JP2011527672A - 疾患を治療するのに有用なトリアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
nは、0または1であり、
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フラニルおよびチオフェニルから選択され、
R2は、フェニル、フラニルおよびチオフェニルから選択される)
の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物に関する。
の対応するジブロミドと反応させることにより調製することができる。
nが1であり、
R1が、シクロヘキシルまたはフェニルであり、R2がフェニルである式(1)の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物がさらに好ましい。
5−[(1R)−2−({9−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン、
5−[(1R)−2−({9−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩、
5−[(1R)−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン、
5−[(1R)−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩、
5−[(1R)−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン コハク酸塩、
5−[(1R)−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン フマル酸塩、
5−[(1R)−2−({9−[4−({3−[シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン、
8−ヒドロキシ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−({9−[4−({3−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)エチル]キノリン−2(1H)−オン、および
8−ヒドロキシ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル]キノリン−2(1H)−オン。
(i)式(1)の化合物を望ましい酸または塩基と反応させることにより、
(ii)望ましい酸または塩基を使用し、式(1)の化合物の適当な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、適当な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することにより、または
(iii)適切な酸もしくは塩基との反応により、または適当なイオン交換カラムによって、式(1)の化合物の1つの塩を別の塩に変換することにより調製することができる。3つの反応はすべて、典型的には、溶液中で行われる。得られる塩は、沈殿させて濾過により集めるか、溶媒の蒸発により回収することができる。得られる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまでと様々であってよい。
(i)式(1)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合はそのエーテル、例えば、式(1)の化合物のアルコール官能基の水素が、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルにより置き換えられている化合物、および
(ii)式(1)の化合物が一級または二級アミノ官能基(−NH2またはRがHではない−NHR)を含有する場合はそのアミド、例えば、場合によって、式(1)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、(C1〜C10)アルカノイルにより置き換えられている化合物を包含する。
(i)式(1)の化合物がメチル基を含有する場合はそのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH)、
(ii)式(1)の化合物がアルコキシ基を含有する場合はそのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH)、
(iii)式(1)の化合物が三級アミノ基を含有する場合はその二級アミノ誘導体(−NR1R2→−NHR1または−NHR2)、
(iv)式(1)の化合物が二級アミノ基を含有する場合はその一級誘導体(−NHR1→−NH2)、
(v)式(1)の化合物がフェニル部分を含有する場合はそのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)、および
(vi)式(1)の化合物がアミド基を含有する場合はそのカルボン酸誘導体(−CONH2→COOH)を包含する。
・治療を必要としている患者への式(1)の1種または複数の化合物と1種または複数の治療薬のそのような組合せの同時投与であって、そのような構成成分が、前記患者に対して実質的に同じ時間に前記構成成分を放出する単一の剤形に一緒に製剤化される場合の同時投与、
・治療を必要としている患者への式(1)の1種または複数の化合物と1種または複数の治療薬のそのような組合せの実質的な同時投与であって、そのような構成成分が、前記患者により実質的に同じ時間に摂取される別々の剤形にお互いとは別に製剤化され、前記構成成分が、前記患者に対して実質的に同じ時間に放出される場合の実質的な同時投与、
・治療を必要としている患者への式(1)の1種または複数の化合物と1種または複数の治療薬のそのような組合せの順次投与であって、そのような構成成分が、各投与間の有意な時間間隔で前記患者により連続した時間に摂取される別々の剤形にお互いとは別に製剤化され、前記構成成分が、前記患者に対して実質的に異なる時間に放出される場合の順次投与、および
・治療を必要としている患者への式(1)の1種または複数の化合物と1種または複数の治療薬のそのような組合せの順次投与であって、そのような構成成分が、制御された方法で前記構成成分を放出する単一の剤形に一緒に製剤化され、それらが、前記患者により同じかつ/または異なる時間に同時に、連続して、かつ/または重ねて投与される場合の順次投与であって、
各部分を、同じ経路か異なる経路のどちらかにより投与することができる投与を意味することが意図され、それらを指し、それらを包含する。
(a)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害薬または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗薬、
(b)LTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬(LTRA)、
(c)H1およびH3拮抗薬を包含するヒスタミン受容体拮抗薬、
(d)鼻充血除去薬使用のためのα1−およびα2−アドレナリン受容体作動薬血管収縮交感神経様作用薬、
(e)PDE阻害薬、例えば、PDE3、PDE4およびPDE5阻害薬、
(f)β2受容体作動薬、
(g)ムスカリン性M3受容体拮抗薬または抗コリン作動薬、
(h)テオフィリン、
(i)クロモグリク酸ナトリウム、
(j)COX阻害薬、非選択的および選択的なCOX−1またはCOX−2阻害薬(NSAID)、
(k)プロスタグランジン受容体拮抗薬およびプロスタグランジン合成酵素の阻害薬、
(l)経口および吸入グルココルチコステロイド、
(m)コルチコイド受容体の解離性(dissociated)作動薬(DAGR)、
(n)内因性炎症性物質に対して活性なモノクローナル抗体、
(o)抗腫瘍壊死因子(抗TNF−α)薬、
(p)VLA−4拮抗薬を包含する接着分子阻害薬、
(q)キニン−B1−およびB2−受容体拮抗薬、
(r)IgE経路の阻害薬およびシクロスポリンを包含する免疫抑制薬、
(s)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害薬、
(t)タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体拮抗薬、
(u)エラスターゼ阻害薬などのプロテアーゼ阻害薬、
(v)アデノシンA2a受容体作動薬およびA2b拮抗薬、
(w)ウロキナーゼの阻害薬、
(x)D2作動薬などの、ドーパミン受容体に作用する化合物、
(y)IKK阻害薬などの、NFκβ経路のモジュレーター、
(z)p38MAPキナーゼ、PI3キナーゼ、JAKキナーゼ、sykキナーゼ、EGFRまたはMK−2などのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
(aa)粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
(bb)吸入コルチコステロイドに対する応答を亢進する薬剤、
(cc)気道にコロニーを形成することができる微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス薬、
(dd)HDAC阻害薬、
(ee)CXCR2拮抗薬、
(ff)インテグリン拮抗薬、
(gg)ケモカイン、
(hh)上皮ナトリウムチャネル(ENaC)遮断薬または上皮ナトリウムチャネル(ENaC)阻害薬、
(ii)P2Y2作動薬および他のヌクレオチド受容体作動薬、
(jj)トロンボキサンの阻害薬、
(kk)PGD2合成およびPGD2受容体(DP1およびDP2/CRTH2)の阻害薬、
(ll)ナイアシン、ならびに
(mm)VLAM、ICAM、およびELAMを包含する接着因子
を包含するが、決してこれらに限定されるものではない。
− H3拮抗薬、
− ムスカリン性M3受容体拮抗薬、
− PDE4阻害薬、
− グルココルチコステロイド、
− アデノシンA2a受容体作動薬、
− p38MAPキナーゼもしくはsykキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、または
− LTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬(LTRA)の組合せがさらに好ましい。
− グルココルチコステロイド、特に、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフランカルボン酸モメタゾンを包含する全身性副作用が軽減された吸入グルココルチコステロイド、または
− 特に、イプラトロピウム塩、すなわちブロミド、チオトロピウム塩、すなわちブロミド、オキシトロピウム塩、すなわちブロミド、ぺレンゼピン(perenzepine)、およびテレンゼピンを包含するムスカリン性M3受容体拮抗薬もしくはアドレナリン作動性薬剤の組合せがさらに好ましい。
・あらゆるタイプ、病因、または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE−仲介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真正喘息、病態生理学的かく乱により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、知られていないまたは明らかでない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染症により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎を包含するCOPD、COPDに関連した、もしくは関連しない肺気腫もしくは呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺性高血圧に関連した気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
・急性肺傷害、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害、および状態を治療するのに使用するための、式(1)の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩および/または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物にも関する。
下のすべての実施例について、下記の実験条件を使用した。
粉末X線回折パターンは、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびPSD Vantec−1検出器を取り付けたBruker−AXS Ltd.のD4粉末X線回折計を使用して決定した。サンプルは、低バックグラウンドキャビティーシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。得られたピークは、シリコン参照標準に対してアラインメントした。試料を、40kV/35mAで動作するX線管により銅のK−α1X線(波長=1.5406オングストローム)を照射しながら回転させた。分析は、2°〜55°の2θ範囲にわたり、0.018°のステップ毎に0.2秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。
調製1
(2R)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド
LRMS: APCI ESI m/z 232 [M-H]-
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.92
(m, 1H), 1.15 (m, 5H), 1.76 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 5.38 (br.s, 1H), 6.52 (br.s,
1H), 7.28 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.62 (m, 2H) ppm.
(R)−シクロヘキシル(フェニル)1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメタノール
LRMS: ESI m/z 256 [M-H]-
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.08
(m, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.70 (m, 5H), 2.46 (m, 1H), 3.08 (br.s, 1H), 7.23 (m,
1H), 7.34 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.00(s, 1H) ppm.
鏡像異性体過剰率:99.3%、1ml/分の流速にて79%ヘプタン、31%イソプロピルアルコールで溶出するChiralpak AS−H Column(250×4.6mm)を使用して算出した。望ましい(R)鏡像異性体の保持時間13.61分、望ましくない(S)鏡像異性体の保持時間11.31分(ラセミ体から同定した)。
tert−ブチル4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
LRMS: APCI ESI m/z 487 [M+H+MeOH]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.05-1.36 (m, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.75 (m, 5H), 2.09 (m, 1H),
2.38 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (d,
2H), 8.30 (s, 1H) ppm.
(R)−シクロヘキシル(フェニル)1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメタノール(調製2、3.0g、11.7mmol)をアセトン(60mL)に溶かし、tert−ブチル4−(ブロモメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.24g、11.7mmol)と、続いて、炭酸セシウム(7.60g、23.3mmol)を加えた。5時間にわたって70℃にて撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、さらに16時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。この残渣100mgをアセトニトリル(0.5ml)に溶かし、ほぼ乾燥状態まで蒸発させると、その時点で、得られた油が結晶化し始めた。残渣の残りをアセトニトリル(55ml)に溶かし、上で得られた結晶性材料を接種した。結晶化を18時間にわたって起こさせ、得られた固体を濾過により集めると、64%収率で白色の固体として表題化合物、3.4gが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 487 [M+H+MeOH]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.05-1.36 (m, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.75 (m, 5H), 2.09 (m, 1H),
2.38 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (d,
2H), 8.30 (s, 1H) ppm.
(R)−シクロヘキシル(フェニル)[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メタノール
LRMS: APCI ESI m/z 377 [M+Na]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.04-1.36 (m, 9H), 1.38-1.57 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 3H), 2.00 (m,
1H), 2.38 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 4.06 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.25
(m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
tert−ブチル4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製3a、2.00g、4.40mmol)をジオキサン(11ml)に溶かし、激しく撹拌して可溶化を達成した。次いで、ジオキサン中4M HCl(5.54mL、22.1mmol)を加えた。24時間にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、96%収率で無色の油として表題化合物、1.5gが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 377 [M+Na]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.04-1.36 (m, 9H), 1.38-1.57 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 3H), 2.00 (m,
1H), 2.38 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 4.06 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.25
(m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
ジ−tert−ブチル{9−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}イミドジカーボネート
LRMS: APCI ESI m/z 696 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.14 (m, 4H), 1.25-1.38 (m, 18H) 1.41-1.51 (m, 18H), 1.51-1.75
(m, 6H), 1.99 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.55 (m, 2H),
4.09 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 8.32 (m, 1H) ppm.
(R)−(1−{[1−(9−アミノノニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)(シクロヘキシル)フェニルメタノール
LRMS: APCI m/z 496 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.12 (m, 4H), 1.23-1.34 (m, 18H), 1.49 (m, 6H), 1.64 (m, 2H),
1.94 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 7.16 (m,
1H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
8−(ベンジルオキシ)−5−[(1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−({9−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)エチル]キノリン−2(1H)−オン
LRMS: APCI ESI m/z 904 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.07 (s, 3H), 0.37 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.37-1.49 (m, 4H),
1.52-1.63 (m, 18H), 1.76 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.60 (m, 2H),
2.88 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 4.35 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.61 (s,
2H), 6.95 (d, 1H), 7.41-7.70 (m, 8H), 7.79 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.59 (s, 1H),
8.74 (d, 1H) ppm.
5−[(1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−({9−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)エチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
LRMS: APCI ESI m/z 813 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.00 (s, 3H), 0.30 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 1.45-1.94 (m, 28H),
2.21 (m, 3H), 2.58 (m, 3H ), 2.85 (m, 2H ), 2.95 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 4.29
(m, 2H), 5.42 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.32 -7.48 (m, 4H), 7.78 (m,
2H), 8.52 (s, 1H), 8.65 (d, 1H) ppm.
2−{2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−ビニル}−イソインドール−1,3−ジオン
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.81-2.84 (t, 2H),
3.82-3.90 (t, 2H), 7.23-7.26 (d, 2H) 7.32-7.36 (d, 1H), 7.40-7.43 (d, 2H),
7.61-7.64 (d, 1H), 7.66-7.78 (d, 2H), 7.86-7.88 (d, 2H) ppm.
2−{2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.80-2.83 (t, 2H),
2.92-3.00 (t, 2H), 3.82-3.86 (t, 2H), 3.87-3.96 (t, 2H), 7.14-7.22 (2x d, 4H),
7.70-7.72 (dd, 2H), 7.82-7.84 (dd, 2H) ppm.
2−{2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)フェニル]−ビニル}−イソインドール−1,3−ジオン(調製9、62.0g、211.37mmol)を酢酸エチル(1200mL)に溶かした。これに、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム、(12.7g、13.7mmol)を加え、混合物を、24時間にわたって20psi、室温にて水素化した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(1000mL)に溶かし、シリカゲルのパッドを通過させ、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で除去すると、淡褐色の固体が得られ、酢酸エチル:ヘプタン(4:1、体積比)から再結晶すると、85%収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物、53gが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.80-2.83 (t, 2H), 2.92-3.00
(t, 2H), 3.82-3.86 (t, 2H), 3.87-3.96 (t, 2H), 7.14-7.22 (2x d, 4H), 7.70-7.72
(dd, 2H), 7.82-7.84 (dd, 2H) ppm.
2−{2−[4−(2−ブロモ−エチル)−フェニル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.93-3.00 (t, 2H),
3.07-3.18 (t, 2H), 3.53-3.59 (t, 2H), 3.88-3.94 (t, 2H), 7.13-7.23 (2xd, 4H),
7.70-7.73 (dd, 2H), 7.83-7.85 (dd, 2H) ppm.
2−[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
LRMS: APCI ESI m/z 632 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.13 (m, 3H), 1.22-1.37 (m, 5H), 1.43 (m, 1H), 1.50-1.74 (m, 5H),
1.94 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90-3.02
(m, 4H), 3.86 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 7.06-7.17 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m,
2H), 7.78 (m, 4H), 8.32 (s, 1H) ppm.
シクロヘキシル−フェニル−(1−ピペリジン−4−イルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノール(調製4、0.40g、1.13mmol)および2−{2−[4−(2−ブロモ−エチル)−フェニル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン(調製11、0.404g、1.13mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.59ml、3.38mmol)をメチルエチルケトン(8mL)に溶かした。24時間にわたって90℃にて撹拌した後、反応物を室温までゆっくりと冷却した。結晶化が起こり、得られた固体を濾過により集め、真空中で乾燥すると、74%収率でクリーム色の固体として表題化合物、0.532gが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 632 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.13 (m, 3H), 1.22-1.37 (m, 5H), 1.43 (m, 1H), 1.50-1.74 (m, 5H),
1.94 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90-3.02
(m, 4H), 3.86 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 7.06-7.17 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m,
2H), 7.78 (m, 4H), 8.32 (s, 1H) ppm.
メタンスルホン酸2−{4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチル]−フェニル}−エチルエステル(調製35、20.00g、53.56mmol)をアセトニトリル(80mL)に溶かし、室温にて撹拌した。ヨウ化ナトリウム(16.06g、107.12mmol)を少しずつ加え、得られたスラリーを18時間にわたって80℃まで加熱した。反応混合物を50℃まで冷却し、さらなるアセトニトリル(80mL)を加えた。この混合物に、シクロヘキシル−フェニル−(1−ピペリジン−4−イルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノール(調製4、15.87g、53.56mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(9.79mL、56.24mmol)を加え、加熱を6時間にわたって続け、次いで、室温まで冷却した。水(160mL)を加え、得られたスラリーを室温にて一晩にわたって撹拌した。固体を濾過により集め、アセトニトリル(5×20mL)で洗浄し、次いで、8時間にわたって45℃にて真空中で乾燥すると、68%収率で褐色の固体として表題化合物、20.9gが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 632 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.13 (m, 3H), 1.22-1.37 (m, 5H), 1.43 (m, 1H), 1.50-1.74 (m, 5H),
1.94 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90-3.02
(m, 4H), 3.86 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 7.06-7.17 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m,
2H), 7.78 (m, 4H), 8.32 (s, 1H) ppm.
(R)−{1−[(1−{2−[4−(2−アミノエチル)フェニル]エチル}ピペリジン−4−イル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}(シクロヘキシル)フェニルメタノール
LRMS: ESI m/z 502 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.04-1.75 (m, 14H), 1.90-2.08 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.54 (m,
2H), 2.68 - 2.78 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.96 (d, 2H), 7.09-7.17
(m, 4H), 7.12 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
8−(ベンジルオキシ)−5−[(1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル]キノリン−2(1H)−オン
LRMS: ESI m/z 909 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = -0.28 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), 1.04-1.76 (m, 14H),
1.93 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 5H), 2.79-2.94 (m, 3H),
2.99 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.06 (m,
4H), 7.15 (m, 3H), 7.20-7.43 (m, 5H), 7.49 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.32 (s, 1H),
8.39 (d,1H) ppm.
5−[(1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
LRMS: ESI m/z 819 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = -0.28 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.02-1.22 (m, 3H),
1.22-1.51 (m, 6H), 1.51-1.76 (m, 5H), 1.95 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 2.39 (m, 1H),
2.57 (m, 2H), 2.69 - 2.81 (m, 5H), 2.84 - 2.94 (m, 3H), 3.07 (m, 2H), 4.08 (d,
2H), 5.13 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.99-7.11 (m, 5H), 7.16 (m, 1H),
7.25 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (d, 1H) ppm.
1−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.75
(m, 4H), 2.70 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) ppm.
シクロヘキシル(フェニル)[1−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メタノール
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ =
1.00-1.94 (m, 14H), 2.49 (m 1H), 2.71 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.30
(m, 2H), 7.72 (m, 2H), 8.00 (s, 1H) ppm.
シクロヘキシル(フェニル)1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメタノール
LRMS: APCI ESI m/z 256 [M-H]-1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ =
0.90-1.80 (m, 10H), 2.46 (m 1H), 7.25 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 8.00
(s, 1H) ppm.
tert−ブチル−4−({3−[シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
LRMS: APCI ESI m/z 381 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.05-1.45 (m, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 2.09
(m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (m, 2H),
7.58 (d, 2H), 8.30 (s, 1H) ppm.
シクロヘキシル(フェニル)[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メタノール
LRMS: APCI ESI m/z 378 [M+Na]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.04-1.35 (m, 9H), 1.39-1.55 (m, 2H), 1.59-1.75 (m, 3H), 2.03(m,
1H), 2.38 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.27
(m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
ジ−tert−ブチル{9−[4−({3−[シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−ピペリジン−1−イル]ノニル}イミドジカーボネート
LRMS: APCI ESI m/z 696 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.14 (m, 4H), 1.23 - 1.37 (m, 18H) 1.46-1.60 (m, 24H) 1.68 (m,
2H) 1.96 (m, 2H) 2.33 (m, 2H) 2.95(m, 2H) 3.55 (m, 2H) 4.07 (m, 2H) 7.16 (m,
1H) 7.26 (m, 2H) 7.58 (m, 2H) 8.31 (s, 1H) ppm.
(1−{[1−(9−アミノノニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)(シクロヘキシル)フェニルメタノール
LRMS: APCI m/z 496 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.12 (m, 4H), 1.22-1.39 (m, 18H), 1.39-1.58 (m, 6H), 1.64 (m,
2H), 1.94 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 4.06 (d, 2H), 7.16
(m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
8−(ベンジルオキシ)−5−[(1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−({9−[4−({3−[シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}−アミノ)エチル]キノリン−2(1H)−オン
LRMS: APCI m/z 904 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.07 (s, 3H), 0.37 (s, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.32-1.65(m, 22H), 1.76
(m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.01 (m, 1H),
3.19 (m, 3H), 4.35 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.4-7.69
(m, 8H), 7.79 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.74 (d, 1H) ppm.
5−[(1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−({9−[4−({3−[シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)エチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
LRMS: ESI m/z 813 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.05 (s, 3H), 0.35 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.35- 1.62 (m, 22H),
1.68-1.85 (m, 6H), 1.85-2.02 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.90 (m, 2H),
3.04 (m, 1H), 3.23 (m, 3H), 4.34 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.19 (d,
1H), 7.42 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.70 (d, 1H) ppm.
ベンジル4−({3−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ =
1.11-1.40 (m, 5H), 1.50-1.77 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 5.09(m, 2H),
7.23-7.46 (m, 15H), 8.01 (s, 1H) ppm.
ジフェニル[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メタノール
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.56 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 3.40 (m,
2H), 4.38 (m, 2H), 7.28-7.47 (m, 11H) ppm.
ジ−tert−ブチル{9−[4−({3−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}イミドジカーボネート
LRMS: APCI ESI m/z 691 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ =
1.18-1.35 (m, 11H), 1.41 (m, 3H), 1.49 (s, 18H), 1.57 (m, 4H), 1.94 (m, 3H),
2.38 (m, 2H) 2.96 (m, 2H) 3.54 (m, 2H), 4.00 (m, 2H) 7.22-7.48 (m, 10H), 7.99
(s, 1H) ppm.
(1−{[1−(9−アミノノニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)(ジフェニル)メタノール
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.30 (m, 11H), 1.40-1.62 (m, 7H), 1.93 (m, 3H), 2.28 (m, 2H),
2.61 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 7.20-7.36 (m, 10H), 8.36 (s, 1H) ppm.
8−(ベンジルオキシ)−5−[(1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−({9−[4−({3−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)エチル]キノリン−2(1H)−オン
LRMS:APCI m/z 898[M+H]+
5−[(1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−({9−[4−({3−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)エチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
LRMS: ESI m/z 807 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.00 (s, 3H), 0.20(s, 3H), 1.00 (s, 9H), 1.06-1.82 (m, 18H), 2.19
(m, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m, 1H ), 3.05 (m, 1H ), 3.13 (m,
1H), 3.25 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.13-7.48 (m, 7H),
7.58 (m, 4H), 8.17 (m, 1H), 8.50 (m, 1H) ppm.
2−[2−(4−{2−[4−({3−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
LRMS: ESI m/z 627 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.24-2.03 (m, 7H), 2.54 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.97 (m, 4H), 3.88
(m, 2H), 3.99 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.29 (m, 7H), 7.44 (m, 3H),
7.70 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.99 (s, 1H) ppm.
{1−[(1−{2−[4−(2−アミノエチル)フェニル]エチル}ピペリジン−4−イル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}(ジフェニル)メタノール
LRMS: ESI m/z 497 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.37 (m, 2H) 1.58 (m, 2H) 1.93 (m, 1H) 2.05 (m, 2H) 2.54 (m, 2H)
2.73 (m, 4H) 2.83 (m, 2H) 3.02 (m, 2H) 4.09 (d, 2H) 7.13 (m, 4H) 7.26 (m, 6H)
7.33 (m, 4H), 8.38 (s, 1H) ppm.
8−(ベンジルオキシ)−5−[(1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]−アミノ}エチル]キノリン−2(1H)−オン
LRMS: ESI m/z 903 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = -0.28 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), 1.38 (m, 2H), 1.59
(m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.69-2.94 (m, 8H), 3.03 (m,
2H), 4.11 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.16
(m, 2H), 7.27 (m, 6H), 7.35 (m, 7H), 7.50 (m, 2H), 8.40 (s,2H) ppm.
5−[(1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
LRMS: ESI m/z 814 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = -0.28 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.38(m, 2H), 1.60 (m,
2H), 1.92 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.70-2.96 (m, 8H), 3.05 (m, 2H),
4.10 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.15 (m,
1H), 7.25 (m, 6H), 7.35 (m, 4H), 8.33 (d, 1H), 8.40 (s, 1H) ppm.
メタンスルホン酸2−{4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチル]−フェニル}−エチルエステル
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.82 (s, 3H), 2.96-3.02
(m, 4H), 3.89-3.93 (t, 2H), 4.37-4.40 (t, 2H), 7.13-7.23 (2xd, 4H), 7.70-7.72
(dd, 2H), 7.81-7.83 (dd, 2H) ppm.
(2R)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸
LRMS: APCI ESI m/z 233 [M-H]-
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.95-1.14 (m, 4H), 1.19-1.29 (m,
1H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 3H), 1.69-1.78 (m, 1H), 2.11-2.19 (m,
1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H) ppm.
5−[(1R)−2−({9−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
LRMS: ESI m/z 699 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ =: 1.05-1.77 (m, 28H), 1.98 (m, 3H), 2.35 (m, 3H) 2.75 (m, 2H),
2.95 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15-7.27
(m, 4H), 7.60 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.38 (d, 1H) ppm.
5−[(1R)−2−({9−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d) δ =: 0.95-1.70 (m, 28H), 1.96-2.29
(m, 3H), 2.71-3.13 (m, 7H), 3.42 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.58 (d,
1H), 6.95 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.92
(m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.42 (s, 1H ), 8.89 (d, 2H) ppm.
5−[(1R)−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
LRMS: ESI m/z 705[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ= 1.08-1.48 (m, 9H), 1.48-1.81 (m, 5H), 1.94 (m, 1H), 2.08 (m, 2H),
2.38 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.66-2.97 (m, 8H), 3.04 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 5.18
(m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (m, 2H),
7.56 (d, 2H), 8.31 (m, 2H) ppm.
5−[(1R)−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.94-1.49 (m, 8H),
1.50-1.74 (m, 6H), 1.99-2.12 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.83-3.01 (m, 6H),
3.04-3.24 (m, 6H), 3.49-3.59 (m, 2H), 4.05-4.11 (d, 2H), 5.07 (s, 1H),
5.30-5.36 (m, 1H), 6.14-6.19 (d, 1H), 6.57-6.59 (d, 1H), 6.97-6.99 (d, 1H),
7.12-7.19 (m, 6H), 7.24-7.28 (t, 2H), 7.39-7.43 (t, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H),
7.94-7.96 (d, 2H), 8.15-8.18 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.59-8.74 (bm, 2H),
8.88-8.90 (d, 2H), 9.04-9.19 (bm, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.45 (s, 1H) ppm.
5−[(1R)−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン コハク酸塩
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.97-1.85 (m, 15H),
1.88-1.93 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.44-2.47 (m, 2H),
2.64-2.68 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 6H), 4.02 (d, 2H),
5.10-5.13 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.07-7.16 (m, 6H), 7.25 (t, 2H),
7.56 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.38 (s, 1H) ppm.
5−[(1R)−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン フマル酸塩
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.99-1.84 (m, 15H),
1.91-1.98 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H),
2.78-2.82 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 6H), 4.03 (d, 2H), 5.19-5.22 (m, 1H), 6.51 (m,
3H), 6.95 (d, 1H), 7.09-7.16 (m, 6H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.18 (d,
1H), 8.39 (s, 1H) ppm.
5−[(1R)−2−({9−[4−({3−[シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
LRMS:APCI ESI m/z 699 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ =: 1.07-1.76 (m, 30H), 1.98 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.75 (m, 2H),
2.95 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.12-7.28
(m, 4H), 7.58 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.37 (d, 1H) ppm.
8−ヒドロキシ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−({9−[4−({3−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)エチル]キノリン−2(1H)−オン
LRMS:APCI ESI m/z 693 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ =: 1.24-1.39 (m, 12H), 1.42-1.62 (m, 6H), 1.87-2.03 (m, 3H), 2.34
(m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.63 (d, 1H),
6.95 (d, 1H), 7.17-7.30 (m, 7H), 7.30-7.37 (m, 4H), 8.35 (m, 2H) ppm.
8−ヒドロキシ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル]キノリン−2(1H)−オン
LRMS:APCI ESI m/z 699 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.37(m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.54 (m,
2H), 2.82 (m, 8H), 3.04 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.92
(d, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.34 (m, 4H), 8.33 (d, 1H),
8.38 (s, 1H) ppm.
膜調製
ヒトムスカリン性M3受容体を組換えにより発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞からの細胞ペレットを20mM HEPES(pH7.4)中でホモジネートし、4℃にて20分にわたって48000×gにて遠心分離した。ペレットを、緩衝液中に再懸濁し、ホモジネートおよび遠心分離ステップを繰り返した。得られたペレットを、元の濃縮細胞体積1ml当たり緩衝液1ml中に再懸濁し、ホモジネートステップを繰り返した。タンパク質推定を懸濁液に対して行い、約1mg/mlのアリコート1mlを−80℃にて凍結させた。
膜(5μg/ウェル)を、1mlのポリスチレン96ウェルディープウェルブロック中でRT(室温)にて24時間にわたって3H−NMS(濃度5×KDにて)+/−試験化合物と共にインキュベートした。最終アッセイ体積は、+/−試験化合物20μl;3H−NMS(Perkin Elmer NEN636)20μlおよび膜溶液160μlからなる200μlとした。全結合は、0.1%DMSOで定義し、非特異的結合は、1μMアトロピンで定義した。アッセイ緩衝液は、20mM Hepes(pH7.4)とした。
細胞培養
ヒトアドレナリン作動性β2受容体を組換えにより発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS:Sigma F4135)、10μg/mlピューロマイシン(Sigma P8833)、0.1mg/mlジェネティシンG418(Sigma G7034)および2mM L−グルタミン(Sigma G7513)を含有するF12:DMEM(Gibco 21331−020)からなる増殖培地中に維持した。細胞を、5%CO2を含有する雰囲気中、37℃にて無菌条件中に保った。
細胞が80〜90%の密集度に達したら、トリプシン0.25%(Sigma T4049)を使用して5%CO2を含有する雰囲気中で37℃にて5分にわたって細胞と共にインキュベートしてアッセイ用の細胞を収集した。剥離した細胞を、温めた増殖培地(上に記載されている組成)中に集め、アッセイ培地(1%ウシ胎児血清(FBS:Sigma F4135)および2mM L−グルタミン(Sigma G7513)を含有するF12:DMEM(Gibco 21331−020))中に再懸濁して、0.25×106細胞/mlの生細胞濃度とした。この懸濁液100μlを、組織培養処理した96ウェルビュープレート(PerkinElmer 6005181)の各ウェルに加え、プレートを、一晩にわたって37℃にて5%CO2を含有する雰囲気中でインキュベートした。翌日、細胞をリン酸緩衝溶液(PBS)で洗浄した(4×200μl、Skatron Skanstacker 300)。次いで、プレートを軽くたたいて水気を取り、培地を、50μl PBS+0.5mMイソブチルメチルキサンチン(IBMX)(Sigma I5879)で置き換えた後、30分にわたってインキュベーターに戻した。PBSプレート洗浄手順を繰り返し、続いて、50μl PBS+0.5mM IBMXおよび50μl PBS+2%DMSOを加え、プレートを、30分にわたってインキュベーターに戻した。試験化合物の濃度範囲は、2%DMSOを含有するPBS中で調製した。PBSプレート洗浄手順を繰り返し、次いで、50μl PBS+0.5mM IBMXをアッセイプレートに加え、続いて、各化合物試験濃度50μlを適切なウェルに加えた。2%DMSOまたは200nMフォルモテロールのウェル当たり50μlを対照ウェルに加え、1%DMSOまたは100nMフォルモテロールの最終アッセイ濃度を得た。プレートを、さらに30分にわたってインキュベーターに戻した。インキュベーション時間の終了時に、PBSプレート洗浄手順を、上に記載されているように最後に繰り返した。プレートを軽くたたいて水気を取り、PBSウェル当たり30μlと、続いて、cAMP II ED/Substrateミックスウェル当たり40μlおよびcAMP II EA−Ab/lysisミックスウェル当たり40μl(DiscoverX 90−0034−03)を加えた。次いで、プレートを、室温にて最低4時間にわたって暗所でインキュベートした。プレートを、Fusionプレートリーダーを使用して読み取った(発光プロトコル、各ウェルを1秒にわたって読み取った)。濃度効果曲線をプロットし、EC50およびEmax値を、社内データ解析プログラムを使用して作成された4−パラメーターシグモイドフィットを使用して決定した。フォルモテロールおよびサルメテロールを、参照標準としてすべてのアッセイで実行した。
Claims (15)
- R1が、フェニルまたはシクロヘキシルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
- R2が、フェニルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
- nが、1である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
- 5−[(1R)−2−({9−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン、
5−[(1R)−2−({9−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩、
5−[(1R)−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン、
5−[(1R)−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩、
5−[(1R)−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン コハク酸塩、
5−[(1R)−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン フマル酸塩、
5−[(1R)−2−({9−[4−({3−[シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン、
8−ヒドロキシ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−({9−[4−({3−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)エチル]キノリン−2(1H)−オン、および
8−ヒドロキシ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}エチル]キノリン−2(1H)−オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 5−[(1R)−2−{[2−(4−{2−[4−({3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)フェニルメチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
- ・あらゆるタイプ、病因、または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE−仲介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真正喘息、病態生理学的かく乱により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、知られていないまたは明らかでない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染症により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎を包含するCOPD、COPDに関連した、もしくは関連しない肺気腫もしくは呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺性高血圧に関連した気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
・急性肺傷害、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害、および状態を治療するのに使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物と、
(a)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害薬または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗薬、
(b)LTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬(LTRA)、
(c)H1およびH3拮抗薬を包含するヒスタミン受容体拮抗薬、
(d)鼻充血除去薬使用のためのα1−およびα2−アドレナリン受容体作動薬血管収縮交感神経様作用薬、
(e)PDE阻害薬、例えば、PDE3、PDE4およびPDE5阻害薬、
(f)β2受容体作動薬、
(g)ムスカリン性M3受容体拮抗薬または抗コリン作動薬、
(h)β2作動薬およびムスカリンM3受容体拮抗薬として活性なデュアル化合物、
(i)テオフィリン、
(j)クロモグリク酸ナトリウム、
(k)COX阻害薬、非選択的および選択的なCOX−1またはCOX−2阻害薬(NSAID)、
(l)プロスタグランジン受容体拮抗薬およびプロスタグランジン合成酵素の阻害薬、
(m)経口および吸入グルココルチコステロイド、
(n)コルチコイド受容体の解離性作動薬(DAGR)、
(o)内因性炎症性物質に対して活性なモノクローナル抗体、
(p)抗腫瘍壊死因子(抗TNF−α)薬、
(q)VLA−4拮抗薬を包含する接着分子阻害薬、
(r)キニン−B1−およびB2−受容体拮抗薬、
(s)IgE経路の阻害薬およびシクロスポリンを包含する免疫抑制薬、
(t)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害薬、
(u)タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体拮抗薬、
(v)エラスターゼ阻害薬などのプロテアーゼ阻害薬、
(w)アデノシンA2a受容体作動薬およびA2b拮抗薬、
(x)ウロキナーゼの阻害薬、
(y)D2作動薬などのドーパミン受容体に作用する化合物、
(z)IKK阻害薬などのNFκβ経路のモジュレーター、
(aa)p38MAPキナーゼ、PI3キナーゼ、JAKキナーゼ、sykキナーゼ、EGFRまたはMK−2などのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
(bb)粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
(cc)吸入コルチコステロイドに対する応答を亢進する薬剤、
(dd)気道にコロニーを形成することができる微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス薬、
(ee)HDAC阻害薬、
(ff)CXCR2拮抗薬、
(gg)インテグリン拮抗薬、
(hh)ケモカイン、
(ii)上皮ナトリウムチャネル(ENaC)遮断薬または上皮ナトリウムチャネル(ENaC)阻害薬、
(jj)P2Y2作動薬および他のヌクレオチド受容体作動薬、
(kk)トロンボキサンの阻害薬、
(ll)PGD2合成およびPGD2受容体(DP1およびDP2/CRTH2)の阻害薬、
(mm)ナイアシン、ならびに
(nn)VLAM、ICAM、およびELAMを包含する接着因子
から選択される他の1つまたは複数の治療薬との組合せ。
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