JP6374962B2 - ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性の両方を有する、2−アミノ−1−ヒドロキシエチル−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン誘導体の塩 - Google Patents
ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性の両方を有する、2−アミノ−1−ヒドロキシエチル−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン誘導体の塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6374962B2 JP6374962B2 JP2016528538A JP2016528538A JP6374962B2 JP 6374962 B2 JP6374962 B2 JP 6374962B2 JP 2016528538 A JP2016528538 A JP 2016528538A JP 2016528538 A JP2016528538 A JP 2016528538A JP 6374962 B2 JP6374962 B2 JP 6374962B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- amino
- methyl
- salt
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Description
R1、R2およびR3は独立して水素原子またはC1-2アルキル基であり、
R4は、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-4アルキル基であり、
R5およびR6は独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはC4-6シクロアルキル基であり、
VおよびWは独立して、-N-、-S-および-C(O)-基から選択され、
nおよびmは独立して0〜4の値を有する。]
を有する。
(a) 疾患または医学的症状の発症の予防、すなわち患者の予防的処置;
(b) 疾患または医学的症状の改善、すなわち、患者における疾患または医学的症状の退行を引き起こすこと;
(c) 疾患または医学的症状の抑制、すなわち患者における疾患または医学的症状の進行の遅延;または
(d) 患者における疾患または医学的症状の症候の軽減。
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート サッカリン酸塩および
trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート フマル酸塩
が挙げられる。
本発明の塩は、本明細書中に記載の方法および手法を用いるか、または、同様の方法および手法を用いて製造し得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力等)が提示されている場合、とくにことわらない限り、他のプロセス条件もまた使用してよいことは理解されることである。最適な反応条件は、用いる具体的な反応剤または溶媒によって変わり得るが、該条件は、通常の最適化手法により当業者が決定し得るものである。
本発明はまた、治療上有効量の本発明の塩またはそのエナンチオマーまたは薬学的に許容される溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。典型的には、該医薬組成物は、吸入投与用に、好ましくは乾燥粉末として製剤される。
本発明の塩は、上述の疾患または障害の処置に有効であることが知られている他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。例えば本発明の塩は、(a)コルチコステロイドまたはグルココルチコイド(b)抗ヒスタミン薬(c)ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えばマラビロクまたはエンフビルチド、(e) CRTH2アンタゴニスト、(f)ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、(g) JAK阻害剤、例えばトファシチニブまたはINCB018424、(h) Syk阻害剤、(i)ホスホジエステラーゼIV阻害剤、(j) p38阻害剤、例えばARRY−797、(k) PKC阻害剤、例えばNVP−AEB071、(l) FLAP(5−lipoxygenase activating protein)阻害剤、例えばベリフラポン、(m) 5−リポキシゲナーゼ阻害剤、(n) CYSLTR1アンタゴニスト、(o) CYSLTR2アンタゴニスト、(p) BLT1アンタゴニスト、(q) BLT2アンタゴニスト、(r) トロンボキサン A2アンタゴニスト、例えばラマトロバン、(s) DP1受容体アンタゴニスト、例えばラロピプラント、(t) DP1受容体アゴニスト、例えばBW−245C、(u) IP受容体アゴニスト、例えばRO−1138452、(v) 抗IgE、例えばオマリズマブ、(w) IL5抗体、例えばメポリズマブ、(x) ロイコトリエン形成阻害剤、(y) 鬱血除去薬、例えばエフェドリン、レボメタンフェタミン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、シネフリンまたはテトラヒドロゾリン; (z) 粘液溶解薬、例えばアセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニンまたはチオプロニン; (aa) 鎮咳薬例えばデキストロメトルファン、(bb) 鎮痛薬、例えばアスピリン、パラセタモール、ロフェコキシド (rofecoxid)、セレコキシブ、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロモルヒネまたはフルピルチン; および(cc) 去痰薬、例えば五硫化アンチモン、グアヤコールスルホネート、グアイフェネシン、ヨウ化カリウムまたはチロキサポールと組み合わせてよい。
ジマレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン(cipamfylline)、ザルダベリン(zardaverine)、アロフィリン、フィラミナスト(filaminast)、ティペルカスト、トフィミラスト(tofimilast)、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム(mesopram)、塩酸ドロタベリン、リリミラスト(lirimilast)、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、フィラミナスト(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]ピリジン (CDP-840)、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-2-[1-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセトアミド (GSK-842470)、9-(2-フルオロベンジル)-N6-メチル-2-(トリフルオロメチル)アデニン (NCS-613)、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-8-メトキシキノリン-5-カルボキサミド (D-4418)、3-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシベンジル]-6-(エチルアミノ)-8-イソプロピル-3H-プリン ヒドロクロリド (V-11294A)、6-[3-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル]-4-(3-メトキシフェニルアミノ)-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド ヒドロクロリド (GSK-256066)、4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン-1-イル]-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン (T-440)、(-)-trans-2-[3’-[3-(N-シクロプロピルカルバモイル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1-イル]-3-フルオロビフェニル-4-イル]シクロプロパンカルボン酸 (MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン1-オン、cis [4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール、CDC-801および5(S)-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3(S)-(3-メチルベンジル)ピペリジン-2-オン (IPL-455903)。
本発明の塩、医薬組成物および組合せ剤は、β2アドレナリン受容体活性およびムスカリンアンタゴニスト活性の両方に関連する病理学的症状または疾患、典型的には呼吸器疾患の処置に用いてよい。該呼吸器疾患は、適切には、気管支拡張薬が有益であることが期待される疾患、例えば、喘息、急性または慢性気管支炎、肺気腫または慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。喘息または慢性閉塞性肺疾患がより適切である。
式(I) の化合物の広範囲の薬学的に許容される酸 (特に、フマル酸、コハク酸、硫酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、L-酒石酸、臭化水素酸、塩酸、シュウ酸、トリフェニル酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、サッカリン酸、マンデル酸、L-マンデル酸、マレイン酸、1S-カンファー-10-スルホン酸、L-リンゴ酸、L-ピログルタミン酸およびナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含む)との塩の、種々の薬学的に許容される溶媒 (特に、アセトン、酢酸エチル、イソプロパノール、2-ブタノール、エタノール、クロロホルム、メタノールおよびテトラヒドロフランまたはその混合物)中における、結晶性試験を行った。
得られた固体の粉末回折パターンを得るために、未処理の試料約20mgを、ポリアセテートのホイルを用いて標準試料ホルダーで調製した。
1.1 trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートの遊離塩基の、そのフッ化水素酸塩からの製造
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩 0.92 gを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 10 mlに懸濁する。THF 40 mlを添加し、該混合物を室温で10分間撹拌する。溶媒を真空下で除去し (浴温: 40℃)、残渣をTHF 50 mlで処理する。小匙一杯分のCelite(登録商標)を添加した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過する。濾液を濃縮して遊離塩基0.9 gを得る。
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート (100 mg) をイソプロパノール (6 mL) に60℃で溶解した。サッカリン (50 mg) を該溶液に直接添加した。得られた懸濁液を1時間撹拌し、室温に冷却し、真空下で濾取した。黄色がかったアモルファス固体を得た。収量86 mg (70 %)。
非結晶性のtrans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート サッカリン酸塩 (60 mg、0.081 mmol) を、エタノール(1 mL)に懸濁し、70℃で2時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、得られた灰白色の粉末を濾取し、真空下、60℃で一晩乾燥させた。収量: 50 mg (85%)。
2.4.1 無水エタノールの溶媒としての使用
無水エタノール0.544 mLに溶解したサッカリン15.64 mgの溶液を、trans-4-((3-(5-((2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)-メチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)プロピル)(メチル)-アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート 60.42 mgの無水アルコール0.302 mL中の熱混合物に添加する。該混合物を65℃で4時間加熱する。該塩の形成後、混合物を冷却し、濾過して洗浄し、真空下で乾燥させる。表題化合物56.4 mg (収率74.8%) を得る。96% エタノールを溶媒として用いてよい。
サッカリン110 mgを96% EtOH-酢酸エチル (3:1) 混合物2 mLに溶解した溶液を、trans-4-((3-(5-((2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)プロピル)(メチル)-アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテートの96%エタノール 6.5 mL中の熱混合物 410 mgに添加する。該混合物を65℃で3.5時間加熱する。塩の形成後、該混合物を冷却し、濾過して洗浄し、真空で乾燥させる。367 mg (収率71.9%)。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) (δppm): 1.3-1.6 (m), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.78-2.93 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.87 (t, 2H), 5.42 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.04 (dd, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.20 (dd, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.33 (d, 1H).
1.1 trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートの遊離塩基の、そのフッ化水素酸塩からの製造
trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩 125 mg (0.153 mmol)のCHCl3 7 ml中の懸濁液に、NaHCO3飽和水溶液17 mlを添加した。該混合物を室温で5分間撹拌した。固体が油状になり、CHCl3/MeOH (10:1)溶液を、溶解が見られるまでゆっくりと添加した (全部で28 mlを添加した)。層を分離し、水層をCHCl3/MeOH (10:1) 溶液(20 ml、10 ml)で再度抽出した。有機層を併せ、MgSO4で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、遊離塩基121 mgを黄色がかった乾燥泡状物として得た。
trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート遊離塩基 108 mg (0.14 mmol) をテトラヒドロフラン 4.5 mlに溶解し、エタノール 2.5 mlを添加した。該溶液を0.45μm シリンジフィルターを通して濾過し、微量の曇りを除去した。一定分量の濾液 0.7 ml (遊離塩基0.014 mmol)に、フマル酸1.8 mg (0.0155 mmol、1.11当量) のEtOH 0.37 ml中の溶液を滴下し、時折振盪した。該酸溶液の最初の滴下後、白濁の形成が開始し、その後、該沈殿は徐々に増加した。該混合物を室温で96時間静置した。白色固体を濾過し、エタノール/ジエチルエーテル(1:1) 溶液で洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、窒素圧下で乾燥させた後、表題塩7.5 mgを得た (60.1%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.32 - 1.41 (m, 4 H), 1.67 - 1.78 (m, 4 H), 1.88 - 1.94 (m, , 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.42 - 2.47 (m, 2 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.74 - 2.80 (m, 2 H), 3.91 - 3.94 (m, 4 H), 3.98 - 4.13 (m, 2 H), 4.64 - 4.72 (m, 1 H), 5.17 (t, 1 H), 6.46 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 2 H), 6.95 - 6.99 (m, 2 H), 7.03 - 7.09 (m, 3 H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 8.11 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 10.36 (br. s., 1 H).
Claims (10)
- trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート サッカリン酸塩および trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート フマル酸塩のいずれかである、薬学的に許容される結晶性付加塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
- 治療上有効量の、請求項1記載の塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 乾燥粉末としての吸入投与用に製剤された、請求項2記載の医薬組成物。
- 治療上有効量の、1つ以上の他の治療剤をさらに含む、請求項2または3記載の医薬組成物。
- 他の治療剤が(a) コルチコステロイドまたはグルココルチコイド;(b) 抗ヒスタミン薬;(c) ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えばマラビロクまたはエンフビルチド;(e) CRTH2アンタゴニスト;(f) ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;(g) JAK阻害剤、例えばトファシチニブまたはINCB018424;(h) Syk阻害剤、例えばR-343;(i) ホスホジエステラーゼIV阻害剤;(j) p38阻害剤、例えばARRY-797;(k) PKC阻害剤、例えばNVP-AEB071;(l) FLAP(5-lipoxygenase activating protein)阻害剤、例えばベリフラポン;(m) 5−リポキシゲナーゼ阻害剤;(n) CYSLTR1アンタゴニスト;(o) CYSLTR2アンタゴニスト;(p) BLT1アンタゴニスト;(q) BLT2アンタゴニスト;(r) トロンボキサン A2アンタゴニスト、例えばラマトロバン;(s) DP1受容体アンタゴニスト、例えばラロピプラント;(t) DP1受容体アゴニスト、例えばBW-245C;(u) IP受容体アゴニスト、例えばRO-1138452;(v) 抗IgE、例えばオマリズマブ;(w) IL5抗体、例えばメポリズマブ;(x) ロイコトリエン形成阻害剤;(y) 鬱血除去薬、例えばエフェドリン、レボメタンフェタミン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、シネフリンまたはテトラヒドロゾリン; (z) 粘液溶解薬、例えばアセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニンまたはチオプロニン; (aa) 鎮咳薬、例えばデキストロメトルファン;(bb) 鎮痛薬、例えばアスピリン、パラセタモール、ロフェコキシド(rofecoxid)、セレコキシブ、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロモルヒネまたはフルピルチン; および(cc) 去痰薬、例えば五硫化アンチモン、グアヤコールスルホネート、グアイフェネシン、ヨウ化カリウムまたはチロキサポールから選択される、請求項4記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の塩および1つ以上の請求項5記載の他の治療剤を含む、組合せ剤。
- β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方に関連する病理学的症状または疾患の処置に用いるための、請求項1記載の塩、請求項2〜5のいずれか記載の医薬組成物、または請求項6記載の組合せ剤。
- 該病理学的症状または疾患が呼吸器疾患、適切には、喘息、急性または慢性気管支炎、肺気腫または慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項7記載の使用のための塩、医薬組成物または組合せ剤。
- 該病理学的症状または疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項8記載の使用のための塩、医薬組成物または組合せ剤。
- 請求項8または9記載の病理学的症状または疾患の処置用の医薬の製造における、請求項1記載の塩、請求項2〜5のいずれか記載の医薬組成物または請求項6記載の組合せ剤の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13382304.7 | 2013-07-25 | ||
EP13382304 | 2013-07-25 | ||
PCT/EP2014/065965 WO2015011244A1 (en) | 2013-07-25 | 2014-07-24 | SALTS OF 2-AMINO-1-HYDROXYETHYL-8-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ONE DERIVATIVES HAVING BOTH MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST AND β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST ACTIVITIES |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016525533A JP2016525533A (ja) | 2016-08-25 |
JP2016525533A5 JP2016525533A5 (ja) | 2017-06-29 |
JP6374962B2 true JP6374962B2 (ja) | 2018-08-15 |
Family
ID=48917474
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016528538A Active JP6374962B2 (ja) | 2013-07-25 | 2014-07-24 | ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性の両方を有する、2−アミノ−1−ヒドロキシエチル−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン誘導体の塩 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9579316B2 (ja) |
EP (1) | EP3024489B1 (ja) |
JP (1) | JP6374962B2 (ja) |
KR (1) | KR102338155B1 (ja) |
CN (2) | CN112321579A (ja) |
AR (1) | AR097079A1 (ja) |
AU (1) | AU2014295028B2 (ja) |
BR (1) | BR112016001295B1 (ja) |
CA (1) | CA2917596C (ja) |
CL (1) | CL2016000187A1 (ja) |
CR (1) | CR20160043A (ja) |
CY (1) | CY1122920T1 (ja) |
DK (1) | DK3024489T3 (ja) |
DO (1) | DOP2016000011A (ja) |
EA (1) | EA035436B1 (ja) |
ES (1) | ES2788627T3 (ja) |
HK (1) | HK1219043A1 (ja) |
HR (1) | HRP20200670T1 (ja) |
HU (1) | HUE049441T2 (ja) |
IL (1) | IL243173B (ja) |
LT (1) | LT3024489T (ja) |
MX (1) | MX360837B (ja) |
MY (1) | MY184681A (ja) |
NI (1) | NI201600012A (ja) |
NZ (1) | NZ715128A (ja) |
PE (1) | PE20160173A1 (ja) |
PH (1) | PH12016500125B1 (ja) |
PL (1) | PL3024489T3 (ja) |
PT (1) | PT3024489T (ja) |
RS (1) | RS60185B1 (ja) |
SG (1) | SG11201510682YA (ja) |
SI (1) | SI3024489T1 (ja) |
TW (1) | TWI641373B (ja) |
UY (1) | UY35678A (ja) |
WO (1) | WO2015011244A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201509203B (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2386555A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-16 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities |
EP2592078A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities |
SG11201504452WA (en) | 2012-12-18 | 2015-07-30 | Almirall Sa | New cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activity |
US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
TWI643853B (zh) | 2013-02-27 | 2018-12-11 | 阿爾米雷爾有限公司 | 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類 |
JP2016518388A (ja) | 2013-04-30 | 2016-06-23 | オティトピック インク. | 乾燥粉末配合および使用方法 |
TWI641373B (zh) | 2013-07-25 | 2018-11-21 | 阿爾米雷爾有限公司 | 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β2腎上腺素受體促效劑二者之活性的2-胺基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽 |
TW201517906A (zh) | 2013-07-25 | 2015-05-16 | Almirall Sa | 含有maba化合物和皮質類固醇之組合 |
TW201617343A (zh) | 2014-09-26 | 2016-05-16 | 阿爾米雷爾有限公司 | 具有β2腎上腺素促效劑及M3蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物 |
WO2017012489A1 (zh) * | 2015-07-21 | 2017-01-26 | 四川海思科制药有限公司 | 具有β2受体激动及M3受体拮抗活性的苯并环衍生物及其在医药上的用途 |
CN106554350B (zh) * | 2015-09-29 | 2019-12-20 | 四川海思科制药有限公司 | 具有β2激动活性的苯并杂环衍生物及其制法和应用 |
TW201835041A (zh) * | 2017-02-17 | 2018-10-01 | 印度商托仁特生技有限公司 | 具β-腎上腺素促效劑及抗蕈毒活性化合物 |
US10786456B2 (en) | 2017-09-22 | 2020-09-29 | Otitopic Inc. | Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation |
AU2017432640B2 (en) | 2017-09-22 | 2023-11-30 | Vectura Inc. | Dry powder compositions with magnesium stearate |
CN113544121A (zh) * | 2019-06-06 | 2021-10-22 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 具有β2受体激动及M受体拮抗活性的杂环衍生物及其医药用途 |
MX2023003280A (es) * | 2020-09-28 | 2023-05-11 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Derivado triciclico fusionado y aplicacion farmaceutica de este. |
WO2023179758A1 (zh) * | 2022-03-25 | 2023-09-28 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 稠合三并环衍生物或其可药用盐的结晶 |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1212742B (it) | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
DE3370320D1 (en) | 1983-09-26 | 1987-04-23 | Magis Farmaceutici | Aminocyclohexanol derivatives having an expectorant activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JPH03178929A (ja) | 1989-09-07 | 1991-08-02 | Glaxo Group Ltd | 炎症及びアレルギー治療用化合物 |
GB9020051D0 (en) | 1990-09-13 | 1990-10-24 | Pfizer Ltd | Muscarinic receptor antagonists |
WO1998009632A1 (en) | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating preterm labor |
SE9704644D0 (sv) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | Astra Ab | New use |
US6673908B1 (en) | 1999-02-22 | 2004-01-06 | Nuvelo, Inc. | Tumor necrosis factor receptor 2 |
EP1204643B1 (en) | 1999-08-20 | 2008-06-04 | Dow AgroSciences LLC | Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation |
US6806314B2 (en) | 2003-02-03 | 2004-10-19 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Coating of Hydroxy-functional polymer(s), crosslinker, and 1,3- and 1,4-cyclohexane dimethanols |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
JP4767842B2 (ja) | 2003-04-01 | 2011-09-07 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物 |
ATE435862T1 (de) | 2003-05-28 | 2009-07-15 | Theravance Inc | Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten |
WO2005080375A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Theravance, Inc. | Crystalline form of a biphenyl compound |
DE102004024453A1 (de) | 2004-05-14 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
ES2251867B1 (es) | 2004-06-21 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
EP1778626A1 (en) | 2004-08-16 | 2007-05-02 | Theravance, Inc. | Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
TWI374883B (en) | 2004-08-16 | 2012-10-21 | Theravance Inc | Crystalline form of a biphenyl compound |
EP1833822A2 (en) | 2004-08-16 | 2007-09-19 | Theravance, Inc. | Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
NZ566068A (en) | 2005-08-08 | 2011-03-31 | Argenta Discovery Ltd | Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses |
GB0602778D0 (en) | 2006-02-10 | 2006-03-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compound |
NZ570693A (en) | 2006-03-20 | 2011-02-25 | Pfizer Ltd | Amine derivatives |
GB0613154D0 (en) | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
WO2008017827A2 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Argenta Discovery Limited | Azole and thiazole derivatives and their uses |
GB0702384D0 (en) | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | Chemical compounds |
EP1894568A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-05 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases |
CA2665385A1 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives as adrenergic agonists and muscarinic antagonists |
GB0700972D0 (en) | 2007-01-18 | 2007-02-28 | Imp Innovations Ltd | Treatment of inflammatory disease |
WO2008096129A1 (en) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Argenta Discovery Ltd | Nitrogen containing hetrocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta- 2 receptors |
GB0702413D0 (en) | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | New chemical compounds |
WO2008149110A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Argenta Discovery Limited | Bicyclor [2.2.1] hept-7-ylamine derivatives and their use in the treatment of diseases and conditions in which m3 muscarinic receptor activity and beta-adrenergic activity are implicated |
PE20090907A1 (es) | 2007-07-21 | 2009-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente |
WO2009017813A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | O-desmethyl venlafaxine saccharinate |
EP2242759B1 (en) | 2008-02-06 | 2012-09-12 | AstraZeneca AB | Compounds |
CN101544572B (zh) | 2008-03-26 | 2013-03-20 | 连云港恒邦医药科技有限公司 | 一种氨溴索衍生物及其制备方法 |
GB0808708D0 (en) | 2008-05-13 | 2008-06-18 | Astrazeneca Ab | New compounds 274 |
WO2009154562A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition comprising a 4-hydroxy-2-oxo-2, 3- dihydro-1, 3-benzothiazol-7-yl compound for modulation of beta2-adrenoreceptor activity |
US8263623B2 (en) | 2008-07-11 | 2012-09-11 | Pfizer Inc. | Triazol derivatives useful for the treatment of diseases |
WO2010015792A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Argenta Discovery Limited | Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta-2 receptors |
EP2196465A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-16 | Almirall, S.A. | (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors |
SI2599778T1 (sl) | 2009-04-23 | 2017-08-31 | Theravance Respiratory Company, Llc | Diamidne spojine, ki imajo muskarinski receptor-antagonistično in beta 2 adrenergični receptor-agonistično aktivnost |
WO2010126025A1 (ja) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | 帝人ファーマ株式会社 | 四級アンモニウム塩化合物 |
GB0913345D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | New combination 802 |
GB201002612D0 (en) * | 2010-02-16 | 2010-03-31 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
EP2386555A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-16 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities |
ITRM20110083U1 (it) | 2010-05-13 | 2011-11-14 | De La Cruz Jose Antonio Freire | Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani |
AR083115A1 (es) | 2010-09-30 | 2013-01-30 | Theravance Inc | Sales oxalato cristalinas de un compuesto diamida |
GB201021979D0 (en) | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Astrazeneca Ab | New compound |
GB201021992D0 (en) | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Astrazeneca Ab | Compound |
EP2718281B1 (en) | 2011-06-10 | 2015-09-09 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity |
ME02297B (me) | 2011-06-10 | 2016-02-20 | Chiesi Farm Spa | Jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista muskarinskih receptora i agonist beta2 adrenergičnog receptora |
EP2592078A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities |
UA111867C2 (uk) | 2011-11-11 | 2016-06-24 | Аллерган, Інк. | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ І СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ПОХІДНИХ 4-ПРЕГНЕН-11β-17-21-ТРІОЛ-3,20-ДІОНУ |
PL2776038T3 (pl) | 2011-11-11 | 2018-06-29 | Gilead Apollo, Llc | Inhibitory acc i ich zastosowania |
EP2592077A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities |
CA2853024C (en) | 2011-11-11 | 2017-08-22 | Pfizer Inc. | 2-thiopyrimidinones |
CN104854105B (zh) | 2012-12-06 | 2017-05-17 | 奇斯药制品公司 | 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物 |
MA38147B1 (fr) | 2012-12-06 | 2018-09-28 | Chiesi Farm Spa | Composés ayant une activité antagoniste du récepteur muscarinique et agoniste du récepteur bêta2 adrénergique |
SG11201504452WA (en) | 2012-12-18 | 2015-07-30 | Almirall Sa | New cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activity |
TWI643853B (zh) | 2013-02-27 | 2018-12-11 | 阿爾米雷爾有限公司 | 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類 |
TW201440768A (zh) | 2013-02-27 | 2014-11-01 | Almirall Sa | 雙毒蕈鹼拮抗劑-β2腎上腺素促效劑複合物及皮質類固醇之組合物 |
TWI641373B (zh) | 2013-07-25 | 2018-11-21 | 阿爾米雷爾有限公司 | 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β2腎上腺素受體促效劑二者之活性的2-胺基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽 |
TW201517906A (zh) | 2013-07-25 | 2015-05-16 | Almirall Sa | 含有maba化合物和皮質類固醇之組合 |
TW201617343A (zh) | 2014-09-26 | 2016-05-16 | 阿爾米雷爾有限公司 | 具有β2腎上腺素促效劑及M3蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物 |
-
2014
- 2014-07-22 TW TW103125077A patent/TWI641373B/zh active
- 2014-07-24 DK DK14747554.5T patent/DK3024489T3/da active
- 2014-07-24 SI SI201431533T patent/SI3024489T1/sl unknown
- 2014-07-24 WO PCT/EP2014/065965 patent/WO2015011244A1/en active Application Filing
- 2014-07-24 HU HUE14747554A patent/HUE049441T2/hu unknown
- 2014-07-24 MY MYPI2016700228A patent/MY184681A/en unknown
- 2014-07-24 PL PL14747554T patent/PL3024489T3/pl unknown
- 2014-07-24 LT LTEP14747554.5T patent/LT3024489T/lt unknown
- 2014-07-24 MX MX2016000397A patent/MX360837B/es active IP Right Grant
- 2014-07-24 CN CN202011250238.1A patent/CN112321579A/zh active Pending
- 2014-07-24 CA CA2917596A patent/CA2917596C/en active Active
- 2014-07-24 PT PT147475545T patent/PT3024489T/pt unknown
- 2014-07-24 CN CN201480042033.0A patent/CN105492027A/zh active Pending
- 2014-07-24 US US14/906,991 patent/US9579316B2/en active Active
- 2014-07-24 PE PE2016000066A patent/PE20160173A1/es unknown
- 2014-07-24 KR KR1020167002012A patent/KR102338155B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-24 SG SG11201510682YA patent/SG11201510682YA/en unknown
- 2014-07-24 JP JP2016528538A patent/JP6374962B2/ja active Active
- 2014-07-24 EP EP14747554.5A patent/EP3024489B1/en active Active
- 2014-07-24 RS RS20200497A patent/RS60185B1/sr unknown
- 2014-07-24 NZ NZ715128A patent/NZ715128A/en unknown
- 2014-07-24 BR BR112016001295-0A patent/BR112016001295B1/pt active IP Right Grant
- 2014-07-24 EA EA201600128A patent/EA035436B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-24 AU AU2014295028A patent/AU2014295028B2/en active Active
- 2014-07-24 ES ES14747554T patent/ES2788627T3/es active Active
- 2014-07-25 UY UY35678A patent/UY35678A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-07-25 AR ARP140102789A patent/AR097079A1/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-12-17 ZA ZA2015/09203A patent/ZA201509203B/en unknown
- 2015-12-17 IL IL24317315A patent/IL243173B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-12 DO DO2016000011A patent/DOP2016000011A/es unknown
- 2016-01-19 PH PH12016500125A patent/PH12016500125B1/en unknown
- 2016-01-20 NI NI201600012A patent/NI201600012A/es unknown
- 2016-01-22 CR CR20160043A patent/CR20160043A/es unknown
- 2016-01-25 CL CL2016000187A patent/CL2016000187A1/es unknown
- 2016-06-13 HK HK16106791.0A patent/HK1219043A1/zh unknown
-
2020
- 2020-04-13 CY CY20201100343T patent/CY1122920T1/el unknown
- 2020-04-27 HR HRP20200670TT patent/HRP20200670T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6374962B2 (ja) | ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性の両方を有する、2−アミノ−1−ヒドロキシエチル−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン誘導体の塩 | |
JP6364429B2 (ja) | β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方を有する、2−アミノ−1−ヒドロキシエチル−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン誘導体の塩 | |
TWI572602B (zh) | 具有β2腎上腺素增效劑及M3毒蕈碱拮抗劑之作用之新環己胺衍生物 | |
KR20150002613A (ko) | 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1h)-온의 염 | |
WO2017076990A1 (en) | Addition salts of n-[4-(4-{[(1s)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1h-indol-6-yl]sulfamide | |
TR201806945T4 (tr) | Hem SS2 adrenerjik reseptör agonist hem de m3 muskarinik reseptör antagonist aktivitelerine sahip 2-amino-1-hidroksietil-8-hidroksikinolin-2(1h)-on türevleri. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170517 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170517 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180403 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180629 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180710 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180720 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6374962 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |