JP2010540417A - Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態 - Google Patents

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Abstract

本明細書中、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態を含むその固体形態を記載する。

Description

相互参照
本出願は、２００７年９月１４日出願の、米国特許出願番号第６０／９７２，６０５号に対して優先権を主張する。上記出願の内容全体は引用により本明細書中に包含される。
技術分野
本発明は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態に関係する。
背景
Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（以下、“化合物１”）は、次の構造：
Figure 2010540417
を有する。
化合物１は、国際ＰＣＴ出願ＷＯ２００６００２４２１に記載され、特許請求されており、そして次の分子式：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３を有する
化合物１は、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）タンパク質（ＣＦの進行に関与する欠損細胞膜タンパク質）の機能を回復させることが実証されている。ＣＦＴＲタンパク質の欠陥は、細胞を通過する塩化物イオンおよび他のイオン類の輸送に影響を与え、ＣＦを有する患者の肺における、厚い粘着性の粘液の蓄積をもたらし得る。この粘液は、慢性感染および炎症を助長する可能性があり、不可逆的肺損傷をもたらし得る。化合物１のような増強剤化合物は、ＣＦＴＲチャネルが開口する可能性を増大し得て、ある患者において細胞表面を通過するクロライド輸送の増大をもたらし得た。研究室内実験において、ＣＦＴＲタンパク質が細胞表面上に存在するＣＦを有する患者由来の細胞を用いて、化合物１は、欠損したＣＦＴＲチャネルの機能を回復させた。
概要
化合物１の固体形態は、本明細書に記載される。薬剤としてのその有効性と関係する固体の特性は、固体の形態によって変わり得る。例えば、薬剤成分において、固体形態の変化は、溶解速度、経口吸収、バイオアベイラビリティ、毒物検査結果、さらに臨床試験結果のような特性の相違をもたらし得る。ある態様において、化合物１の固体形態は、化合物１の共形態（co−form）、例えば塩、溶媒和物、共結晶体（co−crystal）および水和物である。
１個以上の原子が天然において通常見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置換される、化合物１の同位体標識した形態もまた、本明細書に包含される。本発明の化合物に包含され得る同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏおよび１７Ｏのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が含まれる。かかる放射標識した、および安定に同位体標識した化合物は、研究または診断ツールとして有用である。
一局面において、本発明は、化合物１・２−メチル酪酸、例えば結晶化合物１・２−メチル酪酸を特徴とする。ある態様において、結晶化合物１・２−メチル酪酸は１：１の比を有する。
ある態様において、結晶化合物１・２−メチル酪酸は、１個以上の以下のＸ線粉末回折ピーク（本明細書に記載の全てのピークは、°で測定される）により特徴付けられる：約５．６ないし約６．０（例えば、約５．８）でのピーク、約６．５ないし約６．９（例えば、約６．７）でのピーク、約８．６ないし約９．０（例えば、約８．８）でのピーク、約９．９ないし約１０．３（例えば、約１０．１）でのピーク、約１０．３ないし約１０．７（例えば、約１０．５）でのピーク、約１１．２ないし約１１．６（例えば、約１１．４）でのピーク、約１３．７ないし約１４．１（例えば、約１３．９）でのピーク、約１５．１ないし約１５．５（例えば、約１５．３）でのピーク、約１６．７ないし約１７．１（例えば、約１６．９）でのピーク、約１７．２ないし約１７．６（例えば、約１７．４）でのピーク、約２０．２ないし約２０．６（例えば、約２０．２）でのピーク、または約８．６ないし約９．０（例えば、約８．８）でのピーク。ある好ましい態様において、結晶化合物１・２−メチル酪酸は、少なくとも以下のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる：５．８、６．７および８．８。ある態様において、結晶化合物１・２−メチル酪酸は、図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
ある態様において、結晶化合物１・２−メチル酪酸は三斜結晶系である。ある態様において、結晶化合物１・２−メチル酪酸はＰ−１空間群を有する。ある態様において、結晶化合物１・２−メチル酪酸は、１２０Ｋで測定したとき、以下の単位格子寸法（Å）：
ａ＝約１０．３ないし約１０．７（例えば、約１０．５）
ｂ＝約１６．０ないし約１６．４（例えば、約１６．２）
ｃ＝約１７．５ないし約１７．９（例えば、約１７．７）
を有する。
ある態様において、結晶化合物１・２−メチル酪酸は、約６０℃ないし約１９８℃の温度範囲における約２０ないし約２２％の重量減少により特徴付けられる。
一局面において、本発明は、化合物１・２−メチル酪酸、例えば結晶化合物１・２−メチル酪酸の製剤を特徴とする。ある態様において、該製剤は、化合物１の他の固体形態を実質的に含まない。
ある態様において、結晶化合物１・２−メチル酪酸は、製剤の一部、例えば化合物１の他の固体形態を実質的に含まない製剤の一部である。
一局面において、本発明は、結晶化合物１・２−メチル酪酸の製造方法を特徴とする。該方法は、２−メチル酪酸中に化合物１を溶解し、その後、化合物１およびメチル酪酸の溶液を冷却して、結晶化合物１・２−メチル酪酸を得ることを含む。
ある態様において、化合物１を温メチル酪酸中に溶解する。
一局面において、本発明は、化合物１・プロピレングリコール、例えば結晶化合物１・プロピレングリコールを特徴とする。ある態様において、結晶化合物１・プロピレングリコールは、１：１の化合物１：プロピレングリコール比を有する。
ある態様において、結晶化合物１・プロピレングリコールは、１個以上の以下のＸ線粉末回折ピーク（本明細書に記載の全てのピークは、°で測定される）により特徴付けられる：約９．９ないし約１０．３（例えば、約１０．１）でのピーク、約１１．５ないし約１１．９（例えば、約１１．７）でのピーク、約１１．９ないし約１２．３（例えば、約１２．１）でのピーク、約１３．１ないし約１３．５（例えば、約１３．３）でのピーク、約１３．５ないし約１３．９（例えば、約１３．７）でのピーク、約１４．０ないし約１４．４（例えば、約１４．２）でのピーク、約１５．３ないし約１５．７（例えば、約１５．５）でのピーク、約１７．９ないし約１８．３（例えば、約１８．１）でのピーク、約１９．２ないし約１９．６（例えば、約１９．４）でのピーク、約２０．３ないし約２０．７（例えば、約２０．５）でのピーク、約２２．４ないし約２２．８（例えば、約２２．６）でのピーク、約２４．４ないし約２４．８（例えば、約２４．６）でのピーク、または約２４．８ないし約２５．２（例えば、約２５．０）でのピーク。ある好ましい態様において、該化合物は、少なくとも以下のピークにより特徴付けられる：１０．１、１８．１および２０．１。
ある態様において、結晶化合物１・プロピレングリコールは、図５に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
ある態様において、結晶化合物１・プロピレングリコールは、約１４４℃の開始温度での約１６ないし約１７％の重量減少により特徴付けられる。
一局面において、本発明は、結晶化合物１・プロピレングリコールの製造方法を特徴とする。該方法は、化合物１をプロピレングリコール中に溶解し、その後、化合物１およびプロピレングリコールの溶液を冷却して、結晶化合物１・プロピレングリコールを得ることを含む。ある態様において、化合物１を温プロピレングリコール中に溶解する。ある態様において、該方法は、結晶化合物１・プロピレングリコールを極性非プロトン性溶媒、例えばアセトンで濯ぐことをさらに含む。
一局面において、本発明は、化合物１・プロピレングリコール、例えば結晶化合物１・プロピレングリコールの製剤を特徴とする。ある態様において、該製剤は、化合物１の他の固体形態を実質的に含まない。
一局面において、本発明は、化合物１・ＰＥＧを特徴とする。ある態様において、化合物１・ＰＥＧは、塩、例えば酢酸塩のようなカルボン酸塩（例えば、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム）をさらに含む。ある態様において、ＰＥＧは、約ＰＥＧ２００ないし約ＰＥＧ２０００のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ４００またはＰＥＧ６００である。
一局面において、本発明は、化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ、例えば、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃを特徴とする。ある態様において、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃは、化合物１：ＰＥＧ４００：ＫＯＡｃの２：１：１：１比を有する。
ある態様において、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃは、１個以上の以下のＸ線粉末回折ピーク（本明細書に記載の全てのピークは、°で測定される）により特徴付けられる：約６．０ないし約６．４（例えば、約６．２）でのピーク、約７．９ないし約８．３（例えば、約８．１）でのピーク、約９．５ないし約９．９（例えば、約９．７）でのピーク、約１２．０ないし約１２．４（例えば、約１２．２）でのピーク、約１２．９ないし約１３．３（例えば、約１３．１）でのピーク、約１３．５ないし約１３．９（例えば、約１３．７）でのピーク、約１４．２ないし約１４．６（例えば、約１４．４）でのピーク、約１６．１ないし約１６．５（例えば、約１６．３）でのピーク、約１６．７ないし約１７．１（例えば、約１６．９）でのピーク、約１８．３ないし約１８．７（例えば、約１８．５）でのピーク、約１９．０ないし約１９．４（例えば、約１９．２）でのピーク、または約２０．３ないし約２０．７（例えば、約２０．５）でのピーク。ある好ましい態様において、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃは、少なくとも以下のピークにより特徴付けられる：６．２、１２．２および１３．７。ある態様において、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃは、図９に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
ある態様において、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃは単斜結晶系である。ある態様において、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃはＰ２／ｎ空間群を有する。
ある態様において、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃは、１２０Ｋで測定したとき、以下の単位格子寸法（Å）：
ａ＝約１４．３ないし約１４．７（例えば、約１４．５）
ｂ＝約１４．３ないし約１４．７（例えば、約１４．５）
ｃ＝約１６．３ないし約１６．７（例えば、約１６．５）
を有する。
ある態様において、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃは、約１４０℃ないし約１７２℃の開始温度での約１ないし約２％の重量減少により特徴付けられる。
一局面において、本発明は、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃの製造方法を特徴とする。該方法は、化合物１をＰＥＧおよびＫＯＡｃの混合物中に溶解し、その後、得られた混合物を冷却して、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃを得ることを含む。ある態様において、溶液はまたＰＶＰも含む。
一局面において、本発明は、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃの製造方法を特徴とする。該方法は、結晶化合物１、ＰＥＧおよびＫＯＡｃの混合物を得て、該混合物を撹拌し、そして該混合物を冷却して、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃを得ることを含む。ある態様において、該混合物はまた酢酸エチルを含む。
一局面において、本発明は、化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ、例えば結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃの製剤を特徴とする。ある態様において、該製剤は化合物１の他の固体形態を実質的に含まない。
一局面において、本発明は、化合物１・乳酸、例えば結晶化合物１・乳酸を特徴とする。ある態様において、結晶化合物１・乳酸は、化合物１：乳酸の１：１比を有する。
ある態様において、結晶化合物１・乳酸は、１個以上の以下のＸ線粉末回折ピーク（本明細書に記載の全てのピークは、°で測定される）により特徴付けられる：約７．１ないし約７．５（例えば、約７．３）でのピーク、約１１．１ないし約１１．５（例えば、約１１．３）でのピーク、約７．１ないし約７．５（例えば、約７．３）でのピーク、約１３．２ないし約１３．６（例えば、約１３．４）でのピーク、約１４．２ないし約１４．６（例えば、約１４．４）でのピーク、約１５．２ないし約１５．６（例えば、約１５．４）でのピーク、約１７．０ないし約１７．４（例えば、約１７．２）でのピーク、約１７．８ないし約１８．２（例えば、約１８．０）でのピーク、約１８．５ないし約１８．９（例えば、約１８．７）でのピーク、約１９．３ないし約１９．７（例えば、約１９．５）でのピーク、または約２１．５ないし約２１．９（例えば、約２１．７）でのピーク。ある好ましい態様において、結晶化合物１・乳酸は、少なくとも以下の特徴的ピークを含む：７．３、１１．３および２１．７。ある態様において、結晶化合物１・乳酸は、図１３に示されるＸ線粉末回折パターンと実質時に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
ある態様において、結晶化合物１・乳酸は三斜結晶系である。ある態様において、結晶化合物１・乳酸は、Ｐ−１空間群を有する。ある態様において、結晶化合物１・乳酸は、１００Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
ａ＝約８．９ないし約９．３（例えば、約９．１）
ｂ＝約１１．７ないし約１２．１（例えば、約１１．９）
ｃ＝約１２．１ないし約１２．５（例えば、約１２．３）
を有する。
ある態様において、結晶化合物１・乳酸は、約１７３℃の開始温度での約２０ないし約２１％の重量減少により特徴付けられる。
一局面において、本発明は、結晶化合物１・乳酸の製造方法を特徴とする。該方法は、化合物１および乳酸をアセトニトリル中に溶解し、そして少なくとも一部のアセトニトリルを蒸発させて、結晶化合物１・乳酸を得ることを含む。
一局面において、本発明は、化合物１・乳酸、例えば結晶化合物１・乳酸を含む製剤を特徴とする。ある態様において、該製剤は、化合物１の他の固体形態を実質的に含まない。
一局面において、本発明は、化合物１・イソ酪酸、例えば結晶化合物１・イソ酪酸を特徴とする。ある態様において、結晶化合物１・イソ酪酸は、化合物１：イソ酪酸の１：２比を有する。
ある態様において、結晶化合物１・イソ酪酸は、１個以上の以下のＸ線粉末回折ピーク（本明細書に記載の全てのピークは、°で測定される）により特徴付けられる：約５．０ないし約５．４（例えば、約５．２）でのピーク、約６．３ないし約６．７（例えば、約６．５）でのピーク、約９．２ないし約９．６（例えば、約９．４）でのピーク、約１０．１ないし約１０．５（例えば、約１０．３）でのピーク、約１２．４ないし約１２．８（例えば、約１２．６）でのピーク、約１３．１ないし約１３．５（例えば、約１３．３）でのピーク、約１４．０ないし約１４．４（例えば、約１４．２）でのピーク、約１４．８ないし約１５．２（例えば、約１５．０）でのピーク、約１５．３ないし約１５．７（例えば、約１５．５）でのピーク、約１５．８ないし約１６．２（例えば、約１６．０）でのピーク、約１７．８ないし約１８．２（例えば、約１８．０）でのピーク、約１８．２ないし約１８．６（例えば、約１８．４）でのピーク、約１８．６ないし約１９．０（例えば、約１８．８）でのピーク、約１９．２ないし約１９．６（例えば、約１９．４）でのピーク、約１９．７ないし約２０．１（例えば、約１９．９）でのピーク、約２０．５ないし約２０．９（例えば、約２０．７）でのピーク、約２１．０ないし約２１．４（例えば、約２１．２）でのピーク、約２５．１ないし約２５．５（例えば、約２５．３）でのピーク、または約２７．４ないし約２７．８（例えば、約２７．６）でのピーク。ある好ましい態様において、結晶化合物１・イソ酪酸は、以下の特徴的ピークを含む：５．２、６．５および９．４。ある態様において、結晶化合物１・イソ酪酸は、図１７に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
ある態様において、結晶化合物１・イソ酪酸は三斜結晶系である。ある態様において、結晶化合物１・イソ酪酸はＰ−１空間群を有する。ある態様において、結晶化合物１・イソ酪酸は、１００Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
ａ＝約１３．１ないし約１３．５（例えば、約１３．３）
ｂ＝約１４．６ないし約１５．０（例えば、約１４．８）
ｃ＝約１８．０ないし約１８．４（例えば、約１８．２）
を有する。
ある態様において、結晶化合物１・イソ酪酸は、約６０℃ないし約１８４℃の開始温度での約３０ないし約３１％の重量減少により特徴付けられる。
一局面において、本発明は、結晶化合物１・イソ酪酸の製造方法を特徴とする。該方法は、化合物１をイソ酪酸中に溶解し、化合物１およびイソ酪酸の溶液を冷却して、結晶化合物１・イソ酪酸を得ることを含む。ある態様において、化合物１を温イソ酪酸中に溶解する。
一局面において、本発明は、化合物１・イソ酪酸、例えば結晶化合物１・イソ酪酸を含む製剤を特徴とする。ある態様において、該製剤は、化合物１の他の固体形態を実質的に含まない。
一局面において、本発明は、化合物１・プロピオン酸、例えば結晶化合物１・プロピオン酸を特徴とする。ある態様において、結晶化合物１・プロピオン酸は、化合物１：プロピオン酸の１：２比を有する。
ある態様において、結晶化合物１・プロピオン酸は、少なくとも１個の以下のＸ線粉末回折ピーク（本明細書に記載の全てのピークは、°で測定される）により特徴付けられる：約５．１ないし約５．５（例えば、約５．３）でのピーク、約６．９ないし約７．３（例えば、約７．１）でのピーク、約１０．１ないし約１０．５（例えば、約１０．３）でのピーク、約１０．５ないし約１０．９（例えば、約１０．７）でのピーク、約１２．９ないし約１３．３（例えば、約１３．１）でのピーク、約１５．８ないし約１６．２（例えば、約１６．０）でのピーク、約１８．６ないし約１９．０（例えば、約１８．８）でのピーク、約１９．５ないし約１９．９（例えば、約１９．７）でのピーク、または約１９．９ないし約２０．３（例えば、約２０．１）でのピーク。ある好ましい態様において、結晶化合物１・プロピオン酸は、少なくとも以下のピークにより特徴付けられる：５．３、７．１および１０．３。ある態様において、結晶化合物１・プロピオン酸は、図２１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
ある態様において、結晶化合物１・プロピオン酸は三斜結晶系である。ある態様において、結晶化合物１・プロピオン酸はＰ−１空間群を有する。ある態様において、結晶化合物１・プロピオン酸は、１００Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
ａ＝約６．６ないし約７．０（例えば、約６．８）
ｂ＝約１３．０ないし約１３．４（例えば、約１３．２）
ｃ＝約１７．４ないし約１７．８（例えば、約１７．６）
を有する。
ある態様において、結晶化合物１・プロピオン酸は、約６０℃ないし約１６０℃の開始温度での約２６ないし約２７％の重量減少により特徴付けられる。
一局面において、本発明は、結晶化合物１・プロピオン酸の製造方法を特徴とする。該方法は、化合物１をプロピオン酸中に溶解し、化合物１およびプロピオン酸の溶液を冷却して、結晶化合物１・プロピオン酸を得ることを含む。ある態様において、化合物１を温プロピオン酸中に溶解する。
一局面において、本発明は、化合物１・プロピオン酸、例えば結晶化合物１・プロピオン酸を含む製剤を特徴とする。ある態様において、該製剤は、化合物１の他の固体形態を実質的に含まない。
一局面において、本発明は、化合物１・ＥｔＯＨ、例えば結晶化合物１・ＥｔＯＨを特徴とする。ある態様において、結晶化合物１・ＥｔＯＨは、化合物１：ＥｔＯＨの１：１．５比を有する。
ある態様において、結晶化合物１・ＥｔＯＨは、少なくとも１個の以下のＸ線粉末回折ピーク（本明細書に記載の全てのピークは、°で測定される）により特徴付けられる：約６．０ないし約６．４（例えば、約６．２）でのピーク、約１０．２ないし約１０．６（例えば、約１０．４）でのピーク、約１２．２ないし約１２．６（例えば、約１２．４）でのピーク、約１３．４ないし約１３．８（例えば、約１３．６）でのピーク、約１４．１ないし約１４．５（例えば、約１４．３）でのピーク、約１４．９ないし約１５．３（例えば、約１５．１）でのピーク、約１５．４ないし約１５．８（例えば、約１５．６）でのピーク、約１７．７ないし約１８．１（例えば、約１７．９）でのピーク、約１８．４ないし約１８．８（例えば、約１８．６）でのピーク、約１９．８ないし約２０．２（例えば、約２０．２）でのピーク、約２２．６ないし約２３．０（例えば、約２２．８）でのピーク、約２３．８ないし約２４．２（例えば、約２４．０）でのピーク、約２４．８ないし約２５．２（例えば、約２５．０）でのピーク、約２７．４ないし約２７．８（例えば、約２７．６）でのピーク、または約３２．４ないし約３２．８（例えば、約３２．６）でのピーク。ある好ましい態様において、結晶化合物１・ＥｔＯＨは、少なくとも以下の特徴的ピークを有する：６．２、１０．４および１２．４。ある態様において、結晶化合物１・ＥｔＯＨは、図２５に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
ある態様において、結晶化合物１・ＥｔＯＨは単斜結晶系である。ある態様において、結晶化合物１・ＥｔＯＨはＰ２／ｎ空間群を有する。ある態様において、結晶化合物１・ＥｔＯＨは、１００Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
ａ＝約１６．４ないし約１６．８（例えば、約１６．６）
ｂ＝約９．７ないし約１０．１（例えば、約９．９）
ｃ＝約１７．０ないし約１７．４（例えば、約１７．２）
を有する。
ある態様において、結晶化合物１・ＥｔＯＨは、約６０℃ないし約１２１℃の開始温度での約１３ないし約１５％の重量減少により特徴付けられる。
一局面において、本発明は、結晶化合物１・ＥｔＯＨの製造方法を特徴とする。該方法は、化合物１をＥｔＯＨ中に溶解し、化合物１およびＥｔＯＨの溶液を冷却して、結晶化合物１・ＥｔＯＨを得ることを含む。ある態様において、化合物１を温ＥｔＯＨ中に溶解する。
一局面において、本発明は、化合物１・ＥｔＯＨ、例えば結晶化合物１・ＥｔＯＨを含む製剤を特徴とする。ある態様において、該製剤は、化合物１の他の固体形態を実質的に含まない。
一局面において、本発明は、化合物１・２−プロパノール、例えば、結晶化合物１・２−プロパノールを特徴とする。ある態様において、結晶化合物１・２−プロパノールは、化合物１：２−プロパノールの１：１．５比を有する。
ある態様において、結晶化合物１・２−プロパノールは、１個以上の以下のＸ線粉末回折ピーク（本明細書に記載の全てのピークは、°で測定される）により特徴付けられる：約６．０ないし約６．４（例えば、約６．２）でのピーク、約１０．１ないし約１０．５（例えば、約１０．３）でのピーク、約１２．１ないし約１２．５（例えば、約１２．３）でのピーク、約１０．１ないし約１０．５（例えば、約１０．３）でのピーク、約１３．３ないし約１３．７（例えば、約１３．５）でのピーク、約１３．８ないし約１４．２（例えば、約１４．０）でのピーク、約１４．９ないし約１５．３（例えば、約１５．１）でのピーク、約１８．３ないし約１８．７（例えば、約１８．５）でのピーク、約２０．５ないし約２０．９（例えば、約２０．７）でのピーク、約２２．３ないし約２２．７（例えば、約２２．５）でのピーク、または約２３．６ないし約２４．０（例えば、約２３．８）でのピーク。ある好ましい態様において、結晶化合物１・２−プロパノールは、少なくとも以下の特徴的ピークを有する：６．２、１０．３および１２．３。ある態様において、結晶化合物１・２−プロパノールは、図２９に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
ある態様において、結晶化合物１・２−プロパノールは単斜結晶系である。ある態様において、結晶化合物１・２−プロパノールはＰ２／ｎ空間群を有する。ある態様において、結晶化合物１・２−プロパノールは、１００Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
ａ＝約１６．８ないし約１７．２（例えば、約１７．０）
ｂ＝約９．７ないし約１０．１（例えば、約９．９）
ｃ＝約１７．１ないし約１７．５（例えば、約１７．３）
を有する。
ある態様において、結晶化合物１・２−プロパノールは、約６０℃ないし約２０１℃の開始温度での約１８ないし約１９％の重量減少により特徴付けられる。
一局面において、本発明は、結晶化合物１・２−プロパノールの製造方法を特徴とする。該方法は、化合物１を２−プロパノール中に溶解し、化合物１および２−プロパノールの溶液を冷却して、結晶化合物１・２−プロパノールを得ることを含む。ある態様において、化合物１を温２−プロパノールに溶解する。
一局面において、本発明は、化合物１・２−プロパノール、例えば結晶化合物１・２−プロパノールを含む製剤を特徴とする。ある態様において、該製剤は、化合物１の他の固体形態を実質的に含まない。
一局面において、本発明は、化合物１・Ｈ２Ｏ、例えば結晶化合物１・Ｈ２Ｏを特徴とする。ある態様において、結晶化合物１・Ｈ２Ｏは、化合物１：Ｈ２Ｏの１：１比を有する。
ある態様において、結晶化合物１・Ｈ２Ｏは、少なくとも１個の以下のＸ線粉末回折ピーク（本明細書に記載の全てのピークは、°で測定される）により特徴付けられる：約６．０ないし約６．４（例えば、約６．２）でのピーク、約７．４ないし約７．８（例えば、約７．６）でのピーク、約８．２ないし約８．６（例えば、約８．４）でのピーク、約１０．８ないし約１１．２（例えば、約１１．０）でのピーク、約１２．１ないし約１２．５（例えば、約１２．３）でのピーク、約１４．６ないし約１５．０（例えば、約１４．８）でのピーク、約１５．９ないし約１６．３（例えば、約１６．１）でのピーク、約１６．９ないし約１７．３（例えば、約１７．１）でのピーク、約１７．８ないし約１８．２（例えば、約１８．０）でのピーク、約１８．３ないし約１８．７（例えば、約１８．５）でのピーク、約１９．２ないし約１９．６（例えば、約１９．４）でのピーク、約２０．８ないし約２１．２（例えば、約２１．０）でのピーク、約２２．３ないし約２２．７（例えば、約２２．５）でのピーク、約２３．２ないし約２３．６（例えば、約２３．４）でのピーク、約２３．７ないし約２４．１（例えば、約２３．９）でのピーク、約２４．７ないし約２５．１（例えば、約２４．９）でのピーク、約２５．３ないし約２５．７（例えば、約２５．５）でのピーク、約２６．５ないし約２６．９（例えば、約２６．７）でのピーク、約２７．３ないし約２７．７（例えば、約２７．５）でのピーク、約２９．４ないし約２９．８（例えば、約２９．６）でのピーク、約３３．３ないし約３３．７（例えば、約３３．５）でのピーク、または約３６．６ないし約３７．０（例えば、約３６．８）でのピーク。ある態様において、結晶化合物１・Ｈ２Ｏは、図３３に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
一局面において、本発明は、結晶化合物１・Ｈ２Ｏの製造方法を特徴とする。該方法は、化合物１をＨ２Ｏ中に懸濁し、化合物１およびＨ２Ｏの懸濁液を撹拌して、結晶化合物１・Ｈ２Ｏを得ることを含む。ある態様において、該方法はまた、化合物１およびＨ２Ｏの懸濁液の濾過を含む。
一局面において、本発明は、化合物１・ベシレート、例えば結晶化合物１・ベシレートを特徴とする。ある態様において、結晶化合物１・ベシレートは、化合物１：ベシレートの１：１比を有する。他の態様において、結晶化合物１・ベシレートは、化合物１：ベシレートの２：１比を有する。
ある態様において、結晶化合物１・ベシレートが化合物１：ベシレートの１：１比を有するとき、該化合物１・ベシレートは、特徴的な結晶形態、例えば以下に記載の形態Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの複合体であり得る。
ある態様において、化合物１：ベシレートの１：１比を有する結晶化合物１・ベシレートは、１個以上の以下のＸ線粉末回折パターン（°で測定された）により特徴付けられる：約６．８ないし約７．２（例えば、約７．０）でのピーク、約１２．７ないし約１３．１（例えば、約１２．９）でのピーク、約１３．６ないし約１４．０（例えば、約１３．８）でのピーク、約１６．２ないし約１６．６（例えば、約１６．４）でのピーク、約１８．５ないし約１８．９（例えば、約１８．７）でのピーク、約２０．９ないし約２１．３（例えば、約２１．１）でのピーク、約２１．８ないし約２２．２（例えば、約２２．０）でのピーク。ある態様において、結晶化合物１・ベシレートは、少なくとも以下のピークにより特徴付けられる：７．０、１３．８、１８．７、２１．１および２２．０。
ある態様において、結晶化合物１・ベシレートは、図３６に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
ある態様において、化合物１：ベシレートの１：１比を有する結晶化合物１・ベシレートは、１個以上の以下のＸ線粉末回折パターン（°で測定された）により特徴付けられる：約６．０ないし約６．４（例えば、約６．２）でのピーク、約１０．５ないし約１０．９（例えば、約１０．７）でのピーク、約１２．６ないし約１３．０（例えば、約１２．８）でのピーク、約１３．４ないし約１３．８（例えば、約１３．６）でのピーク、約１５．０ないし約１５．４（例えば、約１５．０）でのピーク、約１７．３ないし約１７．７（例えば、約１７．５）でのピーク、約１８．９ないし約１９．３（例えば、約１９．１）でのピーク、約１９．８ないし約２０．２（例えば、約２０．０）でのピーク、約２０．８ないし約２１．２（例えば、約２１．０）でのピーク、および約２８．７ないし約２９．１（例えば、約２８．９）でのピーク。ある態様において、結晶化合物１・ベシレートは、少なくとも以下のピークにより特徴付けられる：６．２、１５．２、１７．５、２１．０および２８．９。
ある態様において、結晶化合物１・ベシレートは、図３８に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
ある態様において、化合物１：ベシレートの１：１比を有する結晶化合物１・ベシレートは、１個以上の以下のＸ線粉末回折パターン（°で測定された）により特徴付けられる：約６．６ないし約７．０（例えば、約６．８）でのピーク、約１２．４ないし約１２．８（例えば、約１２．６）でのピーク、約１３．２ないし約１３．６（例えば、約１３．４）でのピーク、約１４．８ないし約１５．２（例えば、約１５．０）でのピーク、約１５．８ないし約１６．２（例えば、約１６．０）でのピーク、約１７．６ないし約１８．０（例えば、約１７．８）でのピーク、約１８．７ないし約１９．１（例えば、約１８．９）でのピーク、約２１．０ないし約２１．４（例えば、約２１．２）でのピーク、約２３．３ないし約２３．７（例えば、約２３．５）でのピーク、および約２９．７ないし約３０．１（例えば、約２９．９）でのピーク。ある態様において、結晶化合物１・ベシレートは、少なくとも以下のピークにより特徴付けられる：６．８、１２．６、１５．０、１７．８および１８．９。
ある態様において、結晶化合物１・ベシレートは、図４０に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
ある態様において、化合物１：ベシレートの１：１比を有する結晶化合物１・ベシレートは、１個以上の以下のＸ線粉末回折パターン（°で測定された）により特徴付けられる：約３．２ないし約３．６のピーク（例えば、約３．４）、約６．５ないし約６．９のピーク（例えば、約６．７）、約１２．２ないし約１２．６のピーク（例えば、約１２．４）、約１４．６ないし約１５．０のピーク（例えば、約１４．８）、約１６．５ないし約１６．９のピーク（例えば、約１６．７）、約１７．２ないし約１７．６のピーク（例えば、約１７．４）、約１８．０ないし約１８．４のピーク（例えば、約１８．２）、約１８．６ないし約１９．０のピーク（例えば、約１８．８）、約２０．０ないし約２０．４のピーク（例えば、約２０．２）、約２０．９ないし約２１．３のピーク（例えば、約２１．１）でのピーク、および約２３．２ないし約２３．６（例えば、約２３．４）でのピーク。ある態様において、結晶化合物１・ベシレートは、少なくとも以下のピークにより特徴付けられる：３．４、６．７、１２．４、１２．６、１４．８、１８．２および１８．８。
ある態様において、結晶化合物１・ベシレートは、図４３に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
ある態様において、化合物１：ベシレートの１：１比を有する結晶化合物１・ベシレートは、１個以上の以下のＸ線粉末回折パターン（°で測定された）により特徴付けられる：約６．３ないし約６．７（例えば、約６．５）でのピーク、約９．２ないし約９．６（例えば、約９．４）でのピーク、約１１．８ないし約１２．２（例えば、約１２．０）でのピーク、約１２．５ないし約１２．９（例えば、約１２．７）でのピーク、約１３．０ないし約１３．４（例えば、約１３．２）でのピーク、約１５．５ないし約１５．９（例えば、約１５．７）でのピーク、約１６．３ないし約１６．７（例えば、約１６．５）でのピーク、約１６．７ないし約１７．１（例えば、約１６．９）でのピーク、約１７．１ないし約１７．５（例えば、約１７．３）でのピーク、約１７．７ないし約１８．１（例えば、約１７．９）でのピーク、約１８．４ないし約１８．８（例えば、約１８．６）でのピーク、約１９．５ないし約１９．９（例えば、約１９．７）でのピーク、約２３．８ないし約２４．２（例えば、約２４．０）でのピーク、および約２６．４ないし約２６．８（例えば、約２６．６）でのピーク。ある態様において、結晶化合物１・ベシレートは、少なくとも以下のピークにより特徴付けられる：６．５、１６．５、１８．６、１９．７および２４．０。
ある態様において、結晶化合物１・ベシレートは、図４６に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
ある態様において、化合物１：ベシレートの１：１比を有する結晶化合物１・ベシレートは、三斜結晶系である。ある態様において、化合物１：ベシレートの１：１比を有する結晶化合物１・ベシレートは、Ｐ−１バー空間群を有する。
ある態様において、化合物１：ベシレートの比が１：１である結晶化合物１・ベシレートは、１２０Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
ａ＝約１３．３ないし約１３．７（例えば、約１３．５）
ｂ＝約１４．０ないし約１４．４（例えば、約１４．２）
ｃ＝約１５．５ないし約１５．９（例えば、約１５．７）
を有する。
ある態様において、化合物１：ベシレートの１：１比を有する結晶化合物１・ベシレートは単斜結晶系である。ある態様において、化合物１：ベシレートの１：１比を有する結晶化合物１・ベシレートはＰ２１／ｎ空間群を有する。
ある態様において、化合物１：ベシレートが１：１比を有する結晶化合物１・ベシレートは、１２０Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
ａ＝約１０．７ないし約１１．１（例えば、約１０．９）
ｂ＝約５３．０ないし約５３．４（例えば、約５３．２）
ｃ＝約１１．１ないし約１１．５（例えば、約１１．３）
を有する。
ある態様において、化合物１：ベシレートの２：１比を有する結晶化合物１・ベシレートは、１個以上の以下のＸ線粉末回折パターン（°で測定された）により特徴付けられる：約５．０ないし約５．４（例えば、約５．２）でのピーク、約１０．５ないし約１０．９（例えば、約１０．７）でのピーク、約１１．０ないし約１１．４（例えば、約１１．２）でのピーク、約１２．２ないし約１２．６（例えば、約１２．４）でのピーク、約１４．７ないし約１５．１（例えば、約１４．９）でのピーク、約１５．０ないし約１５．４（例えば、約１５．２）でのピーク、約１５．９ないし約１６．３（例えば、約１６．１）でのピーク、約１７．８ないし約１８．２（例えば、約１８．０）でのピーク、約１８．４ないし約１８．８（例えば、約１８．６）でのピーク、約２０．７ないし約２１．１（例えば、約２０．９）でのピーク、約２３．１ないし約２３．５（例えば、約２３．３）でのピーク、および約２４．５ないし約２４．９（例えば、約２４．７）でのピーク。ある態様において、結晶化合物１・ベシレートは、少なくとも以下のピークにより特徴付けられる：５．２、１１．２、１２．４、１４．９、１８．６および２４．７。
ある態様において、結晶化合物１・ベシレートは、図４８に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
ある態様において、化合物１：ベシレートの２：１比を有する結晶化合物１・ベシレートは単斜結晶系である。ある態様において、化合物１：ベシレートの１：１比を有する結晶化合物１・ベシレートは、Ｐ２１／ｃ空間群を有する。
ある態様において、化合物１：ベシレートが２：１比である結晶化合物１・ベシレートは、１２０Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
ａ＝約１７．４ないし約１７．８（例えば、約１７．６）
ｂ＝約１７．５ないし約１７．９（例えば、約１７．７）
ｃ＝約１８．７ないし約１９．１（例えば、約１８．９）
を有する。
一局面において、本発明は、化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ、例えば結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏを特徴とする。ある態様において、結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏは、化合物１：ベシレート：水の１：２：１比を有する。
ある態様において、化合物１：ベシレート：水の１：２：１比を有する結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏは、Ｘ線粉末回折パターン（°で測定された）における１個以上の以下のピークにより特徴付けられる：約４．９ないし約５．３（例えば、約５．１）でのピーク、約８．５ないし約８．９（例えば、約８．７）でのピーク、約１２．９ないし約１３．３（例えば、約１３．１）でのピーク、約１７．６ないし約１８．０（例えば、約１７．８）でのピーク、約１８．０ないし約１８．４（例えば、約１８．２）でのピーク、約２０．１ないし約２０．５（例えば、約２０．３）でのピーク、約２０．９ないし約２１．３（例えば、約２１．１）でのピーク、約２２．２ないし約２２．６（例えば、約２２．４）でのピーク、約２４．０ないし約２４．４（例えば、約２４．２）でのピーク、および約２５．９ないし約２６．３（例えば、約２６．１）でのピーク。ある態様において、結晶化合物１・ベシレートは、少なくとも以下のピークにより特徴付けられる：５．１、１３．１、１７．８、１８．２、２０．３および２５．４。
いくつかの態様において、結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏは、図４９に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
ある態様において、結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏは三斜結晶系である。ある態様において、結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏは、Ｐ−１バー空間群を有する。
ある態様において、結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏは、１２０Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
ａ＝約１０．１ないし約１０．５（例えば、約１０．３）
ｂ＝約１０．４ないし約１０．８（例えば、約１０．６）
ｃ＝約１７．４ないし約１７．８（例えば、約１７．６）
を有する。
一局面において、本発明は、結晶化合物１・ベシレートの製造方法を特徴とする。該方法は、化合物１、ベンゼンスルホン酸（好ましくは、０．９５当量の無水物）、およびトルエンのような非プロトン性芳香族性溶媒を混合して、スラリーを得ることを含む。該スラリーを加熱し（好ましくは、７５−９５℃）、その後冷却し、そして濾過して、結晶化合物１・ベシレートを得る。ある態様において、ベンゼンスルホン酸を水和物として用いる。ある態様において、用いるベンゼンスルホン酸の量は、０．６−１．３当量である。ある態様において、温度は、２０−１１０℃である。ある態様において、溶媒は、ジメトキシメタン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびアニソールのような非プロトン性エーテルである。ある態様において、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｔ−ブチルまたはそれらの混合物（例えば、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル）のような非プロトン性エステルである。ある態様において、溶媒は、アセトニトリルのようなニトリルである。ある態様において、溶媒は、テトラヒドロフランと酢酸溶媒（例えば、酢酸イソプロピル）の混合物または２−メチルテトラヒドロフランと酢酸溶媒（例えば、酢酸イソプロピル）の混合物のような、非プロトン性エーテルおよび非プロトン性エステルの混合物である。ある態様において、芳香族性溶媒は、トルエン、ベンゼンおよびキシレンのような炭素環式芳香族性溶媒である。ある態様において、芳香族性炭素環式芳香族性溶媒は、無水トルエン、無水ベンゼンまたは無水キシレンのような無水物である。ある態様において、結晶化合物１・ベシレートの乾燥を、流動床を用いるか、または６０％ＲＨないし９８％ＲＨの加湿条件下で行う。例えば、ある態様において、化合物１・ベシレートを、約２５℃ないし約４０℃の温度で約６０％ないし９８％の相対湿度を供するために無水の乾燥空気を加湿した乾燥空気に置換する、North Carolina州のEnvironmental Specialtiesから市販されるenvironmental chamber ES2000 REACH-IN upright modelのような市販されている乾燥装置中で乾燥させる。
一局面において、本発明は、結晶Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド・ベシレート・Ｈ２Ｏの製造方法を特徴とする。該方法は、化合物１・ベシレート、ベンゼンスルホン酸水和物、および酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルの混合物のような非プロトン性酢酸溶媒を混合して、スラリーを得ることを含む。その後、該スラリーを濾過して、結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏを得る。
一局面において、本発明は、化合物１・ベシレート、例えば結晶化合物１・ベシレートの製剤を特徴とする。ある態様において、該製剤は、化合物１の他の固体形態を実質的に含まない。ある態様において、製剤中の化合物１：ベシレートの比は１：１である。他の態様において、製剤中の化合物１：ベシレートの比は２：１である。
一局面において、本発明は、化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ、例えば結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏの製剤を特徴とする。ある態様において、該製剤は、化合物１の他の固体形態を実質的に含まない。ある態様において、製剤中の化合物１：ベシレート：水の比は、１：２：１である。
一局面において、本発明は、哺乳動物におけるＣＦＴＲ仲介疾患の処置方法であって、本明細書に記載の化合物１の固体形態を投与することを含む方法を特徴とする。ある態様において、該疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症病、例えばアイセル病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性(neurophyseal)ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺(plasy)、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核(dentatorubral)・淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症およびシェーグレン病から選択される。ある好ましい態様において、該疾患は嚢胞性線維症である。
ある態様において、化合物１は医薬組成物の１成分である。
ある態様において、該方法は、付加的治療剤を投与することを含む。
一局面において、本発明は、本明細書に記載の化合物１の固体形態および薬学的に許容される担体を含む医薬パッケージまたはキットを特徴とする。本明細書で用いる用語“ベシレート”は、他に特記しない限り、ベンゼンスルホネートを意味する。
本明細書で用いる用語“処置”は、他に特記しない限り、症状の治療、軽減または該障害の進行の遅延を含む本明細書に記載の方法に示されるＣＦＴＲ関連障害の処置または予防を意味する。用語“処置する”および“処置の”は、上記用語“処置”と同様に定義される。
化合物１の所定の結晶形態について言及するとき、用語“実質的に含まない”は、２０％（重量％）未満の所定の結晶形態（複数可）（例えば、化合物１の結晶またはアモルファス形態）が存在すること、より好ましくは、１０％（重量％）未満の所定の結晶形態（複数可）が存在すること、より好ましくは、５％（重量％）未満の所定の結晶形態（複数可）が存在すること、最も好ましくは、１％（重量％）未満の所定の結晶形態（複数可）が存在すること、を意味する。
化合物１の所定の結晶形態について言及するとき、用語“実質的に純粋”は、所定の結晶形態が、化合物１の別の多形もしくは同形結晶形態（複数可）のような残りの成分を２０％（重量％）未満含むことを意味する。化合物１の実質的に純粋な形態は、化合物１の別の多形もしくは同形結晶形態を１０％（重量％）未満含むことが好ましく、化合物１の別の多形もしくは同形結晶形態が５％（重量％）未満であるのがより好ましく、化合物１の別の多形もしくは同形結晶形態が１％（重量％）未満であるのが最も好ましい。
本明細書の１個以上の態様の詳細は、添付の図面および以下に記載される。その他の本発明の特徴、目的および利点は、本明細書および図面、ならびに特許請求の範囲により明らかであり得る。
図面の説明
図１は、化合物１・２−メチル酪酸の実験的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図である。上のトレースは、低温からの単結晶構造のシミュレーションである。下のトレースは、室温で得られる実験パターンである。 図２は、化合物１・２−メチル酪酸のＴＧＡトレースである。 図３は、化合物１・２−メチル酪酸のＤＳＣトレースである。 図４は、化合物１・２−メチル酪酸のＤＶＳである。 図５は、化合物１・プロピレングリコールの実験的ＸＲＰＤである。 図６は、化合物１・プロピレングリコールのＴＧＡトレースである。 図７は、化合物１・プロピレングリコールのＤＳＣトレースである。 図８は、化合物１・プロピレングリコールのＤＶＳである。 図９は、化合物１・ＰＥＧ・ＫＯＡｃの実験的ＸＲＰＤである。 図１０は、化合物１・ＰＥＧ・ＫＯＡｃのＴＧＡトレースである。
図１１は、化合物１・ＰＥＧ・ＫＯＡｃのＤＳＣトレースである。 図１２は、化合物１・ＰＥＧ・ＫＯＡｃのＤＶＳである。 図１３は、化合物１・乳酸の実験的ＸＲＰＤである。下のトレースは、低温からの単結晶構造のシミュレーションである。上のトレースは、室温で得られる実験的パターンである。 図１４は、化合物１・乳酸のＴＧＡトレースである。 図１５は、化合物１・乳酸のＤＳＣトレースである。 図１６は、化合物１・乳酸のＤＶＳである。 図１７は、化合物１・イソ酪酸の実験的ＸＲＰＤである。上のトレースは、低温からの単結晶構造のシミュレーションである。下のトレースは、室温で得られる実験的パターンである。 図１８は、化合物１・イソ酪酸のＴＧＡトレースである。 図１９は、化合物１・イソ酪酸のＤＳＣトレースである。 図２０は、化合物１・イソ酪酸のＤＶＳである。 図２１は、化合物１・プロピオン酸の実験的ＸＲＰＤである。下のトレースは、低温からの単結晶構造のシミュレーションである。上のトレースは、室温で得られる実験的パターンである。
図２２は、化合物１・プロピオン酸のＴＧＡトレースである。 図２３は、化合物１・プロピオン酸のＤＳＣトレースである。 図２４は、化合物１・プロピオン酸のＤＶＳである。 図２５は、化合物１・エタノールの実験的ＸＲＰＤである。上のトレースは、低温からの単結晶構造のシミュレーションである。下のトレースは、室温で得られる実験的パターンである。 図２６は、化合物１・エタノールのＴＧＡトレースである。 図２７は、化合物１・エタノールのＤＳＣトレースである。 図２８は、化合物１・エタノールのＤＶＳである。 図２９は、化合物１・２−プロパノールの実験的ＸＲＰＤである。上のトレースは、低温からの単結晶構造のシミュレーションである。下のトレースは、室温で得られる実験的パターンである。 図３０は、化合物１・２−プロパノールのＴＧＡトレースである。 図３１は、化合物１・２−プロパノールのＤＳＣトレースである。 図３２は、化合物１・２−プロパノールのＤＶＳである。 図３３は、化合物１・Ｈ２Ｏの実験的ＸＲＰＤである。 図３４は、化合物１・Ｈ２ＯのＴＧＡトレースである。 図３５は、化合物１・Ｈ２ＯのＤＳＣトレースである。 図３６は、化合物１・ベシレート（フォームＡ）の実験的ＸＲＰＤである。 図３７は、化合物１・ベシレート（フォームＡ）のＤＳＣトレースである。 図３８は、化合物１・ベシレート（フォームＢ）の実験的ＸＲＰＤである。 図３９は、化合物１・ベシレート（フォームＢ）のＤＳＣトレースである。 図４０は、化合物１・ベシレート（フォームＤ）の実験的ＸＲＰＤである。 図４１は、化合物１・ベシレート（フォームＤ）のＤＳＣトレースである。 図４２は、化合物１・ベシレート（フォームＤ）のＴＧＡトレースである。
図４３は、化合物１・ベシレート（フォームＥ）の実験的ＸＲＰＤである。 図４４は、化合物１・ベシレート（フォームＥ）のＤＳＣトレースである。 図４５は、化合物１・ベシレート（フォームＥ）のＴＧＡトレースである。 図４６は、化合物１・ベシレート（フォームＦ）の実験的ＸＲＰＤである。 図４７は、化合物１・ベシレート（フォームＦ）のＤＳＣトレースである。 図４８は、２：１の化合物１：ベシレート比を有する、化合物１・ベシレートの実験的ＸＲＰＤである。 図４９は、１：２：１の化合物１：ベシレート：水の比を有する、化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏの実験的ＸＲＰＤである。 図５０は、化合物１・ベシレート・Ｈ２ＯのＤＳＣトレースである。 図５１は、化合物１・ベシレート・Ｈ２ＯのＴＧＡトレースである。 図５２は、化合物１の種々の固体形態を投与したイヌの血漿レベルのグラフを示す。
詳細な説明
化合物１の固体形態およびその製造方法
化合物１は、塩および共溶媒和物を含む、種々の固体形態で製造されている。化合物１の２種の結晶形態（フォームＡおよびＢ）は、２００６年１２月２８日出願の米国特許出願番号第１１／６４７，５０５号に開示される。本発明者らは、本明細書中、フォームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩを含む、化合物１の１６個の新規の固体形態を記載する。これらの個々の固体形態の参照フォーム、名称、および化学量論を以下の表１に示す。
Figure 2010540417
フォームＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＶおよびＸＶＩの結晶形態は、解析されている。これらの結晶フォームの構造データを以下に示す。各形態のデータは、Ｍｏ Ｋα放射線を用いて１２０ＫでBruker 1000 SMART CCD 回折計によってか、またはＣｕ Ｋα放射線を用いて１００ＫでBruker APEX II CCD 回折計で集めた。単結晶を母液から取り出した。データを、ＡＰＥＸソフトウェアでインデックスを付し、統合し、そしてスケーリングした。構造を、ＳＨＥＬＸ−ＴＬパッケージで解析し、精密化した。
いくつかの例において、マーキュリーソフトウェアを用いて、単結晶構造からの粉末回折パターンをシミュレートした。
Figure 2010540417
Figure 2010540417
Figure 2010540417
フォームＩ
フォームＩは、化合物１を温２−メチル酪酸中に溶解し、次いで該溶液を冷却することにより結晶化して、単結晶回折により決定される１：１の化合物１：２−メチル酪酸比を有する結晶化合物１・２−メチル酪酸を得ることができる。
フォームＩは、２５℃での等温保持中に観察される約４．０％の最初の重量減少により特徴付けられ得る。ある態様において、フォームＩは、残りの処理溶媒および／または吸着水による可能性が高い、２５℃ないし６０℃の初期ランプによりさらに特徴付けられ得る。約２０．４％の重量減少が、６０℃ないし１９８℃の温度で観察され、それは、結晶の化学量論における理論的溶媒重量（〜２１％）と一致する。吸熱事象は、１７１℃ないし１７６℃の温度で観察された。
フォームＩは、Ｐ−１空間群を有する三斜結晶系である。フォームＩは、ＸＲＰＤにより決定される通り、以下の表５に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
フォームＩＩ
フォームＩＩは、化合物１を加温／温プロピレングリコールに溶解し、その後該溶液を冷却することにより結晶化して、１：１の化合物１：プロピレングリコール比を有する結晶化合物１・プロピレングリコールを得ることができる。フォームＩＩは、約１４４℃の開始温度でＴＧＡにより示される、約１６．５％の重量減少により特徴付けられ得て、それは結晶の化学量論における理論的溶媒重量（〜１６％）と一致する。吸熱事象は、ＤＳＣにより示される通り、１５９℃の温度で観察された。
フォームＩＩは、ＸＲＰＤにより決定される通り、以下の表６に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
フォームＩＩＩ
フォームＩＩＩは、複数の方法を用いて製造され得る。一例において、フォームＩＩＩは、ＰＥＧおよび酢酸カリウムを共に溶解し、次いでＰＶＰを添加して、一旦溶解させ、化合物１を添加し、該溶液を加熱し、次いで冷却することにより製造される。化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃの種晶は、２：１：１：１比の化合物１：ＰＥＧ４００：ＫＯＡｃを有する、化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃの結晶化のために添加される。フォームＩＩＩはまた、ＰＥＧおよびＫＯＡｃを共に混合し、加熱し、次いで化合物１およびＥｔＯＡｃを添加し、撹拌し、得られた混合物を加熱し、次いで室温まで冷却して製造され、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃが得られ得る。ある態様において、ＰＥＧ、ＫＯＡｃ、化合物１およびＥｔＯＡｃを高温または環境温度でスラリーとし、得られる混合物を一晩放置して、化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃを得る。ある態様において、ＰＥＧ、ＫＯＡｃおよびＰＶＰを共に混合し、溶解するまで加熱し、次いで化合物１およびＥｔＯＡｃを添加して、溶解するまで撹拌し、得られる溶液を一晩放置して、化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃを得る。
フォームＩＩＩは、ＴＧＡにより決定される通り、１４０℃ないし１７０℃の温度範囲で観察される約１．７％の重量減少により特徴付けられ得る。吸熱反応は、概して、ＤＳＣにより決定される通り、約１７２℃で観察された。
フォームＩＩＩは、単斜結晶系およびＰ２／ｎ空間群を有することを特徴とする。フォームＩＩＩは、ＸＲＰＤにより決定される通り、以下の表７に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
フォームＩＶ
フォームＩＶは、化合物１および乳酸を、加熱しながらアセトニトリル中に溶解することにより結晶化された。溶媒をゆっくり蒸発させて、１：１比の化合物１：乳酸を有する化合物１・乳酸を得る。フォームＩＶは、ＴＧＡにより観察される通り、約１７３℃の開始温度で、約２０．２％のＳ字状の重量減少により特徴付けられ得る。これは、結晶の化学量論における理論的溶媒重量（〜１９％）と一致する。吸熱事象は、ＤＳＣにより決定される通り、概して約１７０℃で観察され、次いで吸熱事象が２７５℃ないし２８２℃の温度範囲で観察される。
フォームＩＶは、三斜結晶系およびＰ−１空間群を有することを特徴とする。フォームＩＶは、ＸＲＰＤにより決定される通り、以下の表９に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
フォームＶ
フォームＶは、化合物１を温イソ酪酸中に溶解し、得られる溶液を冷却することにより結晶化されて、１：１比の化合物１：イソ酪酸を含む化合物１・イソ酪酸を得た。フォームＶは、ＴＧＡを用いて、６０℃ないし１８４℃の温度範囲で観察される約３０．１％のＳ字状重量減少により特徴付けられ得る。このことは、結晶の化学量論における理論的溶媒重量（〜２１％）と一致する。吸熱事象は、ＤＳＣサーモグラムで約１１７℃にて観察された。
フォームＶは、三斜結晶系およびＰ−１空間群を有することを特徴とし得る。フォームＶは、ＸＲＰＤにより決定される通り、以下の表１０に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
フォームＶＩ
フォームＶＩは、化合物１をプロピオン酸中に溶解し、該溶液を温め、次いで冷却することにより結晶化されて、１：２比の化合物１：プロピオン酸を有する化合物１・プロピオン酸を得た。フォームＶＩは、ＴＧＡを用いて６０℃ないし１６０℃の温度範囲で観察される約２６．５％のＳ字状重量減少を有することを特徴とし得る。これは、結晶の化学量論における理論的溶媒重量（〜２１％）と一致する。吸熱事象は、概して、ＤＳＣサーモグラムにて約１０７℃で観察された。
フォームＶＩは、三斜結晶系およびＰ−１空間群を有することを特徴とし得る。フォームＶＩは、ＸＲＰＤにより決定されるとおり、以下の表１１に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
フォームＶＩＩ
フォームＶＩＩは、化合物１をエタノール中に溶解し、該溶液を温め、次いで冷却することにより結晶化させて、１：１．５比の化合物１：エタノールを有する化合物１・エタノールを得た。フォームＶＩＩは、ＴＧＡを用いて、６０℃ないし１２１℃の温度範囲で観察される約１３．４％の重量減少を有することを特徴とし得る。広範な吸熱事象は、概して、ＤＳＣサーモグラムにて約１８０℃で観察された。発熱事象は、概して、約２４１℃で観察された。
フォームＶＩＩは、単斜結晶系およびＰ２／ｎ空間群を有することを特徴とし得る。フォームＶＩＩは、ＸＲＰＤにより決定される通り、以下の表１２に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
フォームＶＩＩＩ
フォームＶＩＩＩは、化合物１を２−プロパノール中に溶解し、該溶液を温め、次いで冷却することにより結晶化させて、１：１．５比の化合物１：２−プロパノールを有する化合物１・２−プロパノールを得た。フォームＶＩＩＩは、ＴＧＡを用いて、６０℃ないし２０１℃の温度範囲で観察される約１８．９％の重量減少により特徴付けられ得る。これは、結晶の化学量論における理論的溶媒重量（〜１９％）と一致する。吸熱事象は、概して、ＤＳＣにより決定される通り、およそ１８１℃で観察された。発熱事象は、概して、およそ２３６℃で観察された。
フォームＶＩＩＩは、単斜結晶系およびＰ２／ｎ空間群を有することを特徴とし得る。フォームＶＩＩＩは、ＸＲＰＤにより決定される通り、以下の表１３に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
フォームＩＸ
フォームＩＸは、過剰量のアモルファス化合物１を水に添加して懸濁液を形成し、該懸濁液を室温で撹拌することにより製造された。固体を液体と分離し、室温で乾燥させて、１：１比の化合物１：Ｈ２Ｏを有する化合物１・Ｈ２Ｏを得た。
フォームＩＸは、ＴＧＡにより決定される通り、６０ないし１８５℃で５．９％の重量減少を有し、〜１．３７当量の水を供する。融解前に一定の重量が減少する。融解時の無形段階は、溶媒和物を示唆する。フォームＩＸはまた、ＤＳＣにより決定される通り、
８７および１８７℃で吸熱し；２４０℃で再結晶化が始まり；そして、３０５℃で融解／分解することを特徴とする。
フォームＩＸは、ＸＲＰＤにより決定される通り、２θでのピークの１個以上を含む：６．１７、７．６１、８．４０、１１．０２、１２．３３、１４．８３、１６．１４、１７．１１、１７．９６、１８．５５、１９．４３、２１．０５、２２．５６、２３．３７、２３．９４、２４．８６、２５．５０、２６．７２、２７．５１、２９．６０、３３．４８および３６．７８。
フォームＸ
フォームＸは、化合物１、ベンゼンスルホン酸および酢酸イソプロピルのスラリーを撹拌することにより製造された。得られるスラリーを室温で撹拌し、濾過して、１：１比の化合物１：ベシレートを有する化合物１・ベシレートを得た。吸熱事象は、図３７に示す通り、概して、ＤＳＣにより約１７９℃で観察された。
フォームＸは、ＸＲＰＤにより決定される通り、以下の表１４に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
フォームＸＩ
フォームＸＩは、化合物１、ベンゼンスルホン酸およびアセトニトリルのスラリーを撹拌することにより製造された。得られるスラリーを加熱し、冷却し、そして濾過および乾燥させて、１：１比の化合物１：ベシレートを有する化合物１・ベシレートを得た。吸熱事象は、概して、図３９に示す通り、ＤＳＣにより約１６０℃で観察された。
フォームＸＩは、ＸＲＰＤにより決定される通り、以下の表１５に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
フォームＸＩＩ
フォームＸＩＩは、化合物１、ベンゼンスルホン酸およびトルエンのスラリーを撹拌することにより製造された。得られるスラリーを加熱し、冷却し、そして濾過して、１：１比の化合物１：ベシレート（フォームＤ）を有する化合物１・ベシレートを得た。フォームＸＩＩは、ＴＧＡにより決定される通り、約１８３℃で最初の重量減少を開始することにより特徴付けられ得る。吸熱事象は、概して、図４１に示される通り、ＤＳＣにより約１９１℃で観察され得る。
フォームＸＩＩは、ＸＲＰＤにより決定される通り、以下の表１６に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
フォームＸＩＩＩ
フォームＸＩＩＩは、化合物１、ベンゼンスルホン酸および酢酸イソプロピルのスラリーを撹拌することにより製造された。得られるスラリーを加熱し、冷却し、そして濾過して、１：１比の化合物１：ベシレートを有する化合物１・ベシレートを得た。フォームＸＩＩＩは、ＴＧＡにより決定される通り、約１８４℃での最初の重量減少の開始により特徴付けられ得る。吸熱事象は、概して、図４４に示される通り、ＤＳＣにより約１９３℃で観察され得る。
フォームＸＩＩＩは、ＸＲＰＤにより決定される通り、以下の表１７に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
Figure 2010540417
フォームＸＩＶ
フォームＸＩＶは、化合物１、ベンゼンスルホン酸、ならびに２−メチルテトラヒドロフランおよび酢酸イソプロピルの混合物のスラリーを撹拌することにより製造された。得られるスラリーを加熱し、冷却し、そして濾過して、１：１比の化合物１：ベシレートを有する化合物１・ベシレートを得た。吸熱事象は、概して、図４７に示す通り、ＤＳＣにより約１６８℃で観察され得る。
フォームＸＩＶは、ＸＲＰＤにより決定される通り、以下の表１８に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
Figure 2010540417
フォームＸＶ
フォームＸＶは、化合物１、０．６当量のベンゼンスルホン酸および酢酸イソプロピルのスラリーを撹拌することにより製造された。得られるスラリーを室温で撹拌し、濾過して、２：１比の化合物１：ベシレートを有する化合物１・ベシレートを得た。
フォームＸＶは、ＸＲＰＤにより決定される通り、以下の表１９に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
フォームＸＶＩ
フォームＸＶＩは、化合物１・ベシレート（１：１）、ベンゼンスルホン酸、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルのスラリーを撹拌することにより製造された。得られるスラリーを室温で撹拌し、濾過して、１：２：１比の化合物１：ベシレート：Ｈ２Ｏを有する化合物１・ベシレートを得た。フォームＸＶＩは、ＴＧＡにより決定される通り、約１０６℃での最初の重量減少の開始により特徴付けられ得る。吸熱事象は、図５１に示す通り、概して、ＤＳＣにより約１０３℃で観察され得る。
フォームＸＶＩは、ＸＲＰＤにより決定される通り、以下の表２０に示されるピークの１個以上を含む。
Figure 2010540417
化合物１およびその固体形態の使用方法
さらに別の局面において、本発明は、ＣＦＴＲにより仲介される状態、疾患または障害の処置方法を提供する。ある態様において、本発明は、ＣＦＴＲ活性の欠損と関係する状態、疾患または障害の処置方法であって、本明細書に記載の化合物１の固体形態（例えばフォームＩないしＸＶＩのうちの１個）を含む組成物を、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
本明細書で用いる“ＣＦＴＲ仲介疾患”は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばアイセル病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性(neurophyseal)ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺(plasy)、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核(dentatorubral)・淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症およびシェーグレン病から選択される疾患である。
ある態様において、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばアイセル病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性(neurophyseal)ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺(plasy)、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核(dentatorubral)・淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質の代謝欠陥による）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症またはシェーグレン病の処置方法であって、有効量の、本明細書に記載の化合物１の固体形態（例えば、フォームＩないしＸＶＩのうち１個）を含む組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
別の好ましい態様によれば、本発明は、本明細書に記載の化合物１の固体形態（例えば、フォームＩないしＸＶＩのうち１個）を含む組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、嚢胞性線維症の処置方法を提供する。本発明によれば、化合物１の固体形態またはその薬学的に許容される組成物の“有効量”は、上記の何れかの疾患の処置またはその重篤度の軽減に有効な量である。
化合物１の固体形態（例えばフォームＩないしＸＶＩのうちの１個）またはその薬学的に許容される組成物を、上記の疾患の１種以上の処置またはその重篤度の軽減に有効な量、および有効な何れかの投与経路を用いて投与し得る。
ある態様において、本明細書に記載の化合物１の固体形態（例えばフォームＩないしＸＶＩのうちの１個）またはその薬学的に許容される組成物は、呼吸器および非呼吸器上皮の頂端部膜において残留ＣＦＴＲ活性を呈する患者における嚢胞性線維症の処置または重篤度の軽減に有用である。上皮表面での残留ＣＦＴＲ活性の存在は、当技術分野における公知方法、例えば標準電気生理学的、生化学的または組織化学的技術を用いて容易に検出され得る。かかる方法は、インビボもしくはエクスビボ電気生理学的技術、汗もしくは唾液Ｃｌ−濃度の測定、またはエクスビボ生化学的もしくは組織化学的技術を用いて細胞表面密度をモニターすることによりＣＦＴＲ活性を同定するものである。上記方法を用いると、残留ＣＦＴＲ活性は、異なる様々な突然変異について異型接合性または同型接合性である患者、例えば最も一般的な突然変異であるΔＦ５０８について同型接合性または異型接合性である患者から容易に検出され得る。
一態様において、本明細書に記載の化合物１の固体形態（例えばフォームＩないしＸＶＩのうちの１個）またはその薬学的に許容される組成物は、残留ＣＦＴＲ活性を呈する任意の遺伝子型、例えばクラスIII突然変異群（損なわれた調節または開閉）、クラスＩＶ突然変異群（改変された伝導性）、またはクラスＶ突然変異群（合成の減少）に含まれる患者における嚢胞性線維症の処置またはその重篤度の軽減に有用である（Lee R.Choo−Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I,II,III,IV,and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy;Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521−529, 2000）。残留ＣＦＴＲ活性を呈する他の患者の遺伝子型は、これらのクラスの一つに同型接合性であるか、またはクラスＩ突然変異群、クラスＩＩ突然変異群、または分類されない突然変異群を含む、他のクラスの突然変異群と異型接合性である患者を含む。
一態様において、本明細書に記載の化合物１の固体形態（例えばフォームＩないしＸＶＩのうちの１個）またはその薬学的に許容される組成物は、ある種の臨床遺伝子型、例えば、典型的には上皮の頂端側膜における残留ＣＦＴＲ活性の量と相関関係を有する中程度〜軽度臨床遺伝子型に含まれる患者における嚢胞性線維症の処置またはその重篤度の軽減に有用である。かかる遺伝子型は、膵臓機能不全を呈する患者または特発性膵炎および先天性両側精管欠損症、または軽度の肺疾患を有すると診断された患者を含む。
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重篤度、特定の薬剤、その投与方法などにより対象間で異なり得る。本発明の化合物は、好ましくは、投与し易く、投与量の均一性が保たれる単位用量形態で処方される。本明細書で用いる“単位用量形態”の語は、処置すべき患者に適当な薬剤の物理的に独立した単位を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日投与量は、信頼できる医学的判断の範囲内で、担当医により決定され得る。特定の患者または生物に特異的な有効投与量レベルは、処置すべき障害および障害の重篤度；使用される特定化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別および食事療法；投与時間、投与経路、および使用される特定化合物の排泄速度；処置の持続時間；使用される特定化合物と併用または同時使用される薬剤、および医学分野で公知の同様の因子を含む様々な因子により変動し得る。本明細書で用いる用語“患者”は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置すべき感染の重篤度によって、ヒトおよび他の動物に、経口、経直腸、非経腸的、嚢内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏またはドロップにより）、経口もしくは経鼻スプレーなどとして頬内（bucally）に投与され得る。ある態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、約０.０１ｍｇないし約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約２５ｍｇの用量レベルで１日１回以上、経口投与または非経腸投与され得る。
経口投与のための液体投与形態には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投与形態は、例えば水または他の溶媒のような当技術分野で常用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、風味剤および香料を含み得る。
注射製剤、例えば滅菌注射水溶液または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる公知技術にしたがって製剤され得る。滅菌注射製剤はまた、非経腸的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用可能な許容されるビークルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、好都合には滅菌固定油が溶媒または懸濁媒質として使用される。この目的のため、合成モノ−またはジグリセリドを含む低刺激の固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射液の製造に使用される。
注射製剤は、例えば、除菌フィルターでの濾過、または使用前に滅菌水または他の無菌注射媒質に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
本発明の化合物の効果を長引かせるため、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせるのが望ましい場合が多い。これは、水溶性が乏しい結晶性またはアモルファス材の液体懸濁液の使用により達成され得る。また、化合物の吸収速度はその溶解速度に左右され、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態に左右され得る。別法としては、化合物を油性ビークルに溶解または懸濁することにより、非経腸投与される化合物形態の吸収を遅らせる。注射可能デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生物分解性ポリマーで化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより製造される。ポリマーに対する化合物の割合および使用される特定ポリマーの性質によって、化合物の放出速度は制御され得る。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）がある。デポー形注射可能製剤はまた、身体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を閉じ込めることにより製造される。
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは、環境温度では固体であるが体温では液体であるため、直腸または膣腔で溶解し、活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと本発明化合物を混合することにより製造され得る坐剤である。
経口投与用固体投与形態には、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤および顆粒がある。かかる固体投与形態では、活性化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される不活性賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム、ｃ）保湿剤（humectant）、例えばグリセリン、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、該投与形態は緩衝剤も含み得る。
類似タイプの固体組成物はまた、上記賦形剤、例えばラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる軟および硬ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒の固体投与形態は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび製薬業界で公知の他のコーティングにより製造され得る。それらは、所望により乳白剤を含んでいてもよく、それらが有効成分（複数可）のみを、または優先的に腸管のある部分で、所望により遅延式で放出する組成を有し得る。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスがある。類似タイプの固体組成物もまた、賦形剤、例えばラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる軟および硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。
活性化合物はまた、上記の１種以上の賦形剤を含むマイクロカプセル形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒の固体投与形態は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御型コーティングおよび製薬業界で公知の他のコーティングにより製造され得る。上記固体投与形態では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンのような少なくとも１種の不活性希釈剤と混合し得る。かかる投与形態はまた、通常実践している通り、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば錠剤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶性セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態はまた緩衝剤を含み得る。それらは、所望により乳白剤を含んでいてよく、それらが有効成分（複数可）のみを、または優先的に腸管のある部分で、所望により遅延式で放出する組成を有し得る。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスがある。
本発明化合物の局所または経皮投与用投与形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチがある。滅菌条件下で、活性化合物を薬学的に許容される担体および必要な防腐剤または必要に応じて緩衝剤と混合する。眼用処方物、点耳薬および点眼薬もまた、本発明の範囲内に含まれるものとする。さらに、本発明は、身体への化合物の制御型送達という追加利点を有する経皮パッチの使用も包含する。かかる投与形態は、化合物を適当な媒質に溶解または分散することにより製造される。また、吸収促進剤を用いることにより、皮膚への化合物の浸透を高め得る。速度制御膜を設けるか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより速度は制御され得る。
本明細書に記載の化合物１の固体形態（例えば、フォームＩないしＸＶＩのうち１個）またはその薬学的許容される組成物は、併用療法で使用され得るものであり、すなわち、本明細書に記載の固体形態またはその薬学的に許容される組成物は、１種以上の他の所望の治療剤または医学的処置と同時に、または先行して、または後続して投与され得る。併用レジメンで用いる治療（治療剤または方法）の特定組合せでは、所望の治療剤および／または処置の適合性ならびに達成するべき所望の治療効果を考慮するべきである。また、使用される治療剤は、同一疾患について所望の効果を達成し得る（例えば、本発明化合物は、同一疾患の処置に使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、またはそれらは異なる効果（例えば、副作用の抑制）を達成し得るものとする。本明細書で使用される、特定疾患または状態を処置または予防するために通常投与される追加的治療薬は、“処置すべき疾患または状態に適当である”ものとして知られている。
一態様において、追加薬剤は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲモジュレーター、または栄養剤から選択される。
本発明の組成物中に存在する追加的治療薬の量は、唯一の有効成分としてその治療薬を含む組成物において通常投与される量を超えることはない。好ましくは、本発明に記載の組成物における追加治療薬の量は、唯一の治療有効成分としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であり得る。
本明細書に記載の化合物１の固体形態（例えば、フォームＩないしＸＶＩのうち１個）またはその薬学的に許容される組成物はまた、移植可能な医療装置、例えばプロテーゼ（prosthese）、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルをコーティングする組成物に組み込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、本明細書に記載の化合物１の固体形態またはその薬学的に許容される組成物、本明細書クラスおよびサブクラスにおける組成物、ならびに上記の移植可能な装置のコーティングに適切な担体を含む移植可能な装置をコーティングする組成物を包含する。さらに別の局面において、本発明は、本明細書に記載の化合物１の固体形態（例えば、フォームＩないしＸＶＩのうち１個）またはその薬学的に許容される組成物、および移植可能な上記装置のコーティングに適当な担体を含む組成物によりコーティングされた移植可能な装置を包含する。適当なコーティングおよびコーティングされた移植可能な装置の一般的製造法は、米国特許第６０９９５６２号、同第５８８６０２６号および同第５３０４１２号に報告されている。コーティングは、典型的には生物適合性ポリマー材、例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酪酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物である。コーティングは、所望により、組成物において放出制御特性を付与するためのフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適当な保護膜によりさらに被覆され得る。
実施例
他に特記されない限り、ＸＲＤデータを、Highstar area検出器を備えるBruker D8 Discover powder 回折計で集めた。Ｃｕ Ｋα密封管放射線を４０ｋＶ、３５ｍＡで用いた。サンプルを、室温でゼロバックグラウンドのシリコン・ウエハー上に置いた。各サンプルについて、２種のデータフレームを２個の異なる２θ角度：８°および２６°でそれぞれ１２０秒で集めた。該フレームデータをＧＡＤＤＳソフトウェアで統合し、ＥＶＡソフトウェアで重ね合わせた。
フォームＶデータを、室温にてＣｕ Ｋα１放射線を用いてInel Equinox 1000 回折計で集めた。サンプルをアルミプレート上に置いた。
熱重量測定に使用されるTGA Q500 V6.3 Build 189（TA Instruments, New Castle, DE）により熱重量測定（ＴＧＡ）を実施した。温度をニッケルでキュリー点まで平衡させた。１０〜２０ｍｇのサンプルを平衡化し、６０分間２５℃で維持し、その後２５℃ないし３００℃まで１０℃／分の加熱速度で走査した。１０ｍｌ／分の窒素ガスバランスパージおよび９０ｍｌ／分のサンプルパージを用いた。データをThermal Advantage Q Series（商標） バージョン２.２.０.２４８ソフトウェアにより集め、Universal Analysis ソフトウェアバージョン４.１Ｄ（TA Instruments, New Castle, DE）により分析した。記録された数は単分析結果を表す。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を、DSC Q100 V9.6 Build 290 （TA Instruments, New Castle, DE）を用いて行った。温度をインジウムで較正し、熱容量をサファイアで較正した。３〜６ｍｇのサンプルを秤量してアルミニウムパンに入れ、１個のピンホールを有するリッドを用いて圧着した。サンプルを３０℃で平衡化し、２５℃ないし３５０℃まで、１０℃／分の加熱速度および５０ｍｌ／分の窒素ガスパージにより走査した。データをThermal Advantage Q SeriesTM バージョン２.２.０.２４８ソフトウェアにより集め、Universal Analysis ソフトウェアバージョン４.１Ｄ（TA Instruments, New Castle, DE）により分析した。記録された数はトリプリケートで行われた分析を表す。
等温吸着−脱離を、VTI symmetric vapor sorption analyzer、モデルＳＧＡ−１００を用いて２５℃で行った。温度は２５℃であった。実験した相対湿度（ＲＨ）範囲は、５％ないし９５％ ＲＨ＋５％ ＲＨ段階であり、０．０１ ｗｔ％の平衡基準および１８０分の最大平衡時間であった。
実施例１：フォームＩ
７０ｇの化合物１を、４５００ｍｌの温（１１０℃）２−メチル酪酸中に溶解し、その後、該溶液を−５℃まで冷却して一晩放置する。フォームＩのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図１、２、３および４はそれぞれ、フォームＣの実験的ＸＲＰＤ、フォームＣのＴＧＡトレース、フォームＩのＤＳＣ、およびフォームＩのＤＶＳを示し、それらはそれぞれ、上記の方法を用いて得られた。
実施例２：フォームＩＩ
フォームＩＩを下記の２つの方法を用いて製造した。
１．５４．５８ｇの化合物１を、４５００ｍｌのプロピレングリコール中に１００℃で溶解した。該溶液を２４時間かけてゆっくり−５℃まで冷却し、その後、固体を濾過した。
２．４０ｇの化合物１を、４５００ｍｌのプロピレングリコール中に＋８５℃で溶解し、該溶液を−５℃まで冷却し、そして一晩放置した。固体を濾過し、約６０ｍｌのアセトンで洗浄して、過剰量のプロピレングリコールを除去し、その後、真空乾燥させて、過剰量のアセトンを除去した。
フォームＩＩのサンプルを、複数の技術を用いて分析した。図５、６、７および８はそれぞれ、フォームＤの実験的ＸＲＰＤ、フォームＩＩのＴＧＡトレース、フォームＩＩのＤＳＣ、ならびにフォームＩＩのＤＶＳを示し、それらはそれぞれ、上記の方法を用いて得られた。
実施例３：フォームＩＩＩ
フォームＩＩＩを下記の５つの方法を用いて製造した。
１．５１０ｇのＰＥＧを７５℃まで加熱し、３０ｇの酢酸カリウムを添加し、撹拌して溶解させ、そして１２ｇのＰＶＰをゆっくり添加し、撹拌して溶解させた。４８ｇの化合物１を添加し、８５℃で加熱しながら撹拌して溶解させた。その後、溶液をＲＴまで冷却し、１％ｗ／ｗの化合物１・ＰＥＧ／ＫＯＡｃ共形態を種晶として添加した。混合物を一晩放置して、フォームＩＩＩを得た。
２．ＰＥＧ ２２．９１ｇおよびＫＯＡｃ ８．７０ｇを＋８０℃まで加熱し、１０ｇの化合物１、２０．５４８ｇのＥｔＯＡｃを添加し、該系を＋８５℃で撹拌した。その後、該系を室温まで冷却して、フォームＩＩＩを得た。
３．ＰＥＧ（３．１０ｇ）、ＫＯＡｃ（０．６ｇ）、２．５ｇの化合物１および９．２５ｇのＥｔＯＡｃを、７５℃にて４時間でスラリー化し、その後、ＲＴまで冷却して一晩放置し、フォームＩＩＩを得た。
４．３．１ｇのＰＥＧ、０．６ｇのＫＯＡｃ、２．５６ｇの化合物１および９．２５ｇのＥｔＯＡｃを、環境条件にて一晩でスラリー化し、フォームＩＩＩを得た。
５．２２．５ｇのＰＥＧ、ＫＯＡｃ １．３６ｇ、ＰＶＰ ６ｇを、溶解、約８０℃にて溶解するまで加熱した。その後、２４ｇの化合物１および２４０ｇのＥｔＯＡｃを添加し、溶解するまで加熱した。得られる溶液を室温まで冷却し、一晩放置した。０．５ｇの種晶をＲＴで添加し、フォームＩＩＩを得た。
フォームＩＩＩのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図９、１０、１１および１２はそれぞれ、フォームＩＩＩの実験的ＸＲＰＤ、フォームＩＩＩのＴＧＡトレース、フォームＩＩＩのＤＳＣ、およびフォームＩＩＩのＤＶＳを示し、それらはそれぞれ、上記の方法を用いて得られた。
実施例４：フォームＩＶ
化合物１ １００ｍｇ、乳酸 ２ｍｌ、アセトニトリル １２０ｍｌを、加熱して混合物を溶解させ、溶媒をゆっくり蒸発させて、フォームＩＶの固体を得た。
フォームＶのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図１３、１４、１５および１６はそれぞれ、フォームＩＶの実験的ＸＲＰＤ、フォームＩＶのＴＧＡトレース、フォームＩＶのＤＳＣ、およびフォームＩＶのＤＶＳを示し、それらはそれぞれ、上記の方法を用いて得られた。
実施例５：フォームＶ
５０ｇの化合物１を、温イソ酪酸中に９０−１００℃で溶解し、数時間かけて５℃まで冷却し、そして一晩放置した。得られたスラリーを濾過し、rotavapを用いて乾燥させて、フォームＶを得た。
フォームＶのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図１７、１８、１９および２０はそれぞれ、フォームＶの実験的ＸＲＰＤ、フォームＶのＴＧＡトレース、フォームＶのＤＳＣ、およびフォームＶのＤＶＳを示し、それらはそれぞれ、上記の方法を用いて得られた。
実施例６：フォームＶＩ
４０ｇの化合物１を、６５℃で４０００ｍｌのプロピオン酸中に溶解し、得られる溶液を−５℃まで冷却して、一晩放置した。得られる固体を真空濾過して乾燥させ、フォームＶＩを得た。
フォームＶＩのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図２１、２２、２３および２４はそれぞれ、フォームＶＩの実験的ＸＲＰＤ、フォームＶＩのＴＧＡトレース、フォームＶＩのＤＳＣ、およびフォームＶＩのＤＶＳを示し、それらはそれぞれ、上記の方法を用いて得られた。
実施例７：フォームＶＩＩ
４０−５０ｇの化合物１を、約６０℃ないし約８０℃の温度でエタノール中に溶解し、その後、該溶液を−５℃まで冷却して、一晩放置した。生成物を濾過により分離し、４０℃で１時間真空乾燥させて、フォームＶＩＩを得た。
フォームＶＩＩのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図２５、２６、２７および２８はそれぞれ、フォームＶＩＩの実験的ＸＲＰＤ、フォームＶＩＩのＴＧＡトレース、フォームＶＩＩのＤＳＣ、およびフォームＶＩＩのＤＶＳを示し、それらはそれぞれ、上記の方法を用いて得られた。
実施例８：フォームＶＩＩＩ
４０−５０ｇの化合物１を、温２−プロパノール中に溶解し、−５℃まで冷却した。得られるスラリーを一晩放置した。１時間後、生成物を濾過により分離して、フォームＶＩＩＩを得た。
フォームＶＩＩＩのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図２９、３０、３１および３２はそれぞれ、フォームＶＩＩＩの実験的ＸＲＰＤ、フォームＶＩＩＩのＴＧＡトレース、フォームＶＩＩＩのＤＳＣ、およびフォームＶＩＩＩのＤＶＳを示し、それらはそれぞれ、上記の方法を用いて得られた。
実施例９：フォームＩＸ
過剰量のアモルファス化合物１を水に添加し、懸濁液を形成させ、該懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を液体と分離し、室温で乾燥させて、フォームＩＸを得た。
フォームＩＸのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図３３、３４および３５はそれぞれ、フォームＩＸの実験的ＸＲＰＤ、フォームＩＸのＴＧＡトレース、フォームＩＸのＤＳＣ、およびフォームＩＸのＤＶＳを示し、それらはそれぞれ、上記の方法を用いて得られた。
実施例１０：フォームＸ
１０．０ｇの化合物１および７０ｍｌの酢酸イソプロピルを反応器中に充填した。５．２５ｇの無水ベンゼンスルホン酸を、２個目の反応器を用いて３０ｍｌの酢酸イソプロピル中に溶解した。ベンゼンスルホン酸溶液を、化合物１のスラリー中に充填した。得られるスラリーを室温で２３時間撹拌し、濾過により分離した。濾過ケーキを酢酸イソプロピルで洗浄し、４５℃＋／−５℃にて真空オーブン中で乾燥させて、フォームＸを得た。
フォームＸのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図３６および３７は、フォームＸの実験的ＸＲＰＤおよびフォームＸのＤＳＣを示す。ＸＲＰＤは、Vantac line検出器を備えるCorundum calibrated Bruker D8 Advance 回折計で記録した。２θ角度は、約２°ないし４０°であって、刻み幅は０．０１４°であった。一目盛り当たりの時間は、約１０５ミリ秒であった。Ｃｕ Ｋα密封管放射線照射を、環境条件下、４０ｋＶ、４０ｍＡで用いた。
実施例１１：フォームＸＩ
１２．１ｇの無水ベンゼンスルホン酸および２４．９２ｇの化合物１を反応器に充填した。２５０ｍｌのアセトニトリルを添加した。得られるスラリーを６０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した。スラリーを濾過し、アセトニトリルで洗浄した。材料を濾液に再懸濁し、８５℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却して、濾過により単離した。この時、湿式ケーキを再び２５０ｍｌのアセトニトリル中に再懸濁し、１２．０ｇの無水ベンゼンスルホン酸を反応器に充填した。得られるスラリーを６０℃で４時間加熱し、次いで４０℃まで２時間冷却し、次いで室温まで冷却して、濾過により単離した。濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄し、４５℃＋／−５℃で真空オーブン中で乾燥させて、フォームＸＩを得た。
フォームＸＩのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図３８および３９は、フォームＸＩの実験的ＸＲＰＤおよびフォームＸＩのＤＳＣをそれぞれ示す。ＸＲＰＤは、Vantac line検出器を備えるCorundum calibrated Bruker D8 Advance 回折計で記録した。２θ角度は、約２°ないし４０°であって、刻み幅は０．０１４°であった。一目盛り当たりの時間は、約１０５ミリ秒であった。Ｃｕ Ｋα密封管放射線照射を、環境条件下、４０ｋＶ、４０ｍＡで用いた。
実施例１２：フォームＸＩＩ：
４３．６ｇのベンゼンスルホン酸一水和物を反応器Ａに充填した。２．００Ｌのトルエン（２０．０容量）を反応器Ａに添加した。得られる混合物を加熱還流し、１／２容量（１．００Ｌ）に濃縮した。濃縮混合物を７５℃＋／−２．５℃まで冷却し、次いで、１．００Ｌのトルエン（１０．０容量）を添加した。この混合物を４０℃＋／−２．５℃まで冷却した。１００ｇの化合物１（１．０当量）を反応器Ｂに添加し、次いで、反応器Ａからベンゼンスルホン酸／トルエン溶液を添加した。得られるスラリーを８５℃＋／−２．５℃まで加熱し、８５℃＋／−２．５℃にて全１８時間撹拌した。スラリーを２０．０℃＋／−５℃まで冷却し、固体を濾過し、トルエン（１．００Ｌ、１０ｖｏｌ）で洗浄した。材料を４５℃＋／−５℃にて真空オーブン中で乾燥させて、フォームＸＩＩを得た。
フォームＸＩＩのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図４０−４２は、フォームＸＩＩの実験的ＸＲＰＤ、フォームＸＩＩのＤＳＣおよびフォームＸＩＩのＴＧＡをそれぞれ示す。ＸＲＰＤは、Vantac line検出器を備えるCorundum calibrated Bruker D8 Advance 回折計で記録した。２θ角度は、約２°ないし４０°であって、刻み幅は０．０１４°であった。一目盛り当たりの時間は、約１０５ミリ秒であった。Ｃｕ Ｋα密封管放射線照射を、環境条件下、４０ｋＶ、４０ｍＡで用いた。ＴＧＡは、データを３５０℃で記録したこと以外は、上記の通りに記録した。
実施例１３：フォームＸＩＩＩ
化合物１を１０容量の酢酸イソプロピルと共に反応器Ａに添加した。別の反応器に、ベンゼンスルホン酸一水和物（無水ベンゼンスルホン酸に基づいて０．９５当量）を、１０容量の酢酸イソプロピルと共に溶解した。その後、ベンゼンスルホン酸溶液を反応器Ａに添加した。得られるスラリーを３０℃＋／−２．５℃まで加熱し、２４時間撹拌した。混合物を２０．０℃＋／−５℃まで冷却し、固体を濾過し、そして５容量の酢酸イソプロピルで洗浄した。洗浄した固体を、流動床中、Ｎ２気流を用いて３０℃で乾燥させて、フォームＸＩＩＩを得た。
フォームＸＩＩＩのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図４３−４５は、フォームＸＩＩＩの実験的ＸＲＰＤ、フォームＸＩＩＩのＤＳＣおよびフォームＸＩＩＩのＴＧＡをそれぞれ示す。ＸＲＰＤは、Vantac line検出器を備えるCorundum calibrated Bruker D8 Advance 回折計で記録した。２θ角度は、約２°ないし４０°であって、刻み幅は０．０１４°であった。一目盛り当たりの時間は、約１０５ミリ秒であった。Ｃｕ Ｋα密封管放射線照射を、環境条件下、４０ｋＶ、４０ｍＡで用いた。ＴＧＡは、データを３５０℃で記録したこと以外は、上記の通りに記録した。
実施例１４：フォームＸＩＶ
１５．０ｇの化合物１および１２０ｍｌの２−メチルテトラヒドロフランを、反応器Ａに充填した。７．２５ｇのベンゼンスルホン酸水和物および１８０ｍｌの酢酸イソプロピルを反応器Ｂに充填した。反応器Ｂの内容物を、２回の共沸により乾燥させて（溶媒を新鮮な酢酸イソプロピルで置換）、酢酸イソプロピル中、ベンゼンスルホン酸の乾燥溶液を得た。反応器Ｂの内容物を、環境温度で反応器Ａに充填した。得られるスラリーを加熱還流し（均質な溶液を得る）、次いで直ちに環境温度まで冷却して、スラリーを得た。該スラリーを減圧下で１／２容量まで濃縮し、次いで、酢酸イソプロピルを添加して、元の容量にした。濃縮および酢酸イソプロピルへの懸濁を繰り返し、次いで、１／２容量まで濃縮し、濾過し、そして酢酸イソプロピルで洗浄した。濾過ケーキを５０℃にて真空オーブン中で乾燥させて、フォームＸＩＶを得た。
フォームＸＩＶのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図４７および４８は、フォームＸＩＶの実験的ＸＲＰＤおよびフォームＸＩＶのＤＳＣをそれぞれ示す。ＸＲＰＤは、Vantac line検出器を備えるCorundum calibrated Bruker D8 Advance 回折計で記録した。２θ角度は、約２°ないし４０°であって、刻み幅は０．０１４°であった。一目盛り当たりの時間は、約１０５ミリ秒であった。Ｃｕ Ｋα密封管放射線照射を、環境条件下、４０ｋＶ、４０ｍＡで用いた。
実施例１５：フォームＸＶ
４．９４ｇの化合物１および２４．７ｍｌの酢酸イソプロピルを、反応器Ａに充填した。１．１９５ｇ（０．６当量）のベンゼンスルホン酸水和物および２４．７ｍｌの酢酸イソプロピルを、反応器Ｂに充填した。反応器Ｂの内容物を、環境温度で反応器Ａに充填した。得られるスラリーを室温にて２３時間撹拌し、次いで、濾過して、酢酸イソプロピルで洗浄した。濾過ケーキを真空オーブン中で乾燥させて、フォームＸＶを得た。
フォームＸＶのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図４９は、フォームＸＶの実験的ＸＲＰＤを示す。ＸＲＰＤは、Vantac line検出器を備えるCorundum calibrated Bruker D8 Advance 回折計で記録した。２θ角度は、約２°ないし４０°であって、刻み幅は０．０１４°であった。一目盛り当たりの時間は、約１０５ミリ秒であった。Ｃｕ Ｋα密封管放射線照射を、環境条件下、４０ｋＶ、４０ｍＡで用いた。
実施例１６：フォームＸＶＩ
１３．１５ｇの化合物１・ベシレートおよび９８．６ｍｌの酢酸エチルを、反応器Ａに充填した。２１．０４ｇのベンゼンスルホン酸水和物および９８．６ｍｌの酢酸イソプロピルを反応器Ｂに充填した。反応器Ｂの内容物を環境温度で反応器Ａに充填した。得られるスラリーを室温にて１８時間撹拌し、次いで、濾過して、酢酸イソプロピルで洗浄した。濾過ケーキを３５℃にて真空オーブン中で乾燥させて、フォームＸＶＩを得た。
フォームＸＶＩのサンプルを、複数の分析技術を用いて分析した。図５０−５２はそれぞれ、フォームＸＶＩの実験的ＸＲＰＤ、フォームＸＶＩのＴＧＡトレース、フォームＸＶＩのＤＳＣ、およびフォームＸＶＩのＤＶＳを示し、それらはそれぞれ、上記の方法を用いて得られた。ＸＲＰＤは、Vantac line検出器を備えるCorundum calibrated Bruker D8 Advance 回折計で記録した。２θ角度は、約３°ないし４１°であって、刻み幅は０．０１４°であった。一目盛り当たりの時間は、約１０５ミリ秒であった。Ｃｕ Ｋα密封管放射線照射を、環境条件下、４０ｋＶ、３５ｍＡで用いた。ＴＧＡは、データを３５０℃で記録したこと以外は、上記の通りに記録した。
実施例１７：ＮＭＲ
実施例１０−１７の材料を溶解することにより記録した溶液ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): 12.99 (d, J ＝ 5 Hz, 1H); 11.91 (s, 1H); 11.43 (br, 2H); 8.92 (d, J ＝ 10 Hz, 1H); 8.39 (d, J ＝ 10 Hz, 1H); 7.79 (m, 2H); 7.77 (d, J ＝ 10 Hz, 2H); 7.53 (m, 1H); 7.42 (m, 3H); 7.23 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 1.43 (d, J ＝ 15 Hz, 18H)。
実施例１８：固体形態の血漿暴露
化合物１の固体分散体の錠剤、ならびに固体形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの錠剤を４匹のイヌに投与し、化合物１の血漿暴露を評価した。化合物を１０ｍｇ／ｋｇで投与した。実験結果を図５２および以下の表に示す。
Figure 2010540417
Figure 2010540417
本発明の多くの態様が記載されている。それにも関わらず、種々の修飾が、本発明の精神および範囲を逸脱することなく行われ得ることは理解され得る。従って、他の態様は、添付の特許請求の範囲内である。

Claims (339)

  1. 化合物１・２−メチル酪酸。
  2. 結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  3. 化合物１：２−メチル酪酸が１：１の比である、請求項２記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  4. Ｘ線粉末回折パターンにおいて５．８°でのピークにより特徴付けられる、請求項２または３記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  5. Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項２ないし４のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  6. Ｘ線粉末回折パターンにおいて８．８°でのピークにより特徴付けられる、請求項２ないし５のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  7. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１０．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項２ないし６のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  8. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１０．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項２ないし７のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  9. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１１．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項２ないし８のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  10. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項２ないし９のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  11. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項２ないし１０のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  12. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１６．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項２ないし１１のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  13. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項２ないし１２のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  14. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項２ないし１３のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  15. 図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  16. 三斜結晶系である、請求項２ないし１５のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  17. Ｐ−１空間群を有する、請求項２ないし１６のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  18. １２０Ｋで測定したとき、以下の単位格子寸法（Å）：
    ａ＝１０．５
    ｂ＝１６．２
    ｃ＝１７．７
    を有する、請求項２ないし１７のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  19. 約６０℃ないし約１９８℃の温度範囲における約２０ないし約２２％の重量減少により特徴付けられる、結晶化合物１・２−メチル酪酸。
  20. 結晶化合物１・２−メチル酪酸を含む、医薬組成物。
  21. 化合物１の他の固体形態を実質的に含まない、請求項２０記載の医薬組成物。
  22. 化合物１をメチル酪酸に溶解し、その後、化合物１およびメチル酪酸の溶液を冷却して、結晶化合物１・２−メチル酪酸を得ることを含む、結晶化合物１・２−メチル酪酸の製造方法。
  23. 化合物１を温メチル酪酸中に溶解する、請求項２２記載の方法。
  24. 化合物１・プロピレングリコール。
  25. 結晶化合物１・プロピレングリコール。
  26. 化合物１：プロピレングリコールが１：１の比である、請求項２５記載の結晶化合物１・プロピレングリコール。
  27. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１０．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項２５または２６記載の結晶化合物１・プロピレングリコール。
  28. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１１．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項２５ないし２７のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピレングリコール。
  29. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項２５ないし２８のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピレングリコール。
  30. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項２５ないし２９のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピレングリコール。
  31. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項２５ないし３０のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピレングリコール。
  32. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項２５ないし３１のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピレングリコール。
  33. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項２５ないし３２のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピレングリコール。
  34. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項２５ないし３３のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピレングリコール。
  35. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項２５ないし３４のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピレングリコール。
  36. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項２５ないし３５のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピレングリコール。
  37. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２２．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項２５ないし３６のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピレングリコール。
  38. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２４．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項２５ないし３７のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピレングリコール。
  39. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２５．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項２５ないし３８のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピレングリコール。
  40. 図５に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・プロピレングリコール。
  41. 約１４４℃の開始温度での約１６ないし約１７％の重量減少により特徴付けられる、結晶化合物１・プロピレングリコール。
  42. 化合物１をプロピレングリコール中に溶解し、その後、化合物１およびプロピレングリコールの溶液を冷却して、結晶化合物１・プロピレングリコールを得ることを含む、結晶化合物１・プロピレングリコールの製造方法。
  43. 化合物１を温プロピレングリコール中に溶解する、請求項４２記載の方法。
  44. 結晶化合物１・プロピレングリコールを極性非プロトン性溶媒で濯ぐことをさらに含む、請求項４２または４３記載の方法。
  45. 極性非プロトン性溶媒がアセトンである、請求項４２ないし４４のいずれか一項記載の方法。
  46. 結晶化合物１・プロピレングリコールを含む、製剤。
  47. 製剤が化合物１の他の固体形態を実質的に含まない、請求項４６記載の製剤。
  48. 化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  49. 結晶化合物１・ＰＥＧ４００ＫＯＡｃ。
  50. 化合物１：ＰＥＧ４００：ＫＯＡｃが２：１：１：１の比である、請求項４９記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  51. Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項４９または５０記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  52. Ｘ線粉末回折パターンにおいて８．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項４９ないし５１のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  53. Ｘ線粉末回折パターンにおいて９．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項４９ないし５２のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  54. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項４９ないし５３のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  55. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項４９ないし５４のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  56. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項４９ないし５５のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  57. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項４９ないし５６のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  58. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１６．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項４９ないし５７のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  59. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１６．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項４９ないし５８のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  60. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項４９ないし５９のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  61. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項４９ないし６０のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  62. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項４９ないし６１のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  63. 図９に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  64. 単斜結晶系である、請求項４９ないし６２のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  65. Ｐ２／ｎ空間群を有する、請求項４９ないし６４のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  66. １２０Ｋで測定したとき、以下の単位格子寸法（Å）：
    ａ＝１４．５
    ｂ＝１４．５
    ｃ＝１６．５
    を有する、請求項４９ないし６５のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  67. 約１４０℃ないし約１７２℃の開始温度での約１ないし約２％の重量減少により特徴付けられる、結晶化合物１なるＰＥＧ４００・ＫＯＡｃ。
  68. 化合物１をＰＥＧおよびＫＯＡｃの混合物中に溶解し、その後、得られた混合物を冷却して、結晶化合物１なるＰＥＧ４００・ＫＯＡｃを得ることを含む、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃの製造方法。
  69. 溶液がＰＶＰをさらに含む、請求項６８記載の方法。
  70. 結晶化合物１、ＰＥＧおよびＫＯＡｃの混合物を得て、該混合物を撹拌し、そして該混合物を冷却して、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃを得ることを含む、結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃの製造方法。
  71. 混合物が酢酸エチルをさらに含む、請求項７０記載の方法。
  72. 結晶化合物１・ＰＥＧ４００・ＫＯＡｃを含む、製剤。
  73. 製剤が化合物１の他の固体形態を実質的に含まない、請求項７２記載の製剤。
  74. 化合物１・乳酸。
  75. 結晶化合物１・乳酸。
  76. 化合物１：乳酸が１：１の比である、請求項７５記載の結晶化合物１・乳酸。
  77. Ｘ線粉末回折パターンにおいて７．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項７６記載の結晶化合物１・乳酸。
  78. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１１．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項７６または７７記載の結晶化合物１・乳酸。
  79. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項７６ないし７８のいずれか一項記載の結晶化合物１・乳酸。
  80. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項７６ないし７９のいずれか一項記載の結晶化合物１・乳酸。
  81. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項７６ないし８０のいずれか一項記載の結晶化合物１・乳酸。
  82. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項７６ないし８１のいずれか一項記載の結晶化合物１・乳酸。
  83. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項７６ないし８２のいずれか一項記載の結晶化合物１・乳酸。
  84. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項７６ないし８３のいずれか一項記載の結晶化合物１・乳酸。
  85. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項７６ないし８４のいずれか一項記載の結晶化合物１・乳酸。
  86. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２１．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項７６ないし８５のいずれか一項記載の結晶化合物１・乳酸。
  87. 図１３に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・乳酸。
  88. 三斜結晶系である、請求項７６ないし８９のいずれか一項記載の結晶化合物１・乳酸。
  89. Ｐ−１空間群を有する、請求項７６ないし８８のいずれか一項記載の結晶化合物１・乳酸。
  90. １００Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
    ａ＝９．１
    ｂ＝１１．９
    ｃ＝１２．３
    を有する、請求項７６ないし８９のいずれか一項記載の結晶化合物１・乳酸。
  91. 約１７３℃の開始温度での約２０ないし約２１％の重量減少により特徴付けられる、結晶化合物１・乳酸。
  92. 化合物１および乳酸をアセトニトリル中に溶解し、少なくとも一部のアセトニトリルを蒸発させて、結晶化合物１・乳酸を得ることを含む、結晶化合物１・乳酸の製造方法。
  93. 結晶化合物１・乳酸を含む、製剤。
  94. 製剤が化合物１の他の固体形態を実質的に含まない、請求項９３記載の製剤。
  95. 化合物１・イソ酪酸。
  96. 結晶化合物１・イソ酪酸。
  97. 化合物１：イソ酪酸が１：２の比である、請求項９６記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  98. Ｘ線粉末回折パターンにおいて５．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６または９７記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  99. Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし９８のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  100. Ｘ線粉末回折パターンにおいて９．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし９９のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  101. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１０．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１００のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  102. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１０１のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  103. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１０２のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  104. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１０３のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  105. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１０４のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  106. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１０５のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  107. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１６．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１０６のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  108. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１０７のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  109. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１０８のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  110. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．８°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１０９のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  111. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１１０のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  112. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１１１のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  113. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１１２のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  114. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２１．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１１３のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  115. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２５．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１１４のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  116. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２７．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項９６ないし１１５のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  117. 図１７に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・イソ酪酸。
  118. 三斜結晶系である、請求項９６ないし１１７のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  119. Ｐ−１空間群を有する、請求項９６ないし１１８のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  120. １００Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
    ａ＝１３．３
    ｂ＝１４．８
    ｃ＝１８．２
    を有する、請求項９６ないし１１９のいずれか一項記載の結晶化合物１・イソ酪酸。
  121. 約６０℃ないし約１８４℃の開始温度での約３０ないし約３１％の重量減少により特徴付けられる、結晶化合物１・イソ酪酸。
  122. 化合物１をイソ酪酸中に溶解し、化合物１およびイソ酪酸の溶液を冷却して、結晶化合物１・イソ酪酸を得ることを含む、結晶化合物１・イソ酪酸の製造方法。
  123. 化合物１を温イソ酪酸中に溶解する、請求項１２２記載の方法。
  124. 結晶化合物１・イソ酪酸を含む、製剤。
  125. 製剤が化合物１の他の固体形態を実質的に含まない、請求項１２４記載の製剤。
  126. 化合物１・プロピオン酸。
  127. 結晶化合物１・プロピオン酸。
  128. 化合物１：プロピオン酸が１：２の比である、請求項１２７記載の結晶化合物１・プロピオン酸。
  129. Ｘ線粉末回折パターンにおいて５．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項１２７または１２８記載の結晶化合物１・プロピオン酸。
  130. Ｘ線粉末回折パターンにおいて７．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項１２７ないし１２９のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピオン酸。
  131. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１０．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項１２７ないし１３０のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピオン酸。
  132. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１０．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項１２７ないし１３１のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピオン酸。
  133. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項１２７ないし１３２のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピオン酸。
  134. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１６．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項１２７ないし１３３のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピオン酸。
  135. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．８°でのピークにより特徴付けられる、請求項１２７ないし１３４のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピオン酸。
  136. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項１２７ないし１３５のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピオン酸。
  137. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項１２７ないし１３６のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピオン酸。
  138. 図２１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・プロピオン酸。
  139. 三斜結晶系である、請求項１２７ないし１３８のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピオン酸。
  140. Ｐ−１空間群を有する、請求項１２７ないし１３９のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピオン酸。
  141. １００Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
    ａ＝６．８
    ｂ＝１３．２
    ｃ＝１７．６
    を有する、請求項１２７ないし１４０のいずれか一項記載の結晶化合物１・プロピオン酸。
  142. 約６０℃ないし約１６０℃の開始温度での約２６ないし約２７％の重量減少により特徴付けられる、結晶化合物１・プロピオン酸。
  143. 化合物１をプロピオン酸中に溶解し、化合物１およびプロピオン酸の溶液を冷却して、結晶化合物１・プロピオン酸を得ることを含む、結晶化合物１・プロピオン酸の製造方法。
  144. 化合物１を温プロピオン酸中に溶解する、請求項１４３記載の方法。
  145. 結晶化合物１・プロピオン酸を含む、製剤。
  146. 製剤が化合物１の他の固体形態を実質的に含まない、請求項１４５記載の製剤。
  147. 化合物１・ＥｔＯＨ。
  148. 結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  149. 化合物１：ＥｔＯＨが１：１．５の比である、請求項１４８記載の結晶化合化合物１・ＥｔＯＨ。
  150. Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８または１４９記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  151. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１０．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８ないし１５０のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  152. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８ないし１５１のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  153. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８ないし１５２のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  154. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８ないし１５３のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  155. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８ないし１５４のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  156. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８ないし１５５のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  157. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８ないし１５６のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  158. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８ないし１５７のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  159. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８ないし１５８のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  160. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２２．８°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８ないし１５９のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  161. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２４．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８ないし１６０のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  162. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２５．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８ないし１６１のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  163. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２７．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８ないし１６２のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  164. Ｘ線粉末回折パターンにおいて３２．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項１４８ないし１６３のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  165. 図２５に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  166. 単斜結晶系である、請求項１４８ないし１６５のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  167. Ｐ２／ｎ空間群を有する、請求項１４８ないし１６６のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  168. １００Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
    ａ＝１６．６
    ｂ＝９．９
    ｃ＝１７．２
    を有する、請求項１４８ないし１６７のいずれか一項記載の結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  169. 約６０℃ないし約１２１℃の開始温度での約１３ないし約１５％の重量減少により特徴付けられる、結晶化合物１・ＥｔＯＨ。
  170. 化合物１をＥｔＯＨ中に溶解し、化合物１およびＥｔＯＨの溶液を冷却して、結晶化合物１・ＥｔＯＨを得ることを含む、結晶化合物１・ＥｔＯＨの製造方法。
  171. 化合物１を温ＥｔＯＨ中に溶解する、請求項１７０記載の方法。
  172. 結晶化合物１・ＥｔＯＨを含む、製剤。
  173. 製剤が化合物１の他の固体形態を実質的に含まない、請求項１７２記載の製剤。
  174. 化合物１・２−プロパノール。
  175. 結晶化合物１・２−プロパノール。
  176. 化合物１：２−プロパノールが１：１．５の比である、請求項１７５記載の結晶化合物１・２−プロパノール。
  177. Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項１７５または１７６記載の結晶化合物１・２−プロパノール。
  178. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１０．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項１７５ないし１７７のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−プロパノール。
  179. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項１７５ないし１７８のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−プロパノール。
  180. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項１７５ないし１７９のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−プロパノール。
  181. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項１７５ないし１８０のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−プロパノール。
  182. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項１７５ないし１８１のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−プロパノール。
  183. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項１７５ないし１８２のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−プロパノール。
  184. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項１７５ないし１８３のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−プロパノール。
  185. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２２．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項１７５ないし１８４のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−プロパノール。
  186. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２３．８°でのピークにより特徴付けられる、請求項１７５ないし１８５のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−プロパノール。
  187. 図２９に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・２−プロパノール。
  188. 単斜結晶系である、請求項１７５ないし１８７のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−プロパノール。
  189. Ｐ２／ｎ空間群を有する、請求項１７５ないし１８８のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−プロパノール。
  190. １００Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
    ａ＝１７．０
    ｂ＝９．９
    ｃ＝１７．３
    を有する、請求項１７５ないし１８９のいずれか一項記載の結晶化合物１・２−プロパノール。
  191. 約６０℃ないし約２０１℃の開始温度での約１８ないし約１９％の重量減少により特徴付けられる、結晶化合物１・２−プロパノール。
  192. 化合物１を２−プロパノール中に溶解し、化合物１および２−プロパノールの溶液を冷却して、結晶化合物１・２−プロパノールを得ることを含む、結晶化合物１・２−プロパノールの製造方法。
  193. 化合物１を温２−プロパノール中に溶解する、請求項１９２記載の方法。
  194. 化合物１・２−プロパノールを含む、製剤。
  195. 製剤が化合物１の他の固体形態を実質的に含まない、請求項１９４記載の製剤。
  196. 結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  197. 化合物１：Ｈ２Ｏが１：１の比である、請求項１９６記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  198. Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６または１９７記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  199. Ｘ線粉末回折パターンにおいて７．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし１９８のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  200. Ｘ線粉末回折パターンにおいて８．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし１９９のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  201. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１１．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２００のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  202. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２０１のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  203. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．８°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２０２のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  204. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１６．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２０３のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  205. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２０４のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  206. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２０５のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  207. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２０６のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  208. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２０７のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  209. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２１．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２０８のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  210. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２２．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２０９のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  211. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２３．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２１０のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  212. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２３．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２１１のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  213. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２４．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２１２のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  214. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２５．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２１３のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  215. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２６．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２１４のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  216. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２７．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２１５のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  217. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２９．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２１６のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  218. Ｘ線粉末回折パターンにおいて３３．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２１７のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  219. Ｘ線粉末回折パターンにおいて３６．８°でのピークにより特徴付けられる、請求項１９６ないし２１８のいずれか一項記載の結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  220. 図３３に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・Ｈ２Ｏ。
  221. 化合物１をＨ２Ｏ中に懸濁し、化合物１およびＨ２Ｏの懸濁液を撹拌して、結晶化合物１・Ｈ２Ｏを得ることを含む、結晶化合物１・Ｈ２Ｏの製造方法。
  222. 化合物１およびＨ２Ｏの懸濁液を濾過することをさらに含む、請求項２２１記載の方法。
  223. 結晶化合物１・ベシレート。
  224. 化合物１：ベシレートが１：１の比である、請求項２２３記載の結晶化合物１・ベシレート。
  225. Ｘ線粉末回折パターンにおいて７．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３または２２４記載の結晶化合物１・ベシレート。
  226. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３ないし２２５のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  227. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．８°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３ないし２２６のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  228. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１６．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３ないし２２７のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  229. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３ないし２２８のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  230. 図３６に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・ベシレート。
  231. Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３または２２４記載の結晶化合物１・ベシレート。
  232. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１０．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２３１のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  233. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．８°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４、２３１および２３２のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  234. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２３１ないし２３３のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  235. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２３１ないし２３４のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  236. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２３１ないし２３５のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  237. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２３１ないし２３６のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  238. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２３１ないし２３７のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  239. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２１．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２３１ないし２３８のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  240. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２８．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２３１ないし２３９のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  241. Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．２、１５．２、１７．５、２１．０および２８．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３または２２４記載の結晶化合物１・ベシレート。
  242. 図３８に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・ベシレート。
  243. Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．８°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３または２２４記載の結晶化合物１・ベシレート。
  244. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１０．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２４３のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  245. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４、２４３および２４４のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  246. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２４３ないし２４５のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  247. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２４３ないし２４６のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  248. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１６．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２４３ないし２４７のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  249. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．８°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２４３ないし２４８のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  250. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２４３ないし２４９のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  251. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２１．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２４３ないし２５０のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  252. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２３．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２４３ないし２５１のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  253. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２９．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２４３ないし２５２のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  254. Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．８、１２．６、１５．０、１７．８および１８．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３または２２４記載の結晶化合物１・ベシレート。
  255. 図４１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・ベシレート。
  256. Ｘ線粉末回折パターンにおいて３．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３または２２４記載の結晶化合物１・ベシレート。
  257. Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２５６のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  258. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４、２５６および２５７のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  259. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．８°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２５６ないし２５８のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  260. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１６．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２５６ないし２５９のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  261. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２５６ないし２６０のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  262. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２５６ないし２６１のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  263. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２５６ないし２６２のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  264. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２５６ないし２６３のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  265. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２１．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２５６ないし２６４のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  266. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２３．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２５６ないし２６５のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  267. Ｘ線粉末回折パターンにおいて３．４、６．７、１２．４、１２．６、１８．２および１８．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３または２２４記載の結晶化合物１・ベシレート。
  268. 図４３に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・ベシレート。
  269. Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３または２２４記載の結晶化合物１・ベシレート。
  270. Ｘ線粉末回折パターンにおいて９．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２６９のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  271. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４、２６９および２７０のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  272. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２６９ないし２７１のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  273. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２６９ないし２７２のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  274. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２６９ないし２７３のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  275. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１６．５°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２６９ないし２７４のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  276. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１６．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２６９ないし２７５のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  277. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２６９ないし２７６のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  278. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２６９ないし２７７のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  279. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２６９ないし２７８のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  280. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１９．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２６９ないし２７９のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  281. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２４．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２６９ないし２８０のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  282. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２６．６°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２２４および２６９ないし２８１のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  283. Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．５、１６．５、１８．６、１９．７および２４．０°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３または２２４記載の結晶化合物１・ベシレート。
  284. 図４６に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・ベシレート
  285. 化合物１・ベシレートが２：１の比である、請求項２２３記載の結晶化合物１・ベシレート。
  286. Ｘ線粉末回折パターンにおいて５．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３または２８５記載の結晶化合物１・ベシレート。
  287. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１０．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３、２８５および２８６のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  288. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１１．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３および２８５ないし２８７のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  289. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１２．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３および２８５ないし２８８のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  290. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１４．９°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３および２８５ないし２８９のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  291. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１５．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項２２３および２８５ないし２８８のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  292. 図４８に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・ベシレート。
  293. 結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ．
  294. 化合物１：ベシレート：Ｈ２Ｏが１：２：１の比である、請求項２９３記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  295. Ｘ線粉末回折パターンにおいて５．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項２９３または２９４記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  296. Ｘ線粉末回折パターンにおいて８．７°でのピークにより特徴付けられる、請求項２９３ないし２９５のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  297. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１３．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項２９３ないし２９６のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  298. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１７．８°でのピークにより特徴付けられる、請求項２９３ないし２９７のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  299. Ｘ線粉末回折パターンにおいて１８．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項２９３ないし２９８のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  300. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２０．３°でのピークにより特徴付けられる、請求項２９３ないし２９９のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  301. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２１．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項２９３ないし３００のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  302. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２２．４°でのピークにより特徴付けられる、請求項２９３ないし３０１のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  303. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２４．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項２９３ないし３０２のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  304. Ｘ線粉末回折パターンにおいて２６．１°でのピークにより特徴付けられる、請求項２９３ないし３０３のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  305. Ｘ線粉末回折パターンにおいて５．１、１３．１、１７．８、１８．２および２４．２°でのピークにより特徴付けられる、請求項２９３または２９４記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  306. 図４９に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のパターンを有する、結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  307. 三斜結晶系である、請求項２２３ないし２３０のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  308. Ｐ−１バー空間群を有する、請求項２２３ないし２３０および３０７のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  309. １２０Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
    ａ＝１３．５；
    ｂ＝１４．２；および
    ｃ＝１５．７
    を有する、請求項２２３ないし２３０および３０７のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  310. 単斜結晶系である、請求項２２３、２２４および２５６ないし２６８のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  311. Ｐ２１／ｎ空間群を有する、請求項２２３、２２４、２５６ないし２６８および３１０のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  312. １２０Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
    ａ＝１０．９；
    ｂ＝５３．２；および
    ｃ＝１１．３
    を有する、請求項２２３、２２４、２５６ないし２６８、３１０および３１１のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  313. 単斜結晶系である、請求項２２３および２８５ないし２９２のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  314. Ｐ２１／ｃ空間群を有する、請求項２２３、２８５ないし２９２および３１３のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  315. １２０Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
    ａ＝１７．６；
    ｂ＝１７．７；および
    ｃ＝１８．９
    を有する、請求項２２３、２２４、２５６ないし２６８、３１３および３１４のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート。
  316. 三斜結晶系である、請求項２９３ないし３０６のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  317. Ｐ−１バー空間群を有する、請求項２９３ないし３０６および３１６のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  318. １２０Ｋで測定した以下の単位格子寸法（Å）：
    ａ＝１０．３；
    ｂ＝１０．６；および
    ｃ＝１７．６
    を有する、請求項２２３、２２４、２５６ないし２６８、３１６および３１７のいずれか一項記載の結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  319. 結晶化合物１・ベシレートを含む製剤。
  320. 化合物１の他の固体形態を実質的に含まない、請求項３１９記載の製剤。
  321. 化合物１：ベシレートの比が１：１である、請求項３１９または３２０記載の製剤。
  322. 化合物１：ベシレートの比が２：１である、請求項３１９または３２０記載の製剤。
  323. 結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏを含む製剤。
  324. 化合物１の他の固体形態を実質的に含まない、請求項３２３記載の製剤。
  325. 化合物１：ベシレート：水の比が１：２：１である、請求項３２３または３２４記載の製剤。
  326. 化合物１・ベシレート。
  327. 化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏ。
  328. 化合物１、ベンゼンスルホン酸および非プロトン性溶媒を混合し；そして該混合物を加熱することを含む、結晶化合物１・ベシレートの製造方法。
  329. 加熱した混合物を冷却し、そして冷却した混合物を濾過して、結晶化合物１・ベシレートを得ることをさらに含む、請求項３２８記載の方法。
  330. 非プロトン性溶媒が、非プロトン性エーテル、非プロトン性エステル、芳香族またはニトリルから選択される溶媒を含む、請求項３２８記載の方法。
  331. 非プロトン性溶媒が、ジメトキシメタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｔ−ブチル、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される溶媒を含む、請求項３３０記載の方法。
  332. 非プロトン性溶媒が、非プロトン性エーテルおよび非プロトン性エステル溶媒の混合物を含む、請求項３２８記載の方法。
  333. 化合物１・ベシレート、ベンゼンスルホン酸水和物および非プロトン性酢酸溶媒を混合することを含む、結晶化合物１・ベシレート・Ｈ２Ｏの製造方法。
  334. 非プロトン性酢酸溶媒が、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルの混合物を含む、請求項３３３記載の方法。
  335. 請求項１ないし３２７のいずれか一項記載の化合物１の固体形態を投与することを含む、哺乳動物におけるＣＦＴＲ仲介疾患の処置方法。
  336. 該疾患が、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症病、例えばアイセル病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性(neurophyseal)ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺(plasy)、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核(dentatorubral)・淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症およびシェーグレン病から選択される、請求項３３５記載の方法。
  337. 該疾患が嚢胞性線維症である、請求項３３５記載の方法。
  338. 方法が、さらなる治療剤を投与することを含む、請求項３３５ないし３３７のいずれか一項記載の方法。
  339. 請求項１−３２７のいずれか一項記載の化合物１の固体形態および薬学的に許容される担体を含む、医薬パッケージまたはキット。
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