅ）１−（１−エチル−プロピル）−３−エチル−６
−メチル−４−（４−プロピル−２，６−ジメチル−フ
ェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン； （ｆ）１−（１−エチル−プロピル）−３−エチル−６
−メチル−４−（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメ
チル−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリ
ジン；および、 （ｇ）１−（１−エチル−プロピル）−３−エチル−６
−メチル−４−（４−ホルミル−２，６−ジメチル−フ
ェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン。実施例 ２７（ａ）〜２７（ｆ） 以下の化合物は、［４−（１−ヒドロキシメチル−プロ
ピルアミノ）−６−メチル−２−（置換−フェノキシ）
−ピリジン−３−イル］−アセトニトリルから出発し
て、実施例１１、１５および１８（逐次的に）に記載さ
れた反応順序によって製造することができる。 （ａ）２−［４−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フ
ェノキシ）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｃ］
ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール； （ｂ）２−［４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フ
ェノキシ）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｃ］
ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール； （ｃ）２−［４−（４−ｉ−プロピル−２，６−ジメチ
ル−フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２
−ｃ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール； （ｄ）２−［４−（４−エチル−２，６−ジメチル−フ
ェノキシ）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｃ］
ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール； （ｅ）２−［４−（４−トリフルオロメチル−２，６−
ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピロロ
［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オ
ール；および、 （ｆ）２−［４−（２−ブロモ−４−ｉ−プロピル−フ
ェノキシ）−３，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｃ］
ピリジン−１−イル］−ブタン−１−オール。製造例 Ａ ２，５，６−トリメチル−７−（１−プロ
ピルブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−オール Ｎ−［３−シアノ−４，５−ジメチル−１−（１−プロ
ピルブチル）−１Ｈ−ピロリ−２−イル］アセトアミド
（２．１６g, ７．８mmol)と８５％リン酸（３，５ml）
との混合物を１５０℃に１時間加熱した。混合物を水で
クエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥お
よび濃縮すると、白色固体として標題化合物を与えた。
1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ12.4(brs, 1H), 4.7(brs)およ
び4.0(brs,合計1H), 2.46(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.6-
2.4(m, 7H), 1.74(m, 2H), 0.9-1.4(m, 4H), 0.85(t, 6
H)ppm。製造例 Ｂ ４−クロロ−２，５，６−トリメチル−７
−（１−プロピルブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン ２，５，６−トリメチル−７−（１−プロピルブチル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５２４mg, ０．１９mmol）とオキシ塩化リン（５．５
ml）との混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却し、
氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリ
ウム飽和溶液とブラインとで中和し、乾燥および濃縮す
ると、緑色の固体（９６％）として標題化合物を与え、
これは、１：１ヘキサン：クロロホルムを溶離液として
使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して
精製すると、白色結晶として標題化合物を与えた。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ2.68(s, 3H), 2.38(s, 6H), 2.3
2(brs, 3H), 1.65-1.9(m,3H), 0.8-1.35(m, 6H), 0.84
(t, 6H)ppm。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/52 Ａ６１Ｋ 31/52 31/54 31/54 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 3/04 3/04 3/08 3/08 5/14 5/14 9/00 9/00 9/04 9/04 9/12 9/12 11/06 11/06 13/00 13/00 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 35/00 35/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０１ １０４ １０４Ｚ １０６ １０６Ｈ １０７ １０７Ｅ 473/34 ３６１ 473/34 ３６１ 487/04 １４０ 487/04 １４０ １４３ １４３ １４４ １４４ 491/048 491/048 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ １０５Ｚ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ ３５１ ３５１

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）その治療がＣＲＦによって誘発さ
    れるかまたは促進される疾患を含むがこれに限定される
    ものではない、ＣＲＦを拮抗させることによって影響を
    受けるかまたは促進される疾患、または、（ｂ）哺乳類
    における、慢性間接リューマチおよび変形性関節症、痛
    み、喘息、乾癬およびアレルギーのような炎症性疾患；
    一般的な不安症；パニック；恐怖症；強迫性疾患；外傷
    後のストレス疾患；高血圧症；頻拍；うっ血性の心不
    全；ストレスによって誘発される睡眠障害；線維筋肉痛
    のような苦痛知覚；大うつ病、単純症状うつ病、再発性
    のうつ病、子供の虐待誘発うつ病および産後のうつ病を
    含むうつ病のような気分障害；気分変調；双極性の疾
    患；循環気質；疲労症候群；ストレス誘発頭痛；癌；過
    敏な腸症候群、クローン病；痙攣性の結腸；ヒト免疫欠
    損性ウイルス感染；アルツハイマー病、パーキンソン病
    およびハンチントン病のような神経変性障害；胃腸病；
    食欲不振および過食症のような摂食障害；出血性のスト
    レス；薬品依存症および嗜癖；薬剤およびアルコール離
    脱症状；潰瘍；ストレス誘発精神病性症状；甲状腺機能
    障害症候群、不適当な下痢性ホルモンの症候群；肥満
    症；不妊症；頭の外傷；脊髄索の外傷；虚血性の神経損
    傷；細胞外毒性神経損傷；てんかん；発作；ストレス誘
    発免疫不全のような免疫機能不全；筋肉の痙攣；尿失
    禁；アルツハイマータイプの老人性痴呆症；多梗塞痴呆
    症；筋萎縮性側方強膜炎；心理的小人症；および、低血
    糖症から選択される疾患を治療するための薬学的な組成
    物であって、このような疾患を治療するのに有効な量の
    式： 【化１】 ［式中、点線は、任意の二重結合を表し；Ａは、窒素ま
    たはＣＲ7であり；Ｂは、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＲ1Ｒ
    2Ｒ10、−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ11）Ｒ1、−ＮＨＣＲ1Ｒ
    2Ｒ10、−ＯＣＲ1Ｒ2Ｒ10、−ＳＣＲ1Ｒ2Ｒ10、−ＣＲ2
    Ｒ10ＮＨＲ1、−ＣＲ2Ｒ10ＯＲ1、−ＣＲ2Ｒ10ＳＲ1ま
    たは−ＣＯＲ2であり；Ｄは、窒素であり、それが結合
    する全ての原子に単結合するか、または、Ｄは、炭素で
    あり、式（Ｉ）および式（ＩＩ）のＥに二重結合するか
    もしくは式（ＩＩＩ）の両縮合環に共通な隣接炭素原子
    に二重結合するか、あるいは、Ｄは、ＣＨであり、式
    （Ｉ）および式（ＩＩ）のＥに単結合し；Ｅは、窒素、
    ＣＨまたは炭素であり；Ｆは、それがＥに単結合する
    時、酸素、硫黄、ＣＨＲ4またはＮＲ4であり、Ｆは、そ
    れがＥに二重結合する時、窒素またはＣＲ4であり；Ｇ
    は、Ｅに単結合する時、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｓ
    （Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、Ｎ
    Ｈ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ
    2アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）｛式中、ＧのＣ1〜Ｃ
    4アルキル基の各々は、場合によっては、１個のヒドロ
    キシ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）またはフッ素基で置換
    されていてもよい。｝であり；Ｇは、Ｅに二重結合して
    いる時、酸素、硫黄またはＮＨであり；Ｇは、Ｅが窒素
    であり、ＤまたはＦに二重結合している時、存在せず；
    Ｒ1は、水素、場合によっては、ヒドロキシ、フッ素、
    塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、−
    Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）
    （Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキル）（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4
    アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ
    1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1〜
    Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ
    （Ｃ1〜Ｃ4アルキル）および−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アル
    キル）（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）より独立に選択される１個
    もしくは２個の置換基Ｒ8で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキ
    ルであり、前述のＲ1基のＣ1〜Ｃ4アルキル基の各々
    は、場合によっては、１個または２個の二重結合または
    三重結合を含有してもよく；Ｒ2は、場合によっては、
    １〜３個の二重結合または三重結合を含有してもよいＣ
    1〜Ｃ12アルキル、アリールまたは（Ｃ1〜Ｃ4アルキレ
    ン）アリール｛ここで、前記アリールおよび前記（Ｃ1
    〜Ｃ4アルキレン）アリールのアリール部分は、フェニ
    ル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、
    キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、
    フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチ
    アゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロ
    ピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから
    選択される。｝；Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは（Ｃ1
    〜Ｃ6アルキレン）（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）｛ここ
    で、前記シクロアルキルおよび前記（Ｃ1〜Ｃ6アルキレ
    ン）（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）の５〜８員環シクロア
    ルキル部分の１個もしくは２個の炭素原子は、場合によ
    っては、独立に、酸素もしくは硫黄原子またはＮＺ
    2（式中、Ｚ2は、水素、Ｃ 1〜Ｃ4アルキル、ベンジルお
    よびＣ1〜Ｃ4アルカノイルより選択される。）によって
    置換されていてもよい。｝であり、前述のＲ2基の各々
    は、場合によっては、塩素、フッ素、ヒドロキシおよび
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立に選択される１〜３個の置換
    基、または、ＣＦ3、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ
    シ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）、−
    Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ2ア
    ルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯ
    Ｈ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1
    〜Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1
    〜Ｃ2アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ
    （Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ 1〜Ｃ4アルキル）および−ＳＯ2
    Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）より選択
    される１個の置換基によって置換されていてもよく；−
    ＮＲ1Ｒ2またはＣＲ1Ｒ2Ｒ10は、場合によっては、１〜
    ３個の二重結合を含有する飽和された３〜８員環の炭素
    環を形成してもよく、このような５〜８員環の環炭素原
    子の１個または２個は、場合によっては、独立に、酸素
    もしくは硫黄原子またはＮＺ3（式中、Ｚ3は、水素、Ｃ
    1〜Ｃ4アルキル、ベンジルまたはＣ1〜Ｃ4アルカノイル
    である。）によって置換されていてもよく；Ｒ3は、水
    素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、塩
    素、フッ素、臭素、ヨウ素、−ＣＮ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキル）または−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、前
    述のＲ3基の（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）部分の各々は、場合
    によっては、ヒドロキシ、フッ素および（Ｃ1〜Ｃ2アル
    コキシ）より選択される１個の置換基Ｒ9によって置換
    されていてもよく；各Ｒ4は、独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ
    6アルキル）、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキ
    シ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ2アルキ
    ル）、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1
    〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）
    Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、前述のＲ4基の（Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル）および（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）部分の各々
    は、場合によっては、１個または２個の二重結合または
    三重結合を含有してもよく、場合によっては、ヒドロキ
    シ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ジメチルアミノ、メ
    チルアミノ、エチルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、
    フッ素、塩素、Ｃ1〜Ｃ 3チオアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ
    ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝
    Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）および−ＮＯ2より独立に選
    択される１個または２個の置換基によって置換されてい
    てもよく；Ｒ5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベ
    ンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、フラ
    ニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソ
    チアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾ
    リル、インドリル、ベンズオキサゾリルまたはＣ3〜Ｃ8
    シクロアルキルであり、少なくとも５員環を含有する前
    記シクロアルキル環の炭素原子の１個または２個は、場
    合によっては、独立に、酸素原子もしくは硫黄原子また
    はＮＺ4（式中、Ｚ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは
    ベンジルである。）によって置換されていてもよく；前
    述の各Ｒ5基は、１〜４個の置換基Ｒ12によって置換さ
    れていてもよく、この置換基の１〜３個は、塩素、Ｃ1
    〜Ｃ6アルキルおよび−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）より独
    立に選択されてもよく、この置換基の１個は、臭素、ヨ
    ウ素、ホルミル、−ＣＮ、−ＣＦ 3、−ＮＯ2、−Ｎ
    Ｈ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ2ア
    ルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1
    〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アル
    キル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル）、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル）より選択されてもよく、前述のＲ5基のＣ
    1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ 6アルキル部分の各々は、
    場合によっては、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチル
    アミノ、ジメチルアミノおよびアセチルより独立に選択
    される１個または２個の置換基によって置換されていて
    もよく；Ｒ5が２つ以上の置換基Ｒ12で置換されている
    ときは、これらの置換基はさらに−（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）から選択され；Ｒ
    7は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロ
    キシ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ 4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1
    〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル）、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｏ
    （Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり；Ｒ10は、水素、ヒドロキ
    シ、メトキシまたはフッ素であり；Ｒ11は、水素または
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｚは、ＮＨ、酸素、硫黄、−
    Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ2ア
    ルキル）、ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）または
    ＣＲ13Ｒ14｛ここで、Ｒ13およびＲ14は、Ｒ13およびＲ
    14の一方がシアノであり得る場合を除いて、水素、トリ
    フルオロメチルおよびメチルより独立に選択される。｝
    であるが；ただし、 （ａ）構造式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の５員
    環で、２個の二重結合が相互に隣接して存在することは
    なく；かつ、（ｂ）Ｒ4が窒素に結合する時、それがハ
    ロ、シアノまたはニトロであることはない。］の化合物
    またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能
    な担体とを含む組成物。
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