TW201517907A - 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽 - Google Patents

具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽 Download PDF

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Abstract

本發明係關於(i)8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物及(ii)二羧酸或磺醯亞胺之結晶加成鹽，或其醫藥學上可接受之溶劑合物。

Description

具有蕈毒鹼受體拮抗劑和 β 2腎上腺素受體促效劑二者之活性的2-胺基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽
本發明係關於(i)2-胺基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物及(ii)二羧酸或磺醯亞胺衍生物之醫藥學上可接受之結晶加成鹽，或其醫藥學上可接受之溶劑合物。本發明亦關於包含該等鹽之醫藥組成物、使用其治療與蕈毒鹼受體拮抗劑和β 2腎上腺素受體促效劑雙重活性相關之呼吸道疾病的方法、及適用於製備該等鹽之方法及中間體。
WO 2013/068552及WO 2013/068554揭示已知具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β 2腎上腺素受體促效劑雙重活性之化合物。但是，此等化合物中之多者無法調配成乾粉形式以藉由吸入有效傳遞，其具有挑戰性。其需要小心控制待吸入粉末之粒徑，且小心控制粒徑分佈。此外，避免粒子凝聚或聚集為重要的。另外，當製備用於該等裝置之醫藥組成物及調配物時，非常需要具有既不吸濕亦不易潮解且具有相對較高熔點之結晶形式之治療劑，從而使材料微粉化而不顯著分解或損失結晶度。
雖然揭示於WO 2013/068552及WO 2013/068554中之2-胺基 -1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物已顯示出充分的藥理學行為，但已證明難以獲得其之結晶、不吸濕亦不易潮解，且具有相對較高熔點以實現微粉化之鹽形式。
迄今為止，尚未報導揭示於WO 2013/068552及WO 2013/068554中之任何化合物之具有所需特性之結晶鹽。
因此，存在對於此等化合物中之至少一些的具有可接受水平之吸濕性及相對較高熔點之穩定、不易潮解鹽形式的需要。
本發明提供(i)2-胺基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物及(ii)二羧酸或磺醯亞胺衍生物之醫藥學上可接受之結晶加成鹽，或其醫藥學上可接受之溶劑合物，其中2-胺基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物具有以下式(I)：
其中：‧R1、R2及R3獨立地表示氫原子或C1-2烷基，‧R4表示氫原子、羥基、羥甲基或直鏈或分支鏈C1-4烷基，‧R5及R6獨立地表示噻吩基、苯基、苄基或C4-6環烷基， ‧V及W獨立地選自-N-、-S-及-C(O)-基團，‧n值及m值獨立地為0至4，在式(I)中之虛線(----)意謂該鍵可為單鍵或雙鍵。
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量之本發明鹽及醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供一種組合，其包含本發明鹽及一或多種其他治療劑。
本發明亦提供一種本發明鹽、一種本發明醫藥組成物或一種本發明組合，其用於治療與β 2腎上腺素受體促效劑和蕈毒鹼受體拮抗劑二者之活性相關的病理病況或疾病。
本發明進一步提供本發明鹽、本發明醫藥組成物或本發明組合在製造用於治療與β 2腎上腺素受體促效劑和蕈毒鹼受體拮抗劑二者之活性相關的病理病況或疾病之藥劑中的用途。
本發明亦提供一種用於治療罹患與β 2腎上腺素受體促效劑和M3蕈毒鹼受體拮抗劑二者之活性相關的病理病況或疾病之個體的方法，其包含向該個體投予有效量之本發明鹽、本發明醫藥組成物或本發明組合。
圖1顯示羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己酯糖精鹽之粉末X射線繞射(Powder X-Ray Diffraction； PXRD)圖。
圖2顯示羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己酯糖精鹽之1H-NMR(500MHz MeOD-d4)。
圖3顯示羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己酯糖精鹽之熱解重量(Thermogravimetric；TG)分析及差示掃描熱量測定(differential scanning calorimetry；DSC)分析。
圖4顯示羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)-胺基]環己酯反丁烯二酸鹽之粉末X射線繞射(PXRD)圖。
圖5為羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)-胺基]環己酯反丁烯二酸鹽之1H-NMR光譜(400MHz，d6-DMSO)。
圖6顯示羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)-胺基]環己酯反丁烯二酸鹽之DSC分析。
圖7顯示羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)-胺基]環己酯反丁烯二酸鹽之TG分析。
當描述本發明之鹽、組成物及方法時，除非另外指明，否則 以下術語具有以下含義。
術語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指當向需要治療的患者投予時足以實現治療之量。
如本文所使用之術語「治療(treatment)」係指對人類患者之疾病或醫學病況之治療，其包括：(a)預防疾病或醫學病況發生，亦即對患者之預防性治療；(b)減輕疾病或醫學病況，亦即使患者之疾病或醫學病況消退；(c)抑制疾病或醫學病況，亦即減緩患者之疾病或醫學病況之發展；或(d)緩解患者之疾病或醫學病況之症狀。
片語「與β 2腎上腺素受體促效劑和M3蕈毒鹼受體拮抗劑活性相關之疾病或病況(disease or condition associated with β2 adrenergic receptor agonist and M3 muscarinic receptor antagonist activities)」包括現已確認或將來發現與β 2腎上腺素受體促效劑和M3蕈毒鹼受體拮抗劑二者之活性相關的所有疾病病狀及/或病況。該等疾病病狀包括(但不限於)諸如哮喘及慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎及氣腫)之肺病，以及神經病症及心臟病症。亦已知β 2腎上腺素受體活性與早產(參見國際專利申請公開案第WO 98/09632號)、青光眼及一些類型之炎症(參見國際專利申請公開案第WO 99/30703號及專利申請公開案第EP 1 078 629號)相關。
另一方面，M3受體活性與諸如大腸急躁症(Irritable bowel syndrome；IBS)(例如參見US5397800)、胃腸(GI)潰瘍、痙攣性結腸炎(例如參見US 4556653)之胃腸道病症；諸如尿失禁(例如參見J.Med.Chem., 2005,48,6597-6606)、頻尿之尿道病症；動暈症及迷走神經誘發的竇性心律過緩相關。
本發明化合物可以非溶合及溶合形式存在。本文使用術語溶劑合物來描述包含本發明化合物及一定量一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子的分子複合物。當該溶劑為水時，採用術語水合物。溶劑合物形式之實例包括(但不限於)與水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物結合之本發明化合物。在本發明中，一個溶劑分子可尤其意欲與本發明化合物之一個分子結合，諸如水合物。
此外，在本發明中，超過一個溶劑分子可尤其意欲與本發明化合物之一個分子結合，諸如二水合物。另外，在本發明中，少於一個溶劑分子可尤其意欲與本發明化合物之一個分子結合，諸如半水合物。此外，本發明溶劑合物意欲為本發明化合物之保留該等化合物之非溶劑合物形式之生物效應的溶劑合物。
如本文所使用之術語C1-4烷基涵蓋具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈基團。實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基及第三丁基。
如本文所使用，術語C4-C6環烷基涵蓋具有4至6個碳原子之飽和單環碳環基。單環環烷基之實例包括環丁基、環戊基及環己基。
典型地，在式(I)化合物中，R1、R2及R3獨立地表示氫原子或甲基，較佳地，R1及R2均為氫原子，同時R3表示甲基。
典型地，在式(I)化合物中，V表示-N-或-S-基團，且W表示-N-或-C(O)-基團。
典型地，在式(I)化合物中，n值為0或1，且m值為2或3。較佳地，n值為0，同時m值為3。
較佳地，在式(I)化合物中，R1及R2均為氫原子，R3表示甲基，V表示-N-或-S-基團，且W表示-N-或-C(O)-基團，n值為0且m值為3。
典型地，二羧酸選自由L-酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、順丁烯二酸及草酸組成之群，較佳為反丁烯二酸。
典型地，磺醯亞胺衍生物選自由苯甲酸磺醯亞胺(亦稱為糖精)、噻吩并[2,3-d]異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物及異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物組成之群，較佳為苯甲酸磺醯亞胺(糖精)。
在一較佳具體實例中，二羧酸為反丁烯二酸且磺醯亞胺衍生物為糖精。
特定個別的本發明鹽化合物包括：羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己酯糖精鹽，及羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)-胺基]環己酯反丁烯二酸鹽。
一般合成程序
可使用本文所述之方法及程序或使用類似方法及程序製備本發明鹽。應瞭解，當給出典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、 反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，除非另外陳述，否則亦可使用其他製程條件。最優反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而改變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最優化程序決定。
提供用於製備本發明鹽之製程作為本發明之其他具體實例，且藉由以下程序說明該等製程。
本發明鹽可由式(I)化合物及由一般可購自例如Aldrich之適當二羧酸或磺醯亞胺衍生物合成。
用於進行反應之適合溶劑可由熟練的藥劑師選擇，且可視欲形成之特定鹽而定。可使用適當溶劑之混合物，視情況含有水。舉例而言，適當溶劑可選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或其混合物。
在完成前述反應中之任何反應後，可藉由諸如沈澱、濃縮、離心及類似手段之任何習知手段，自反應混合物分離鹽。
應瞭解，雖然給出特定製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)，但是除非另外陳述，否則亦可使用其他製程條件。
為製備本發明鹽，將自由鹼典型地溶解於適當溶劑中，在一些實施例中，將該溶劑加熱至約60℃至80℃。隨後，典型地將適當二羧酸或磺醯亞胺於適合溶劑(較佳地，與溶解自由鹼之溶劑相同之溶劑)中之溶液添加至加熱溶液中。隨後，視情況在60℃至80℃或室溫下攪拌混合物15分鐘至300分鐘。隨後，典型地冷卻混合物例如至20℃至25℃。藉由過濾分離所形成之沈澱、用適當溶劑洗滌且例如在真空中乾燥。
醫藥組成物
本發明亦包涵醫藥組成物，其包含治療有效量之本發明鹽或對映異構體，或其醫藥學上可接受之溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑。
典型地，醫藥組成物經調配以藉由吸入投予，較佳呈乾粉形式。
典型地，醫藥組成物進一步包含治療有效量之一或多種其他治療劑。
醫藥調配物可適宜地以單位劑型呈現，且可藉由藥劑學技術中熟知之方法中之任何方法製備。所有方法包括使活性成分與載劑結合之步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或二者均勻且緊密結合，且隨後在必要時使產物成型為所需調配物，來製備調配物。
舉例而言，適用於吸入器或吹入器之藉由吸入局部傳遞至肺之乾粉組成物可以例如明膠膠囊及藥筒或例如層壓鋁箔泡殼形式呈現。調配物一般包含吸入用粉末混合物，其具有本發明鹽及適合粉末基底(載劑物質)，諸如乳糖或澱粉。較佳使用乳糖。粉末基底可包括附加組分，諸如防腐劑、穩定劑、吸收增強劑或氣動力調節劑。
各膠囊或藥筒一般可含有0.1μg至9000μg各治療活性成分。或者，可呈現不含賦形劑之活性成分。
調配物之包裝可適合於單位劑量或多劑量傳遞。就多劑量傳遞而言，可對調配物進行預計量或在使用中計量。因此，將乾粉吸入器分成三組：(a)單劑量裝置、(b)多單位劑量裝置及(c)多劑量裝置。
對於第一類吸入器，已藉由製造者稱重將單劑量裝入小容器中，其大多為藥筒或硬明膠膠囊。就藥筒而言，單劑量吸入器因此由含有 吸入粉末且計量個別劑量之藥筒組成。用於吸入之粉末永久地位於藥筒底部，位於在基底具有計量滑件且在頂部具有蓋子之儲集器中。當使用膠囊作為容器時，膠囊必須取自另一盒子或容器，且插入吸入器之接受器區域中。隨後，必須用針或切割刀片將膠囊打開或穿孔，以允許吸入氣流之一部分穿過膠囊帶走粉末，或在吸入期間藉助於離心力經由此等穿孔自膠囊釋放粉末。在吸入之後，必須自吸入器再次移出已清空之膠囊。通常，拆卸吸入器為插入且移出膠囊所必需，該操作對一些患者而言困難且繁重。
關於使用硬明膠膠囊吸入粉末之其他缺點為(a)對免遭環境空氣之濕氣吸收之保護較差，(b)在將膠囊預先暴露於極端相對濕度之後，與開口或穿孔有關之問題，其導致碎片或凹痕，及(c)可能吸入膠囊碎片。另外，已報導針對多種膠囊吸入器之不完全排出(例如Nielsen等人，1997)。
如WO 92/03175中所描述，一些膠囊吸入器具有暗匣，個別膠囊可自其轉移至接受室，在接受室中進行穿孔及清空。其他膠囊吸入器具有含有膠囊室之旋轉暗盒，可使膠囊室與空氣管道成一直線以便釋放劑量(例如WO91/02558及GB 2242134)。該等吸入器包含多單位劑量吸入器以及泡殼吸入器之類型，其在圓盤上或在條帶上供應有限數目之單位劑量。
與膠囊吸入器相比，泡殼吸入器對藥劑提供較好之濕氣保護。藉由將覆蓋箔以及泡殼箔穿孔或藉由剝離覆蓋箔，獲得通向粉末之入口。當使用泡殼條帶代替圓盤時，可增加劑量數目，但替換空條帶對於患者而言為不便的。因此，該等裝置通常為拋棄式的且併有劑量系統，包括用於輸送條帶及打開泡殼袋裝之技術。
多劑量吸入器不含預量測數量之粉末調配物。該等吸入器由相對較大容器及必須由患者操作之劑量量測組件組成。該容器攜有藉由體積位移與粉末整體單獨隔離之多劑量。存在各種劑量量測組件，包括可旋轉膜(例如EP0069715)或圓盤(例如GB 2041763；EP 0424790；DE 4239402及EP 0674533)、可旋轉圓筒(例如EP 0166294；GB 2165159及WO 92/09322)及可旋轉錐台(例如WO 92/00771)，其均具有必須用來自容器之粉末填充之凹穴。其他多劑量裝置具有含局部或圓周凹部之量測柱塞以將一定體積之粉末自容器轉移至傳遞室或空氣管道中(例如EP 0505321、WO 92/04068及WO 92/04928)，或量測滑件，諸如Genuair®裝置(以前稱為Novolizer SD2FL)，其描述於以下專利申請案中：WO 97/000703、WO 03/000325及WO2006/008027。
附加治療劑
本發明鹽亦可與已知可有效治療上文所指出之疾病或病症之其他藥物組合使用。舉例而言，本發明鹽可與以下各物組合：(a)皮質類固醇或糖皮質激素；(b)抗組織胺；(c)化學激活素受體拮抗劑，諸如馬拉維若(maraviroc)或恩夫韋地(enfuvirtide)；(e)CRTH2拮抗劑；(f)白三烯受體拮抗劑；(g)JAK抑制劑，諸如托法替尼(tofacitinib)或INCB018424；(h)Syk抑制劑；(i)磷酸二酯酶IV抑制劑；(j)p38抑制劑，諸如ARRY-797；(k)PKC抑制劑，諸如NVP-AEB071；(l)5-脂肪加氧酶活化蛋白抑制劑，諸如維夫拉朋(veliflapon)；(m)5-脂肪加氧酶抑制劑；(n)CYSLTR1拮抗劑；(o)CYSLTR2拮抗劑；(p)BLT1拮抗劑；(q)BLT2拮抗劑；(r)凝血脂素A2拮抗劑，諸如雷馬曲班(ramatroban)；(s)DP1受體拮抗劑，諸 如拉羅皮蘭(laropiprant)；(t)DP1受體促效劑，諸如BW-245C；(u)IP受體促效劑，諸如RO-1138452；(v)抗-IgE，諸如奧馬珠單抗(omalizumab)；(w)IL5抗體，諸如美泊利單抗(mepolizumab)；(x)白三烯形成抑制劑；(y)解除充血劑，諸如麻黃素、左旋甲基安非他明(levo-methamphetamine)、萘唑啉、羥間唑啉、脫羥腎上腺素、苯丙醇胺、環己丙甲胺、假麻黃素、星奈佛林(synephrine)或四氫唑啉；(z)黏多糖分解藥，諸如乙醯半胱胺酸、胺溴素(ambroxol)、溴己新(bromhexine)、羧甲司坦(carbocisteine)、多米奧醇(domiodol)、依普拉酮(eprazinone)、厄多司坦(erdosteine)、來托司坦(letosteine)、奈替克新(neltenexine)、索布瑞醇(sobrerol)、司替羅寧(stepronin)或硫普羅寧(tiopronin)；(aa)止咳藥，諸如右甲嗎喃(dextromethorphan)；(bb)鎮痛劑，諸如阿司匹靈(aspirin)、撲熱息痛(paracetamol)、羅非昔布(rofecoxib)、塞來昔布(celecoxib)、嗎啡、可待因(codeine)、羥考酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、二氫嗎啡或氟吡丁(flupirtine)；及(cc)祛痰劑，諸如五硫化銻、愈創木酚磺酸酯、愈創木酚甘油醚、碘化鉀或泰洛沙泊(tyloxapol)。
因此，本發明之另一具體實例為組合產品，其包含(i)至少一種如上文所定義之鹽化合物，及(ii)一或多種如上文所描述之活性成分，其用於同步、分開或依次使用來治療人類或動物體。
本發明之一較佳具體實例為一種如上文所定義之組合產品，其用於治療或預防與β 2腎上腺素受體和蕈毒鹼拮抗劑二者之活性相關的病理病況、疾病及病症，特定言之其中病理病況或疾病選自哮喘、急性或慢性支氣管炎、氣腫或慢性阻塞性肺病(COPD)，較佳地哮喘及COPD， 以及一種用於治療罹患與β 2腎上腺素受體和蕈毒鹼拮抗劑二者之活性相關的病理病況或疾病之個體之方法，特定言之其中病理病況或疾病為如上文所描述；該方法包含向該個體投予有效量之如上文所定義之組合產品。
如上所指出，根據本發明之鹽亦可與如上文所定義之另一治療活性劑組合使用。
當然，獲得治療效果所需之各活性劑之量將隨特定活性劑、投藥途徑、經治療之個體及所治療之特定病症或疾病而改變。
活性成分可一天投予1至6次，以足以展現所需活性。較佳地，活性成分一天投予一次或兩次。
可與本發明鹽化合物組合之適合PDE4抑制劑之實例為馬來酸氫苯芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶鹼(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶鹼(cipamfylline)、紮達維林(zardaverine)、阿羅茶鹼(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰魯司特(tipelukast)、托菲司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普蘭(mesopram)、鹽酸屈他維林(drotaverine hydrochloride)、里拉司特(lirimilast)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奧利司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基乙醯胺(GSK-842470)、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺(D-4418)、鹽酸3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙胺基)-8-異丙基-3H-嘌呤 (V-11294A)、鹽酸6-[3-(N,N-二甲基胺甲醯基)苯磺醯基]-4-(3-甲氧基苯基胺基)-8-甲基喹啉-3-甲醯胺(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3'-[3-(N-環丙基胺甲醯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-啶-1-基]-3-氟聯苯-4-基]環丙烷甲酸(MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-醇、CDC-801及5(S)-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(IPL-455903)。
可與本發明鹽化合物組合之適合皮質類固醇及糖皮質激素之實例為潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松培酯(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氫皮質酮(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、乙酸膚輕松(fluocinolone acetonide)、氟西奈德(fluocinonide)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、醋丙酸甲基潑尼松龍(methylprednisolone aceponate)、棕櫚酸地塞米松、替潑尼旦(tipredane)、醋丙酸氫皮質酮、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、磺庚酸甲基潑尼松龍(methylprednisolone suleptanate)、莫米松(mometasone)、糠酸莫米松、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼松龍(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541、丙酸地潑羅酮(deprodone propionate)、氟替卡松 (fluticasone)、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸鹵貝他索(halobetasol propionate)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松(prednisone)、地塞米松磷酸鈉、曲安西龍(triamcinolone)、17-戊酸倍他米松、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松、21-氯-11 β-羥基-17 α-[2-(甲基硫基)乙醯氧基]-4-孕烯-3,20-二酮、去異丁基環索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、乙酸氫皮質酮、氫皮質酮丁二酸鈉、NS-126、潑尼松龍磷酸鈉及普羅布酸氫皮質酮(hydrocortisone probutate)、潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉及丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)。
可與本發明鹽組合之適合抗組織胺之實例為美沙吡林(methapyrilene)、美喹他(mequitazine)、鹽酸氮拉斯汀(azelastine hydrochloride)、阿伐斯汀(acrivastine)、富馬酸依美斯汀(emedastine difumarate)、反丁烯二酸依美斯汀、洛拉他定(loratadine)、鹽酸塞浦西他啶(cyproheptadine hydrochloride)、鹽酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)、鹽酸多慮平(doxepin hydrochloride)、鹽酸普魯米近(promethazine hydrochloride)、鹽酸左旋卡巴司汀(levocabastine hydrochloride)、地氯雷他定(desloratadine)、辛那伶(cinnarizine)、鹽酸司他斯汀(setastine hydrochloride)、咪唑司汀(mizolastine)、依巴司汀(ebastine)、鹽酸西替利(cetirizine hydrochloride)、鹽酸依匹斯汀(epinastine hydrochloride)、鹽酸奧洛他定(olopatadine hydrochloride)、苯磺酸貝他斯汀(bepotastine besilate)、鹽酸曲普利啶(triprolidine hydrochloride)、反丁烯二酸盧帕他定(rupatadine fumarate)、鹽酸菲索芬那定(fexofenadine hydrochloride)、二鹽酸左旋西替利(levocetirizine dihydrochloride)、酮替芬(ketotifen)、順丁烯二酸阿紮他啶(azatadine maleate)、順丁烯二酸二甲茚定(dimethindene maleate)、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、阿卡他定(alcaftadine)、比拉斯汀(bilastine)、鹽酸伐匹他定(vapitadine hydrochloride)、AZD-1744、GSK-1004723D、GSK-835726或SUN-1334H。
可與本發明鹽組合之適合白三烯拮抗劑之實例為CYSLTR1拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)、普魯司特(pranlukast)或紮魯司特(zafirlukast)；或CYSLTR2拮抗劑，諸如普魯司特、紮魯司特或提魯司特(tipilukast)。
可與本發明鹽組合之適合CRTH2拮抗劑之實例為雷馬曲班、AMG-009、OC-000459。
可與本發明鹽組合之適合Syk激酶抑制劑之實例為富法馬替尼(fosfamatinib)(來自Rigel)、R-348(來自Rigel)、R-343(來自Rigel)、R-112(來自Rigel)、白皮杉醇(piceatannol)、2-(2-胺基乙胺基)-4-[3-(三氟甲基)苯基胺基]嘧啶-5-甲醯胺、R-091(來自Rigel)、苯磺酸6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基]-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁-3-酮(來自Rigel之R-406)、1-(2,4,6-三羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(環丁基胺基)-9H-嘌呤-2-基胺基]苯基]-N-甲基乙醯胺(來自Novartis之QAB-205)、CI-1002(來自Pfizer)、VRT-750018(來自Vertex)、PRT-062607、2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基胺基]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽(來自Bayer之BAY-61-3606)及AVE-0950(來自Sanofi-Aventis)。
治療與β 2腎上腺素受體和蕈毒鹼拮抗劑二者之活性相關的病理病況或疾病
本發明鹽、本發明之醫藥組成物及組合可用於治療與β 2腎上腺素受體和蕈毒鹼拮抗劑二者之活性相關的病理病況或疾病，典型地呼吸道疾病。呼吸道疾病較佳為預期使用支氣管擴張劑具有有利效果之疾病，例如哮喘、急性或慢性支氣管炎、氣腫或慢性阻塞性肺病(COPD)。哮喘或慢性阻塞性肺病為更佳。
如上文所定義之在組合中之活性化合物及第二治療劑可以同一醫藥組成物形式一起投予或以意欲藉由相同或不同途徑分開、同步、伴隨或依次投藥之不同組成物形式投予。
意欲在同一時間或極接近的時間投予所有活性劑。或者，可在早晨服用一種或兩種活性劑，且在當天晚些時候投予其他活性劑。或在另一情形中，可每天兩次服用一種或兩種活性劑，且每天一次與所發生之一天兩次給藥中之一次同時或分別投予其他活性劑。較佳至少兩種，且更佳所有活性劑同時一起服用。較佳至少兩種，且更佳所有活性劑將以混合物形式投予。
較佳以藉助於吸入器，尤其乾粉吸入器傳遞吸入之組成物形式投予根據本發明之活性物質組成物，然而，任何其他形式或非經腸或經口施用為可能的。本文中，吸入組成物之施用體現較佳施用形式，尤其在阻塞性肺病療法或哮喘治療中。
活性化合物調配物一般含有適合載劑，其可為用於MDI投藥之推進劑或用於經由噴霧器投藥之水。調配物可包含附加組分，諸如防 腐劑(例如氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、山梨酸鉀、苄醇)；pH穩定劑(例如酸性劑、鹼性劑、緩衝系統)；等張穩定劑(例如氯化鈉)；界面活性劑及潤濕劑(例如聚山梨醇酯、去水山梨醇酯)；及/或吸收增強劑(例如聚葡萄胺糖、玻尿酸、界面活性劑)。調配物亦可含有用於在與本發明鹽混合時，提高其他活性化合物之可溶性的添加劑。可溶性增強劑可包含諸如環糊精、脂質體或共溶劑(諸如乙醇、甘油及丙二醇)之組分。
用於本發明活性鹽調配物之其他適合載劑可見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000中。
用於呈乾粉形式之醫藥組成物之載劑典型地選自澱粉或醫藥學上可接受之糖，諸如乳糖或葡萄糖。活性成分相對於載劑之量一般在0.001%至99%間變化。
本發明進一步包涵一種治療哺乳動物之與β 2腎上腺素受體和蕈毒鹼拮抗劑二者之活性相關的疾病或病況之方法，該等疾病或病況典型地為呼吸道疾病，諸如哮喘或慢性阻塞性肺病，該方法包含向哺乳動物投予治療有效量之本發明之鹽、醫藥組成物或組合。哺乳動物較佳為人類。
實施例
試劑、起始物質及溶劑購自商業供應商且按原樣使用。
在大量不同醫藥學上可接受之溶劑(尤其包括丙酮、乙酸乙酯、異丙醇、2-丁醇、乙醇、氯仿、甲醇及四氫呋喃或其混合物)中進行式(I)化合物與大量醫藥學上可接受之酸(尤其包含反丁烯二酸、丁二酸、硫 酸、1-羥基-2-萘甲酸、L-酒石酸、氫溴酸、鹽酸、草酸、三苯乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘-2-磺酸、糖精酸、杏仁酸、L-杏仁酸、順丁烯二酸、1S-樟腦-10-磺酸、L-蘋果酸、L-焦麩胺酸及萘-1,5-二磺酸)之鹽的結晶測試。
自甲磺酸、對甲苯磺酸及萘-2-磺酸獲得呈固體狀但具有極低結晶度之鹽。獲自杏仁酸及L-杏仁酸之鹽為油狀物或非晶固體。另一方面，來自鹽酸及氫溴酸之鹽不穩定。
僅本發明鹽為結晶。除此結晶特性之外，鹽既不吸濕亦不易潮解，且具有相對較高熔點以使其微粉化且具有長期穩定性。
製備本發明加成鹽之尤其良好方法說明於以下實施例中。
使用裝備有Bruker鑽石單次反射(Diamond single reflection)ATR系統、作為激發源之中紅外源及DTGS偵測器之Bruker Alpha光譜儀，或使用裝備有鑽石單次反射ATR系統、作為激發源之中紅外源及DTGS偵測器之Perking Elmer,Spectrum one光譜儀，來記錄FTIR光譜。在4cm-1解析度下，在4000cm-1至400cm-1範圍內以32次掃描得到光譜。
在Mettler Toledo DSC822e中或使用序列號為5117423874之DSC-821 Mettler-Toledo記錄DSC分析。就Mettler Toledo DSC822e設備而言，將1mg至3mg樣品稱取(使用微尺度MX5,Mettler)至具有針孔蓋之40μL鋁坩堝中，且在氮氣流(50mL/min)下，以10℃/min之加熱速率將樣品自30℃加熱至300℃。用軟體STARe進行資料收集及評估。就序列號為5117423874之DSC-821 Mettler-Toledo設備而言，將樣品稱取至鋁盤中，將鋁針孔蓋置於樣品頂部且用黃銅棒壓縮。在25℃下平衡樣品且以10℃/min將其加熱至300℃。使用銦及鋅標準校準器具。
在Mettler Toledo SDTA851e中記錄熱解重量分析。將1mg至3mg樣品稱取(使用微尺度MX5,Mettler)至具有針孔蓋之40μL鋁坩堝中，且在氮氣流(50mL/min)下，在30℃與300℃之間以10℃/min加熱。用軟體STARe進行資料收集及評估。
在Bruker Avance 500 Ultrashield NMR光譜儀中記錄質子核磁共振分析，將8mg至10mg樣品溶解於0.5mL氘化溶劑中，得到具有低溫探針之Varian VNMRS 600MHz及Varian Mercury-plus 400MHz光譜。
為得到所得固體之粉末繞射圖，使用聚乙酸酯箔在標準樣品固持器中製備約20mg非操控樣品。
使用CuK α 1-輻射(1.54060A)，在Bruker D8 Advance系列2 θ/θ粉末繞射系統上得到呈透射幾何形狀之粉末繞射圖。該系統裝備有VNTEC-1單光子計數PSD、鍺單色器、九十位自動變換器樣品台、固定的發散狹縫及輻射索勒(radial soller)。所使用之程序：用DIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1收集資料且用EVA V.12.0評估。
亦用Cu X-射線源，在Brucker D2 Phaser型X射線粉末繞射儀上執行粉末繞射圖。使用Lynxeye偵測器，以0.01° 2 θ步長(step)及各步驟0.4秒收集時間，自5° 2 θ至40° 2 θ操作該方法。
實施例1-製備羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)-胺基]環己酯糖精鹽
1.1自羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)- 胺基]環己酯之氫氟酸鹽製備其自由鹼.
將0.92g羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己酯二氫氟酸鹽懸浮於10ml飽和碳酸氫鈉溶液中。添加40ml THF且在室溫下攪拌混合物10分鐘。在真空(浴溫：40℃)下除去該等溶劑，且用50ml THF處理殘留物。在添加一茶匙Celite®且用硫酸鈉脫水之後，過濾固體。濃縮濾液以得到0.9g自由鹼。
1.2製備羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)-胺基]環己酯糖精鹽之非晶形式.
在60℃下，將羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己酯(100mg)溶解於異丙醇(6mL)中。在該溶液上直接添加糖精(50mg)。攪拌所得懸浮液1小時，將其冷卻至室溫且在真空下過濾。獲得微黃色非晶固體。產率為86mg(70%)。
2.3自該非晶形式製備羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)-胺基]環己酯糖精鹽之結晶鹽.
將非結晶糖精鹽羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)-胺基]環己酯(60mg，0.081mmol)懸浮於乙醇(1mL)中，且在70℃下攪拌2小時。使懸浮液冷卻至室溫，且過濾出所得灰白色 粉末，且在60℃真空下乾燥隔夜。產率：50mg(85%)。
2.4直接製備羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)-胺基]環己酯糖精鹽之結晶鹽.
2.4.1使用絕對乙醇作為溶劑
將溶解於0.544mL絕對乙醇中之15.64mg糖精溶液添加至60.42mg 2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸反-4-((3-(5-((2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙胺基)-甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)(甲基)-胺基)環己酯於0.302mL絕對乙醇中之熱混合物中。在65℃下加熱該混合物4小時。在形成鹽之後，隨後冷卻、過濾、洗滌該混合物且在真空下乾燥。獲得56.4mg(74.8%產率)標題產物。亦可使用乙醇96%作為溶劑。
2.4.2使用EtOH/乙酸乙酯作為溶劑
將溶解於2mL EtOH 96%-乙酸乙酯(3：1)混合物中之110mg糖精溶液添加至410mg 2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸反-4-((3-(5-((2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)(甲基)-胺基)環己酯於6.5mL乙醇96%中之熱混合物中。在65℃下加熱該混合物3.5小時。在形成鹽之後，隨後冷卻、過濾、洗滌該混合物且在真空下乾燥。367mg(71.9%產率)。
圖1顯示該糖精鹽之粉末X射線繞射(PXRD)圖。觀察到大量峰，由此確認該鹽之結晶度。表1給出XRPD角度及相對強度之概況。
圖2對應於該糖精鹽之1H-NMR光譜。其清楚顯示自由鹼/糖精之化學計算量比率為1：1，如從對應於糖精分子之芳環之質子的積分值與母結構之羥基之單個質子的積分值之間的比較所推斷。
1H NMR(500MHz,MeOD-d 4)(δ ppm)：1.3-1.6(m),1.95(m,2H),2.13(m,2H),2.35-2.45(m,3H),2.53(s,3H),2.78-2.93(m,3H),3.17(m,2H),4.36(s,2H),4.81(m,1H),4.87(t,2H),5.42(dd,1H),6.62(d,1H),7.04(dd,2H),7.07(d,1H),7.11(d,1H),7.20(dd,2H),7.32(d,1H),7.44(dd,2H),7.71(s,1H),7.75(m,2H),7.84(m,2H),7.91(d,1H),8.16(d,1H),8.33(d,1H)。
圖3顯示直至約130℃至140℃，熱解重量(TG)分析無顯著變化(顯著斜率及質量損失)。在140℃之前，且特定言之在80℃至100 ℃之溫度範圍，樣品不展現任何變化。此表明不存在溶劑/水釋放，由此確認樣品缺乏吸濕性。
另一方面，差示掃描熱量測定(DSC)僅顯示在約170℃開始之強烈吸熱曲線，表明該鹽可能分解。此表明低於170℃，樣品不轉化成任何其他多晶型物且不經歷任何分解，由此確認其高穩定性。
實施例2-製備羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)胺基]環己酯反丁烯二酸鹽
1.1自羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)胺基]環己酯之氫氟酸鹽製備其自由鹼.
向125mg(0.153mmol)羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)胺基]環己酯二氫氟酸鹽於7ml CHCl3中之懸浮液中添加17ml飽和NaHCO3水溶液。在室溫下攪拌混合物五分鐘。固體變成油狀物，且緩慢添加CHCl3/MeOH(10：1)溶液直至觀察到溶解(添加28ml之總體積)。分離各相且再用CHCl3/MeOH(10：1)溶液(20ml、10ml)萃取水相。合併有機相，經MgSO4脫水、過濾，且在減壓下濃縮溶劑以獲得121mg呈黃色乾泡沫狀之自由鹼。
1.2直接製備羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)胺基]環己酯反丁烯二酸鹽結晶.
將108mg羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)胺基]環己酯自由鹼(0.14mmol)溶解於4.5ml四氫呋喃中，且添加2.5ml乙醇。經由0.45μm針筒過濾器過濾該溶液以除去極少量渾濁度。向0.7ml濾液(0.014mmol自由鹼)之等分試樣份中，逐滴添加1.8mg反丁烯二酸(0.0155mmol，1.11當量)於0.37ml EtOH中之溶液，且間或震盪。在添加最初幾滴酸溶液之後，開始形成白色渾濁度，且隨後沈澱逐漸增加。在室溫下靜置混合物96小時。過濾白色固體，用乙醇/乙醚(1：1)溶液洗滌，且隨後用乙醚洗滌，在氮氣壓下乾燥之後，得到7.5mg標題鹽。(60.1%)。
圖4顯示反丁烯二酸鹽之粉末X射線繞射(PXRD)圖。觀察到一些強度極大的峰，由此確認該鹽之結晶度。表2給出XRPD角度及相對強度之概況。
圖5對應於反丁烯二酸鹽之1H-NMR光譜。其清楚顯示自由鹼/反丁烯二酸之化學計算量比率為1：1，如從對應於反丁烯二酸分子之質子的積分值與母結構之二氫喹啉基之單個質子的積分值之間的比較所推斷。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.32-1.41(m,4 H),1.67-1.78(m,4 H),1.88-1.94(m,2 H),2.16(s,3 H),2.42-2.47(m,2 H),2.54-2.59 (m,1 H),2.74-2.80(m,2 H),3.91-3.94(m,4 H),3.98-4.13(m,2 H),4.64-4.72(m,1 H),5.17(t,1 H),6.46(d,J=10.2Hz,1 H),6.53(s,2 H),6.90-6.95(m,2 H),6.95-6.99(m,2 H),7.03-7.09(m,3 H),7.25(br.s.,1 H),7.30-7.35(m,1 H),7.36-7.41(m,1 H),7.43-7.48(m,2 H),7.63(s,1 H),8.11(d,J=9.8Hz,1 H),10.36(br.s.,1 H)。
圖6顯示反丁烯二酸鹽之DSC分析，其顯示在134℃下具有最大值之唯一強烈吸熱曲線，表明該鹽可能熔融/分解。此表明低於134℃，樣品不轉化成任何其他多晶型物且不經歷任何分解，由此確認其高穩定性。
圖7顯示反丁烯二酸鹽之TG分析。直至約140℃，未觀察到顯著變化，在約140℃時該鹽分解。
列舉以下製備形式作為組成物(調配物)實施例：
組成物實施例1
調配物實施例1(用於用DPI吸入之調配物)
調配物實施例2(用於用DPI吸入之調配物)
調配物實施例3(用於MDI之調配物)
調配物實施例4(用於MDI之調配物)

Claims (17)

  1. 一種(i)2-胺基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物及(ii)二羧酸或磺醯亞胺衍生物之醫藥學上可接受之結晶加成鹽，或其醫藥學上可接受之溶劑合物，其中該等2-胺基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物具有以下式(I)： 其中：R1、R2及R3獨立地表示氫原子或C1-2烷基，R4表示氫原子、羥基、羥甲基或直鏈或分支鏈C1-4烷基，R5及R6獨立地表示噻吩基、苯基、苄基或C4-6環烷基，V及W獨立地選自-N-、-S-及-C(O)-基團，n值及m值獨立地為0至4。
  2. 如申請專利範圍第1項之鹽，其中R1、R2及R3獨立地表示氫原子或甲基，較佳地，R1及R2均為氫原子，同時R3表示甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之鹽，其中V表示-N-或-S-基團，且W表示-N-或-C(O)-基團。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之鹽，其中n值為0或1，且m值為2或3，較佳地，n值為0，同時m值為3。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之鹽，其中R1及R2均為氫原 子，R3表示甲基，V表示-N-或-S-基團且W表示-N-或-C(O)-基團，n值為0且m值為3。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之鹽，其中該二羧酸為反丁烯二酸或該磺醯亞胺衍生物為糖精。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之鹽，其為以下各物中之一者：羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己酯糖精鹽，及羥基(二-2-噻吩基)乙酸反-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)-胺基]環己酯反丁烯二酸鹽，或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  8. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1項至第7項所定義之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其經調配以用於以乾粉形式藉由吸入投藥。
  10. 如申請專利範圍第8項或第9項之醫藥組成物，其進一步包含治療有效量之一或多種其他治療劑。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該其他治療劑選自：(a)皮質類固醇或糖皮質激素，(b)抗組織胺，(c)化學激活素受體拮抗劑，諸如馬拉維若(maraviroc)或恩夫韋地 (enfuvirtide)，(e)CRTH2拮抗劑，(f)白三烯受體拮抗劑，(g)JAK抑制劑，諸如托法替尼(tofacitinib)或INCB018424，(h)Syk抑制劑，諸如R-343，(i)磷酸二酯酶IV抑制劑，(j)p38抑制劑，諸如ARRY-797，(k)PKC抑制劑，諸如NVP-AEB071，(l)5-脂肪加氧酶活化蛋白抑制劑，諸如維夫拉朋(veliflapon)，(m)5-脂肪加氧酶抑制劑，(n)CYSLTR1拮抗劑，(o)CYSLTR2拮抗劑，(p)BLT1拮抗劑，(q)BLT2拮抗劑，(r)凝血脂素A2拮抗劑，諸如雷馬曲班(ramatroban)，(s)DP1受體拮抗劑，諸如拉羅皮蘭(laropiprant)，(t)DP1受體促效劑，諸如BW-245C，(u)IP受體促效劑，諸如RO-1138452，(v)抗-IgE，諸如奧馬珠單抗(omalizumab)，(w)IL5抗體，諸如美泊利單抗(mepolizumab)，(x)白三烯形成抑制劑，(y)解除充血劑，諸如麻黃素、左旋甲基安非他明 (levo-methamphetamine)、萘唑啉、羥間唑啉、脫羥腎上腺素、苯丙醇胺、環己丙甲胺、假麻黃素、星奈佛林(synephrine)或四氫唑啉，(z)黏多糖分解藥，諸如乙醯半胱胺酸、胺溴素(ambroxol)、溴己新(bromhexine)、羧甲司坦(carbocisteine)、多米奧醇(domiodol)、依普拉酮(eprazinone)、厄多司坦(erdosteine)、來托司坦(letosteine)、奈替克新(neltenexine)、索布瑞醇(sobrerol)、司替羅寧(stepronin)或硫普羅寧(tiopronin)；(aa)止咳藥，諸如右甲嗎喃(dextromethorphan),(bb)鎮痛劑，諸如阿司匹靈(aspirin)、撲熱息痛(paracetamol)、羅非昔布(rofecoxib)、塞來昔布(celecoxib)、嗎啡、可待因(codeine)、羥考酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、二氫嗎啡或氟吡丁(flupirtine)；及(cc)祛痰劑，諸如五硫化銻、愈創木酚磺酸酯、愈創木酚甘油醚、碘化鉀或泰洛沙泊(tyloxapol)。
  12. 一種組合，其包含如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所定義之鹽及如申請專利範圍第11項所定義之一或多種其他治療劑。
  13. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之鹽、如申請專利範圍第8項至第11項中任一項所定義之醫藥組成物或如申請專利範圍第12項所定義之組合，其用於治療與β 2腎上腺素受體和蕈毒鹼拮抗劑二者之活性相關的病理病況或疾病。
  14. 如申請專利範圍第13項所定義用途之鹽、醫藥組成物或組合，其中該病理病況或疾病為呼吸道疾病，較佳地哮喘、急性或慢性支氣管炎、 氣腫或慢性阻塞性肺病(COPD)。
  15. 如申請專利範圍第14項所定義用途之鹽、醫藥組成物或組合，其中該病理病況或疾病為哮喘或慢性阻塞性肺病。
  16. 一種如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所定義之鹽、如申請專利範圍第8項至第11項中任一項所定義之醫藥組成物或如申請專利範圍第12項所定義之組合之用途，其用於製造用於治療如申請專利範圍第14項至第15項中任一項所定義之病理病況或疾病之藥劑。
  17. 一種用於治療罹患如申請專利範圍第14項至第15項中任一項所定義之病理病況或疾病之個體的方法，其包含向該個體投予有效量之如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所定義之鹽、如申請專利範圍第8項至第11項中任一項所定義之醫藥組成物或如申請專利範圍第12項所定義之組合。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
SG11201504452WA (en) 2012-12-18 2015-07-30 Almirall Sa New cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activity
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
JP2016518388A (ja) 2013-04-30 2016-06-23 オティトピック インク． 乾燥粉末配合および使用方法
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
WO2017012489A1 (zh) * 2015-07-21 2017-01-26 四川海思科制药有限公司 具有β2受体激动及M3受体拮抗活性的苯并环衍生物及其在医药上的用途
CN106554350B (zh) * 2015-09-29 2019-12-20 四川海思科制药有限公司 具有β2激动活性的苯并杂环衍生物及其制法和应用
TW201835041A (zh) * 2017-02-17 2018-10-01 印度商托仁特生技有限公司 具β-腎上腺素促效劑及抗蕈毒活性化合物
US10786456B2 (en) 2017-09-22 2020-09-29 Otitopic Inc. Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation
AU2017432640B2 (en) 2017-09-22 2023-11-30 Vectura Inc. Dry powder compositions with magnesium stearate
CN113544121A (zh) * 2019-06-06 2021-10-22 中国医药研究开发中心有限公司 具有β2受体激动及M受体拮抗活性的杂环衍生物及其医药用途
MX2023003280A (es) * 2020-09-28 2023-05-11 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Derivado triciclico fusionado y aplicacion farmaceutica de este.
WO2023179758A1 (zh) * 2022-03-25 2023-09-28 正大天晴药业集团股份有限公司 稠合三并环衍生物或其可药用盐的结晶

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1212742B (it) 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica
DE3370320D1 (en) 1983-09-26 1987-04-23 Magis Farmaceutici Aminocyclohexanol derivatives having an expectorant activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH03178929A (ja) 1989-09-07 1991-08-02 Glaxo Group Ltd 炎症及びアレルギー治療用化合物
GB9020051D0 (en) 1990-09-13 1990-10-24 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
WO1998009632A1 (en) 1996-09-06 1998-03-12 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
SE9704644D0 (sv) 1997-12-12 1997-12-12 Astra Ab New use
US6673908B1 (en) 1999-02-22 2004-01-06 Nuvelo, Inc. Tumor necrosis factor receptor 2
EP1204643B1 (en) 1999-08-20 2008-06-04 Dow AgroSciences LLC Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US6806314B2 (en) 2003-02-03 2004-10-19 Ppg Industries Ohio, Inc. Coating of Hydroxy-functional polymer(s), crosslinker, and 1,3- and 1,4-cyclohexane dimethanols
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
ATE435862T1 (de) 2003-05-28 2009-07-15 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
WO2005080375A1 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Theravance, Inc. Crystalline form of a biphenyl compound
DE102004024453A1 (de) 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1778626A1 (en) 2004-08-16 2007-05-02 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
EP1833822A2 (en) 2004-08-16 2007-09-19 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
NZ566068A (en) 2005-08-08 2011-03-31 Argenta Discovery Ltd Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
NZ570693A (en) 2006-03-20 2011-02-25 Pfizer Ltd Amine derivatives
GB0613154D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
WO2008017827A2 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Argenta Discovery Limited Azole and thiazole derivatives and their uses
GB0702384D0 (en) 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd Chemical compounds
EP1894568A1 (en) 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
CA2665385A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as adrenergic agonists and muscarinic antagonists
GB0700972D0 (en) 2007-01-18 2007-02-28 Imp Innovations Ltd Treatment of inflammatory disease
WO2008096129A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Nitrogen containing hetrocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta- 2 receptors
GB0702413D0 (en) 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New chemical compounds
WO2008149110A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Argenta Discovery Limited Bicyclor [2.2.1] hept-7-ylamine derivatives and their use in the treatment of diseases and conditions in which m3 muscarinic receptor activity and beta-adrenergic activity are implicated
PE20090907A1 (es) 2007-07-21 2009-08-05 Boehringer Ingelheim Int Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente
WO2009017813A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. O-desmethyl venlafaxine saccharinate
EP2242759B1 (en) 2008-02-06 2012-09-12 AstraZeneca AB Compounds
CN101544572B (zh) 2008-03-26 2013-03-20 连云港恒邦医药科技有限公司 一种氨溴索衍生物及其制备方法
GB0808708D0 (en) 2008-05-13 2008-06-18 Astrazeneca Ab New compounds 274
WO2009154562A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising a 4-hydroxy-2-oxo-2, 3- dihydro-1, 3-benzothiazol-7-yl compound for modulation of beta2-adrenoreceptor activity
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
WO2010015792A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Argenta Discovery Limited Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta-2 receptors
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
SI2599778T1 (sl) 2009-04-23 2017-08-31 Theravance Respiratory Company, Llc Diamidne spojine, ki imajo muskarinski receptor-antagonistično in beta 2 adrenergični receptor-agonistično aktivnost
WO2010126025A1 (ja) 2009-04-30 2010-11-04 帝人ファーマ株式会社 四級アンモニウム塩化合物
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
GB201002612D0 (en) * 2010-02-16 2010-03-31 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
AR083115A1 (es) 2010-09-30 2013-01-30 Theravance Inc Sales oxalato cristalinas de un compuesto diamida
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
EP2718281B1 (en) 2011-06-10 2015-09-09 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
ME02297B (me) 2011-06-10 2016-02-20 Chiesi Farm Spa Jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista muskarinskih receptora i agonist beta2 adrenergičnog receptora
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
UA111867C2 (uk) 2011-11-11 2016-06-24 Аллерган, Інк. ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ І СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ПОХІДНИХ 4-ПРЕГНЕН-11β-17-21-ТРІОЛ-3,20-ДІОНУ
PL2776038T3 (pl) 2011-11-11 2018-06-29 Gilead Apollo, Llc Inhibitory acc i ich zastosowania
EP2592077A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
CA2853024C (en) 2011-11-11 2017-08-22 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
CN104854105B (zh) 2012-12-06 2017-05-17 奇斯药制品公司 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
MA38147B1 (fr) 2012-12-06 2018-09-28 Chiesi Farm Spa Composés ayant une activité antagoniste du récepteur muscarinique et agoniste du récepteur bêta2 adrénergique
SG11201504452WA (en) 2012-12-18 2015-07-30 Almirall Sa New cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activity
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TW201440768A (zh) 2013-02-27 2014-11-01 Almirall Sa 雙毒蕈鹼拮抗劑-β2腎上腺素促效劑複合物及皮質類固醇之組合物
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物

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