TW201006822A - Triazole derivatives useful for the treatment of diseases - Google Patents

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201006822 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式（1)之化合物： -R2

A

OH (1) 其中A、X、Y、n、Ri及r2具有下文所閣釋之含義 係關於製備該等衍生物之方法及該等衍生物之中間體 有該等衍生物之組合物及該等衍生物之用途。 【先前技術】 ，且 、含 β2腎上腺素能激動劑及膽鹼能毒蕈鹼拮抗劑係用於治療 諸如COPD及哮喘等阻塞性呼吸性疾病之廣為接受的治療 劑。當前所用之吸入式β2激動劑包含短效劑（例如沙丁胺醇 (Salbutam〇l)(q.i.d.)及特布他林（terbutaline)(u d))及長效 劑（例如沙美特羅（salmeterol)及福莫特羅（f〇rm〇ter〇I) (b.i.d.))兩種藥劑且經由刺激氣道平滑肌上之腎上腺素能 爻體來產生支氣管擴張。臨床使用之吸入式毒蕈驗拮抗劑 包含短效異丙托溴録（ipratropium bromide)(q.i.d.)、氧托溴 銨（oxitropium br〇mide)(q.i.d)及長效噻托溴銨（tiotr〇pium) (q.d.)。毒蕈鹼拮抗劑係藉由抑制膽鹼能對氣道緊張性之 調節來產生支氣管擴張’而此抑制主要藉由拮抗乙醯膽鹼 對氣道平滑肌上存在之毒蕈鹼受體之作用來產生。許多公 開研究已證明’與僅接受單類藥劑之患者相比，向阻塞性 肺病患者組合投與吸入式β2激動劑及吸入式毒輩鹼拮抗劑 141084.doc 201006822 ^不論短效或長效）在肺功能、症狀及生活品質量表方面獲 :優良改善。迄今為止，研究侷限於單—藥劑之組合研 九然而，期望在單一分子内使用兩種藥物之組合，此乃 因此可產生增加之支氣管擴張功效及類似於單一藥劑之治 f指數或類似功效及優良治療指數。此外，將兩種藥效組 合於單-分子中將允許與消炎藥組合之可能性，由此從單 一吸入器獲得三重治療。 因此，業内需要作為P受體激動劑及毒蕈鹼拮抗劑之替 代活性化合物，其適用於較佳藉由吸入途徑來治療呼吸性 疾病。該等化合物具有適宜的藥理曲線，例如作用之功 效、藥物動力學或持久性。此外，因該等化合物可用於治 療諸如哮喘或COPD等慢性疾病，故較佳地，其與共同^ 與之化合物發生相互作用之可能性應較小。 【發明内容】 本發明係關於通式（1)之化合物：

OH (1) 其中： A係選自：

其中*代表A至具有羥基之碳的結合點； 141084.doc 201006822 X為-(CH2)m- ’其中m為介於7至12之間且包括二者之整 數，或為下式：

其中**及***代表結合點，**與X連接； η係0或1 ; R選自環戊基、環己基、苯基、呋喃基及苯硫基；且， R2選自苯基、呋喃基及苯硫基； 或其醫藥上可接受之鹽、或該等化合物或鹽之醫藥上可 接受之溶合物。 【實施方式】 式（1)之化合物係β2腎上腺素能受體激動劑及毒蕈鹼受 體拮抗劑，其尤其用於藉由展示極佳效能（尤其在經由吸 入途徑投與時）治療涉及該等受體之疾病及/或病狀。 可藉由各種方式來製備式（1)之化合物。下列途徑展示 製備該等化合物之一種方法’其中除非另有說明不 @|| A、X、Y、n、R1及R2係如前文對於式（1)之化合物 義。熟習此項技術者應瞭解，其他途徑可同樣適用。定 (1) 式（1)之胺衍生物： 14I084.doc 201006822

A

可藉由使式（2)之胺與式（3)之溴化物反應製得： h2n R1

R2 广n OH 、x—Y—(CH2)n (2) A1

(3)

其中A1代表使用諸如苄基等適宜酚保護基團保護之A。 在一典型程序中，使式（2)之胺與式（3)之溴化物在包括 80°C與120°C間之溫度下視需要在溶劑或溶劑混合物（例 如，二曱亞砜、曱苯、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、丙腈、乙腈、 丁腈、二氯曱烷）存在下、視需要在適宜鹼（例如，三乙 胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉）存在下反應12至 72小時。然後可使用裂解氧保護基團（例如教科書T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-Interscience Publication, 1981)中發現之彼等基團）之標準 方法去除諸如第三-丁基二甲基曱矽烷基及苄基等保護基 團。 式（3)之化合物（其中A1係如下所示）可根據下列參考文獻 中所揭示之方法製得： nhso2ch3 0 0^? o ccr US2005171147 US2004224982 EP1460064 W02005/092840 US2005222128 141084.doc 201006822 式（2)之胺可自式（4)之相應受保護胺製得： 201006822

OH 其中Ra&Rb代表諸如第三-丁氧基羰基等適宜保護基團 或均代表酞醯亞胺。 在一典型程序中，使用裂解氮保護基團（例如教科書τ W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-Interscience Publication，1981)中發現之彼等基團）之標準 方法使式（4)之胺去保護。 式（4)之胺可藉由使式（5)之相應胺與式之化合物反應 製得，其中P及q獨立地選自1或2，

其中…及Rb係如前文所定義且LG為諸如溴或甲磺酸根等 適宜離去基團。 在一典型程序中’使式（5)之胺與式（6)之化合物在包括 50C與90C間之溫度下在適宜驗（例如，三乙胺、二異丙 基乙胺）存在下且視需要在親核添加劑（例如破化納）存在下 於適宜溶劑（例如，二曱亞颯、甲苯、N，N-二曱基曱醯 141084.doc 201006822 胺、丙腈、乙腈、甲基乙基酮）中反應18至48小時。 除用於製備式（1)之化合物外，式（5)之化合物亦可用作 毒蕈鹼拮抗劑。具體而言，其可用於治療可藉由調節毒蕈 鹼受體活性而減輕之疾病。 式（6)之化合物（其中LG為溴）可藉由使相應胺親核物質 R RbNH與式（7)之相應二溴化物反應製得：

Br-X-Br (7) 鲁 在一典型程序中’使酞醯亞胺或亞胺基二甲酸二-第三 丁基酯（RaRbNH)與適宜鹼（例如氫化鈉（存於油中之6〇%分 散液））在包括與室溫間之溫度下於適宜溶劑（例如N,N_ 二甲基甲醯胺或四氫吱喃）中反應長達i小日夺，然後添加式 (7)之二溴化物，使其在包括0°C與15〇t間之溫度下反應6-4 8小時。 式RaRbNH之胺市面有售。 式（7)之化合物（其中X為_(CH2)m_)市面有售。 • 式⑺之化合物（其中X為下式：）可如of Organic

Chemistry，46(22)，4608-10 ; ι981 中所述製得。 (CH2)2 ~~^^~~(CH2)2 — 另外，式（6)之化合物，其中RaARb均代表㈣亞胺且乂 為下式： —(⑶2)2~~^jy~(CH2)2-— 可如以下反應圖1中所述製得： 141084.doc 201006822

反應圈1 其中Ra及Rb均代表献醯亞胺β 式（8)及式（9)之化合物市面有售。 式（10)之化合物可藉由Heck反應自式（8)及（9)之化合物 製得（方法步驟（i))。典型條件包括使化合物（8)與化合物 (9)、三-鄰-甲苯基膦、乙酸鈀（11)及適宜鹼（例如二異丙基 乙胺）在90°C下於適宜溶劑（例如乙腈）中反應21小時。 式（11)之化合物可藉由氫化自式（10)之化合物製得（方法 步驟（ii))。典型條件包括使化合物（10)與曱酸銨及30。/〇氫氧 化纪/碳在80°C下於適宜溶劑（例如乙酸乙酯及乙醇）中反應 18小時。替代條件包括使化合物（1〇)與氫氣及叁（三苯基 膦）氣化铑在20 psi及室溫下於適宜溶劑（例如乙酸乙酯及 乙醇）中反應24小時。 式（6a)之化合物（其中LG為溴）可藉由溴化自式（n)之化 合物製得（方法步驟（iii))。典型條件包括使化合物（11)與三 溴化磷在回流下於適宜溶劑（例如甲苯）中反應4小時。 式（6a)之化合物（其中LG為曱磺酸根）可藉由甲磺酸化自 141084.doc 10· 201006822 式（11)之化合物製得（方法步驟（iii))。典型條件包括使化入 物(ID與甲績酿氯及適宜驗(例如三乙胺)在旳至室溫下： 適宜溶劑(例如甲基乙基酮)中反應i-4小時。 式（5)之胺可自式（12)之相應受保護胺製得：

(12) 其中Re代表適宜保護基團，例如第三.了氧基幾基或节 氧羰基。 在一典型程序中，使用裂解氮保護基團（例如教科書τ W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-Interscience Publieation，1981)中發現之彼等基團）之標準 方法使式（12)之胺去保護。 式（12)之胺可藉由使式（13)之相應化合物：

R—(CH2)；LG 」q (13) 其中LG為適宜離去基團’例如溴或甲續酸根， 與式（14)之化合物反應製得：

(14) 在一典型程序中，使式（13)之化合物與式（丨4)之化合物 在介於7 0 °C與15 0 °C間之溫度下、在適宜驗（例如，碳酸 I41084.doc 201006822 鉀、碳酸鉋、三乙胺、-盈 —吳丙基乙胺）存在下、於適宜溶 劑（例如’ N，N-二甲基甲酿脖 _ c ^ 胺丙腈、乙腈、丙酮）中反應 5至4 8小時。 弋（）之化口物市面有售或可根據熟習此項技術者已知 之方法製得。 八體而。式（13)之化合物（其中Rc為第三-丁氧基羰 基’ P及q代表1或2，n為〇iLG為甲續酸根）市面有售。式 (13)之化0物（其中r為第三_ 丁氧基羰基，p及9為^，打為】 且LG為甲磺酸根）可如美國專利申請公開案第Μ〗 號中所述製得。式（13)之化合物（其中帛三丁氧基幾 基，P為1，q為2，ngi且為溴或甲磺酸根）市面有售。 最後，式（13)之化合物（其中Re為第三_ 丁氧基羰基或苄氧 艘基，p及q為2 ’ η為1且LG為溴）市面有售。 式（14)之化合物可自式（15)之相應醯胺製得：

R ΟΗ (15) 在一典型程序中，使式（15)之化合物與Ν，Ν-二甲基甲醯 胺二甲基縮醛在9〇t下反應2小時。在真空中去除多餘 N，N- —甲基甲酿胺二曱基縮酸且使殘餘物與諸如甲苯等適 宜溶劑共彿。添加水合肼，然後添加冰乙酸，且在90。^下 加熱2小時。 式（15)之化合物可自式（16)之相應酸製得： 141084.doc 12 (16) 201006822

在一典型程序中，使式（16)之化合物與羰基二咪唑在室 溫下於適宜溶劑（例如二氯甲烷或四氫呋喃）中反應1小時， 然後添加0.8 80氨水溶液並在室溫下反應18小時。 視需要，式（16)之化合物及其相應單一對映異構體市面 有售（如參考文獻中所熟知），可如參考文獻中所述製備， 或藉由類似於參考文獻中彼等方法之方法製備。具有該資 訊或提及該資訊之相關參考文獻實例包含（但不限於）： WO 2002/053564 ' WO 2006/048225、WO 2001/041 18、 WO 2003/057694、WO 2004/052857、WO 96/33973、

Journal of Organic Chemistry, 46(14), 2885-9 ； 1981 ' Journal of Organic Chemistry (1961), 26, 1573-7 ' Chimica Therapeutica (1966)，(4)，238-45 及 Journal of Medicinal Chemistry，44(20), 3244-3253 ; 2001 °

舉例而言，式（16a)之化合物：

(16a) 係以（2R)-2-環己基-2-羥基-2-苯乙酸形式市面有售。 另外，式（14)之化合物可自式（17)之相應化合物製得：

141084.doc 13 (17) 201006822 在一典型程序中，使式（17)之化合物與硼氫化鈉在回流 下於諸如乙醇等適宜溶劑中反應3小時。 式（17)之化合物可藉由使式（18)之化合物：

(18) 與式（19)之化合物反應製得： R1

Ο R2 (19) 在一典型程序中，使式（18)之化合物與適宜鹼（例如正丁 基鋰）在介於-78°C與室溫間之溫度下於適宜溶劑（例如四氫 呋喃）中反應1小時，然後添加式（19)之化合物並在介於 -78°C與室溫間之溫度下於四氫呋喃中反應18小時。 式（18)之化合物可如 Tetrahedron: Asymmetry，8(9), 1491-1500 ; 1997中所述製得。 式（19)之化合物市面有售、可如參考文獻中所述製得、 或藉由類似於參考文獻中所述彼等方法之方法製得。具有 該資訊之相關參考文獻實例包含（但不限於）：

Tetrahedron Letters, 49(11), 1884-1888 ; 2008 ;

Tetrahedron Letters, 46(44), 7627-7630 ; 2005

Synthesis, (13)，1970-1978;2007 ; Journal of Organic Chemistry, 55(4)，1286-91;1990;美國專利第 5969159 號； Tetrahedron Letters, 47(10), 1649-1651 ;2006 ； Journal of Chemical Research, Synopses, (9), 280-l;1984； Synthesis, 141084.doc -14- 201006822 (3), 242-3;1991 ； Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999), (11), 1741-51;1989 ;及 Synthetic Communications, 34(23)， 4249-4256;2004 ° 除已闡述之彼等方法外，式（1)化合物之製備可能需要 對潛在反應性官能團進行保護。在此一情形下，適宜保護 基團及其保護及去保護之具體方法的實例闡述於 「Protecting Groups in Organic Synthesis」，T.W. Greene ❹ 及 P. Wutz (Wiley-Interscience Publication, 1981)或 「Protecting groups」，P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag，1994)中。 可根據各種常用方法來純化及分離式（1)之化合物以及 用於其製備之中間體，例如結晶或層析。 含有下列取代基、或下列取代基之組合之式（1)化合物 的亞群較佳： 較佳地，A係下式：

❹ H0 . 0 -其中*代表A至具有羥基之碳的結合點。 較佳地，X為（CH2)9或下式： —(ch2)2—^ —(ch2)2— 在一較佳實施例中，X為（CH2)9。 141084.doc -15- 201006822 在另一較佳實施例中，x為下式： (ch2)2 較佳地，Y為下式： **Ν

其中* *及* * *代表結合點，* *與X連接。 較佳地，R1為苯基或環己基。 較佳地，R2為苯基。 較佳地，η為1。 在R1與R2不同時，具有該兩個取代基之碳原子可呈（R) 或（S)構型。較佳地，在R1與R2不同時，具有R1及R2之碳原 子呈（R)構型。 式（1)之化合物，其中： Α為下式：

其中*代表A至具有羥基之碳的結合點； X為-(CH2)9-或下式： —(CH2)2^^K(CH2)2— Y為下式： 141084.doc - 16- 201006822

其中**及***代表結合點，**與x連接； η為1 ; R1為環己基或苯基且R2為笨基； 或其醫藥上可接受之鹽、或該等化合物或鹽之醫藥上可 接受之溶合物更佳。 下列化合物更佳： 環己基（羥基）苯曱基]_1Η_ 1，2,4-三唑-l-基}甲基）六氫吡啶_丨_基]壬基}胺基）_丨羥乙 基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮， 5-[(lR)-2-({9-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯曱基] 1，2,4-三唑-l-基}甲基）六氫吡啶-丨·基]壬基丨胺基）·〗羥乙 基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮萘-1，5-二磺酸鹽， 5-[(lR)-2-{ [2-(4- {2-[4-({3-[(R)-環己基（經基）笨甲基]_ 1H-1，2,4-三。坐- l-基}甲基）六氫。比咬-i_基]乙基}苯基）乙基] 胺基M-羥乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮， 5-[(lR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯甲基]_ 1H-1，2,4-三嗤-1-基}•甲基）六氮比唆-1-基]乙基]苯基）乙基] 胺基}-1-經乙基]-8-經基喧琳-2(1Η)-_萘-1，5-二項酸鹽， 5-[(lR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯甲基]_ 1H-1，2,4-三唑-l-基}曱基）六氫吡啶-1-基]乙基}苯基）乙基] 胺基}-1-羥乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮琥珀酸鹽， 5-[(lR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯甲基]- 141084.doc •17- 201006822 1H-1，2,4-三唑-l-基}甲基）六氫"比啶-1-基]乙基}苯基）乙基] 胺基}-1-羥乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮富馬酸鹽， 5-[(lR)-2-({9-[4-({3-[環己基（羥基）苯曱基]-1H-1，2,4-三 唑- l-基}曱基）六氫"比啶-1-基]壬基}胺基）-1-羥乙基]_8_羥 基喹啉-2(1H)·酮， 8 -經基-5-[(lR)-l -經基-2-({9-[4-({3-[經基（二苯基）甲 基]-1H-1，2,4-三唾- l-基}曱基）六氫β比咬-1_基]壬基}胺基） 乙基]喧琳-2(1Η)-綱，及 8-羥基-5-[(lR)-l-羥基-2-{[2-(4-{2-[4·({3-[羥基（二苯基） 甲基]-111-1,2,4-三唑-1-基}甲基）六氫11比啶-1_基]乙基}苯 基）乙基]胺基}乙基]喹啉-2(1Η)-_。 甚至更佳者係5-[(lR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-環己基（羥 基）苯甲基]-1H-1,2,4-三唑- l-基}甲基）六氫》比啶·1·基]乙 基}笨基）乙基]胺基}-1-經乙基]-8 -經基喧琳- 2(1Η) -嗣。 5-[(lR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯甲基]_ 1H-1，2,4-三唑_1_基}曱基）六氫吡啶-基]乙基}苯基）乙基] 胺基}-1-羥乙基]_8_羥基喹琳-2(1H)-酮萘-1，5-二磺酸鹽最 佳。 式（1)化合物之醫藥上可接受之鹽包含其酸加成鹽及鹼 式鹽。適宜酸加成鹽係由可形成無毒鹽之酸形成。實例包 含乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯確酸鹽、碳酸氫鹽 /碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬 酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚 糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯醯 141084.doc -18- 201006822 苯酸鹽、氫氣酸鹽/氣化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/ 蛾化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙 二酸鹽、曱續酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、丨，5_萘二磺酸 鹽、2-萘續酸鹽、终驗酸鹽、$肖酸鹽、乳清酸鹽、草酸 鹽、棕櫊酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫 鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺 酸鹽及三氟乙酸鹽。適宜鹼式鹽係由可形成無毒鹽之鹼形 成。實例包含鋁鹽、精胺酸鹽、苄星鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、 二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡胺 鹽、醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及辞鹽。亦可形成 酸及鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。有關適宜鹽之 综述參見 Stahl及 Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical

Salts: Properties，Selection，and Use」（Wiley-VCH，

Weinheim，Germany，2002) ° 式（1)化合物之醫藥上可接受之鹽可藉由以下三種方法 中之一種或多種製得： (i) 藉由使式（1)之化合物與期望酸或鹼反應； (ii) 藉由使用期望之酸或驗自式（1)化合物之適宜前體 中去除酸不穩定或鹼不穩定性保護基團或開環適 宜環狀前體（例如’内酯或内醯胺）；或 (111)藉由與適宜酸或驗反應或藉助適宜離子交換管柱 將式（1)化合物之一種鹽轉變成另一種鹽。 全部二種反應通常皆在溶液中實施。所得鹽可經沉殿析 出並藉由過遽收集或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之離 141084.doc • 19· 201006822 子化程度可在完全離子化至幾乎未離子化之間變化。 本發明之化合物既可以非溶合形式存在亦可以溶合形式 在。本文所用術語「溶合物」描述包括本發明化合物或 、瓜及化學矸篁量之一或多種醫藥上可接受之溶劑分子 (例如，乙醇)的分子錯合物。當該溶劑為水時，使用術語 「水合物」。 本發明範圍包含錯合物，例如晶籠化合物、藥物·基質 包。錯。物纟中與上述溶合物對比，藥物及基質係以化 學計量或非化學計量量存在。本發明亦包含含有兩種或更⑩ 多種有機及/或無機組份之藥物錯合物該等組份可係化 學計量量或非化學計量量。所得錯合物可係離子化、部分 離子化或未離子化。有關該等錯合物之綜述參見驗⑹⑽ 之 J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975 年 8 月）。 下文中對式（1)化合物之所有提及包含提及其鹽、溶合 物及錯合物以及其鹽的溶合物與錯合物。 本發明之化合物包含如上文所定義之式（1)化合物（包含 如下文所定義之所有其多晶型物及晶癖、其前藥及異構體® (包含光學、幾何及互變異構體））及同位素標記之式（1)化 合物。 如所指出，所謂式（1)之化合物的「前藥」亦涵蓋於本 發明之範圍内。因此，式（1)化合物之某些衍生物本身可稍 有或不具有藥理活性，但當將其投與至身體内部或表面上 時，可藉由（例如）水解裂解轉化成具有期望活性之式（1)化 合物。該等衍生物稱作，前藥，。有關前藥用途的其他資訊 141084.doc -20- 201006822 可參見'Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第 14卷， ACS Symposium Series(T Higuchi及W Stella)與'Bioreversible Carriers in Drug Design'，Pergamon Press，1987(E. B Roche編輯，American Pharmaceutical Association)。 舉例而言，本發明前藥可藉由使用彼等熟習此項技術者 所習知之某些部分（例如「Design of Prodrugs」，Η. Bundgaard(Elsevier，1985)中所述之'前體部分'）取代存在於 式（1)化合物中之適宜官能團來產生。 本發明前藥的一些實例包含： (i) 在式（1)之化合物含有醇官能團（-OH)時，包含其 醚，例如，其中式（1)化合物之醇官能團的氫由 (Ci-Cg)烧酿基氧基甲基取代之化合物；及 (ii) 在式（1)之化合物含有一級或二級胺基官能團（-NH2 或-NHR，其中R关Η)時，包含其醯胺，例如，其 中式（1)化合物之胺基官能團的一或兩個氫視需要 經（Ci-CiG)烧醯基取代之化合物。 可在前述參考文獻中找到合乎上述實例及其他前藥類型 實例之取代基的其他實例。 另外，式（1)之某些化合物本身可用作式（1)之其他化合 物的前藥。 本發明範圍亦包含式（1)之化合物的代謝物，亦即，在 投與該藥物後於活體内形成之化合物。本發明代謝物的一 些實例包含 (i) 在式（1)之化合物含有曱基時，包含其羥曱基衍生 141084.doc •21- 201006822 物（-ch3->-ch2oh); (ii) 在式（1)之化合物含有烷氧基時，包含其羥基衍生 物（-OR—-OH); (iii) 在式（1)之化合物含有三級胺時，包含其二級胺基 衍生物（-NR^R^-^-NHR1 或-NHR2); (iv) 在式（1)之化合物含有二級胺基時，包含其一級衍 生物（-ΝΗΙ^-ΝΗ2); (ν) 在式（1)之化合物含有本基部分時，包含其苯粉衍 生物（-Ph^-PhOH);及 (vi)在式（1)之化合物含有酿胺基團時，包含其羧酸衍 生物（-CONH2->COOH)。 式（1)之化合物（其中R1與R2不同）可以立體異構體形式存 在。在結構異構體經由低能障壁互換時，可能出現互變異 構現象（’互變現象’）。此可在含有（例如）亞胺基、酮基或肟 基之式(1)化合物中採用質子互變異構形式，或在含有芳族 部分之化合物中採用所謂的化合價互變異構形式。其遵循 單個化合物可存在—種以上類型之異構現象。具體而言， 本土月包3其中二唾部分可以不同區域同分異構體存在之 式（1)化合物。 發明範圍包含式⑴化合物之所有立體異構體及互 異構㈣式（包含顯示—種以上類型異構現象的化合物: 多種之混合物。本發明亦包含酸加成鹽或鹼式鹽 其中抗衡離子具井 疋學活性，例如’ d-乳酸鹽或/-離胺酸 或具外消旋性，例如 如’ 酒石酸鹽或d/-精胺酸。 141084.doc 201006822 用於製備/分離單個對映異構體之習用技術包含由適宜 光學純前體進行對掌合成或使用（例如）對掌高壓液相層析 法（HPLC)進行外消旋異構體（或鹽或衍生物之外消旋異構 體）的解析。 另外’外消旋異構體（或外消旋前體）可與適宜光學活性 化合物（例如，醇）反應，或在式（1)化合物含有酸性或鹼性 部分之情況下可與酸或鹼（例如酒石酸或丨_苯乙胺）反應。 所得非對映異構混合物可藉由層析法及/或分段結晶分離 且可藉由熟習此項技術者所熟知之方法將非對映異構體的 一或兩個轉化成相應的純對映異構體。 可藉由使用由烴（通常為庚烷或己烷）構成含有〇至5〇體 積％之異丙醇（通常為2%至20%)及〇至5體積％之烷基胺（通 常為0.1 %之二乙胺）的流動相在不對稱樹脂上實施層析法 (通常為HPLC)來獲得呈對映異構體富集形式的本發明對掌 化合物（及其對掌前體）。濃縮洗脫液得到經富集混合物。 立體異構聚集物可藉由熟習此項技術者習知的習用技術 刀離參見（例如）E. L. Eliel 之「stereochemistry of Organic C〇mpoundSj (Wiley，New Y〇rk，1994) 〇 本發明包含所有醫藥上可接受之同位素標記的式⑴化 合物’ S中-或多個原子由具有相同原子數但具有與在自 然界中佔優勢之原子量或質量數不同之原子量或質量數的 原子取代。 適於内入本發明化合物中之同位素實例包含氫同位素 (例如2H及3H)、碳同位素(例如11(：、13。及14。)、氮同位素 141084.doc •23· 201006822 (例如N及15N)、氧同位素（例如150、17〇及18〇)及硫同位 素（例如35s)。 某些同位素標記的式（1 )化合物（例如彼等納入放射性同 位素者）可用於藥物及/或基質組織分佈研究。放射性同位 素氚（即3H)及碳·14(即14c)因易於納入且容易探測而尤其可 用於此目的。 用較重同位素（諸如氘，即2H)取代可提供較強代謝穩定 眭所產生之某些治療優點，舉例而言，活體内半衰期增加 或劑量需要減少，因此在某些情況下可能較佳。 參 用正電子發射同位素（例如nc、及】3N)取代可在正電 子發射斷層掃描（PET)研究中用來檢測基質受體佔據情 況。 同位鮝標記之式（1)化合物通常可由熟習此項技術者已 知之S用技術製備’或可藉由隨附實例及製備中所述者類 、之方法使用適且同位素標記試劑代替先前使用的未標記 試劑來製備。 本發明之醫藥上可接受之溶合物包含其中結晶溶劑可經〇 同位素取代者，例如D2〇、d6丙嗣〜_dms〇。 式⑴之化合物、其醫藥上可接受之鹽及/或該等化合物 或鹽之醫藥上可接受之溶合物係有價值的醫藥活性化合 物/、適用於治療及預防許多涉及β2受體及/或毒蕈鹼受 體之病症。該等化合物特別可用於治療及預防許多其中β2 受體之促效作用及毒蕈驗受體之结抗作用可誘發益處之病 症，尤其過敏性及非過敏性氣道疾病。 141084.doc • 24 - 201006822 欲用於醫藥應用之本發明化合物可以晶體或無定形產品 形式投與。其可藉由例如沉澱、結晶、凍乾、噴霧乾燥、 或蒸發乾燥之方法獲得呈例如固體栓劑（plugs)、粉劑、或 薄膜形式。微波或射頻乾燥法可用於此目的。 本發明化合物可單獨投與，或與一或多種本發明其他化 合物組合或與一或多種其他藥物組合（或以其任一組合形 式）投與。通常，其將以與一或多種醫藥上可接受之賦形 劑組合的調配物投與。本文所用術語「賦形劑」係描述除 本發明化合物外的任何成份。賦形劑之選擇很大程度上取 決於以下因素：例如投與之特定方式、賦形劑對溶解性及 穩定性之影響、及劑型之性質。 適於遞送本發明化合物之醫藥組合物及其製備方法輕易 為熟習此項技術者所瞭解。該等組合物及其製備方法可參 見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，，第 19版 (Mack Publishing Company，1995)。 φ 本發明化合物可口服投與6 口服投與可涉及吞嚥以便化 合物進入胃腸道’或可採用口含或舌下投與，藉此化合物 直接自口腔進入血流。 適於口服投與之調配物包含固體調配物（例如錠劑）、含 有顆粒、液體、或粉劑之膠囊、菱形錠劑（包含液體填充 者）、咀嚼劑、多顆粒及奈米顆粒 '凝膠、固體溶液、脂 質鱧、膜劑、陰道栓劑、噴霧劑及液體調配物。 液體調配物包含懸浮液、溶液、糖漿劑及_卜該等調 配物可作為軟質或硬質膠囊内的填充物使用且通常包括載 141084.doc -25- 201006822 劑（例如’水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素、 或適宜油）及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦 可藉由（例如）對藥袋中之固體實施再構成製得。 本發明之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中， 例如彼等闡述於Liang及Chen之Expert 0pini(m in

Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中者。 對於疑劑劑型而言’端視劑量而定，藥物可佔該劑型之 1重量％至80重量％，更通常佔該劑型之5重量％至6〇重量 %。除該藥物外，錠劑中通常含有崩解劑。崩解劑之實例 包含羥基乙酸澱粉鈉、羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素 鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮（cr〇sp〇vid〇ne)、聚乙 烯"比咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低碳數烷基取代 之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝澱粉及藻酸鈉。通常，崩 解劑佔劑型之1重量％至25重量％、較佳5重量％至2〇重量 %。 黏合劑通常用於賦予錠劑調配物黏著品質。適宜黏合劑 包含微晶纖維素、明膠、聽、聚乙二醇、天然及合成樹 膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝澱粉 '羥丙基纖維素及羥丙 基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，例如乳糖（單水合 物、經喷霧乾燥之單水合物、無水物及諸如此類）、甘露 醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉 及二水合磷酸氫鈣。 錠劑亦可視需要包括表面活性劑（例如月桂基硫酸鈉及 聚山梨醇酯80)及助流劑（例如二氧化矽及滑石粉）。若存 141084.doc •26· 201006822 在，則表面活性劑可佔錠劑之〇 2番吾 气⑷心υ·ζ更罝/。至5重量％，且助 流劑可佔錠劑之0.2重量％至I重量0/〇。 錠劑通常亦含有满滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸納、及硬脂酸鎂與月桂基硫酸納 之混合物》潤滑劑通常佔錠劑之〇25重量％至1〇重量％、 較佳0.5重量％至3重量％。 其他可能的成份包含抗氧化劑、著色劑、續味劑、保存 劑及遮味劑。 例示性錠劑含有多至約8〇%之藥物、約1〇重量％至約9〇 重量％之黏合劑、約〇重量％至約85重量％之稀釋劑、約2 重量％至約1〇重量％之崩解劑、及約〇 25重量％至約1〇重量 %之潤滑劑。 錠劑摻合物可直接或藉由輥子壓製形成錠劑。另外，錠 劑摻合物或摻合物部分在製錠前可經濕式、乾式、或熔融 粒化、熔融凝結、或擠出。最終調配物可包含一或多層並 可塗覆或不塗覆；甚至可裝入膠囊中。 疑劑調配物論述於Η· Lieberman及L. Lachman之

PharmaCeutical Dosage F〇rms: Tablets，第 1卷，（Marcel Dekker，New York，1980)中。 供人類或獸醫使用的可消耗性口服膜劑通常係柔軟的水 溶性或水可膨脹性薄膜劑型，其可迅速溶解或黏膜黏附， 通常包括式（1)化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、潤濕 劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度修飾劑及溶劑。調配 物之一些組份可實施一種以上的功能。 141084.doc •27- 201006822 式ο)化合物可為水溶性或非水溶性。水溶性化合物通 常佔溶質的1重量％至80重量％、更通常2〇重量％至5〇重量 %。溶解性較低之化合物可佔該組合物之更高比例，通常 佔溶質之多達88重量％。另外，式（1)化合物可呈多粒子珠 粒形式。 成膜聚合物可選自天然多糖、蛋白質或合成水膠體，其 通常以0.01-99重量％之範圍、更通常3〇_8〇重量％之範圍存 在。 其他"T月b之成伤包含抗氧化劑、著色劑、橋味劑及增味 劑、保存劑、催涎劑、冷卻劑、共溶劑（包含油）、潤廣劑 (emollients)、膨脹劑（buiking agents)、消泡劑、表面活性 劑及遮味劑。 本發明之膜劑通常係藉由對塗覆至可剝離襯底支持物或 紙上的水性薄膜實施蒸發乾燥而製備。此可在乾燥烘箱或 管道（通常為組合塗覆乾燥器）中實施，或藉由凍乾或真空 來實施。 可將口服投與之固體調配物調配成能直接釋放及/或以 改良方式釋放。以改良方式釋放調配物包含延時釋放、持 續釋放、脈動釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。 適用於本發明目的之以改良方式釋放調配物闡述於美國 專利第6，106,864號中。其他適宜釋放技術（例如高能分散 液及滲透性及經塗覆粒子）之詳細資料參見Verma等人之

Pharmaceutical Technology 〇n]ine, 25(2)，1-14，（2001)。 使用口香糖達成受控釋放闡述於WO 00/3 5298中。 141084.doc -28· 201006822 本發明化合物亦可直接投與至血流、肌肉、或内部器官 中。適用於非經腸投與之方式包含靜脈内、動脈内、腹膜 工内勒β〜室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌内及皮 下杈與。適用於非經腸投與之裝置包含針式(包含微型針) 注射器、無針式注射器及輸注技術。 非經腸調配物通受总p、〜 观遇常係水洛液，其可含有賦形劑（例如 鹽、碳水化合物）及緩衝劑（較佳至3_9之pH)，但對於某些 應用可此更適合將其調配為無菌非水性溶液或乾燥形式 以同適且媒劑（例如無菌、無致熱源的水）組合使用。 非經腸調配物在無菌條件下之製備（例如藉由冷凍乾燥 法）可容易地使用熟習此項技術者所習知的標準醫藥技術 完成。 用於製備非經腸溶液之式（丨）化合物的溶解性可藉由使 用適當調配技術（例如納入增溶劑）來增強。 非經腸投與之調配物可經調配而直接釋放及/或以改良 φ 方式釋放。以改良方式釋放調配物包含延時釋放、持續釋 放、脈動釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。因 此’可將本發明之化合物調配成固體、半固體、或觸變液 體用於以植入之儲積物形式投與，進而以改良方式釋放活 性化合物。該等調配物之實例包含經藥物塗覆之支架及聚 (dl-乳酸·共乙二酵）酸（PGLA)微球體。 本發明之化合物亦可局部投與至皮膚或黏膜，亦即經皮 或穿過皮膚投與。用於此目的之典型調配物包含凝膠、水 凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、撒施粉、敷料、發泡 141084.doc -29- 201006822 體、膜劑、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖 維、繃帶及微型乳劑。亦可使用脂質體。典型載劑包含乙 醇、水、礦物油、液體凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙 二醇及丙二醇。可納入增滲劑-參見（例如）j phann Sci， 88(10) ’ 955-958 ’ Finnin及 Morgan(1999年 10月）。 其他局部投與方式包含藉由電穿孔、離子電滲法、聲透 法超a促滲法及微型針或無針（例如，p〇W£jerjectTM、 Bi〇ject™等）注射來進行遞送。 局部投與之調配物可經調配以直接釋放及/或以改良方❹ 式釋放。以改良方式釋放調配物包含延時釋放、持續釋 放、脈動釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。 本發明化合物亦可經鼻内投與或藉由吸入投與，該等投 與所用典型形式為：來自乾粉吸入器之乾燥粉劑（或單獨 =、作為混合物（例如，與乳糖之乾燥摻合物）、或作為混 合組份粒子（例如，與料（例如翻醯膽驗）混合））或作為 來自加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器(較佳係使用電流 體動力予之霧化器以生成細霧)或喷霧器之噴霧劑(其中使❹ 用或不使用適宜拖隹 ... 坶且推進劑，例如HU-四氟乙烷或 ，1，1，2’3’3,3-七氟丙烷）。對 生物㈣^，粉劑可包括… 、 例如，脫乙醯殼多糖或環糊精。 (例如）:、幫#、、喷射器、霧化器或喷霧器含有包括 咬延長釋放之乙广水溶液、或用於活性物質分散、增溶、 ==(:Γ:ΛΓ作為…^ I土 例如二油酸山梨醇 山呆醇酐S日、油酸、或寡聚乳酸） 14I084.doc •30· 201006822 之本發明化合物的溶液或懸浮液。 在乾燥粉劑或懸浮液調配物中使用之前，將藥品微米尺 寸化至適於藉由吸入遞送之尺寸（通常小於5微米）。此可藉 由任一適宜粉末化方法（例如螺旋噴射研磨、流化床喷^ w磨、超臨界流體處理)來形成奈米粒子、高壓均化、或 噴霧乾燥而達成。 用於吸入器或吹藥器中之膠囊(例如，藉由明膠或羥丙 基甲基纖維素製成者）、泡罩及藥筒可經調㈣含有本發 明化合物之粉末混合物、適宜粉末基質（例如乳糖或殿粉） 及性能改良劑（例如丨_白胺酸、甘露醇、或硬脂酸鎂卜乳 糖可為無水的或呈單水合物形式，較佳為後者。其他適宜 賦形劑包含葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、 果糖、蔗糖及海藻糖。 適用於使用電流體動力學以生成細霧之霧化器中的溶液 調配物每次喷射可含有！微克至2〇毫克之本發明化合物， φ 且喷射體積可在1微升至100微升間變化。典型調配物可包 括式（1)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氣化鈉。可用於 替代丙二醇之替代溶劑包含甘油及聚乙二醇。 可將適宜矯味劑（例如薄荷腦及左薄荷腦）、或增甜劑（例 如糖精或糖精鈉）添加至彼等欲以吸入/鼻内方式投與的本 發明調配物中。 吸入/鼻内方式投與之調配物可使用（例如）pGLA調配成 月b直接釋放及/或以改良方式釋放。以改良方式釋放調配 物包含延時釋放、持續釋放、脈動釋放、受控釋放、靶向 141084.doc 31- 201006822 釋放及程式性釋放。 在乾粉吸入器及霧劑之情況下，劑量單位係取決於預填 充膠囊、泡罩或袋或使用重力計量式供給室之系統。本發 明單位通常經佈置以投與含1微克至5000微克（本文之化合 物名稱）、或其鹽之計量劑量或「噴霧（puff)」。全天劑量 通常介於1微克至20毫克之間，其可以單次劑量投與或更 經常地作為分次劑量於一天内投與。 式（1)之化合物尤其適用於（具體而言）使用乾粉吸入器以 吸入式投與。 本發明化合物可經直腸或陰道（例如以栓劑、陰道栓、 或灌腸劑之形式）投與。可可油係習用栓劑基質但視需 要可使用多種替代物。 經直腸/陰道投與之調配物可經調配而能直接釋放及/或 以改良方式釋放。以改良方式釋放調配物包含延時釋放、 持續釋放、脈動釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋 放。 本發明之化合物亦可直接投與至眼或耳内，通常呈存於 等滲且pH經調節之無g鹽水中之微米尺寸化懸浮液或溶液 之液滴劑形式。其他適於經眼及耳投與之調配物包含軟 膏、可生物降解（例如可吸收性凝膠海綿、膠原）及不可生 物降解之（例如聚♦氧）植人物、糯米紙囊劑、晶狀趙及顆 粒或泡狀系統（例如非離子表面活性劑囊泡或脂質體）。可 將諸如交聯聚丙稀酸1乙稀醇、澄清質酸、纖維素聚合 物（例如’經丙基甲基纖維素、經乙基纖維素或甲基纖維 141084.doc -32- 201006822 素）或雜多糖聚合物（例如，結蘭膠）等聚合物與保存劑（例 如，笨紮氣銨）一起摻入。該等調配物亦可藉由離子電滲 法遞送。 ~ 經眼/耳投與之調配物可經調配而能直接釋放及/或以改 良方式釋放。以改良方式釋放調配物包含延時釋放、持續 釋放、脈動釋放、受控釋放、靶向釋放、或程式性釋放。 本發明化合物可與可溶性大分子體（例如環糊精及其適 宜衍生物或含有聚乙二醇之聚合物）組合使用，以改善其 在以任一上述投與方式使用時之溶解性、溶解速率、遮味 情況、生物利用度及/或穩定性。 吾人發現藥物-環糊精錯合物（舉例而言）可廣泛用於大多 數劑型及投與途經。包含錯合物及不包含錯合物之情況皆 可使用。作為與藥物直接錯合的替代形式，環糊精可用作 輔助添加劑’亦即作為載劑、稀釋劑、或增溶劑。最經常 用於該等目的者係α_、β - -a j.n ,. 、 、及γ_裱糊精，其實例可參見國 修際專利申請案第W〇 91/llm號、第w〇 94/〇25職及第 WO 98/55148號；。 由於理，如清况係投與活性化合物之組合（舉例而言，出 於治療特定疾病或病狀之目的)，故本發明範圍涵；以下 情形：兩種或更多種醫藥組合物(其中至少一種含有本發 明之化合物）可方便地組合成適於同時投與該等組合物之 套組形式。 本發月之套組包括兩種或更多種分開的醫藥組合 物（其中至少—種含有本發明之式⑴化合物）及用於分別保 141084.doc -33 - 201006822 存該等組合物之键署“ 物之裝置(例如容器、分開式瓶子、或分開式 >片、·）。此一套組之實例係用於包裝錠劑、踢囊及諸如 此類的常見泡罩包裝。 本發明套組尤其適用於投與不同劑型（例如非經腸 f用於=不同劑量間隔投與單獨組合物、或適用於相互滴 ::::獨的組合物。為有助於依從性’該套組通常包括 八s ，並可能提供有所謂的記憶輔助物件。 對於技與給人類患者而言，本發明化合物之總日劑量通 常"於G.GG1毫克至5_毫克之間當然需端視投與方式 而定。舉例而t，靜脈内日劑量可僅要求在〇〇〇1毫克至 毫克之間、總日劑量可以單次或分開劑量投與且可按醫 師判斷超出本文所給之典型範圍。 〜該等劑量係基於平均具有約65公斤至7〇公斤重量之人類 又試者#師此夠易於確定用於體重超出此範圍之受試者 (例如嬰兒及老年人）的劑量。 為避免產生疑問’本文所提及之「治療」包含所提及之 治療性、姑息性及預防性治療。 根據本發明另一實施例，式⑴之化合物或其醫藥上可 接受之鹽及/或該等化合物或鹽之醫藥上可接受之溶合物 亦可與一或多種欲同時投與至患者的其他治療劑組合使 用，以獲得某些特別期望之最終、冶療結果，例如、;台療病理 生理學相關疾病之方法’包含但不限於⑴支氣管收縮、 (11)發炎、（ill)過敏、（iv)組織破壞、（V)體徵及症狀（例如呼 吸暫停、咳嗷）。第二及更多其他治療劑亦可為式⑴之化 141084.doc •34- 201006822 合物、或其醫藥上可接受之鹽及/或該等化合物或鹽之醫 藥上可接受之溶合物，或一或多種業内已知之激動劑。 更通常而言，第二及更多治療劑選自不同種類之治療劑。 本文所用術語「同時投與（co_administrati〇n)」、「經同 時投與（co-administered)」及「組合（in c〇mbinati〇n with)」在提及（1)之化合物及一或多種其他治療劑時，欲 指且確實係指且包含下列： •向需要治療之患者同時投與（1)之化合物與治療劑之 此組合，此時該等組份在一起調配成單一劑型，實 質上同時向該患者釋放該等組份， *向需要治療之患者實質上同時投與（1)之化合物與治 療劑之此組合，此時該等組份彼此分別調配成單獨 的劑型，其實質上同時由該患者服用，藉此該等組 份實質上同時向該患者釋放， •向需要治療之患者依序投與（1)之化合物與治療劑之 此組合’此時該等組份彼此分別調配成單獨的劑 型’其在連績時間内由該患者服用，且在每次投與 期間有明顯的時間間隔，藉此該等組份在實質上不 同時間内向該患者釋放；及 •向需要治療之患者依序投與（1)之化合物與治療劑之 此組合’此時該等組份在一起調配成單一劑型，以 支控方式釋放§亥專組份’藉此在相同及/或不同時間 内由該患者同時、連續及/或重複投與， 其中每一部分可由相同或不同途徑投與。 141084.doc •35- 201006822 可與式（1)化合物、或其醫藥上可接受之鹽及/或該等化 合物或鹽之醫藥上可接受之溶合物組合使用之其他治療劑 的適宜實例包含但決不限於： (a) 5-脂肪氧合酶（5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋 白（FLAP)拮抗劑； (b) 白三稀括抗劑（LTRA)，包含LTB4、LTC4、LTD4及 LTE4之拮抗劑； (c) 組胺受體拮抗劑，包含HI及H3拮抗劑； (d) 用於解充血藥用途之α】-及α2-腎上腺素受體激動劑 血管收縮擬交感神經藥劑； (e) PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑； (f) β2受體激動劑； (g) 蕈毒鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼藥劑； (h) 茶驗（Theophylline); (i) 色甘酸鈉； (j) COX抑制劑，非選擇性及選擇性COX-1或COX-2抑 制劑（NSAID); (k) 前列腺素受體拮抗劑及前列腺素合成酶抑制劑； (l) 口服及吸入式糖皮質類固醇； (m) 腎上腺皮質激素受體之解離激動劑（DAGR); (η) 對内源性炎症實體具有活性之單株抗體； (〇) 抗腫瘤壞死因子（抗-TNF-α)藥劑； (p) 黏附分子抑制劑，包含VLA-4拮抗劑； (q) 激肽-B!-及B2-受體拮抗劑； 141084.doc -36- 201006822 (r) 免疫抑制劑，包含IgE路徑抑制劑及環孢菌素； (s) 基質金屬蛋白酶（MMP)之抑制劑； ⑴ 速激肽NK!、NK2及NK3受體拮抗劑； (u) 蛋白酶抑制劑，例如彈性蛋白酶抑制劑； (V) 腺苷A2a受體激動劑及A2b拮抗劑； (w) 尿激酶抑制劑； (X) 對多巴胺受體起作用之化合物，例如D2激動劑； (y) NFkP路徑調節劑，例如IKK抑制劑； (z) 細胞因子信號傳導路徑之調節劑，例如p38 MAP激 酶、PI3激酶、JAK激酶、syk激酶、EGFR或MK-2 ； (aa)可歸類為化痰藥或鎮咳藥之藥劑； (bb) 增強對所吸入皮質類固醇反應的藥劑； (cc)有效抵抗可定殖呼吸道之微生物的抗生素及抗病 毒劑； (dd) HDAC抑制劑； (ee) CXCR2拮抗劑； (ff)整合素拮抗劑； (gg)趨化細胞激素； (hh)上皮鈉通道（ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道（ENaC)抑 制劑； (ii) P2Y2激動劑及其他核苷酸受體激動劑； (jj) 血栓烧抑制劑； (kk) PGD2合成及PGD2受體抑制劑（DPI及DP2/CRTH2); 141084.doc -37- 201006822 (11) 菸酸；及 (mm)黏附因子，包含VL AM、IC AM、及EL AM。 根據本發明，式（1)之化合物與下列物質之組合更佳： -H3拮抗劑； -毒蕈鹼M3受體拮抗劑； -PDE4抑制劑； -糖皮質類固醇； -腺苷A2a受體激動劑； -細胞因子信號傳導路徑之調節劑，例如p38 MAP激酶或 syk激酶；或 -白三烯拮抗劑（LTRA)，包含LTB4、LTC4、LTD4及 LTE4之拮抗劑。 根據本發明，式（1)之化合物與下列之組合更佳： - 糖皮質類固醇，尤其全身性副作用較低之吸入糖皮 質類固醇，包含潑尼松（prednisone)、潑尼松龍 (prednisolone)、氟尼縮松（flunisolide)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、倍氯美松雙丙酸西旨 (beclomethasone dipropionate) 、布地 奈德 (budesonide)、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、環索奈德（ciclesonide)及莫米松糠酸酉旨 (mometasone furoate)，或 -蕈毒鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼藥劑，尤其包含異丙 托銨鹽（即異丙托溴銨）、噻托銨鹽（即噻托溴銨）、氧 托敍鹽（即氧托溴錢）、n底舍西平（pirenzepine)、及替 141084.doc -38 - 201006822 侖西平（telenzepine)。 應瞭解，本文所有提及的治療包含根治性治療、緩解性 治療及預防性治療。 如下文進一步所述，式（1)之化合物能夠與02受體及膽 鹼毒蕈鹼受體相互作用且由此具有寬範圍之治療應用，此 乃因β2受體及毒蕈驗受體在所有哺乳動物生理學中起重要 作用。 因此，本發明另一態樣係關於用於治療涉及β2受體及/ © 或毒蕈鹼党體之疾病、病症、及病狀中的式（1)之化合物、 或其醫藥上可接受之鹽及/或該等化合物或鹽之醫藥上可 接受之溶合物。更具體而言，本發明亦係關於用於治療選 自由以下組成之群之疾病、病症、及病狀的式（1)之化合 物、或其醫藥上可接受之鹽及/或該等化合物或鹽之醫藥 上可接受之溶合物： •無論何種類型、病源學或發病原理之哮喘，尤其係 φ 選自由以下組成之群之成員的哮喘：異位性哮喘、非異位 性哮喘、過敏性哮喘、異位性支氣管性IgE介導的哮喘、 支氣管性哮喘 '特發性哮喘、真哮喘、由病理生理學紊亂 所致之内源性哮喘、由環境因子所致之外源性哮喘、未知 錢性原因之特發性哮喘、非異位性哮喘、支氣管炎性哮 而肺氣腫J·生哮喘、運動誘發性哮喘、過敏原誘發性哮 喘、冷空氣誘發性哮喘、職業性哮喘、由細菌、真菌、原 生動物或病毒感染所致之感染性哮喘、非過敏性哮喘、初 發哮喘、哮鳴嬰兒综合徵及細纟氣管炎（bronchiolytis” 141084.doc -39- 201006822 •慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣道阻 塞及肺氣腫； •無論何種類型、病源學或發病原理之阻塞性或炎症 性氣道疾病，尤其係選自由以下組成之群之成員的 阻塞性或炎症性氣道疾病：慢性嗜酸細胞性肺炎、 慢性阻塞性肺病（C〇pd)、包含慢性支氣管炎之 COPD、與COPD相關或不相關性肺氣腫或呼吸困 難、特徵在於不可逆之進行性氣道阻塞之c〇PD、成 人呼吸窘迫综合徵（ARDS)、由其他藥物治療所致之❺ 氣道過度反應性加重及與肺高血壓症相關之氣道疾 病， •無論何種類型、病源學或發病原理之支氣管炎，尤 其係選自由以下組成之群之成員的支氣管炎：急性 支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支 氣官炎、卡他性（catarrhal)支氣管炎、克魯布性 (Cr〇UpUS)支氣管炎、乾性支氣管炎、傳染性哮喘性 支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌〇 性支氣管炎及肺泡性支氣管炎； • 急性肺損傷；及 •無論何種類型、病源學或發病原理之支氣管擴張 症，尤其係選自由以下組成之群之成員的支氣管擴 張症：柱狀支氣管擴張症、袋狀支氣管擴張症 (sacculated bronchiectasis)、梭狀支氣管擴張症細 支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症（cystic 141084.doc •40· 201006822 bronchiectasis)、乾性支氣管擴張症及濾泡性支氣管 擴張症。 本發明之又一態樣亦係關於式（丨）之化合物、或其醫藥 上可接受之鹽及/或該等化合物或鹽之醫藥上可接受之溶 合物在製造具有β2激動劑活性及m3拮抗劑活性之藥物中 的用途。具體而言’本發明係關於式（1)之化合物、或其醫 藥上可接受之鹽及/或該等化合物或鹽之醫藥上可接受之 溶合物在製造用於治療涉及β2及毒蕈鹼受體之疾病及/或 病狀、尤其為上述疾病及/或病狀之藥物中的用途。 因此，本發明提供使用有效量之式化合物、或其醫 藥上可接受之鹽及/或該等化合物或鹽之醫藥上可接受之 溶合物來治療哺乳動物（包含人類）之尤其令人感興趣的方 法。更確切而言’本發明提供治療哺乳動物（包含人類）中 涉及β2及毒蕈鹼受體之β2-介導之疾病及/或病狀、尤其為 上述疾病及/或病狀之尤其令人感興趣的方法，其包括向 該哺乳動物投與有效量之式（1)化合物、其醫藥上可接受之 鹽及/或該等化合物或鹽之溶合物。 下列實例闡釋式（1)化合物之製備： 方案 對於下文所有實例，使用下列實驗條件： 粉末X射線繞射法（PXRD) 使用配備有自動換樣器、Θ-Θ測角計、自動光束發散狹 縫及PSD Vantec-Ι檢測器之Bruker-AXS公司，D4粉末X射 線繞射儀測定粉末X射’線繞射圖案。藉由放置於低背景腔 141084.doc -41· 201006822 室矽晶圓樣品支架上來準備試樣以待分析。使所獲得之峰 ㈣參照標準品對準°旋轉樣品，同時使用在4G千伏/35 毫安下運作之X射線管用Cu X射線（波長吐$傷埃）進 行輻，、、、在2度至55度之2Θ範圍内使用設定為〇 2秒鐘計數 /0.㈣度步長以連續模式運行之測角計實施分析。 製備 製備1 (2R)-2-環己基-2-羥基-2-苯乙醢胺

將（2R)-2-環己基-2-羥基-2-苯乙酸（製備36，4.87 g，20.8 mmol)溶於二氣甲烧（150 mL)中且一次性添加羰基二咪唑 (3.37 g，20.8 mmol)。在室溫下攪拌！小時後，添加〇88〇氨 水（21 mL)並在室溫下持續攪拌18小時。分離有機層，使 用鹽水（50 mL)洗滌，藉由硫酸鎂進行乾燥，過濾且在真 空中去除溶劑以提供白色發泡體狀標題化合物（產率為 92%，4.56 g) 〇 LRMS: APCI ESI m/z 232 [M-H]' 4 NMR(400 MHz，氣仿-ί!)δ=0.92 (m，1H)，1.15 (m，5H), 1.76 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 5.38 (br.s, 1H), 6.52 (br.s, 1H), 7.28 (m，1H)，7·37 (m，2H)，7·62 (m，2H) ppm。 製備2 14I084.doc -42- 201006822 (R)-環己基（苯基）1H-1，2,4-三唑-3-基甲醇

將（2R)-2-環己基-2-羥基-2-苯乙醯胺（製備1，4.497 g, 19.27 mmol)溶於N，N-二曱基甲醯胺二曱基縮醛（6〇如) 中。在90°C下攪拌2小時後，在真空中去除溶劑且使殘餘 • 物與 甲本（100 ml)共彿以產生黃色油狀物β添加水合肼 (1.11 ml, 22.9 mmol)然後添加冰乙酸（90 ml)。在9〇°c下搜 拌2小時後，在真空中去除溶劑且使殘餘物在乙酸乙醋 (250 ml)與碳酸氫鈉飽和水溶液（250 mL)之間分配。分離 有機層，藉由硫酸鎂進行乾燥’過濾且在真空中去除溶 劑。藉由在矽膠上使用乙酸乙酯洗脫之管柱層析來純化殘 餘物以提供白色固體狀標題化合物（產率為100%，4 9 g)。 LRMS: ESI m/z 256[M-H]' H NMR(400 MHz,氣仿-d)5=1.08 (m，3H)，1.36 (m 2H) 1.70 (m，5H)，2.46 (m，1H)，3.08 (br_s，1H)，7.23 (m, 1H) 7.34 (m，2H)，7.65 (m，2H)，8.00(s，1H) ppm。 對映異構體過量：99.3%，使用利用79〇/〇庚烧、31%異丙 醇以流速 1 ml/min洗脫之 Chiralpak AS-H管柱（25〇x4 6 mm) 計算。期望（R)·對映異構體之保留時間為136][ min，不期 望（S)-對映異構體之保留時間為11 ·31 min(自外消旋物中鑑 別）。 141084.doc •43- 201006822 製備3 4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯甲基】_1H-1，2,4-三唑_1-基}曱基） 六氩吡啶-1-甲酸第三-丁基酯

將4_(溴曱基）六氫吡啶-1-曱酸第三·丁基酯（6.75 g，24.2 mmol)溶於DMF(62 ml)中且添加（R)-環己基（苯基）1H-1，2,4-三0坐-3-基甲醇（製備2，5.2 g，20 mmol)，然後添加碳酸钟 (5.5 8 g，40.4 mmol)。在70°C下攪拌18小時後，在真空中 去除溶劑，且使殘餘物在乙酸乙酯（150 ml)與水（150 mL) 之間分配。分離有機層’藉由硫酸鎂進行乾燥，過濾並在 真空中去除溶劑。藉由在石夕膠上使用乙酸乙酯：庚烧（體 積比為1:4至1:1)洗脫之管柱層析來純化殘餘物以提供白色 固體狀標題化合物（產率為51 %，4.7g，含有之另一三 唑區域同分異構體）。 LRMS: APCI ESI m/z 487[M+H+MeOH] + 】H NMR(400 MHz，甲醇-d4)3=1.05-1.36 (m，9H)，1.43 (s， 9H), 1.47-1.75 (m, 5H), 2.09 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (d, 2H)，8.30 (s，1H) ppm。 另外，根據下列程序製備標題化合物： 將（R)-環己基（苯基）1H-1，2,4-三唑-3-基甲醇（製備2，3.〇 g， 141084.doc •44- 201006822 11.7 mmol)溶於丙酮（60 mL)中，且添加4_(溴曱基）六氫吡 啶-1-甲酸第三-丁基酯（3·24 g，II.7 mm〇1)，然後添加碳酸 鉋（7.60 g，23.3 mmol) «在7(TC下攪拌5小時後，將反應物 冷卻至室溫並再攪拌16小時。在真空中去除溶劑，且使殘 餘物在乙酸乙酯（50 ml)與水（50 mL)之間分配。分離有機 層，藉由硫酸鎂進行乾燥，過濾並在真空中去除溶劑。將 100 mg此殘餘物溶於乙腈（0·5 ml)中且蒸發直至接近乾燥 狀態，此時所得油狀物開始結晶。將剩餘殘餘物溶於乙腈 ® (55 ml)中且使用先前獲得之結晶物質加晶種。實施結晶18 小時以上且藉由過濾收集所得固體以提供白色固體狀標題 化合物（產率為64%，3.4 g)。 LRMS: APCI ESI m/z 487[M+H+MeOH] + 4 NMR(400 MHz，甲醇-(14)δ=1·05-1·36 (m，9H)，1.43 (s， 9H), 1.47-1.75 (m, 5H), 2.09 (m, 1H), 2.38 (m, 1H) 2 72 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (d, _ 2H), 8.30 (s，1H) ppm。 Φ 製備4 (R)-環己基（苯基）[l-(六氩咬-4-基甲基）-1Η-1，2,4-三咕· 3-基】甲醇

141084.doc -45· 201006822 甲基）六氫吡啶-1-曱酸第三-丁基酯（製備3，5 6〇 g，12 3 mmol)溶於DCM (31 ml)中且添加存於醚中之2M HC1(31 ml, 60 mmol)。在室溫下攪拌5小時後，在真空中去除溶 劑’且使殘餘物在二氯甲烧（200 ml)與碳酸氫鈉飽和水溶 液（200 mL)之間分配。分離有機層’藉由硫酸鎂進行乾 燥，過渡且在真空中去除溶劑以提供白色發泡體狀標題化 合物（產率為92%，4.03 g，含有1〇%之另一三唑區域同分 異構體）。 LRMS: APCI ESI m/z 377[M+Na] + NMR(400 MHz，甲醇_(14)δ=1.04-1.36 (m，9H)，1.38-1.57 (m，2H)，1.58-1.81 (m，3H)，2.00 (m，iH)，2.38 (m，1H)， 2.58 (m, 2H)，3.06 (m，2H), 4.06 (d，2H)，7.17 (m，1H), 7.25 (m，2H)，7.58 (d，2H)，8.31 (s，1H) ppm。 另外，根據下列程序製備標題化合物： 將4-({3-[(R)-環己基（經基）苯曱基三唑小基} 曱基）六氫吡啶-卜曱酸第三-丁基酯（製備3a，2.00 g，4.40 mmol)溶於二噁烷（11 ml)中並劇烈攪拌以達成溶解。然後 添加存於二噁烷中之4M HC1(5.54 mL，22.1 mmol)。在室 溫下授拌24小時後’在真空中去除溶劑，且使殘餘物在二 氣曱烷（50 ml)與碳酸氫鈉飽和水溶液（5〇 mL)之間分配。 分離有機層，藉由硫酸鎂進行乾燥，過濾且在真空中去除 溶劑以提供無色油狀標題化合物（產率為96%，1.5 g)。 LRMS: APCI ESI m/z 377[M+Na] + NMR(400 MHz ’ 曱醇-(14)δ=1.04-1.36 (m, 9H), 1.38.1.57 141084.doc •46· 201006822 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 3H), 2.00 (m5 1H), 2.38 (m, 1H), 2-58 (m, 2H), 3.〇6 (m, 2H), 4.06 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.25 (m，2H)，7.58 (d, 2H)，8.31 (s, 1H) ppm。 製備5 {9-[4_({3-[(R)_環己基（經基）苯甲基】_1h_12,4_三嚷小基} 甲基）六氩吡啶·i•基】壬基丨亞胺基二甲酸二第三丁基酯

將（R)-環己基（苯基）tl_(六氫吡啶_4_基甲基）1Ή ι，2,4三 唑-3-基]甲醇（製備4，2 〇〇 g，5 μ mm〇i)及（g漠壬基）亞胺 基二甲酸二·第三—丁基醋（US 04167167, 2.38 g, 5,64 溶於乙腈（60 ml)中且添加三乙胺（2 35 ml，16 9爪瓜。^。在 ❹ 5〇C下攪拌18小時後，在真空中去除溶劑，且藉由在矽膠 上使用二氣甲烷：甲醇：880氨水（體積比為98:2:0_2)洗脫 之管柱層析來純化殘餘物以提供澄清油狀標題化合物（產 率為60°/。’ 2.6 g，含有10%之另一三唑區域同分異構體）。 LRMS: APCI ESI m/z 696[M+H] + 4 NMR(400 MHz ’ 甲醇_(ΐ4)δ=1.14 (m，4H)，1.25-1.38 (m, 18H) 1.41-1.51 (m，18H)，1.51-1.75 (m，6H), 1.99 (m，2H)， 2.14 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 141084.doc -47- 201006822 8.32 (m，1H) ppm。 製備6 (RMl-{【l-(9-胺基壬基）六氩吼啶-4_基]甲基}-1Η-1，2,4-三 峰-3-基）(環己基）苯基甲醇

將{9-[4-({3-[(R)·環己基（經基）苯曱基三唑_卜 基}甲基）六氫吡啶-1-基]壬基}亞胺基二甲酸二-第三-丁基 酯（製備5，2.6 g，3.7 mmol)溶於二氣曱烷（15 ml)中並添加 存於一乙縫中之氣化氫（2M，15 ml, 30 mmol)。在室溫下撲； 拌5小時後，在真空中去除溶劑，且使殘餘物在二氣曱烷 (200 ml)與碳酸氫鈉飽和水溶液（2〇〇 mL)之間分配。分離 有機層，藉由硫酸鎮進行乾燥，過濾並在真空中去除溶 劑。藉由在矽膠上使用二氣甲烷：甲醇：880氨水（體積比 為97.5:2.5:0.25)洗脫之管柱層析來純化殘餘物以提供澄清 油狀標題化合物（產率為70%，1.29 g，含有10%之另一三 唑區域同分異構體）。 LRMS: APCI m/z 496[M+H] + 4 NMR(400 MHz ’ 曱醇-d4)3=l.12 (m，4H)，1.23-1.34 (m 18H)，1.49 (m，6H)，1.64 (m，2H), 1,94 (m, 2H)，2.31 (m， 2H)，2.63 (m，2H)，2.93 (m，2H)，4.07 (m，2H)，7.16 (m 1H)，7.25 (m，2H)，7.58 (m，2H)，8.31 (s，1H) ppm。 141084.doc -48- 201006822 製備7 8-(苄氧基）-5-[(lR)-l-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基】氧 基}-2-({9-[4-({3-[(1^)_環己基（經基）苯甲基μ1Η_12 4·三唑-1-基}甲基）六氣0Λ咬-1-基】壬基}胺基）乙基】啥琳_2(ιη)_酮

將（R)-(l-{[l-(9 -胺基壬基）六氫。比咬-4_基]曱基 1，2,4-三唑-3-基）（環己基）苯基曱醇（製備6，350 mg，〇.706 mg)、8-(卞氧基）-5-[(lR)-2-';臭-1-{[第三-丁基（二甲基）甲石夕 烧基]氧基}乙基]唾琳-2(1H)-酮（WO 200509286，345 mg， 0.706 mmol)及碳酸鼠納（88‘9 mg，1.06 mmol)組合於乙腈（7 mL)中。在90°C下攪拌72小時後，在真空中去除溶劑且使 殘餘物在二氣曱烷（50 ml)與碳酸氫鈉飽和水溶液（5〇 mL) 之間分配。分離有機層’藉由硫酸鎂進行乾燥，過濾並在 真空中去除溶劑。藉由在矽膠上使用二氣曱烷：甲醇： 880氨水（體積比為99:1:0.1至95:5:0.5)洗脫之管柱層析來純 化殘餘物以提供澄清玻璃狀標題化合物（產率為37%，240 mg’含有10%之另一三唑區域同分異構體 LRMS: APCI ESI m/z 904[M+H] + NMR(400 MHz，甲醇-d4)3= 0.07 (s，3H)，0.37 (s，3H)， 1.17 (s, 9H), 1.37-1.49 (m, 4H), 1.52-1.63 (m, 18H), 1.76 141084.doc •49· 201006822 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 4.35 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.61 (s，2H)，6.95 (d，1H), 7.41-7.70 (m，8H)，7.79 (m， 2H)，7.86 (m，2H)，8.59 (s, 1H)，8.74 (d，1H) ppm。 製備8 5-[(lR)-l-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基】氧基卜2_“9_[4_ ({3-[(R)_環己基（羥基）苯甲基】·1Η·12 4三唑·1基}甲基） 六氫咕啶-1-基]壬基}胺基）乙基】_8_羥基喹啉_2(1Η)酮

將8-(苄氧基）-5-[(lR)-l-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基] 氧基}-2-({9-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯甲基]_1H_12,4_三 »坐-l-基}甲基）六氫》比啶基]壬基}胺基）乙基]啥啉_2(m)_ 酮（製備7，230 mg，0.25 5 mmol)溶於乙醇（1〇 ml)中且添加 氫氧化鈀[20 wt.%(乾基）’於碳（濕）上](5 mg)然後添加甲 酸銨（161 mg，2.55 mmol)。在回流下攪拌！小時後，經由 arbocel®過濾反應混合物且在真空中去除溶劑。藉由在碎 膠上使用二氣曱烷··曱醇：880氨水（體積比為 97.5:2.5:0.25至90:10:1)洗脫之管柱層析來純化殘餘物以提 供玻璃狀標題化合物（產率為87%，180 mg)。 LRMS: APCI ESI m/z 813[M+H] + 141084.doc -50- 201006822 NMR (400 MHz，甲醇-<14)δ=0·00 (s, 3H), 0.30 (s, 3H)， 1- 10 (s, 9H), 1.45-1.94 (m, 28H), 2.21 (m, 3H), 2.58 (m, 3H ), 2.85 (m, 2H ), 2.95 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.32 -7.48 (m, 4H)，7.78 (m，2H)，8.52 (s，1H)，8.65 (d，1H) ppm。 製備9 2- {2-【4-(2-羥基-乙基）-笨基]-乙烯基}•異吲哚_l，3-二酮

0 向存於乙腈（480 mL)中之2-(4-溴苯基）乙醇（48.3 g)溶液 中添加二異丙基乙胺（46.6 g)、N-乙烯基酞醯亞胺（43.7 g) 及三-鄰-曱苯基膦（7.31 g)且使用氮氣將混合物吹掃三次。 添加乙酸鈀（2.7 g)且在90°C下於氮氣中將混合物攪拌21 hr。冷卻反應物且藉由過濾收集沉澱產物。將所得固體再 次溶解於二氣甲烷及乙酸乙酯中且經由矽膠進行過濾。將 該濾液在真空中濃縮以獲得24 g標題化合物。 !H NMR (400MHz, CDC13)5=2.81-2.84 (t, 2H), 3.82-3.90 (t, 2H), 7.23-7.26 (d, 2H) 7.32-7.36 (d, 1H), 7.40-7.43 (d, 2H), 7.61-7.64 (d, 1H), 7.66-7.78 (d, 2H), 7.86-7.88 (d, 2H) ppm。 製備10 2·{2·[4-(2-羥基·乙基）·苯基]-乙基}-異吲哚-1，3_二酮 141084.doc 201006822

向存於乙醇及乙酸乙酯（各350 mL)中之已攪拌之2-{2-[4-(2-經基·乙基）-苯基]-乙稀基異β弓丨η朵-1,3 -二綱（製備9， 10 g)溶液中添加30%氫氧化鈀/碳（1.44 g)，然後添加甲酸 錢（21.5 g)。將反應物於80°C下加熱4小時。再次添加氫氧 化鈀/碳（1.44 g)及甲酸銨（21.5 g)並將反應物在80。(：下授拌 18小時。冷卻反應物，經由ArbocelTM墊過濾且使用曱醇進 行沖洗。在減壓下去除溶劑且將所得白色固體在二氣曱烷 (200 ml)與水（1 〇〇 ml)之間分配。分離水層且進一步使用二 氣曱烷（2x50 mL)進行萃取。乾燥（硫酸鈉）合併之有機層且 在真空中去除溶劑以得到9.11 g灰白色固體狀標題化合 物。 'H NMR (400MHz, CDCl3)8=2.80-2.83 (t, 2H), 2.92-3.00 (t, 2H), 3.82-3.86 (t, 2H), 3.87-3.96 (t, 2H), 7.14-7.22 (2x d, 4H)，7.70-7.72 (dd，2H)，7.82-7.84 (dd，2H) ppm。 另外，根據下列程序製備標題化合物： 將2-{2-[4-(2-經基-乙基）苯基]-乙烯基}•異η引η朵·1,3-二酮 (製備 9，62.0 g，211.37 mmol)溶於乙酸乙酯（1200 mL)中。 向此溶液中添加叁（三苯基膦）氣化铑（12.7 g，13.7 mmol)且 將混合物在20 psi、室溫下實施氫化24小時。過濾反應物 並在真空中濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯（丨〇〇〇 mL)中並 經過矽膠墊，使用乙酸乙酯進行洗滌。在真空中去除溶劑 以得到淺褐色固體，將該淺褐色固體在乙酸乙酯：庚烷（體 141084.doc -52- 201006822 積比為4:1)中重結晶以產生灰白色結晶固體狀標題化合物 (產率為 85%，53 g)。 !H NMR (400MHz, CDCl3)6=2.80-2.83 (t, 2H), 2.92-3.00 (t, 2H)} 3.82-3.86 (t, 2H), 3.87-3.96 (t, 2H), 7.14-7.22 (2x d, 4H), 7.70-7.72 (dd，2H)，7.82-7.84 (dd，2H) ppm。 製備11 2·{2-[4-(2-溴-乙基）_苯基】_乙基}_異吲哚-13二酮

將存於甲苯（5〇〇 rnL)中之2-{2-[4-(2-羥基-乙基）-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮（製備1〇 ’ 22.37 g)及三溴化磷（8.20 g)之溶液回流4小時。將混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙 6旨（300 mL)進行稀釋且使用存於水（1〇〇 mL)中之亞硫酸氫 納/碳酸氫鈉（1:1)緩緩驟冷。分離有機層且使用另一存於 水（100 mL)中之亞硫酸氫鈉/碳酸氫鈉（1:1)洗滌，藉由硫酸 ❹ 納進行乾燥且在真空中濃縮。使用庚烷：第三-丁基甲基 驗（100 mL;體積比為9:1)研磨所得固體（24.26 g)以得到 17.94 g淺綠色固體狀標題化合物。 JH NMR (400MHz, CDCl3)6=2.93-3.00 (t, 2H), 3.07-3.18 (t, 2H), 3.53-3.59 (t, 2H), 3.88-3.94 (t, 2H), 7.13-7.23 (2xd, 4H)，7.70-7.73 (dd，2H), 7.83-7.85 (dd, 2H) ppm。 製備12 2-[2_(4-{2-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯甲基]-1H_1，2,4-三 141084.doc •53- 201006822 唑-l-基}甲基）六氫咐i啶-1-基】乙基}苯基）乙基】-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮

將環己基-苯基-(1-六氫°比唆-4-基甲基-1H-[1，2,4]三0坐-3- 基）-甲醇（製備4 ’ 8.2 g，2.98 mmol)、2-{2-[4-(2-溴-乙基）- 苯基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮（製備11，7 56 g，21.1 mmol)及二乙胺（13.3 ml，95.9 mmol)溶於乙腈（1〇〇 mi)中。 在90 C下攪拌48小時後，在真空中去除溶劑，且使殘餘物 在一氣甲烧（200 ml)與水（2〇〇 mL)之間分配。分離有機 層，藉由硫酸鎂進行乾燥，過濾並在真空中去除溶劑。藉 由在矽膠上使用二氣甲烷：甲醇：88〇氨水（體積比為 98.2.0.2)洗脫之管柱層析來純化殘餘物且然後在第三-丁基 甲基醚中研磨所得物質以提供澄清固體狀標題化合物（產 率為 28%，3.4 g)。 LRMS: APCI ESI m/z 632[M+H] + ]H NMR (400 MHz，f g|.d4)6=1.13 (m, 3H), 1.22-1.37 (m 5H), 1.43 (m, 1H), (m? 5H)? 1 94 (m> ih)j 2 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 4H), 3.86 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 7.06-7.17 (m, 5H)5 7.25 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.78 (m, 4H), 8.32 (s, 1H) ppm 〇 141084.doc -54- 201006822 另外，根據下列程序製備標題化合物： 將環己基-苯基-(1-六氫°比咬-4-基甲基_ιη-[1,2,4]三唾-3- 基）-甲醇（製備 4 ’0.40 g，1.13 mmol)及 2-{2-[4-(2-演-乙

基）-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮（製備η，0.404 g，1.13 mmol)及二異丙基乙胺（0·59 ml，3.38 mmol)溶於曱基乙基 酮（8 mL)中。在90°C下攪拌24小時後，將反應物緩慢冷卻 至室溫。出現結晶且藉由過濾收集所得固體並在真空中乾 燥以產生奶油色固體狀標題化合物（產率為74 %，0.532 g)。 LRMS: APCI ESI m/z 632[M+H] + NMR (400 MHz，曱醇-(14)δ=1·13 (m, 3H)，1.22-1.37 (m, 5H)，1.43 (m，1H)，1.50-1.74 (m，5H)，1.94 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 4H), 3.86 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 7.06-7.17 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.78 (m, 4H), 8.32 (s, 1H) ppm o 另外，亦可根據下列程序製備標題化合物： 將甲磺酸2-{4-[2-(1，3-二側氧基-i，3-二氫-異吲哚_2-基）_ 乙基]-本基}-乙基醋（製備35 ’ 20.00 g, 53.56 mmol)溶於乙 腈（80 mL)中且在室溫下撥拌。逐份添加破化納（16.06 g, 107.12 mmol)且將所得漿液加熱至80〇C並保持18h。將反應 混合物冷卻至50°C且另外添加乙腈（80 mL)。向該混合物 中添加環己基-苯基-(1-六氫η比咬-4-基曱基_ιη·[1，2,4]三 °坐-3-基）-甲醇（製備4’ 15.87 g, 53.56 mmol)及二異丙基乙 141084.doc -55- 201006822 胺（9.79 mL，56.24 mmol)且持續加熱6小時，然後冷卻至室 溫。添加水（160 mL)並將所得漿液在室溫下授拌過夜。藉 由過遽收集固體且使用乙腈（5x20 mL)進行洗滌，然後在 45°C下於真空中乾燥8小時以產生褐色固體狀標題化合物 (產率為 68%，20.9 g)。 LRMS: APCI ESI m/z 632[M+H] + 4 NMR (400 MHz，曱醇-(14)δ=1·13 (m，3H)，1.22-1.37 (m， 5H)，1.43 (m，1H)，1.50-1.74 (m, 5H), 1.94 (m，1H)，2.03 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 4H), 3.86 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 7.06-7.17 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.78 (m, 4H), 8.32 (s, 1H) ppm ° 製備13 (R)-{1((1-(2-[4-(2-胺基乙基）苯基】乙基}六氩啦咬-心基）甲 基]-1H-1，2,4-三唑-3·基}(環己基）苯基甲酵

將 2-[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯曱基]_1Η_12,4_ 三》坐- l- 基}甲基）六氫。比咬-1-基]乙基}苯基）乙基]_1士異°引 0朵-1，3(2Η)-二酮（製備 12，3.4 g，5.38 mmol)懸浮於乙醇（20 ml)中且添加一水合勝（2.61 ml, 53.8 ml)。在回流下授拌2 小時後，將反應物冷卻至室溫且藉由過濾收集沉澱物並使 141084.doc -56- 201006822 用乙酵（200 ml)進行洗滌。在真空中濃縮濾液以提供白色 固體狀標題化合物（產率為81%，2.57 g)。 LRMS: ESI m/z 502[M+H] + 咕 NMR (400 MHz，甲醇-(14)5=1.〇4-1.75(111,1411)，1.90- 2.08 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.96 (d, 2H), 7.09-7.17 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm。 製備14 8-(苄氧基）-5-[(lR)-l-{丨第三_丁基（二甲基）甲矽烷基】氧 基}-2-{【2-(4-{2-[4-({3-【(R)-環己基（幾基）苯甲基]_m_ 1,2,4-三唑-l-基}甲基）六氫吡啶]•基】乙基}苯基）乙基]胺 基}乙基】喹琳-2(1 H)-酮

使用與製備7中所述相同之方法自（R)_( 1_[(1_(2_[4_(2_胺 基乙基）苯基]乙基}六氫„比„定_4_基）甲基]_11^_1，2,4_三唾_3· 基}(環己基）苯基曱醇（製備13, 2·5? g, 5 12 mm〇1)&8_(苄 氧基）-5-[(lR)-2-溴-l-{[第三·丁基（二曱基）甲矽烷基]氧基} 乙基]喹啉-2(1Η)-酮（WO 2005/09286, 2.50 g, 5.12 mmol)製 備標題化合物，得到白色固體（產率為4〇%，2 3 g)。 141084.doc -57- 201006822 LRMS: ESI m/z 909[M+H] + -0-28 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), H), 1.93 (m, 3H), 2.39 (m, 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4)3=-〇. 0.76 (s, 9H), 1.04-1.76 (m, 14H), 1H), 2.53 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 5H), 2.79-2.94 (m, 3H),

7.49 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.32 (s5 1H), 8.39 (d,lH) ppm ° 製備15 5-[(lR)_l_{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基卜2_{[2(4_ {2-[4-({3-[(R)_環己基（羥基）苯甲基】_1H 124三唑4•基} 甲基）六氩哺啶-1-基]己基}笨基）乙基】胺基丨乙基】8羥基喹

使用與製備8中所述相同之方法自8_(苄氧基）_5-[(lR)-l-{[第三-丁基（二甲基）曱矽烷基]氧基}_2_{[2_(4_{2_[4_({3_ [(R)-環己基（經基）苯f基]-1H-1，2,4-三嗤-l-基}甲基）六氫 °比啶-1-基]乙基}苯基）乙基]胺基}乙基]喹啉_2(ih)_酮（製備 14，2.3 0 g，2.81 mmol)來製備標題化合物，得到黃色固體 (產率為 91%，2.10 g)。 LRMS: ESI m/z 819[M+H] + NMR (400 MHz ’ 甲醇〇δ=-0.28 (s, 3H)，-0.04 (s, 3H)， 141084.doc ·58· 201006822 0.77 (s, 9H), 1.02-1.22 (m, 3H), l.22-l.5l (m, 6H), 1.51-1.76 (m，5H)，K95 (m，1H)，2.08 (m，2H)，2 39 (m, ih)， 2.57 (m5 2H), 2.69 - 2.81 (m, 5H), 2.84 - 2.94 (m, 3H), 3.07 (m，2H)，4.〇8(d，2H)，5.13(m，1H)，6 62 (d iH),69i(d， 1H), 6.99-7.11 (m, 5H), 7.16 (m, 1H), 7.25 2H)? ?.59 (d，2H)，8·32 (s，1H)，8.38 (d，1H) ppm。 製備16 1-(咕洛咬-1-基甲基）-1ΙΙ-1，2,4_三峻 ο)7 將三嗤（10 g，M4.8 mmol)及 t各啶⑴ 3 g, 159 〇 mm〇1) 溶於乙醇（60 ml)且添加甲醛（37%之水溶液，12 9以， 159.0 mm〇l)。在回流下攪拌4小時，將反應物在室溫下保 持18小時。在真空中去除溶劑，且使殘餘物在二氣甲烷 (150 ml)與水（80 mL)之間分配。分離出水相並使用額外二 氯甲烷（80 ml)加以萃取。使用鹽水（100 mL)洗滌合併之有 機層’藉由硫酸鎂進行乾燥，過濾且在真空中去除溶劑以 提供黃色油狀標題化合物（產率為55%，12.2 g)。 NMR (400 MHz,氣仿-ί!)δ=1·75 (m, 4H)，2.70 (m，4H) 5.13 (s，2H)，7·94 (s，1H)，8·13 (s，1H) ppm o 製備17 環己基（苯基）[M吡咯啶-1·基甲基）-1Η-1，2,4·三唑-5-基】甲醇 141084.doc -59· 201006822

將1-(«比咯啶-1-基甲基）-1Η-1，2,4-三唑（製備16，i2〇 g， 78.84 mmol)溶於四氫呋喃（120 mL)中且將溶液冷卻至 -78°C。然後經30 min逐滴添加正丁基鋰（2 5M，存於己烧 中，34.7 ml ’ 86.7 mmol)。加熱至室溫並攪拌H、時後， 將反應混合物冷卻至，78°C且逐滴添加存於四氫吱喊（3〇 mL)中之ί衣己基（本基）甲酮（16.3 g，86.7 mmol)溶液。加熱 至室溫保持18 hr後，添加水（1 〇〇 ml)且在真空中去除溶 劑。使用乙酸乙醋（200 ml)分配殘餘物，分離出水相且使 用乙酸乙酯（2x200 ml)再次進行萃取。藉由硫酸鎂乾燥合 併之有機層，過濾且在真空中去除溶劑以提供黃色油狀標 題化合物（產率為100%，27.28 g)。 NMR(400 MHz，氣仿-(1)δ=1.〇〇-1.94 (m，14H)，2.49 (m 1H)，2.71 (m, 4H)，5.08 (s，2H)，7.19 (m，1H)，7.30 (m，2H)， 7.72 (m，2H)，8.00 (s，1H) ppm o 製備18 環己基（苯基）1H_1，2,4-三嗅-3_基甲醇

將環己基（苯基）[l-(吡咯啶-1_基曱基三唑-5-基]曱醇（製備17，27.28 g，80.12 mmol)溶於乙醇（400 ml)中 141084.doc -60 - 201006822 並逐份添加硼氫化鈉（3 ·03 g，80.1 mmol)。在回流下授摔3 小時後’經18 hr將反應物冷卻至室溫。在真空中去除溶劑 且藉由在矽膠上使用戊烷：乙酸乙酯（體積比為3:1至〇:1) 洗脫之管柱層析來純化殘餘物以提供白色發泡體狀標題化 合物（產率為79%，16.4 g)。 LRMS: APCI ESI m/z 256[M-H]'

4 NMR(400 MHz,氣仿-d)5=0.90-1.80 (m，10H)，2.46 (m 1H)，7.25 (m，1H), 7.33 (m, 2H), 7.67 (m，2H)，8.00 (s，ih) ppm 〇 製備19 4-({3-[環己基（羥基）苯甲基卜川·^，^三唑-l-基}甲基）六 氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯

使用與製備3中所述相同之方法自環己基（苯基）1H_ 1，2,4-二唾-3-基甲醇（製備 18，5〇〇 mg, 1.94 mmol)及 4-(漠 曱基）六氫。比啶-1-甲酸第三·丁基酯（649 mg，2.33 mmol)來 製備標題化合物，得到澄清油狀物（產率為47%，415 mg)。 LRMS: APCI ESI m/z 381[M+H] + NMR (400 MHz ’ 甲醇_d4)S=1.05-1.45 (m，9H), 1.43 (s， 141084.doc -61 - 201006822 9H), 1.52 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.30 (s，1H) ppm。 製備20 環己基（苯基）【l-(六氩吡啶-4-基甲基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基] 甲酵

使用與製備4中所述相同之方法自4-({3-[環己基（羥基）苯 甲基]-1Η-1，2,4·三》坐- l-基}甲基）六氫η比咬-1-甲酸第三-丁 基酯（製備19, 450 mg，0_990 mmol)來製備標題化合物，得 到澄清油狀物（產率為91 %，320 mg)。 LRMS: APCI ESI m/z 378[M+Na] + NMR (400 MHz，曱醇-(14)5=1.04-1.35 (111，911)，1.39-1.55 (m, 2H), 1.59-1.75 (m, 3H), 2.03(m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.27 (m，2H)，7.58 (d，2H), 8.31 (s, 1H) ppm。 製備21 {9-[4-({3-丨環己基（羥基）苯甲基]-1H-1，2,4-三唑-1-基}甲 基）-六氩吡啶-1-基】壬基}亞胺基二甲酸二-第三-丁基酯

141084.doc •62- 201006822 使用與製備5中所述相同之方法自環己基（笨基}[1_(六氮 11比咬-4-基甲基）-1Η·1，2,4-三唑-3-基]甲酵（製備2〇，3〇〇 mg，0.846 mmol)及（9-溴壬基）亞胺基二曱酸二-第三_ 丁基 醋（US 04167167，357 mg，0.846 mmol)來製備標題化合 物’得到白色發泡體（產率為61%，360 mg)。 LRMS: APCI ESI m/z 696[M+H] + NMR (400 MHz，曱酵-d4)8=1.14 (m，4H)，1.23-1.37 (m, 18H) 1.46-1.60 (m, 24H) 1.68 (m, 2H) 1.96 (m5 2H) 2.33 (m, 2H) 2.95(m, 2H) 3.55 (m, 2H) 4.07 (m, 2H) 7.16 (m, 1H) 7.26 (m，2H) 7.58 (m，2H) 8.31 (s，1H) ppm。 製備22 (l-{[l-(9-胺基壬基）六氫《Λ啶-4-基】甲基}-1Η-1，2,4-三嗤-3_ 基）(環己基）苯基甲醇

使用與製備6中所述相同之方法自{9-[4-({3-[環己基（羥 基）苯曱基]-1H-1,2,4-三唑-l-基}曱基）六氫〇比啶-基]壬 基}亞胺基一甲酸二第二-丁基S旨（製備21，360 mg，0.57 mmol)來製備標題化合物，得到澄清油狀物（產率為9〇%， 230 mg) ° LRMS: APCI m/z 496[M+H] + 】H NMR (400 MHz，甲醇-d4)3=l.12 (m, 4H)，1.22-1.39 (m, 18H)，1.39-1.58 (m，6H), 1·64 (m，2H)，1.94 (m，2H)，2.31 141084.doc -63- 201006822 (m，2H)，2.65 (m，2H), 2.93 (m，2H), 4.06 (d，2H)，7.16 (m， 1H), 7.25 (m，2H), 7.58 (d, 2H)，8.31 (s, 1H) ppm。 製備23 8-(节氧基）-S-[(1R)小{【第三_ 丁基（二甲基）甲矽烷基]氣 基}-2-({9-[4-({3-[環己基（趣基）苯甲基卜m 124三唑小 基}甲基）六氩吼咬-1·基】壬基胺基）乙基】啥琳_2(1H)酮

使用與製備7中所述相同之方法自（“{[丨兴…胺基壬基）六 氫吡啶-4-基]曱基}_ih-1，2,4-三唑-3-基）（環己基）苯基甲醇 (製備 22’ 150 mg，0.303 mg)及 8-(苄氧基）-5-[(lR)-2-溴-1- {[第三-丁基（二曱基）甲矽烷基]氧基}乙基]喹啉_2(1H)_酮 (WO 05/09286，148 mg, 0.303 mmol)來製備標題化合物， 得到澄清油狀物（產率為24%，66 mg)。 LRMS: APCI m/z 904[M+H] + NMR (400 MHz，甲醇-d4)3=0.07 (s，3H), 0.37 (s，3H), 1.15 (s, 9H), 1.32-1.65(m, 22H), 1.76 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.19 (m, 3H), 4.35 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.4-7.69 (m, 8H), 7.79 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.59 (s，1H)，8.74 (d，1H) ppm。 141084.doc • 64· 201006822 製備24 5-[(lR)-l-{【第二.丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基卜2({9 [心 U3-[環己基（經基）苯甲基三嗤小基}甲基）六氫 吼啶-1-基】壬基}胺基）乙基】_8_羥基喹啉_2(1Η)酮

使用與製備8中所述相同之方法自8_(苄氧基） {[第二-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基卜2_({9[4_({3_[環己基 (羥基）苯甲基]-1H-1，2,4-三唑-l-基}甲基）六氫0比啶_丨_基]壬 基}胺基）乙基]喹啉-2(1H)-酮（（製備23，60 mg，0.066 mmol)來製備標題化合物，得到澄清玻璃狀物（產率為 70%，38 mg) ° LRMS: ESI m/z 813[M+H]+ 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4)S=0.05 (s，3H)，0.35 (s，3H)， 1.16 (s, 9H), 1.35- 1.62 (m, 22H), 1.68-1.85 (m, 6H), 1.85- 2.02 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.23 (m, 3H), 4.34 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (m，2H)，8.58 (s，1H)，8.70 (d，1H) ppm。 製備25 4-({3-[羥基（二苯基）甲基】_1H-1，2,4-三嗅-1_基}甲基）六氩 141084.doc -65- 201006822 吡啶-1-甲酸苄基酯

將4-(>臭甲基）六虱》比咬-1-曱酸苄基g旨（5 g，16 mmol)溶於 二甲基甲醯胺（40 ml)中且添加二笨基_(ι η-[1，2,4]三唑-3-基）-甲醇（Tetrahedron: Asymmetry, 8(9), 1491- 1500;1997;3.35 g，13.65 mmol)’ 然後添加碳酸鉀（3 69 g， 26.7 mmol)。在70°C下攪拌18小時後，在真空中去除溶 劑，且使殘餘物在乙酸乙酯（150 ml)與水（15〇 mL)之間分 配。分離有機層，藉由硫酸鎂進行乾燥’過濾且在真空中 去除溶劑以提供白色固體狀標題化合物（產率為81%，5 2 g) 0 iHNMRGOOMHz，氣仿-d) 1-77 (m，2H)，2.75 (m，2Η)，4·20 (m，2H)，5 〇9(m，2h)， 7.23-7.46 (m，15H), 8.01 (s，1H) ppm。 製備26 二苯基[1-(六氩咣啶-4-基甲基）-1Η-1，2,4-三唑_3_基】甲醇

將4-({3-[羥基（二苯基）曱基]_1Η·12,4三唑^基丨甲基 141084.doc -66· 201006822 六氫吡啶-1-甲酸苄基酯（製備2S，5 2 g，16·78 mm〇i)溶於 乙醇（300 ml)申且添加甲酸銨（6 g)及氫氧化鈀[2〇 wt%(乾 基），於碳（濕）上](1 g) ^在回流下攪拌丨小時後，將反應混 合物冷卻至室溫且經由arb〇cel®過濾。在真空中去除溶 劑，且使殘餘物在二氣甲烷（5〇〇 j^)與水（5〇〇 mL)之間分 配。分離水層且然後使用氫氧化鈉水溶液（2N，2〇〇 ml)實 施鹼化且使用二氯甲烷（5〇〇 mi)進行萃取。然後藉由硫酸 鎂乾燥此有機層，過濾且在真空中去除溶劑。在乙腈中對 ❹ 粗製物質實施重結晶以提供白色固體狀標題化合物（產率 為 51%，1.9 g)。 咕 NMR (400 MHz，甲醇-句㈣.％ (m，2H)，186 (m，2H)， 2.35 (m，1H)，2.99 (m，2H)，3.40 (m，2H)，4.38 (m，2H)， 7·28-7·47 (m，11H) ppm 〇 製備27 {9-[4-({3·[經基（二苯基）甲基】·1Η_124_三唆j基}甲基）六 氩吡啶基]壬基}亞胺基二甲酸二-第三·丁基酯

使用與製備5中所述相同之方法自二苯基[丨_(六氫吼啶_ 4-基曱基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基]曱醇（製備26, 2〇〇 g，5 74〇 mmol)及（9-溴壬基）亞胺基二曱酸二第三丁基酯（us 04167167, 2.42 g，5.MO mm〇l)來製備標題化合物，得到澄 141084.doc •67· 201006822 清油狀物（產率為43%，1.7 g)。 LRMS: APCI ESI m/z 691[M+H] + NMR(400 MHz,氣仿-d)S=1.18-1.35 (m，11H)，1·41 (m， 3H)，1.49 (s，18H)，1.57 (m，4H)，1·94 (m，3H)，2.38 (m, 2H) 2.96 (m，2H) 3.54 (m，2H)，4.00 (m，2H) 7.22-7.48 (m， 10H)，7.99 (s，1H) ppm。 製備28 (1-{丨1-(9-胺基壬基）六氩咐(啶_4_基】甲基}_1H-l，2,4-三唑 基）（二苯基）甲醇

將{9-[4-({3-[羥基（二苯基）曱基μ1Η_ι，2,4-三唑- l-基}曱 基）六氫°比啶-1-基]壬基}亞胺基二曱酸二_第三-丁基酯（製 備27，1.7 g，2.46 mmol)溶於乙醇（30 ml)且添加存於_中 之氣化氫（2M，30 ml, 60 mmol)。在室溫下授拌18小時後， 在真空中去除溶劑，且使殘餘物在二氯甲烷（2〇〇 ml)與礙 酸氫鈉飽和水溶液（2〇〇 mL)之間分配。分離有機層，藉由 硫酸鎂進行乾燥，過濾並在真空中去除溶劑。藉由在矽膠 上使用二氣曱烷··甲醇：880氨水（體積比為9〇:1〇:1至 80:20:2)洗脫之管柱層析來純化殘餘物以提供白色固體狀 標題化合物（產率為60%，725 mg)。 H NMR (400 MHz，曱醇-(14)δ=1·30 (m，11H)，1.40-1.62 (m，7H)，1.93 (m，3H)，2.28 (m，2H)，2.61 (m，2H)，2.94 (m， 141084.doc -68 - 201006822 2H)，4.09 (m，2H)，7.20-7.36 (m，ΙΟΗ)，8.36 (s，1H) ppm » 製備29 8-(苄氧基）-5-[(lR)-l-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧 基卜2·({9-[4-({3-[羥基（二苯基）甲基】-1H-1，2,4-三唑-1-基} 甲基）六氫吡啶-1-基】壬基}胺基）乙基】喹啉-2(1H)-酮

將（1-{[1-(9-胺基壬基）六氫吼咬_4_基]曱基}_ih_1，2,4-三 °坐-3-基）（一本基）甲醇（製備 28，710 mg，1.45 mmol)及 8_ (节氧基）-5-[(lR)-2-溴-1-{[第三-丁基（二曱基）甲矽烷基]氧 基}乙基]喹啉-2(1H)-酮（WO 200509286, 708 mg，1.45 mmo1)溶於二氯甲烷（5 ml)中且添加二甲亞颯（1〇〇 μι)及二 異丙基乙胺（253 μΐ)。在95。(：下於密封容器中攪拌48小時 後’在真空中去除溶劑。藉由在矽膠上使用二氣甲烷：甲 醇：880氨水（體積比為90:10:1)洗脫之管柱層析來純化殘 餘物以提供澄清油狀標題化合物（產率為38%，5〇〇 mg)。 LRMS: APCI m/z 898[M+H] + 製備30 5-[(lR)-l-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基】氧基卜2_“9 [4_ ({3-[羥基（二苯基）曱基]_1Η_ι,2,4-三唑-i-基}甲基）六氫哺 咬_ι·基】壬基}胺基）乙基】·8·羥基喹啉_2(111)·明 141084.doc -69- 201006822

使用與製備8中所述相同之方法自8-(苄氧基）-5-[(1R)-1-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基}-2-({9-[4-({3-[羥基 (二苯基）甲基]_111_1，2,4-三唑-1-基}曱基）六氫吡啶-1-基]壬 基}胺基）乙基]喹啉-2(1H)-酮（製備29，500 mg，0.056 mmol)來製備標題化合物’得到黃色玻璃狀物（產率為 59%，267 mg) ° LRMS: ESI m/z 807[M+H] + NMR (400 MHz，甲醇-(14)δ=0·00 (s，3H), 0.20(s, 3H)， 1.00 (s, 9H), 1.06-1.82 (m, 18H), 2.19 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m, 1H ), 3.05 (m, 1H ), 3.13 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.13-7.48 (m, 7H), 7.58 (m, 4H), 8.17 (m, 1H), 8.50 (m, 1H) ppm 0 製備31 2-[2-(4-{2-[4-({3-【羥基（二苯基）甲基卜1H-l，2,4-三唑-1-基} 曱基）六氫峨啶-1·基】乙基}苯基）乙基]-1H-異吲哚-l，3(2H)-二酮 141084.doc •70- 201006822 Ο

使用與製備12中所述相同之方法自二苯基tl_(六氫0比咬_ 4-基甲基）-1Η-1,2,4-三唑-3-基]曱醇（製備26，778 mg，2 23 mmol)及2-{2-[4-(2-溴乙基）苯基]乙基}·1Η_異0引嗓_ 1，3(2H)-二酮（製備 11 ’ 800 mg，2.23 mmol)來製備標題化 合物，得到白色固體（產率為71%，1.00 g)。 LRMS: ESI m/z 627[M+H] + NMR (400 MHz，甲醇-d4)3=1.24-2.03 (m，7H)，2.54 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.97 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.29 (m, 7H), 7.44 (m, 3H), 7.70 (m，2H)，7.82 (m, 2H)，7.99 (s，1H) ppm。 製備32 {1-[(1-{2-[4-(2-胺基己基）苯基]乙基}六氫^1»咬-4-基）甲基]-1H-1，2,4-三唑-3-基}(二苯基）甲酵

使用與製備13中所述相同之方法自2-[2-(4-{2-[4-({3-[羥 基（二苯基）甲基]-1H-1,2,4-三唑-l-基}甲基）六氫"比啶-1-基] 141084.doc -71 · 201006822 乙基}苯基）乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮（製備31，lo g， 1.59 mmol)來製備標題化合物，得到無色油狀物（產率為 75%，790 mg) ° LRMS: ESI m/z 497[M+H] + !H NMR (400 MHz，甲醇-d4)5=1.37 (m, 2H) 1.58 (m，2H) 1.93 (m, 1H) 2.05 (m, 2H) 2.54 (m, 2H) 2.73 (m, 4H) 2.83 (m, 2H) 3.02 (m, 2H) 4.09 (d, 2H) 7.13 (m, 4H) 7.26 (m, 6H) 7.33 (m, 4H)，8.38 (s，1H) ppm。 製備33 8-(苄氧基）_5-[(lR)-l-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧 基}-2-{[2-(4-{2-【4-({3-[羥基（二苯基）甲基]-m-nt 三唑 _ 1-基}甲基）六氫咕啶-1-基]乙基}笨基）乙基]-胺基}乙基】喹 啉-2(1H)-酮

使用與製備7中所述相同之方法自{1-[(1-{2-[4-(2-胺基 乙基）苯基]乙基}六氫°比啶-4-基）甲基]-出-1，2,4-三唑-3-基}(二苯基）甲醇（製備32 ’ 590 mg, 1.2 mmol)及8-(苄氧 基）-5-[(lR)-2-溴-卜{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基}乙 基]喹啉-2(1H)-酮（WO 2005/09286，581 mg, 1.19 mmol)來 製備標題化合物，得到白色固體（產率為67%，740 mg)。 I41084.doc •72- 201006822 LRMS: ESI m/z 903[M+H] + 4 NMR (400 MHz ’ 曱醇-d4)5=-0.28 (s，3H)，-0.04 (s，3H)， 0.76 (s, 9H), 1.38 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.69-2.94 (m, 8H), 3.03 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 7.27 (m, 6H), 7.35 (m, 7H), 7.50 (m, 2H)，8_40 (s，2H) ppm。 製備34 參 【第三·丁基（二甲基）甲矽烷基]氣基}-2·{[2·(4- {2-[4-({3-[羥基（二苯基）甲基卜1Η-1，2,4-三唑-l-基}甲基）六 氩nb啶-1-基】乙基}苯基）乙基】胺基}乙基]·8_羥基喹啉· 2(1Η)-酮

將8-(苄氧基）-5-[(lR)-l-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基] 氧基}-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[經基（二苯基）甲基]-1H-1，2,4-三 唑-l-基}曱基）六氫"比啶-1-基]乙基}苯基）乙基]胺基}乙基] 啥琳-2(1 H)-酮（製備 33，740 mg, 0.82 mmol)、氫氧化把[20 wt.%(乾基），於碳（濕）上](23 mg, 0.164 mmol)及曱基環己 二稀（231 mg，2.46 mmol)溶於MeOH (20 ml)中。在 50°C 下 攪拌18小時後，再次添加甲基環己二烯（115.5 mg, 1.23 141084.doc -73- 201006822 mmol)且在50°C下再持續攪拌18小時《冷卻反應混合物， 經由arbocel®過濾且在真空中去除溶劑以提供黃色固體狀 標題化合物（產率為87%，580 mg)。 LRMS: ESI m/z 814[M+H] + 1H NMR (400 MHz，甲酵-(14)δ=·0·28 (s，3H)，-0.04 (s，3H)， 0.77 (s, 9H), 1.38(m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.70-2.96 (m, 8H), 3.05 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.35 (m, 4H), 8.33 (d, 1H)，8.40 (s，1H) ppm。 製備35 甲磺酸2-{4-[2-(l，3-二側氧基_；i，3_二氫-異吲哚_2_基）_乙 基]•苯基}-己基酿

將存於甲基乙基酮（315 mL)中之2-{2-[4-(2-羥基·乙基） 苯基]-乙基}-異吲哚-1,3-二酮（製備1〇，21 〇 g，71.25 mmol)溶液冷卻至〇°C。添加三乙胺（14 9 mL，106.87 mmol) 然後逐滴添加曱磺酿氣（6.07 mL，78.37 mmol)。在0-4°C下 攪拌反應物1小時且然後將其加熱至室溫。添加碳酸鉀水 溶液（1M，210 mL)且攪拌混合物。分離有機層及水層且使 用曱基乙基酮（50 mL)對水層進行再次萃取。藉由蒸餾將 合併之有機層濃縮至40 mL。將第三_丁基甲基醚（3〇〇 mL) 141084.doc -74- 201006822 緩慢添加至熱溶液中，以使得出現結晶。將混合物冷卻至 至溫且然後攪拌72小時。藉由過濾去除固體且使用第三_ 丁基甲基醚（3x25 mL)進行洗滌。將固體在45。(：下於真空 中乾燥4小時以產生淺褐色固體狀標題化合物（產率為 92% ’ 24·6 g) 〇 !H NMR (400MHz, CDC13)6=2.82 (s, 3H), 2.96-3.02 (m 4H), 3.89-3.93 (t, 2H), 4.37-4.40 (t, 2H), 7.13-7.23 (2xd, 4H)，7.70-7.72 (dd, 2H)，7.81-7.83 (dd，2H) ppm。 •製備36 (2R)-環己基-羥基·苯基-乙酸

向存於乙腈（810 ml)及水（65 ml)中之D-酪胺酸曱基醋 (90·0 g，460 mmol)漿液中添加外消旋2-環己基-2-羥基·2_ 苯乙酸（216.0 g，921 mmol)。將混合物加熱至回流保持1小 時且然後冷卻至室溫過夜。將混合物進一步冷卻至4。〇並 保持4小時且然後過遽，使用冷乙腈（400 ml)洗蘇以得到白 色固體（169.9 g)。將此固體在甲基第三-丁基醚（1·35 L)及 0.5Μ鹽酸水溶液（765 ml，1 eq)之間分配。分離有機層，使 用0.5M鹽酸水溶液（380 ml，0.5 eq)洗滌，藉由硫酸鈉進行 乾燥，過濾且在真空中去除溶劑以提供84.5 g白色固體狀 標題化合物。 LRMS: APCI ESI m/z 233[M-H]' 141084.doc -75- 201006822 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5=0.95-1.14 (m, 4H), 1.19-1.29 (m, 1H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 3H), 1.69-1.78 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.30-7.34 (m，2H), 7.57-7.60 (m，2H) ppm。 實例 實例1 5-[(lR)-2-({9-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯甲基】_1Η·12 4_ 三唑-l-基}甲基）六氫吡啶4•基】壬基}胺基卜L羥乙基卜8_羥 基喹啉·2(1Η)_酮

v〇

HfA ο 將5-[(lR)-l-{[第三-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基卜2_Q9_ [4-({3-[(R)_環己基（羥基）苯曱基]_1H_12 4_三唑-i基}曱 基）六氫°比啶-1-基]壬基}胺基）乙基]_8•羥基喹琳_2(1H)_酮 (製備8’ 13.06 g，16.06 mmol)溶於甲醇（430 ml)中且添加 氟化銨（2.97 g，80.3 mmol)。在40°C下搜拌18小時後，在 真空中去除溶劑且使殘餘物在二氣甲烷/甲醇（95〇 ml/5〇 ml)與碳酸氫鈉飽和水溶液（5〇〇 mL)之間分配。分離出有 機層，且使用二氣甲烷/甲醇（450 ml/50 ml)進一步萃取水 層。藉由硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾且在真空中去除 溶劑。藉由在矽膠上使用二氣曱烷：曱醇：880氨水（體積 比為90:1〇:1)洗脫之管柱層析來純化殘餘物以提供黃色發 141084.doc • 76- 201006822 泡體狀標題化合物（產率為72.3%，8.12 g)。 LRMS: ESI m/z 699[M+H] + NMR (400 MHz，甲醇-(14)δ=Μ.05-1.77 (m, 28H)，1.98 (m, 3H), 2.35 (m, 3H) 2.75 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 4.09 (m> 2H), 5.24 (m，1H)，6.65 (d，1H), 6.95 (d，1H), 7.15-7.27 (m， 4H)，7.60 (m，2H)，8.33 (s，1H)，8.38 (d, 1H) ppm。 實例la

5-[(lR)-2-({9-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯甲基]-1Η-1，2,4· 三唑-l-基}甲基）六氫《«比啶-1_基】壬基}胺基）-1-羥乙基】-8-趣 基喹啉-2(1Η)-_ ;萘-1，5-二磺酸鹽

將 5-[(111)-2-({9-[4-({3-[(11)-環己基（經基）苯甲基]__111_ 1，2,4-三唾。1-基}甲基）六氫吡啶-〗·基]壬基丨胺基）_丨羥乙 基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮（實例1，2.0 g，2.86 mmol)溶於甲 醇（15 ml)中，且逐滴添加存於水（3 ml)中之萘-込弘二續酸 (825.0 mg，2.86 mmol)溶液。將該混合物在室溫下攪拌過 夜。藉由過濾獲取所得固體且在真空中乾燥以產生2〇3经 白色固體。使用甲醇：水（體積比為7〇:3〇’ i ml)處理5〇 mg此物質且將所得懸浮液加熱至7〇t且然後經^小時緩慢 冷卻至20°C。藉由過濾回收固體，使用水洗滌且在真空中 141084.doc -77- 201006822 乾燥以產生19 mg白色結晶固體狀標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d)6=: 0.95-1.70 (m, 28H), 1.96-2.29 (m, 3H), 2.71-3.13 (m, 7H), 3.42 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.17 (d，1H), 8.42 (s, 1H ), 8.89 (d，2H) ppm。 實例2 5-[(lR)-2-{[2-(4_{2-[4-({3-【(R)-環己基（經基）苯甲基]_1H-1，2,4-三唑-l-基}甲基）六氩吡啶4•基】乙基}苯基）乙基]胺 基}-1-經乙基】-8-經基啥琳-2(1 H)-酌

使用與實例1中所述相同之方法自5-[(lR)-l-{[第三-丁基 (二甲基）曱矽烷基]氧基}-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-環己基 (羥基）苯曱基]-1Η-1，2,4-三唑-^基}曱基）六氫吡啶·基]乙 基}苯基）乙基]胺基}乙基]-8-羥基喹啉·2(1Η)_酮（製備15， 2.30 g，2.81 mmol)來製備標題化合物，得到黃色固體（產 率為 77%，1.40 g)。 LRMS: ESI m/z 705[M+H] + 4 NMR (400 MHz，曱醇〇8=1〇8_148(111，911)，1.48-1.81 (m，5H)，1.94 (m，1H)，2.08 (m，2H)，2.38 (m，1H), 141084.doc •78· 201006822 2.54 (m, 2H), 2.66-2.97 (m, 8H), 3.04 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 5.18 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.31 (m, 2H) ppm ° 實例2a 5-【（lR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯甲基】-1H-1，2,4-三哇-l-基}甲基）六氫哺啶-1-基】乙基}苯基）乙基】胺 基}-1-羥乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮；萘-1,5-二磺酸鹽

將 5-[(111)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(11)-環己基（經基）苯甲基]_ 111-1，2,4-三。坐-1-基}甲基）六氫吡啶_1_基]乙基}苯基）乙基] 胺基}-1-羥乙基]-8-羥基喹琳-2(1 H)-酮（實例2，935 mg， 1.33 mmol)溶於甲醇（10 mL)中。添加存於曱醇（5 mL)中之 1，5·萘一石頁酸四水合物（478 mg，1.33 mmol)溶液且藉由添 加水（5 mL)及加熱將所形成之沉澱物再次溶解。將所得溶 液在真空中蒸發、再懸浮於曱醇（50 mL)中且加熱至回流 保持30秒。自殘餘物中傾倒出上清液，且將殘餘物再懸浮 於甲醇（50 mL)中且在攪拌及回流下加熱4天。藉由過濾收 集所得沉澱物且在真空下乾燥以提供99〇 mg無色結晶固體 I41084.doc -79- 201006822 狀標題化合物。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5=0.94-1.49 (m, 8H), 1.50- 1.74 (m, 6H), 1.99-2.12 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.83-3.01 (m, 6H), 3.04-3.24 (m, 6H), 3.49-3.59 (m, 2H), 4.05-4.11 (d5 2H), 5.07 (s, 1H), 5.30-5.36 (m, 1H), 6.14-6.19 (d, 1H), 6.57-6.59 (d, 1H), 6.97-6.99 (d, 1H), 7.12-7.19 (m, 6H), 7.24-7.28 (t, 2H), 7.39-7.43 (t, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.94-7.96 (d, 2H), 8.15-8.18 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.59- 8.74 (bm, 2H), 8.88-8.90 (d, 2H), 9.04-9.19 (bm, 1H), 10.41 β (s，1H)，l〇.45 (s，1H) ppm。 由上述方法製得之結晶形式（形式1)亦具有圖1/1之相應 粉末X射線繞射圖案中所示之特徵。主要特徵峰位於 ' .1、21.〇、22.2及23.6度2-0士〇.1度2-0處且進一步 示於下表1中。 實例2a之特徵PXRD峰

141084.doc -80· 201006822 實例2b 5-[(lR)-2-{[2_(4-{2-[4-({3-【(R)_環己基（羥基）苯甲基】_1Η· 1，2,4-三唑-l-基}甲基）六氫吡啶]基】乙基}苯基）乙基】胺 基}-1-羥乙基]-8-羥基喹啉-2(1Η)-酮；琥珀酸鹽

將 5-[(lR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)_環己基（羥基）苯甲基]_ 1H-1，2,4-三唑-l-基}甲基）六氫吡啶^基]乙基}苯基）乙基] 胺基}-1-羥乙基]-8-羥基喹啉_2(1Η)·酮（實例2，5〇 mg, 〇 〇7 mmol)溶於甲醇（4 mL)中。添加存於曱醇（1 mL)中之琥珀 酸（8_4 mg，0.07 mmol)溶液且在靜置過夜後蒸發所得渾濁 溶液。將所得膠狀物在加熱下再溶解於乙醇（25 及水 (2.5 mL)中且然後在攪拌下冷卻至室溫過夜。藉由過濾收 集所得沉澱物且在真空下乾燥以提供28 mg無色結晶固體 狀標題化合物。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)6=〇.97-l .85 (m, 15H), 1.88- 1.93 (m, 2H)，2.19-2.25 (m，1H)，2.34 (s, 4H), 2.44-2.47 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 6H), 4.02 (d, 2H), 5.10-5.13 (m5 iH), 6.52 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.07-7.16 (m, 6H), 7.25 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.15 (d, 1H)，8.38 (s，1H) ppm。 141084.doc • 81 - 201006822 實例2c 5-[(lR)_2-{[2-(4-{2-【4-({3-[(R)·環己基（羥基）苯甲基】_1H-1，2,4-三唑-l-基}甲基）六氩咕啶-^基]乙基}苯基）乙基】胺 基}-1-羥乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮；富馬酸鹽

將 5-[(lR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3_[(R)_ 環己基（羥基）苯甲基]_ 1H-1，2,4-三唑-l-基}甲基）六氫吡啶·丨基]乙基}苯基）乙基] 胺基}-1-羥乙基]-8-羥基喹啉_2(1H)__ (實例2，5〇 mg，〇 〇7 ππη〇1)&於甲醇（4 mL)中。添加存於甲醇（i mL)中之富馬 酸（8.2 mg，0·〇7 mm〇l)溶液且在靜置過夜後蒸發所得軍濁 溶液。將所得朦狀物在加熱下再溶解於乙醇（25机）及水 (2.5 mL)中且然後在攪拌下冷卻 # ▽句主至溫過仗。藉由過濾收 粍炼以美供％ mg無色結晶固體 ^ό)δ=〇.99-1 •84 (m，15H)， 1.91- 1Η)，2.46-2.49 (m, 2H), 2.65- ，2Η)，2.90. •3.02 (m，6H)， 4.03 ，6.51 (m， 3H)， 6.95 (d， 1H), (m，2Η)，7. 56 (d，2H)，8.18 (d， 集所得沉澱物且在真空下乾焯w扭# 狀標題化合物。 1H), 8.39 (s, 1H) ppm 141084.doc -82· 201006822 實例3 5-[(lR)-2-({9-[4-({3-[環己基（羥基）苯甲基】-1H-1，2,4-三唑-1-基}甲基）六氣《it咬-1-基】壬基}胺基）-1-經乙基】-8-經基喧 啉-2(1H)-酮

使用與實例1中所述相同之方法自5-[(lR)-l-{[第三-丁基 (二甲基）甲矽烷基]氧基}-2-({9-[4-({3-[環己基（羥基）苯曱 基]_1H-1,2,4-三唾-1-基}甲基）六氯。比咬-1-基]壬基}胺基） 乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮（製備 24，18 mg, 0.022 mmol) 來製備標題化合物，得到澄清玻璃狀物（產率為65%，10 mg)。 LRMS:APCI ESI m/z 699[M+H] + !H NMR (400 MHz，甲醇_(14)δ=: 1.07-1.76 (m, 30H)，1.98 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.12-7.28 (m, 4H)，7.58 (m，2H)，8.31 (s, 1H)，8.37 (d, 1H) ppm。 實例4 8-羥基-5-[(lR)-l-羥基-2·({9-[4-({3-[羥基（二苯基）甲基卜 1Η-1，2,4-三唑-l-基}甲基）六氩吡啶-1-基】壬基}胺基）乙基】 喹啉-2(1Η)-酮 141084.doc -83 - 201006822

使用與實例1中所述相同之方法自5_[(lR)_H[第三-丁基 (一甲基）甲石夕烧基]氧基}_2 ({9_[4 ({3 [經基（二苯基）甲 土] 1H 1,2,4-一*坐-1_基}甲基）六氫0比咬-1_基]壬基}胺基） 乙基]-8-羥基喹啉 _2(1H)-酮（製備 30 ’ 260 mg, 0.322 mmol) 來製備標題化合物，得到黃色玻璃狀物（產率為49%，ιι〇 mg)。 LRMS:APCI ESI m/z 693[M+H] + NMR (400 MHz，甲醇-(14)5=:1.24-1.39 (111，12}1),1.42-1_62 (m，6H)，1.87-2.03 (m, 3H)，2.34 (m, 2H)’ 2.74 (m， 2H), 2.93 (m，4H)，4.07 (m, 2H)，5.24 (m, iH)，6 63 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.17-7.30 (m, 7H), 7.30-7.37 (m, 4H), 8.35 (m，2H) ppm o 實例5 8-羥基-5-【（lR)-l-羥基-2-{[2-(4_{2-[4-({3-[羥基（二苯基）甲 基】-1H-1，2,4-三唑-l-基}甲基）六氩0tb啶-1-基]乙基}苯基）乙 基]胺基基】喹啉-2(1H)-蘭

141084.doc 84- 201006822 使用與實例1中所述相同之方法自[第三-丁基 (二甲基）曱矽烷基]氧基卜2·{[2_(4_{2_[4_({3_[羥基（二苯基） 甲基]-1Η-1，2,4·三唑·丨-基}甲基）六氫吼啶_丨_基]乙基}苯 基）乙基]胺基}乙基]·8·羥基喹啉_2(111)_酮（製備34，58〇 mg，0.71 mmol)來製備標題化合物，得到黃色固體（產率為 60%，300 mg) 〇 LRMSiAPCI ESI m/z 699[M+H] + ^ NMR (400 MHz，曱醇_d4)3=1.37(m，2H)，j 58 (m, 2H)， 1.91 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.82 (m, 8H), 3.04 (m9 2H), 4.11 (mj 2H), 5.18 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.15 (m, 1H)S 7.25 (m, 6H), 7.34 (m，4H), 8.33 (d, 1H)，8.38 (s, 1H) ppm。 人類重组Ms毒蕈驗受體之結合親和力評價 膜製備 將來自重組表現人類毒蕈驗M3受體之CHO(中國倉鼠卵 巢）細胞的細胞小丸在20 mM HEPES (pH 7.4)中勻質化且 在4°C下以48000xg離心20 min。將小丸再次懸浮於緩衝液 中且重複勻質化及離心步驟。將所得小丸再次懸浮於1 ml 緩衝液/1 ml初發壓緊細胞體積中且重複勻質化步驟。對懸 浮液實施蛋白質評價且將約1 mg/ml之1 ml等份試樣在 -80°C下冷凍。 hM3競爭結合分析方案 將膜（5 μ§/孔）與3H-NMS(濃度為5xKD)加/減測試化合物 在RT(室溫）下於1 ml聚苯乙烯96-孔深孔板中一起培育24 141084.doc -85- 201006822 hr。最終分析體積為200 μΐ，包括：20 μΐ加/減測試化合 物；20 μΐ 3H-NMS(Perkin Elmer ΝΕΝ 636)及 160 μΐ膜溶 液。使用0.1% DMSO來界定總結合；使用1 μΜ阿托品 (Atropine)來界定非特異性結合。分析緩衝液係20 mM Hepes (pH 7.4) ° 添加所有分析組份後，立即覆蓋板且在室溫下於搖動下 培育24 hr。使用Packard filtermate收集器經由使用0.5%聚 乙烯亞胺預浸潰之GF/B UniHlter板藉由快速過渡來終止分 析，然後使用3x1 ml 4°C分析緩衝液洗滌過濾板。將過濾 板在45°C下乾燥1小時。密封過濾板底且添加50 μΐ/孔之 Microscint '0'，使用Topseal密封板頂。90分鐘後，在ΝΧΤ Topcount上對板進行讀數（每孔之讀數時間為1分鐘）。 所得數據表示為特異性結合之百分比（特異性結合=總結 合-非特異性結合）。繪製％特異性結合對測試化合物濃度 之曲線以使用自有數據分析程式自S形曲線確定IC5〇。藉 由應用Cheng-Prussoff等式將IC50值校正為Ki值：

Cheng-Prussoff等式： ic5〇

Ki=- 1 + [l]/kd 其中IC5Q係抑制50%特異性放射性配體結合之未標記藥 物的濃度。[L]係游離放射性配體濃度且KD及Ki係放射性 配體藥物及未標記藥物各自的平衡解離常數。 在表現1ιβ2受髏之CHO細胞中使用全細胞cAMP分析來實施 激動劑效力及功效的功能評價 141084.doc -86- 201006822 細胞培養 將重組表現人類腎上腺素能β2受體之CHO(中國倉鼠卵 巢細胞）維持於由F12:DMEM (Gibco 21331-020)組成之生 長培養基（含有10%胎牛血清（FBS: Sigma F4135)、10 pg/ml嘌羅黴素（Sigma P8833)、0.1 mg/ml遺傳黴素 G418 (Sigma G7034)及 2 mM L-麩胺醯胺（Sigma G7513))中。將 細胞在37°C下於含有5% C02之氣氛中保持於無菌條件下。 hp2cAMP分析方案 ® 在細胞達到80-90%鋪滿時，使用胰蛋白酶0·25% (Sigma T4049)與細胞在37°C下於含有5% C02之氣氛中一起培育5 min來收集細胞以用於分析。在溫熱生長培養基（上述組合 物）中收集已分離細胞，且將其重新懸浮於分析培養基 (F12:DMEM (Gibco 21331-020)，含有 1% 胎牛血清（FBS: Sigma F413 5)及 2 mM L-麩胺醯胺（Sigma G7513))中以得到 0.25xl06個細胞/ml之活細胞濃度。將100 μΐ此懸浮液添加 _ 至經組織培養液處理之96孔view-plate(PerkinElmer 6005 181)之各孔中且將該板在37°C下於含有5% C02之氣氛 中培育過夜。次日，使用磷酸鹽缓衝鹽水（PBS)洗滌細胞 (4x200 μΐ，Skatron Skanstacker 300)。然後將板輕輕吸乾 •且使用50 μΐ PBS加0.5 mM異丁基曱基黃嘌呤（IBMX) (Sigma 15879)代替培養基，然後將其送回培養箱中保持30 min。重複PBS板洗滌程序，然後添加50 μΐ PBS加0.5 mM IBMX及50 μΐ PBS加2% DMS0且將板送回培養箱中保持30 min。在含有2% DMSO之PBS中準備各濃度範圍之測試化 141084.doc -87 - 201006822 合物。重複PBS板洗滌程序，且然後向分析板中添加50 μΐ PBS加0.5 mM ΙΒΜΧ，然後向適宜孔中添加50 μΐ各種測試 濃度的化合物。將50 μΐ/孔之2% DMSO或200 ηΜ福莫特羅 添加至對照孔中，得到最終分析濃度為1% DMS〇或100 ηΜ之福莫特羅。將板送回至培養箱並再保持30 min。在培 育時間結束時，將PB S板洗滌程序重複如上所述之最終時 間。將板輕輕吸乾且添加30 μΐ/孔PBS ’然後添加40 μΐ/孔 cAMP II ED/受質混合物及40 μΐ/孔cAMP II EA-Ab/溶菌混 合物（DiscoverX 90-0034-03)。然後將板在室溫下於黑暗中 培育最少4小時。使用Fusion板讀數器對板進行讀數（螢光 方案，每孔讀數1秒鐘）。繪製濃度作用曲線且使用利用自 有數據分析程式產生之4參數S形擬合來確定EC5G及Emax 值。在每一分析中使用福莫特羅及沙美特羅作為參照標 準。 據此發現，在上述分析中所測試之本發明之式（1)化合 物顯示1ιβ2受體激動劑活性及hM3受體拮抗劑活性，如下表 中所示： 實例 編號 CHO 細胞 1ιβ2 cAMP ECs〇 (ηΜ) CHO細胞 1ιβ2 cAMP Emax (%) CHO細胞hM3結合 Ki(nM) 1 14.0 103 0.570 2 21.6 106 0.153 3 20.6 91 0.924 4 13.0 90 0.505 5 116 95 2.49 141084.doc ，88 - 201006822 【圖式簡單說明】 圖1/1 :實例2a之PXRD圖案。

•89- 141084.doc

Claims (1)

1. 201006822 七、申請專利範圍： 1. 一種通式（1)之化合物，

   X—Y—(CH2)n

   ⑴ 其中： A係選自：

   其中*代表A至具有羥基之碳的結合點； X為-(CH2)m-，其中m為介於包括7至包括12之間之整 數，或具有下式： ——(〇h2)2^^J)^(CH2)2— Y係選自

   其中**及***代表結合點，**與X連接； η係0或1 ; R1選自環戊基、環己基、苯基、呋喃基及苯硫基；及 R2選自苯基、呋喃基及苯硫基； 或其醫藥上可接受之鹽、或該等化合物或鹽之醫藥上 141084.doc 201006822 可接受之溶合物。 2.如請求们之化合物’或其醫藥上可接受之鹽，或該化 合物或鹽之醫藥上可接受之溶合物，其中A具有下式： .XX HV Ο 其中*代表Α至具有羥基之碳的結合點。 3·如請求項1或2之化合物，3戈其醫藥上可接受之鹽，或該 化合物或鹽之醫藥上可接受之溶合物，其中乂為侧2)9_ 或具有下式： 一 (CH2)2 叫^^~(CH2)2 — 〇 如請求項1或2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該 化合物或鹽之醫藥上可接受之溶合物，其中χ具有下 式：

   其中**及***代表結合點，**與χ連接。 5. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該 化合物或鹽之醫藥上可接受之溶合物，其中Ri為苯基或 環己基。 6. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或該 化合物或鹽之醫樂上可接受之溶合物，其中R2為苯美。 141084.doc μ 201006822

   8. 如請求項U2之化合物，或其醫藥上可接受之 化合物或鹽之醫藥上可接受之溶合物，其中η為二或〜 如請求項1之化合物’或其醫藥上可接受之 合物或鹽之醫藥上可接受之溶合物，其中：皿或該化 Α具有下式：

   其中*代表A至具有羥基之碳的結合點； X為-(CH2)9·或具有下式： y Y具有下式：

   其中**及***代表結合點，**與X連接； η係1 ; R為環己基或苯基，r2為苯基。 9.如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： 5-[(lR)-2-({9-[4-({3-[(R)_環己基（羥基）苯甲基]_1Η_ 1，2,4-二唑-l-基}甲基）六氫吡啶_丨基]壬基丨胺基）_丨羥乙 基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮， 5-[(lR)-2-({9-[4-({3-[(R)_環己基（羥基）苯曱基]_1H_ 141084.doc 201006822 ·. 1，2,4-三唑-l-基}甲基）六氫吼啶-1-基]壬基}胺基）-1-羥乙 基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮；萘-1,5-二磺酸鹽， 5-[(lR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯甲基]_ 1士1，2,4-三唑-1-基}甲基）六氫吡啶-1-基]乙基}苯基）乙 基]胺基}-1-羥乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮， 5-[(lR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯曱基]_ 1Η-1，2,4·三唑-l-基}曱基）六氫吡啶-1-基]乙基}苯基）乙 基]胺基}-1-經乙基]-8-經基喧琳- 2(1 Η)-酮萘-1，5-二確酸 鹽， Q 5-[(lR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯曱基]_ 1H-1，2,4-三唑-l-基}甲基）六氫吡啶-1-基]乙基}笨基）乙 基]胺基}-1-經乙基]-8-經基喧琳-2(1 H)-酮破珀酸鹽， 5-[(lR)-2_{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-環己基（羥基）苯甲基]_ 1H-1，2,4-三唑-l-基}曱基）六氫-比啶-1-基]乙基}苯基）乙 基]胺基}-1-羥乙基]-8-羥基喹啉-2(1Η)-酮富馬酸鹽， 5-[(lR)-2-({9-[4-({3-[環己基（羥基）苯甲基]_1Η_12,4_ 三唑-l-基}甲基）六氫"比啶-1-基]壬基}胺基）-1-羥乙基]·8_ Ο 羥基喹啉-2(1Η)-酮， 8-羥基-5-[(lR)-l-羥基-2-({9-[4-({3-[羥基（二笨基）甲 基]-1Η-1，2,4-三。圭- l-基}甲基）六氫"比咬-1-基]壬基}胺基） 乙基]喹啉-2(1Η)-酮，及 8-羥基-5-[(lR)-l-羥基-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[羥基（二笨 基）甲基]-1Η-1，2,4-三咬-l-基}甲基）六氫π比咬基]乙基} 苯基）乙基]胺基}乙基]喹啉-2(1Η)-酮。 141084.doc -4- 201006822 ίο.如請求項丨之化合物，其係5_[(1R)_2_{[2_(4_{2_[4_⑴· [⑻-環己基（經基）苯曱基]·1Η·ΐ,2,‘三唑]_基}曱基）六 氫比定-1-基]乙基}苯基）乙基]胺基卜^經乙基]_8羥基喹 琳_2(1Η)-酮萘-1,5-二磺酸鹽。 11. 一種醫藥組合物，其包括至少有效量之如請求項丨至⑺ 中任—項之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合 物或鹽之醫藥上可接受之溶合物。 12. 如叫求項1、2及8至10中任一項之式（1)化合物或其醫藥 上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥上可接受之溶合 物’其係用作藥劑。 13. 如叫求項1、2及8至10中任一項之式a)化合物或其醫藥 上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥上可接受之溶合 物，其係用於治療選自由以下組成之群的疾病、病症、 及病狀： 任何類型、病源學或發病原理之哮喘，尤其選自由以 下組成之群之哮喘：異位性哮喘、非異位性哮喘、過敏 |·生孝喘、異位性支氣管性IgE介導的哮喘、支氣管性哮 喘（bronchial asthma)、特發性哮喘（essential asthlna)、真 哮喘、病理生理學紊亂所致之内源性哮喘、環境因子所 致之外源性哮喘、未知或隱性原因之特發性哮喘、非異 位陡哮喘、支氣管炎性哮喘（bronchitic asthma)、肺氣腫 性哮喘、運動誘發性哮喘、過敏原（allergen)誘發性哮 喘、冷空氣誘發性哮喘、職業性哮喘、細菌、真菌、原 生動物或病毒感染所致之感染性哮喘、非過敏性哮喘、 141084.doc 201006822 初發哮喘、哮鳴嬰兒综合徵及細支氣管炎 (bronchiolytis)； 慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣道阻塞 及肺氣腫； 任何類型、病源學或發病原理之阻塞性或炎症性氣道 疾病，尤其選自由下列組成之群之阻塞性或炎症性氣道 疾病：慢性嗜酸細胞性肺炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、 包含慢性支氣管炎之C0PD、與COPD相關或不相關肺氣 腫或呼吸困難、特徵在於不可逆之進行性氣道阻塞之 COPD、成人呼吸窘迫综合徵（ARDS)、其他藥物治療所 致之氣道過度反應性（hyper-reactivity)加重、及與肺高血 壓相關之氣道疾病； 任何類型、病源學或發病原理之支氣管炎，尤其選自 由以下組成之群之支氣管炎：急性支氣管炎、急性喉氣 管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性（catarrhal) 支氣管炎、克魯布性（croupus)支氣管炎、乾性支氣管 炎、傳染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎 (productive bronchitis)、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管 炎及肺泡性支氣管炎； 急性肺損傷；及 任何類型、病源學或發病原理之支氣管擴張症，尤其 選自由以下組成之群之支氣管擴張症：柱狀支氣管擴張 症、袋狀支氣管擴張症（sacculated bronchiectasis)、梭狀 支氣管擴張症、細支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症 141084.doc 201006822 (cystic bronchiectasis)、乾性支氣管擴張症及滤泡性支 氣管擴張症。 14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物、或其醫藥上可 接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥上可接受之溶合物與 .選自以下之其他治療劑的組合： (a) 5-脂肪氧合酶（5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋 白（FLAP)拮抗劑； (b) 白三烯拮抗劑（LTRAs)，包含 LTB4、LTC4、LTD4 ® 及LTE4之拮抗劑； (c) 組胺受體拮抗劑，包含HI及H3拮抗劑； (d) 用於解充血藥用途之α!-及α2-腎上腺素受體激動劑 (agonist)企管收縮擬交感神經藥劑； (e) PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑； (f) β2受體激動劑； (g) 蕈毒驗M3受體结抗劑或抗膽驗（anticholinergic)藥 惠 劑； Φ (h) 作為β2激動劑及毒蕈鹼M3受體拮抗劑之雙重活性 化合物； ⑴ 茶驗（Theophylline); (j) 色甘酸鈉； (k) COX抑制劑，非選擇性及選擇性COX-1或COX-2抑 制劑（NSAIDs); (l) 前列腺素受體拮抗劑及前列腺素合成酶抑制劑； (m) 口服及吸入式糖皮質類固醇（glucocorticosteroids); 141084.doc 201006822 (η)腎上腺皮質激素（corticoid)受體之解離激動劑 (DAGR)； (〇)對内源性炎症實體具有活性之單株抗體； (P) 抗腫瘤壞死因子（抗-TNF-α)藥劑； (q) 黏附分子抑制劑，包含VLA-4拮抗劑； (r) 激肽-Βι-及B2-受體拮抗劑； (s) 免疫抑制劑，包含IgE路徑抑制劑及環孢菌素； ⑴ 基質金屬蛋白酶（MMPs)之抑制劑； (u) 速激肽Nh、NK2及NK3受體拮抗劑； (v) 蛋白酶抑制劑，例如彈性蛋白酶抑制劑； (w) 腺苷A2a受體激動劑及A2b拮抗劑； (X) 尿激酶抑制劑； (y) 作用於多巴胺受體之化合物，例如D2激動劑； (ζ) ΝΡκβ路徑調節劑，例如IKK抑制劑； (aa)細胞因子（cytokine)信號傳導路徑之調節劑，例如 p38 MAP激酶、PI3激酶、JAK激酶、syk激酶、 EGFR或 MK-2 ; (bb)可歸類為化痰藥（mucolytics)或鎮咳藥之藥劑； (cc)增強對所吸入皮質類固醇反應的藥劑； (dd)有效抵抗可定殖（colonise)呼吸道之微生物的抗生 素及抗病毒劑； (ee) HDAC抑制劑； (ff) CXCR2拮抗劑； (gg)整合素（Integrin)拮抗劑； 141084.doc 201006822 (hh)趨化細胞激素（Chemokines); (ii) 上皮鈉通道（ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道（ENaC)抑 制劑； (jj) P2Y2激動劑及其他核苷酸受體激動劑； (kk)血栓烧（thromboxane)抑制劑； (11) PGD2合成及PGD2受體之抑制劑（DPI及DP2/ CRTH2)； (mm)於酸；及 (nn)黏附因子，包含VLAM、ICAM、及ELAM。 15. —種下式之化合物：

   其中p及q獨立地選自1或2，η、R1及R2係如請求項1中所 定義。 ❿ 141084.doc