CN1529602A - N-苯基-2-嘧啶胺衍生物在抗肥大细胞基的疾病如变应性疾病中的用途 - Google Patents
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Abstract
式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物在制备用于治疗过敏性鼻炎、过敏性皮炎、药物或食物过敏、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲菌病、多发性硬化症或肥大细胞增多症的药物组合物中的用途,式中的各种符号和取代基具有本文中给出的含义,该化合物可以为游离碱形式,也可以为药学上可接受的盐的形式。
Description
本发明涉及游离形式或药学上可接受的盐形式的式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物在制备用于治疗下列疾病的药物中的新用途,这些衍生物中的符好和取代基具有下文中所述的含义,所述疾病为过敏性鼻炎、过敏性皮炎、药物或者食物过敏、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲菌病、多发性硬化症或肥大细胞增多症。本发明还涉及温血动物、优选为人的治疗方法,该方法包括给予患有如上所述疾病的温血动物治疗有效量的式I化合物。
本发明涉及式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物或有至少一个成盐基团的此类化合物的盐在制备用于治疗过敏性鼻炎、过敏性皮炎、药物或食物过敏、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲菌病、肥大细胞增多症或多发性硬化症的药物中的用途,所述式I如下:
其中
R1为4-吡嗪基;1-甲基-1H-吡咯基;氨基-或氨基-低级烷基取代的苯基,其中在每种情况中氨基是游离的、烷基化或酰化的;连接在一个五元环的碳原子上的1H-吲哚基或1H-咪唑基;或者在环碳原子上连接的未取代的或由低级烷基取代的吡啶基,并且在氮原子上被氧取代或未取代;
R2和R3各自独立为氢或低级烷基;
R4、R5、R6、R7和R8中的一个或两个分别为硝基、氟代的低级烷氧基或为式II的基团:
-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10 (II)
R9为氢或低级烷基;
X为氧代、硫代、亚氨基、N-低级烷基-亚氨基、肟基或O-低级烷基肟基,
Y为氧或NH基团,
n为0或1,和
R10为一个至少含5个碳原子的脂族基团、芳族基团、芳-脂族基团、环脂族基团、环脂族-脂族基团、杂环或杂环-脂族基团,
且其余的R4、R5、R6、R7和R8基团各自独立为氢;被游离的或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基取代或未取代的低级烷基;低级烷酰基;三氟甲基;游离的、醚化的或酯化的羟基;游离的、烷基化的或酰化的氨基;游离的或酯化的羧基。
1-甲基-1H-吡咯基最好为1-甲基-1H-吡咯-2-基或1-甲基-1H-吡咯-3-基。
氨基-或氨基-低级烷基-取代的苯基R1是在任何所需的位置(邻位、间位或对位)被取代的苯基,其中在每种情况中所述氨基基团可以为游离的、烷基化的或酰化的氨基,烷基化的氨基基团最好为一-或二-低级烷基氨基,例如二甲氨基,所述氨基-低级烷基的低级烷基部分最好为线性C1-C3烷基,特别如甲基或乙基。
连接在一个五元环的碳原子上的1H-吲哚基为1H-吲哚-2-基或1H-吲哚-3-基。
连接在环碳原子上的未取代的或由低级烷基取代的吡啶基为低级烷基取代的或最好为未取代的2-、4-、优选为3-吡啶基,例如3-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基或4-甲基-3-吡啶基。在氮原子上被氧取代的吡啶基为从吡啶N-氧化物衍生来的基团,即N-氧化-吡啶基。
氟代低级烷氧基为带有至少一个、最好几个氟取代基的低级烷氧基,尤其是三氟甲氧基或1,1,2,2-四氟-乙氧基。
当X为氧代、硫代、亚氨基、N-低级烷基-亚氨基、肟基或O-低级烷基肟基时,C=X基团依次为C=O、C=S、C=N-H、C=N-低级烷基、C=N-OH或C=N-O-低级烷基。X优选为氧代。
n优选为0,即Y基团是不存在的。
Y如果存在,则优选为NH基团。
在本文中,术语“低级”指具有最多7个、优选最多4个碳原子的基团。
低级烷基R1、R2、R3和R9优选为甲基或乙基。
至少有5个碳原子的脂族基团R10优选不多于22个碳原子,通常不多于10个碳原子,并且该基团为取代的或者优选未取代的脂族烃基,也就是说未取代的或者优选未取代的炔基、链烯基,或者优选烷基,如C5-C7烷基,例如n-戊基。芳族基团R10最多有20个碳原子,为未取代的或取代的,例如在每种情况下为未取代的或取代的萘基,尤其是如2-萘基,或优选苯基,所述取代基最好从如下基团内选择:氰基、未取代的或羟基-、氨基-或4-甲基-哌嗪基-取代的低级烷基,如尤其为甲基;三氟甲基;游离的、醚化的或酯化的羟基;游离的、烷基化或酰化的氨基以及游离的或酯化的羧基。在芳脂族基团R10中,芳族部分如上所述,脂族部分优选为低级烷基,尤其如取代或最好未取代的C1-C2烷基,例如苯甲基。环脂族基团R10至多30个碳原子,优选20个、最优选10个碳原子,为单环或多环,并且可以为取代的或最好为未取代的,例如环烷基,尤其如5-或6-元环烷基,如优选环己基。在环脂族脂族基团R10中,环脂族部分如上所述,脂族部分优选为低级烷基,尤其如取代或最好未取代的低级烷基,如C1-C2烷基。杂环基R10至多特别是包括20个碳原子,优选饱和或不饱和单环基,单环基环中有5或6个环原子,且具有1-3个杂原子,优选选自氮、氧及硫,单环基尤其为噻吩基或2-、3-或4-吡啶基,或者杂环基为二-或三-环基团,其中,如一个或两个苯基稠合到所述的单环基上。在杂环脂族基团R10中,杂环基部分如上所述,脂族部分优选为低级烷基,尤其如取代的或最好未取代的C1-C2烷基。
醚化羟基优选为低级烷氧基。酯化羟基优选为被有机羧酸,如低级链烷酸酯化的羟基,或为被无机酸如氢卤酸酯化酯化的羟基,如低级链烷酰氧基,或者尤其是被卤素如碘、溴或特别是氟、氯酯化的羟基。
烷基化氨基为如低级烷氨基。如甲氨基,或二-低级烷氨基如二甲氨基。酰基化氨基为如低级烷酰氨基或苯甲酰氨基。
酯化羧基为如低级烷氧羰基,如甲氧羰基。
取代的苯基可以至多带有5个取代基,如氟,但是在取代基相对较大的情况下通常仅有1至3个取代基。可以提及的取代苯基的例子为4-氯-苯基、五氟-苯基、2-羧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、4-氰基-苯基和4-甲基-苯基。
式I化合物中的成盐基团为具有碱性或酸性性质的基团。至少有一个碱性基团例如游离氨基基团、吡嗪基或吡啶基的化合物,可以和无机酸形成酸加成盐,所述无机酸如盐酸、硫酸或磷酸;也可以和适当的有机羧酸或磺酸形成酸加成盐,如脂肪族的单或双-羧酸,例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸和草酸;或如精氨酸、赖氨酸等氨基酸;或如芳族羧酸,如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酸基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸;或如扁桃酸和苯乙烯酸等芳香-脂族羧酸;或如烟酸和异烟酸等杂芳族羧酸;或如甲-、乙-或2-羟基乙磺酸等脂族磺酸;或如苯-、对-甲苯-或奈-2-磺酸等芳族磺酸。当有数个碱性基团时,可以形成单-或多-酸加成盐。
具有酸性基团的式I化合物,例如R10基团中的游离羧基基团,可以形成金属盐或铵盐,如碱金属或碱土金属盐,例如钠、钾、镁和钙盐,或与氨或适当的有机胺形成的铵盐,有机胺如叔一元胺,例如三乙胺和三-(2-羟乙基)-胺;或与杂环碱例如N-乙基-哌啶和N,N’-二甲基-哌嗪形成的盐。
既有酸性基团又有碱性基团的式I化合物可形成内盐。
在分离或提纯,以及在将化合物进一步应用作为中间体时,也可以应用药学上不可接受的盐。然而只有药学上可接受的无毒的盐才可以用于治疗目的,因此这些盐为首选。
式I的化合物可用于治疗或用于生产治疗温血动物、优选为人的药物。
术语“过敏性鼻炎”在这里指任何鼻粘膜的过敏反应。此类过敏反应可以发生是如常年性的,例如春季结膜炎,或季节性的如花粉症。
术语“过敏性皮炎”在这里尤指特应性皮炎、接触性过敏性皮炎和湿疹性皮炎,但是也包括如皮脂溢皮炎、扁平苔癣、荨麻疹和痤疮。特应性皮炎在这儿定义为,在具有遗传倾向的个体中观察到的由于对皮肤搔痒的阈值降低而引起的慢性炎性皮肤紊乱。它的主要特征为极度搔痒,不停地搔抓引起典型的湿疹损伤。接触性过敏性皮炎在这儿定义为,由于对过敏原超敏感的皮肤,之前暴露于多种过敏原致敏,而引起的炎性反应的一种皮炎形式。
术语“药物或食物过敏”在这儿指由于药物或摄入抗原产生的过敏反应。例如摄入草莓、牛奶或鸡蛋。
术语“支气管肺曲菌病”指肺曲霉菌属引起的感染。
术语“肥大细胞增多症”在这儿指系统性的肥大细胞增多症,如肥大细胞瘤,尤指犬的肥大细胞瘤。
式I的化合物在下文中统称为本发明化合物。
肥大细胞在提及的过敏症中,作为最初的效应细胞具有很重要的作用。抗原特异性IgE介导的肥大细胞脱粒导致继发的化学介质和多种细胞因子的释放,以及白三烯合成。
在人和动物中,都可发生肥大细胞赘生物。在狗中,肥大细胞赘生物称作肥大细胞瘤,该病为常见病,在犬的肿瘤中占7%-21%。人的肥大细胞增多症与犬的肥大细胞瘤的形成显著不同,前者是短暂的或缓慢生长的,而后者则具有不可预知性且具有侵占性和转移性。例如,人的单生肥大细胞瘤基本上从不转移;相反,据Hottendorf和Nielsen(1969)在对46份已发表的关于938只狗的肿瘤论文进行综述后估计,50%的犬的肥大细胞瘤表现为恶性形式。
在宠物中,癌症为自发疾病。宠物主为延长他们宠物的生命,经常在全国的私立兽医医院和兽医教学医院内,寻找专门的护理和治疗的兽医肿瘤学家。动物癌症患者的治疗方法与人类似,包括手术、化学疗法、放射疗法和生物制剂疗法。据估计,美国有四千两百万狗和大约两千万猫,通过癌症发病率粗略估计,每年各新增约四百万狗和猫的癌症临床诊断病例。
皮肤的肥大细胞肿瘤在狗中很常见。大部分的肥大细胞肿瘤是良性的,简单的切除术可治疗;然而如果复发或转移到远处,治疗的选择将受到限制。治疗复发性损害可选择外部放射光束疗法。对远端转移或弥漫性的疾病,已证明应用包括Lomustine和长春碱的化学治疗方案有作用。肥大细胞肿瘤的转移位置包括皮肤、局部淋巴结、脾、肝和骨髓。
在大量的肥大细胞系中观察到数个导致KIT构成性激活的突变,暗示了肥大细胞增多症的发病机理涉及KIT受体。例如,人的c-KIT的一个位点的突变,引起磷酸转移酶结构域中的Asp816由Val取代和受体的自体活化,该突变发生在人的慢性肥大细胞白血病的细胞系(HMC-1)中,和啮齿动物的两个肥大细胞系中的相应密码子中。而且,在人的肥大细胞增生症的一些病例中,已经就地识别出这个激活的突变。已经在KIT的细胞内近膜区,发现另两个激活突变,即人的HMC-1肥大细胞系中,Val560Gly的取代和啮齿动物肥大细胞系FMA3中,七个氨基酸(Thr573-His579)的缺失。
通过建立试验模型,尤其这里描述的这些试验模型,揭示本发明化合物,或者在各种情况下药学上可接受的盐,可以有效预防,或者最好治疗这儿所提及的疾病中至少一种。相关领域的技术人员完全能够选择一个相应的试验模型,来证明上下文中描述的适应症和优良效果。在临床研究中或基本上如下文描述的试验方法中,证明药理活性。
A部分
实施例1
这个实施例证明了本发明化合物对培养的人肥大细胞的SCF依赖性生长的体外作用,在该试验中从CD34+血细胞产生人的肥大细胞,用Kinoshita T,Sawai N等在Blood 1999,94,496-508中所描述的培养系培养。通过流式细胞术的分析发现,超过90%的分离细胞是CD34阳性。
试剂和抗体
将本发明组合物以10-2M浓度溶解于PBS中,,保存于-80℃。将全反式视黄酸(Sigma)以10-2M浓度溶解于乙醇中,置于避光试管内保存于-80℃。从Chemicon International Inc.,购买提纯的胰蛋白酶单克隆抗体(MAB1222)。为了进行流式细胞术分析,从Becton DickinsonImmunocytometry Systems(Mountaim View,CA)购买CD34(8G12,FITC)和CD11b(Leu15,PE)单克隆抗体,从Immunotech S.A.(Marseilles,France)购买CD41(SZ22,FITC)单克隆抗体。从Dako(Glostrup,Denmark)获得血型糖蛋白A单克隆抗体(GPA,JC159,FITC)。为了进行蛋白质印迹法和免疫沉淀法,分别从Nichirei和Upstate Biotechnology,Inc(Lake Placid,NY)购买c-kit(NU-c-kit)和磷酸酪氨酸(4G10)的单克隆抗体。
悬浮液培养基
在24孔的培养板中进行无血清液体培养(#3047;Becton Dickinson)。在每个孔内放入两万个CD34+细胞进行培养,每个孔内分别或组合地含有2毫升补充1%BSA的α-培养基、300μg/mL完全铁饱和的人运铁蛋白(纯度大约98%,Sigma)、16μg/mL的大豆卵磷脂(Sigma)、9.6μg/mL胆固醇(Nakalai Chemicals Ltd.,Japan)、20ng/mL的SCF、10ng/mL的GM-CSF、2U/mL的EPO、10ng/mL的TPO,以及不同浓度的本发明化合物。为了测定本发明化合物对肥大细胞的SCF依赖性生长的作用,将来源于CD34+血细胞并在20ng/mL的SCF中培养10周的细胞被用作靶细胞。将5-10×104个培养10周的细胞,放入24孔培养板内再孵育两周,在各孔内含有20ng/mL的SCF,并分别不加或者加入不同浓度的本发明化合物。放入37℃混有5%CO2、5%O2和90%N2的湿化环境中培养。继续培养4周,期间每两周用含有上述物质的新鲜培养基更新一半培养基。通过锥虫蓝排除试验,用血细胞计数器计算活细胞数量。
克隆细胞培养
在35毫米Lux悬浮培养皿中,进行肥大细胞克隆试验(#171099;Nunc,IL)。该培养液含有在10ng/mL的SCF存在下培养10周的细胞(4000个细胞/mL)、α-培养基、0.9%甲基纤维素(Shinetsu Chemical,Japan)、1%BSA、300μg/mL完全铁饱和的人运铁蛋白、16μg/mL的大豆卵磷脂、9.6μg/mL胆固醇、100ng/mL的SCF,以及含有或不含有10-6M的本发明化合物。放入37℃混有5%CO2、5%O2和90%N2的湿化环境中培养。4周后,记下含有30或更多细胞的集合物作为肥大细胞集落,含有10到29个细胞的集合物作为肥大细胞集簇。通过碱性磷酸酶抗碱性磷酸酶(APAAP)技术,各挑取三十个单独的集落和集簇,用抗类胰蛋白酶单克隆抗体或鼠G1抗体染色。几乎所有的组分细胞都对类胰蛋白酶呈阳性。
细胞化学和免疫学染色
用Cytospin II将培养细胞涂布在玻璃载玻片上。根据常规方法,与过氧化物酶(POX)进行细胞化学反应。通过碱性磷酸酶抗碱性磷酸酶技术(Dako APAAP Kit System,Dako Corp.,CA),根据F.Ma,K.Koike等在Br.J.Haematol.1998,100,427-35所描述的方法,检测单克隆抗体与抗类胰蛋白酶的反应。
免疫沉淀法和蛋白质印迹法
免疫沉淀法和蛋白质印迹法的操作根据T.Kamijo,K.Koike等在Leuk.Res.1997,21,1097-106中所描述的进行。
流式细胞术分析
为了对培养细胞的表面标记进行分析,将1-2×105个细胞收集到塑料试管中,与大致稀释的FITC-或PE-单克隆抗体进行培养,根据KinoshitaT,Sawai N等在Blood 1999,94,496-508中所描述的方法进行。细胞被洗涤两次后,用FACScan流式细胞计数仪分析细胞的表面标记。根据它们的前散射光和侧散射光的特性分类活细胞。通过将用FITC-或PE-结合的鼠的同种配对抗体染色的细胞与试验细胞染色进行对照,测定阳性细胞比例。
细胞凋亡的检测
用流式血细胞计数分析仪,进行细胞凋亡的分析,根据N.Sawai,K.Koike等在Stem Cells.1999,17,45-53中所描述的方法用碘化丙锭(PI,Sigma)进行。应用珀可梯度离心可减少细胞凋亡、坏死或死亡。将十周的培养细胞在α-培养基中的27%的珀可(Sigma)中和在PBS中的54%的珀可中进行分层。离心后,从两种不同浓度的珀可溶液界面处收集细胞,用PBS洗涤,在室温下用1毫升的Ortho PermeaFixTM处理40分钟。然后用不含DNase的RNase(Sigma)在37℃下培养15分钟,用PI染色15分钟。通过流式细胞计数仪检测2×104个细胞中的DNA的含量。取与SCF或SCF和本发明化合物一起培养十周的细胞(2×106),置于100μL低渗裂解缓冲液[10mM Tris(pH7.5)、10mM EDTA,pH8.0、0.5%Triton X-100]中,于冰上放置10分钟裂解细胞。于14000g下离心10分钟后,上清液转入新的试管内,加入0.2mg/mL RNase A(Sigma)和0.2mg/mL蛋白酶K(Sigma)处理。用120μL异丙醇和20μL 5M NaCl在-20℃下沉淀DNA过夜。于14000g离心后,干燥沉淀,将其溶解于20μL Tris-EDTA中,用2%的琼脂糖的凝胶电泳和溴化乙锭染色,来分析该样品。
组胺、类胰蛋白酶和细胞因子水平试验
通过Histamine Radioimmunoassay(RIA)Kit(Immunotech)测定在通过加入0.5%Nonidet P-40处理培养细胞获得的溶胞产物和上清液中的组胺浓度,该测定根据Kinoshita T,Sawai N等在Blood 1999,94,496-508中所述方法进行。
统计学分析
所有试验至少进行三次。应用不成对的t-检验,测定两个独立试验组差异的显著性,若数据呈非正态分布,则可选用正Mann-Whitney-U检验。N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基-苯基}-4-(3-吡啶基) -2-嘧啶-胺一甲磺酸盐(STI571B)的试验结果
以10-6M或更高浓度向SCF培养物中加入STI571B,STI571B几乎完全抑制子代产生。
在SCF内加入STI571B,活细胞的数量在第二天是不变的,此后以时间依赖性方式下降。第14天,细胞总数达到可忽略的水平。与10周培养的肥大细胞的试验得到的结果相符,在SCF刺激CD34+细胞的情况下,10-6M浓度下的STI571B明显地降低了细胞的产生量。而且,在SCF刺激生长的情况下,STI571B诱发培养的肥大细胞程序性死亡。培养期内亚二倍体核的百分比增加。此观察可通过在凝胶电泳进行细胞内梯形排列的DNA证实,所述细胞取自加有STI571B的SCF中。STI571B既在肥大细胞发育的早期,也在肥大细胞后期生长中显示抑制作用。
所获得的结果证明,本发明化合物如STI571B,可以抑制SCF依赖型的人的肥大细胞的生长。因此,本发明化合物,能用于治疗在此提及的疾病。
B部分:肥大细胞增多症
实施例2:方法
试剂:在这些试验中,应用Novartis Pharma;Basel,Switzerland提供的SALT I。在每次试验前,将化合物溶解于1ml的磷酸盐缓冲液(PBS;Gibco-BRL)中,制备10mM新鲜的抑制剂母液。
抗体:多克隆的兔的抗-KIT抗体(c-kit Ab-1)以1∶500稀释(c-kitAb-1;Oncogene,Cambridge,MA)后使用。抗磷酸酪氨酸抗体(PY20)以1∶1000稀释(PY20 Transduction Laboratories;Lexington,KY)后使用。过氧化物酶结合的山羊抗鼠的抗体以1∶5000稀释使用,而山羊抗兔的抗体以1∶10000稀释使用。
细胞系:犬的肥大细胞瘤的BR和C2细胞系,可从Dr.George Caughey(University of California at San Francisco,San Francisco,CA)获得。两个细胞系保持在DMEM中,其中补充2%胎牛血清、1mM L-谷氨酰胺、12.5mMHEPES(pH7.5)、0.25mg/ml组氨酸、1%青霉素-链霉素及1%两性霉素。取自犬的肥大细胞瘤的BR和C2细胞最初是在免疫缺陷鼠内经过最初的传代后经长期培养确立的(DeVinney R等,Am J Respir Cell Mol Biol1990;3(5):413-420;Lazarus SC等,Am J Physiol 1986;251(6 Pt1):C935-C944)。BR细胞的突变点(T1752C)导致在氨基酸575(近膜结构域)的亮氨酸到脯氨酸的一个置换。C2细胞系在KIT近膜区有一个内衔接重复(ITD)。ITD的平移,导致外显子11的3’末端处的氨基酸残基的再重复(London CA等,Exp Hematol 1999;27(4):689-697;Ma Y等,J Invest Dermatol 1999;112(2):165-170)。
增殖试验:向含有普通培养基和不同浓度的SALT I的96孔培养板中以40000个细胞/孔的浓度加入细胞。用XTT基试验在48-72小时内测定增殖(Roche Molecular Biochemicals;Indianapolis,IN)(Heinrich MC等,Blood 2000;96(3):925-932)。
蛋白质裂解物:BR和C2细胞在PBS中洗涤两次,在Optimem(Gibco-BRL)内,37℃下静止大约18个小时。然后在不同浓度的SALT I存在下培养90分钟。培养后,细胞沉淀,用100-250μl的蛋白质裂解缓冲液(50mM Tris、150mM NaCl、l%NP-40、0.25%脱氧胆酸,及抑制剂抑酶肽、亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽,PMSF和原钒酸钠[Sigma])裂解。如前所述进行蛋白质印迹分析(Hoatlin ME等,Blood 1998;91(4):1418-1425;Heinrich MC等,Blood 2000;96(3):925-932)。
实施例3:化合物I抑制与犬肥大细胞瘤相关的构成性活化的KIT激酶
为了证明化合物I抑制犬的KIT突变形式的激酶活性的效能,选用两种细胞系(BR和C2),它们分别表达两种构成上不同的活化的KIT同种型。在这些细胞系中,KIT的突变都位于近膜结构域,从人的胃肠基质瘤(GISTs)来看突变具有同源性(Lux ML等,Am J Pathol 2000;156(3):791-795;Rubin BP等,Cancer Res 2001;61(22):8118-8121)。从BR或C2细胞中制备溶胞产物,用抗-P-Tyr抗体探测,通过测定自磷酸化来确定KIT受体的活化。如前所述,无SLF存在时,在这些细胞中可观察到KIT自磷酸化(Ma Y等,J Invest Dermatol 1999;112(2):165-170;Ma Y等,Journal of Investigative Dermatology 2000;114(2):392-394)。化合物I对KIT自磷酸化的抑制为剂量依赖型的,用10和1.0μM剂量可观察到完全抑制,用0.1μM剂量已观察到接近完全抑制。用0.001-0.01μM剂量的化合物I,可观察到c-kit的自磷酸化受到抑制。因此,化合物I不仅抑制突变的c-kit受体在这些细胞中的自磷酸化,而且与野生型c-kit受体(IC50 100-200nM)相比,它是更有效的该突变受体的抑制剂(HeinrichMC等,Blood 2000;96(3):925-932)。为了确定是否化合物I能够调节KIT蛋白的表达,将细胞膜剥去,再用抗c-kit的抗体探查。化合物I处理过的细胞内的c-kit蛋白的表达没有改变。因此,化合物I通过抑制KIT激酶活性、而不是通过下调KIT蛋白的表达来减少突变的犬的KIT多肽的自磷酸化。
实施例4化合物I抑制犬的肥大细胞瘤细胞系的增殖
为了证实突变的c-kit受体抑制激酶活性的生物学效果,在不同浓度的化合物I存在下,将BR或C2细胞培养48-72小时,在抑制剂浓度为0.1-10μM时,与只用培养基处理的细胞相比,增殖减少了90-95%。化合物I浓度为0.001-0.01μM时,部分抑制增殖,在抑制剂浓度为0.01-10μM时,所观察到的增殖的减少具有统计学上的显著性(p<0.001)。因此,在与受体自磷酸化抑制的同一剂量范围内,化合物I可以抑制BR和C2细胞的增殖。对抑制剂处理过的细胞的形态学进行观察,发现细胞的改变与细胞程序死亡相一致(未显示数据)。
表1:BR细胞
平均值 | % | SD | %SD | |
细胞 | 0.929 | 100% | 0.030447 | 3% |
5μM | 0.083 | 9% | 0.001732 | 0% |
1μM | 0.105 | 11% | 0.002 | 0% |
.1μM | 0.105 | 11% | 0.002082 | 0% |
.01μM | 0.479 | 52% | 0.043016 | 5% |
.001μM | 0.781 | 84% | 0.033081 | 4% |
表2:C2细胞
平均值 | % | SD | %SD | |
细胞 | 1.236 | 100% | 0.04417 | 4% |
5uM | 0.032 | 3% | 0.005686 | 0% |
1uM | 0.037 | 3% | 0.013868 | 1% |
.1μM | 0.028 | 2% | 0.003512 | 0% |
.01μM | 0.754 | 61% | 0.185236 | 15% |
.001μM | 1.065 | 86% | 0.055245 | 4% |
表1和2:在96孔培养板内,放入浓度为40000个细胞/孔的BR或C2细胞,在普通生长培养基和不同浓度的化合物I中培养。用XTT基试验体系,测定72小时内的细胞增殖。每一浓度的化合物I分三份测定。结果用最大增殖(仅为细胞,不含化合物I)±1标准误的百分比来表示。示出以六个独立试验中的一个获得的代表性结果。
宠物和人用组合物
实施例5:含有β晶型的4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐的,胶囊
胶囊内含有标题中命名的化合物(SALT I)11.95mg,相当于化合物I(游离碱)10.0mg作为活性物质,以如下组方制备:
组方
SALT I 11.95mg
纤维素MK GR 9.2mg
聚乙烯聚吡咯烷酮XL 1.5mg
硅胶200 0.2mg
硬脂酸镁 0.15mg
23.0mg
将上述成分混合,并将混合物放入1号硬明胶胶囊中,制备胶囊。
实施例6:含有β晶型的4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐的胶囊
胶囊内含有标题中命名的化合物(SALT I)10.0mg作为活性物质,以如下组方制备:
组方
活性物质 10.0mg
微晶纤维素 20.0mg
PVPPXL 1.5mg
硅胶 0.2mg
硬脂酸镁 0.15mg
31.85mg
将上述成分混合,并将混合物放入1号硬明胶胶囊中,制备胶囊。
实施例7:含有β晶型的4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-
(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐的胶囊
胶囊内含有标题中命名的化合物(化合物I甲磺酸盐)119.5mg,相当于化合物I(游离碱)100mg作为活性物质,以如下组方制备:
组方
化合物I甲磺酸盐 119.5mg
纤维素MK GR 92mg
聚乙烯聚吡咯烷酮XL 15mg
硅胶200 2mg
硬脂酸镁 1.5mg
230mg
将上述成分混合,并将混合物放入1号硬明胶胶囊中,制备胶囊。
实施例8:一系列预期患有可查的皮肤肥大细胞瘤的宠物狗的实施例
该研究对象为患有可查的及经组织学上证实的肥大细胞瘤。且仅限于患有能够通过活组织检查测量肥大细胞瘤损害的研究对象。
纳入标准:
-组织学上已确定的可查的肥大细胞瘤
-治疗前和治疗中需要连续的2mm Keyes punch的活组织检查
-组织学等级(II-中间的或III-分化差的)
-表现状况0或1(Modified Karnofsky-表3)
-已告知主人并征得同意
排除标准
-正在进行细胞毒性的化学治疗
-在30天研究期内不能给予强的松和非甾体抗炎药物,如果已经给予强的松或非甾体抗炎药物超过30天,那么可以继续
-不正常的血清胆汁酸试验(肝功能)
表3:表现状况(Modified Karnofsky)
等级
描述
0 正常活动
1 限制活动;与病前状况相比获得减少
2 妥协(compromised);仅有生命活动;自主大小便
3 失能;必需强迫进食;大小便无意识
4 死亡
所有研究对象治疗前的评估包括身体检查、全血细胞数、血沉棕黄层(buffy coat)、血清生化、验尿、血清胆汁酸(禁食和餐后)、整个区域的淋巴结大小的记录、腹部X光片和腹部超声。治疗方案为25mg/kg的SALTI每天口服,服用60天。
除非疾病的进展被记录下来,否则所有研究对象的治疗将持续60天。在研究对象中,如果对正在进行的治疗部分或完全有反应,可以考虑再加60天。顺利完成治疗的研究对象有资格再进行重复研究。
表4治疗及临床评估计划
行为 | 第0天 | 第7天 | 第14天 | 第28天 | 每14天 |
临床期1 | X | X | X | ||
身体检查 | X | X | X | X | X |
肿瘤负荷的测量2 | X | X | X | X | X |
开始给予SALT I,25mg/kg,QD | X | ||||
药代动力学3 | X | ||||
切开活组织检查4 | X | X | |||
重复阶段 | X |
1初期阶段包括身体检查、全血细胞数、血沉棕黄层、血清生化、肝功能检查(血清胆汁酸)、验尿、腹部X光片和腹部超声。再次评估可以仅包括身体检查和瘤负荷测量,或者重复临床期。
2瘤负荷的测量分别在第0、7、14、28天进行,然后每14天进行。不同期(CR、PR、SD、PD-如下解释)的治疗效果由可查的皮肤损害和其他可识别的损害作出。
3最初的5个研究对象,在给予SALT I首次剂量后,分别在0、0.5、1、2、5、8、12、16和24小时时收集血浆。
4所有的研究对象在第0天和第28天,对定义可查的损害作切开活体组织检查。部分反应期(PR)和完全反应(CR)后,再作活体组织检查。化合物I功效的评估根据临床终点的可查皮肤肥大细胞瘤进行。生物学终点可从一系列皮肤瘤的活体检查和治疗过程中的血液标本获知。
临床终点包括可查瘤的反应等级、对可查瘤作出的客观反应和记录可查瘤进展时间。记录所有不利的副作用。
如下定义的“客观的瘤体反应”,可通过给予化合物I治疗来观察,并揭示治疗方案的功效。
具体而言,观察化合物I治疗的完全反应和部分反应。而且,还观察到大部分获得治疗的动物病情稳定,而少部分获得治疗的动物病情恶化。也观察到少部分获得治疗的动物,与未治疗的动物相比疾病复发。给动物用化合物I治疗,记录恶化的时间、缓解时间和生存期增加。
“完全反应(CR)”定义为所有癌的临床迹象和与癌相关的任何征兆均消失。
“部分反应(PR)”定义为测量具有代表性的损害,该损害产生的数目减少50%或更多,损害的大小没有增加或没有出现新的损害。
“病情稳定(SD)”定义为无反应,或与所定义的部分反应相比较少的反应,病情进展中未出现新的损害或临床迹象加重。
“疾病恶化(PD)”定义为可查损害的大小至少增加50%或出现新的损害。
“复发(R)”定义为已经出现完全反应的狗又出现新的损害或旧的损害再次出现;对于仅出现部分反应的狗,复发定义为与在最大反应时的测量相比,测量到的代表性的损害数目至少增加50%。
“进展时间(TTP)”以从该方案的第0天开始的时间。该术语定义为从治疗开始(第0天)到复发(R)的天数。
“缓解时间”定义为从客观反应(PR或CR)到复发的天数。
“生存期”定义为从化合物I治疗开始到死亡的天数。记录死亡原因,也包括疾病进展、毒性等。
已获得的结果证实,本发明化合物即STI571B,可以抑制肥大细胞瘤。
优选如下定义的本发明化合物,其中
R4、R5、R6、R7和R8中的一个或两个基团分别为硝基或如式II的基团,其中R9为氢或低级烷基,X为氧代、硫代、亚氨基、N-低级烷基-亚氨基、肟基或O-低级烷基肟基,Y为氧或NH,n为0或1,R10为一个至少含5个碳原子的脂族基团、芳族基团、芳脂族基团、环脂族基团、环脂族-脂族基团、杂环或杂环-脂族基团,其余的R4、R5、R6、R7和R8基团各自独立为氢;被游离的或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基取代或未取代的低级烷基或低级烷酰基;三氟甲基;游离的、醚化的或酯化的羟基;游离的、烷基化或酰化的氨基;游离的或酯化的羧基,其余的取代基如上文所定义。
尤其优选如下定义的本发明化合物,其中
R1为吡啶基或N-氧化-吡啶基,均连接在碳原子上,
R2和R3各自为氢,
R4为氢或低级烷基,
R5为氢、低级烷基或三氟甲基,
R6为氢,
R7为硝基、氟代低级烷氧基或式II的基团,其中
R9为氢,X为氧代,n为0,R10为连接在碳原子上的吡啶基,未取代的苯基,或由卤素、氰基、低级烷氧基、羧基、低级烷基、4-甲基-哌嗪基-甲基取代的苯基,C5-C7烷基,噻吩基,2-萘甲酰基或环己基,且
R8为氢。
特别优选如下定义的本发明化合物,其中
R1为连接在碳原子上的吡啶基,
R2、R3、R5、R6和R8各自为氢,
R4为低级烷基,
R7为式II的基团,其中R9为氢,X为氧代,n为0,R10为4-甲基-哌嗪基-甲基。
特别优选式I的本发明化合物CGP 57148B,即{N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺一甲磺酸盐}。
非常优选本发明化合物为一甲磺酸盐。
在一个优选的实施方案中,可以治疗的疾病选自过敏性鼻炎、过敏性皮炎、药物或食物过敏。在另一个优选的实施方案中,治疗的疾病为多发性硬化。在另外一个优选的实施方案中,治疗的疾病选自血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征和支气管肺曲菌病。此外,本发明化合物还可以用于治疗系统性的肥大细胞增生,尤其是肥大细胞瘤。特别在狗患者中,后者为广泛转移性的恶性疾病。因此,本发明化合物特别是可用于制备治疗犬的肥大细胞瘤的药物。
本发明化合物概括地和具体性地公开于专利申请EP 0 564 409 A1和WO 99/03854中。具体而言,在化合物权利要求以及工作实施例的最终产物中,这些公开物的最终产物的主题、药物制剂及权利要求在此并入本申请中作参考。同样还包含这些公开物公开的相应的立体异构体以及相应的多晶型物,例如各种晶体变体。
在EP 0 564 409 A1中述及,本发明化合物可用于治疗癌症、血栓形成、银屑病、纤维化、硬皮病和atheriosclerosis。根据本发明,也发现本发明化合物令人吃惊地对过敏性鼻炎、过敏性皮炎、药物或食物过敏、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲菌病、多发性硬化症、以及肥大细胞增多症尤其犬的肥大细胞瘤有效。
根据本发明,还提供温血动物,包括人的治疗方法,该方法包括给予患有在此提及的任一种疾病的温血动物、优选人或狗、更优选人治疗有效量的本发明化合物。
本发明也涉及给予患有犬的肥大细胞瘤的狗本发明化合物或药学上可接受的盐的方法,该方法包括每天一次给予所述狗治疗有效量的本发明化合物或药学上可接受的盐,最好超过1个月、2个月或者甚至3个月。本发明特别涉及这样的方法,即每天给予约20-200mg、优选80-160mg、更优选125mg的SALT I。
优选,本发明还涉及这样的用法或方法,其中给予狗日剂量的式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺,所述日剂量包括足够维持血浆浓度至少0.2μM的一甲磺酸盐的剂量。
本文所用术语“治疗方法”,也特别涉及本文提及的疾病的预防方法,即预防性地给予健康患者含有本发明化合物的药物组合物,以预防本文提及的疾病的发作。
本发明也涉及含有本发明化合物的药物组合物,该组合物用于治疗至少本文提及的疾病的一种。用于治疗至少本文提及的疾病的一种的药物组合物包括有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体,所述载体适用于局部给药、肠内给药如口服或直肠内给药,或肠胃外给药,所述载体可以是无机物或有机物,固体或液体。口服给药首选片剂或明胶胶囊,其中含有本发明化合物及稀释剂,和/或润滑剂如硅酸、滑石粉、硬脂酸或盐,和/或聚乙二醇,也可选用洗剂、凝胶剂或霜剂。片剂包括粘合剂、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂、和/或起泡混合物、或吸附剂、染料、调味剂和甜味剂。本发明化合物也可以肠胃外给药的组合物形式或输注溶液形式使用。局部给药方式是如皮肤给药。另外的局部给药形式是眼睛给药,如在用于治疗春季结膜炎时。所述药物组合物可以是无菌的,和/或包含赋形剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本发明的药物组合物可以用已知的方法制备,例如经过常规混合、制粒、成形,溶解或冻干过程,并且包括大约1%-100%、特别包括大约1%-大约20%的活性成分。
可以根据如WO 99/03854的实施例4和6中所述的方法将本发明化合物配制成制剂。
本发明化合物的用药剂量取决于本领域技术人员所知道的因素,包括温血动物的种类、体重和年龄、给药方式、所用的特定药物和所治疗的疾病。在此除非有其他说明,本发明化合物最好每天给药1-4次,或者发现急性反应后立即给药。而且,本发明化合物,尤其是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基-苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(STI571B),首选给药予温血动物,尤其是人,每日剂量大约10-750mg,优选每日30-600mg,更优选每日30-300mg。
依据狗的种类、年龄、个体情况、给药方式和涉及的临床特征的不同,给予大约5公斤体重的温血动物的有效剂量,如为每天大约20-200mg,优选80-160mg,尤其优选125mg。对于患有不能切除和/或转移性的恶性犬肥大细胞瘤的成年狗,体重大约5公斤,推荐开始剂量为每天125mg。对每天125mg治疗的反应进行评估后,对于那些没有充分反应的狗,可以考虑在安全的范围内增加剂量对其进行治疗,只要治疗对它们有益且未出现极限毒性。确定药物剂量使血浆浓度至少达到0.2μM(微摩尔),优选至少0.5μM、更优选至少1μM。尤其优选血浆浓度达到和/或维持在大约1μM。
Claims (10)
1.式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物或至少有一个成盐基团的此类化合物的盐在制备用于治疗过敏性鼻炎、过敏性皮炎、药物或食物过敏、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死亡综合征、支气管肺曲菌病、多发性硬化症或肥大细胞增多症的药物中的用途:
其中
R1为4-吡嗪基;1-甲基-1H-吡咯基;氨基-或氨基-低级烷基取代的苯基,在每种情况中氨基是游离的、烷基化的或酰化的;连接在一个五元环碳原子上的1H-吲哚基或1H-咪唑基;或者为连接在环碳原子上的未取代或由低级烷基取代的吡啶基,并且在氮原子上未取代或被氧取代;
R2和R3各自独立为氢或低级烷基;
R4、R5、R6、R7和R8中的一个或两个分别为硝基、氟代低级烷氧基或为式II的基团
-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10 (II)
其中
R9为氢或低级烷基;
X为氧代、硫代、亚氨基、N-低级烷基-亚氨基、肟基或O-低级烷基肟基,
Y为氧或NH基团,
n为0或1,和
R10为一个至少含5个碳原子的脂族基团、芳族基团、芳-脂族基团、环脂族基团、环脂-脂族基团、杂环或杂环-脂族基团,
其余的R4、R5、R6、R7和R8基团各自独立为氢;被游离的或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基取代或未取代的低级烷基;低级烷酰基;三氟代甲基;游离的、醚化或酯化的羟基;游离的、烷基化或酰化的氨基;游离的或酯化的羧基。
2.根据权利要求1的化合物或有至少一个成盐基团的此类化合物的药学上可接受的盐的用途,其中R4、R5、R6、R7和R8中的一个或两个分别0为硝基或为式II的基团,其中
R9为氢或低级烷基,
X为氧代、硫代、亚氨基、N-低级烷基-亚氨基、肟基或O-低级烷基肟基,
Y为氧或NH,
n为0或1,和
R10为一个至少含5个碳原子的脂族基团、芳族基团、芳-脂族基团、环脂族基团、环脂-脂族基团、杂环或杂环-脂族基团,
其余的R4、R5、R6、R7和R8基团各自独立为氢;被游离的或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基取代或未取代的低级烷基;低级烷酰基;三氟甲基;游离的、醚化或酯化的羟基;游离的、烷基化或酰化的氨基;游离的或酯化的羧基,其余的取代基如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的用途,其中
R1为连接在碳原子上的吡啶基,
R2、R3、R5、R6和R8各自为氢,
R4为低级烷基,
R7为式II的基团,其中R9为氢,X为氧代,n为0,且R10为4-甲基-哌嗪基-甲基。
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的用途,其中所述化合物为N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺。
5.根据权利要求1-4中的任一项的用途,其中所述化合物以一甲磺酸盐的形式使用。
6.根据权利要求1-5中的任一项的用途,所述药物用于治疗犬的肥大细胞瘤。
7.治疗温血动物下列疾病的方法,所述疾病为过敏性鼻炎、过敏性皮炎、药物或食物过敏、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲菌病、肥大细胞增多症或多发性硬化症;所述方法包括给予所述动物一定量的化合物,该量在治疗学上对上文提及的疾病中的至少一种有效,所述化合物为权利要求1-5中的任一项所定义的式I化合物,而且该化合物也可以以药学上可接受的盐形式存在。
8.治疗患有犬的肥大细胞瘤的方法,该方法包括给予需要此类治疗的所述狗有效量的抗犬肥大细胞瘤的权利要求1-5中任一项定义的式I化合物。
9.根据权利要求8或6的用途或方法,其中每天给予成年狗20-200mg的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1或7的用途或方法,其中每天给予人30-400mg的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
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