MX2011000352A - Derivados de triazol utiles para el tratamiento de enfermedades. - Google Patents

Derivados de triazol utiles para el tratamiento de enfermedades.

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MX2011000352A
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula (1) (ver fórmula 1) y a procedimientos para la preparación de, intermedios usados en la preparación de, composiciones que los contienen y al uso de, tales derivados; los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles en numerosas enfermedades, trastornos y afecciones, en particular enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorias, alérgicas y respiratorias.

Description

DERIVADOS DE TRIAZOL ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO ENFERMEDADES La presente invención se refiere a compuestos de en la que A, X, Y, n, R1 y R2 tienen los significados an a continuación y a procedimientos e intermedios para la pre mposiciones que los contienen y los usos de tales derivados. los agonistas de ß2 adrenérgico y los antagonistas mus érgicos son agentes terapéuticos bien establecidos para el trata rmedades respiratorias obstructivas tales como EPOC y asm alidad, los agonistas de ß2 que se usan inhalados incluyen tanto érgico de las vías respiratorias, principalmente antagonizando l acetilcolina en los receptores muscarínicos presentes en el mús s vías respiratorias. Numerosos estudios publicados han demostr ministración combinada dé agonistas de ß2 inhalados con anta carínicos inhalados (tanto de corta como de larga duración) a p enfermedad pulmonar obstructiva da como resultado mejoras su s medidas de la función pulmonar, síntomas y calidad de vida co pacientes que reciben una sola clase de agente. Hasta la f dios se han limitado a estudios de combinación con acológicos únicos, sin embargo la combinación de ambas farma na sola molécula sería deseable, ya que podría aumentar la codilatadora con un índice terapéutico similar al de los agentes eficacia similar con un índice terapéutico superior. Además, co as farmacologías en una sola molécula permitiría el potencial binación con agentes anti-inflamatorios, ofreciendo de esta ma o EPOC, deberían tener de preferencia un potencial reducido cción con compuestos co-administrados.
La invención se refiere a los compuestos de fórmula gene en la que: A se selecciona entre: » en las que ** y *** representan los puntos de unión, unié n es 0 ó 1 ; R1 se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, f nilo; y, R2 se selecciona entre fenilo, furanilo y tiofenilo; o sus sales farmacéuticamente aceptables o los acéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales.
Los compuestos de fórmula (1 ) son agonistas de los re nérgicos ß2 y antagonistas del receptor muscarínico q cularmente útiles para el tratamiento de enfermedades y/o afecci ican dichos receptores, mostrando una potencia excelente, en do se administran por la vía de inhalación.
El derivado de amina de fórmula (1 ): puede prepararse por reacción de una amina de fórmula con un bromuro de fórmula (3): en la que A1 representa A protegido con un grupo prot l adecuado tal como bencilo.
En un procedimiento típico, la amina de fórmula (2) tectores de oxígeno tal como la encontrada en el libro de texto ene, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-Int lication, 1981 ).
Los compuestos de fórmula (3) en los que A1 se repr tinuación pueden prepararse de acuerdo con procedimientos qu crito en las siguientes referencias: La amina de fórmula (2) puede prepararse espondiente amina protegida de fórmula (4): ida correspondiente de fórmula (5): en la que p y q se seleccionan independientemente entr n compuesto de fórmula (6): a R en la que Ra y Rb son como se han definido anteriorme grupo saliente adecuado tal como bromuro o mesilato.
En un procedimiento típico, la amina de fórmula (5) cionar con un compuesto de fórmula (6) en un disolvente adecu íplo, dimetilsulfóxido, tolueno, /V,N-dimetilformamida, pro onitrilo o metil etil cetona) en presencia de una base adecu Los compuestos de fórmula (6) en los que LG es br prepararse haciendo reaccionar los nucleófilos RaRbNH de ondientes con el dibromuro correspondiente de fórmula (7): Br-X-Br (7) En un procedimiento típico, se hace reaccionar ftalim icarboxilato de di-terc-butilo (RaRbNH) con una base adecuada tal sódico (dispersión al 60% en aceite), en un disolvente adecua ?/,/V-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a una tempe ndida entre 0°C y la temperatura ambiente durante hasta 1 o de la adición del dibromuro de fórmula (7) a una tempe ndida entre 0°C y 150°C durante 6-48 horas.
Las aminas de fórmula R3RbNH están disponibles en el mer Los compuestos de fórmula (7) en los que X es -(CH2)m-ibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula (7) en los que X es de fórmula: pueden prepararse como se describe en el Esquema 1 r ntinuación: Esquema 1 en las que Ra y Rb juntos representan ftalimida.
Los compuestos de fórmula (8) y (9) están disponibl cado.
El compuesto de fórmula (10) puede prepararse a ipuestos de fórmula (8) y (9) por reacción de Heck (e ;edimiento (i). Las condiciones típicas comprenden 1 la reac iciones alternativas comprenden la reacción del compuesto (10) geno y tris(trifenilfosfina)cloruro de rodio en disolventes adecuad o acetato de etilo y etanol a 137.87 kPa y temperatura ambiente oras.
El compuesto de fórmula (6a) en el que LG es bromur ararse a partir del compuesto de fórmula (1 ) por bromación ( edimiento (iii)). Las condiciones típicas comprenden la reac puesto (11 ) con tribromuro de fósforo en un disolvente adecuado no a reflujo durante 4 horas.
El compuesto de fórmula (6a) en el que LG es mesilat ararse a partir del compuesto de fórmula (1 1) por mesilación ( edimiento (iii)). Las condiciones típicas comprenden la reac puesto (11) con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente adec o metiletil cetona con una base adecuada tal como trietilamina )eratura ambiente durante 1-4 horas. rotege usando metodología convencional para la escisión de ctores de nitrógeno tales como los encontrados en el libro de te Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-lnte lication, 1981).
Las aminas de fórmula (12) pueden prepararse ionar los compuestos correspondientes de fórmula (13): en la que LG es un grupo saliente adecuado tal como br ilato con compuestos de fórmula (14): En un procedimiento típico, se hacen reaccionar compu En particular, los compuestos de fórmula (13) en los q butoxicarbonilo, p y q representan 1 ó 2, n es 0 y LG es mesila onibles en el mercado. Los compuestos de fórmula (13) en los q butoxicarbonilo, p y q son 1 , n es 1 y LG es mesilato pueden pr o se describe en la Publicación de la Solicitud de Patente de os número 200510 586. Los compuestos de fórmula (13) en lo rc-butoxicarbonilo, p es 1 , q es 2, n es 1 y LG es bromuro o n disponibles en el mercado. Finalmente, los compuestos de fór s que Rc es terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, p y q son 2, s bromuro están disponibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula (14) pueden prepararse a midas correspondientes de fórmula (15): En un procedimiento típico, se hacen reaccionar compu ula (16) con carbonildiimidazol en un disolvente adecuado t rometano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante ido de la adición de una solución de amoniaco acuoso eratura ambiente durante 18 horas.
Los compuestos de fórmula (16) y sus enantiómeros indi spondientes, según se apropiado, están disponibles en el mer cen en la bibliografía, o pueden prepararse como se ha deser ografía o por procedimientos análogos a los de la bibliogra ipios de la bibliografía pertinente con tal información o referen mación incluyen, pero sin limitación: los documentos W02002 2006/048225, WO2001/04118, WO2003/057694, WO2004 está disponible en el mercado como ácido (2R)-2-cicl ??-2-fenilacético.
Como alternativa, pueden prepararse compuestos de a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (17): En un procedimiento típico, se hacen reaccionar compu ula (17) con borohidruro sódico en un disolvente adecuado t ol a reflujo durante 3 horas.
Los compuestos de fórmula (17) pueden prepararse ionar el compuesto de fórmula (18): rmula (19) en tetrahidrofurano a una temperatura de entre -7 eratura ambiente durante 18 horas.
Los compuestos de fórmula (18) pueden prepararse com rito en Tetrahedron: Asymmetry, 8(9), 1491-1500; 1997.
Los compuestos de fórmula (19) están disponibles ado, pueden prepararse como se ha descrito en la bibliografí dimientos análogos a los que se han descrito en la bibliogra plos de la bibliografía pertinente con tal información incluyen, ción: Tetrahedron Letters, 49(11), 1884-1888; 2008; Tetr rs, 46(44), 7627-7630; 2005 Synthesis, (13), 1970-1978; 2007; J nic Chemistry, 55(4), 1286-91 ; 1990; el documento U.S. 5 hedron Letters, 47(10), 1649-1651 ; 2006; Journal of Chemical R pses, (9), 280-1 ; 1984; Synthesis, (3), 242-3; 1991 ; Journal ical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistr ps" por P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994).
Los compuestos de fórmula (1) así como los intermedios aración pueden purificarse y aislarse de acuerdo con edimientos bien conocidos, por ejemplo cristalización o cromatogr Se prefieren subgrupos de compuestos de fórmula los siguientes sustituyentes o combinaciones de los rtes: De preferencia, A es de fórmula: en la que * representa el punto de unión de A al carb De preferencia, X es (CH2)9 o es de fórmula: en la que ** y *** representan los puntos de unión, uniénd De preferencia, R1 es fenilo o ciclohexilo.
De preferencia, R2 es fenilo.
De preferencia, n es 1.
Cuando R1 y R2 son diferentes, el átomo de carbono q s dos sustituyentes puede estar en la configuración (R) o rencia, el átomo de carbono que lleva R1 y R2 está en la confi uando R1 y R2 son diferentes.
Son más de preferencia los compuestos de fórmula (1 A es de fórmula: en la que ** y *** representan puntos de unión, uniéndos n es 1 ; R1 es ciclohexilo o fenilo y R2 es fenilo; o de preferencia adicionalmente sus sales farmacéuti tables o los solvatos farmacéuticamente aceptables de puestos o sales.
Los siguientes compuestos son más de preferencia: 5-[(1 R)-2-({9-[4-({3-[(R)-ciclohexil(hidroxi)fenilmetil]-1 H-1 , ol-1-il}metil)piperidin-1-il]nonil}amino-1-hidroxietil]-8-h I sal naftaleno-1 ,5-disulfonato de 5-[(1 R)-2-({9-[4 hexil(hidroxi)fen¡lmetil]-1 H-1 nil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona, -triazol-1-il}metil)piperidin-1-il]etil}fenil)etil]amino}-1-hid hexil(hidroxi)fenilmetiI]-1 H-1 ,2,4-triazoM -il}metil)piperidin-1 -}fenil)etil]amino]-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinoiin-2(1 H 5-[(1 R)-2-({9-[4-({3-[ciclohexil(hidroxi)fenilmeti etil)piperidin-1-il]nonil}amino)-1-hidroxietil]-8-h 8-hidroxh5 (1 R)-1-hidroxi-2-({9-[4-({3-[hidroxi(difeni -triazol-1-il}metil)piperidin-1-il]nonil}amino)etil]quinol^ 8-hidroxi-5-[(1 R)-1-hidroxi-2^[2-(4-{2-[4-({3[hid ,2,4-tria2ol-1-il}metil)piperidin-1 -il]etiI}fenil)etil]amino}eti Es aún más de preferencia la 5-[(1 R)-2-{[2-(4-{2-[4-hexil(hidroxi)fenilmetit]-1 H- ,2,4-triazol-1-il}metil)pipendin-1-}fenil)etil]amino-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona.
Es más de preferencia la sal naftaleno-1 ,5-disulfonato de 4^2-[4-({3-[(R)-ciclohexil(hidroxi)fenilmeti til)piperidin-1-il]etil}fenil)etil]amino}-1-hidroxieti idrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, r lsulfato, naftilato, 1 ,5-naftalenodisulfonato, 2-napsilato, nicotinato to, oxalato, palmitato, to/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, s ato, tosilato y triftuoroacetato. Se forman sales de bases adec ir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las inio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, a, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y en también formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, isulfato y de hemicalcio. Para una revisión de las sales adecuada dbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" ermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Pueden prepararse sales farmacéuticamente acepta puestos de fórmula (1) por uno o más de tres procedimientos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1 Las tres reacciones se realizan típicamente en solución itante puede precipitar y se recoge por filtración o puede recuper oración del disolvente. El grado de ionización en la sal resultant r de completamente ionizado a casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto e solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa mento para describir un complejo molecular que compr puesto de la invención o una sal del mismo y una quiométrica de una o más moléculas de disolventes farmacéuti tables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuan Ivente es agua.
Se incluyen dentro del ámbito de la invención complej o clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los raste con los solvatos mencionados anteriormente, el - fárma ped están presentes en cantidades estequiométricas plejos de sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos d omo se ha definido anteriormente, incluyendo todos los hábitos p cristal de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (in eros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se define más a puestos de fórmula (1) marcados isotópicamente.
Como se ha indicado, los llamados "profármacos" puestos de fórmula (1) también están dentro del ámbito de la in lo tanto, algunos derivados de los compuestos de fórmula (1 ) qu o ninguna actividad farmacológica por si mismos, cuando se ad ) sobre el cuerpo, pueden convertirse en compuestos de fórmul n la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolític */ados se describen como "profármacos". Puede encontra mación sobre el uso de profármacos en "Prodrugs as Novel ;ems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. yen: (i) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contie onalidad de alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un co i que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de e reemplaza por alcanoiloximetilo (C-i-C6); y (ii) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contie tonalidad de amino primaria o secundaria (-IMH2 o -NHR donde amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, como p so, se reemplazan uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad a puesto de fórmula (1) por alcanoílo (C1-C10).
Pueden encontrarse ejemplos adicionales de gru plazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de ot rofármacos en las referencias que se han mencionado anteriorme Además, algunos compuestos de fórmula (1) pueden a ismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (1 ). (iii) cuando el compuesto de fórmula (1) contiene no terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR1R2 -» R2); (iv) cuando el compuesto de fórmula (1) contiene no secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 - -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula (1) contiene lo, un derivado de fenol del mismo (-Ph - -PhOH); y (vi) cuando el compuesto de fórmula (1) contiene a, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH2? COO Los compuestos de fórmula (1) en los que R1 y R2 son d den existir como estereoisómeros. Cuando los isómeros estructu rconvertibles por un protector de baja energía, puede darse iso omérico ("tautomerismo"). Este puede tomar la forma de tautome ón en compuestos de fórmula (1) que contienen, por ejemplo, 10, ceto u oxima, o el llamado tautomerismo de valencia en co clas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales d cidos o bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ctato o /-lisina, o racémico, por ejemplo, c/ artrato o d/-arginina.
Las técnicas convencionales para la preparación/aisla tiómeros individuales incluye la síntesis quiral de un amente puro adecuado o la resolución del racemato (o el race sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quir ión (HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémic erse reaccionar con un compuesto activo ópticamente adecú plo, un alcohol o, en el caso en el que el compuesto de fór iene un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tart letilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separ atografía y/o cristalización fraccionada y uno o stereoisómeros convertidos en el enantiómero o los enantiómer ámente dietilamina al 0.1 %. La concentración del eluato pr cla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden separ icas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Elie va York, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos picamente farmacéuticamente aceptables de fórmula (1) en los q átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número una masa atómica o número másico diferente de la masa ató ero másico que predomina en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para incluir ipuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales co de carbono, tales como 11C, 13C y 14C, de nitrógeno, tales como 1 leño, tales como 150, 170 y de azufre, tal como 35S. ltado mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, necesid ficación de semivida o reducidas aumentadas in vivo y por lo tant erirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tal 150 y 13N, pueden ser útiles en estudios de Tomografía por E itrones (PET) para examinar el estado de ocupación del rec rato.
Los compuestos de fórmula (1 ) marcados isotópi den prepararse generalmente mediante técnicas conve cidas por los especialistas en la técnica o mediante proced logos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntas tivos marcados isotópicamente apropiados en lugar del rea cado previamente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerd mción incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalizació gonismo del receptor muscarínico pueden producir beneficio, en p nfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias.
Los compuestos de la invención concebidos para acéutico pueden administrarse como productos cristalinos o en obtenerse, por ejemplo, como cargas sólidas, polvos o pelíc edimientos tales como precipitación, cristalización, Itofilización, pulverización o secado por evaporación. Para este fin puede u do por microondas o radiofrecuencia.
Pueden administrarse solos o en combinación con uno puestos adicionales de la invención o en combinación con un acos (o como cualquier combinación de los mismos). Gener án administrarse como una formulación junto con uno o más ex acéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa mento para describir cualquier ingrediente distinto al comp puestos) de la invención. La elección del excipiente dependerá Los compuestos de la invención pueden administrars . La administración oral puede implicar la deglución, de maner puesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede empl inistración bucal o sublingual mediante la cual el compues etamente en la corriente sanguínea a través de la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral utaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que iculas, líquidos o polvos, pastillas (que incluyen líquido cargado) ti y nano partículas, geles, solución sólida, liposomas, películas sóles y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, so ibes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como rel sulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ia, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite a ino o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspens a de dosificación, más típicamente del 5% en peso al 60% en p a de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos gene ienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen lato sódico, carboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa d carmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil losa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida por alquilo dón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalm regante comprenderá del 1 % en peso al 25% en peso, de prefer en peso al 20% en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se usan generalmente para pro idades cohesivas a la formulación del comprimido. Los agl uados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, a tilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, elatinizado, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metil celul primidos también pueden contener diluyentes, tales como en peso del comprimido.
Los comprimidos generalmente también contienen lu como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato aril fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con laur odio. Los lubricantes generalmente comprenden del 0.25% en en peso, de preferencia del 0.5% en peso al 3% en peso del com Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, co tes saborizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sa Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproxima % del fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproxima 0% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en imadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamen peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregant imadamente el 0.25% en peso a aproximadamente el 10% en cante. age Forms: Tablets, Vol. 1 , por H. Lieberman y Lachman (Marcel a York, 1980).
Las películas orales consumibles para uso en hu rinario, son típicamente formas de dosificación de película fin bles en agua o hinchables en agua que puede disolverse rápida muco adhesivas y típicamente comprenden un compuesto de fór polímero formador de película, un aglutinante, un disolv ectante, un plastificante, un estabilizador o emulsionante, un ificante de la viscosidad y un disolvente. Algunos component ulación pueden realizar más de una función.
El compuesto de fórmula (1) puede ser soluble o ins a. Un compuesto soluble en agua típicamente comprende del 1% 0% en peso, más típicamente del 20% en peso al 50% en pes tos. Los compuestos menos solubles pueden comprender un porción de la composición, típicamente hasta el 80% en pes a, agentes refrigerantes, co-disolventes (incluyendo aceites), em tes formadores de volumen, agentes antiespumantes, tensioa tes enmascaradores del sabor.
Las películas de acuerdo con la invención se menté mediante el secado por evaporación de finas películas biertas en un soporte o papel de refuerzo despegable. Est arse en un horno o túnel de secado, típicamente un sec brimiento combinado o mediante liofilización o al vacío.
Las formulaciones sólidas para la administración oral ularse para liberarse de manera inmediata y/o modifica ulaciones de liberación modificada incluyen liberación re ngada, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
En la Patente de Estados Unidos N°. 6,106,864 se d ulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósit ción. Se han encontrado detalles de otras tecnologías de li -uretral, intra-esternal, intra-craneal, intra-muscular y subcutá ositivos adecuados para la administración parenteral inclu cciones de aguja (incluyendo microaguja), inyecciones sin icas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente s sas que pueden contener excipientes tales como sales, hid ono y agentes tamponantes (de preferencia a un pH de 3 a 9), p as aplicaciones, puede formularse más adecuadamente co ción no acuosa estéril o como una forma seca para usar junt culo adecuado tal como agua sin pirógenos estéril.
La preparación de las formulaciones parenterales en co ¡riles, por ejemplo, por liofilización, puede lograrse fácilmente licas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los esp a técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (1) usad la administración como un depósito implantado que propor ación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de ulaciones incluyen endoprótesis recubiertas de fármaco y microes o poli (c//-láctico-coglicólico) (PGLA).
Los compuestos de la invención también pueden admi ía tópica en la piel o mucosas, es decir, por vía dérmica o trans formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hi nes, soluciones, cremas, pomadas, polvos de uso externo, rnas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponja as y micro-emulsiones. También pueden usarse liposomas. Los v os incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, ea, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol.
Pueden incorporarse potenciadores de penetración, vé plo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (Octubre Otros medios de administración tópica incluyen el s s, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa partícula del componente mezclado, por ejemplo, mezcla lípidos, tales como fosfatidil colina) de un inhalador en polvo sec pulverización en aerosol de un envase, bomba, pulverizador, at preferencia un atomizador que usa electro hidrodinámica para niebla fina), o nebulizador presurizado, con o sin el uso de un pr uado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 afluoropropano. Para el uso intranasal, el polvo puede compr te bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclodextrina.
El envase, bomba, pulverizador, atomizador o ne urizado contiene una solución o suspensión del compu puestos) de la invención que comprende, por ejemplo, etano so, o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubili ación prolongada del compuesto activo, un propulsor (o pro o disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, de gelatina o ÍI metil celulosa), blísteres y cartuchos para usar en un inh lador pueden formularse para contener una mezcla de p puesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como l dón y un modificador del rendimiento tal como /-leucina, m arato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en fo ohidrato de preferencia lo último. Otros excipientes adecuados rano, glucosa, maltosa, sorbitol, xílitol, fructosa, sacarosa y tetrah Una formulación de solución adecuada para usar izador usando electro hidrodinámica para producir una fina niebl ener de 1 g a 20 mg del compuesto de la invención por actua men de actuación puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulad e comprender un compuesto de fórmula (1 ), propilenglicol, agu ol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden u r de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. ada.
En el caso de inhaladores y aerosoles para polvo seco, la u sificación se determina mediante una cápsula, blister o ados o mediante un sistema que utiliza una cámara de dosific ada gravimétricamente. Las unidades de acuerdo con la invenci n típicamente para administrar una dosis o "descarga" de medid e de 1 a 5000 µg del (aquí nombre del compuesto) o una s La dosis diaria total que puede administrarse en una sola dosis o ente, como dosis divididas a lo largo del día estará típicamente o de 1 µg a 20 µg Los compuestos de fórmula (1 ) son particularmente adec a administración por inhalación, en particular usando un inhalado eco.
Los compuestos de la invención pueden administrarse p vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario o enenr ensión o solución micronizada en solución estéril salina isotónica tado. Otras formulaciones adecuadas para la administración tiva incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo el absorbente, colágeno) y no biodegradable (por ejemplo, as, lentes y sistemas de partículas o vesiculares, tales como nio omas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido poliacrílico inílico, ácido hialurónico reticulado, un polímero celulósico, por xipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metil celulosa, o un ropolisacárido, por ejemplo, goma gelana, junto con un conserv o cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también inistrarse mediante iontoforesis.
Las formulaciones para la administración ocular/auditiva ularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las form beración modificada incluyen liberación retardada, prolongada, po rolada, dirigida y programada. dministración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión com sión. Como alternativa para la complejación directa con el fárr dextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir c culo, diluyente, o solubilizante. Las ciclodextrinas más com as para estos propósitos son alfa, beta y gamma, ejemplos de la en encontrarse en las solicitudes de Patente Internacional 1 172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Puesto que puede ser deseable administrar una combin ompuestos activos, por ejemplo, para el propósito del tratamient rmedad o estado en particular, está dentro del ámbito de la ción que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos un es contiene un compuesto de acuerdo con la invención, binarse convenientemente en forma de un kit adecuado par inistración de las composiciones.
Por lo tanto el kit de la invención comprende dos la administración de las composiciones por separado a d rvalos de dosificación, o para la valoración de las composici arado una frente la otra. Para ayudar al cumplimiento, el kit co ámente instrucciones para la administración y puede proporcion enominado recordatorio.
Para la administración a pacientes humanos, la dosis di os compuestos de la invención está típicamente en el intervalo a 5,000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administra plo, una dosis diaria intravenosa puede necesitar únicamente a 40 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis indivi idas y puede, a criterio del médico, estar dentro del intervalo típ ste documento.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano m e un peso de aproximadamente de 65 kg a 70 kg. El médico se (mente de determinar las dosis para sujetos cuyo peso esté dentr n resultado final terapéutico deseado tal como el tratamiento de enfermedades patofisiológicamente relevantes que incluyen, ación (i) broncoconstricción, (ii) inflamación (iii) alergia (iv) destru os, (v) signos y síntomas tales como disnea, tos.
El segundo y más agentes terapéuticos adicionales pu bién un compuesto de fórmula (1), o sales farmacéuticamente ac los mismos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de puestos o sales, o uno o más agonistas de ß2 conocidos en la típicamente, el segundo y más agentes terapéuticos se selecció clase diferente de agentes terapéuticos.
Como se usa en este documento, los términ inistración", "co-administrado" y "en combinación con" referen puestos de fórmula (1) y uno o más del resto de agentes tera ende significar, y se refiere a e incluye lo siguiente: • la administración simultánea de dicha combina icación que el paciente toma sustancialmente al mismo tiempo dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tie paciente. • la administración secuencial de dicha combinac puesto (o compuestos) de fórmula (1 ) y agente (o agentes) terapé aciente que necesita el tratamiento, cuando dichos compone uían separados del resto en distintas formas de dosificación nte toma en veces consecutivas con un intervalo de tiempo sig cada administración, por lo que dichos componentes se ncialmente a tiempos diferentes en dicho paciente; y • la administración secuencial de dicha combina puesto (o compuestos) de fórmula (1) y agente (o agentes) terap aciente que necesita el tratamiento, cuando dichos compone ulan juntos en una forma de dosificación única que libera ponentes de una manera controlada por lo que se administran de limitan a: (a) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista ína activadora (FLAP) de 5-lipoxigenasa; (b) antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo anta B4, LTC4, LTD4 y LTE4; (c) antagonista receptor de histamina incluyendo anta H3; (d) agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agoni noceptor OM y ct2 para uso descongestionante; (e) inhibidores de PDE, por ejemplo, inhibidores de PDE E5; (f) agonistas del receptor Beta 2; (g) antagonistas del receptor muscarínico M3 o olinérgicos; (h) Teofilina; matorias endógenas; (o) agentes del factor de necrosis antitumoral (anti-TNF-c (p) inhibidores de la adhesión molecular incluyendo anta LA-4; (q) antagonistas del receptor quinina-Bi y B2; (r) agentes inmunosupresores, incluyendo inhibidores d E y ciclosporina; (s) inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP); (t) antagonistas de! receptor de taquiquinina ??, NK2, y (u) inhibidores de proteasas tales como inhibidores de el (v) agonistas del receptor de adenosina A2a y antago I (w) inhibidores de uroquinasa , (x) compuestos que actúan en los receptores de dopami o agonistas de D2; (ce) antibióticos y agentes antivirales eficaces f oorganismos que pueden colonizar el tracto respiratorio; (dd) inhibidores de HDAC; (ee) antagonistas de CXCR2; (ff) antagonistas de integrina; (gg) quimioquinas; (hh) bloqueantes del canal de sodio epitelial (E idores del canal de sodio epitelial (ENaC); (ii) agonistas de P2Y2 y otros agonistas de recep leótidos; (jj) inhibidores de tromboxano; (kk) inhibidores de la síntesis de PGD2 y receptores PG 2/CRTH2); (II) niacina y (mm) factores de adhesión incluyendo VLAM, ICAM y E ? quinasa MAP p38 o quinasa syk; o - antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo anta TB4, LTC4| LTD4 y LTE4.
De acuerdo con la presente invención, es más pref binación de los compuestos de fórmula (1) con: - glucocorticosteroides, en particular glucocortico lados que reducen los efectos secundarios sistémicos, in nisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona, acetonida, dipr beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, cícle ato de mometasona, o - antagonistas del receptor muscarínico M3 o olinérgicos incluyendo en particular sales de ipratropio, concr uro, sales de tiotropio, concretamente bromuro, sales de retamente bromuro, perencepina y telencepina Debe apreciarse que todas las referencias de este do los mismos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables d puestos o sales, para usar en el tratamiento de enfermedades, tr fecciones en las que están implicados el receptor ß2 y/o re carínicos. Más específicamente, la presente invención también mpuestos de fórmula (1), o sales farmacéuticamente aceptabl mos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos comp S , para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y af ccionados del grupo constituido por: • asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en a que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido ica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica, me asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma i sada por alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca cau ores medioambientales, asma esencial de causa desconoci rente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematos matorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en parti rmedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria qu mbro seleccionado del grupo constituido por neumonía eo ica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC qu quitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asoc C, EPOC que se caracteriza por la obstrucción irreversible, prog vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en RA), empeoramiento de las vías respiratorias consiguiente a otr fármacos y enfermedad de las vías respiratorias que está asoc rtensión pulmonar; • bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogé icular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo const nquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araq nquitis catarral, bronquitis seudomembranosa, bronquitis seca, ática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilo al uso de compuestos de fórmula (1), o sales farmacéutica bles de los mismos y/o solvatos farmacéuticamente aceptabl compuestos o sales, para la fabricación de un fármaco que tie ad agonista de ß2 y una actividad antagonista de M3. En partícul tes inventores se refieren al uso de compuestos de fórmula (1 ), o éuticamente aceptables del mismo y/o solvatos farmacéutica bles de dichos compuestos o sales, para la fabricación de un fá el tratamiento de enfermedades y/o patologías que implic ores ß2 y muscarínicos, en particular las enfermedades y/o afec radas anteriormente.
Como consecuencia, la presente invención proporció imiento particularmente interesante para tratar a un ma ndo un ser humano, con una cantidad eficaz de un compue a (1), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y/o s éuticamente aceptables de dichos compuestos o sales. stos de fórmula (1 ): Figura Figura 1 : Patrón de PXRD del Ejemplo 2a Protocolos Para todos los ejemplos que se indican a continuació las siguientes condiciones experimentales: Procedimiento de difracción de rayos X de polvo (PXRD) El patrón de difracción de rayos X de polvo se determinó u ctómetro de rayos X de polvo D4 Bruker-AXS Ltd. ajustado c or de muestra automático, un goniómetro theta-theta, de ranu ncia de haz automática y un detector PSD Vantec-1. La muest para el análisis montándola en un soporte para muestras de obl Preparaciones Preparación 1 (2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida Se disolvió ácido (2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fe paración 36, 4.87 g, 20.8 mmol) en diclorometano (150 mi) y se a porción carbonildiimidazol (3.37 g, 20.8 mmol). Después de agita ora a temperatura ambiente, se añadió amoniaco 0.880 (21 tinuó la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. mica se separó, se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre s jnesio, se filtró y el disolvente se retiró al vacío, formándose el co Preparación 2 (RVCiclohexil(fenini H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetanol Se disolvió (2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilac paración 1 , 4.497 g, 19.27 mmol) en /V,/V-dimetilformamida dim i). Después de agitar a 90°C durante 2 horas el disolvente se y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (100 mi), d e de color amarillo. Se añadió hidrato de hidracina (1.11 mi, 22. ido de ácido acético glacial (90 mi). Después de agitar a 90°C d s el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre ac (250 mi) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico ( (m, 2H), 8.00 (s, 1 H) ppm.
Exceso enantiomérico: 99.3%, calculado usando una alpak AS-H (250 x 4.6 mm) eluyendo con heptano al 79% ropílico al 31% a un caudal de 1 ml/min. Tiempo de rete ntiómero (R) deseado 13.61 min, tiempo de retención del enantió eseado 1 1.31 min (identificado a partir de un racemato).
Preparación 3 4-tf34(R iclohexM etil)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo heptano (1 :4 a 1 :1 , en volumen), formando el compuesto del a de una espuma de color blanco, con un rendimiento del 51 tiene el 10% de otro regioisómero de triazol).
EMBR: IQPA IEN m/z 487 [M+H+MeOH]+ 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d = 1.05-1.36 (m, 9H) 1.47-1.75 (m, 5H), 2.09 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 2.72 (mf 2H), 4.08 (m, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.30 (s, 1 H) ppm.
Como alternativa, el compuesto del título se preparó de el siguiente procedimiento: Se disolvió (R)-ciclohexil(fenil)1 H-1 ,2t4-triazol-3-i paración 2, 3.0 g, 1 1.7 mmol) en acetona (60 mi) y se a mometil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (3.24 g, 11.7 mmol) arbonato de cesio (7.60 g, 23.3 mmol). Después de agitar a 70° ras, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agit oras más. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se repa ndimiento del 64%, 3.4 g.
EMBR: IQPA IEN m/z 487 [M+H+MeOHf 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d = 1.05-1.36 (m, 9H), 1.47-1.75 (m, 5H), 2.09 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 272 (m, 2H), 4.08 (m, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.30 (s, 1 H) ppm.
Preparación 4 (R)-ciclohexil(fenil)f1-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-1 ,2t4-triazol- Se disolvió 4-({3-[(R)-ciclohexil(hidroxi)fenilmetil]-1 H-1 ,2, isómero de triazol).
EMBR: IQPA IEN m/z 377 [M+Naf 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d = 1.04-1.36 (m, 9 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 3H), 2.00 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 2.58 (m, 2H), 4.06 (d, 2H), 7.17 (m, 1 H)t 7.25 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 .
Como alternativa, el compuesto del título se preparó de el siguiente procedimiento: Se disolvió 4-({3-[(R)-ciclohexil(hidroxi)fenilmetil]-1 H-1 ,2, etil)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (Preparación 3a, 2.0 ?) en dioxano (11 mi) y se agitó vigorosamente para cons bilización. Después, se añadió HCI 4M en dioxano (5.54 mi, 22. pués de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, el disol al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (50 m ción acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 mi). La fase org Preparación 5 {9 4-((3 (R)-ciclohexil^ Se disolvieron (R)-ciclohexil(fenil)[1-(piperidin-4-ilmetil)- 0l-3-il]metanol (Preparación 4, 2.00 g, 5.64 mmol) ononil)imidodicarbonato de di-íerc-butilo (documento US 041671 .64 mmol) en acetonitrilo (60 ml) y se añadió trietilamina (2.35 ol). Después de agitar a 50°C durante 18 horas, el disolvente se o y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel endo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98:2:0.2, en v Preparación 6 (R)-(1-(f1-(9-aminononil)piperidin-4-il1metil)-1 clohexiQfenilmetanol Se disolvió {9-[4-({3-[(R)-ciclohexil(hidroxi)fenilmetil]-1 ol-1-il}metil)piperidin-1-il]nonil}imidodicarbonato de di- paración 5, 2.6 g, 3.7 mmol) en diclorometano (15 mi) y se añadi idrógeno en éter dietílico (2 M, 15 mi, 30 mmol). Después de peratura ambiente durante 5 horas, el disolvente se retiró al úo se repartió entre diclorometano (200 mi) y una solución rada de bicarbonato sódico (200 mi). La fase orgánica se separó, e sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. E 'ppm.
Preparación 7 8-(benziloxi)-5 M R)-1^ ^ hexi (hidroxi)fenilmetin-1H-1 t2,4>triazol-1-il>metinpiperidin-1- Se combinaron (R)-(1-{[1-{9-aminononil)piperidin-4-il] 4-triazol-3-il)(ciclohexil)fenilmetanol (Preparación 6, 350 mg, 0.70 ciloxi)-5-[(1 R)-2-bromp-1-{[terc-b^ umento WO200509286, 345 mg, 0.706 mmol) e hidrogenoc tiene el 10% de otro regioisómero de triazol).
EMBR: IQPA IEN m/z 904 [M+Hf 1H RMN (400 MHz, METANOL-c4) d = 0.07 (s, 3H), 0.3 (s, 9H), 1.37-1.49 (m, 4H), 1.52-1.63 (m, 18H), 1.76 (m, 6H), , 2.20 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.41-7.70 (m, 8H), , 7.86 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.74 (d, 1H) ppm.
Preparación 8 5-[(1R 1-([terc-butil(dimetil)silinoxil-2-((9-f4-((3-KR)- exil(hidroxi)fenilmetil1-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piperidin-1-nillamino)etin-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona a través de arbocel® y el disolvente se retiró al vacío. El re icó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluye rometano:metanol:amoniaco 880 (de 97.5:2.5:0.25 a 90: 1 en), formando el compuesto del título en forma de un cristal, imiento del 87%, 180 mg.
EMBR: IQPA IEN m/z 813 [M+Hf 1H RMN (400 MHz, METANOL-d ) d = 0.00 (s, 3H), 0.30 (s, 9H), 1.45-1.94 (m, 28H), 2.21 (m, 3H), 2.58 (m, 3H), 2.85 (m, 1 H), 3.17 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 5.42 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.32 -7.48 (m, 4H), 7.78 (m, 2H), 8.52 (s, 1 H), 8.65 (d, 1 H) ppm.
Preparación 9 2-(2-[4-(2-Hidroxi-etil)-fenil-vinil)-isoindolo-1 ,3-diona .0 rometano y acetato de etilo y se filtró a través de gel de sílice. oncentró al vacío, dando el compuesto del título, 24 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 2.81-2.84 (t, 2H), 3.8 7.23-7.26 (d, 2H), 7.32-7.36 (d, 1 H), 7.40-7.43 (d, 2H), 7.61-7.64 -7.78 (d, 2H), 7.86-7.88 (d, 2H) ppm.
Preparación 10 2-(2-[4-(2-Hidroxi-etil)-fenin-etin-isoindolo-1 ,3-diona A una solución agitada de 2-{2-[4-(2-hidroxi-etil)-fe dolo-1 ,3-diona (Preparación 9, 10 g) en etanol y acetato de etilo ada uno) se le añadió hidróxido de paladio sobre carbono al 30% al vacio, dando el compuesto del titulo en forma de un sólido quecino, 9.11 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 2.80-2.83 (t, 2H), 2.92 3.82-3.86 (t, 2H), 3.87-3.96 (t, 2H), 7.14-7.22 (2x d, 4H), 7.70- 7.82-7.84 (dd, 2H) ppm.
Como alternativa, el compuesto del titulo puede prepa rdo con el siguiente procedimiento: Se disolvió 2-{2-[4-{2-hidroxi-etil)fenil]-vinil}-isoindolo-1 paración 9, 62.0 g, 21 .37 mmol) en acetato de etilo (1200 mi). ñadió cloruro de tris(trifenilfosfina) rodio, (12.7 g, 13.7 mmol) y l idrogenó a 137.87 kPa (20 psi) a temperatura ambiente durante eacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió e tilo (1000 mi) y se pasó a través de una capa de gel de sílice acetato de etilo. El disolvente se retiró al vacío, produciendo un r pardo claro que se recristalizó en acetato de etilo.heptano Preparación 11 2-(2-[4-(2-Bromo-etil)-fenil1-etil)HSoindolo-1 ,3-diona Se calentó a reflujo una solución de 2-{2-[4-(2-hidroxi-e isoindolo-1 ,3-diona (Preparación 10, 22.37 g) y tribromuro de fósf n tolueno (500 mi) durante 4 horas. La mezcla se dejó eratura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se adosamente con bisulfito sódico/bicarbonato sódico (1 :1 ) en ag La fase orgánica se separó y se lavó con más bisulfito sódico/bic co (1 :1 ) en agua (100 mi), se secó sobre sulfato sódico y se con o. El sólido resultante (24.26 g) se trituró con heptano:terc-butil mi; 9:1 , en volumen), dando el compuesto del título en forma de Preparación 12 2 2-(4-(2 4-((3 (R)-ciclohexil(hidroxi)fenilmetil1-1 H-1 ,2. metil)piperidin-1~iHetil>fenil)etil1-1 H-isoindolo- ,3(2H)-diona Se disolvieron ciclohexil-fenil-(1-piperidin-4-il ,4]triazol-3-il)-metanol (Preparación 4, 8.2 g, 2.98 mmol), 2-{2-{4-( -fenil]-etil}-isoindolo-1 ,3-diona (Preparación 1 1 , 7.56 g, 21.1 ¡lamina (13.3 mi, 95.9 mmol) en acetonitrilo (100 mi). Después d C durante 48 horas, el disolvente se retiró al vacío y el residuo s e diclorometano (200 mi) y agua (200 mi). La fase orgánica se s ó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró al 2.52 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 4H), 3.86 (t, 2H), 4.08 -7.17 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.78 (m, 4H), 8.32 (s, 1 Como alternativa, el compuesto del título puede prepa rdo con el siguiente procedimiento: Se disolvieron ciclohexil-fenil-(1-p¡peridin-4-ilr ,4]triazol-3-il)-metanol (Preparación 4, 0.40 g, 1.13 mmol), 2 o-etil)-fenil]-etil}-isoindolo-1 (3-diona (Preparación 1 , 0.404 g, 1.1 sopropiletilamina (0.59 mi, 3.38 mmol) en metil etil cetona (8 mi). gitar a 90°C durante 24 horas, la reacción se dejó enfriar lenta peratura ambiente. Se produjo la cristalización y el sólido resul jió por filtración y se secó al vacío, produciendo el compuesto orma de un sólido de color crema, con un rendimiento del 74%, 0.
EMBR: IQPA IEN m/z 632 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, META OL-d4) d = 1.13 (m, 3H), 5H), 1.43 (m, 1 H), 1.50-1.74 (m, 5H), 1.94 (m, 1 H), 2.03 (m, 2H), durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 50°C y se añ idad de acetonitrilo (80 mi). A esta mezcla se le añadió ciclohexil ridin-4-ilmetil-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-metanol (Preparación 4, 15.87 i) y diisopropiletilamina (9:79 mi, 56.24 mmol) y el calentam inuó durante 6 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambi ió agua (160 mi) y la suspensión resultante se agitó durante una eratura ambiente. El sólido se recogió por filtración y se l onitrilo (5 x 20 mi), después se secó al vacío a 45°C durante uciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color p endimiento del 68%, 20.9 g.
EMBR: IQPA IEN m/z 632 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, METANOL-c/4) d = 1.13 (m, 3H), 1 5H), 1.43 (m, 1 H), 1.50-1.74 (m, 5H), 1.94 (m, 1 H), 2.03 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 4H), 3.86 (t, 2H), 4.08 -7.17 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.78 (m, 4H), 8.32 (s, 1 Preparación 13 (RH1 (1-(2 4-(2-aminoetil)fen^ l-3-il)(ciclohexil)fenilmetanol Se suspendió 2-[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-ciclohexil[(hidroxi)fe ^^-triazol-l-i^meti piperidin-l-illeti^feni etill-l H-isoindolo-1 ,3(2 paración 12, 3.4 g, 5.38 mmol) en etanol (20 mi) y se añadió mon idrazina (2.61 mi, 53.8 mi). Después de agitar a reflujo durante 2 ión se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se rec ción y se lavó con etanol (200 mi). El filtrado se concentró ando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanc imiento 81 %, 2.57 g.
Preparación 14 8-(benciloxi 5-rf 1 R¾-1 -irte ¾?-butilf dimetins¡linox¡ 2-f í2-f 4- (R)-ciclohexil(hidroxi)feni^ El compuesto del título se preparó a partir de (R)-{1-[(1 noetil)fenil]etil}piperidin-4-il)metil]-1 H- ,2,4-triazol-3- lohexil)fenilmetanol (Preparación 13, 2.57 g, 5.12 mmol) y 8-(ben )-2-bromo-1-{[/erc-butil(dime (do 2005/09286, 2.50 g, 5.12 mmol) usando el mismo procedimient descrito en la preparación 7, dando un sólido de color blanco Preparación 15 hexil(hidroxi)fen¡lmetil1-1 H-1 ,^ il)fenil)etil1aminoletin-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó a partir de 8-{be )-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-{[2-(4-[4-({3-[(R)- hexi!(h¡droxi)fenilmetil]-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il}metil)pip il}fenil)etil]amino}etil]quinolin-2(1 H)-ona (Preparación 14, 2.30 ol) usando el mismo procedimiento que se ha descrito en la prepa do un sólido de color amarillo con un rendimiento del 91 %, 2.10 g.
Preparación 16 1 -(pirrolidin- -ilmetil)-1 H-1 ,2,4-triazol Se disolvieron triazol (10 g, 144.8 mmol) y pirrolidina .O mmol) en etanol (60 mi) y se añadió formaldehído (solución a , 12.9 mi, 159.0 mmol). Después de agitar a reflujo durante 4 ción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 18 h lvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre dicloromet y agua (80 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con más iclorometano (80 mi). Las fases orgánicas combinadas se lav uera (100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtr lvente se retiró al vacío, formando el compuesto del título en for Preparación 17 CiclQhexil(fenilH1 pirrolidin>1-ilmetin-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il1 Se disolvió 1-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-1 ,2,4-triazol (Pre 12.0 g, 78.84 mmol) en tetrahidrofurano (120 mi) y la solución se . Después, se añadió gota a gota n-Butil litio (2.5 M en hexanos, mmol) durante 30 min. Después de calentar a temperatura ambi r durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añ ota una solución de ciclohexil(fenil)metanona (16.3 g, 867 m hidrofurano (30 mi). Después de calentar a temperatura ambient , se añadió agua (100 mi) y el disolvente se retiró al vacío. El re rtió con acetato de etilo (200 mi), y la fase acuosa se separó y s Preparación 18 Ciclohexil(fenil)1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetanol Se disolvió ciclohexil(fenil)[1-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-1 ,2 metanol (Preparación 17, 27.28 g, 80.12 mmol) en etanol (400 dió en porciones borohidruro sódico (3.03 g, 80.1 mmol). De ar a reflujo durante 3 horas, la reacción se dejó enfriar a te iente durante 8 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo s cromatografía en columna sobre gel de sílice eluye tano.acetato de etilo (de 3:1 a 0:1 , en volumen), formando el c título en forma de una espuma de color blanco, con un rendim Preparación 19 4-(f3 Ciclohexil(hidroxi)fenilmetin-1 H-1 ,2.4-tria2Ql-1- til)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo El compuesto del título se preparó a partir de ciclohexil(f -triazol-3-ilmetanol (Preparación 18, 500 mg, 1.94 mmol mometil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (649 mg, 2.3 do el mismo procedimiento que se ha descrito en la preparación ceite transparente con un rendimiento del 47%, 415 mg.
EMBR: IQPA IEN m/z 381 [M+Hf 1H RMN (400 MHz, METANOL-c/4) d Preparación 20 Ciclohexil(fenil)[1-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-1 ,2t4-triazol-3-in El compuesto del título se preparó a partir d hexil(hidroxi)fenilmetil]-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il}metil)piperidina-1-carb ferc-butilo (Preparación 19, 450 mg, 0.990 mmol) usando e edimiento que el descrito en la preparación 4, dando un aceite sparente con un rendimiento del 91 %, 320 mg.
EMBR: IQPA IEN m/z 378 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, METANOL-d) d = 1.04-1 .35 (m, ! (m, 2H), 1.59-1.75 (m, 3H), 2.03 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 2.5 (m, Preparación 21 (9 4-((3 ciclohexil(hidroxi)fenilmetill-1 H-1 ,2,4-tri ridin-1-illnonillimidodicarbonato de di-terc-butilo El compuesto del título se preparó a partir de ciclohexil ridin-4-ilmetil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]metanol (Preparación 20, 3 6 mmol) y (9-bromononil)imidodicarbonato de di-ferc-butilo (do 4167167, 357 mg, 0.846 mmol) usando el mismo procedimiento q rito en la preparación 5, dando una espuma de color blanco imiento del 61 %, 360 mg.
EMBR: IQPA IEN m/z 696 [M+H]+ Preparación 22 (1-{f1-(9-aminononil)piperidin-4-inm iclohexil)fenilmetanol El compuesto del título se preparó a partir de ohexil(hidroxi)fenilmetil]-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il}metil)piperidin-1- nil}imidodicarbonato de di-terc-butilo (Preparación 21 , 360 mg, 0. ndo el mismo procedimiento que se ha descrito en la preparación ceite de color transparente con un rendimiento del 90%, 230 mg.
EMBR: IQPA m/z 496 [ +H]+ 1H RMN (400 MHz, METANOL-c 4) d = 1.12 (m, 4H), Preparación 23 8-f benzilox¡V5-rn RV1 -f rfe/¾?-butil(d¡met¡ns¡linoxiV2-tf 9 4 ohexil(hidroxi)fenilmetin-1 ^ o)etinquinolin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó a partir de nononil)piperidin-4-il]metil}-1 H-^ paración 22, 150 mg, 0.303 mg) y 8-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo l(dimetil)silil]oxi}etil]quinolin-2(1 H)-ona (documento WO05/09286, 3 mmol) usando el mismo procedimiento que se ha descri aración 7, dando un aceite transparente con un rendimiento del Preparación 24 5 (1 R)-1 ^erc-butil(dirnetinsilit1oxi -2-»9-r4- 3- hexil(hidrQxi)fenilmetin-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il>metil)piperidin-1-nii)amino)etil1-8-hidroxiquinolin-2( 1 l-Q-ona El compuesto del título se preparó a partir de 8-(ben -1-{[terc-butil(dimetil) )-ona (Preparación 23, 60 mg, 0.066 mmol) usando el edimiento que se ha descrito en la preparación 8, dando u parente con un rendimiento del 70%, 38 mg.
Preparación 25 4-({3-hidroxi(difeniDmetin-1 H-1 ,2,4-triazo -il)metil)piperi oxilato de bencilo Se disolvió 4-(bromometil)piperidina-1-carboxi1ato de b mmol) en dimetilformamida (40 mi) y se añadió difenil-(1 H-[1 ,2, metanol (Tetrahedron: Asymmetry, 8(9), 1491-1500; 1997; 3.35 l) seguido de carbonato potásico (3.69 g, 26.7 mmol). Después °C durante 18 horas, el disolvente se retiró al vacío y el re rtió entre acetato de etilo (150 mi) y agua (150 mi). La fase org Preparación 26 Difenil[1-(piperidin-4-ilme¾il)-1 H-1 ,2,4 riazol-3-il1metanol Se disolvió 4-({3-[hidroxi(difenil)metil]-1 H-1 ,2,4-til)piperidina-1-carboxilato de bencilo (Preparación 25, 5.2 g, 16. tanol (300 mi) y formiato amónico (6 g) y se añadió hidróxido d % en peso (base seca) sobre carbón (húmedo)] (1 g). Después flujo durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a tem iente y se filtró a través de arbocel®. El disolvente se retiró al v úo se repartió entre diclorometano (500 mi) y agua (500 mi). sa se separó y después se basificó con una solución acuosa de Preparación 27 (9-f4-q3-[hidroxi(difenil)metill-1 H-1.2.4- Dimidodicarbonato de di-terc-butilo El compuesto del título se preparó a partir de difenil[1-( ietiO-I H-l (Preparación 26, 2.00 g, 5.740 romononil)imidodicarbonato de di-ferc-butilo (documento US0 g, 5.740 mmol) usando el mismo procedimiento que se ha desc aración 5, dando un aceite transparente con un rendimiento del EMBR: IQPA IEN m/z 691 [M+H]+ Preparación 28 (1-(í1 -(9-aminononil)piperidin-4-inm ifeniDmetanol Se disolvió {9-[4-({3-[hidroxi(difenil)metil]-1 H-1 ,2,4-etil)piperidin-1-il]nonil}imidodicarbonato de di-íerc-butilo (Prepara g, 2.46 mmol) en etanol (30 mi) y se añadió cloruro de hidrógen , 30 mi, 60 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente d s, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repart rometano (200 mi) y una solución acuosa saturada de bicarbona mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de mag Preparación 29 8-(benciloxi)-54n R)-^ oxi(clifenil)metin-1 H- ,2,4-triazol-1-il>metil)pipericlin-1- Se disolvieron (1-{[1-(9-aminononil)piperidin-4-il]metil}-1 ol-3-il)(difenil)metanol (Preparación 28, 71 mg, 1.45 mmol) y 8-(b R)-2-bromo-1 -{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]quinolin-2(1 H)-ona umento WO200509286, 708 mg, 1.45 mmol) en diclorometano (5 ieron dimetilsulfóxido (100 µ?) y diisopropiletilamina (253 µ?). Des r en un recipiente cerrado herméticamente a 95°C durante 48 Preparación 30 5-[(1 R)-1-f[terc-butil(di^ oxi(difeninmet¡n-1H-1 ^^-triazol- -illmetiQpiperidin-l-innonillamino xiquinolin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó a partir de 8-(ben ol-1-il}metil)piperidin-1-il]nonil}amino)etil]quinolin-2(1 H)-ona (Pre 00 mg, 0.056 mmol) usando el mismo procedimiento que se ha preparación 8, dando un cristal de color amarillo con un rendimi Preparación 31 2-[2-(4-(2-f4-((3-rhidroxi(difenil)metin-1 H-1.2,4-triazoM- El compuesto del titulo se preparó a partir de difenil[1-( etil)-1 H-1 ,2,4-tnazol-3-il]metanol (Preparación 26, 778 mg, 2.23 -[4-(2-bromoetil)fenil]etil}-1 H-isoindolo-1 ,3(2H)-diona (Preparación 2.23 mmol) usando el mismo procedimiento que se ha descri aración 12, dando un sólido de color blanco con un rendimiento Preparación 32 (1 (1 2-f4-(2-aminoetil)fenilletil)piperidin-4-il)metilV ol-3-il)(difenil)metanol El compuesto del título se preparó a partir de 2-[2-(4-oxi(difenil)metil]-1 H-1 ,2,4-triazoI-1-il}meti[)piperidin-1 -il]etil}fenil)eti dolo-1 ,3(2H)-diona (Preparación 31 , 1.0 g, 1.59 mmol) usando edimiento que se ha descrito en la preparación 13, dando u loro con un rendimiento del 75%, 790 mg.
EMBR: IEN m/z 497 [M+Hf Preparación 33 8-(benc¡loxi)-5 (1 R)-H[terc-but^ hidrox¡(difenil)metill-1 H- .2,4-triazol-1-il)metil)piperidin-1-ineti))feni o}etil1quinolin-2(1 HVona El compuesto del título se preparó a partir de {1-[(1- oet¡l)fenil]etil}piperidin-4-il)metil]-1 H-1 ,2,4-tria2ol-3-il}(difenil)meta paración 32, 590 mg, 1.2 mmol) y 8-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo (dimetil)silil]oxi}etil]quinolin-2(1 H)-ona (documento WO2005/092 1.19 mmol) usando el mismo procedimiento que se ha descri Preparación 34 5 (1 RV1-fffe/Tg-butil(d¡met¡l¾s¡l¡nóxi>-2-fr2-f4-f2-r4-»3- oxi(difenil)metin-1 H- ^^-triazol-l-iDmetiDpipericlin- - Se disolvieron 8-(benciloxi)-5-[(1 R)-1-{[ferc-butil(dimetil) -(4-{2-[4-({3-[hidroxi(difenil)metil]-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il}metil)piperidi l}fenil)etil]amino}etil]quinolin-2(1 H)-ona (Preparación 33, 740 l), hidróxido de paladio [al 20% en peso (base seca) sobre edo)] (23 mg, 0.164 mmol) y metilciciohexildieno (231 mg, 2.46 , 0.77 (s, 9?), 1.38(mt 2H), 1.60 (m, 2H), 1.92 (m, 1 H), 2.07 (m, 2H), 2.70-2.96 (m, 8H), 3.05 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.14 (m, 1 H), , 6.92 (d, 1 H), 7.08 (m, 4H), 7.15 (m, 1 H), 7.25 (m, 6H), 7.35 (m, H), 8.40 (s, 1 H) ppm.
Preparación 35 2-(4 2-(1.3-dioxo-1.3-dihidro-isoindol-2-il)-etin-fenil etili o metanosulfónico Se enfrió una solución de 2-{2-[4-(2-hidroxi-etil)f dolo-1 ,3-diona (Preparación 10, 21.0 g, 71.25 mmol) en metil e mi) a 0°C. Se añadió trietilamina (14.9 mi, 106.87 mmol) segu eratura ambiente y después se dejó en agitación durante 72 h o se retiró por filtración y se lavó con metil ferc-butil éter (3 x 2 o se secó al vacio a 45°C durante 4 horas, produciendo el comp en forma de un sólido de color pardo claro con un rendimiento 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 2.82 (s, 3H), 2.96-3.02 -3.93 (t, 2H), 4.37-4.40 (t, 2H), 7.13-7.23 (2x d, 4H), 7.70-7.72 ( -7.83 (dd, 2H) ppm.
Preparación 36 Ácido (2R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-acético o clorhídrico acuoso 0.5 M (765 mi, 1 equiv.). La fase orgánica s lavó con ácido clorhídrico acuoso 0.5 M (380 mi, 0.5 equiv.), e sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró al vacío, for puesto del titulo en forma de un sólido de color blanco, 84.5 g.
E BR: IQPA IEN m/z 233 [M-H]" 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d = 0.95-1.14 (m, 4H), 1 1 H), 1.32-1.42 (m, 1 H), 1.49-1.63 (m, 3H), 1.69-1.78 (m, 1 H), 2 1 H), 7.21-7.25 (m, 1 H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H) ppm.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 K1 R)-2-a9-r4-(f3-r(R>-ciclohexil(hidroxi)fenilmetin-1 H-1.2.4-tri ietil)piperidin-1-innonil>am¡no)-1-h¡droxietin-8-hidroxiquinolin ona ol). Después de agitar a 40°C durante 18 horas, el disolvente se o y el residuo se repartió entre diclorometano/metanol (950 ml/ solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (500 mi). nica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalme rometano/metanol (450 ml/50 mi). Las fases orgánicas combi ron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se ío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel endo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (90:10:1 , en v ando el compuesto del título en forma de una espuma de color un rendimiento del 72.3%, 8.12 g.
EMBR: IEN m/z 699 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, METANOL-cf4) d = 1.05-1.77 (m, 2 3H), 2.35 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 5.24 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.15-7.27 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 8.33 (s, H) ppm.
EJEMPLO 1A Sal naftaleno-1,5-disulfonato de 5-f(1R)-2-((9-í4-(f3-í(R)-ciclohexil(hidrox0fenilmetil]-1 H-1 ,2t4-triazol-1 -il)metil)piperidi il1nonil>amino)-1-hidroxietil1-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona Se disolvió 5-[(1 R)-2-({9-[4-({3-[(R)-ciclohexil(hidroxi)fe ,2,4-triazol-1-il}metil)piperidin-1-il]nonil}amino)-1-hid xiquinolin-2(1 H)-ona (Ejemplo 1 , 2.0 g, 2.86 mmol) en metanol ( ñadió gota a gota una solución ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico (8 mmol) en agua (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura a nte una noche. El sólido resultante se retiró por filtración y se 6.95 (d, 1 ?), 7.13 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.56 (m, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 8.42 (s, 1H), 8.89 (d, 2H) ppm.
EJEMPLO 2 m-2 r2-(4-f2-r4-((3-í(R)-ciclohexil(hidroxi)fenilmet¡n-1H-1.2.4 1-il>metinpiperidin-1-inetil fenil)etinaminoM-hidroxietill-8 hidroxiquinolin-2(1 l-Q-ona El compuesto del titulo se preparó a partir de 5-[(1 R) l(dimetil)s¡lil]oxi^2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-ciclohexil(hidroxi)fenilmetil]^ 4-triazol-1-il}metil)piperidin-1-il]etil}fenil)etil]amino}etil]-8-hidroxiqui )-ona (Preparación 15, 2.30 g, 2.81 mmol) usando el EJEMPLO 2A Sal nafta leno-1,5-disulfonato de 5-rí1R)-2^r2-(4- 2-í4-(f3-ríR>- lohextl(hidroxi)fenilmetin-1 H-1 ,2.4-triazoM -il)metiQpiperidin-1 1etil)fenil)etinamino>-1-hidroxietin-8-hidroxíquinolin-2(1H)-ona Se disolvió 5-[(1 R)-2-{[2-(4-{2-[4-({ Xil(hidroxi)fenilmetil]-1 H-1 (2,4-triazol-1-il}metil)piperidin-1- nil)etil]amino-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2( H)-ona (Ejemplo 33 mmol) en metanol (10 mi). Se añadió una solución de ácid odisulfónico tetrahidrato (478 mg, 1.33 mmol) en metanol (5 m tado formado se disolvió de nuevo por adición de agua (5 , 1.99-2.12 (m, 1 H), 2.19-2.27 (m, 1 H), 2.83-3:01 (m, 6H), 3.04 , 3.49-3.59 (m, 2H), 4.05-4.11 (d, 2H), 5.07 (s, 1 H), 5.30-5.36 (m 19 (d, 1 H), 6.57-6.59 (d, 1 H), 6.97-6.99 (d, 1 H), 7.12-7.19 (m, 8 (t, 2H), 7.39-7.43 (t, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.94-7.96 (d, 2H), , 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.59-8.74 (m a, 2H), 8.88-8.90 (d, 2H), 9.04-9. 10.41 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H) ppm.
La forma cristalina producida por el procedimiento que anteriormente (Forma 1 ) también tiene las características que s o en el patrón de difracción de rayos X de polvo correspondiente 1. Los picos característicos principales son 12.7, 18.1 , 21.0, 22.2 2-theta ± 0.1 grados 2-theta y se indican adicionalmente en el cu uación.
CUADRO 1 Picos PXRD característicos para el Ejemplo 2a EJEMPLO 2B succinato S-R1 FO-2-f G2-(4-(2-G4~(( 3-r(R)-c¡clohexil(hidroxi)feni 1,2,4 riazol-1-il)metil)piperidm^ 8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona Se disolvió 5-[(1 R)-2-{[2-(4-{2-[4 hexil(hiclroxi)fenilmetil]-1 H- ,2t4-triazoÍ-1-il}metil)piperidin-1- (Ejempl 0.07 mmol) en metanol (4 ml). Se añadió una solución de ácido s mg, 0.07 mmol) en metanol (1 ml) y la solución turbia resultante orar después en reposo durante una noche. La goma resul lvió de nuevo en etanol (2.5 ml) y agua (2.5 ml) con calenta (s, 1 H) ppm.
EJEMPLO 2C fumarato de 5-f(1R)-2 r2-(4- 2-r4-((3-r(R)-ciclohexil(hidroxi)fe -1,2,4-triazol-1-il)metil)piperidin-1-in^^ 8-hidroxiquinol¾n-2(1 H)-ona Se disolvió 5-[(1 R)-2-{[2-(4-{2-[4 hexil(hidroxi)fenilmetil]-1 H-1 ,2,4-triazoM -il}metil)il]etil}fenil)etil]am oxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona (Ejemplo 2, 50 mg, 0.07 anol (4 mi). Se añadió una solución de ácido fumárico (8.2 mg, 0. 2H), 2.90-3.02 (m, 6H), 4.03 (d, 2H), 5.19-5.22 (rrí, 1 H), 6.51 (m, H), 7.09-7.16 (m, 6H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.18 (d, H) ppm.
EJEMPLO 3 5-G(1 R¾-2-((9-r4-((3-rciclohexil(hidroxi enilmetil1-1 H-1 ,2.4-triaz etil)piperidin-1-innonil amino)-1-hidroxietin-8- idroxiquinoli El compuesto del título se preparó a partir de 5-[(1 R l(d¡metil)s¡lil]oxi}-2-({9-[4-({3-[ciclohex¡l(h¡drox¡)fen¡lmetil]-1 H-1 ,2,4- EJEMPLO 4 -hidroxi-5-r(1R)-1-hidroxi-2-((9-r4- 3-rhidroxi(difenil) triazoM-il)metil)piperidin-1-il]^^ El compuesto del título se preparó a partir de 5-[(1 R) l(dimetil)silil]oxi}-2-({9-[4-({3-[hidroxi{difen etil)piperidin-1-il]nonil}amino)etíl]-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona (Pre 260 mg, 0.322 mmol) usando el mismo procedimiento que se ha el Ejemplo 1 , dando un cristal de color amarillo con un rendim o, 110 mg.
EMBR: IQPA IEN m/z 693 [M+H]+ EJEMPLO 5 droxi-5 (1RH-hidroxi-2 ^^ El compuesto del título se preparó a partir de 5-[(1 R) l(dimetil)silil]oxi}-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[hidroxi til)piperidin-1 -i!]etil}fenii)etil]amino}etil]-8-hidroxiqui paración 34, 580 mg, 0.71 mmol) usando el mismo procedimient descrito en el Ejemplo 1 , dando un sólido de color amarillo imiento del 60%, 300 mg.
EMBR: IQPA IEN m/z 699 [M+Hf 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d = 1.37 (m, 2H), Evaluación de afinidad de unión en el receptor muscar mbinante Preparación de membrana Se homogeneizaron sedimentos celulares de célul rio de Hámster Chino) que expresaban de manera recombi ptor muscarínico M3 humano en HEPES 20 mM (pH 7. rifugaron a 48,000 x g durante 20 minutos a 4°C. El sedim spendió en tampón y se repitieron las etapas de homogenei rifugación. El sedimento resultante se resuspendió en tampón men celular envasado original 1 mi y se repitió la et ogeneización. La estimación proteica se realizó en la suspensi jotas de -1 mg/ml 1 mi congeladas a -80°C.
Protocolo de ensayo de unión de competición de Mh nsayo era Hepes 20 mM (pH 7.4).
Una vez añadidos todos los componentes del ens brieron las placas y se incubaron a temperatura ambiente dura agitación. Este el ensayo se terminó con filtración rápida a tr as Unifiltro GF/B previamente impregnadas con polietilenimina do un colector Packard filtermate, la placa del filtro se lavó desp ampón de ensayo 3x1 mi a 4°C. Las placas del filtro se secaro nte 1 h. Los fondos de las placas del filtro se sellaron y se añad cillo de Microscint "0", la parte superior de las placas se sellaro eal. Después de 90 minutos, las placas se leyeron en un Topco po de lectura de 1 minuto por pocilio).
Los datos resultantes se expresaron como un porcent n específica (unión especifica = unión total - unión no especí esento el % de unión específica frente a la concentración del co nsayo para determinar una CI5o de una curva sigmoidal us tantes de disociación del equilibrio del radioligando y fármaco no ectivamente.
Valoración funcional de la potencia y eficacia agonista u yo de AMPc de célula completa en células CHO que expresan el Cultivo celular Se conservaron células CHO (Ovario de Hámster Ch resaban de manera recombinante el receptor ß2 adrenérgico hu medio de cultivo compuesto por F12:DMEM (Gibco 21331-0 enía suero bovino fetal al 10% (FBS: Sigma F4135), puromicina ma P8833), Geneticina 0.1 mg/ml G418 (Sigma G7034) y L-glu (Sigma G7513). Las células se mantuvieron en condiciones e , en una atmósfera contenía C02 al 5%. \? de ensayo (F12:DMEM (Gibco 21331-020) que contenía suer al 1 % (FBS: Sigma F4135) y L-glutamina 2 mM (Sigma G7513)) concentración celular viable de 0.25x106 células/ml. Se añadiero sta suspensión a cada pocilio de una microplaca View-plate (Perk 181) de 96 pocilios tratada con cultivo tisular y se incubó la plac sfera que contenía CO2 al 5% a 37°C durante una noche, iente, las células se lavaron (Skatron Skanstacker 300 4 x 200 io salino tamponado con fosfato (PBS). Las placas después se s edio se sustituyó con PBS 50 µ? más isobutilmetilxantina 0.5 m a 15789) antes de volver a la incubadora durante 30 min edimiento de lavado de placa con PBS se repitió; seguido por l BS 50 µ? más IBMX 0.5 mM y PBS 50 µ? más DMSO al 2% y la eron a la incubadora durante 30 minutos. Los intervalos de conc s compuestos de ensayo se prepararon en PBS que contenía El procedimiento de lavado de placa con PBS se repitió y des nórmente. Las placas se secaron y se añadieron 30 µ? por pocilio ido por una mezcla de 40 µ? por pocilio de AMPc II ED/Sustra la de 40 µ? por pocilio de una mezcla de AMPc II EA-Ab/lisis (Di 34-03). Las placas después se incubaron en la oscuridad du o de 4 horas a temperatura ambiente. Las placas se leyeron US r de placa Fusión (protocolo luminiscente, se leyó cada pocilio d ndo). Se representaron las curvas del efecto de concentrad rminaron los valores CE5o & Emax usando un ajuste sigmoid metros generado usando un programa de análisis de datos int oterol y salmeterol se ejecutaron en cada ensayo como ref encionales.
Se ha descubierto por lo tanto que los compuestos de fó cuerdo con la presente invención que se han ensayado en los riores muestran actividad agonista para el receptor hp2 y gonista para el receptor hM3 según se indica en el siguiente cuadr

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula general (1), que: A se selecciona entre: H s que ** y *** representan los puntos de unión, uniéndose ** a X; 1 se selecciona entre ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, furanilo y tio se selecciona entre fenilo, furanilo y tiofenilo; o su acéuticamente aceptables de o los solvatos farmacéuti tables de dichos compuestos o sales. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación armacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuti table de dicho compuesto o sal, caracterizado además porque ula: 4.- El compuesto de conformidad con una cualquier ndicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mis to farmacéuticamente aceptable de dicho solvato o sal, cara ás porque X es de fórmula: que ** y *** representan los puntos de unión, uniéndose ** a X. 5. - El compuesto de conformidad con una cualquier ndicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mis ato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, cara ás porque R1 es fenilo o ciclohexilo. 6. - El compuesto de conformidad con una cualquier ndicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mis ato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, cara ás porque R2 es fenilo. que * representa el punto de unión de A al carbono que lleva el h CH2)9- o es de fórmula: de fórmula: que ** y *** representan los puntos de unión, uniéndose ** a X; n clohexilo o fenilo y R2 es fenilo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindic isulfonato de 5-[(1 R)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-c¡clohexil(hidroxi)fe ,2,4-triazol-l -il}metil)piperidin-1 -il]etil}fenil)etil]amino}-1 ^ xiquinolin-2( H)-ona, sal succinato de 5-[(1R)-2-{[2-(4-{2-[4- exil(hidroxi)fenilmetil]-1 H-1. ^-triazol-l-i^meti piperídin-l- fen¡l)etil]amino}-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona, sal fum R)-2-{[2-(4-2-[4-({3-[(R)-ciclohexil(hidroxi)fenilmetil]-1 H-1 ,2,4-triazo til)piperid¡n-1-il]etil}fenil)etil]amino-1-hidroxieti 5-[(1 R)-2-({9-[4-({3-[ciclohexil(hidroxi)fenilmetil]-1 H-1 ,2,4-t til)piperidin-1-il]nonil}amino)-1 -hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-o X¡-5-[(1 R)-1 -hidroxi-2-({9-[4-({3-[hidroxi(difenil)metil]-1 H-1 ,2,4-triaz til)piperidin-1 -il]nonil}amino)etil]quinolin-2(1 H)-ona, y 8-hidroxi-5-xi-2-{[2-(4-{2-[4-({3[hidroxi(difenil)metil]-1 H-1 ,2,4-triazoM-til)p¡peridin-1-il]etil}fenil)etil]amino}etil]quinolin-2(1 H)-ona. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindica terizado además porque es sal naftaieno-1 ,5-disulfonato de 5-[(1 as reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente acept o o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compues cterizado además porque se usa como un medicamento. 3.- El compuesto de fórmula (1) de conformidad con C as reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente acept o o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compues cterizado además porque se usa en el tratamiento de enfer ornos y afecciones seleccionados del grupo constituido por: · quier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un ccionado entre el grupo constituido por asma atópica, asma no a alérgica, asma bronquial atópica, mediada por IgE, asma b a esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por alte fisiológicas, asma extrínseca causada por factores medioamb a esencial de causa desconocida o no aparente, asma no atópi quítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma tituido por neumonía eosinófilica crónica, enfermedad p ructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, ionar o disnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC cteriza por la obstrucción irreversible, progresiva de las vías respi rome de insuficiencia respiratoria en adultos (SDRA), empeoram ías respiratorias consiguiente a otra terapia de fármacos y enferm vías respiratorias que está asociada con hipertensión p onquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular b es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiti quitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquidónica, bronquitis quitis seudomembranosa, bronquitis seca, bronquitis asmática in quitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica y b cular; · lesión pulmonar aguda; y · bronquiectasias de cualq ogia, o patogénesis, en particular bronquiectasias que es un mie selecciona del grupo constituido por bronquiectasia c ndo antagonistas de LTB4, LTC , LTD4 y LTE4; (c) antagonista r de histamina incluyendo antagonistas de H1 y H3; (d) ag miméticos vasoconstrictores agonistas de adrenoceptor ai y 0,2 scongestionante; (e) inhibidores de PDE, por ejemplo, inhibidor PDE4 y PDE5; (f) agonistas del receptor Beta 2; (g) antagonista r muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos; (h) componentes d como agonistas B>2 y antagonistas del receptor muscarínico IV a; (j) cromoglicato sódico; (k) inhibidores de COX tanto inhibidor o COX-2 selectivos como no selectivos (AINE); (I) antagonistas res de prostaglandina e inhibidores de prostaglandina sintetas rticosteroides orales e inhalados; (n) agonistas disociados del rec icoides (DAGR); (o) anticuerpos monoclonales activos contra enti torias endógenas; (p) agentes del factor de necrosis antitumoral ; (q) inhibidores de la adhesión molecular incluyendo antagonist (r) antagonistas del receptor quinina-B! y B2; (s) ag uinasa JAK, quinasa syk, EGFR o MK-2; (bb) agentes que p arse como mucolíticos o antitusivos; (ce) agentes que pot stas a los costicosteroides inhalados; (dd) antibióticos y a les eficaces frente a microorganismos que pueden colonizar el torio; (ee) inhibidores de HDAC; (ff) antagonistas de CXCR2 nistas de integrina; (hh) quimioquinas; (ii) bloqueantes del ca epitelial (ENaC) o inhibidores del canal de sodio epitelial (ENa tas de P2Y2 y otros agonistas de receptores de nucleótido res de tromboxano; (II) inhibidores de la síntesis de PGD2 y rece , (DP1 y DP2/CRTH2); (mm) niacina y (nn) factores de ad ndo VLAM, ICAM y ELAM. 15.- Un compuesto de fórmula: (CH2)n asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular as miembro seleccionado entre el grupo constituido por asma a no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica, mediada p bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca ca lteraciones patofisiológicas, asma extrínseca causada por fa mbientales, asma esencial de causa desconocida o no aparente, pica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida ió, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, cional, asma infectiva causada por bacterias, hongos, protoz iones virales, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome del i te y bronqueolitis; · broncoconstricción crónica o aguda, bro a, obstrucción de las vías respiratorias inferiores y enf rmedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatori ier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad espiratorias obstructiva o inflamatoria que es un miembro selecc S un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis uitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquidónica, bronquitis c uitis seudomembranosa, bronquitis seca, bronquitis asmática infe uitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica y bro lar; · lesión pulmonar aguda; y · bronquiectasias de cualqui ía, o patogénesis, en particular bronquiectasias que es un miemb elecciona del grupo constituido por bronquiectasia cilí uiectasia jaculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia uiectasia cística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular.
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