CN1823062A - 作为5－羟色胺－6配体的磺酰基二氢苯并咪唑酮化合物 - Google Patents

作为5－羟色胺－6配体的磺酰基二氢苯并咪唑酮化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种式(I)的化合物和其在治疗处理与5－HT6受体有关或受5－HT6受体影响的中枢神经系统病症中的用途。

Description

作为5-羟色胺-6配体的磺酰基二氢苯并咪唑酮化合物
技术领域
本发明提供一种式(I)的化合物和其在治疗处理与5-HT6受体有关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症中的用途。
背景技术
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人和动物的许多生理和行为功能中起关键作用。这些功能通过遍布全身的多种5-HT受体受到调节。现有已有大约十五种不同的人类5-HT受体亚型已克隆，其中许多种在人体中具有经良好界定的作用。一种最新鉴定的5-HT受体亚型为5-HT6受体，其首先在1993年自大鼠组织克隆(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)并随后自人类组织克隆(Kohen，R.；Metcatf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal ofNeurochemistry 1996，66，47-56)。该受体为与腺苷酸环化酶阳性偶联的G-蛋白偶联受体(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L；Diaz，L；Leurs，R.；Schwartz，J-C.Biochemical Biophysical Research Communications 1993，193，268-276)。几乎仅在大鼠和人两者的中枢神经系统(CNS)区域中发现该受体。在大鼠脑中使用mRNA对5-HT6受体的原位杂交研究指出包括纹状体、衣伏神经核、嗅结节和海马结构的5-HT投射区域的主要位置(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。
在人体中5-HT6配体存在许多潜在的治疗用途，这是以直接效应和以来自有效科学研究的指示为基础的。这些研究包括受体的位置、与具有已知体内活性的配体的亲和力，和迄今为止进行的多种动物研究。
5-HT6受体功能调节剂的一种潜在治疗用途为在诸如阿尔兹海默症(Alzheimer′sdisease)的人体疾病中增强认知和记忆。因为已知包括尾核、海马状突起、依伏神经核和皮质的前脑中的重要结构对记忆起关键作用，所以在这些区域中发现的受体高含量表明受体在记忆和认知中起作用(Gerard，C；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；El Mestikawy，S.Brain Research，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受体配体具有增强胆碱能神经传导的能力也证明潜在的认知用途(Bentley，J.C；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究已发现5-HT6选择性拮抗剂显著地增加前额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸含量，而不提高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT的含量。已知这种神经化合物质的选择性提高与记忆和认知有关强烈地表明5-HT6配体在认知中起作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.BritishJournal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。动物记忆的研究和对已知选择性5-HT6拮抗剂的研究已发现确定的指示(Rogers，D.C；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society ofNeuroscience，Abstracts 2000，26，680和Foley，A.G等人，Neuropsychopharmacology，2004，29(1)，93-100)。
5-HT6配体的有关潜在治疗用途为治疗儿童和成人的注意缺损障碍(ADD，亦称为注意力缺陷多动障碍或ADHD)。因为5-HT6拮抗剂表现出增强黑质纹状体多巴胺路径的活性并因为ADHD与尾核异常相关(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Journal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，所以5-HT6拮抗剂可减弱注意力缺陷障碍。
对具有已知治疗效用或与已知药物具有强结构相似性的多种CNS配体的亲和力进行检测的早期研究表明5-HT6配体在治疗精神分裂症和抑郁症中起作用。举例而言，氯氮平(clozapine)(一种有效的临床抗精神病药)对5-HT6受体亚型具有高亲和力。同样，若干临床抗抑郁病药也对该受体具有高亲和力并在此位点充当拮抗剂(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology2000，40，319-334)。
此外，近来大鼠体外研究表明5-HT6调节剂可用于治疗包括癫痫症的运动障碍(Stean，T.；Routledge，C；Upton，N.British Journal of Pharmacology 1999，127 Proc.Supplement 131P和Routledge，C；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.BritishJournal of Pharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。
总体考虑，以上研究强烈表明作为5-HT6受体调节剂(意即配体)的化合物可用于包括下列的治疗适应症：治疗与记忆、认知和学习缺陷相关联的疾病，诸如阿尔兹海默症和注意力缺陷障碍；治疗诸如精神分裂症的人格障碍；治疗例如焦虑症、抑郁症和强迫症的行为障碍；治疗诸如帕金森氏症(Parkinson′s disease)和癫痫症的动作障碍或运动障碍；治疗与神经退化相关联的疾病，诸如中风和头部外伤；或戒除包括滥用烟碱、酒精和其它物质成瘾的药物成瘾。
因此，本发明的一目的为提供在治疗各种与5-HT6受体有关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症中用作治疗剂的化合物。
本发明的另一目的为提供用于治疗与5-HT6受体有关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的特征为其所提供的化合物也可用于进一步研究和说明5-HT6受体。
发明内容
本发明提供式I的化合物
Figure A20048002024900111
其中Q为-(CR2R3)n-NR4R5、 或
Figure A20048002024900113
R为视情况经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、萘基或杂芳基或视情况经取代的8-至13-员双环或三环系统，其在桥头具有N原子并视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子。
R1为各自视情况经取代的卤素、CN、OCO2R9、CO2R10、CONR11R12、SOxR13、NR14R15、OR16、COR17或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基。
m为0或整数1、2或3；
R2和R3各自独立为H或视情况经取代的C1-C6烷基；
n为整数2、3、4或5；
p为0或整数1或2；
R4和R5各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或者R4和R5可与其所连接的原子一起形成视情况经取代的5-至8-员环，其视情况含有选自O、NR7或SOx的额外杂原子；
R6和R7各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或环杂烷基；
R9、R10、R13、R16和R17各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R11和R12各自独立为H或视情况经取代的C1-C6烷基，或者R11和R12可与其所连接的原子一起形成视情况含有另一选自O、NR8或SOx的杂原子的5-至7-员环；
R14和R15各自独立为H或视情况经取代的C1-C4烷基，或者R14和R15可与其所连接的原子一起形成视情况含有另一选自O、NR8或SOx的杂原子的5-至7-员环；
R8为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
x为0或整数1或2；且
代表单键或双键；
或其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明也提供用于治疗中枢神经系统病症的方法和组合物。
具体实施方式
5-羟色胺-6(5-HT6)受体为一种待由分子克隆法鉴定的最新受体。其与范围广泛的用于精神病学，另外在脑中具有吸引人的分布情况的治疗化合物结合的能力已经激发了对能够与这种受体相互作用或影响其的新型化合物的显著关注。为了解5-HT6受体在精神病学、认知功能障碍、运动功能和控制、记忆、情感及其类似物中的可能作用做出重大努力。所以，认真地寻找表现出5-HT6受体结合亲和力的化合物，将其作为研究5-HT6受体的辅助并作为治疗中枢神经系统病症的潜在治疗剂，例如参见C.Reavill和D.C.Rogers，Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(1)：104-109，Pharma Press Ltd。
令人惊讶地，现已发现式I的磺酰基二氢苯并咪唑酮化合物表现出5-HT6亲和力以及显著的亚型选择性。有利的为，这种式I化合物为用于治疗与5-HT6受体有关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统(CNS)病症的有效治疗剂。因此，本发明提供式I的磺酰基二氢苯并咪唑酮化合物
其中Q为-(CR2R3)n-NR4R5、
Figure A20048002024900131
或
Figure A20048002024900132
R为视情况经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、萘基或杂芳基或视情况经取代的8-至13-员双环或三环系统，其在桥头具有N原子并视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子。
R1为各自视情况经取代的卤素、CN、OCO2R9、CO2R10、CONR11R12、SOxR13、NR14R15、OR16、COR17或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基。
m为0或整数1、2或3；
R2和R3各自独立为H或视情况经取代的C1-C6烷基；
n为整数2、3、4或5；
p为0或整数1或2；
R4和R5各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或者R4和R5可与其所连接的原子一起形成视情况经取代的5-至8-员环，其视情况含有选自O、NR7或SOx的额外杂原子；
R6和R7各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或环杂烷基；
R9、R10、R13、R16和R17各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R11和R12各自独立为H或视情况经取代的C1-C6烷基，或者R11和R12可与其所连接的原子一起形成视情况含有另一选自O、NR8或SOx的杂原子的5-至7-员环；
R14和R15各自独立为H或视情况经取代的C1-C4烷基，或者R14和R15可与其所连接的原子一起形成视情况含有另一选自O、NR8或SOx的杂原子的5-至7-员环；
R8为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
x为0或整数1或2；且
Figure A20048002024900133
代表单键或双键；
或其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
如在说明书和权利要求中所使用，术语卤素表示F、Cl、Br或I并且术语环杂烷基表示含有1或2个杂原子并视情况含有一个双键的5-至7-员环烷基环系统，这些杂原子可为相同或不同并选自N、O或S。如下文所描述，本文指定术语所包括的环杂烷基环系统的示范为下列环，其中X为NR′、O或S；R′为H或视情况的取代基：
Figure A20048002024900141
相似地，如在说明书和权利要求中所使用，术语杂芳基表示含有1、2或3个杂原子的5-至10-员芳环系统，这些杂原子可为相同或不同并选自N、O或S。这些杂芳基环系统包括吡咯基、唑基、呃唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呃唑基或其类似基团。术语芳基表示诸如苯基、萘基、蒽基或其类似基团的碳环芳环系统。如本文中所使用的术语卤烷基表示具有1至2n+1个可为相同或不同的卤素原子的CnH2n+1基并且如本文中所使用的术语卤烷氧基表示具有1至2n+1个可为相同或不同的卤素原子的OCnH2n+1基。
如下文所描述，本文指定术语所包括的在桥头具有N原子并视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的8-至13-员双环或三环系统的示范为下列环系统，其中W为NR′、O或S且R′为H或视情况的取代基：
在说明书和权利要求中，当术语C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基指定为视情况经取代时，视情况存在的取代基可为一或多个通常用于研制医药化合物或改质这些化合物以改变其结构/活性、持久性、吸收性、稳定性或其它有益特性的那些取代基。这些取代基的特殊实例包括卤素原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、烷酰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、胺甲酰基、烷基胺基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基、吲哚基、杂环基或环烷基，较佳为卤素原子或低碳烷基或低碳烷氧基。通常，可存在0-3个取代基。当任何前述取代基代表或含有烷基取代基时，此可为直链或支链并可包含多达12，较佳多达6，更佳多达4个碳原子。当在本文中使用时术语杂环基涵盖环杂烷基和杂芳基两者。
医药学上可接受的盐可为任何由式I的化合物与诸如下列的的医药学上可接受的酸形成的酸加成盐：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、苯乙醇酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或其类似酸。
本发明的化合物包括酯、胺基甲酸酯或其它常规前药形式，其通常为本发明化合物的功能性衍生物并容易地在体内转化为本发明的活性部分。相应地，本发明的方法包含以式I化合物，或以未经特定揭示但经投药而在体内转化为式I化合物的化合物来治疗上文描述的多种症状。同样也包括本发明化合物的代谢物，其定义为在将这些化合物引入生物系统后所产生的活性物质。
本发明的化合物可作为一种或一种以上的立体异构体存在。多种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、滞转异构体和几何异构体。所属领域的技术人员将了解当一种立体异构体相对于其它(多种)立体异构体富集或当将其自其它(多种)立体异构体分离时，可更具活性或可展示有益作用。此外，熟习此项技术者知道如何分离、富集或选择性地制备这些立体异构体。因此，本发明包含式I的化合物、其立体异构体和其医药学上可接受的盐。本发明的化合物可作为立体异构体的混合物、个别立体异构体或作为光学活性或对映体纯形式而存在。
在式I化合物可以一种以上的互变异构体(例如烯醇或酮)形式存在时，本文中包括所有互变异构体。
本发明的较佳化合物为式I的那些化合物，其中R为视情况经取代的萘基或杂芳基或视情况经取代的8-至13-员双环或三环系统，其在桥头具有N原子并视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子。另一群组的本发明的较佳化合物为那些其中Q为-(CR2R3)n-NR4R5或
Figure A20048002024900161
的式I化合物。
本发明的更佳化合物为式I的那些化合物，其中R为视情况经取代的萘基、噻吩基、苯并噻吩基或咪唑-[2，1-b][1，3]噻唑基。另一群组的更佳的式I化合物为那些其中Q为-CH2CH2-NR4R5或
Figure A20048002024900162
的化合物。
在某些实施例中，Q为-CH2CH2NMe2、-CH2CH2NH2、哌啶-4-基或1，2，3，6-四-氢吡啶-4-基。
在某些实施例中，R选自5-氯噻吩-2-基、6-氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基、2-萘基、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、2-氯咪唑[2，1-b]吡啶-3-基、2，6-二氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基、5-溴噻吩-2-基、2，5-二氯噻吩-3-基、1萘基、5-氯噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、4，5-二氯噻吩-2-基、4，5-二溴噻吩-2-基、3-溴-5-氯噻吩-2-基、4-溴-5-氯噻吩-2-基、4-溴-2，5-氯噻吩-3-基、5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基、1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基、5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基、3，5-二甲基异呃唑-4-基和2，1，3-苯并噻二唑-4-基。
在本发明的较佳化合物为：
1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(6-氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-(2-萘基磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-[5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2-氯咪唑[2，1-b]吡啶-3-基)磺酰基]-3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2，6-二氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]-3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]-3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-(1-萘基磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(2-胺基乙基)-3-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(2-胺基乙基)-3-[(6-氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(2-胺基乙基)-3-(2-萘基磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(2-胺基乙基)-3-[(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(2-萘基磺酰基)-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4，5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4，5-二溴噻吩-2-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(3-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(6-氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2，6-二氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(3，5-二甲基异呃唑-4-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(2-萘基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4，5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4，5-二溴噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(3-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(6-氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2，6-二氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮：
1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(3，5-二甲基异呃唑-4-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
其立体异构体；
及其医药学上可接受的盐。
有利的为，本发明提供一种制备式I化合物的方法，其包含在碱存在下使式II化合物与磺酰氯(ClSO2-R)反应。这种方法显示于流程图I中。
                         流程图I
Figure A20048002024900191
适用于本发明方法中的碱包括诸如NaH、KOt-Bu、二异丙基乙胺的碱或任何能够自氮原子移除质子的常规碱。
可使用常规合成方法制备式II化合物，且若需要可使用标准分离或离析技术。举例而言，式II化合物可容易地通过以下过程制备：使式III的邻-卤硝基-苯与式IV的适当胺反应以得到相应的式V的硝基化合物；使用诸如SnCl2或肼的合适还原剂和雷尼镍(Raney-Nickel)来还原所述的式V化合物以得到式VI的二胺；并且以1，1′-羰基二咪唑(CDI)环化所述的式VI化合物以得到所需的式II化合物。反应在流程图II中展示，其中X为Cl或F。
                            流程图II
当式IV化合物含有具有碱性氮原子的Q基时，例如当Q为4-哌啶基时，则所述的式IV化合物可在流程图I中所示的反应前受到保护。
适用于上文所示的反应中的保护基包括第三丁氧羰基、苄基、乙酰基、苄氧羰基或已知用于在标准合成程序中保护碱性氮的任何常规群组。
有利的为，本发明的式I化合物可用于治疗与5-HT6受体有关或受5-HT6受体影响的CNS病症，其包括情感、人格、行为、精神、认知、神经退化性病症或其类似病症，例如阿尔兹海默症疾病、帕金森氏症、注意力缺陷障碍、焦虑症、癫痫症、抑郁症、强迫症、睡眠障碍、神经退化性病症(诸如头部外伤或中风)、饮食失调(诸如厌食症或贪食症)、精神分裂症、记忆丧失症、与戒除滥用药物或烟碱相关联的病症或其类似病症或诸如大肠急躁症的某些肠胃病症。因此，本发明提供一种用于治疗有需要患者的与5-HT6受体有关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的方法，其包含向所述的病人提供治疗有效量的如上文所描述的式I化合物。化合物可通过口服或非经肠投药或以任何常见的已知用于将治疗剂有效投药给有需要的患者的方式来提供。
如本文中所使用的关于提供本发明所包含的化合物或物质的术语“提供”表示直接施以化合物或物质，或者施以前药、衍生物或类似物，其在体内形成等量的所述化合物或物质。
在治疗特定CNS病症中所提供的治疗有效量可根据待治疗的(多种)特定症状，患者的大小、年龄和反应模式，病症的严重性，主治医师的判断或其类似因素而改变。通常，每日口服投药的有效量可为约0.01至1,000mg/kg，较佳约0.5至500mg/kg，并且非经肠投药的有效量可为约0.1至100mg/kg，较佳约0.5至50mg/kg。
在实际中，本发明的化合物通过以固体或液体形式(纯态的或者与一种或一种以上的常规医药载剂或赋形剂结合)施以化合物或其前驱体来提供。因此，本发明提供一种医药组合物，其包含医学上可接受的载剂和有效量的上文所述的式I化合物。
适用于本发明的组合物中的固体载剂包括一种或一种以上的也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、黏合剂、片剂崩解剂或封囊材料的物质。在粉剂中，载剂可为与经精细分开的式I化合物混杂的经精细分开的固体。在片剂中，可将式I化合物与具有必要压缩特性的载剂以合适比例混合且压制为所需的形状和大小。所述的粉剂和片剂可含有式I化合物的多达99重量％。适用于本发明的组合物中的固体载剂包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、食糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔融蜡和离子交换树脂。
任何适于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂的医药学上可接受的液体载剂可使用于本发明的组合物中。可将式I化合物溶解或悬浮于诸如水、有机溶剂、或医药学上可接受的油或脂肪的医药学上可接受的液体载剂或其混合物中。所述的液体组合物可含有其它合适的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、黏度调节剂、稳定剂、渗透压调节剂或其类似物。适用于口服和非经肠投药的液体载剂的实例包括水(尤其含有如上的添加剂，例如纤维素衍生物，较佳为羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇类和多元醇类，例如二醇)或其衍生物，或者油类(例如分级椰子油和花生油)。对于非经肠投药而言，载剂也可为诸如油酸乙酯或十四烷酸异丙酯的油性酯。
无菌溶液或悬浮液形式的本发明的组合物适用于肌肉内、腹膜内或皮下注射。无菌溶液也可静脉内施以。适用于口服投药的本发明的组合物可为液体或固体组合物形式。
为了更清楚地理解，且为了更清楚地说明本发明，下文中列出其特定实例。下列实例仅为说明性的并且不应理解为以任何方式限制本发明的范畴和根本原则。
除非另作叙述，所有部分为重量份。术语NMR表示核磁共振。术语HPLC和TLC分别表示高效液相色谱法和薄层色谱法。术语THF、DMF和EtOAc分别表示四氢呋喃、二甲基甲酰胺和乙酸乙酯。
实例1
制备N.N-二甲基-N′-(2-硝基苯基)乙烷-1.2-二胺
Figure A20048002024900221
将2-氟-硝基苯(2.8g，20mmol)与N，N-二甲基乙二胺(3.3ml，30mmol)于异丙醇中的混合物在90-100℃加热16h，冷却至0℃并且过滤。以冷异丙醇洗涤滤饼并且空气干燥以得到橙色固体状的标题化合物，由HPLC和质谱分析鉴定为3.83g(92％产量)。
实例2
制备N-[2-(二甲基胺基)乙基]苯-1.2-二胺
Figure A20048002024900222
逐滴以肼(5ml)处理N，N-二甲基-N′-(2-硝基苯基)乙烷-1，2-二胺(3.83g，18.3mmol)与雷尼镍(0.5g)于甲醇中的混合物，在室温下搅拌直至由TLC鉴定反应完成，以硅藻土和MgSO4处理并且过滤。以甲醇洗涤滤饼。将组合的滤出液在真空下浓缩以得到棕色油状的标题化合物，由HPLC和质谱分析鉴定为3.11g(94％产量)。
实例3
制备1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮
Figure A20048002024900223
将DMF中的N-[2-(二甲基胺基)乙基]苯-1，2-二胺(3.11g，17.3mmol)与1，1-羰基二咪唑(CDI)(3.2g，19mmol)的混合物加热至110°-120℃直至由TLC鉴定反应完成，冷却并且以EtOAc萃取。以水洗涤组合萃取物，经MgSO4干燥并且在真空中浓缩。由快速色谱(硅胶，以94∶5∶1的CH2Cl2、甲醇、浓缩的NH4OH作为洗提液)净化生成的残余物以得到深紫色固体状的标题化合物，由HPLC和质谱分析鉴定为3.03g(85％产量)。
实例4
制备1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
Figure A20048002024900231
在室温下以(5-氯噻吩-2-基)磺酰氯(26mg，0.12mmol)，接着以二异丙基乙胺(25μL，0.2mmol)和二甲基胺基吡啶(5mg)处理1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(20mg，0.1mmol)于THF中的溶液，在室温下搅拌16小时并且在真空中浓缩。将生成的残余物溶解于二甲亚砜、甲醇和水的混合物中并且由吉尔森(Gilson)1制备HPLC净化以得到标题产物16mg，[M+H]386，滞留时间(RT)2.83分钟。
1吉尔森制备HPLC条件：吉尔森制备HPLC系统；YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5μ
m管柱；2ml注射剂；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：时间0：95％A；2分钟：95％A；14分钟：10％A，15分钟：10％A，16分钟：95％A；流速22.5ml/min；探测：254nm DAD。
实例5-12
制备1-芳基磺酰基-3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物
Figure A20048002024900241
大体上使用与描述于上文实例4中者相同的程序并且使用适当芳基磺酰氯，制备表I中所示的化合物并且由HPLC2和质谱分析鉴定。
2HPLC条件：HP 1100 HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设置在50℃；流速1.0ml/min；溶剂A：水中0.02％甲酸；溶剂B：ACN中0.02％甲酸；梯度：时间0：10％B；2.5分钟90％B；3分钟90％B；样品浓度：≈2.0mM；注射体积：5μL；探测：220nm、254nm DAD。
                                    表I
Figure A20048002024900242
  实例号   R   观察离子HPLC RT(分钟)
  56789101112   6-氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基2-萘基5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基2-氯咪唑[2，1-b]吡啶-3-基2，6-二氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基5-溴噻吩-2-基2，5-二氯噻吩-3-基1-萘基   426[M+H] 2.77396[M+H] 2.88450[M+]  3.11422[M+H] 2.78460[M+]  2.91430[M+]  2.87420[M+]  1.93396[M+H] 2.84
实例13
制备N-[1-(2-硝基苯基)乙烷]-1.2-二胺
将2-氟硝基苯(2.8g，20mmol)与乙二胺(4.1ml，60mmol)于异丙醇中的混合物在90°-100℃加热16h，冷却至0℃并且过滤。以冷异丙醇洗涤滤饼并且空气干燥以得到黄色固体状的标题化合物，由HPLC和质谱分析鉴定为2.3g(64％产量)。
实例14
制备[2-(2-硝基苯基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
以K2CO3(3.5g，25mmol)和二-第三-丁氧基二羰基[(Boc)2O](3.3g，15.2mmol)处理N-[1-(2-硝基苯基)乙烷]-1，2-二胺(2.3g，12.7mmol)于1∶1丙酮/水中的溶液，在室温下搅拌3h并且在真空中浓缩以移除丙酮。以EtOAc萃取含水残余物。将组合的萃取物经MgSO4干燥并且在真空中浓缩以得到黄色固体状的标题化合物，由HPLC和质谱分析鉴定为3.5g(98％产量)。
实例15
制备[2-(2-胺基苯基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
逐滴以肼(0.8ml，25mmol)处理[2-(2-硝基苯基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(6g，21.3mmol)与雷尼镍(0.5g)于甲醇中的混合物，在室温下搅拌直至由TLC鉴定反应完成，以硅藻土和MgSO4处理并且过滤。以甲醇洗涤滤饼。将滤出液组合并在真空下浓缩以得到棕色油状的标题化合物，由HPLC和质谱分析鉴定为3.85g(72％产量)。
实例16
制备[2-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
Figure A20048002024900261
将[2-(2-胺基苯基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(3.85g，15.3mmol)与1，1-羰基二咪唑(CDI)(2.73g，16.8mmol)于DMF中的混合物在110°-120℃加热直至由TLC鉴定反应完成，冷却并且以EtOAc萃取。以水洗涤组合的萃取物，经MgSO4干燥并且在真空中浓缩。由快速色谱(硅胶，以1∶1的CH2Cl2∶EtOAc作为洗提液)净化生成的残余物以得到棕色固体状的标题化合物，由HPLC和质谱分析鉴定为2.4g(56％产量)。
实例17
制备1-(2-胺基乙基)-3-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
在室温下以(5-氯噻吩-2-基)磺酰氯(26mg，0.12mmol)，接着以二异丙基乙胺(25μL，0.2mmol)和4-二甲基胺基吡啶(5mg)处理[2-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(27mg，0.1mmol)于THF中的溶液，在室温下搅拌16h并且在真空中浓缩。将生成的残余物溶解于THF中，以二恶烷中的HCl(4N)(1mL)处理，搅拌4h并且在真空中浓缩。将这种残余物溶解于DMSO、甲醇和水的混合物中并且由吉尔森1制备HPLC净化以得到标题产物10mg，[M+H]358，滞留时间(RT)2.18分钟。
1吉尔森制备HPLC条件：吉尔森制备HPLC系统；YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5μm管柱；2ml注射剂；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：时间0：95％A；2分钟：95％A；14分钟：10％A，15分钟：10％A，16分钟：95％A；流速22.5ml/min；探测：254nm DAD。
实例18-20
制备1-(2-胺基乙基)-3-(芳基磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物
Figure A20048002024900271
大体上使用与描述于上文实例17中者相同的程序并且使用适当的芳基磺酰氯，获得表II中所示的化合物并且由HPLC2和质谱分析鉴定。
2HPLC条件：HP 1100 HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设置在50℃；流速1.0ml/min；溶剂A：水中0.02％甲酸；溶剂B：ACN中0.02％甲酸；梯度：时间0：10％B；2.5分钟90％B；3分钟90％B；样品浓度：≈2.0mM；注射体积：5μL；探测：220nm、254nm DAD。
                           表II
Figure A20048002024900272
实例号 R 观察离子   HPLCRT(分钟)
  18 1920   6-氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基2-萘基5-溴噻吩-2-基 398[M+H]368[M+H]402[M+H]   2.12.322.21
实例21
制备4-(2-氢代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶-1-胺基甲酸第三丁酯
以二-第三-丁氧基二羰基[(Boc)2O](5.0g，23mmol)处理1-哌啶-4-基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(5g，23mmol)于丙酮中的溶液，在室温下搅拌3h并且在真空中浓缩以得到标题化合物，由HPLC和质谱分析鉴定为7.2g。
实例22
制备3-(萘-2-基-磺酰基)-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
Figure A20048002024900282
在室温下以2-萘基磺酰氯(50mg，0.2mmol)，接着以二异丙基乙胺(174μL，1.0mmol)和4-二甲基胺基吡啶(24mg，0.2mmol)处理4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶-1-胺基甲酸第三丁酯(64mg，0.2mmol)于CH2Cl2中的溶液，在60℃下搅拌16h并且在真空中浓缩。将生成的残余物溶解于THF中，以二恶烷中的HCl(4N)(1ml)处理，搅拌4h并且在真空中浓缩。将这种残余物溶解于DMSO、甲醇和水的混合物中并且由吉尔森1制备HPLC净化以得到标题产物24mg，[M+H]408，滞留时间(RT)1.89分钟。
1吉尔森制备HPLC条件：吉尔森制备HPLC系统；YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5μm管柱；2ml注射剂；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：时间0：95％A；2分钟：95％A；14分钟：10％A，15分钟：10％A，16分钟：95％A；流速22.5ml/min；探测：254nm DAD。
实例23-38
制备3-芳基磺酰基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢苯并咪唑2-酮衍生物
Figure A20048002024900291
大体上使用与描述于上文实例22中者相同的程序并且使用适当的芳基磺酰氯，获得表III中所示的化合物并且由HPLC1和质谱分析鉴定。
1HPLC条件：HP 1100 HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设置在50℃；流速1.0ml/min；溶剂A：水中0.02％甲酸；溶剂B：ACN中0.02％甲酸；梯度：时间0：10％B；2.5分钟90％B；3分钟90％B；样品浓度：≈2.0mM；注射体积：5μL；探测：220nm、254nm DAD。
                               表III
Figure A20048002024900301
实例号 R 观察离子   HPLCRT(分钟)
  2324252627282930313233343536   5-氯噻吩-2-基5-溴噻吩-2-基2，3-二氯噻吩-5-基2，5-二氯噻吩-3-基2，3-二溴噻吩-5-基4-溴-2-氯噻吩-5-基3-溴-2-氯噻吩-5-基3-溴-2，5-二氯噻吩-4-基5-氯-3-甲基苯并噻吩-2-基6-氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基2，6-二氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基2-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基1，2-二甲基-1H-咪唑1-4-基5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基   398[M+H]442[M+]432[M+]432[M+]522[M+H]476[M+]476[M+]512[M+H]462[M+H]438[M+]472[M+]432[M+H]376[M+H]410[M+H]   2.072.052.242.152.292.192.272.232.412.022.162.021.61.87
                              表III(续)
Figure A20048002024900311
  实例号          R   观察离子   HPLCRT(分钟)
  3738   3，5-二甲基异呃唑-4-基2，1，3-苯并噻二唑-4-基   377[M+H]416[M+H]   1.911.91
实例39-55
制备3-芳基磺酰基-1-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮衍生物
Figure A20048002024900312
大体上使用与描述于上文实例22中者相同的程序并且使用1-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮作为基质并使用适当的芳基磺酰氯，获得表IV中所示的化合物并且由HPLC1和质谱分析鉴定。
1HPLC条件与表III的那些条件相同
                             表IV
Figure A20048002024900313
  实例号 R 观察离子   HPLCRT(分钟)
  3940414243444546474849505152535455   2-萘基5-氯噻吩-2-基5-溴噻吩-2-基4，5-二氯噻吩-2-基2，5-二氯噻吩-3-基4，5-二溴噻吩-2-基3-溴-5-氯噻吩-2-基4-溴-5-氯噻吩-2-基4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基6-氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基2，6-二氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基2-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基1，2-二甲基-1H-咪唑1-4-基5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基3，5-二甲基异呃唑-4-基2，1，3-苯并噻二唑-4-基   406[M+H]396[M+H]441[M+H]430[M+]430[M+]520[M+H]475[M+H]475[M+H]510[M+H]460[M+H]436[M+H]431[M+H]430[M+H]374[M+H]408[M+H]375[M+H]414[M+H]   1.842.082.112.252.182.292.22.282.312.432.022.162.021.61.91.911.9
实例56
比较评估测试化合物的5-HT6结合亲和力
测试化合物与血清素5-HT6受体的亲和力以如下方式评估。收集经培养的表达人类经克隆5-HT6受体的Hela细胞并且将其低速(1,000×g)离心10.0分钟以移除培养基。将收集的细胞悬浮于半量体积的新鲜磷酸盐缓冲生理盐水溶液中并且以相同速度再离心。重复这个操作。接着以十份体积的50mM Tris.HCl(pH 7.4)和0.5mM EDTA将收集的细胞均质化。将匀浆在40,000×g下离心30.0分钟并且收集沉淀物。将获得的小球再悬浮于10份体积的Tris.HCl缓冲液中并且以相同速度再离心。将最终小球悬浮于小体积的Tris.HCl缓冲液中并且以10-25μl体积的等分试样测定组织蛋白含量。根据描述于Lowry等人.J.Biol.Chem..193：265(1951)中的方法，使用牛血清白蛋白作为蛋白测定中的标准。调节悬浮细胞膜的体积以得到1.0mg/ml悬浮液的组织蛋白浓度。将制备的膜悬浮液(10倍浓缩)以1.0ml体积等分并且在-70℃下储存直至用于随后的结合试验中。
在96孔微量滴定盘中，以200μl的总体积执行结合试验。将以下混合物添加至各个孔：80.0μl在含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的50mM Tris.HCl缓冲液(pH 7.4)中制得的培育缓冲液以及20μl[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，可获自Amersham LifeScience)，3.0nM。如由以[3H]LSD的渐增浓度的饱和结合所测定，在人类血清素5-HT6受体处的[3H]LSD的解离常数KD为2.9nM。反应由最终添加100.0μl组织悬浮液而起始。在10.0μM赛西平(methiothepin)存在下测量非特异性结合。添加20.0μl体积的测试化合物。
允许反应在室温下黑暗中进行120分钟，在这个时间点，以Packard Filtermate196Harvester将结合的配体-受体复合物从96孔单过滤盘(unifilter)上滤出。在添加40.0μlMicroscint-20闪烁体至各个浅孔之后，允许附着在过滤片上的结合复合物空气干燥并且以装备六个光电倍增探测器的Packard TopCount测量放射性。将单过滤盘热封并且以具有31.0％氚效率的PackardTopCount执行计算。
将5-HT6受体的特异性结合定义为总的结合放射性减去在10.0μM未标记赛西平存在下的结合量。
将不同测试化合物浓度情况下的结合表示为无测试化合物存在时特异性结合的百分率。将结果绘制为测试化合物的结合log％对log浓度的曲线。以计算机辅助程序Prism对数据点进行非线性回归分析得到具有95％置信限度的测试化合物的IC50和Ki值。绘制数据点的线性回归线，自其测定IC50值并且基于以下方程式，测定Ki值：
                  Ki＝IC50/(1+KD)
其中L为所用放射性配体的浓度且KD为配体对于受体的解离常数，两者均以nM表示。
使用这个检定，测出下列Ki值并且将其与由已知表明与5-HT6受体结合的代表化合物所获得的那些值相比较。数据展示于下表V中。
             表V
  测试化合物(实例号)  5-HT6结合Ki(nM)
  45610171819202223242526272829  432017402662326202053234273720
                表V(续)
 测试化合物(实例号)   5-HT6结合Ki(nM)
 303132333438394041424345464849505152535455比较实例氯氮平(Clozapine)克噻平(Loxapine)溴隐亭(Bromocriptine)赛西平米安色林(Mianserin)奥氮平(Olanzepine)   42804623774565415910949218191332851125-HT6结合Ki6.041.423.08.344.219.5.

Claims (17)

1.一种式I的化合物
Figure A2004800202490002C1
其中Q为-(CR2R3)n-NR4R5、 或
R为视情况经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、萘基或杂芳基或视情况经取代的8-至13-员双环或三环系统，所述环系统在桥头具有N原子并视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子；
R1为各自视情况经取代的卤素、CN、OCO2R9、CO2R10、CONR11R12、SOxR13、NR14R15、OR16、COR17或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或整数1、2或3；
R2和R3各自独立为H或视情况经取代的C1-C6烷基；
n为整数2、3、4或5；
p为0或整数1或2；
R4和R5各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或者R4和R5可与其所连接的原子一起形成视情况经取代的5-至8-员环，所述环视情况含有选自O、NR7或SOx的额外杂原子；
R6和R7各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或环杂烷基；
R9、R10、R13、R16和R17各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R11和R12各自独立为H或视情况经取代的C1-C6烷基，或者R11和R12可与其所连接的原子一起形成视情况含有另一选自O、NR8或SOx的杂原子的5-至7-员环；
R14和R15各自独立为H或视情况经取代的C1-C4烷基，或者R14和R15可与其所连接的原子一起形成视情况含有另一选自O、NR8或SOx的杂原子的5-至7-员环；
R8为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
x为0或整数1或2；且
代表单键或双键；
或其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R为视情况经取代的萘基或杂芳基或视情况经取代的8-至13-员双环或三环系统，所述环系统在桥头具有N原子并视情况含有2或3个选自N、O或S的额外杂原子。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R为视情况经取代的萘基、噻吩基、苯并噻吩基或咪唑[2，1-b][1，3]噻唑基。
4.根据权利要求1至3中任一项权利要求所述的化合物，其中Q为-(CR2R3)n-NR4R5。
5.根据权利要求1至3中任一项权利要求所述的化合物，其中Q为
Figure A2004800202490003C2
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R2及R3为H并且n为整数2。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R6为H并且p为1。
8.根据权利要求1所述的化合物，其是选自由下列各物组成的群组：
1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(6-氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-(2-萘基磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-[5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2-氯咪唑[2，1-b]吡啶-3-基)磺酰基]-3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2，6-二氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]-3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]-3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-(1-萘基磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(2-胺基乙基)-3-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(2-胺基乙基)-3-[(6-氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(2-胺基乙基)-3-(2-萘基磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(2-胺基乙基)-3-[(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(2-萘基磺酰基)-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4，5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4，5-二溴噻吩-2-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(3-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(6-氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2，6-二氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(3，5-二甲基异呃唑-4-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)磺酰基]-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(2-萘基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4，5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4，5-二溴噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(3-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(6-氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2，6-二氯咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(2-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(3，5-二甲基异呃唑-4-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
其立体异构体；及
其医药学上可接受的盐。
9.一种治疗有需要的患者的与5-HT6受体有关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项权利要求所述的式I化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述病症为焦虑症或认知障碍。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述病症为神经退化性病症。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述病症是选自由下列各种病症所组成的群组：注意力缺陷障碍，强迫症，戒除药物、酒精或烟碱成瘾，精神分裂症，抑郁症和阿尔兹海默症(Alzheimer′s disease)。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症是选自由下列病症所组成的群组：中风、头部外伤和神经性疼痛。
14.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的根据权利要求1至8中任一项权利要求所述的式I化合物。
15.一种用于制备式I化合物的方法，本发明提供一种式I的化合物，
Figure A2004800202490006C1
其中Q为-(CR2R3)n-NR4R5、
Figure A2004800202490006C2
或
Figure A2004800202490006C3
R为视情况经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、萘基或杂芳基或视情况经取代的8-至13-员双环或三环系统，所述环系统在桥头具有N原子并视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子；
R1为各自视情况经取代的卤素、CN、OCO2R9、CO2R10、CONR11R12、SOxR13、NR14R15、OR16、COR17或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或整数1、2或3；
R2和R3各自独立为H或视情况经取代的C1-C6烷基；
n为整数2、3、4或5；
p为0或整数1或2；
R4和R5各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或者R4和R5可与其所连接的原子一起形成视情况经取代的5-至8-员环，所述环视情况含有选自O、NR7或SOx的额外杂原子；
R6和R7各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或环杂烷基；
R9、R10、R13、R16和R17各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R11和R12各自独立为H或视情况经取代的C1-C6烷基，或者R11和R12可与其所连接的原子一起形成视情况含有另一选自O、NR8或SOx的杂原子的5-至7-员环；
R14和R15各自独立为H或视情况经取代的C1-C4烷基，或者R14和R15可与其所连接的原子一起形成视情况含有另一选自O、NR8或SOx的杂原子的5-至7-员环；
R8为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
x为O或整数1或2；且
Figure A2004800202490007C1
代表单键或双键；
所述方法包含在碱存在下视情况在溶剂存在下使式II化合物
Figure A2004800202490007C2
其中Q、R1及m如上文中所述，
与磺酰氯，RSO2Cl反应，其中R如上文中所述。
16.根据权利要求1至8中任一项权利要求所述的化合物，其用作医药品。
17.一种根据权利要求1至8中任一项权利要求所述的化合物的用途，其是用于制备用于治疗与5-HT6受体有关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的医药品。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication