CN1777602A - 作为5－羟基色胺－6配体的杂环基－3－磺酰基氮杂吲哚或－氮杂吲唑衍生物 - Google Patents

作为5－羟基色胺－6配体的杂环基－3－磺酰基氮杂吲哚或－氮杂吲唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有结构式(I)的化合物及其用于治疗与5－HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统病症的用途。其中W是N或CR2；X是N或CR4；Y是N或CR5；Z是N或CR6；Q是N或CR7，前提是X，Y，Z和Q中的至少一个和不超过两个必须是N：R4，R5，R6和R7分别独立地是H，卤素，CN，COR8，OCO2R9，CO2R10，CONR11R12，SOnR13，NR14R15，OR16或C1－C6烷基，C3－C7环烷基，芳基或杂芳基基团分别视需要取代的或具有结构式(II)结构的基团M，前提是R4，R5，R6和R7中的至少一个必须是基团M，和进一步前提是，如果W是CR2和X或Z是N，R7必须不是基团M。

Description

作为5-羟基色胺-6配体的杂环基-3-磺酰基氮杂吲哚 或-氮杂吲唑衍生物
本发明的背景
血清素(5-羟基色胺)(5-HT)受体在人和动物的许多生理和行为功能中起着重要的作用。这些功能以分布在整个身体中的各种5-HT受体为媒介。现在有约十五种不同的已被克隆的人5-HT受体子型，其中许多对人有非常明确的作用。最近确认的5-HT受体子型之一是5-HT6受体，1993年首次从鼠组织中克隆(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.分子药理学1993，43，320-327)和随后从人组织中克隆(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.神经化学杂志，1996，66，47-56)。该受体是确实连接至腺苷酸环化酶上的G-蛋白质连接受体(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.生物化学生物物理研究通讯，1993，193，268-276)。该受体被发现几乎仅存在于鼠和人的中枢神经系统(CNS)区域。使用mRNA在鼠大脑中对5-HT6受体的原位杂交研究表明主要在5-HT突起区域(包括纹状体，核accumbens，嗅结节)中的定位，和海马趾形成(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.神经科学，1995，64，1105-1111)。
根据直接作用和根据现有科学研究的指示，5-HT6配体对人有许多可能的治疗用途。这些研究包括受体的定位，具有已知的体内活性的配体的亲和性，和迄今进行的各种动物研究。
5-HT6受体功能的效应物的一个可能的治疗用途是增强人疾病如阿耳茨海默氏疾病的认知和记忆。
存在于前脑的重要结构(包括有尾类/壳膜，塔兰氏筋膜，核accumbens，和皮层)中的高含量受体暗示该受体在记忆和认知中的作用，因为这些区域已知在记忆方面起着重要作用(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.大脑研究，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受体配体增强胆碱能传送的能力还保证可能的认知用途(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.英国药理学杂志，1999，126(7)，1537-1542)。研究发现，已知的5-HT6选择拮抗剂明显增加额皮层的谷氨酸盐和门冬氨酸盐水平而不会增加去甲基肾上腺素，多巴胺，或5-HT的水平。这种对已知涉及到记忆和认知的神经化学品的选择性升高强烈暗示5-HT6配体在认知方面的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.英国药理学杂志，2000，130(1)，23-26)。已知的选择性5-HT6拮抗剂的记忆和学习方面的动物研究发现一些正面效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.神经科学学会杂志，摘要2000，26，680)。选择5-HT6配体在认知中的作用的进一步证据可在Wooley，M.L.；Marsden，C.A.；Sleight，A.J.；和Fone，K.C.F.，精神药理学，2003，170(4)，358-367中找到。
5-HT6配体的一个相关的可能治疗用途是治疗儿童和成年人的注意力不足症(ADD，还称作注意力不足机能亢进症或ADHD)。因为5-HT6拮抗剂似乎提高黑纹状体多巴胺路径的活性和因为ADHD与有尾类的异常有关(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.杂志神经科学，1998，18(15)，5901-5907)，5-HT6拮抗剂可缓和注意力不足症。
检查具有已知的治疗用途或与已知的药物结构非常相似的各种CNS配体的亲和性的早期研究暗示5-HT6配体在治疗精神分裂症和抑郁中的作用。例如，氯氮平(有效的临床抗精神病药)具有对5-HT6受体子型的高亲合性。另外，几种临床抗抑郁药也具有对该受体的高亲合性和在该位上用作拮抗剂(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.药理学和毒理学年度综述，2000，40，319-334)。
另外，最近的鼠体内研究表明，5-HT6调质可用于治疗运动病症，包括癫痫症(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.英国药理学杂志，1999，127Proc.Supplement 131P和Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.英国药理学杂志，2000，130(7)，1606-1612)。
总之，以上研究明显暗示，作为5-HT6受体调质，即配体的化合物可用于治疗指示，包括：治疗与记忆，认知，和学习缺陷有关的疾病如阿耳茨海默氏和注意力不足症；治疗人格障碍如精神分裂症；治疗行为病症，如，焦虑，抑郁和强迫性病症；治疗运动或乘车病症如帕金森氏疾病和癫痫症；治疗与神经退行性变有关的疾病如中风和头创伤；或戒除药瘾，包括对烟碱，酒精，和其它滥用物质的成瘾。
因此，本发明的目的是提供在治疗各种与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统病症时可用作治疗剂的化合物。
本发明的另一目的是提供可用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统病症的治疗方法和药物组合物。
本发明的一个特征在于，所提供的化合物也可用于进一步研究和说明5-HT6受体。
本发明的这些和其它目的和特点根据以下给出的详细描述而变得更加显然。
本发明的综述
本发明提供具有结构式I的杂环基-3-磺酰基氮杂吲哚或-氮杂吲唑化合物
Figure A20048000960500101
其中W是N或CR2；
X是N或CR4；
Y是N或CR5；
Z是N或CR6；
Q是N或CR7，前提是X，Y，Z和Q中的至少一个和不超过两个必须是N；
R1是视需要取代的C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基，或杂芳基基团或在桥头具有N原子的和视需要包含1，2或3个选自N，O或S的其它杂原子的视需要取代的8-至13-元双环或三环环体系；
R2是H，卤素，或分别视需要取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C7环烷基，芳基或杂芳基基团；
R3是H或分别视需要取代的C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基或杂芳基基团；
R4，R5，R6和R7分别独立地是H，卤素，CN，COR8，OCO2R9，CO2R10，CONR11R12，SOnR13，NR14R15，OR16或分别视需要取代的C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基或杂芳基基团或具有以下结构的基团M
前提是R4，R5，R6或R7中的至少一个必须是基团M，和进一步前提是，如果W是CR2或Z是N，那么R7必须不是基团M；
R8，R9，R10和R13分别独立地是H或分别视需要取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团；
R11，R12，R14和R15分别独立地是H或视需要取代的C1-C4烷基基团或R11和R12或R14和R15可与它们所连接的原子一起形成视需要包含选自O，NR22或SOn的另一杂原子的5-至7-元环；
R16是H或分别视需要取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团；
n是0或整数1或2；
R17是H或分别视需要取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基基团；
R18，R19，R20，R21和R23分别独立地是H或分别视需要取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基基团；
m是1或2；和
R22是H或分别视需要取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团；或
其立体异构体或其药物可接受的盐。
本发明还提供可用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统病症的方法和组合物。
本发明的详细描述
5-羟基色胺-6(5-HT6)受体是分子克隆确认的最新受体之一。其与用于精神病学的宽范围治疗化合物结合的能力及其在大脑中的吸引人的分布激发了对能够与所述受体相互作用或影响所述受体的新化合物的明显兴趣。要特别努力地理解，5-HT6受体在精神病学，认知功能紊乱，运动机能和控制，记忆，心情等中的可能作用。为此，特别寻求对5-HT6受体表现出结合亲和性的化合物，有助于研究5-HT6受体和在治疗中枢神经系统病症时用作可能的治疗剂，例如参见C.Reavill和D.C.Rogers，Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(1)：104-109，Pharma Press Ltd。
现已惊人地发现，具有结构式I的杂环基-3-磺酰基氮杂吲哚和-氮杂吲唑衍生物表现出5-HT6亲合性。有利地，所述氮杂吲哚和氮杂吲唑衍生物可用作有效的治疗剂用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)病症。因此，本发明提供具有结构式I的1-杂环基-3-磺酰基氮杂吲哚和-氮杂吲唑衍生物
其中
W是N或CR2；
X是N或CR4；
Y是N或CR5；
Z是N或CR6；
Q是N或CR7，前提是X，Y，Z和Q中的至少一个和不超过两个必须是N；
R1是视需要取代的C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基，或杂芳基基团或在桥头具有N原子的和视需要包含1，2或3个选自N，O或S的其它杂原子的视需要取代的8-至13-元双环或三环环体系；
R2是H，卤素，或分别视需要取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C7环烷基，芳基或杂芳基基团；
R3是H或分别视需要取代的C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基，或杂芳基基团；
R4，R5，R6和R7分别独立地是H，卤素，CN，COR8，OCO2R9，CO2R10，CONR11R12，SOnR13，NR14R15，OR16或分别视需要取代的C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基或杂芳基基团或具有以下结构的基团M
前提是R4，R5，R6和R7中的至少一个必须是基团M，和进一步前提是，如果W是CR2和X或Z是N，那么R7必须不是基团M；
R8，R9，R10和R13分别独立地是H或分别视需要取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团；
R11，R12，R14和R15分别独立地是H或视需要取代的C1-C4烷基基团或R11和R12或R14和R15可与它们所连接的原子一起形成视需要包含选自O，NR22或SOn的另一杂原子的5-至7-元环；
R16是H或分别视需要取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团；
n是0或整数1或2；
R17是H或分别视需要取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基基团；
R18，R19，R20，R21和R23分别独立地是H或分别视需要取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基基团；
m是1或2；和
R22是H或C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团分别视需要取代的；或其立体异构体或其药物可接受的盐。
说明书和权利要求中所用的术语卤素表示F，Cl，Br或I且术语环杂烷基表示包含1或2个选自N，O或S的可相同或不同的杂原子，和视需要包含一个双键的五-至七-元环烷基环体系。包括在本文所指定的术语中的示例性环杂烷基环体系是以下环，其中X1是NR，O或S；和R是H或如下所述的可有可无的取代基：
Figure A20048000960500141
类似地，说明书和权利要求中所用的术语杂芳基表示包含1，2或3个选自N，O或S的可相同或不同的杂原子的五-至十-元芳族环体系。这些杂芳基环体系包括吡咯基，唑基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并异噁唑基或类似物。术语芳基表示碳环芳族环体系如苯基，萘基，蒽基或类似物。本文所用的术语卤代烷基表示具有一个至2n+1个可相同或不同的卤素原子的CnH2n+1基团且本文所用的术语卤代烷氧基表示具有一个至2n+1个卤素原子的OCnH2n+1基团。
包括在本文所指定的术语中的在桥头具有N原子的和视需要包含1，2或3个选自N，O或S的其它杂原子的示例性8-至13-元双环或三环环体系是以下环体系，其中W2是NR，O或S；和R是H或如下所述的可有可无的取代基：
Figure A20048000960500142
在说明书和权利要求中，如果术语C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基被指定为被视需要取代，那么视需要存在的取代基基团可以是常用于开发药物化合物或改性这些化合物以影响其结构/活性，持续性，吸收，稳定性或其它有益性能的那些基团中的一种或多种。这些取代基的具体例子包括卤素原子，硝基，氰基，硫代氰酸根合，氰酸根合，羟基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，甲酰基，烷氧基羰基，羧基，烷酰基，烷基硫代，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基甲酰基，烷基酰氨基，苯基，苯氧基，苄基，苄基氧基，杂环基(如，杂芳基和环杂烷基)或环烷基基团，优选卤素原子或低级烷基或低级烷氧基基团。通常，可存在0-3个取代基。如果任何的前述取代基表示或包含烷基取代基基团，该取代基基团可以是直链或支链的和可包含最高12，优选最高6，更优选最高4个碳原子。
药物可接受的盐可以是由具有结构式I的化合物和药物可接受的酸如磷酸，硫酸，氢氯酸，氢溴酸，柠檬酸，马来酸，丙二酸，杏仁酸，琥珀酸，富马酸，乙酸，乳酸，硝酸，磺酸，p-甲苯磺酸，甲烷磺酸或类似物形成的任何酸加成盐。
本发明化合物包括酯，氨基甲酸酯或其它常规前药形式，它们一般来说是本发明化合物的官能衍生物且容易体内被转化成本发明活性部分。
相应，本发明方法包括，用具有结构式I的化合物或用没有被具体地公开但在给药时体内转化成结构式I化合物的化合物治疗以上所述的各种症状。还包括本发明化合物的代谢物，它被定义为在将这些化合物加入生物体系时产生的活性物质。
本发明化合物可作为一种或多种立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体，非对映体，阻转异构体和几何异构体。本领域熟练技术人员可以理解，一种立体异构体可以是更活性的或可在相对其它立体异构体被富集时或在从其它立体异构体中分离时具有有益的作用。另外，熟练技术人员知道如何分离，富集或选择性地制备所述立体异构体。因此，本发明包括具有结构式I的化合物，其立体异构体和其药物可接受的盐。本发明化合物可作为立体异构体的混合物，各个立体异构体，或作为光学活性或对映异构体纯形式存在。
W的例子是N或CH。m的一个例子是1。
R3可例如选自氢，甲基或苯基。
R1的例子是视需要取代的苯基，萘基或杂芳基基团，如，噻吩基。
R5或R7可分别表示例如基团M，如，Y是CR5，其中R5是基团M。
在其它实施方案中，W是例如N；和Q是例如CR7，其中R7是基团M。
优选的本发明化合物是具有结构式I的那些化合物，其中m是1。还优选的是具有结构式I的那些化合物，其中Y是CR5和R5是基团M.另一组具有结构式I的优选的化合物是其中W是N；Q是CR7和R7是基团M的化合物。
更优选的本发明化合物是具有结构式I的那些化合物，其中m是1；Y是CR5和R5是基团M。另一组更优选的化合物是具有结构式I的那些化合物，其中W是N；m是1；Q是CR7和R7是基团M。进一步更优选的结构式I化合物是其中m是1；R5是基团M和R1是视需要取代的苯基，萘基或杂芳基基团的那些化合物。
具有结构式I的优选的化合物的例子包括：
5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[(3-氰基苯基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[(1-萘基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；
5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[(2-萘基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
3-[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
1-甲基-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
1-苯基-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；
5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；
3-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
3-[(2-氯苯基)磺酰基]-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[(4-氨基苯基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
2-甲基-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-氯-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
7-氟-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
6-氟-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；
6-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；
3-[(1-萘基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-[(1-萘基)磺酰基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-(2-噻吩基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-[(1-萘基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
3-[(1-萘基)磺酰基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
3-(2-噻吩基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；
3-[(1-萘基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；
3-(2-噻吩基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；
其立体异构体；或其药物可接受的盐。
本发明还提供一种用于制备具有结构式I的化合物的方法，包括以下步骤之一：
a)使具有结构式III的化合物
Figure A20048000960500181
其中X，Y，Z，Q和R1如本文所定义，与亚硝酸盐，如，NaNO2在酸的存在下反应，得到具有结构式I的化合物，其中W是N和R3是H；或
b)使具有结构式V的化合物
Figure A20048000960500182
其中X，Y，Z，Q，R1和R2如本文所定义，与碱反应，得到具有结构
式I的化合物，其中W是CR2和R3是H；或
c)使具有结构式VIIIa的化合物：
Figure A20048000960500191
其中R1，R4和W如本文所定义；Y’是本文所定义的Y或C-LG，Z’是本文所定义的Z或C-LG，和Q’是本文所定义的Q或C-LG，前提是Y′，Z′和Q′的仅一个是C-LG，其中LG表示离去基团和P是保护基团，与具有结构式VII的化合物反应：
Figure A20048000960500192
其中m，R17，R18，R19，R20和R21如本文所定义，随后去除保护基团，得到具有结构式I的相应化合物；或
d)使具有结构式I的化合物(其中R1是H)与下式化合物反应：
                         R17-LG′
在该结构式中，R17如本文所定义，排除H；和LG’是离去基团，得到具有结构式(I)的相应化合物；或
e)将本文所定义的具有结构式(I)的碱性化合物转化成其药物可接受的酸加成盐或反之亦然；
本发明化合物可适宜地使用常规合成方法和，如果需要，标准分离或分离技术而制备。例如，具有结构式I(其中R3是H和W是CR2(Ia))的化合物可制备如下：将具有结构式II的硝基吡啶化合物与还原剂如Fe，Zn或Sn在酸的存在下反应，得到具有结构式III的胺；使所述胺与具有结构式IV的合适的原酯反应，得到结构式V化合物；和将结构式V化合物在碱的存在下环化，得到具有结构式Ia的所需氮杂吲哚产物。已知用于制备3-磺酰基氮杂吲哚的方法被描述于Wojciechowski，K.和Makosza，M.，合成1986，651-653和Orlemans，E.O.M.；Schreuder，A.H.；Conti，P.G.M.；Verboom，W.；和Reinhoudt，D.N.，四面体，1987，43，3817-3826.按照类似方式，结构式III胺可与NaNO2在酸的存在下反应，得到具有结构式I的那些化合物(Ib)，其中R3是H和W是N。反应示于流程I。
                         流程I
Figure A20048000960500201
具有结构式II(其中Z是N；Y是CR5和R5是基团M)的化合物(IIa)可如下制备：将具有结构式VI的硝基吡啶与具有结构式VII的二氮杂环状化合物在碱如K2CO3的存在下反应，得到结构式IIa化合物。结构式IIa化合物可随后如上在流程图I中所述被还原和环化，得到具有结构式I的化合物(Ic)，其中Z是N；Y是CR5；和R5是基团M。反应示于流程II，其中Hal表示氯，溴或氟。
                      流程II
另外，具有结构式Ic的化合物可如下直接由具有结构式VIII的氮杂吲哚或氮杂吲唑化合物制备：将结构式VIII基材与具有结构式VII的二氮杂环状化合物在催化剂，如钯催化剂的存在下偶联，得到具有结构式IX的保护化合物并将结构式IX化合物去保护，得到具有结构式Ic的所需化合物。反应示于流程图III，其中LG表示离去基团如碘，溴，氯或活化的羟基基团，例如三氟甲磺酸盐(CF3SO3 -)和P是保护基团。
                     流程III
Figure A20048000960500221
具有结构式VIII的化合物，或其等排物或区域异构体可通过常规方法而制备。例如，具有结构式X的保护氮杂吲哚或氮杂吲唑可与具有结构式XI的甲基磺酰基化合物反应，得到具有结构式XII的3-硫代化合物；所述3-硫代化合物可使用常规氧化剂如H2O2，m-氯过苯甲酸或类似物氧化，得到具有结构式VIII的相应的3-磺酰基化合物。反应示于流程IV，其中LG和P如上所述。
                      流程IV
Figure A20048000960500231
具有结构式Ib或Ic(其中R3不是H)的化合物可使用常规烷基化/去保护或偶联步骤，如Suzuki-型偶联而制备。例如，具有结构式I(其中Y是N；Z是CR6；R6是基团M；和R3不是H)的化合物(Id)可制备如下：将具有结构式XIII的保护化合物与具有结构式XIV的烷基化剂在碱和溶剂的存在下视需要在相转移剂的存在下反应，得到具有结构式XV的保护烷基化化合物并将所述结构式XV化合物去保护，得到具有结构式Id的所需化合物，其中R17是H；视需要该化合物可与具有结构式XVI的烷基化剂在标准烷基化条件下反应，得到具有结构式Id的化合物，其中R17不是H。如果需要，该顺序颠倒：将结构式XIV化合物去保护，得到具有结构式I(其中R3和R1是H)的化合物(1e)并将结构式Ie化合物用结构式XVI烷基化剂烷基化，得到具有结构式Id的化合物。反应示于流程图V，其中P是保护基团和LG’是离去基团如Cl，Br，I，OH，甲苯磺酰基，甲磺酰基或类似物。
                      流程V
可以理解，示于流程II，III，IV和V的反应顺序可应用于相应的等排物，其中X，Y，Z或Q中的任何一个可表示N或应用于相应的区域异构体，其中任何一个R4，R5，R6或R7可表示基团M。
适用于以上所示的反应的保护基团包括t-丁基氧基羰基，苄基，乙酰基，苄基氧基羰基，或已知在标准合成步骤中用于保护碱性氮的任何常规基团。
有利地，本发明结构式I化合物是可用于治疗涉及或5-HT6受体或受其影响的CNS病症，包括乘车，心情，个性，行为，精神病，认知，神经变性等病症，例如阿耳茨海默氏疾病，帕金森氏疾病，注意力不足症，焦虑，癫痫症，抑郁，强迫性病症，睡眠障碍，神经变性病症(如头创伤或中风)，进食病症(如厌食或食欲过盛)，精神分裂症，记忆丧失，与戒除药物或烟碱滥用有关的病症，或类似病症或某些胃肠病症如过敏性肠综合征。因此，本发明提供一种用于治疗需要5-HT6受体的病人的与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统病症的方法，包括向所述病人提供治疗有效量如上所述具有结构式I的化合物。这些化合物可通过口服或不经肠道给药或按照已知能够有效地将治疗剂向需要它的病人给药的任何普通方式提供。
本文有关提供本发明所包括的化合物或物质时所用的术语″提供″表示直接供给这种化合物或物质，或供给在体内形成相当量的该化合物或物质的前药，衍生物或类似物。
在治疗特定CNS病症时提供的治疗有效量可根据所要治疗的具体症状，病人的大小，年龄和响应分布，病症的严重性，主治医师的判断和类似因素而变化。一般来说，用于每日口服给药的有效量可以是约0.01至1,000mg/kg，优选约0.5至500mg/kg和用于不经肠道给药的有效量可以是约0.1至100mg/kg，优选约0.5至50mg/kg。
实际上，本发明化合物通过将该化合物或其前体以固体或液体形式，纯净地或与一种或多种常规药物载体或赋形剂相结合给药而提供。因此，本发明提供一种包含药物可接受的载体和有效量如上所述具有结构式I的化合物的药物组合物。
适用于本发明组合物的固体载体包括一种或多种也可用作香味剂，润滑剂，加溶剂，悬浮剂，填料，滑剂，压缩助剂，粘结剂，片剂崩解剂或包封材料的物质。在粉末中，载体可以是与具有结构式I的细分化合物混合的细分固体。在片剂中，结构式I化合物可与具有必需压缩性能的载体按照合适的比例混合并压实成所需的形状和尺寸。所述粉末和片剂可包含最高99％重量的结构式I化合物。适用于本发明组合物的固体载体包括磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠，聚乙烯基吡咯烷，低熔点蜡和离子交换树脂。
适用于制备溶液，悬浮液，乳液，糖浆和酏剂的任何药物可接受的液体载体可用于本发明组合物。具有结构式I的化合物可溶解或悬浮在药物可接受的液体载体如水，有机溶剂，或药物可接受的油或脂肪，或其混合物中。所述液体组合物可包含其它合适的药物添加剂如加溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，甜料，香味剂，悬浮剂，增稠剂，着色剂，粘度调节剂，稳定剂，渗透调节剂，或类似物。适用于口服和不经肠道给药的液体载体的例子包括水(尤其包含如上的添加剂，如，纤维素衍生物，优选羧基甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，如，二醇)或其衍生物，或油(如，分馏的椰子油和花生油)。对于不经肠道给药，载体也可以是油状酯如油酸乙酯或肉豆蔻酸异丙酯。
作为无菌溶液或悬浮液的本发明组合物适用于肌内，腹膜或皮下注射。无菌溶液也可静脉内给药。适用于口服给药的本发明组合物可以是液体或固体组合物形式。
为了更清楚地理解和为了更清楚地说明本发明，以下给出其具体例子。以下实施例仅是说明性的和不要被理解为以任何方式限定本发明的范围和基本原理。
术语NMR表示质子核磁共振。术语DMF和EtOAc相应表示二甲基甲酰胺和乙酸乙酯。术语THF表示四氢呋喃。在结构中，术语Ph表示苯基基团。
实施例1
制备1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪
2-氯-5-硝基吡啶(3.16g，20.0mmol)，1-甲基-哌嗪(2.00g，2.00mmol)和碳酸钾(2.76g，20.0mmol)在DMF中的搅拌混合物在100摄氏度下加热24小时，冷却，倒入水中和用CH2Cl2提取。将合并的提取物在MgSO4上干燥和真空浓缩。所得残余物通过闪蒸色谱(SiO2，在10∶90乙醇∶乙酸乙酯中的2％氨作为洗脱剂)而纯化，提供标题化合物作为米白色固体，4.0g(90％产率)，通过NMR分析而确认。
实施例2
制备1-甲基-4-{5-硝基-6-[(苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基}哌嗪
1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪(1.10g，5.00mmol)和氯甲基苯基砜(0.950g，5.00mmol)在无水THF中的搅拌溶液在氮下被冷却至-60摄氏度，用在THF中的1.0M KOtBu(10.0mL，10.0mmol)处理，在1h内暖至-10摄氏度，用乙酸淬灭，顺序用水和饱和含水NaHCO3处理和用CH2Cl2提取。合并的提取物顺序用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥和真空浓缩。所得残余物从EtOAc中结晶，得到标题化合物作为黄色固体，1.60g(85％产率)，mp：170摄氏度-172摄氏度，通过质谱和NMR分析而确认。
实施例3
制备6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[(苯基磺酰基)甲基]吡啶-3-基-胺
将1-甲基-4-{5-硝基-6-[(苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基}-哌嗪(1.60g，4.35mmol)和10％Pd/C(200mg)在1∶1混合物乙醇∶THF中的混合物在45psi在环境温度下氢化4h。将催化剂过滤掉并将滤液真空浓缩，得到标题化合物作为黄色固体，1.45g(99％产率)，通过NMR分析而确认。
实施例4
制备5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡唑并-[4，3-b]吡啶盐酸盐
Figure A20048000960500273
将2-[(苯基磺酰基)甲基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺(1.20g，3.50mmol)在1.0M含水氢氯酸(20mL)中的搅拌溶液在冰浴中冷却，逐滴用在水中的NaNO2(358mg，5.2mmol)处理，搅拌1小时，用含水饱和NaHCO3处理和过滤。将棕色固体滤饼用水洗涤，干燥在真空中，用丙酮研磨和过滤。将滤饼用醚洗涤和空气干燥，得到标题化合物的游离胺作为褐色固体，0.50g.将该固体溶解在乙醇和4.0M HCl在二噁烷中的混合物中和真空浓缩。所得残余物用醚研磨，得到标题化合物作为米白色固体，mp＞250摄氏度，通过质谱和NMR分析而确认。
实施例5
制备2-氯-5-硝基-6-[(苯基磺酰基)甲基]吡啶(A)和2-氯-5-硝基-4-[(苯基磺酰基)甲基]吡啶(B)
将2-氯-5-硝基-吡啶(3.97g，25.0mmol)和氯甲基苯基砜(4.76g，25.0mmol)在无水THF中的搅拌溶液在-65摄氏度下在氮下是用在THF中的1.0M KO-t-Bu(55.0mL，55.0mmol)处理，在1.5小时内暖至0摄氏度，用冰乙酸(5.5mL)处理，搅拌0.5小时，用饱和含水NaHCO3处理，搅拌2小时，和用CH2Cl2提取。将合并的提取物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥和真空浓缩，得到棕色油。将油进行色谱处理(硅胶，50∶50EtOAc∶己烷作为洗脱剂)，得到稍黄色的固体，通过NMR确认为两种标题区域异构体A和B的混合物(5.67g，73％)。第二色谱处理(硅胶，40∶60EtOAc∶己烷作为洗脱剂)提供作为白色固体，1.75g(23％产率)，通过NMR和质谱分析而确认的标题化合物A和作为白色固体，0.79g(10％产率)，通过NMR和质谱分析而确认的标题化合物B。
实施例6
制备6-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-硝基-2-[(苯基磺酰基)甲基]-吡啶
将2-氯-5-硝基-6-[(苯基磺酰基)甲基]吡啶(1.41g，4.50mmol)，1-苄基哌嗪(0.873g，4.95mmol)，和K2CO3(0.683g，：4.95mmol)在乙醇的搅拌混合物在回流温度下加热1.5小时，冷却，用水稀释和用CH2Cl2提取。将提取物合并，在MgSO4上干燥和真空浓缩。将所得残余物色谱处理(硅胶，EtOAc作为洗脱剂)，得到标题化合物作为橙黄色固体，1.96g(96％产率)，mp 175-176摄氏度，通过NMR和质谱分析而确认。
实施例7
制备3-氨基-6-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-[(苯基磺酰基)甲基]-吡啶
将6-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-硝基-2-[(苯基磺酰基)-甲基]吡啶(1.81g，4.00mmol)和粒状锡(2.09g，17.6mmol)在甲醇中的搅拌混合物是用conc.HCl处理，在氮下在50摄氏度下加热7小时，在环境温度下搅拌16h，倒入含水NaHCO3中和用EtOAc提取。将合并的提取物在MgSO4上干燥和真空浓缩。将所得残余物色谱处理(硅胶，EtOAc作为洗脱剂)，得到标题化合物作为黄色固体，1.47g(87％产率)，mp 175-176摄氏度，通过NMR和质谱分析而确认。
实施例8
制备5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
Figure A20048000960500293
将3-氨基-6-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-[(苯基磺酰基)-甲基]吡啶(1.41g，3.34mmol)，p-甲苯磺酸单水合物(63mg，0.33mmol)，原甲酸三乙酯(2.78mL，16.7mmol)在1，2-二氯乙烷中的搅拌溶液在回流温度下在氮下加热7.5小时，在室温下下和在真空中搅拌16小时，得到油残余物。将残余物在无水THF中搅拌，用在THF中的1.0M KO-t-Bu(4.35mL，4.35mmol)处理2小时，顺序用饱和含水NH4Cl，饱和含水NaHCO3和水处理和用CH2Cl2提取。将合并的提取物在MgSO4上干燥和真空浓缩，得到黄色固体残余物。将该残余物色谱处理(硅胶，EtOAc作为洗脱剂)，得到标题化合物作为浅黄色固体，1.18g(79％产率)，mp 238-239摄氏度，通过NMR和质谱分析而确认。
实施例9
制备3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶二盐酸盐
Figure A20048000960500301
将5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(0.865g，2.00mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(0.65mL，6.00mmol)在1，2-二氯乙烷中的搅拌混合物在回流温度下在氮下加热2.5小时，冷却和真空浓缩，和从CH2Cl2中再浓缩成固体。将该固体与乙醇一起在回流温度下在氮下加热2小时，冷却和真空浓缩。将所得残余物在乙醇中搅拌16小时和过滤。将滤饼与甲醇和两滴浓氢氯酸一起加热30小时和真空浓缩成固体。将该固体色谱处理(硅胶，5∶95浓氢氧化铵∶乙醇作为洗脱剂)，得到标题化合物的游离胺作为白色固体。将游离胺溶解在甲醇中，用2.0M含水氢氯酸(1.1mL，2.2mmol)处理和浓缩成米白色固体残余物。将该残余物从甲醇中重结晶，得到标题化合物作为米白色固体，165mg(24％产率)，mp 198-203摄氏度(泡沫材料)，通过NMR和质谱分析而确认。
实施例10
试验化合物的5-HT6连接亲合性的对比评估
试验化合物对血清素5-HT6受体的亲和性按照以下方式评估。采集表达人克隆的5-HT6受体的培养赫拉细胞并在低速(1,000xg)下离心处理10.0min以去除培养介质。将采集的细胞悬浮在一半体积的新鲜生理磷酸盐缓冲盐水溶液中和在相同速度下再离心处理。重复该操作。将收集的细胞随后在10倍体积的50mM Tris.HCl(pH 7.4)和0.5mMEDTA中匀化。将均浆在40,000xg下离心处理30.0min并收集沉淀物。将所得粒料再悬浮在10倍体积的Tris.HCl缓冲剂中和在相同速度下再离心处理。将最终粒料悬浮在少量Tris.HCl缓冲剂中并在10-25μl体积的等分试样中测定组织蛋白质含量。根据描述于Lowry等人，J.Biol.Chem.，193：265(1951)的方法，牛血清白蛋白用作蛋白质确定中的标准。调节悬浮的细胞膜的体积，得到1.0mg/ml悬浮液的组织蛋白质浓度。将所制的膜悬浮液(10倍；浓缩)分成1.0ml体积的等分试样和在-70摄氏度下储存直至用于随后的连接实验。
连接实验在96孔微滴定板规格中进行，总体积为200μl。向每个孔中加入以下混合物：80.0μl包含10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的在50mM Tris.HCl缓冲剂(pH7.4)中制成的培养缓冲剂和20μl[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，得自Amersham Life Science)，3.0nM。[3H]LSD在人血清素5-HT6受体上的离解常数KD是2.9nM，例如通过在递增浓度的[3H]LSD下的饱和连接而测定。反应通过最终加入100.0μl组织悬浮液而引发。非特定连接在10.0μM甲基iothepin的存在下测定。将试验化合物以20.0μl体积加入。
反应在室温下下在黑暗中进行120min，此时将连接的配体-受体配合物在具有Packard Filtermate196采集器的96孔单过滤器上过滤掉。将在过滤器圆盘上捕获的连接的配合物风干并在将40.0μlMicroscint-20scintillant加入每个浅孔之后在配有六个光电倍增管检测器的Packard TopCount中测定放射性。将单过滤板热封和在具有氚效率31.0％的PackardTopCount中计数。
与5-HT6受体的特定连接被定义为所连接的总放射性减去在10.0μM未标记甲基iothepin存在下连接的量。在变化浓度的试验化合物存在下的连接被表示为在不存在试验化合物时的特定连接的百分数。将结果作图成log％连接值对试验化合物的log浓度。用计算机辅助程序Prism对数据点进行非线性回归分析，得到具有95％置信限度的试验化合物的IC50和Ki值。将数据点的线性回归线作图，从中确定IC50值并根据以下等式确定Ki值：
                Ki＝IC50/(1+L/KD)
其中L是所用的放射性配体的浓度和KD是用于受体的配体的离解常数，都以nM表示。使用该分析，确定以下Ki值并与已知能够与5-HT6受体连接的代表性化合物所得的那些值比较。数据在下表I中给出。
表I
   试验化合物(Ex.No.)    5-HT6连接Ki(nM)
  48   3430
   对比例    5-HT6连接Ki(nM)
  洛沙平米安色林   41.444.2

Claims (17)

1.具有结构式I的化合物
Figure A2004800096050002C1
其中W是N或CR2；
X是N或CR4；
Y是N或CR5；
Z是N或CR6；
Q是N或CR7，前提是X，Y，Z和Q中的至少一个和不超过两个必须是N；
R1是视需要取代的C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基，或杂芳基基团或在桥头具有N原子的和视需要包含1，2或3个选自N，O或S的其它杂原子的视需要取代的8-至13-元双环或三环环体系；
R2是H，卤素，或分别视需要取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C7环烷基，芳基或杂芳基基团；
R3是H或分别视需要取代的C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基或杂芳基基团；
R4，R5，R6和R7分别独立地是H，卤素，CN，COR8，OCO2R9，CO2R10，CONR11R12，SOnR13，NR14R15，OR16或分别视需要取代的C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基或杂芳基基团或具有以下结构的基团M
Figure A2004800096050002C2
前提是R4，R5，R6或R7中的至少一个必须是基团M，和进一步前提是，如果W是CR2和X或Z是N，那么R7必须不是基团M；
R8，R9，R10和R13分别独立地是H或分别视需要取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团；
R11，R12，R14和R15分别独立地是H或视需要取代的C1-C4烷基基团或R11和R12或R14和R15可与它们所连接的原子一起形成视需要包含选自O，NR22或SOn的另一杂原子的5-至7-元环；
R16是H或分别视需要取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团；
n是0或整数1或2；
R17是H或分别视需要取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基基团；
R18，R19，R20，R21和R23分别独立地是H或分别视需要取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基基团；
m是1或2；和
R22是H或分别视需要取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基基团；或
其立体异构体或其药物可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中W是N或CH。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中m是1。
4.根据任何一项权利要求1至3的化合物，其中R3是选自氢，甲基或苯基。
5.根据任何一项权利要求1至4的化合物，其中R1是视需要取代的苯基，萘基或杂芳基基团。
6.根据权利要求5的化合物，其中杂芳基基团是噻吩基。
7.根据任何一项权利要求1至6的化合物，其中R5或R7是基团M。
8.根据任何一项权利要求1至6的化合物，其中Y是CR5和R5是基团M。
9.根据任何一项权利要求1至6的化合物，其中W是N；Q是CR7；和R7是基团M。
10.根据权利要求1的化合物，选自：
5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[(3-氰基苯基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[(1-萘基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；
5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[(2-萘基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
3-[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-吡啶；
1-甲基-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
1-苯基-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；
5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；
3-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
3-[(2-氯苯基)磺酰基]-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[(4-氨基苯基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
2-甲基-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-氯-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
7-氟-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
6-氟-3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；
6-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；
3-[(1-萘基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-[(1-萘基)磺酰基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-(2-噻吩基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-[(1-萘基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
3-[(1-萘基)磺酰基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
3-(2-噻吩基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
3-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；
3-[(1-萘基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；
3-(2-噻吩基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；
3-[(3-氟苯基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；
其立体异构体；和其药物可接受盐。
11.一种用于治疗需要5-HT6受体的病人的与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统病症的方法，包括向所述病人提供治疗有效量的如任何一项权利要求1至9所要求的具有结构式I的化合物或其立体异构体或其药物可接受的盐。
12.根据权利要求10的方法，其中所述病症是发动机病症，焦虑病症或认知病症。
13.根据权利要求10的方法，其中所述病症是神经变性病症。
14.根据权利要求11的方法，其中所述病症选自：注意力不足症；强迫性病症；和药物，醇或烟碱成瘾的戒除；精神分裂症；抑郁；和阿耳茨海默氏疾病。
15.根据权利要求12的方法，其中所述病症选自中风；头创伤；和神经病疼痛。
16.一种药物组合物，包含药物可接受的载体和如任何一项权利要求1至9所要求的具有结构式I的化合物或其立体异构体或其药物可接受盐。
17.一种用于制备如权利要求1所要求的具有结构式I的化合物的方法，包括以下步骤之一：
a)使具有结构式III的化合物
Figure A2004800096050006C1
其中X，Y，Z，Q和R1定义如权利要求1，与亚硝酸盐，如，NaNO2在酸的存在下反应，得到具有结构式I的化合物，其中W是N和R3是H；或
b)使具有结构式V的化合物
其中X，Y，Z，Q，R1和R2定义如权利要求1，与碱反应，得到具有结构式I的化合物，其中W是CR2和R3是H；或
c)使具有结构式VIIIa的化合物：
Figure A2004800096050006C3
其中R1，R4和W定义如权利要求1；Y’是如权利要求1所定义的Y或C-LG，Z’是如权利要求1所定义的Z或C-LG，和Q’是如权利要求1所定义的Q或C-LG，前提是Y′，Z′和Q′中的仅一个是C-LG，其中LG表示离去基团和P是保护基团，与具有结构式VII的化合物反应：
其中m，R17，R18，R19，R20和R2定义如权利要求1，随后去除保护基团，得到具有结构式I的相应化合物；或
d)使其中R17是H的具有结构式I的化合物与下式化合物反应：
R17-LG′
在该结构式中，R17定义如权利要求1，排除H；和LG’是离去基团，得到具有结构式(I)的相应化合物；或
e)将在此所定义的具有结构式(I)的碱性化合物转化成其药物可接受的酸加成盐或反之亦然。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105712992A (zh) * 2012-09-29 2016-06-29 上海科州药物研发有限公司 作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用途

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7528165B2 (en) 2001-12-13 2009-05-05 National Health Research Institutes Indole compounds
US7632955B2 (en) * 2001-12-13 2009-12-15 National Health Research Institutes Indole compounds
DE60309852T2 (de) * 2002-03-27 2007-06-06 Glaxo Group Ltd., Greenford Chinolin- und aza-indolderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
NZ535239A (en) * 2002-03-27 2008-03-28 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives and their use as 5-HT6 ligands
KR20050101551A (ko) * 2003-02-14 2005-10-24 와이어쓰 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의헤테로사이클릴-3-설포닐인다졸
US20040204422A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
MY141862A (en) 2003-07-22 2010-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20070066641A1 (en) * 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
PL1696920T3 (pl) * 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
DE602005010698D1 (de) 2004-06-09 2008-12-11 Glaxo Group Ltd Pyrrolopyridinderivate
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7452993B2 (en) * 2004-07-27 2008-11-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
WO2006062481A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Biovitrum Ab New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders .
US7456289B2 (en) * 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
GB2422831A (en) * 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
GB2422830A (en) * 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
GB2422829A (en) * 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
CA2608733A1 (en) * 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
AU2006251623A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
PL1893612T3 (pl) 2005-06-22 2012-01-31 Plexxikon Inc Pochodne pirolo-[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej
AR055601A1 (es) * 2005-08-09 2007-08-29 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de imidazopiridina como ligandos de receptores canabinoides
CN101282938A (zh) * 2005-08-15 2008-10-08 惠氏公司 作为5-羟色胺-6配体的经取代3-磺酰基吲唑衍生物
WO2007027855A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
EP1931668A2 (en) * 2005-09-16 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
ES2334580T3 (es) * 2005-12-15 2010-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de pirrolo(2,3-c)piridina.
US7645752B2 (en) * 2006-01-13 2010-01-12 Wyeth Llc Sulfonyl substituted 1H-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors
JP2009532471A (ja) * 2006-04-05 2009-09-10 ワイス ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニル−３−ヘテロシクリルインダゾール誘導体
WO2007120596A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth DIHYDRO[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS
TW200808762A (en) * 2006-04-19 2008-02-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
AU2007336811A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
EP2120950B1 (en) * 2007-03-21 2012-07-04 Glaxo Group Limited Use of quinoline derivatives in the treatment of pain
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
WO2010114928A2 (en) 2009-04-03 2010-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
EP2566481A4 (en) * 2010-05-06 2014-01-22 Merck Sharp & Dohme AS FAAH MODULATORS SUITABLE AZA-INDOL DERIVATIVES
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN104230922B (zh) * 2013-06-19 2016-12-28 中国科学院上海药物研究所 一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途
US10351462B1 (en) 2014-02-14 2019-07-16 Superior Fibers, Llc Method of manufacturing fiberglass filtration media
US9446978B2 (en) 2014-02-14 2016-09-20 Charles Douglas Spitler System and method for continuous strand fiberglass media processing
US10106452B2 (en) 2014-02-14 2018-10-23 Superior Fibers, Llc System and method of continuous glass filament manufacture
WO2016004272A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AU2015286049B2 (en) 2014-07-08 2018-03-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
US9694510B2 (en) 2015-03-27 2017-07-04 Charles Douglas Spitler Skin stiffness characteristics and loft control production system and method with variable moisture content in input fiberglass media
US10022355B2 (en) 2015-06-12 2018-07-17 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
PL3755703T3 (pl) 2018-02-20 2022-11-07 Incyte Corporation Pochodne n-(fenylo)-2-(fenylo)pirymidyno-4-karboksyamidu i związki pokrewne jako inhibitory hpk1 do leczenia nowotworu
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
EP3856348B1 (en) 2018-09-25 2024-01-03 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 and/or fgfr modulators
AU2020326703A1 (en) 2019-08-06 2022-02-17 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69725337T2 (de) 1996-11-26 2004-07-15 Nps Allelix Corp., Mississauga 5-cyclo-indolverbindungen als 5-ht1d rezeptor liganden
US6194410B1 (en) * 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
MXPA01010655A (es) 1999-04-21 2002-11-04 Allelix Biopharma Compuestos de piperidin-indol que tienen afinidad por 5-ht6.
AU779832B2 (en) * 1999-08-12 2005-02-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Azaindoles having serotonin receptor affinity
KR100823908B1 (ko) * 2000-10-20 2008-04-21 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 2-, 3-, 4-, 또는 5-치환-ｎ1-(벤젠술포닐)인돌 및 이의치료 용도
MXPA03005433A (es) * 2000-12-22 2003-09-10 Wyeth Corp Compuestos de heterociclilalquilindol o-azaindol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
MXPA03011244A (es) * 2001-06-07 2004-02-27 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de indol con afinidad por el receptor 5-ht6.
US20040242589A1 (en) * 2001-08-07 2004-12-02 Bromidge Steven Mark 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
NZ535239A (en) 2002-03-27 2008-03-28 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives and their use as 5-HT6 ligands
DE60309852T2 (de) * 2002-03-27 2007-06-06 Glaxo Group Ltd., Greenford Chinolin- und aza-indolderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
UA78999C2 (en) * 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
TW200403243A (en) * 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105712992A (zh) * 2012-09-29 2016-06-29 上海科州药物研发有限公司 作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用途
CN105712992B (zh) * 2012-09-29 2018-10-26 上海科州药物研发有限公司 作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用途

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