CN1925854A - 可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑 - Google Patents
可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1925854A CN1925854A CNA2004800394953A CN200480039495A CN1925854A CN 1925854 A CN1925854 A CN 1925854A CN A2004800394953 A CNA2004800394953 A CN A2004800394953A CN 200480039495 A CN200480039495 A CN 200480039495A CN 1925854 A CN1925854 A CN 1925854A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- independently
- optional substituted
- chemical compound
- nitrogen
- unit
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108010006533 ATP-Binding Cassette Transporters Proteins 0.000 title abstract description 3
- 102000005416 ATP-Binding Cassette Transporters Human genes 0.000 title abstract description 3
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 80
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 225
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 102
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 99
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 89
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 86
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 78
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 77
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 77
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 60
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 60
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 56
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 49
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 38
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 37
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 claims description 28
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 28
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 18
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 17
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 13
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 8
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 8
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 claims description 8
- 206010002027 Amyotrophy Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010062264 Congenital hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 7
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 claims description 7
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 claims description 7
- 208000033981 Hereditary haemochromatosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 claims description 7
- 206010051125 Hypofibrinogenaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 claims description 7
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 claims description 7
- 208000008955 Mucolipidoses Diseases 0.000 claims description 7
- 206010072928 Mucolipidosis type II Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 claims description 7
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims description 7
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 claims description 7
- 208000025237 Polyendocrinopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020460 mucolipidosis II alpha/beta Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000638 myeloperoxidase deficiency Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 7
- 108091006515 Anion channels Proteins 0.000 claims description 6
- 102000037829 Anion channels Human genes 0.000 claims description 6
- 208000026372 Congenital cystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 102100026784 Myelin proteolipid protein Human genes 0.000 claims description 6
- 208000017493 Pelizaeus-Merzbacher disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000003591 cerebellar nuclei Anatomy 0.000 claims description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 claims description 5
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 claims description 5
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 claims 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 4
- 108010040974 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator delta F508 Proteins 0.000 description 39
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 34
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 28
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 21
- -1 aralkoxy Chemical group 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 16
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 16
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 12
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 10
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 8
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 6
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 244000268528 Platanus occidentalis Species 0.000 description 5
- 235000006485 Platanus occidentalis Nutrition 0.000 description 5
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150029409 CFTR gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 3
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004313 potentiometry Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- MSXHSNHNTORCAW-GGLLEASOSA-M sodium;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].O[C@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MSXHSNHNTORCAW-GGLLEASOSA-M 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- HMVYYTRDXNKRBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC=N1 HMVYYTRDXNKRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000010637 Aquaporins Human genes 0.000 description 2
- 108010063290 Aquaporins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 2
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067470 Rotavirus infection Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 2
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 2
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 235000015149 toffees Nutrition 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMOVTSFWYRCOB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxypropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC(N)C(O)=O STMOVTSFWYRCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVVHURAIHESSK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 OUVVHURAIHESSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEGVHAYSOOTFGF-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1=CSC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 DEGVHAYSOOTFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APLVOZLJCZZVLO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-(4-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)C(Cl)=O)C=C1 APLVOZLJCZZVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1 FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 229940122644 Chymotrypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000008163 Dentatorubral pallidoluysian atrophy Diseases 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100020948 Growth hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021339 Multidrug resistance-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 1
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- 208000033063 Progressive myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068542 Somatotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- ZONLSJZRWVUEKE-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclopentyl]methanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CN)CCCC1 ZONLSJZRWVUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 201000009840 acute diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000007478 beta-N-Acetylhexosaminidases Human genes 0.000 description 1
- 108010085377 beta-N-Acetylhexosaminidases Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000030303 breathing problems Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229950005953 camsilate Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003541 chymotrypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000003372 electrophysiological method Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000734 genotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 229940085435 giardia lamblia Drugs 0.000 description 1
- 150000002300 glucoheptoses Chemical class 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000009532 heart rate measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 239000012120 mounting media Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 108010066052 multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000007153 proteostasis deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000001543 purgative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000009991 scouring Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940041022 streptomycins Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000004281 subthalamic nucleus Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
本发明涉及ATP-结合弹夹(“ABC”)转运蛋白或其片段的调控剂、包括囊性纤维化病跨膜调节剂(“CFTR”)、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC-转运蛋白介导的疾病的方法。
Description
技术领域
本发明涉及ATP-结合弹夹(ABC)转运蛋白或其片段、包括CF跨膜调节剂(CFTR)的调控剂、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
背景技术
ABC转运蛋白是一组膜转运蛋白,在细胞对多种药理成分、潜在毒性药物和外源物的转运和防护中起重要作用。ABC转运蛋白是同源性膜蛋白,它们结合和利用细胞三磷酸腺苷(ATP)供它们的特异性活性。这些转运蛋白中有些被发现是多药耐药性蛋白(象MDR1-P糖蛋白或多药耐药性蛋白MRP1),为恶性癌细胞防御化疗剂。直到现在,已经鉴别了48种人ABC转运蛋白,基于它们的序列同一性和功能分为7个家族。
ABC转运蛋白在体内具有多种重要的生理作用,并且提供对来自环境的有害化合物的防御。而且,它们代表重要的潜在药物靶,不仅由于它们自身的原因,而且因为在很多情况下治疗药也被这些分子从靶细胞中转运出来。
据信ABC转运蛋白家族成员之一、即CFTR是负责cAMP-介导的上皮细胞氯分泌的氯通道,并且在体内各处氯的分泌和正常电解质转运的维持中起主要作用。CFTR是大约1480个氨基酸的蛋白质,由两个重复单元构成,每个单元包含六个跨膜片段和一个核苷酸-结合结构域。两个重复单元被一个大的极性调节性(R)-结构域分开,后者含有多个潜在的磷酸化位点。
与CFTR有关的基因已被鉴别和测序(参见Gregory,R.J.等人(1990)Nature 347:382-386;Rich,D.P.等人(1990)Nature 347:358-362;Riordan,J.R.等人(1989)Science 245:1066-1073)。这种基因的缺陷引起囊性纤维化病(下称“CF”),这是人类最常见的致命性遗传疾病,影响大约两千五百分之一在美国出生的婴儿。在全部美国人口中,多达一千万人携带有缺陷性基因的单一副本,没有明显的疾病效应。相反,带有两个CF相关性基因副本的个体患有CF的慢性效应,包括慢性肺破坏和死亡。
在CF患者中,CF相关基因在气道细胞中的表达引起细胞顶端氯传导减小,导致离子和流体转运失衡。普遍认为这会引起胰小管和气道中的异常粘液分泌,最终导致肺感染和上皮细胞损害,这通常与CF疾病进展有关。除了呼吸问题以外,CF患者通常患有胃肠问题和胰腺机能不全。男性几乎一直不育,女性生育力降低。与两个CF相关基因副本的严重效应相反,带有单一CF相关基因副本的个体表现对霍乱和腹泻所致脱水的抗性增加——这也许解释了人群内相对高频率CF基因的原因。
CF染色体CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变(Cutting,G.R.等人(1990)Nature 346:366-369;Dean,M.等人(1990)Cell 61:863:870;and Kerem,B-S.等人(1989)Science 245:1073-1080;Kerem,B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:8447-8451)。目前,已经鉴别了1000种以上CF基因突变(
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/),但是种群研究已经指出,最常见的CF突变、也就是编码CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的3个核苷酸缺失,与大约70%的囊性纤维化病例有关。突变的CFTR蛋白被称为ΔF508。
据信ΔF508-CFTR中508残基的缺失防止新生蛋白正确折叠,导致这种突变蛋白不能退出内质网(下称“ER”)和运输至质膜。其结果是,存在于质膜的成熟蛋白数量不足,上皮组织内氯的转运显著减少(Quinton,P.M.(1990),FASEB J.4:2709-2727)。因此,其他蛋白质、象CFTR被ER机构有缺陷的ER加工的细胞现象已被显示是广泛的孤立性和遗传性疾病的基础。ER机构可能发生故障的两种方式要么是由于与蛋白质的ER输出的偶联丧失,引起降解,要么是这些有缺陷/误折叠的蛋白质的ER蓄积[Aridor M,等人,Nature Med.,
5(7),pp745-751(1999);Shastry,B.S.,等人,Neurochem.International,43,pp 1-7(2003);Rutishauser,J.,等人,Swiss Med Wkly,
132,pp 211-222(2002);Morello,JP等人,TIPS,
21,pp.466-469(2000);Bross P.,等人,Human Mut.,
14,pp.186-198(1999)]。不过,研究已经显示ΔF508-CFTR当呈递在质膜上时,是有cAMP-响应性Cl-通道功能的(Dalemans等人,(1991),Nature Lond.354:526-528;Denning等人,supra.;Pasyk and Foskett(1995),J.Cell.Biochem.270:12347-50)。
尽管CFTR除了阴离子以外还转运多种分子,不过显然这种角色(阴离子的转运)代表了转运离子和水跨越上皮的重要机理中的一种要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道,它们负责氯摄取进入细胞。
这些要素一起工作,经由它们在细胞内的选择性表达和定位达到方向性转运跨越上皮。借助存在于顶端膜上的ENaC与CFTR和在细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵与Cl-通道的协调活性,发生氯的吸收。氯从腔侧的次级主动转运引起细胞内氯的蓄积,然后可以被动地经由Cl-通道离开细胞,导致向量转运。Na+/2Cl-/K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道在基底外侧表面上的排列和腔侧上的CFTR协调氯经由腔侧上CFTR的分泌。因为水可能从不主动转运自己,它跨越上皮的流动依赖于由钠和氯的大量流动所生成的微小跨上皮渗透梯度。
除了CF以外,CFTR活性的调控也可以有益于其他不直接由CFTR突变所导致的疾病,例如分泌性疾病和其他由CFTR介导的蛋白质折叠疾病。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(下称“COPD”)、干眼病和斯耶格伦氏病。
COPD是以气流受限为特征的,它是进行性的,不是完全可逆的。气流受限是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变或野生型CFTR的活化剂提供对粘液分泌过多和COPD常见的粘脱纤毛清除率减低的潜在治疗。具体而言,增加跨越CFTR的阴离子分泌可以有利于流体转运进入气道表面液体,以水化粘液和优化的周纤毛(periciliary)流体粘度。这将引起粘膜纤毛清除率增强和与COPD有关的症状减轻。干眼病是以泪水产生降低和异常泪膜脂质、蛋白质与粘蛋白组成为特征的。干眼有很多原因,其中一些包括年龄、Lasik眼手术、关节炎、药物治疗、化学/热灼伤、变态反应和疾病,例如囊性纤维化病和斯耶格伦氏病。增加经由CFTR的阴离子分泌将增强流体从角膜内皮细胞和眼周围分泌腺体的转运,以增加角膜的水化作用。这将有助于缓解与干眼病有关的症状。斯耶格伦氏病是一种自身免疫疾病,其中免疫系统攻击体内各处产生水分的腺体,包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括眼、口和阴道干燥以及肺疾病。该疾病也与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化和多肌炎/皮肌炎有关。有缺陷的蛋白质运输据信会导致该疾病,对其治疗的选择是有限的。CFTR活性调控剂可以水化各种受疾病影响的器官,帮助改善有关症状。
正如上文所讨论的,据信ΔF508-CFTR中508残基的缺失防止新生蛋白正确折叠,导致这种突变蛋白不能退出ER和运输至质膜。其结果是,存在于质膜的成熟蛋白数量不足,上皮组织内氯的转运显著减少。事实上,这种ABC转运蛋白被ER机构有缺陷的ER加工的细胞现象已被显示不仅是CF疾病的基础,而且是广泛的其他孤立性和遗传性疾病的基础。ER机构可能发生故障的两种方式要么是由于与蛋白质的ER输出的偶联丧失,引起降解,要么是由于这些有缺陷/误折叠的蛋白质的ER蓄积[Aridor M,等人,Nature Med.,
5(7),pp 745-751(1999);Shastry,B.S.,等人,Neurochem.International,
43,pp 1-7(2003);Rutishauser,J.,等人,Swiss Med Wkly,
132,pp 211-222(2002);Morello,JP等人,TIPS,
21,pp.466-469(2000);BrossP.,等人,Human Mut.,
14,pp.186-198(1999)]。
与前一类ER机能障碍有关的疾病有CF(由误折叠的ΔF508-CFTR引起)、遗传性肺气肿(由于α1-抗胰蛋白酶;非Piz变体)、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo-Hurler)、粘多糖病(由溶酶体加工酶引起)、Sandhof/Tay-Sachs(由β-己糖胺酶引起)、Crigler-Najjar II型(由UDP-葡糖醛酸基-唾液酸(sialyc)-转移酶引起)、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病(由胰岛素受体引起)、Laron侏儒症(由生长激素受体引起)、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退(由前促甲状旁腺激素引起)、黑素瘤(由酪氨酸酶引起)。与后一类ER机能障碍有关的疾病有聚糖病(glycanosis)CDG 1型、遗传性肺气肿(由α1-抗胰蛋白酶(Piz变体)引起)、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全(由I、II、IV型前胶原引起)、遗传性低纤维蛋白原血症(由纤维蛋白原引起)、ACT缺陷(由α1-抗胰凝乳蛋白酶引起)、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI(由后叶加压素/V2-受体引起)、肾原性DI(由水通道蛋白(aquaporin)II引起)、夏-马-图三氏综合征(由外周髓磷脂蛋白22引起)、佩-梅二氏(Perlizaeus-Merzbacher)病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病(由βAPP和早老素引起)、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏(Pick’s)病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核(Dentatorubal)苍白球丘脑下部核萎缩(pallidoluysian)和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏(Creutzfeldt-Jakob)病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏(Fabry)病(由溶酶体α-半乳糖苷酶A引起)和斯-施二氏(Straussler-Scheinker)综合征(由Prp加工缺陷引起)。
在CF中,由CFTR介导的氯转运减少了,导致异常的粘液分泌,这反映了疾病的特征。相反,在分泌性腹泻中,上皮水转运作为促分泌活化的氯转运的结果而戏剧性地增加。该机理牵涉cAMP的升高和CFTR的刺激。
尽管腹泻有大量原因,不过由过量氯转运所致腹泻性疾病的主要后果是共同的,包括脱水、酸中毒、死亡和生长减退。
急性与慢性腹泻在世界很多地区代表了主要的医学问题。腹泻在不到五岁的儿童中既是营养不良的显著因素,又是死亡的主导原因(5,000,000例死亡/年)。
分泌性腹泻也是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和慢性炎性肠疾病(IBD)患者中的危险病症。每年从工业化国家到发展中国家旅行的人中有一千六百万患上腹泻,腹泻病例的严重性和数量因旅行的国家和地区而异。
牲畜和宠物、例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和狗的腹泻也称为家畜腹泻病,是这些动物死亡的主要原因。腹泻可以由任何重要的变迁所致,例如断奶或身体运动,以及响应于多种细菌或病毒感染所致,一般发生在动物寿命的前几个小时内。
最常见的导致腹泻的细菌是肠毒原性大肠杆菌(ETEC),具有K99菌毛抗原。腹泻的常见病毒原因包括轮状病毒和冠形病毒。其他感染因子包括隐孢子虫、兰伯氏贾第虫和沙门氏菌等等。
轮状病毒感染的症状包括水样便的排泄、脱水和虚弱。冠形病毒导致新生动物更严重的疾病,具有比轮状病毒感染更高的死亡率。不过经常是年幼动物可能同时感染有一种以上病毒或者病毒与细菌微生物的组合。这会戏剧性地增加疾病的严重性。
因此,需要ABC转运蛋白活性的调控剂及其组合物,它们能够用于调控哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白的活性。
需要使用这类ABC转运蛋白活性调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
需要调控离体的哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白活性的方法。
需要CFTR活性的调控剂,它们能够用于调控哺乳动物细胞膜中CFTR的活性。
需要使用这类CFTR活性调控剂治疗CFTR-介导的疾病的方法。
需要调控离体的哺乳动物细胞膜中CFTR活性的方法。
需要通过有利于CFTR向质膜的移行来增强质膜中CFTR的密度的调整剂。
发明内容
现已发现,本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用作ABC-转运蛋白活性的调控剂。这些化合物具有通式I:
或其药学上可接受的盐,其中X、Z、R1、R2、R3和R4是如下文一般性和在各种类与小类中所描述的。
这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、障碍或病症或者减轻其严重性,包括但不限于囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/pseudo-Hurler、分泌性腹泻或囊性肾病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病和斯-施二氏综合征)、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。
发明详细内容
1、本发明化合物的一般说明:
本发明涉及可用作ABC-转运蛋白活性调控剂的式I化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
X是O或S;
Z是一条键或者是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-SO2-或-CO-代替;
R1是氢,或者是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中R1可选地在一个或多个碳或氮原子上被x次独立出现的-QRx取代,其中x是0-5,Q是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中Q的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的Rx独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-QRx是=O、=S或=NR’;
每次出现的R独立地是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团;且每次出现的R’独立地是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子;或者R和R’、两次出现的R或两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环,具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子;
R2是卤素、-CN、-CF3、-NO2或-TqR;
R3是UmR’;且R4是VpCy1;
其中m、p和q各自独立地是0或1;且U、V和T各自独立地是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替;
Cy1是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中Cy1可选地在一个或多个碳或氮原子上被y次独立出现的-WRw取代,其中y是0-5,W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的Rw独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRw是=O、=S或=NR’;或者
R3和R4与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有下列结构:
其中r是0、1或2,X3、X4或X5之一是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1,其他X3、X4或X5是CHR’或NR’,且每次出现的X1、当存在时和X2各自独立地是C(R’)2、-CO-或-CS-。
在有些实施方式中,就如上一般描述的式I化合物而言:
a)若X是S,Z是CH2,且R2是氢,则R1不是:
b)若X是S或O,且R2是甲酰基、4,5-二氢-2-唑基、-COOR’或-COSR’,则:
i)若Z是-CH2-,则R1不是可选被下列基团取代的苯基:C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、卤素、氰基或硝基;或者
ii)若Z是C1-C6烷基,则R1不是可选被下列基团取代的C3-C6环烷基:C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、卤素、氰基或硝基;
c)若X是S,R2是H,Z是-CH2-,且R1是未取代的苯基,则若R3是氢,则R4不是:
d)若X是S,R2是SMe或Me,Z是CH2,且R1是未取代的苯基,则:
i)若R3是氢,则R4不是未取代的苄基;而
ii)若R3是乙基,则R4不是未取代的苯基;
e)若X是O,Z是CH2,R1是未取代的苯基,R2是Me,且R3是氢,则R4不是:
f)若X是O,Z是CH2,R1是未取代的苯基,R2是氢,且R3是氢,则R4不是未取代的苯基、4-Me-苯基或未取代的苄基;而
g)若X是O,Z是-CH(iPr)-,R1是
且R3是氢,则R4不是-(CH2)2-S-苯基;
h)若Z-R1是甲基,X是S,R3是iBu,则R4不是:
;而
i)若Z-R1是苯基,X是S,且R3是-(CH2)2-吡啶-2-基,则R4不是:
2、化合物和定义:
本发明化合物包括上文一般描述的那些,并且进一步如本文公开的种类、小类和品种所示。正如本文所使用的,应当适用下列定义,另有指示除外。出于本发明的目的,按照元素周期表CAS版Handbook ofChemistry and Physics,75th Ed鉴别化学元素。另外,有机化学的一般原理描述于″Organic Chemistry″,Thomas Sorrell,UniversityScience Books,Sausalito:1999和″March′s Advanced OrganicChemistry″,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley& Sons,New York:2001,其完整内容引用在此作为参考。
正如本文所描述的,本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代,例如上文的一般阐述,或者本发明特定种类、小类和品种的例证。将被领会到的是,措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”可互换使用。一般而言,术语“取代”无论前面有无术语“可选”,都表示给定结构中的氢原子团被所指定的取代基所代替。除非另有指示,可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置具有取代基,当任意给定结构中一个以上位置被一个以上选自指定组的取代基取代时,取代基在每个位置可以是相同或不同的。由本发明所涵盖的取代基组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物生成的那些。本文所用的术语“稳定”表示在受到允许它们生产、检测、优选它们的回收、纯化的条件的处理时和用于一种或多种本文公开的目的时基本上不改变的化合物。在有些实施方式中,稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保存至少一周时基本上不改变者。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即不分支)或支链的、取代或未取代的烃链,它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元,或者表示单环、二环或三环烃,它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元,但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族基团”或“环烷基”),它与分子其余部分具有单一的连接点。除非另外说明,脂族基团具有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中,脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中,脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中,脂族基团含有1-6个脂族碳原子,在其他实施方式中,脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中,“环脂族基团”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或者二环或三环C8-C12烃,它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元,但是不是芳族的,它具有与分子其余部分单一的连接点,其中所述二环环系中任意单独的环具有3-7个成员。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物,例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文所用的术语“杂脂族基团”表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、分支或不分支的、环状或无环的,包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系,其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中,“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员,其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子,该系统中每个环含有3至7个环成员。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式;杂环的任意碱性氮或可取代氮的季铵化形式,例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和”意味着某一部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基,通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子连接于主体碳链。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基,视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示单环、二环和三环环系,具有总计五至十四个环成员,其中该系统中至少一个环是芳族的,并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。
单独或者作为更大部分例如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示单环、二环和三环环系,具有总计五至十四个环成员,其中该系统中至少一个环是芳族的,该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子,并且该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基选自卤素、-Ro、-ORo、-SRo、可选被Ro取代的苯基(Ph)、可选被Ro取代的-O(Ph)、可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被Ro取代的-CH=CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoC(S)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、-NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)N(Ro)2、-O(S)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-C(O)N(ORo)Ro、C(NORo)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)3Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-N(ORo)Ro、-C(=NH)-N(Ro)2、-P(O)Ro、-PO(Ro)2、-OPO(Ro)2、-(CH2)0-2NHC(O)Ro,其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph),或者尽管有如上定义,在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环,具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
Ro的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-C4脂族基团)、N(C1-C4脂族基团)2、卤素、C1-C4脂族基团、OH、O(C1-C4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-C4脂族基团)、O(卤代C1-C4脂族基团)或卤代C1-C4脂族基团,其中Ro的每个上述C1-C4脂族基团是未取代的。
脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。除非上文和本文另有定义,脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上文关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些,并且另外包括下列基团:=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(烷基)、=NNHSO2(烷基)或=NR*,其中每个R*独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团。
除非上文和本文另有定义,非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(=S)N(R+1)2、-C(=NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+;其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH=CH(Ph)、或者具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环,或者尽管有如上定义,在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环,具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自-NH2、-NH(C1-C4脂族基团)、-N(C1-C4脂族基团)2、卤素、C1-C4脂族基团、-OH、-O(C1-C4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C4脂族基团)、-O(卤代C1-C4脂族基团)或卤代C1-C4脂族基团,其中R+的每个上述C1-C4脂族基团是未取代的。
术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链,它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元,并且与分子其余部分具有两个连接点。
如上文所述,在有些实施方式中,两次独立出现的Ro(或者R+、R、R’或任意其他在本文中有类似定义的变量)与它们所结合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环,具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
两次独立出现的Ro(或者R+、R、R’或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列:a)两次独立出现的Ro(或者R+、R、R’或任意其他在本文中有类似定义的变量)键合于同一原子,并且与该原子一起构成一个环,例如N(Ro)2,其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基;和b)两次独立出现的Ro(或者R+、R、R’或任意其他在本文中有类似定义的变量)键合于不同原子,并且与这些原子一起构成一个环,例如
其中苯基被两次出现的ORo取代,这两次出现的Ro与它们所结合的氧原子一起构成稠合的6元含氧环:
将被理解的是,两次独立出现的Ro(或者R+、R、R’或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起可以构成多种其他环,上述详细实例不打算是限制性的。
除非另有规定,本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式;例如每一不对称中心的R与S构型,(Z)与(E)双键异构体,和(Z)与(E)构象异构体。因此,这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非有相反规定,本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外,除非有相反规定,本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如,除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
本文所用的术语“ABC-转运蛋白”表示包含至少一个结合结构域的ABC-转运蛋白或其片段,其中所述蛋白质或其片段是体内或体外存在的。本文所用的术语“结合结构域”表示ABC-转运蛋白上能够与调控剂结合的结构域。例如参见Hwang,T.C.et al.,J.Gen.Physiol.(1998):111(3),477-90。
本文所用的术语“CFTR”表示囊性纤维化病跨膜调节剂或其有其调节剂活性的部分或完整突变体,包括但不限于ΔF508-CFTR和G551DCFTR(例如参见
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/关于CFTR突变)。
本文所用的术语“调控”表示增加或减少可测定的量。
3、示范性化合物的说明:
正如上文一般描述的,就本发明化合物而言,X是O或S,且提供式I-A或I-B化合物:
正如上文一般描述的,Z是一条键或者可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-或-CO-代替。在某些示范性实施方式中,Z是-[C(R5)2]n-,其中n是0、1、2或3,每次出现的R5独立地是卤素、CN、NO2或-YR,其中Y是一条键或者是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中Y的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-代替。在其他示范性实施方式中,Z是-[C(R5)2]nO-,其中n是0、1、2或3,每次出现的R5独立地是卤素、CN、NO2或-YR,其中Y是一条键或者是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中Y的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-代替。在其他示范性实施方式中,Z是-[C(R5)2]nS-,其中n是1、2或3,每次出现的R5独立地是卤素、CN、NO2或-YR,其中Y是一条键或者是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中Y的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-代替。
在某些其他实施方式中,Z是一条键。在其他实施方式中,Z是-C(R5)2-。
在某些实施方式中,Z是-CH2-或-CH2-CH2-。在有些实施方式中,Z是-CH2-。
正如上文一般描述的,R1是氢,或者是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中R1可选地在一个或多个碳或氮原子上被x次独立出现的-QRx取代,其中x是0-5。在有些实施方式中,R1是氢。在其他实施方式中,R1选自下列基团之一:
在有些实施方式中,R1是环a、b、c、d、m、n、o、ee、gg或pp之一。在其他实施方式中,R1是环a。在某些其他实施方式中,R1是环gg。
将被领会到的是,正如上文一般描述的,R1可选地在一个或多个碳或氮原子上被x次独立出现的-QRx取代,其中x是0-5,Q是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中Q的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,每次出现的Rx独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-QRx是=O、=S或=NR’。在某些实施方式中,x是0、1、2或3,且Q是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rx是R’或卤素。在其他实施方式中,x是0、1、2或3,且每次出现的QRx、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
正如上文一般描述的,R2是卤素、-CF3、-CN、-NO2或-TqR。在某些实施方式中,R2是TqR,其中T是一条键或者是C1-C4亚烷基链,其中T的一个或两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONR-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-O-、-S-或-NR代替。在其他优选的实施方式中,R2是氢或者是可选被取代的C1-C4烷基。在其他优选的实施方式中,R2是氢、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2OR、-(CH2)2OR、-(CH2)3OR、-CH2N(R)2、-(CH2)2N(R)2、-(CH2)3N(R)2、-CH2NRCOR、-(CH2)2NRCOR或-(CH2)3NRCOR。
正如上文一般描述的,R3是UmR’,且R4是VpCy1,其中m、p、U、V和Cy1是如上和本文所一般定义的;或者R3和R4与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有下列结构:
其中r是0、1或2,X3、X4或X5之一是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1,其他X3、X4或X5是CHR’或NR’,每次出现的X1、当存在时和X2各自独立地是C(R’)2、-CO-或-CS-。
在通式I、I-A或I-B化合物的某些实施方式中,R3是UmR’,且R4是VpCy1。在有些实施方式中,R3是氢。在其他实施方式中,R3是可选被取代的C1-C4烷基。在其他实施方式中,R3是UmR’,其中m是1,且U是-CH2-,且R’是5-或6-元可选被取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在某些示范性实施方式中,R’是可选被取代的苯基或吡啶基。在有些实施方式中,p是1,且V是-CH2C(R6)2-或-C(R6)2-,其中每次出现的R6独立地是卤素、CN、NO2或-YR,其中Y是一条键或者是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中Y的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-代替,或者在同一碳原子上两次出现的R6一起构成可选被取代的具有0-3个杂原子的3-6元螺环。在某些实施方式中,R6是氢、甲基,或者在同一碳原子上两次出现的R6一起构成可选被取代的3-6元螺环,具有0、1或2个选自氮、氧或硫的杂原子。在其他实施方式中,p是0,且R4是Cy1。
在其他实施方式中,R3和R4与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有下列结构:
其中r是0、1或2,X3、X4或X5之一是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1,且其他X3、X4或X5是CHR’或NR’,每次出现的X1、当存在时和X2各自独立地是C(R’)2、-CO-或-CS-。在某些实施方式中,r是1,X1、X2、X3和X5各自是CH2,X4是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1。在某些其他实施方式中,p是1,且V是SO2、-NRSO2、CO或NRCO。在其他实施方式中,X4是N-Vp-Cy1,p是1,且V是SO2或CO。
正如上文一般描述的,Cy1是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中Cy1可选地在一个或多个碳或氮原子上被y次独立出现的-WRw取代,其中y是0-5,W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的Rw独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRw是=O、=S或=NR’。
在某些实施方式中,Cy1选自下列环之一:
将被领会到的是,正如上文一般描述的,Cy1可选地在一个或多个碳或氮原子上被y次独立出现的-WRw取代,其中y是0-5,W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,每次出现的Rw独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRw是=O、=S或=NR’。在某些实施方式中,y是0、1、2或3,且W是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2、CO2或CO代替,且Rw是R’或卤素。在其他实施方式中,y是0、1、2或3,每次出现的WRw、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
除了上述化合物和子集以外,某些其他化合物也是相关的。
例如,在某些实施方式中,Z是CH2,R2和R3各自是氢,且R4是VpCy1,其中p是1,且V是-CH2C(R6)2,该化合物具有通式II:
其中R1、X、R6和Cy1是如上一般性和本文子集所定义的。正如上文一般描述的,X是S或O,提供式II-A或II-B化合物:
在有些实施方式中,就通式II、II-A或II-B化合物而言,R1选自下列基团之一:
在其他实施方式中,R1是环a、b、c、d、m、n、o、ee、gg或pp之一。在其他实施方式中,R1是环a。在某些其他实施方式中,R1是环gg。
在某些实施方式中,就式II、II-A或II-B化合物而言,x是0、1、2或3,且Q是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rx是R’或卤素。在其他实施方式中,x是0、1、2或3,每次出现的QRx、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
在其他实施方式中,就通式II、II-A或II-B化合物而言,R6是氢、甲基,或者在同一碳原子上两次出现的R6一起构成可选被取代的3-6元螺环,具有0、1或2个选自氮、氧或硫的杂原子。
在某些实施方式中,就通式II、II-A或II-B化合物而言,Cy1选自下列环之一:
在某些实施方式中,就式II、II-A或II-B化合物而言,y是0-5,W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的Rw独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRw是=O、=S或=NR’。在某些实施方式中,y是0、1、2或3,且W是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rw是R’或卤素。在其他实施方式中,y是0、1、2或3,且每次出现的WRw、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OPh、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
在其他实施方式中,Z是一条键,R1是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子;R2是氢;R3是UmR’,其中m是0或1,和U、当存在时是-CH2-,且R’是5-或6-元可选被取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子;且R4是-CH2Cy1,提供式III化合物:
其中R1、X、U、m、R’和Cy1是如上一般性和本文子集所定义的。
正如上文一般描述的,X是S或O,且提供式III-A或III-B化合物:
在有些实施方式中,就通式III、III-A或III-B化合物而言,R1选自下列基团之一:
在其他实施方式中,R1是环a、b、c、d、m、n、o、ee、gg或pp之一。在其他实施方式中,R1是环a。在某些其他实施方式中,R1是环gg。
在某些实施方式中,就式III、III-A或III-B化合物而言,x是0、1、2或3,且Q是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rx是R’或卤素。在其他实施方式中,x是0、1、2或3,且每次出现的QRx、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
正如上文一般描述的,就式III化合物而言,R3是UmR’,其中m是0或1,和U、当存在时是-CH2-,且R’是5-或6-元可选被取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在某些实施方式中,R’是可选被取代的苯基或吡啶基。
在某些实施方式中,就通式III、III-A或III-B化合物而言,Cy1选自下列环之一:
在某些实施方式中,就式III、III-A或III-B化合物而言,y是0-5,W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的Rw独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRw是=O、=S或=NR’。在某些实施方式中,y是0、1、2或3,且W是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rw是R’或卤素。在其他实施方式中,y是0、1、2或3,每次出现的WRw、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
在其他实施方式中,Z-R1是-CH3;R2是氢;R3是UmR’,其中m是0或1,和U、当存在时是-CH2-,R’是5-或6-元可选被取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子;且R4是-CH2Cy1,提供式IV化合物:
其中X、U、m、R’和Cy1是如上一般性和本文子集所定义的。正如上文一般描述的,X是S或O,提供式IV-A或IV-B化合物:
正如上文一般描述的,就式IV化合物而言,R3是UmR’,其中m是0或1,和U、当存在时是-CH2-,且R’是5-或6-元可选被取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在某些实施方式中,R’是可选被取代的苯基或吡啶基。
在某些实施方式中,就通式IV、IV-A或IV-B化合物而言,Cy1选自下列环之一:
在某些实施方式中,就式IV、IV-A或IV-B化合物而言,y是0-5,W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的Rw独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRw是=O、=S或=NR’。在某些实施方式中,y是0、1、2或3,且W是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rw是R’或卤素。在其他实施方式中,y是0、1、2或3,且每次出现的WRw、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
在其他实施方式中,Z是-CH2-;且R3和R4与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有下列结构:
其中r是0、1或2,X3、X4或X5之一是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1,其他X3、X4或X5是CHR’或NR’,每次出现的X1、当存在时和X2各自独立地是C(R’)2、-CO-或-CS-,提供式V化合物:
其中R1、X、R2、X1、X2、X3、X4、X5和r是如上一般性和本文子集所定义的。
正如上文一般描述的,X是S或O,提供式V-A或V-B化合物:
在有些实施方式中,就通式V、V-A或V-B化合物而言,R1选自下列基团之一:
在其他实施方式中,R1是环a、b、c、d、m、n、o、ee、gg或pp之一。在其他实施方式中,R1是环a。在某些其他实施方式中,R1是环gg。
在某些实施方式中,就式V、V-A或V-B化合物而言,x是0、1、2或3,且Q是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rx是R’或卤素。在其他实施方式中,x是0、1、2或3,且每次出现的QRx、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
在某些实施方式中,就通式V、V-A或V-B化合物而言,r是1,X1、X2、X3和X5各自是CH2,且X4是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1。在某些其他实施方式中,p是1,且V是SO2、-NRSO2、CO或NRCO。在其他实施方式中,X4是N-Vp-Cy1,p是1,且V是SO2或CO。在其他实施方式中,就通式V-A或V-B化合物而言,X4是N-Vp-Cy1,p是1,且V是SO2。
在某些实施方式中,就通式V、V-A或V-B化合物而言,Cy1选自下列环之一:
在某些实施方式中,就通式V、V-A或V-B化合物而言,y是0-5,W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的Rw独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRw是=O、=S或=NR’。在某些实施方式中,y是0、1、2或3,且W是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rw是R’或卤素。在其他实施方式中,y是0、1、2或3,且每次出现的WRw、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
在另一种实施方式中,本发明提供式VI化合物:
其中:
环A是具有至多3个选自O、S或NR的杂原子的3-7元环;
R、R1、Z、X和Cy1是如上所定义的。
正如上文一般描述的,X是S或O,且提供式VI-A或VI-B化合物:
在一种实施方式中,环A是3-7元环烷基环。在另一种实施方式中,环A是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在某些实施方式中,环A是环戊基或环己基。
在另一种实施方式中,环A具有一个氧环杂原子。或者,环A具有一个硫环杂原子。或者,环A具有一个氮环杂原子。优选地,(NR中的)R是氢。
在有些实施方式中,就通式VI、VI-A或VI-B化合物而言,R1选自下列基团之一:
在其他实施方式中,R1是环a、b、c、d、m、n、o、ee或pp之一。在其他实施方式中,R1是苯基(环a)。
在某些实施方式中,就式VI、VI-A或VI-B化合物而言,x是0、1、2或3,且Q是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rx是R’或卤素。在其他实施方式中,x是0、1、2或3,且每次出现的QRx、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OPh3、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
在某些实施方式中,就通式VI、VI-A或VI-B化合物而言,Cy1选自下列环之一:
在一种实施方式中,Cy1是上述环i或环xxxiii。
在某些实施方式中,就通式VI、VI-A或VI-B化合物而言,y是0-5,W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的Rw独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRw是=O、=S或=NR’。在某些实施方式中,y是0、1、2或3,且W是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rw是R’或卤素。在其他实施方式中,y是0、1、2或3,且每次出现的WRw、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
在一种实施方式中,Z是-CH2-或-CH2-CH2-。或者,Z是-CH2-。
在另一种实施方式中,R1是可选被至多三个取代基取代的苯基,所述取代基选自-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
式I化合物的代表性实例如下表1所述。
表1:式I化合物的实例
4、一般合成方法:
本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法加以制备,正如下列一般流程和后面制备例所阐述的。
下列流程I和II描绘噻唑和唑原料的合成,其中Z是-CH2-,且R1是可选被取代的苯基。
流程I
流程II
参考文献:
Org.Lett.,2000,2(8),1165-1168;A.J.Phillips et al.
Chem Pharm Bull,1986,34(7),2851;K.Meguro et al.
流程III:
流程III描绘偶联噻唑或唑原料(正如上文一般描绘的)与适当的胺的一般反应条件,生成如式I化合物所一般代表的噻唑或唑酰胺。
流程III
尽管上文和本文描绘和描述某些示范性实施方式,不过将被领会到的是,使用适当的原料,借助本领域普通技术人员普遍可用的方法,可以按照上文一般描述的方法制备本发明化合物。
5、用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
正如上文所讨论的,本发明提供可用作ABC-转运蛋白调控剂、因而可用于治疗下列疾病、障碍或病症的化合物,例如囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo Hurler、分泌性腹泻或囊性肾病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。
因此,在本发明的另一方面,提供了药学上可接受的组合物,其中这些组合物包含任意上述化合物,并且可选地包含药学上可接受的载体、助剂或媒介。在某些实施方式中,这些组合物可选地进一步包含一种或多种其他治疗剂。
也将被领会到的是,某些本发明化合物可以以游离形式存在供治疗,或者适当地为其药学上可接受的衍生物。按照本发明,药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐或者任意其他加合物或衍生物,一旦对需要的患者给药,即能够直接或间接提供如本文另处所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐,在合理的医学判断范围内,它们适合用于与人体和低等动物组织接触,没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等,并且与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐,一旦对接受者给药,即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如,S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐,引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例有与无机酸或有机酸生成的氨基盐,无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸,有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸,或者采用本领域所用的其他方法,例如离子交换。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油可溶性或可分散性产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等的盐。在适当时,其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐,利用抗衡离子生成,例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
正如上文所描述的,本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或媒介,本文所用的它们包括任意和所有的溶剂、稀释剂或其他适合于所需特定剂型的液体媒介、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开过各种用于配制药学上可接受的组合物的载体及其已知的制备技术。除了任意常规载体介质与本发明化合物不相容以外,例如产生任何不需要的生物学效应或者以有害方式影响药学上可接受的组合物中的任何其他组分,其用途也为本发明所关注。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉碎的黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(例如可可脂和栓剂用蜡)、油类(例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯类(例如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇和磷酸盐缓冲溶液,以及其他无毒的相容性润滑剂,例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁,以及根据制剂人员的判断,在组合物还可以含有着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂与香料、防腐剂和抗氧化剂。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
在另一方面,本发明提供治疗牵涉有ABC-转运蛋白活性的病症、疾病或障碍的方法。在某些实施方式中,本发明提供治疗牵涉有ABC-转运蛋白活性缺陷的病症、疾病或障碍的方法,该方法包括对需要的受治疗者、优选哺乳动物给予包含式I化合物的组合物。
在某些优选的实施方式中,本发明提供治疗囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo Hurler、分泌性腹泻或囊性肾病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病的方法,包含对所述哺乳动物给予有效量的包含式I化合物或上述其优选实施方式的组合物的步骤。
按照替代的优选实施方式,本发明提供治疗囊性纤维化病的方法,包含对所述哺乳动物给予有效量的一种组合物的步骤,所述组合物包含如上所述的式(I)化合物或其优选的实施方式。
按照本发明,化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗一种或多种下列疾病或者减轻其严重性而言有效的量:囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo Hurler、分泌性腹泻或囊性肾病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。
根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗一种或多种下列疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径给药:囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo Hurler、分泌性腹泻或囊性肾病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。所需精确量将因受治疗者而异,这依赖于受治疗者的品种、年龄与一般条件、感染的严重性、特定的药物、其给药方式等。本发明化合物优选地配制在剂量单元形式中,以有利于给药和剂量的一致性。本文所用的措辞“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元,对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是,本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素,包括所治疗的病症和病症的严重性;所采用的具体化合物的活性;所采用的具体组合物;患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率;治疗的持续时间;与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物;和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物,优选哺乳动物,最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药,这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中,本发明化合物可以被口服或肠胃外给药,剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重,一天一次或多次,以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外,液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其他溶剂,增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯,和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外,口服组合物也可以包括助剂,例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂,可以按照已知技术配制可注射制备物,例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外,常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此,可以采用任何温和的固定油,包括合成的单-或二-甘油酯。另外,在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸,例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌,例如通过细菌截留性滤器过滤,或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂,可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用,经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率,后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。或者,将化合物溶解或悬浮在油类载体中,实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的,在生物可降解的聚合物中,例如聚交酯(polyactide)-聚乙醇酸交酯,生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性,可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂,它们可以这样制备,将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合,例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡,它们在环境温度下是固体,但是在体温下是液体,因此在直肠或阴道腔中融化,释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中,将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合,例如柠檬酸钠或磷酸二钙,和/或a)填充剂或增容剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸,b)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶,c)润湿剂,例如甘油,d)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠,e)溶解迟延剂,例如石蜡,f)吸收促进剂,例如季铵化合物,g)湿润剂,例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯,h)吸收剂,例如高岭土和膨润土,和i)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下,该剂型也可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂,胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳,例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂,也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物,可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂,胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式,其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳,例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中,可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合,例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下,这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质,例如压片润滑剂和其他压片助剂,例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下,剂型也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂,也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物,可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合,根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外,本发明涵盖透皮贴剂的使用,它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
正如上文一般描述的,本发明化合物可用作ABC-转运蛋白调控剂。因而,不希望局限于任意特定理论,化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性,其中在该疾病、病症或障碍中牵涉有ABC-转运蛋白活性过高或无活性。当在特定疾病、病症或障碍中牵涉有ABC-转运蛋白活性过高或无活性时,该疾病、病症或障碍也可以被称为“ABC-转运蛋白-介导的疾病、病症或障碍”。因此,在另一方面,本发明提供治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性的方法,其中在该疾病状态中牵涉有ABC-转运蛋白活性过高或无活性。
在本发明中用作ABC-转运蛋白调控剂的化合物的活性可以按照本领域和本文实施例所一般描述的方法加以测定。
也将被领会到的是,本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中,也就是说,化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到的是,所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如,本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药),或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的,在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的其他治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。
其他治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地,其他治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50%至100%。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中,例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、斯坦特氏印模和导管。因此,本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物,其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物,和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面,本发明包括涂有组合物的可植入装置,所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物,和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料,例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖,以赋予组合物的控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中调控ABC-转运蛋白活性(例如体外或体内),该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物;从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料;和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。
在生物样品中调控ABC-转运蛋白活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于ABC-转运蛋白在生物学与病理学现象中的研究;和新型ABC-转运蛋白调控剂的对比评价。
在另一种实施方式中,提供了体外或体内调控阴离子通道活性的方法,包括使所述通道与式(I)化合物接触的步骤。在优选的实施方式中,该阴离子通道是氯离子通道或碳酸氢根通道。在其他优选的实施方式中,该阴离子通道是氯离子通道。
按照另一种实施方式,本发明提供增加细胞膜中功能性ABC-转运蛋白数量的方法,包括使所述细胞与式(I)化合物接触的步骤。本文所用的术语“功能性ABC-转运蛋白”表示能够有转运活性的ABC-转运蛋白。在优选的实施方式中,所述功能性ABC-转运蛋白是CFTR。
按照另一种优选的实施方式,通过测定跨膜电压电位来测定ABC-转运蛋白的活性。测定生物样品中跨膜电压电位的手段可以采用本领域的任意已知方法,例如光学膜电位测定法或其他电生理学方法。
光学膜电位测定法采用如Gonzalez和Tsien所述的电压-敏感性FRET传感器(参见,Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltagesensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells″
Biophys J 69(4):1272-80,and Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators of cell membrane potentialthat use fluorescence resonance energy transfer″
Chem Biol 4(4):269-77)与测定荧光变化的仪器的组合,例如电压/离子探针读数器(VIPR)(参见,Gonzalez,J.E.,K.Oades,et al.(1999)″Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets″
Drug Discov Today 4(9):431-439)。
这些电压敏感性测定法基于膜溶性、电压敏感性染剂DiSBAC2(3)与荧光磷脂CC2-DMPE之间荧光共振能量转移(FRET)的变化,所述荧光磷脂连接于质膜的外部小叶,充当FRET供体。膜电位(Vm)的变化导致带负电的DiSBAC2(3)跨越质膜重新分布,从CC2-DMPE转移的能量相应地改变。荧光发射的变化可以利用VIPRTM II监测,它是一种整合的液体处理器和荧光检测器,被设计用来在96-或384-孔微量滴定平板中进行基于细胞的筛选。
在另一方面,本发明提供试剂盒,用于体外或体内测定生物样品中ABC-转运蛋白或其片段的活性,包含:
(i)包含式(I)化合物的组合物;和
(ii)关于下列内容的指导:
a)使该组合物与该生物样品接触;
b)测定所述ABC-转运蛋白或其片段的活性。
在一种实施方式中,试剂盒进一步包含关于下列内容的指导:
a)使另外组合物与该生物样品接触;
b)测定在所述另外化合物存在下的所述ABC-转运蛋白或其片段的活性;和
c)比较在另外化合物存在下的ABC-转运蛋白活性与在式(I)组合物存在下的ABC-转运蛋白强度。
在优选的实施方式中,试剂盒用于测定CFTR的强度。
为了可以更加充分地理解本文所述发明,提供下列实施例。应当理解,这些实施例仅供说明,不以任何方式被解释为限制本发明。
实施例
A)某些示范性本发明化合物的制备:
一般实验工艺:
酰胺的制备:如果适当的酰氯是商业上可获得的,将其加入到一当量适当的仲胺在含有两当量三乙胺的少量1,4-二烷中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤,蒸发至干。粗产物经过反相制备型质量-定向液相色谱/质谱纯化。
如果适当的酰氯不是商业上可获得的,将适当的羧酸加入到一当量适当的胺在含有两当量三乙胺的少量乙腈中的溶液中。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU,1.2eq.),将反应搅拌过夜。粗产物然后经过反相制备型质量-定向液相色谱/质谱纯化。
具体实例:
总论:所有试剂和溶剂直接使用,无需进一步纯化。薄层色谱是在玻璃背板硅胶60平板上进行的,预先涂有来自EM Science的荧光染剂。质谱是按阳性模式在PE SCIEX EX150质谱计上进行的。根据所观测的总离子电流和220nm与254nm下的紫外吸收测定纯度。
胺的制备:
C-[1-(3,4-二甲氧基-苯基)-环戊基]-甲基胺:在250mL圆底烧瓶中,将(3,4-二甲氧基-苯基)-乙腈(5.00g,28.2mmol)溶于60mL无水四氢呋喃。缓慢加入氢化钠(2.03g,84.6mmol),将反应混合物升温至50-60℃。然后加入1,4-二氯丁烷(4.30g,33.9mmol),将反应混合物加热至回流达16小时。加入另外一份1,4-二氯丁烷(4.30g,33.9mmol),将反应混合物回流另外24小时。将反应混合物冷却至室温,用缓慢加入的甲醇猝灭。将反应混合物蒸发至干,经过硅胶柱色谱纯化,得到淡黄色油(1.61g,6.98mmol,24.8%)。将所得1-(3,4-二甲氧基-苯基)-环戊烷甲腈(363mg,1.57mmol)溶于无水乙醚(4mL),在氮气氛下冷却至0℃。缓慢加入氢化铝锂(1.57mL,1M乙醚溶液),使反应混合物升温至室温,搅拌16小时。用缓慢加入的甲醇猝灭反应混合物。将反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤,分离,蒸发至干,得到无色的油(356mg,1.38mmol,87.9%)。ESI-MS m/z计算值235.3,实测值236.2(M+1)+。保留时间1.64分钟。
酰胺的制备:
2-(4-甲氧基-苄基)-噻唑-4-羧酸[1-(3,4-二甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-酰胺:将2-(4-甲氧基-苄基)-噻唑-4-羧酸(101mg,0.405mmol)和C-[1-(3,4-二甲氧基-苯基)-环戊基]-甲基胺(96.5mg,0.410mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL,0.600mmol)的乙腈(2mL)。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(171mg,0.450mmol),将溶液搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干,经过硅胶柱色谱纯化,使用含5-30%乙酸乙酯的己烷梯度洗脱。合并纯的级分,蒸发至干,得到黄色固体(84.0mg,0.180mmol,43.9%)。ESI-MS m/z计算值466.6,实测值467.2(M+1)+。保留时间8.32分钟。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ1.68-2.07(m,8H),3.50(d,J=6.3Hz,2H),3.82(s,9H),4.20(s,2H),6.83-7.29(m,8H),7.87(s,1H)。
2-苄基-噻唑-4-羧酸[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺:将Rink酰胺树脂(0.627g,0.752mmol,1.20mmol/g)悬浮在4mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,溶胀10分钟。然后向反应混合物加入苯乙酸(0.15g,1.1mmol)和三乙胺(0.21mL,1.5mmol)。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU,0.46g,1.2mmol),使反应混合物旋转2小时,过滤,用DMF和二氯甲烷洗涤。然后将树脂悬浮在5mL甲苯中,向该悬液加入2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson试剂,0.93g,2.3mmol)。然后使反应混合物在65℃下旋转2小时,过滤,用DMF和二氯甲烷洗涤。然后使树脂(0.50g,0.60mmol)在5mL四氢呋喃中溶胀10分钟,向反应混合物加入溴丙酮酸(0.060g,0.36mmol)。然后将混合物在135℃下用微波照射20分钟,继之以过滤,得到粗的2-苄基-噻唑-4-羧酸。MS m/z计算值219.0,实测值(ESI)220.2(M+H+)。保留时间2.38分钟。
将粗的酸溶于含有三乙胺(0.0836mL,0.600mmol)和2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基胺(0.0332mL,0.200mmol)的2mL乙腈。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.0836g,0.220mmol),将溶液搅拌16小时。反应混合物然后经过反相制备型液相色谱纯化,得到无色的油(0.011g,0.029mmol,4.8%)。MS m/z计算值382.1,实测值(ESI)383.2(M+H+)。保留时间2.97分钟。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ2.85(t,J=7.0Hz,2H),3.53-3.65(m,2H),3.78(s,3H),3.80(s,3H),4.33(s,2H),6.78-6.91(m,3H),7.29-7.42(m,5H),7.52(s,1H),7.92(s,1H)。
2-(4-甲氧基-苄基)-唑-4-羧酸[1-(3,4-二甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-酰胺:
3-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-丙酸甲基酯:在0℃下,向DL-丝氨酸HCl(2.0g,12.8mmol)的二氯甲烷(10mL)悬液滴加三乙胺(3.58mL,25.7mmol)和(4-甲氧基苯基)-乙酰氯(1.96mL,12.8mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤,分离,蒸发至干,经过柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯25至100%)。分离3-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-丙酸甲基酯,为白色固体(2g,58%)。ESI-MS m/z计算值267.3,实测值268.2(M+1)+。保留时间1.83分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(s,2H),3.78(s,3H),3.83(s,3H),3.93(qd,J=14.6和4.0Hz,2H),4.66(m,1H),6.40(m,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.23(d,J=8.7Hz,2H)。
2-(4-甲氧基-苄基)-唑-4-羧酸甲基酯:将DAST(二乙氨基三氟化硫)加入到冷(-78℃)的3-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-丙酸甲基酯(400mg,1.5mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中。在-78℃下搅拌1h后,加入CCl3Br(149μL,1.5mmol)和DBU(226μL,1.5mmol),使反应升温至25℃,在该温度下搅拌12h。将反应倒入饱和NaHCO3水溶液中,两相混合物用DCM萃取。合并有机萃取液,用MgSO4干燥,经过柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯25至100%)。分离2-(4-甲氧基-苄基)-唑-4-羧酸甲基酯,为白色固体(80mg,21%)。ESI-MS m/z计算值247.5,实测值248.2(M+1)+。保留时间2.64分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.80(s,3H),3.92(s,3H),4.12(s,2H),6.87(d,J=8.0Hz,2H),7.24(d,J=8.0Hz,2H)。
2-(4-甲氧基-苄基)-唑-4-羧酸:将2-(4-甲氧基-苄基)-唑-4-羧酸甲基酯(40mg,0.16mmol)、甲醇(2mL)与1N NaOH(1mL)的混合物在60℃下加热2小时,在25℃下放置30分钟。用水稀释后,将混合物用2N HCl调节至pH 2,用乙醚萃取。合并有机层,用MgSO4干燥,蒸发至干,得到25mg(66%)2-(4-甲氧基-苄基)-唑-4-羧酸,为白色固体。ESI-MS m/z计算值233.2,实测值234.2(M+1)+。保留时间2.27分钟。
2-(4-甲氧基-苄基)-唑-4-羧酸[1-(3,4-二甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-酰胺:从2-(4-甲氧基-苄基)-唑-4-羧酸(25g,0.1mmol)和[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-甲基]-丙基胺(47mg,0.2mmol)开始,遵照与2-(4-甲氧基-苄基)-噻唑-4-羧酸[1-(3,4-二甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-酰胺的制备相似的工艺,得到酰胺(30mg,66%),为白色固体。ESI-MS m/z计算值450.5,实测值451.2(M+1)+。保留时间3.51分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.68-2.19(m,8H),3.50(d,J=6.3Hz,2H),3.81(s,3H),3.88(s,3H),3.92(s,3H),4.00(s,2H),6.73-6.88(m,6H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),8.07(s,1H)。
借助基本上与上述那些相似的方法制备其他式I化合物。下表2记录了所选择的式I化合物的分析数据。
表2
化合物# | LC-MS(M+1) | LC-RT(分钟) |
6 | 451.20 | 3.60 |
10 | 468.00 | 3.17 |
12 | 502.00 | 3.25 |
13 | 473.00 | 4.84 |
14 | 457.00 | 4.66 |
15 | 454.00 | 4.19 |
16 | 499.00 | 4.25 |
17 | 468.00 | 3.17 |
18 | 468.00 | 3.23 |
19 | 513.20 | 3.16 |
20 | 422.00 | 4.32 |
43 | 423.20 | 3.40 |
44 | 361.00 | 2.91 |
45 | 403.40 | 3.25 |
46 | 417.20 | 3.17 |
47 | 343.00 | 3.53 |
48 | 457.40 | 3.84 |
49 | 424.20 | 2.53 |
50 | 423.20 | 3.55 |
51 | 407.60 | 3.71 |
52 | 437.40 | 3.78 |
53 | 451.40 | 3.64 |
54 | 481.20 | 3.65 |
55 | 471.20 | 3.67 |
56 | 501.20 | 3.67 |
57 | 497.20 | 3.49 |
58 | 437.20 | 3.51 |
59 | 467.40 | 3.63 |
60 | 467.40 | 3.54 |
61 | 497.40 | 3.33 |
62 | 497.40 | 3.55 |
化合物# | LC-MS(M+1) | LC-RT(分钟) |
21 | 377.00 | 4.46 |
22 | 512.00 | 4.57 |
23 | 501.00 | 4.96 |
24 | 560.20 | 4.33 |
25 | 323.00 | 4.14 |
26 | 368.00 | 4.12 |
27 | 354.00 | 3.18 |
28 | 357.00 | 3.90 |
29 | 343.00 | 3.40 |
30 | 479.00 | 4.28 |
31 | 465.40 | 3.52 |
63 | 497.20 | 3.58 |
64 | 451.20 | 3.77 |
65 | 451.40 | 3.76 |
66 | 471.20 | 3.72 |
67 | 505.40 | 3.78 |
68 | 505.40 | 3.80 |
69 | 505.20 | 3.80 |
70 | 527.20 | 3.35 |
71 | 481.40 | 3.50 |
72 | 477.20 | 3.48 |
73 | 526.00 | 3.37 |
74 | 530.20 | 3.62 |
75 | 439.40 | 3.17 |
76 | 483.40 | 2.90 |
77 | 441.20 | 3.25 |
78 | 488.20 | 3.03 |
79 | 492.20 | 3.27 |
80 | 538.20 | 3.32 |
81 | 451.20 | 3.88 |
82 | 443.20 | 3.51 |
化合物# | LC-MS(M+1) | LC-RT(分钟) |
32 | 505.40 | 4.24 |
33 | 489.20 | 4.46 |
34 | 413.20 | 3.62 |
35 | 427.00 | 3.45 |
36 | 467.20 | 4.23 |
37 | 451.20 | 4.42 |
38 | 417.20 | 3.87 |
39 | 431.40 | 3.73 |
40 | 471.20 | 4.46 |
41 | 455.20 | 4.68 |
42 | 437.20 | 3.24 |
83 | 443.40 | 3.51 |
84 | 481.40 | 3.74 |
85 | 475.20 | 4.09 |
86 | 392.00 | 2.28 |
87 | 397.00 | 3.60 |
88 | 391.00 | 3.70 |
89 | 405.20 | 3.84 |
90 | 421.00 | 3.75 |
91 | 427.20 | 3.85 |
92 | 405.20 | 3.87 |
93 | 421.00 | 3.73 |
94 | 425.00 | 3.89 |
95 | 405.40 | 3.87 |
96 | 421.20 | 3.63 |
97 | 425.20 | 3.89 |
98 | 451.00 | 3.81 |
99 | 483.40 | 4.12 |
100 | 481.20 | 4.19 |
B)检测和测定化合物的ΔF508-CFTR调整性质的测定法
I)测定化合物ΔF508-CFTR调控性质的膜电位光学方法
光学膜电位测定法采用如Gonzalez和Tsien所述的电压-敏感性FRET传感器(参见,Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltagesensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells″
Biophys J 69(4):1272-80,and Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators of cell membrane potentialthat use fluorescence resonance energy transfer″
Chem Biol 4(4):269-77)与测定荧光变化的仪器的组合,例如电压/离子探针读数器(VIPR)(参见,Gonzalez,J.E.,K.Oades,等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets″
Drug Discov Today 4(9):431-439)。
这些电压敏感性测定法基于膜溶性、电压敏感性染剂DiSBAC2(3)与荧光磷脂CC2-DMPE之间荧光共振能量转移(FRET)的变化,所述荧光磷脂连接于质膜的外部小叶并充当FRET供体。膜电位(Vm)的变化导致带负电的DiSBAC2(3)跨越质膜重新分布,从CC2-DMPE转移的能量相应地改变。荧光发射的变化可以利用VIPRTMII监测,它是一种整合的液体处理器和荧光检测器,被设计用来在96-或384-孔微量滴定平板中进行基于细胞的筛选。
调整性化合物的鉴别
为了鉴别调整与ΔF508-CFTR有关的运输缺陷的小分子,开发了单加入HTS测定模式。在有或没有(阴性对照)供试化合物的存在下,在37℃下将细胞在无血清的培养基中温育16小时。作为阳性对照,将平板接种在384-孔平板中的细胞在27℃下温育16小时,以“温度-调整”ΔF508-CFTR。随后将细胞用克雷布斯林格氏(Krebs Ringer)溶液冲洗3次,加载电压-敏感性染剂。为了活化ΔF508-CFTR,向每孔加入10μM福司扣林(forskolin)和CFTR强化剂染料木素(20μM)以及无Cl-培养基。无Cl-培养基的加入促进响应于ΔF508-CFTR活化的Cl-流出,使用基于FRET的电压-传感染剂光学监测所致膜的去极化。
强化剂化合物的鉴别
为了鉴别ΔF508-CFTR的强化剂,开发了双加入HTS测定模式。在第一加入期间,向每孔加入含有或没有供试化合物的无Cl-培养基。22秒后,进行含有2-10μM福司扣林的无Cl-培养基的第二加入,以活化ΔF508-CFTR。两次加入后的细胞外Cl-浓度为28mM,这促进响应于ΔF508-CFTR活化的Cl-流出,使用基于FRET的电压-传感染剂光学监测所致膜的去极化。
溶液
温浴溶液#1(mM):NaCl 160,KCl 4.5,CaCl2 2,MgCl2 1,HEPES10,pH 7.4(NaOH)。
无氯温浴溶液:浴溶液#1中的氯化物盐用葡糖酸盐代替。
CC2-DMPE:在DMSO中制成10mM储备溶液,贮存在-20℃下。
DiSBAC2(3):在DMSO中制成10mM储备溶液,贮存在-20℃下。
细胞培养
使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行膜电位的光学测定。在175cm2培养烧瓶中,将细胞维持在37℃下、在5%CO2和90%湿度中、和Dulbecco氏改良Eagle氏培养基中,其中补充有2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、1X NEAA,β-ME、1X青霉素/链霉素(pen/strep)和25mM HEPES。就全部光学测定而言,将细胞按30,000/孔接种在384-孔涂有matrigel的平板中,在37℃下培养2小时,然后在27℃下培养24小时,供强化剂测定。就调整测定而言,在27℃或37℃下将细胞用和不用化合物培养16-24小时。
测定化合物的ΔF508-CFTR调控性质的电生理测定法
1.Ussing室测定法
对表达ΔF508-CFTR的极化上皮细胞进行Ussing室实验,以进一步表征在光学测定法中鉴别的ΔF508-CFTR调控剂。将生长在CostarSnapwell细胞培养插件上的FRTΔF508-CFTR上皮细胞固定在Ussing室内(Physiologic Instruments,Inc.,San Diego,CA),利用电压钳系统(Department of Bioengineering,University of Iowa,IA,and,Physiologic Instruments,Inc.,San Diego,CA)连续使单层短路。施加2mV脉冲测定跨上皮电阻。在这些条件下,FRT上皮表现出4KΩ/cm2或以上的电阻。将溶液维持在27℃,通入空气。利用无细胞插件调整电极偏移电位和流体电阻。在这些条件下,电流反映通过顶端膜中表达的ΔF508-CFTR的Cl-流。利用MP100A-CE界面和AcqKnowledge软件(v3.2.6;BIOPAC Systems,Santa Barbara,CA)获取数字形式的ISC。
调整性化合物的鉴别
典型的方案采用基底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度,对基底外侧膜使用正常的林格氏溶液(ringer),而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠代替(用NaOH滴定至pH 7.4),得到跨越上皮的大幅Cl-浓度梯度。所有实验均是用完整单层进行的。为了充分活化ΔF508-CFTR,施加福司扣林(10μM)和PDE抑制剂IBMX(100μM),继之以加入CFTR强化剂染料木素(50μM)。
正如在其他细胞类型中所观察到的,在低温下温育稳定表达ΔF508-CFTR的FRT细胞会增加CFTR在质膜中的功能密度。为了测定调整性化合物的活性,将细胞与10μM供试化合物在37℃下温育24小时,随后洗涤3次,然后记录。将cAMP-和染料木素-介导的化合物-处理的细胞ISC相对于27℃和37℃对照正常化,以活性百分比表示。与37℃对照相比,细胞用调整性化合物预温育显著增加cAMP-和染料木素-介导的ISC。
强化剂化合物的鉴别
典型的方案采用基底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度,对基底外侧膜使用正常的林格氏溶液,用制霉菌素(360μg/ml)进行渗透化,而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠代替(用NaOH滴定至pH7.4),得到跨越上皮的大幅Cl-浓度梯度。所有实验均是在制霉菌素渗透化后30分钟进行的。向细胞培养插件两侧加入福司扣林(10μM)和所有供试化合物。比较假定的ΔF508-CFTR强化剂与已知强化剂染料木素的功效。
溶液
基底外侧溶液(mM):NaCl(135),CaCl2(1.2),MgCl2(1.2),K2HPO4(2.4),KHPO4(0.6),N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)(10),和葡萄糖(10)。用NaOH滴定溶液至pH 7.4。
顶端溶液(mM):与基底外侧溶液相同,NaCl用葡糖酸钠(135)代替。
细胞培养
使用表达ΔF508-CFTR的Fisher大鼠上皮(FRT)细胞(FRTΔF508-CFTR),对从我们的光学测定法鉴别的假定的ΔF508-CFTR调控剂进行Ussing室实验。在Costar Snapwell细胞培养插件上培养细胞,在37℃下和5%CO2中,在Coon氏改良Ham氏F-12培养基中培养5天,其中补充有5%胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。在用于特征化化合物的强化剂活性之前,将细胞在27℃下温育16-48小时,以调整ΔF508-CFTR。为了测定调整性化合物的活性,在27℃或37℃下将细胞用和不用化合物温育24小时。
2.全细胞记录
利用穿孔-膜片(patch)全细胞记录,监测经过温度和供试化合物调整的稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中的宏观ΔF508-CFTR电流(IΔF508)。简而言之,利用Axopatch 200B膜片钳放大器(AxonInstruments Inc.,Foster City,CA),在室温下进行IΔF508的电压钳记录。在10kHz的取样频率下获取所有记录,在1kHz下低通滤过。吸移管在充满细胞内溶液时具有5-6MΩ的电阻。在这些记录条件下,计算室温下的Cl-逆转电位(ECl)为-28mV。所有记录具有>20GΩ的密封电阻和<15MΩ的串联电阻。利用装有Digidata 1320A/D界面和Clampex8(Axon Instruments Inc.)的PC进行脉冲发生、数据获取和分析。温浴液含有<250μL盐水,利用重力驱动灌注系统连续灌注,速率2ml/min。
调整性化合物的鉴别
为了测定调整性化合物增加质膜中功能性ΔF508-CFTR密度的活性,我们利用上述穿孔-膜片-记录技术测定调整性化合物处理24小时后的电流密度。为了充分活化ΔF508-CFTR,向细胞加入10μM福司扣林和20μM染料木素。在我们的记录条件下,在27℃下温育24小时后的电流密度高于在37℃下温育24小时后的观测值。这些结果与低温温育对质膜中ΔF508-CFTR密度的已知影响是一致的。为了测定调整性化合物对CFTR电流密度的影响,将细胞与10μM供试化合物在37℃下温育24小时,与27℃和37℃对照比较电流密度(活性%)。在记录之前,将细胞用细胞外记录介质洗涤3次,以除去任何剩余的供试化合物。与37℃对照相比,用10μM调整性化合物预温育显著增加cAMP-和染料木素-依赖性电流。
强化剂化合物的鉴别
也利用穿孔-膜片-记录技术研究了ΔF508-CFTR强化剂增加稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中宏观ΔF508-CFTR Cl-电流(IΔF508)的能力。从光学测定法鉴别的强化剂引起IΔF508的剂量-依赖性增加,效力和功效与光学测定法中观测到的相似。在所有所检查的细胞中,强化剂施加之前和期间的反向电位为-30mV左右,它是所计算的ECl(-28mV)。
溶液
细胞内溶液(mM):Cs-天冬氨酸盐(90),CsCl(50),MgCl2(1),HEPES(10)和240μg/ml两性霉素-B(用CsOH调节pH至7.35)。
细胞外溶液(mM):N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl(150),MgCl2(2),CaCl2(2),HEPES(10)(用HCl调节pH至7.35)。
细胞培养
使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行全细胞记录。在175cm2培养烧瓶中,将细胞维持在37℃下、在5%CO2和90%湿度中、和Dulbecco氏改良Eagle氏培养基中,其中补充有2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、1X NEAA,β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES。就全细胞记录而言,将2,500-5,000个细胞接种在涂有聚-L-赖氨酸的玻璃盖玻片上,在27℃下培养24-48小时,然后用于测试强化剂活性;用或不用调整性化合物在37℃下温育,用于测定调整剂的活性。
3.单通道记录
利用所切除的内侧外翻膜片观察在NIH3T3细胞中稳定表达的经过温度调整的ΔF508-CFTR的单通道活性和强化剂化合物的活性。简而言之,利用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc.),在室温下进行单通道活性的电压钳记录。在10kHz的取样频率下获取所有记录,在400Hz下低通滤过。膜片吸移管由Corning Kovar Sealing#7052玻璃(World Precision Instruments,Inc.,Sarasota,FL)制成,在充满细胞外溶液时具有5-8MΩ的电阻。在切除后加入1mMMg-ATP和75nM cAMP-依赖性蛋白激酶催化性亚单位(PKA;PromegaCorp.Madison,WI),活化ΔF508-CFTR。通道活动稳定后,利用重力驱动微量灌注系统灌注膜片。将流入物置于膜片附近,导致1-2秒内溶液交换完全。为了维持迅速灌注期间的ΔF508-CFTR活性,向温浴溶液加入非特异性磷酸酶抑制剂F-(10mM NaF)。在这些记录条件下,通道活性在整个膜片记录期间(长达60分钟)保持恒定。由正电荷从细胞内溶液向细胞外溶液移动(阴离子以相反方向移动)所产生的电流以正电流显示。吸移管电位(Vp)维持在80mV。
从含有≤2个活动通道的膜片分析通道活动。在实验过程期间同时开放的最大数量决定了活动通道的数量。为了测定单通道电流幅度,在100Hz下“离线”过滤从120秒ΔF508-CFTR活性记录的数据,然后用于构建全点幅度直方图,利用Bio-Patch分析软件(Bio-Logic Comp.France)带入多高斯函数。从120秒通道活性测定总微观电流和开放概率(P0)。P0是利用Bio-Patch软件或者从P0=I/i(N)关系式确定的,其中I=平均电流,i=单通道电流幅度,且N=膜片中活动通道的数量。
溶液
细胞外溶液(mM):NMDG(150),天冬氨酸(150),CaCl2(5),MgCl2(2)和HEPES(10)(用Tris碱调节pH至7.35)。
细胞内溶液(mM):NMDG-Cl(150),MgCl2(2),EGTA(5),TES(10)和Tris碱(14)(用HCl调节pH至7.35)。
细胞培养
使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行切除膜片钳记录。在175cm2培养烧瓶中,将细胞维持在37℃下、在5%CO2和90%湿度中、和Dulbecco氏改良Eagle培养基中,其中补充有2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、1X NEAA,β-ME、1X青霉素/链霉素和25mMHEPES。就单通道记录而言,使用前将2,500-5,000个细胞接种在涂有聚-L-赖氨酸的玻璃盖玻片上,在27℃下培养24-48小时。
本发明化合物可用作ATP结合弹夹转运蛋白、确切为CFTR的调控剂。在有些实施方式中,某些表1化合物表现大于30%的相对调控功效。
Claims (89)
1、调控ABC转运蛋白活性的方法,包括使所述ABC转运蛋白与式(I)化合物
或其药学上可接受的盐接触的步骤,其中:
X是O或S;
R1是氢,或者是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中R1可选地在一个或多个碳或氮原子上被x次独立出现的-QRx取代,其中x是0-5,Q是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中Q的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的Rx独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-QRx是=O、=S或=NR’;
Z是一条键或者是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-SO2-或-CO-代替;
每次出现的R独立地是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团;且每次出现的R’独立地是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子;或者R和R’、两次出现的R或两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环,具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子;
R2是卤素、-CF3、-CN、-NO2或-TqR;
R3是UmR’;且R4是VpCy1;
其中m、p和q各自独立地是0或1;且U、V和T各自独立地是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替;
Cy1是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中Cy1可选地在一个或多个碳或氮原子上被y次独立出现的-WRW取代,其中y是0-5,W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的RW独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRW是=O、=S或=NR’;或者
R3和R4与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有下列结构:
其中r是0、1或2,X3、X4或X5之一是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1,而其他X3、X4或X5是CHR’或NR’,且每次出现的X1、当存在时和X2各自独立地是C(R’)2、-CO-或-CS-。
2、权利要求1的方法,其中所述ABC-转运蛋白或其片段是体内的。
3、权利要求1的方法,其中所述ABC-转运蛋白或其片段是体外的。
4、权利要求1的方法,其中所述ABC-转运蛋白是CFTR。
5、治疗囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo Hurler、分泌性腹泻或囊性肾病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病)、法布里氏病、斯-施二氏综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病的方法,包括对患者给予式I化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
X是O或S;
R1是氢,或者是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中R1可选地在一个或多个碳或氮原子上被x次独立出现的-QRx取代,其中x是0-5,Q是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中Q的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的Rx独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-QRx是=O、=S或=NR’;
Z是一条键或者是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-SO2-或-CO-代替;
每次出现的R独立地是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团;且每次出现的R’独立地是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子;或者R和R’、两次出现的R或两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环,具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子;
R2是卤素、-CN、-CF3、-NO2或-TqR;
R3是UmR’;且R4是VpCy1;
其中m、p和q各自独立地是0或1;且U、V和T各自独立地是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替;
Cy1是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中Cy1可选地在一个或多个碳或氮原子上被y次独立出现的-WRW取代,其中y是0-5,W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的RW独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRW是=O、=S或=NR’;或者
R3和R4与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有下列结构:
其中r是0、1或2,X3、X4或X5之一是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1,而其他X3、X4或X5是CHR’或NR’,且每次出现的X1、当存在时和X2各自独立地是C(R’)2、-CO-或-CS-。
6、权利要求5的方法,其中所述疾病是囊性纤维化病。
7、体外或体内调控阴离子通道活性的方法,包括使细胞或患者与式(I)化合物:
或其药学上可接受的盐接触的步骤,其中:
X是O或S;
R1是氢,或者是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中R1可选地在一个或多个碳或氮原子上被x次独立出现的-QRx取代,其中x是0-5,Q是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中Q的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的Rx独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-QRx是=O、=S或=NR’;
Z是一条键或者是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-SO2-或-CO-代替;
每次出现的R独立地是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团;且每次出现的R’独立地是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子;或者R和R’、两次出现的R或两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环,具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子;
R2是卤素、-CN、-CF3、-NO2或-TqR;
R3是UmR’;且R4是VpCy1;
其中m、p和q各自独立地是0或1;且U、V和T各自独立地是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替;
Cy1是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中Cy1可选地在一个或多个碳或氮原子上被y次独立出现的-WRW取代,其中y是0-5,W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的RW独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRW是=O、=S或=NR’;或者
R3和R4与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有下列结构:
其中r是0、1或2,X3、X4或X5之一是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1,且其他X3、X4或X5是CHR’或NR’,且每次出现的X1、当存在时和X2各自独立地是C(R’)2、-CO-或-CS-。
8、权利要求7的方法,其中所述阴离子通道是氯离子通道或碳酸氢根通道。
9、权利要求7的方法,其中所述阴离子通道是氯离子通道。
10、权利要求1、5或7的方法,其中在该化合物中,Z是-[C(R5)2]n-,其中n是0、1、2或3,且每次出现的R5独立地是卤素、CN、NO2或-YR,其中Y是一条键或者是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中Y的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-代替。
11、权利要求1、5或7的方法,其中在该化合物中,Z是-[C(R5)2]nO-,其中n是0、1、2或3,且每次出现的R5独立地是卤素、CN、NO2或-YR,其中Y是一条键或者是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中Y的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-代替。
12、权利要求1、5或7的方法,其中在该化合物中,Z是-[C(R5)2]nS-,其中n是1、2或3,且每次出现的R5独立地是卤素、CN、NO2或-YR,其中Y是一条键或者是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中Y的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-代替。
13、权利要求1、5或7的方法,其中在该化合物中,Z是一条键。
14、权利要求1、5或7的方法,其中在该化合物中,Z是-C(R5)2-。
16、权利要求15的方法,其中R1是环a、b、c、d、m、n、o、ee、gg或pp之一。
17、权利要求15的方法,其中R1是环a或环gg。
18、权利要求1、5或7的方法,其中在该化合物中,x是0、1、2或3,且Q是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rx是R’或卤素。
19、权利要求1、5或7的方法,其中在该化合物中,x是0、1、2或3,且每次出现的QRx、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OPh、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
20、权利要求1、5或7的方法,其中在该化合物中,R2是TqR,其中T是一条键或者是C1-C4亚烷基链,其中T的一个或两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONR-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-O-、-S-或-NR代替。
21、权利要求1、5或7的方法,其中在该化合物中,R2是氢或者是可选被取代的C1-C4烷基。
22、权利要求1、5或7的方法,其中R2是氢、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2OR、-(CH2)2OR、-(CH2)3OR、-CH2N(R)2、-(CH2)2N(R)2、-(CH2)3N(R)2、-CH2NRCOR、-(CH2)2NRCOR或-(CH2)3NRCOR。
23、权利要求1、5或7的方法,其中R3是氢。
24、权利要求1、5或7的方法,其中R3是可选被取代的C1-C4烷基。
25、权利要求1、5或7的方法,其中R3是UmR’,其中m是1,且U是-CH2-,R’是5-或6-元可选被取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
26、权利要求25的方法,其中R’是可选被取代的苯基或吡啶基。
27、权利要求1、5或7的方法,其中在该化合物中,p是1,且V是-CH2C(R6)2-或-C(R6)2-,其中每次出现的R6独立地是卤素、CN、NO2或-YR,其中Y是一条键或者是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中Y的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-代替,或者其中在同一碳原子上两次出现的R6一起构成可选被取代的具有0-3个杂原子的3-6元螺环。
28、权利要求27的方法,其中R6是氢、甲基,或者在同一碳原子上两次出现的R6一起构成可选被取代的3-6元螺环,具有0、1或2个选自氮、氧或硫的杂原子。
29、权利要求27的方法,其中p是0,且R4是Cy1。
30、权利要求1、5或7的方法,其中R3和R4与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有下列结构:
其中r是0、1或2,X3、X4或X5之一是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1,且其他X3、X4或X5是CHR’或NR’,每次出现的X1、当存在时和X2各自独立地是C(R’)2、-CO-或-CS-。
31、权利要求30的方法,其中r是1,X1、X2、X3和X5各自是CH2,且X4是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1。
32、权利要求30的方法,其中p是1,且V是SO2、-NRSO2、CO或NRCO,在其他实施方式中,X4是N-Vp-Cy1,p是1,且V是SO2或CO。
34、权利要求1、5或7的方法,其中y是0、1、2或3,且W是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且RW是R’或卤素。
35、权利要求1、5或7的方法,其中y是0、1、2或3,且每次出现的WRW、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OPh、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
36、根据权利要求1、5或7的方法,其中所述化合物具有式VI:
其中:
环A是具有0-3个选自O、S或NR的杂原子的3-7元环。
38、根据权利要求37的方法,其中环A是3-7元环烷基环。
39、根据权利要求38的方法,其中环A是环戊基或环己基。
41、根据权利要求40的方法,其中R1是环a、b、c、d、m、n、o、ee或pp之一。
42、根据权利要求41的方法,其中R1是环a或环gg。
43、根据权利要求36的方法,其中x是0、1、2或3,且Q是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rx是R’或卤素。
44、根据权利要求36的方法,其中x是0、1、2或3,且每次出现的QRx、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OPh、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
45、根据权利要求36的方法,其中Cy1选自下列环之一:
46、根据权利要求45的方法,其中Cy1是环i或环xxxiii。
47、根据权利要求36的方法,其中y是0-5,且W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的RW独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRW是=O、=S或=NR’。
48、根据权利要求47的方法,其中y是0、1、2或3,且W是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且RW是R’或卤素。
49、根据权利要求47的方法,其中y是0、1、2或3,且每次出现的WRW、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OPh、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
50、根据权利要求1、5、7或36的方法,其中Z是-CH2-或一条键。
51、根据权利要求50的方法,其中Z是-CH2-。
52、根据权利要求36的方法,其中R1是可选被至多三个取代基取代的苯基,所述取代基选自-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
53、式I化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
X是O或S;
R1是氢,或者是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中R1可选地在一个或多个碳或氮原子上被x次独立出现的-QRx取代,其中x是0-5,Q是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中Q的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的Rx独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-QRx是=O、=S或=NR’;
Z是一条键或者是-CH2-,其条件是当Z是一条键时,R1不是氢;
每次出现的R独立地是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团;且每次出现的R’独立地是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子;或者R和R’、两次出现的R或两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环,具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子;
R2是卤素、-CN、-CF3、-NO2或-TqR;
R3是UmR’;且R4是VpCy1;
其中m、p和q各自独立地是0或1;且U、V和T各自独立地是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替;
Cy1是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中Cy1可选地在一个或多个碳或氮原子上被y次独立出现的-WRW取代,其中y是0-5,W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的RW独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRW是=O、=S或=NR’;或者
R3和R4与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有下列结构:
其中r是0、1或2,X3、X4或X5之一是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1,而其他X3、X4或X5是CHR’或NR’,且每次出现的X1、当存在时和X2各自独立地是C(R’)2、-CO-或-CS-,
其条件是:
a)若X是S,Z是CH2,且R2是氢,则R1不是:
b)若X是S或O,且R2是甲酰基、4,5-二氢-2-唑基、-COOR’或-COSR’,则:
i)若Z是-CH2-,则R1不是可选被下列基团取代的苯基:C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、卤素、氰基或硝基;或者
ii)若Z是C1-C6烷基,则R1不是可选被下列基团取代的C3-C6环烷基:C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、卤素、氰基或硝基;
c)若X是S,R2是H,Z是-CH2-,且R1是未取代的苯基,则若R3是氢,则R4不是:
d)若X是S,R2是SMe或Me,Z是CH2,且R1是未取代的苯基,则:
i)若R3是氢,则R4不是未取代的苄基;而
ii)若R3是乙基,则R4不是未取代的苯基;
e)若X是O,Z是CH2,R1是未取代的苯基,R2是Me,且R3是氢,则R4不是:
f)若X是O,Z是CH2,R1是未取代的苯基,R2是氢,且R3是氢,则R4不是未取代的苯基、4-Me-苯基或未取代的苄基;而
g)若X是O,Z是-CH(iPr)-,R1是
且R3是氢,则R4不是-(CH2)2-S-苯基;
h)若Z-R1是甲基,X是S,R3是iBu,则R4不是:
而
i)若Z-R1是苯基,X是S,且R3是-(CH2)2-吡啶-2-基,则R4不是:
54、权利要求53的化合物,其中R2和R3各自是氢,且R4是VpCy1,其中p是1,且V是-CH2C(R6)2,该化合物具有通式II:
55、权利要求54的化合物,其中X是S或O,提供式II-A或II-B化合物:
56、权利要求55的化合物,其中一个或多个化合物变量选自下列一个或多个:
a)R1是:
b)R1是环a、b、c、d、m、n、o、ee或pp之一;
c)R1是苯基(环a);
d)x是0、1、2或3,且Q是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2、或CO2、CO代替,且Rx是R’或卤素;
e)x是0、1、2或3,且每次出现的QRx、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’;
f)R6是氢、甲基,或者在同一碳原子上两次出现的R6一起构成可选被取代的3-6元螺环,具有0、1或2个选自氮、氧或硫的杂原子;
g)Cy1是:
h)y是0、1、2或3,且W是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且RW是R’或卤素;或者
i)y是0、1、2或3,且每次出现的WRW、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
58、权利要求57的化合物,其中X是S或O,提供式III-A或III-B化合物:
59、权利要求57的化合物,其中一个或多个化合物变量选自下列一个或多个:
a)R1是:
b)R1是环a、b、c、d、m、n、o、ee或pp之一;
c)R1是苯基(环a);
d)x是0、1、2或3,且Q是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rx是R’或卤素;
e)m是0或1,且U、当存在时是-CH2-,且R’是5-或6-元可选被取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子;
f)R’是可选被取代的苯基或吡啶基;
g)Cy1是:
h)y是0、1、2或3,且W是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且RW是R’或卤素;或者
i)y是0、1、2或3,且每次出现的WRW、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
60、权利要求53的化合物,其中Z-R1是-CH3;R2是氢;且R4是-CH2Cy1,提供式IV化合物:
其中m是0或1,且U、当存在时是-CH2-,R’是5-或6-元可选被取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
62、权利要求60的化合物,其中一个或多个化合物变量选自下列一个或多个:
a)m是0或1,且U、当存在时是-CH2-,R’是5-或6-元可选被取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子;
b)R’是可选被取代的苯基或吡啶基;
c)Cy1是:
d)y是0、1、2或3,且W是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且RW是R’或卤素;或者
e)y是0、1、2或3,且每次出现的WRW、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
64、权利要求63的化合物,其中X是S或O,提供式V-A或V-B化合物:
65、权利要求63的化合物,其中一个或多个化合物变量选自下列一个或多个:
b)R1是环a、b、c、d、m、n、o、ee或pp之一;
c)R1是苯基(环a);
d)x是0、1、2或3,且Q是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rx是R’或卤素;
e)r是1,X1、X2、X3和X5各自是CH2,且X4是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1,p是1,且V是SO2、-NRSO2、CO或NRCO;
f)X4是N-Vp-Cy1,p是1,且V是SO2或CO;
g)X4是N-Vp-Cy1,p是1,且V是SO2;
h)Cy1是:
i)y是0、1、2或3,且W是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且RW是R’或卤素;或者
j)y是0、1、2或3,且每次出现的WRW、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
66、根据权利要求53的化合物,具有式VI:
其中:
环A是具有0-3个独立选自O、S或NR的杂原子的3-7元环。
68、根据权利要求67的化合物,其中环A是3-7元环烷基环。
69、根据权利要求68的化合物,其中环A是环戊基或环己基。
71、根据权利要求70的化合物,其中R1是环a、b、c、d、m、n、o、ee、gg或pp之一。在其他实施方式中,R1是苯基(环a)。
72、根据权利要求66的化合物,其中x是0、1、2或3,且Q是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且Rx是R’或卤素。
73、根据权利要求72的化合物,其中x是0、1、2或3,且每次出现的QRx、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OPh、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
74、根据权利要求73的化合物,其中Cy1是环i或环xxxiii。
75、根据权利要求66的化合物,其中y是0-5,且W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的RW独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRW是=O、=S或=NR’。
76、根据权利要求75的化合物,其中y是0、1、2或3,且W是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链,其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR、S、SO2或CO2、CO代替,且RW是R’或卤素。
77、根据权利要求76的化合物,其中y是0、1、2或3,且每次出现的WRW、当存在时独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OPh、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
78、根据权利要求66的化合物,其中Z是-CH2-或一条键。
79、根据权利要求78的化合物,其中Z是-CH2-。
80、根据权利要求66的化合物,其中R1是可选被至多三个取代基取代的苯基,所述取代基选自-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)或-SO2NRR’。
81、根据权利要求53的化合物,其中所述化合物选自表1。
82、药物组合物,包含:
(i)根据权利要求53的化合物;和
(ii)药学上可接受的载体。
83、权利要求82的组合物,可选地进一步包含其他药物,选自粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、除根据权利要求53的化合物以外的CFTR调控剂或营养剂。
84、增加细胞膜中功能性ABC转运蛋白数量的方法,包括使所述细胞与式(I)化合物:
或其药学上可接受的盐接触的步骤,其中:
X是O或S;
R1是氢,或者是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中R1可选地在一个或多个碳或氮原子上被x次独立出现的-QRx取代,其中x是0-5,Q是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中Q的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的Rx独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-QRx是=O、=S或=NR’;
Z是一条键或者是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-SO2-或-CO-代替;
每次出现的R独立地是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团;且每次出现的R’独立地是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子;或者R和R’、两次出现的R或两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环,具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子;
R2是卤素、-CN、-CF3、-NO2或-TqR;
R3是UmR’;且R4是VpCy1;
其中m、p和q各自独立地是0或1;且U、V和T各自独立地是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替;
Cy1是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中Cy1可选地在一个或多个碳或氮原子上被y次独立出现的-WRW取代,其中y是0-5,W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的RW独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRW是=O、=S或=NR’;或者
R3和R4与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有下列结构:
其中r是0、1或2,X3、X4或X5之一是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1,而其他X3、X4或X5是CHR’或NR’,且每次出现的X1、当存在时和X2各自独立地是C(R’)2、-CO-或-CS-。
85、权利要求84的方法,其中该ABC转运蛋白是CFTR。
86、用于体外或体内测定生物样品中ABC转运蛋白或其片段活性的试剂盒,包含:
(i)包含式(I)化合物:
或其药学上可接受的盐的组合物,其中:
X是O或S;
R1是氢,或者是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中R1可选地在一个或多个碳或氮原子上被x次独立出现的-QRx取代,其中x是0-5,Q是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中Q的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的Rx独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-QRx是=O、=S或=NR’;
Z是一条键或者是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-SO2-或-CO-代替;
每次出现的R独立地是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团;且每次出现的R’独立地是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子;或者R和R’、两次出现的R或两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环,具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子;
R2是卤素、-CN、-CF3、-NO2或-TqR;
R3是UmR’;且R4是VpCy1;
其中m、p和q各自独立地是0或1;且U、V和T各自独立地是可选被取代的C1-C4亚烷基链,其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替;
Cy1是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子,或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系,具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子,其中Cy1可选地在一个或多个碳或氮原子上被y次独立出现的-WRW取代,其中y是0-5,W是一条键或者是C1-C6亚烷基链,其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出现的RW独立地是R’、卤素、NO2或CN,或者-WRW是=O、=S或=NR’;或者
R3和R4与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环,具有下列结构:
其中r是0、1或2,X3、X4或X5之一是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1,而其他X3、X4或X5是CHR’或NR’,且每次出现的X1、当存在时和X2各自独立地是C(R’)2、-CO-或-CS-;和
(ii)关于下列内容的说明书:
a)使该化合物与该生物样品接触;
b)测定所述ABC转运蛋白或其片段的活性。
87、权利要求86的试剂盒,还包含关于下列内容的说明书:
a)使另外化合物与该生物样品接触;
b)在所述其他化合物的存在下测定所述ABC转运蛋白或其片段的活性;和
c)对比在该另外化合物存在下的ABC转运蛋白活性与在式(I)化合物存在下的ABC转运蛋白强度。
88、权利要求86的试剂盒,其中该试剂盒用于测定CFTR的强度。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US52035503P | 2003-11-14 | 2003-11-14 | |
US60/520,355 | 2003-11-14 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200910142522A Division CN101675928A (zh) | 2003-11-14 | 2004-11-15 | 可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1925854A true CN1925854A (zh) | 2007-03-07 |
Family
ID=34619457
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200910142522A Pending CN101675928A (zh) | 2003-11-14 | 2004-11-15 | 可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑 |
CNA2004800394953A Pending CN1925854A (zh) | 2003-11-14 | 2004-11-15 | 可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200910142522A Pending CN101675928A (zh) | 2003-11-14 | 2004-11-15 | 可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7407976B2 (zh) |
EP (2) | EP2140865A1 (zh) |
JP (1) | JP4869072B2 (zh) |
KR (1) | KR20060121185A (zh) |
CN (2) | CN101675928A (zh) |
AT (1) | ATE437640T1 (zh) |
AU (1) | AU2004290581B2 (zh) |
CA (1) | CA2545719A1 (zh) |
DE (1) | DE602004022319D1 (zh) |
ES (1) | ES2328824T3 (zh) |
HK (1) | HK1092353A1 (zh) |
MX (1) | MXPA06005343A (zh) |
NO (1) | NO20062773L (zh) |
NZ (1) | NZ547220A (zh) |
RU (1) | RU2006120549A (zh) |
WO (1) | WO2005049018A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200604578B (zh) |
Families Citing this family (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
JP2006517234A (ja) * | 2003-02-10 | 2006-07-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | バニロイド受容体リガンドおよび治療におけるこれらのリガンドの使用 |
EP1664006A2 (en) * | 2003-09-06 | 2006-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
CA2545719A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters |
US7977322B2 (en) | 2004-08-20 | 2011-07-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
LT2489659T (lt) | 2004-06-24 | 2018-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Atp rišančios kasetės transporterių moduliatoriai |
EP1912983B1 (en) | 2005-08-11 | 2011-06-08 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
HUE032640T2 (en) * | 2005-11-08 | 2017-10-30 | Vertex Pharma | Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts |
US7691902B2 (en) * | 2005-12-28 | 2010-04-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US7671221B2 (en) * | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
RS60205B1 (sr) | 2005-12-28 | 2020-06-30 | Vertex Pharma | Farmaceutske kompozicije amorfnog oblika n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida |
US7645773B2 (en) * | 2006-01-18 | 2010-01-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazoles as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
EP2004619A1 (en) | 2006-03-23 | 2008-12-24 | Amgen Inc. | 1-phenylsulfonyl-diaza heterocyclic amide compounds and their uses as modulators of hydroxsteroid dehydrogenases |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
HUE055205T2 (hu) * | 2006-04-07 | 2021-11-29 | Vertex Pharma | ATP-kötõ kazetta transzporterek modulátorainak elõállítása |
EP2009005A4 (en) | 2006-04-19 | 2010-06-02 | Astellas Pharma Inc | AZOLECARBOXAMIDE DERIVATIVE |
US8563573B2 (en) * | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
US7754739B2 (en) * | 2007-05-09 | 2010-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
WO2008073461A2 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Wyeth | Ion channel modulators |
GB0701426D0 (en) * | 2007-01-25 | 2007-03-07 | Univ Sheffield | Compounds and their use |
CN101668732A (zh) * | 2007-04-02 | 2010-03-10 | 同一世界健康研究院 | Cftr抑制剂化合物及其用途 |
US8969386B2 (en) | 2007-05-09 | 2015-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
CA2687715A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Traffick Therapeutics Inc. | Screening assay to identify correctors of protein trafficking defects |
MY154668A (en) | 2007-07-19 | 2015-07-15 | Lundbeck & Co As H | 5-membered heterocyclic amides and related compounds |
ES2578735T3 (es) | 2007-08-24 | 2016-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isotiazolopiridinonas útiles para el tratamiento de (entre otros) fibrosis quística |
CA2703106C (en) | 2007-10-24 | 2015-12-01 | Astellas Pharma Inc. | Azolecarboxamide derivatives as trka inhibitors |
US8507524B2 (en) | 2007-11-16 | 2013-08-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette-transporters |
US20100036130A1 (en) | 2007-12-07 | 2010-02-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids |
CN101910134B (zh) | 2007-12-07 | 2014-03-19 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 环烷基甲酰氨基-吡啶苯甲酸类的生产方法 |
BRPI0820681A2 (pt) * | 2007-12-07 | 2019-09-24 | Vertex Pharma | formulações de ácido 3-(6-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilperidin-2-il)benzoico |
US8507534B2 (en) | 2007-12-07 | 2013-08-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid |
CN103382201B (zh) | 2008-02-28 | 2016-12-28 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物 |
US8227615B2 (en) | 2008-03-31 | 2012-07-24 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Pyridyl derivatives as CFTR modulators |
US8236838B2 (en) * | 2008-04-21 | 2012-08-07 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives |
US8207205B2 (en) | 2008-04-21 | 2012-06-26 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives |
WO2009131958A2 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives |
US20090270398A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Institute For Oneworld Health | Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives |
WO2009154739A2 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Duke University | Smoothened receptor modulators |
US20110237528A1 (en) * | 2008-09-19 | 2011-09-29 | Institute For Oneworld Health | Compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives |
MX2011003249A (es) | 2008-09-29 | 2011-05-19 | Vertex Pharma | Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co. |
AR074060A1 (es) * | 2008-10-23 | 2010-12-22 | Vertex Pharma | Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica |
LT2821400T (lt) | 2009-03-20 | 2018-02-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatorių gamybos būdas |
US8511216B2 (en) * | 2009-03-30 | 2013-08-20 | Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. | Hydraulic actuator unit |
US20120136003A1 (en) * | 2009-04-20 | 2012-05-31 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising 1,3,4-oxadiazole derivatives |
US8343976B2 (en) | 2009-04-20 | 2013-01-01 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
RU2711481C2 (ru) | 2010-03-25 | 2020-01-17 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (R)-1-(2, 2-ДИФТОРБЕНЗО[d][1, 3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ)-N-(1-(2, 3-ДИГИДРОКСИПРОПИЛ)-6-ФТОР-2-(1-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДА |
JP2013523833A (ja) | 2010-04-07 | 2013-06-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸の医薬組成物およびその投与 |
AR081069A1 (es) | 2010-04-07 | 2012-06-06 | Vertex Pharma | Formas solidas del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico |
CA2797118C (en) | 2010-04-22 | 2021-03-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
US8563593B2 (en) | 2010-06-08 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide |
US20120046330A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
EP2776427B1 (en) | 2011-11-08 | 2017-02-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
CA3128556A1 (en) | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid |
CN109966264A (zh) | 2012-02-27 | 2019-07-05 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
US8674108B2 (en) | 2012-04-20 | 2014-03-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
EP2872122A1 (en) | 2012-07-16 | 2015-05-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
SG10201703452PA (en) | 2012-11-02 | 2017-06-29 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases |
US20160151335A1 (en) * | 2013-06-26 | 2016-06-02 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Methods of modulating cftr activity |
WO2015073231A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases |
CA2942387A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions and methods of increasing cftr actvity |
US9790219B2 (en) | 2014-03-13 | 2017-10-17 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity |
KR102447581B1 (ko) | 2014-04-15 | 2022-09-28 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물 |
EP3157917B1 (en) | 2014-06-19 | 2020-03-18 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity |
PL3203840T3 (pl) | 2014-10-06 | 2021-01-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa |
KR20170063954A (ko) | 2014-10-07 | 2017-06-08 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정 |
SI3221692T1 (sl) | 2014-11-18 | 2021-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Postopek za izvajanje testov visoke prepustnosti z visoko zmogljivostno tekočinsko kromatografijo |
MA41253A (fr) | 2014-12-23 | 2017-10-31 | Proteostasis Therapeutics Inc | Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr |
US10392378B2 (en) | 2014-12-23 | 2019-08-27 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylathiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis |
CA2971835A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis |
US10738011B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-08-11 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis |
US10548878B2 (en) | 2015-07-24 | 2020-02-04 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods of increasing CFTR activity |
BR112018007021B1 (pt) | 2015-10-06 | 2024-01-09 | Proteostasis Therapeutics, Inc | Composto, composição compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para tratar fibrose cística |
MX2018012331A (es) | 2016-04-07 | 2019-05-23 | Proteostasis Therapeutics Inc | Atomos de silicona que contienen analogos de ivacaftor. |
AU2017280206A1 (en) | 2016-06-21 | 2019-01-17 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity |
WO2018064632A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
WO2018107100A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
BR112019025801A2 (pt) | 2017-06-08 | 2020-07-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | métodos de tratamento para fibrose cística |
AU2018304168B2 (en) | 2017-07-17 | 2023-05-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
WO2019028228A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE COMPOUNDS |
WO2019079760A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS |
AU2018380426B2 (en) | 2017-12-08 | 2023-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
TWI810243B (zh) | 2018-02-05 | 2023-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物 |
PT3752510T (pt) | 2018-02-15 | 2023-03-15 | Vertex Pharma | Macrociclos como moduladores do regulador de condutância de transmembrana da fibrose cística, suas composições farmacêuticas, seu uso no tratamento da fibrose cística e processos para produzi-los |
EP3774825A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-02-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
TW202120517A (zh) | 2019-08-14 | 2021-06-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 製備cftr調節劑之方法 |
TW202115092A (zh) | 2019-08-14 | 2021-04-16 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
WO2021030552A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms of cftr modulators |
Family Cites Families (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1318291A (en) * | 1970-04-15 | 1973-05-23 | Shell Int Research | Carboxamide derivatives and fungicidal compositions containing them |
JPS5041856A (zh) * | 1973-08-17 | 1975-04-16 | ||
DE3932052A1 (de) * | 1989-09-26 | 1991-04-04 | Basf Ag | Oxazol- bzw. thiazolcarbonsaeureamide |
US5244867A (en) * | 1989-09-26 | 1993-09-14 | Basf Aktiengesellschaft | Oxazole- and thiazolecarboxamides |
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
JPH0441425A (ja) * | 1990-06-07 | 1992-02-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 5―リポキシゲナーゼ阻害剤 |
US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
IT1270882B (it) * | 1993-10-05 | 1997-05-13 | Isagro Srl | Oligopeptidi ad attivita' fungicida |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
US6096499A (en) * | 1996-03-22 | 2000-08-01 | Geron Corporation | Mammalian DNA primase screen and activity modulating agents |
FR2751969B1 (fr) * | 1996-08-01 | 1998-12-04 | Centre Nat Rech Scient | Composes activateurs du canal cftr, et compositions pharmaceutiques les contenant |
JPH10338680A (ja) * | 1997-06-06 | 1998-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | チアゾール誘導体、その製造法および用途 |
US6251629B1 (en) * | 1997-10-07 | 2001-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | ABC transporter |
ES2255316T3 (es) * | 1998-06-30 | 2006-06-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composicion farmaceutica para el tratamiento de diabetes. |
JP2002521408A (ja) * | 1998-07-28 | 2002-07-16 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物および方法 |
IL141028A0 (en) * | 1998-07-28 | 2002-02-10 | Smithkline Beecham Corp | Substituted anilide compounds and methods |
US6096770A (en) * | 1998-08-03 | 2000-08-01 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
JP4465779B2 (ja) * | 1999-02-10 | 2010-05-19 | 大正製薬株式会社 | 育毛剤 |
MXPA01009949A (es) * | 1999-04-02 | 2003-07-14 | Neurogen Corp | Derivados aminoalquil-imidazol arilo y heteroarilo fusionados, moduladores selectivos de los receptores gaba a. |
AUPQ309399A0 (en) * | 1999-09-28 | 1999-10-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzothiazoline derivatives |
AUPQ319899A0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds |
US6479231B1 (en) * | 1999-11-23 | 2002-11-12 | Gilead Sciences, Inc. | Fluorescence-based assay for the interaction of small molecules with the human renal organic anion transporter 1 (hOAT1) |
JP2001278872A (ja) * | 2000-03-27 | 2001-10-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規アミノチアゾール誘導体 |
US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
AR034897A1 (es) * | 2001-08-07 | 2004-03-24 | Hoffmann La Roche | Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos |
WO2003027101A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted 3-pyridyl pyrroles and 3-pyridyl pyrazoles as c17,20 lyase inhibitors |
MXPA04008596A (es) * | 2002-03-05 | 2004-12-06 | Ono Pharmaceutical Co | Compuestos derivados de 8-azaprostaglandina y farmacos que contienen los compuestos como ingrediente activo. |
DE10250110A1 (de) | 2002-10-28 | 2004-05-13 | Bayer Cropscience Ag | Thiazol-(bi)cycloalkyl-carboxanilide |
JP2006517234A (ja) * | 2003-02-10 | 2006-07-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | バニロイド受容体リガンドおよび治療におけるこれらのリガンドの使用 |
WO2004080972A1 (en) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters |
US7109243B2 (en) * | 2003-03-24 | 2006-09-19 | Irm Llc | Inhibitors of cathepsin S |
WO2004111014A1 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters |
EP1664006A2 (en) | 2003-09-06 | 2006-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
WO2005033072A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Scios Inc. | Heterocyclic amides and sulfonamides |
CN1886393A (zh) | 2003-10-08 | 2006-12-27 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 含有环烷基或吡喃基基团的atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂 |
CA2545719A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters |
AU2005210474B2 (en) | 2004-01-30 | 2011-07-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding cassette transporters |
US7977322B2 (en) | 2004-08-20 | 2011-07-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
LT2489659T (lt) | 2004-06-24 | 2018-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Atp rišančios kasetės transporterių moduliatoriai |
US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
EP1865949B1 (en) | 2005-03-11 | 2012-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
EP1891018B1 (en) | 2005-05-24 | 2011-11-16 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of atp-binding cassette transporters |
EP1912983B1 (en) | 2005-08-11 | 2011-06-08 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US8314256B2 (en) | 2005-10-06 | 2012-11-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
HUE032640T2 (en) | 2005-11-08 | 2017-10-30 | Vertex Pharma | Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts |
CN101374849A (zh) | 2005-12-24 | 2009-02-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为abc转运蛋白调控剂的喹啉-4-酮衍生物 |
WO2007075946A1 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful in cftr assays and methods therewith |
US7691902B2 (en) | 2005-12-28 | 2010-04-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
RS60205B1 (sr) | 2005-12-28 | 2020-06-30 | Vertex Pharma | Farmaceutske kompozicije amorfnog oblika n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida |
US7671221B2 (en) | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
HUE055205T2 (hu) | 2006-04-07 | 2021-11-29 | Vertex Pharma | ATP-kötõ kazetta transzporterek modulátorainak elõállítása |
CA2652072A1 (en) | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
US7754739B2 (en) | 2007-05-09 | 2010-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
AU2008256717B2 (en) | 2007-05-25 | 2013-11-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
ES2578735T3 (es) | 2007-08-24 | 2016-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isotiazolopiridinonas útiles para el tratamiento de (entre otros) fibrosis quística |
JP2010540417A (ja) | 2007-09-14 | 2010-12-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | N−[2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−5−ヒドロキシフェニル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキサミドの固体形態 |
AU2008298545B2 (en) | 2007-09-14 | 2013-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US8507524B2 (en) | 2007-11-16 | 2013-08-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette-transporters |
CN101910134B (zh) | 2007-12-07 | 2014-03-19 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 环烷基甲酰氨基-吡啶苯甲酸类的生产方法 |
US8507534B2 (en) | 2007-12-07 | 2013-08-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid |
BRPI0820681A2 (pt) | 2007-12-07 | 2019-09-24 | Vertex Pharma | formulações de ácido 3-(6-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilperidin-2-il)benzoico |
US20100036130A1 (en) | 2007-12-07 | 2010-02-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids |
JP5637859B2 (ja) | 2007-12-13 | 2014-12-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター |
CN103382201B (zh) | 2008-02-28 | 2016-12-28 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物 |
US8227615B2 (en) | 2008-03-31 | 2012-07-24 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Pyridyl derivatives as CFTR modulators |
US20100256184A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
MX2011003249A (es) | 2008-09-29 | 2011-05-19 | Vertex Pharma | Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co. |
AR074060A1 (es) | 2008-10-23 | 2010-12-22 | Vertex Pharma | Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica |
EP2358721B1 (en) | 2008-10-23 | 2014-12-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
DK2358680T3 (da) | 2008-10-23 | 2013-06-24 | Vertex Pharma | Faste former af n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormethyl)phenyl)-3-oxo-5-(trifluormethyl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxamid |
US8367660B2 (en) | 2008-12-30 | 2013-02-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
LT2821400T (lt) | 2009-03-20 | 2018-02-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatorių gamybos būdas |
AU2010295461B2 (en) | 2009-09-17 | 2016-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for preparing azabicyclic compounds |
WO2011050325A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
-
2004
- 2004-11-15 CA CA002545719A patent/CA2545719A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-15 MX MXPA06005343A patent/MXPA06005343A/es unknown
- 2004-11-15 RU RU2006120549/04A patent/RU2006120549A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-11-15 CN CN200910142522A patent/CN101675928A/zh active Pending
- 2004-11-15 JP JP2006540025A patent/JP4869072B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-15 ZA ZA200604578A patent/ZA200604578B/en unknown
- 2004-11-15 EP EP09164393A patent/EP2140865A1/en not_active Withdrawn
- 2004-11-15 KR KR1020067011655A patent/KR20060121185A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-11-15 WO PCT/US2004/038566 patent/WO2005049018A1/en active Application Filing
- 2004-11-15 NZ NZ547220A patent/NZ547220A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-15 EP EP04811321A patent/EP1682127B1/en not_active Not-in-force
- 2004-11-15 AU AU2004290581A patent/AU2004290581B2/en not_active Ceased
- 2004-11-15 CN CNA2004800394953A patent/CN1925854A/zh active Pending
- 2004-11-15 AT AT04811321T patent/ATE437640T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-11-15 US US10/989,218 patent/US7407976B2/en active Active
- 2004-11-15 ES ES04811321T patent/ES2328824T3/es active Active
- 2004-11-15 DE DE602004022319T patent/DE602004022319D1/de active Active
-
2006
- 2006-06-13 NO NO20062773A patent/NO20062773L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-08-24 HK HK06109405.4A patent/HK1092353A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-31 US US12/183,580 patent/US7846951B2/en active Active
-
2010
- 2010-10-27 US US12/913,089 patent/US8232302B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20062773L (no) | 2006-08-08 |
JP2007511538A (ja) | 2007-05-10 |
ATE437640T1 (de) | 2009-08-15 |
EP2140865A1 (en) | 2010-01-06 |
ZA200604578B (en) | 2008-05-28 |
US20090018140A1 (en) | 2009-01-15 |
ES2328824T3 (es) | 2009-11-18 |
NZ547220A (en) | 2009-12-24 |
MXPA06005343A (es) | 2006-07-10 |
AU2004290581B2 (en) | 2011-07-14 |
RU2006120549A (ru) | 2007-12-27 |
DE602004022319D1 (de) | 2009-09-10 |
US7846951B2 (en) | 2010-12-07 |
US20110144123A1 (en) | 2011-06-16 |
EP1682127A1 (en) | 2006-07-26 |
EP1682127B1 (en) | 2009-07-29 |
CN101675928A (zh) | 2010-03-24 |
HK1092353A1 (en) | 2007-02-09 |
US8232302B2 (en) | 2012-07-31 |
US7407976B2 (en) | 2008-08-05 |
WO2005049018A1 (en) | 2005-06-02 |
CA2545719A1 (en) | 2005-06-02 |
KR20060121185A (ko) | 2006-11-28 |
JP4869072B2 (ja) | 2012-02-01 |
AU2004290581A1 (en) | 2005-06-02 |
US20050130970A1 (en) | 2005-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1925854A (zh) | 可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑 | |
CN1886393A (zh) | 含有环烷基或吡喃基基团的atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂 | |
CN1263755C (zh) | 作为选择性cox-2抑制剂的吡唑并吡啶衍生物 | |
CN1148189C (zh) | 作为tnf抑制剂和pdc-iv抑制剂的喹啉甲酰胺类化合物 | |
CN1304390C (zh) | 新颖的γ—分泌酶抑制剂 | |
CN1253449C (zh) | 作为蛋白激酶c抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物 | |
CN1036920C (zh) | 含杂环碳酸衍生物 | |
CN1898221A (zh) | Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂 | |
CN1946720A (zh) | 作为病毒复制抑制剂的氮杂苯并呋喃取代的硫脲 | |
CN1849318A (zh) | 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法 | |
CN1505625A (zh) | 用于治疗由过度细胞因子活性引起的疾病的三唑化合物 | |
CN1031053C (zh) | 氮杂羟基吲哚衍生物的制备方法 | |
CN1659144A (zh) | 喹啉和异喹啉衍生物、其制备方法以及作为炎症抑制剂的应用 | |
CN1946703A (zh) | 取代的噻唑和嘧啶衍生物作为黑素细胞皮质激素受体调节剂 | |
CN1688549A (zh) | 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物 | |
CN1659162A (zh) | 三环凝血酶受体拮抗剂 | |
CN1933830A (zh) | 吲哚衍生物和其作为激酶抑制剂特别是ikk2抑制剂的用途 | |
CN1942445A (zh) | 作为jack3激酶调节剂的新的喹啉-甲酰胺类化合物 | |
CN1444570A (zh) | 非甾体抗炎药 | |
CN1300282A (zh) | 作为p-38map激酶抑制剂的吡唑衍生物 | |
CN1489588A (zh) | 用作pde4同功酶抑制剂的噻唑基,噁唑基,吡咯基,和咪唑基羧酸酰胺衍生物 | |
CN1119856A (zh) | Hiv逆转录酶抑制剂 | |
CN1304406A (zh) | 作为玻连蛋白拮抗剂的杂环甘氨酰β-丙氨酸衍生物 | |
CN1886377A (zh) | 用作葡糖激酶(glk)激活剂的苯甲酰基氨基吡啶基羧酸衍生物 | |
CN1759114A (zh) | 作为细胞因子抑制剂的杂环n-芳基甲酰胺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |