CN1505625A - 用于治疗由过度细胞因子活性引起的疾病的三唑化合物 - Google Patents

用于治疗由过度细胞因子活性引起的疾病的三唑化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及下式的4－芳基三唑：其式（Ⅰ）中每个R1独立地选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级杂烷基、低级杂烯基、低级杂炔基、杂环烷基、杂芳基、卤素、CN、OR4、SR4、S(O)R4、S(O)2R4和NR4R5；并且Q具有下式（Ⅱ）：所述化合物能用于治疗与过度的细胞因子活性，尤其是与例如来自细胞的白介素－1(IL－1)和肿瘤坏死因子(TNF)有关的疾病。

Description

用于治疗由过度细胞因子活性引起的疾病的三唑化合物
发明领域
本发明涉及某些抑制从细胞中释放炎性细胞因子，如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)的三唑化合物。因此，本发明的化合物在治疗由过度的细胞因子活性引起的疾病方面是有效的。
发明背景
许多细胞因子引起的疾病和症状与一种或多种细胞因子，如白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素6(IL-6)和白介素8(IL-8)过度的或不规则的产生或活性有关。IL-1和TNF是重要的前炎性细胞因子，其与其它几种相关分子一起在各种疾病和症状下调解炎症细胞的响应。前炎性细胞因子(如IL-1和TNF)会刺激其它炎性介质，如一氧化氮、环加氧酶-2、基质金属蛋白酶。因此抑制这些细胞因子能同时直接地和间接地有益于控制、减少和减轻许多此类病症。
在许多疾病中涉及高含量的前炎性细胞因子，包括类风湿性关节炎(Dinarello，C.A.等人，1984，Rev.Infect.Disease 6：51；Maini，R.E.1999，The Lancet 354：1932；Weinblatt，M.E.1999，New Eng.J.Med.340：253)，骨关节炎(Pelletier和Pelletier 1989，J.Rheum.16：19；Pelletier等人，1993，Am.J.Path.142：95；Farahat等人，1993，Ann.Rheum.Dis.52：870；Tiku等人，1992，Cell Immunol.140：1；Webb等人，1997，O.&C.5：427；Westacott等人，2000，O.&C.8：213)，糖尿病(McDaniel等人，1996，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.211：24)，HIV/AIDS(Kreuzer等人，1997，Clin.Exp.Immunol.45：559)，急性和慢性炎症，例如由内毒素和炎性肠疾病诱发的炎性反应，克罗恩氏病和溃疡结肠炎(Rankin，E.C.C.等人，1997，British J.Rheum.35：334；Stack，W.A.等人，1997，The Lancet349：521)；充血性心力衰竭，Han等人，2000，Trends Cardiovasc.Med.10：19；Hunter等人，1999，N.Engl.J.Med.341：1276；Behr等人，2000，Circ.102：II-289；Shimamoto等人，2000，Circ：102：II-289；Aukrust等人，1999，Am.J.Cardiol.83：376，高血压(Singh等人，1996 J.Hypertension9：867)，慢性肺功能障碍症，脓毒性休克综合症(Dinarello，C.A.1995，Nutrition 11：492)，肺结核，成人呼吸困难，哮喘(Renzetti等人，Inflammation Res.46：S143)，动脉粥样硬化(Elhage等人，1998，Circulation97：242)，肌肉退化，牙周疾病(Howells 1995，Oral Dis.1：266)，恶病质，莱特氏综合症，痛风，急性滑膜炎，饮食失调包括神经性食欲不振和食欲过剩(Holden等人，1996，Med.Hypothesis 47：423)，发烧，不适，肌痛和头痛(Beisel 1995 Am.J.Clin.Nutr.62：813)。因此，抑制前炎性细胞因子的产生能提供机会治疗或阻止涉及前炎性细胞因子含量增多的很多疾病和症状。
已公开无数小分子细胞因子产生的抑制剂。(参见Salituro，F.G.等人，1999，6，807至823页和其引用文献)。尤其是已公开了1，2，4-三唑(WO00/10563和WO 97/47618)、异噁唑(WO 01/12621)和咪唑(WO 00/26209、WO99/03837及其引用文献)。然而，近来已报道某些肝脏毒性，例如增大的肝脏体积和增强细胞色素P450感应(Foster，M.L.等人，Drug News Perspect，2000，13(8)，488-497和Adams，J.L.等人，Bioorg Med Chem Lett，1998，8，3111-3116)。按照这种潜在的毒性和与研发人类医药相关的危险性，持续地需要具有改进的药动学和安全特性的有效的新型小分子细胞因子产生抑制剂。
发明概述
本发明提供了有效的细胞因子抑制剂和能够有效治疗由于这些酶过度活性引起的症状的化合物。尤其是，本发明涉及具有式(I)结构的化合物：
Figure A0280907800121
其中R1、m、A、a、B、b和Q在本文中定义。
本发明还包括上述结构的光学异构体、非对映体和对映体及其可药用的盐。
本发明的化合物可用于治疗具有过度的细胞因子活性特征的疾病和症状。因此，本发明还提供包括这些化合物的药用组合物。本发明还进一步提供使用这些化合物或包括这些化合物的组合物治疗由过度的细胞因子活性引起的疾病和症状的方法。
所有引用文献的相关部分均引入本文以供参考；任何文献的引用不可解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。
发明详述
本发明涉及一组新型化合物，该化合物为有效的细胞因子抑制剂，且能够有效治疗以这些酶过度活性为特征的病症。
术语和定义
“链烯基”指具有2至18个碳原子、优选2至12、更优选2至6个碳原子的一价烃链，并且至少一个(优选只有一个)碳-碳双键。链烯基可以是直链的或支链的。优选的支链链烯基具有一个或两个支链，优选一个支链。链烯基可以是未取代的或具有1至4个取代基。除非另外指明，优选的取代链烯基具有1至3个取代基。链烯基的取代基包括卤素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选的链烯基取代基包括卤素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、杂环烷基、氨基和酮基。术语“低级链烯基”是指具有2至6个、优选2至4个碳原子的链烯基。
“烷基”是指具有1至18个、优选1至12个、更优选1至6个碳原子的一价饱和烃链。烷基可以是直链的或支链的。优选支链烷基具有一个或两个支链，优选一个支链。烷基可以是未取代的或被1至4个取代基取代。除非另外指明，优选取代烷基具有1至3个取代基。烷基的取代基包括卤素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选烷基的取代基包括卤素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、杂环烷基、氨基和酮基。术语“低级烷基”指具有1至6个、优选1至4个碳原子的烷基。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R是烷基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、环烯基或杂环烷基。优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
“炔基”是指具有2至18个碳原子、优选2至12个、更优选2至6个碳原子的一价烃链，且至少一个(优选只有一个)碳-碳三键。炔基可以是直链的或支链的。优选支链炔基具有一个或两个支链，优选一个支链。炔基可以是未取代的或具有1至4个取代基。除非另外指明，优选取代炔基具有1至3个取代基。炔基的取代基包括卤素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选炔基的取代基包括卤素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、杂环烷基、氨基和酮基。术语“低级炔基”是指具有2至6个、优选2至4个碳原子的炔基。
“氨基”是指-N(R)2基团，其中每个R独立地选自下列基团：氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基。优选的氨基包括NH2、NHCH3和NHC(O)CH3。
“芳基”是指芳族烃环。芳环可以是单环体系或稠合的双环体系。单环芳基环在环中含有6个碳原子。单环芳基环也指苯基环。双环芳环在环中包含8至12个碳原子、优选8至10个碳原子、更优选10个碳原子。双环芳环包括两个环都是芳族环或只有一个环是芳族环的环体系。优选的双环芳基环包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。优选的芳基环包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最优选的芳环是苯基。芳环可以是未取代的，或在环上具有1至5个、优选1至3个、更优选1至2个取代基。优选芳环是未取代的或具有1或2个取代基。芳环可以被下列基团取代：卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、低级链烯基、低级炔基、杂烷基、芳氧基、烷氧基、亚甲基二氧基[这指(-OCH20-)基团]、硫代烷氧基、硫代芳氧基或其任意组合。优选芳环取代基包括卤素、氰基、氨基、烷基、杂烷基、芳氧基、烷氧基、亚甲基二氧、硫代烷氧基、硫代芳氧基。
“芳氧基”是指-OR基团，其中R是芳基或杂芳基。优选的芳氧基包括苯氧基和吡啶氧基。
“氰基”是指-CN基团。
“环烷基”是饱和烃环。环烷基环是单环，或者是稠合、螺环或桥双环系。优选环烷基环是单环。单环烷基的环中包含3至10个碳原子、优选3至7个碳原子、更优选3、5或6个碳原子。双环烷基的环中包含7至17个碳原子、优选7至12个碳原子。优选的双环烷基环包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。优选的环烷基环包括环丙基、环戊基和环己基。环烷基环可以是未取代的，或者可以在环上被1至4个取代基取代。环烷基取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、杂芳基、杂环烷基、卤素、羟基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选的环烷基取代基包括卤素、羟基、烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳基、杂环烷基、氨基和酮基。更优选的环烷基取代基包括羟基、烷基和烷氧基。
“环烯基”是指不饱和的烃环。环烯基环不是芳族环且包含至少一个(优选只有一个)碳-碳双键。环烯基是单环或稠合、螺环或桥双环系。优选的环烯基环是单环。单环烯基的环中包含5至10个碳原子、优选5至7个、更优选5或6个碳原子。双环烯基的环中包含8至12个碳原子。优选的双环烯基包括与5-、6-或7-元环相连稠合的5-、6-或7-元环。环烯基的环可以是未取代的，或在环上被1至4个取代基取代。环烯基的取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、杂芳基、杂环烷基、卤素、羟基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选的环烯基取代基包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、杂环烷基、氨基和酮基。更优选的环烯基取代基包括OH、烷基、烷氧基和酮基。
“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟、氯和溴。更优选的卤素是氯和氟，特别是氟。
“杂烯基”指在链中具有3至18个成员原子(碳原子和杂原子)、优选3至12个、更优选3至6个成员原子的一价链，且具有至少一个(优选只有一个)碳-碳双键。杂烯基链具有至少一个杂原子。杂烯基可以是直链或支链的。优选的支链杂烯基具有一个或两个支链，优选一个支链。杂烯基可以是未取代的，或被1至4个取代基取代。除非另外指明，优选的取代杂烯基具有1至3个取代基。杂烯基的取代基包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选的杂烯基取代基包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、杂环烷基、氨基和酮基。术语“低级杂烯基”是指具有3至6个、优选3至4个原子的杂烯基。
“杂烷基”是指在链中具有2至18个成员原子(碳原子和杂原子)、优选2至12个、更优选2至6个原子的一价饱和链。杂烷基链具有至少一个杂原子。杂烷基可以是直链或支链的。优选的支链杂烷基具有一个或两个支链，优选具有一个支链。杂烷基链可以是未取代的，或者被1至4个取代基取代。除非另外指明，优选的杂烷基具有1至3个取代基。杂烷基的取代基包括芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、羟基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选的杂烷基取代基包括芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳基、杂环烷基、卤素、羟基、氨基和酮基。术语“低级杂烷基”是指具有2至6个、优选2至4个成员原子的杂烷基。
“杂炔基”指在链中具有3至18个成员原子(碳原子和杂原子)、优选3至12个、更优选3至6个成员原子的一价链，且具有至少一个(优选只有一个)碳-碳三键。杂炔基链具有至少一个杂原子。杂炔基可以是直链或支链的。优选的支链杂炔基具有一个或两个支链，优选一个支链。杂炔基可以是未取代的，或被1至4个取代基取代的。除非另外指明，优选取代杂炔基具有1至3个取代基。杂炔基取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、羟基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选的杂炔基取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳基、杂环烷基、卤素、羟基、氨基和酮基。术语“低级杂炔基”是指具有3至6个、优选3至4个成员原子的杂炔基。
“杂芳基”是指在环中包含碳原子和1至6个杂原子的芳环。杂芳基可以是单环或稠环系。单环杂芳基环包含5至9个成员原子(碳原子和杂原子)、优选5或6个原子。多环杂芳基环包含8至17个成员原子、优选8至12个成员原子。多环杂芳基环包括其中至少一个环是杂芳基(第二个环可以是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基)的环系。优选的双环杂芳基环系包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。优选的杂芳基环包括但不限于下列环：
呋喃        噻吩      吡咯      吡唑      咪唑      Oxazole  Isoxazole
Figure A0280907800162
异噻唑    噻唑    1，2，5-噻二唑    1，2，3-三唑    1，3，4-噻二唑    呋咱
Figure A0280907800163
1，2，3-噻二唑  1，2，4-噻二唑  苯并三唑    1，2，4-三唑    四唑
           
Figure A0280907800164
1，2，4-Oxadiazole 1，3，4-Oxadiazole 1，2，3，4-Oxatriazole 1，2，3，4-噻三唑 1，2，3，5-噻三唑
           
 1，2，3，5-Oxatriazole  1，2，3-三嗪  1，2，4-三嗪  1，2，4，5-四嗪  联苯并呋喃
吡啶         哒嗪        嘧啶         吡嗪     1，3，5-三嗪       吲嗪          吲哚
Figure A0280907800172
异吲哚          苯并呋喃        苯并噻吩       1H-吲唑        嘌呤            喹啉
Figure A0280907800173
苯并咪唑       苯并噻唑     Benzoxazole     喋啶            咔唑
Figure A0280907800174
异喹啉          肉啉           酞嗪         喹唑啉           喹喔啉      1，8-萘并吡啶
Figure A0280907800175
        吖啶            吩嗪
杂芳基环可以是未取代的，或在环上被1至4个、优选1至3个、更优选1至2个取代基取代。优选的杂芳基环是未取代的或被1或2个取代基取代的。杂芳基可以被如下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基、低级链烯基、低级炔基、杂烷基、芳氧基、烷氧基、亚甲基二氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基或其任意组合。优选的杂芳基环取代基包括卤素、氰基、氨基、烷基、杂烷基芳氧基、烷氧基、亚甲基二氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基。
“杂原子”是指氮、硫或氧原子。包含一个以上杂原子的基团可以包含不同种类的杂原子。
“杂环烷基”是指环中包含碳原子和1至4个、优选1至3个杂原子的饱和环。杂环烷基环不是芳环。杂环烷基环可以是单环的或稠合的、桥联的或螺合的多环系。单环杂环烷基环中包含3至9个成员原子(碳原子和杂原子)、优选5至7个成员原子。多环杂环烷基环包含7至17个成员原子、优选7至12个成员原子。优选的多环杂环烷基环包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。优选的杂环烷基环包括但不限于以下环：
  
Figure A0280907800181
环氧乙烷  环乙亚胺  氧杂环丁烷  氮杂环丁烷  四氢呋喃         吡咯烷         3H-吲哚
     
Figure A0280907800182
1，3-二氧戊环  1，2-二硫戊环  1，3-二硫戊环  4，5-Dihydroisoxazole  2，3-Dihydroisoxazole
4，5-二氢吡唑    咪唑啉    二氢吲哚    2H-吡咯       Phenoxazine      4H-喹啉
Figure A0280907800184
吡唑烷     2H-吡喃    3，4-二氢-2H-吡喃         四氢吡喃      2H-苯并吡喃
色酮          苯并二氢吡喃    哌啶       吗啉     4H-1，3-Oxazine    6H-1，3-0xazine
              
5，6-dihydro-4H-1，3-oxazine     4H-3，1-benzoxazine      吩噻嗪      1，3-Dioxane
Figure A0280907800187
头孢素         哌嗪        六氢吖庚因       1，3-二噻烷  1，4-Dioxane  青霉素
香豆素            硫代吗啉       尿嘧啶     胸腺嘧啶          胞嘧啶       硫杂环丁烷
        
   2，3-二氢-1H-异吲哚       邻苯二甲酸  1，4-氧硫杂环己烷  1，4-二噻烷     六氢哒嗪
   
Figure A02809078001810
1，2-苯并异噻唑啉       苄基磺内酰胺
杂环烷基环可以是未取代的，或者可以在环上被1至4个取代基取代。杂环烷基的取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、杂芳基、环烷基、卤素、羟基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。优选的杂环烷基取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳基、卤素、羟基、氨基和酮基。
“酮基”是指＝O基团。
“硝基”是指-NO2基团。
本文中“光学异构体”、“立体异构体”和“非对映体”是指具有标准的技术识别意义(例如参见Hawley的“浓缩化学品字典”(Hawley’s CondensedChemical Dictionary)，第11版)。举例说明本发明化合物的衍生物不是为了进行限制。有效保护基团、盐形式等的应用是在技术人员的能力之内。
“可药用盐”是指与任何酸性基团(例如羧酸)形成的阳离子盐，或与任何碱性基团(例如氨基)形成的阴离子盐。许多这些盐是本领域已知的，如在世界专利公开87/05297(Johnston等人，1987年9月11日公布)中所述，该专利公开结合在本发明中作为参考。优选的阳离子盐包括碱金属盐(例如钠和钾盐)和碱土金属盐(例如镁和钙盐)，以及有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物(例如氯化物盐)、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。显然在该盐中打算包括可以提供其中曾经没有的旋光中心的盐。例如，可以由本发明化合物制备手性酒石酸盐，并且该定义中包括该手性盐。
该盐是技术人员公知的，并且技术人员利用本领域的知识能够制备任何量的盐。此外，应该承认，技术人员出于溶解度、稳定性、易于配制等原因可能优选一种盐，而不优选另一种盐。判定和优化这些盐是属于技术人员的实践范围内的。
“硫代烷氧基”是指-S(O)0-2R基团，其中R是烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、环烯基或杂环烷基。优选的硫代烷氧基包括甲磺酰基。
“硫代芳氧基”是指-S(O)0-2R基团，其中R是芳基或杂芳基。优选的硫代芳氧基包括苯硫酸基、苯磺酰基和吡啶磺酰基。
“硫代酮基”是指＝S基团。
化合物
本发明涉及式(I)的化合物：
在上述结构中，每个R1独立地选自：低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级杂烷基、低级杂烯基、低级杂炔基、杂环烷基、杂芳基、卤素、CN、OR4、SR4、S(O)R4、S(O)2R4和NR4R5。优选R1为低级烷基、卤素、CN、OR4和NR4R5。更优选R1为低级烷基、卤素和CN。
在上述结构中，m是0至5的整数，优选m为0至3，更优选m为1或2。
在上述结构中，Q选自下列基团
Figure A0280907800202
和
每个R2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂芳基、卤素、OH、CN、OR4、SR4、S(O)R4、S(O)2R4和NR4R5。优选R2是H和卤素。更优选R2是H。
前提条件是当两个Y都是CR2且R3是H时，R2不是NR4R5。
R3选自：H、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂芳基、卤素、OH、CN、OR4、SR4、S(O)R4和S(O)2R4。优选R3是H、烷基、卤素、OR4、SR4、S(O)R4、S(O)2R4。更优选R3是H和OR4。
X选自：CR2和N。优选X是CR2。最优选X是CH。
Y选自：CR2和N。优选Y是CH和N。
Z选自CR2、NR4、O和S。
在上述结构中，A选自：零、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂芳基、OR4和S(O)2R4。优选A是烷基、炔基、芳基、杂烷基、杂炔基、杂环烷基、杂芳基、OR4、S(O)2R4。更优选A是被取代的烷基(其中优选取代基是酮基、烷氧基、芳氧基、氨基、杂芳基、杂环烷基)和芳基。
在上述结构中，a是单键或双键，前提条件是当A是零时，a是双键；当A是其它基团时，a是单键。
在上述结构中，B选自零、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、OR4和S(O)2R4。优选B是烷基、炔基、芳基、杂烷基、杂炔基、杂环烷基、杂芳基、OR4、S(O)2R4。更优选B是被取代的烷基(其中优选取代基为酮基、烷氧基、芳氧基、氨基、杂芳基、杂环烷基)和芳基。
在上述结构中，b是单键或双键，前提条件是当B是零时，b是双键；当B是其它基团时，b是单键。
在上述结构中，A和B中有一个且只有一个是零。
每个R4独立地选自H、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。优选R4为H、低级烷基、杂烷基、芳基和杂芳基。
每个R5独立地选自H、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、OR1和S(O)2R4。优选R5为H、低级烷基和S(O)2R4。
尽管烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基如上所述可被羟基和氨基取代，如下情况不在本发明预想内：
1.烯醇(与带有双键的碳相连的OH)。
2.与带有双键的碳相连的氨基(除了插烯物酰胺之外)。
3.与一个碳相连的一个以上(不含一个)羟基、氨基或酰氨基(除了其中两个氮原子与一个碳原子相连，并且所有三的原子均为杂环烷基环中的环原子)。
4.羟基、氨基或酰氨基与还连有一个杂原子的碳原子相连。
5.羟基、氨基或酰氨基与还连有卤素的碳相连。
化合物制备
本发明的化合物可以用常规的有机合成方法制备。尤其优选的合成按照如下常规反应方案进行：方案1、2和3。方案1和2描述了当本发明化合物中“Q”取代基是六元杂环时的常规反应方案。方案3描述了当本发明化合物中“Q”取代基是五元杂环时的常规反应方案。
                           方案1
在方案1中，R1、R2、R3、m、X、Y、A、B和Q如上所定义。S1a型炔烃和S1b型取代杂环都是市售原料，或是用本领域中技术人员公知的方法从市售原料中制备而得。用Mangalagiu，I.等人描述的方法实现将S1a和S1b联结形成炔烃S1c(Acta Chem.Scand.1996，50，914-917)。或者，S1c型炔烃可得自各种市售的取代芳卤和取代的4-乙炔基-杂环，其可用已知的方法依次制得。用已知的方法将S1c型炔烃进行3+2环加成以得到S1d型三唑，但是稍微改变一下条件就可用叠氮化钠直接得到二取代的三唑(参见Caliendo等人Eur.J.Med.Chem.1999，34，719-727)。在各种不同的条件下加工S1d型三唑提供得到多种S1e和S1f型官能化三唑的途径。例如，用酰卤和叔胺碱对S1d进行酰基化就得到酰胺。S1d与异氰酸盐或叔氨基甲酰氯反应就得到脲。或者，用光气或光气等价物(例如三光气、羰基二咪唑)对S1d进行预处理，并接下来与胺接触，也将得到脲。将S1d与芳基硼酸在铜介质下偶合得到芳基胺。S1d与磺酰氯和叔胺碱反应得到氨磺酰。
                            方案2
Figure A0280907800222
在方案2中，R1、R2、R3、m、X、Y、A、B和Q如上文所定义。R’和R”各自为合适的官能团，该官能团使技术人员能将六元杂环官能化并最终形成本发明的化合物。为进一步加工三唑支架，S2d上的R’和R”可用多种不同的官能团代替(R2和R3)。在实践中应用了两种方法。在第一种方法中，S2d型三唑在如方案1所描述的氮位上被取代以得到S2e。当R’或R”是-SMe时，利用几种不同的常用试剂(例如过乙酸、3-氯过苯甲酸或过硫酸钾)将S2d型三唑特定地氧化成相应的亚砜或砜(未示出)。然后亚砜或相应的砜在亲核加成条件下被置换生成S2f型化合物。在第二种方法中，首先将S2d(其中R’和/或R”是-SMe)特定地氧化成亚砜或砜。然后亚砜或砜被亲核取代(用R3置换R’和/或用R2置换R”)，紧接着如前所述亲电取代三唑环生产S2f型化合物。利用任一种方法时，R’和/或R”可以是-SMe、卤素或其它能够被R2或R3取代的取代基。而且，用卤素置换Z’和/或Z”可以省去额外的氧化R’和/或R”的步骤，而得到较好的离去基团。
                           方案3
在方案3中，R1、R3、m、X、Z、A、B和Q如前文所定义。R’和R”如前文所定义。S3a型炔烃和S3b型取代杂环是市售原料，或者用本领域普通技术人员所公知的方法从市售原料中制得。几种S3b型取代杂环已在先前公开在文献中(Blass，B.E.等人Bio.Med.Chem.Lett.2000，10，1543-1545)。如方案1所描述的将S3a与S3b进行偶合以形成S3c型炔烃。或者，S3c型炔烃可以从各种市售的取代酰卤和取代的4-乙炔基-杂环制得，它们都可以用已知的方法依次制得。用文献的方法氧化砜，紧接着用叠氮钠进行3+2环加成以得到方案1和方案2所述的S3d三唑。如方案1和方案2所述，将两者的杂环产物官能化得到期望的最终的化合物。
在方案1、2和3中，可以改变步骤以提高目的产物的收率。本领域普通技术人员应该认识到，正确选择反应物、溶剂和温度是任何成功合成的重要组成部分。决定最优条件、溶剂、反应时间和量是常规例程。因此，技术人员可以利用上述方案的指导合成不同的化合物。
应该认识到，有机化学领域的普通技术人员无需进一步指导，可以容易地进行有机化合物的标准处理；也就是说，进行这样的处理完全在普通技术人员的范围和实践中。这些处理包括但不限于：将羰基化合物还原成其相应的醇，将羟基氧化等，酰化，芳族取代，亲电性和亲核性反应，醚化，酯化作用和皂化等。这些处理的实施例在标准教科书，例如March，高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)(Wiley)，Carey和Sundberg，高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)，(第2卷)和其它领域中有讨论，并且是普通技术人员所知晓的。
当另一种潜在的反应性分子官能度被隐蔽或保护时，技术人员也可以轻易地判断哪个反应进行得最好，因此就可以避免不需要的副反应和/或提高反应的收率。普通技术人员通常利用保护基增加收率或者避免不希望的反应。这些反应可见于文献中，并且也在普通技术人员的范围内。许多这些处理的实施例可见于例如，T.greene，“有机合成中的保护基团”(Protecting Groups in OrganicSynthesis)。当然，优选地将作为具有反应性侧链原料的氨基酸嵌段以阻止不需要的副反应的发生。
本发明的化合物可以有一个或多个手性中心。因此，可以选择性制备相对另一个的光学异构体，包括对映体和非对映体，例如，利用手性原料、催化剂或溶剂，或可以一次同时制备两种立体异构体或两种光学异构体，包括非对映体和对映体(外消旋混合物)。由于本发明的化合物可以以外消旋的形式存在，包括非对映体和对映体的光学异构体混合物可以用已知的方法分离，例如手性盐法、手性色谱法等。
此外，已公知一种光学异构体，包括非对映体和对映体，或立体异构体有许多优于其它物质的特性。所以，当公开和主张本发明，及公开一种外消旋混合物时，清楚地表示也公开和主张基本上互不包含的光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体。
实施例
下列非限制性实施例举例说明了本发明的化合物和制备这些化合物的方法。如适用，用1H和13C NMR、元素分析、质谱和/或红外光谱分析化合物。
除非另外指明，购买的所有溶剂都是合适等级的，且反应在惰性氮气下进行。如适用，色谱法在硅胶上进行(70至230目；Aldrich)或(230至400目：Merk)。薄层色谱法分析(TLC)在裱有玻璃的硅胶板(200至300目；Baker)上进行，并且用紫外或5％的磷钼酸乙醇(EtOH)溶液显影。
本文使用了如下缩写：
MeOH：甲醇                       Et3N：三乙胺
EtOAc：乙酸乙酯                  Et20：二乙醚
Ph：苯基                         conc：浓缩的
DCE：1，2-二氯乙烷               TLC：薄层色谱法
DMA：二甲基乙酰胺                Ac：乙酸盐
DMF：N，N-二甲基甲酰胺           h：小时
d：天                            min：分钟
MCPBA：间氯过苯甲酸
LC/MS：液相色谱/质谱
prep HPLC.：制备性规模高压液相色谱
实施例1：4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(噻吩-2-基羰基)-[1，2，3]三唑 a)4-(4-氟代苯基乙炔基)-吡啶
Figure A0280907800251
市售1-乙炔基-4-氟代苯和4-溴代吡啶按照公布方法(Mangalagiu，I.等人Acta Chem.Scand.1996，50，914-917)反应，生成期望的褐色固体炔烃1a。利用基本相同的方法，替换合适原料可以制得许多其它的炔烃中间体。下列表1中的中间体是按照刚才上述的替换合适的原料的方法制得的。
                      表1
Figure A0280907800261
1)5-(4-氟代苯基)-4-吡啶-4-基-[1.2.3]三唑
向搅动的炔烃1a(30.0g，0.152mol)的DMA(500mL)溶液中加入叠氮钠(10.4g，0.160mol)。将反应混和物加热至100℃并维持5h，直至在TLC上显示1a完全消失。在减压下将溶液浓缩得到半固体残余物，将该残余物用水稀释并调节酸度至pH值为6。然后用二乙醚将含水层萃取四次。用盐水洗涤混和有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到褐色油状物。用快闪色谱法纯化(20％CH2Cl2：EtOAc)得到如霜膏颜色的固体目的产物。
m)4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(噻吩-2-基羰基)-[1，2，3]三唑
Figure A0280907800271
向搅动的三唑11(60mg，0.25mmol)的DCE(1.5mL)溶液中加入三乙基胺(40μL，0.28mmol)，紧接着加入2-噻吩甲酰氯(30μL，0.28mmol)，让反应在室温下搅拌过夜。然后用0.1N HCl稀释溶液，并用CH2Cl2萃取三次。用MgSO4干燥混和有机层，过滤，浓缩至干燥状态。用制备性HPLC纯化粗产物得到白色固体目的产物。
用与如实施例1所述的方法基本相同的方法，替换合适的原料制备实施例2至39。技术人员可以适当地改变温度、压力、周围的气体、溶剂或反应顺序。此外，技术人员可以适当地利用保护基团以阻止副反应或提高收率。所有这些改变均是有机化学领域中技术人员能轻易实现的，因此这些改变都在本发明的范围内。
实施例2至39用式4a和表2举例说明如下：
                        表2
Figure A0280907800281
Figure A0280907800291
实施例40：4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基氨基羰基)-[1，2，3]三唑
a)4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-氯代羰基-[1，2，3]三唑和 5-(4-氟代苯基)-4-吡啶-4-基-1-氯代羰基-[1，2，3]三唑
Figure A0280907800302
在室温下向光气的甲苯溶液(670μL，1.9mmol，20％的溶液)中加入三唑1b(90mg，0.38mmol)，紧接着加入三乙基胺(250μL，1.9mmol)。搅拌反应2h，然后将所得乳状橘色溶液浓缩干燥。氨基甲酰氯的粗混合物(大约1∶1)不用纯化就可用于接下来的步骤。
b)4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-苯基氨基羰基-[1，2，3]三唑和5-(4-氟 代苯基)-4-吡啶-4-基-1-苯基氨基羰基-[1，2，3]三唑
向搅动的氨基甲酰氯40a(135mg，0.38mmol)的DCE(2.5mL)溶液中加入苯胺(205μL，2.25mmol)，溶液在室温下搅拌过夜。然后将溶液用0.1N的HCl进行稀释，并且用CH2Cl2萃取三次。用MgSO4干燥混和有机相，过滤并浓缩至干燥状态。用制备性HPLC纯化粗产物分别得到各个固体目的产物。
一个可替代的方法是，40b型化合物也可以用下述方法得到：将合适的胺(例如苯胺)与光气反应，产物紧接着与三唑1b反应生成产物脲(例如40b)。
实施例41至54用基本上与实施例40所述的方法相同的方法，替换合适的原料制得。技术人员可以适当地改变温度、压力、周围的气体、溶剂或反应顺序。此外，技术人员可以适当地利用保护基团以阻止副反应或提高收率。所有这些改变均是有机化学领域的技术人员能轻易实现的，因此这些改变都在本发明范围内。
实施例41至54用式4b和表3举例说明如下：
                         表3
Figure A0280907800321
实施例55：4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(N-甲基-N-苯基氨基羰基)- [1，2，3]三唑
a)4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(N-甲基-N-苯基氨基羰基)-[1，2，3]三 唑
Figure A0280907800322
向搅动的三唑1b(90mg，0.38mmol)的DCE(2.5mL)溶液中加入N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯(128mg，0.76mmol)，溶液在室温下搅拌过夜。然后将溶液用0.1N的HCl稀释，并用CH2Cl2萃取三次。用MgSO4干燥混和有机相，过滤并浓缩至于燥状态。用制备性HPLC纯化粗产物得到固体目的产物。
实施例56：4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基甲基氨基羰基)-[1，2，3] 三唑
a)4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基甲基氨基羰基)-[1，2，3]三唑
向搅动的三唑1b(200mg，0.83mmol)的DCE(6mL)溶液中加入苄基异氰酸盐(210μL，1.65mmol)，溶液加热回流过夜。然后将溶液用水稀释，并有CH2Cl2萃取两次。用MgSO4干燥混和有机相，过滤浓缩至干燥状态。用制备性HPLC纯化粗产物得到白色固体状目的产物。
实施例58至61用基本上与实施例57所述的方法相同的方法，替换合适的原料制得。技术人员可以适当地改变温度、压力、周围的气体、溶剂或反应顺序。此外，技术人员可以适当地利用保护基团以阻止副反应或提高收率。所用这些改变均是有机化学领域的技术人员能轻易实现的，因此这些改变都在本发明范围内。
实施例58至61用式4a和表4举例说明如下：
Figure A0280907800332
                          表4
Figure A0280907800333
实施例62：4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基)-[1，2，3]三唑
a)4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基)-[1，2，3]三唑
Figure A0280907800341
向搅动的三唑1b(100mg，0.42mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入苯基硼酸(100mg，0.83mmol)、Cu(OAc)2(110mg，0.63mmol)、吡啶(70μL，0.83mmol)和4分子筛(300mg)。反应搅拌72h，然后用硅藻土床过滤。然后浓缩滤液得到粗产物，将粗产物用制备性HPLC纯化得到白色固体状目的产物。
实施例63至85用基本上与实施例62所述的方法相同的方法，替换合适的原料制得。技术人员可以适当地改变温度、压力、周围的气体、溶剂或反应顺序。此外，技术人员可以适当地利用保护基团以阻止副反应或提高收率。所用这些改变均是有机化学领域的技术人员能轻易实现的，因此这些改变都在本发明范围内。
实施例63至85用式4a和表5举例说明如下：
Figure A0280907800342
                           表5
Figure A0280907800343
Figure A0280907800361
实施例86：4-(4-氟代苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3] 三唑
a)5-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-1-H-[1，2，3]三唑
向搅动的炔烃1b(11.8g，48.3mmol)的DMA(500mL)溶液中加入叠氮钠(3.14g，48.3mmol)。加热反应混合物至80C并反应2h，直至1b从TLC色谱里完全消失。将溶液用pH值为6.4的含水缓冲剂稀释，并滴加1N的HCl以恢复原来的酸性pH值。将含水层用乙酸乙酯萃取三次。用MgSO4干燥混和有机层，过滤浓缩得到褐色的油状物。结晶CH2Cl2：己烷得到霜膏颜色固体状目的产物。
b)4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑 和
5-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
Figure A0280907800371
向搅动的三唑86a(638mg，2.22mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入氯代甲醚(227μL，2.44mmol)和三乙基胺(340μL，2.44mmol)。在室温下搅拌反应2h，或至TLC显示粗反应混合物中的86a已耗尽。然后溶液用0.1N的HCl稀释并用CH2Cl2萃取三次。混和有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥状态。粗产物用制备性HPLC纯化得到两种淡黄色固体状可分离的位置异构体(大约1∶1)。注意：位置选择性取决于试剂和反应条件。
c)4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基亚磺酰基嘧啶-5-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3] 三唑
将搅拌的三唑86b(260mg，0.753mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液冷却至0℃，并加入MCPBA(130mg，0.753mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液。溶液在几分钟内变得浑浊，并且反应在1.5h后完成，这可以由TLC的显示进行判断。然后将反应混合物用EtOAc稀释并用0.5N的Na2S2O3、含水的10％的NaHCO3和盐水连续洗涤。剩余的有机层用MgSO4干燥，过滤浓缩至干燥状态。粗产物用制备性HPLC纯化得到目的产物。
d)4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
Figure A0280907800373
在室温下向过硫酸钾(1.07g，1.74mmol)的H2O(10mL)溶液中滴加搅拌后的三唑86b(200mg，0.58mmol)的MeOH(10mL)溶液。反应在2h后完成，这可以由分析HPLC进行判断。反应混合物浓缩以除去MeOH。剩余含水溶液用5％的NaHCO3稀释并用EtOAc萃取两次。混和有机层用MgSO4干燥，过滤浓缩至干燥状态。粗产物不用进一步纯化即可使用。
e)4-(4-氟代苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
向搅动的苯酚(94mg，1.0mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入氢化钠(60％分散，50mg，0.75mmol)。5分钟后将悬浮液用注射器转移至搅动的亚砜86c(90mg，0.25mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜，用H2O稀释溶液并用EtOAc萃取三次。混和有机层用MgSO4干燥，过滤浓缩至干燥状态。粗产物用制备性HPLC纯化得到目的产物。一个可替代的方法是，产物86e也可以在相似的条件下从砜86d、苯酚和氢化钠制得。
用基本上与实施例86所述的那些方法相同的方法，替换合适的原料制得实施例87至116。技术人员可以适当地改变温度、压力、周围的气体、溶剂或反应顺序。此外，技术人员可以适当地利用保护基团以阻止副反应或提高收率。所用这些改变均是有机化学领域的技术人员能轻易实现的，因此这些改变都在本发明范围内。
实施例87至116用式4c和表6举例说明如下：
                         表6
实施例117：4-(4-氟代苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基- [1，2，3]三唑
a)2-(4-氟代苯基)-1-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-乙炔
向搅动的亚砜86c(90mg，0.25mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入氢氧化钠(50％的含水溶液，150μL)，反应混合物在室温下搅拌三天，在这段时间内形成沉淀。用抽吸过滤收集沉淀物并用四氢呋喃洗涤。然后粗产物用制备性HPLC纯化得到目的产物。一个可替代的方法是，产物117也可以在相似的条件下用砜86d和氢氧化钠制得。
实施例118：5-[3-(三氟代甲基)苯基]-4-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲 基-[1，2，3]三唑
a)5-[3-(-三氟代甲基)苯基]-4-(2-氯代嘧啶-4-基)-1-H-[1，2，3]三唑
向搅动的炔烃1e(7.02g，24.8mmol)的DMA(120mL)溶液中加入叠氮钠(1.61g，24.8mmol)。反应混合物加热至80℃反应2h直至用LC/MS判断其耗尽。溶液用pH值为6.4的含水缓冲剂稀释并滴加1N的HCl以恢复其酸性pH值。含水层用乙酸乙酯萃取三次。混和有机层用MgSO4干燥，过滤浓缩得到褐色油状物，其不用纯化就可以使用。
b)4-[3-(三氟代甲基)苯基]-5-(2-氯代嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3] 三唑和5-[3-(三氟代甲基)苯基]-4-(2-氯代嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3] 三唑
向搅动的三唑118a(1.11gmg，3.42mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入氯代甲醚(349μL，3.77mmol)和三乙基胺(340μL，2.44mmol)。在室温下搅拌反应2h，或直至LC/MS显示粗反应混合物已完全转化。然后用0.1N的HCl稀释溶液并用CH2Cl2萃取三次。混和有机相用MgSO4干燥，过滤浓缩至干燥状态。粗产物用制备性HPLC纯化，得到两种淡黄色固体状可分离的位置异构体(大约1∶1)。注意：位置的选择决定于试剂种类和反应条件。
c)5-[3-(三氟代甲基)苯基]-4-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3] 三唑
Figure A0280907800422
向搅动的苯酚(238mg，2.53mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入氢化钠(60％分散，76mg，1.90mmol)。5分钟后将悬浮液用注射器转移至搅动的亚砜118b(243mg，0.63mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中。在室温下反应混合物搅拌过夜，用H2O稀释溶液并用EtOAc萃取三次。混和有机层用MgSO4干燥，过滤浓缩至干燥状态。然后粗产物用制备性HPLC纯化得到目的产物。
实施例119至142用基本上与实施例118所述的方法相同的方法，替换合适的原料制得。技术人员可以适当地改变温度、压力、周围的气体、溶剂或反应顺序。此外，技术人员可以适当地利用保护基团以阻止副反应或提高收率。所用这些改变均是有机化学领域的技术人员能轻易实现的，因此这些改变都在本发明范围内。
实施例119至142用表7举例说明如下：
                      表7
Figure A0280907800451
实施例143：4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-2-苯氧基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲 基-[1，2，3]三唑
a)4-(4-氟代苯基乙炔基)-3-甲基-2-苯基硫代咪唑
Figure A0280907800452
对氟代苯基乙炔和咪唑(Blass，B.E.等人，Bio.Med.Chem.Lett.2000，10，1543-1545)按照公开的方法反应(Mangalagiu，I.等人，Acta Chem.Scand.1996，50，914-917)，得到褐色油状物的目的炔烃，其不用纯化就可以使用。
b)4-(4-氟代苯基乙炔基)-3-甲基-2-苯基磺酰基咪唑
Figure A0280907800461
向搅动的炔烃143a(2.70g，8.7mmol)的CH2Cl2(70mL)溶液中加入MCPBA(5.82g 70％，20.7mmol)。24小时后，向反应中倒入200ml的EtOAc，用Na2CO3(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，汽提形成固体。用3/1的己烷/EtOAc色谱法生产白色固体炔烃143b。
c)4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-2-苯基磺酰基咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑
Figure A0280907800462
按照实施例86a的方法将炔烃143b与叠氮钠反应得到油状粗产物。用1∶1的己烷∶EtOAc色谱法得到淡黄色固体三唑143c。
d)4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-2-苯基磺酰基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基- [1，2，3]三唑和
5-(4-氟代苯基)-4-[3-甲基-2-苯基磺酰基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基- [1.2，3]三唑
Figure A0280907800463
按照实施例86b的方法将三唑143c与氯代乙氧基甲基醚反应得到油状粗产物。用2∶1的己烷∶EtOAc色谱法得到所需的淡白色固体状可分离位置异构体。
e)4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-2-苯氧基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3] 三唑
Figure A0280907800471
按照实施例86e的方法将三唑143d与苯酚钠反应得到油状粗产物。用60∶40∶0.8的己烷∶EtOAc∶MeOH色谱法得到无色油状的143e。
实施例144至146用基本上与实施例143所述的方法相同的方法，替换合适的原料制得。技术人员可以适当地改变温度、压力、周围的气体、溶剂或反应顺序。此外，技术人员可以适当地利用保护基团以阻止副反应或提高收率。所用这些改变均是有机化学领域的技术人员能轻易实现的，因此这些改变都在本发明范围内。
实施例144至146用表8举例说明如下：
                          表8
使用方法
如上所述，本发明的化合物是有效的细胞因子抑制剂。此外，式(I)化合物或其可药用盐可以用于预防或治疗人类或哺乳动物由于过度的细胞因子活性引起的疾病。
本文所用术语“细胞因子”是指任何由许多涉及细胞间通信的不同种类的细胞分泌的分泌性蛋白质，和在发炎、免疫和造血反应中细胞间的相互调节信号。细胞因子包括但不限于单核因子和淋巴因子。细胞因子的实施例包括但不限于白介素-1(IL-1)、本文合称为(TNF)的α和β肿瘤坏死因子、白介素-8(IL-8)和白介素-6(IL-6)。
本文描述的“细胞因子抑制剂”是指(i)通过抑制所有细胞的细胞因子体内释放将过量的细胞因子体内含量减少至正常或低于正常的含量，所述细胞因子例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8；(ii)将人体内过度的细胞因子mRNA的表达下调至正常或低于正常水平；(iii)通过抑制细胞因子，将其下调作为后翻译事件，所述细胞因子例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8；或(iv)在翻译水平上将人体内过量的细胞因子下调至正常或低于正常的水平，所述细胞因子例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8。
式(I)化合物可以抑制细胞因子，例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8。这些细胞因子以及许多其它细胞因子是在多种疾病中炎症的重要诱发者。抑制这些炎性细胞因子有益于治疗这些病症。本发明还提供了治疗由蛋白酶诱发的疾病的方法，其中蛋白酶的产生受细胞因子的影响。这些蛋白酶的实施例包括但不限于基质金属蛋白酶和去整合金属蛋白酶(ADAMs)。
式(I)化合物抑制TNF-α产生的能力用由人的单核细胞(THP-1)激励的脂多糖(LPS)来衡量(参见：(a)Mohler K.M.等人“用处理肿瘤坏死因子的抑制剂防止致命剂量的内毒素”(Protection against a lethal dose of endotoxin by aninhibitor of tumour necrosis factor processing)，Nature，1994，370，218-220；(b)Regan J.R.等人，“芳族杂环化合物抗炎剂”(Aromaticheterocyclic compounds as anti-inflammatory agents)，WO 99/23091，PCT/US98/22907)。在加入LPS(2μg/mL)以刺激细胞因子释放之前，测试化合物在各种浓度THP-1细胞下培养15分钟。4个小时后用市售的ELISA工具测定释放的TNF-α的量。测试化合物对TNF-α释放的抑制通过与用LPS处理的没有测试化合物的培养物进行对照而测定。
给药足够量的式(I)化合物以抑制细胞因子，例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8，使其控制在正常水平或低于正常水平下，从而预防疾病。本发明认为的不正常的细胞因子量包括：游离细胞因子(例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8)含量大于或等于1皮克/ml；任何与细胞有关的细胞因子；或在细胞和组织中的含量高于基础水平的细胞因子mRNA。
因此，这些化合物是治疗与过度的细胞因子活性有关的疾病的有效治疗药物，这类疾病包括骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、牛皮癣性关节炎、风湿性发热、痛风、莱特尔氏综合症、骨质疏松症、糖尿病、炎性肠疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、胰腺炎、憩室炎、脓毒症、脓毒性休克、毒性休克综合症、呼吸病(包括哮喘)、慢性肺功能障碍症(COPD)、支气管炎、肺气肿、膀胱纤维变性、急性呼吸困难、肺和肝纤维变性、中枢神经系统疾病(例如阿耳茨海默氏疾病)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肌肉营养不良和多发性硬化症、恶病质二次感染或恶性肿瘤和恶病质获得性免疫缺乏综合症。
由于细胞因子会导致过多的蛋白酶，本发明的化合物能有效地抑制假体松弛。本领域中众所周知，假体的松弛会随着时间而变得疼痛，并且会导致骨头进一步受伤，因此需要更换。需要更换的此类假体包括那些例如关节替代物(例如髋部、膝部和肩部假体替代物)，牙齿假体，包括牙托、牙桥和固定上颌骨和/或下颌骨的假体。
细胞因子和蛋白酶还在心血管系统的重塑中具有活性。现已提出，造成血管成形术具有高于预期的长时失效率(随着时间再次闭合)的原因之一就是不期望的细胞因子和蛋白酶的活性，或者为响应被机体认作是对血管基膜造成“损伤”的情况而使其上升。类似地，外科心血管支架的再变窄被认为是由于细胞因子诱导蛋白酶产生以响应由支架固定膜的插入引起的“损伤”而造成的。
本发明化合物还可用于治疗由过多的或不适当的血管生成引起的疾病。这些疾病、症状或失调包括但不限于各种眼疾病，例如斑点性退化和糖尿性视网膜病、肿瘤生长和转移、动脉粥样硬化和风湿性关节炎。
对于皮肤护养，细胞因子意味着皮肤的重塑和“更新”。因此，细胞因子的调节促进治疗皮肤症状，其包括但不限于皱纹修复，以及调整、防止和修复紫外线造成的皮肤损伤。此类治疗包括预防性治疗或在生理症状表现明显之前的治疗。例如，细胞因子抑制剂可用作预防照射治疗以防止紫外线损伤和/或在照射期间或照射后防止或最小化照射后造成的损伤。此外，细胞因子涉及与由异常更新造成的异常组织相关的皮肤失调和疾病，所述异常更新如表皮松懈起泡、牛皮癣、硬皮病和特应性皮炎。本发明的化合物也能用于治疗对皮肤“正常”损伤造成的症状，包括例如由烧伤和可能是由毛发生长调节造成的疤痕或组织的“萎缩”。
还认为抑制细胞因子能用于治疗眼科疾病(特别是角膜溃疡、角膜愈合缺损、斑点性退化和翼状胬肉)、牙龈疾病(特别是牙周疾病和牙龈炎)。优选但不限于用于治疗眼科疾病、牙科疾病和皮肤疾病的化合物可局部给药。
组合物
本发明组合物含有：
(a)安全有效量的本发明化合物；和
(b)可药用的载体。
如上所述，已知很多疾病均由过度的或不希望的细胞因子的活性所引起。例如，这类疾病包括骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、HIV/爱滋病、炎性肠疾病、慢性心脏衰弱、高血压、牙周炎等等。所以，本发明的化合物可用于治疗和预防包括这种不希望的活性的症状。
因此，本发明化合物可以配制成用于治疗或预防这些疾病的药物组合物。可应用标准的药剂制备技术，例如公开在《雷明顿医药科学》，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.最新版中的那些。
式(I)化合物的“安全有效剂量”是指能在活性位置有效抑制动物体内、优选哺乳动物体内、更优选人体内的细胞因子而无负作用(例如毒性、刺激或变应性反应)的当用本发明的方式使用时具有合理的效/险比的剂量。显然，具体的“安全有效剂量”将根据这些因素如治疗的具体症状、病人的身体状况、治疗持续时间、当前疗法的性能(如果存在)、使用的具体剂型、使用的载体、本发明式(I)化合物的溶解度和本组合物期望的剂量状况的不同而异。
除了本发明的化合物外，本发明的组合物还包含可药用载体。本文所用术语“可药用载体”指一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或适于给动物、优选哺乳动物、更优选人类给药的胶囊物质。本文所用术语“相容的”是指组合物的组分能够与本发明化合物混合，并且在平常使用情形下彼此没有产生实质上减少组合物药物功效的相互作用。当然，可药用载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性以使得它们适于给需要治疗的动物、优选哺乳动物、更优选人类给药。
可用作可药用载体或其组分的物质的实施例包括糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸钾；硫酸钙；植物油，例如花生油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可属油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如Tweens；湿润剂，例如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；片剂，稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热源水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
将可药用载体与本化合物一起使用的选择基本上取决于化合物的给药方式。
如果本化合物被注射，优选的可药用载体是具有与血液相容的悬浮剂的无菌生理盐水，其pH值调节至约7.4。
尤其是，用于系统给药的可药用载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热源水。优选的非肠道给药载体包括丙二醇、乙基油酸盐、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。优选地，在组合物中用于非肠道给药的可药用载体以组合物总重量计至少为约90％。
本发明组合物优选以单位剂型提供。本文所用术语“单位剂型”是指，按照良好的医学实践，含有适于对动物、优选哺乳动物、更优选人类患者以单次剂量给药的式(I)化合物的本发明组合物。这些组合物优选包含约5mg至约1000mg、更优选约10mg至约500mg、更优选约10mg至约300mg的式(I)化合物。
本发明的组合物可以是各种形式的，例如适于口腔、直肠、局部、鼻子、眼睛或非肠道给药。依据所需的给药途径，可以使用本领域中各种公知的可药用载体这些赋形剂包括固体或液体填充剂、稀释剂、水溶助剂、表面活性剂和胶囊包封物质。可以包括任选的可药用活性物质，只要其基本上不干扰式(I)化合物的抑制活性。与式(I)化合物联合使用的载体的量应足以为每单位剂量式(I)化合物的给药提供可实用的物质的量。在下列参考文献中描述了制备适用于本发明方法的剂型的技术和组合物，所有这些文献均引入本文作以供参考：“现代药物”(Modern Pharmaceutics)，第9章和第10章，(Banker和Rhodes，编辑，1979)；Lieberman等，药物剂型：Tablets(1981)；和Ansel，“药物剂型导论”第2版(1976)。
可以使用各种口服剂型，包括固体剂型，例如片剂、胶囊、颗粒和散装粉末。这些口服剂型含有安全有效量的、通常至少约5％、优选约25％至约50％的式(I)化合物。片剂可以是压缩片、研磨片剂、包肠溶衣片、糖衣片、膜包衣片或多层压缩片，其中含有适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、引流剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒制成的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒制成的泡腾制剂，其中含有适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。
适合于制备单位剂量口服给药形式的可药用载体在本领域中是熟知的。片剂典型地包括作为惰性稀释剂的与药物相容的常规助剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、藻酸和croscarmelose；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以使用助流剂，比如二氧化硅来改善粉末组合物的流动性。可以加入着色剂例如FD&C染料以美化外观。甜味剂和调味剂，例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料是适用于咀嚼片的辅剂。胶囊通常包括一种或多种上面公开的固体稀释剂。选择载体组分第二考虑的是味道、价格和架藏稳定性，它们不是本发明目的的关键，且本领域的技术人员可以轻易实现。
口服组合物还包括液体溶液、乳液和悬浮液等。适于制备这类组合物的可药用载体在本领域中是熟知的。典型的用于糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素RC-591、黄蓍胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇80；典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可以包含一种或多种上述公开的组分，例如甜味剂、调味剂和着色剂等。
这些组合物还可以通过常规方法包衣，典型地使用pH或时间依赖性包衣，这样本发明化合物就在所需局部应用的邻近部位的胃肠道中释放，或者在不同的时间释放以延长所需的作用时间。这类剂型典型地包括但不限于一种或多种乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和紫胶。
本发明组合物可以任选地包括其它药物活性物质。
其它适用于递送本发明化合物的组合物包括舌下、口腔和鼻腔剂型。这些组合物通常含有一种或多种可溶性填充剂物质，例如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；以及粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。也可以包括上面公开的助滑剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
本发明的组合物也可以典型地通过如下方式给药，例如通过直接将组合物涂在或喷洒在使用者的表皮或上皮组织上，或通过“贴剂”透皮给药。这类组合物包括例如洗液、霜膏、溶液、凝胶和固体。这些局部组合物优选包括安全有效量，通常为至少约0.1％、优选约1％至约5％的式(I)化合物。合适的局部给药载体优选以连续膜保留在皮肤上，并且不易通过出汗或浸在水中而被除去。通常，本文中的载体实际上是有机物且能分散或溶解式(I)化合物。载体可包括可药用润肤剂、乳化剂、增稠剂、溶剂等。
给药方式
本发明还提供通过向所述使用者给予式(I)化合物的安全和有效的量来治疗或防止人体或其它动物体内由于过度的或不期望的细胞因子活性引起的失调。本发明的方法能用于治疗或防止上述失调。
本发明的组合物可以局部和系统给药。系统应用包括将式(I)化合物引入机体组织的任何方法，例如节内点-关节(特别是治疗类风湿性关节炎)、鞘内、硬膜外、肌内、透皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠内和口腔给药。本发明的式(I)化合物优选口服给药。
具体的抑制剂给药剂量和治疗持续时间，以及局部治疗还是系统治疗是相互依赖的。剂量和治疗方案也取决于如下因素，如具体使用的式(I)化合物、治疗指标、式(I)化合物在金属蛋白酶抑制位置达到最小抑制浓度的能力、使用者属性(例如体重)、对治疗方案的配合性和任何治疗副作用的出现和严重性。
典型地，对于成人(体重大约70公斤)，每天用大约5mg至约3000mg、更优选约5mg至约1000mg、更优选约10mg至约100mg的式(I)化合物用于系统给药。应该理解，这些剂量范围仅用于举例说明，并且每日给药量可以根据上述因素调节。
用于治疗类风湿性关节炎的优选给药方法是口服或不经肠道的节内点-关节注射。正如本领域已知和实践应用的，非肠道给药的所有制剂必须是无菌的。对于哺乳动物，尤其是人(假定约70公斤体重)，优选的个体剂量是约10毫克至约1000毫克。
系统给药的优选的方法是口服。优选每次剂量为约10mg至约1000mg，优选约10mg至约300mg。
可以使用局部给药系统地递送式(I)化合物，或治疗某一局部区域。式(I)化合物的局部给药量取决于如下因素，如皮肤的敏感性、需治疗组织的类型和位置、给药组合物和载体(如果存在)、具体给药的式(I)化合物以及需治疗症状的特性和所期望的系统(区别于定点应用)效果的程度。
本发明的抑制剂可针对于特定的通过目标配体使细胞因子积聚的位置。例如，为使抑制剂重点集中到包含在特定类型细胞中的细胞因子上，可将抑制剂与抗体或抗体片断形成共轭物，该共轭物与细胞标示物发生免疫反应，正如一般在制备免疫毒素时通常所能理解的。目标配体也可以是适于存在于目标细胞上的受体的配体。可以使用任何特定地与用于指定目标组织的标示物反应的目标配体。将本发明的化合物和目标配体偶合的方法是众所周知的，该方法与下文描述的与载体偶合的方法相似。可按上述方法制备和给药该共轭物。
对于局部症状，优选局部给药。例如，治疗溃疡角膜，可用眼药水或气溶胶制剂直接应用到受感染的眼睛上。对于治疗角膜，本发明的化合物也可配制成凝胶、滴剂或油膏剂，或掺入胶原或亲水性聚合物外壳中。本物质也可以作为与晶状体或储存器或作为结膜制剂插入。对于治疗皮肤炎症，本化合物可以包含在凝胶、糊剂、软膏或油膏剂中进行定点或局部应用。对于治疗口腔疾病，本化合物可以包含在凝胶、糊剂、口腔洗液或植入物中进行定点应用。因此，治疗方式反应症状的性质，在本领域中可获得适于任何选定方式的制剂。
当然，在前面所有描述中，根据适应证的需要，本发明化合物可以单独给药或者以混合物的形式给药，并且该组合物还可以包括另外的药物或赋形剂。
尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但显而易见的是，本领域的那些技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可以作出许多其它的变化和修改。因此在附加的权利要求书中将覆盖在本发明范围内的所有这些变化或改变。

Claims (15)

1.具有式(I)结构的化合物：
其中，
a.每个R1独立地选自：低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级杂烷基、低级杂烯基、低级杂炔基、杂环烷基、杂芳基、卤素、CN、OR4、SR4、S(O)R4、S(O)2R4和NR4R5；
b.m是0至5的整数；
c.Q选自
Figure A0280907800022
和
Figure A0280907800023
d.每个R2独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂芳基、卤素、OH、CN、OR4、SR4、S(O)R4、S(O)2R4和NR4R5；
e.前提条件是当Y是CR2且R3是H时，R2不是NR4R5；
f.R3选自：H、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂芳基、卤素、OH、CN、OR4、SR4、S(O)R4和S(O)2R4；
g.X选自：CR2和N；
h.Y选自：CR2和N；
i.Z选自CR2、NR3、O和S；
j.A选自：零、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂芳基、OR4和S(O)2R4；
k.a是单键或双键，前提条件是当A是零时，a是双键；当A是其它基团时，a是单键；
l.B选自：零、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂芳基、OR4和S(O)2R4；
m.b是单键或双键，前提条件是当B是零时，b是双键；当B是其它基团时，b是单键；
n.前提条件是A和B中有一个且只有一个是零；
o.每个R4独立地选自H、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基；
p.每个R5独立地选自H、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、OR4和S(O)2R4；
或式(I)的光学异构体、非对映体或对映体，或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Q是
Figure A0280907800031
3.如权利要求1或2中之一所述的化合物，其中R1选自：低级烷基、CN和卤素。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中m是1或2。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3选自：H、烷基、OH、OR4和SR4。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中A或B选自：烷基、环烷基、芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、OR3和S(O)2R3。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中A或B选自：烷基、芳基、杂烷基和杂环烷基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3选自：H、OH和OR4，且其中R4选自：苯基、烷基和杂芳基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地选自：F、Cl、CF3、CN和CH3。
10.化合物，所述化合物选自下列物质：
4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(噻吩-2-基羰基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-甲基羰基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(呋喃-2-基羰基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-苯基羰基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2-甲氧苯基羰基)-[1，2，3]三唑
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4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-乙氧基羰基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基硫-硫羰基)-[1，2，3]三唑
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4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-新戊酰氧基甲基-[1，2，3]三唑
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4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(3-氯代丙基氨基羰基)-[1，2，3]三唑
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4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基)-[1，2，3]三唑
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4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(3，4-二甲氧苯基)-[1，2，3]三唑
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4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-溴代苯基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-氯代苯基)-[1，2，3]三唑
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4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(3-氟代苯基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-氟代-2-甲基苯基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-甲基苯硫基)-[1，2，3]三唑
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4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-[4-(甲氧基羰基)-苯基]-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-乙烯基苯基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(1-甲基乙氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-苯氧基乙氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-乙基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-乙基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
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4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-(三氟代甲氧基)-苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-硝基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-氟代苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-氟代苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-氟代苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-氯代苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-氯代苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-氯代苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-乙酰氨基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-乙酰氨基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-乙酰氨基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(吡啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(嘧啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯基硫代嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-(苯基甲氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
5-[3-(三氟代甲基)苯基]-4-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(3-三氟代甲基苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
5-(4-氯代苯基)-4-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氯代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[4-苯氧基嘧啶-6-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-氯代-4-苯氧基三嗪-6-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
5-(4-氟代苯基)-4-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(2，4-二甲氧苯基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(2，4-二甲氧苯基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(哌啶基-N-羰基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(四氢呋喃-4-基羰基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(丙基-2-基羰基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(吡咯-3-基羰基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(四氢呋喃-4-基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(四氢呋喃-4-基甲基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(2-氨基乙基)-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-2-苯氧基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
5-(4-氟代苯基)-4-[3-甲基-2-苯氧基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基恶唑-5-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
11.药物组合物，所述药物组合物包括：
(a)安全有效量的如权利要求1所述的化合物；和
(b)可药用的载体。
12.预防或治疗哺乳动物主体由过度的细胞因子活性引起的疾病的方法，所述方法包括给所述主体施用如权利要求1至10中任一项所述的安全有效量的化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述病症是骨关节炎。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述病症是类风湿性关节炎。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述病症是充血性心力衰竭。
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