KR20160034310A - 무스카린 수용체 안타고니스트 및 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 활성 둘 모두를 갖는 2-아미노-1-히드록시에틸-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체의 염 - Google Patents

무스카린 수용체 안타고니스트 및 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 활성 둘 모두를 갖는 2-아미노-1-히드록시에틸-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체의 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (i) 8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체 및 (ii) 디카르복실산 또는 술피미드의 결정성 부가 염, 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물에 관한 것이다.

Description

무스카린 수용체 안타고니스트 및 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 활성 둘 모두를 갖는 2-아미노-1-히드록시에틸-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체의 염 {SALTS OF 2-AMINO-1-HYDROXYETHYL-8-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ONE DERIVATIVES HAVING BOTH MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST AND β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST ACTIVITIES}
본 발명은 (i) 2-아미노-1-히드록시에틸-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체 및 (ii) 디카르복실산 또는 술피미드 유도체의 약학적으로 허용가능한 결정성 부가 염, 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 염을 포함하는 약학 조성물, 이중 무스카린 수용체 안타고니스트 및 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 활성 관련 호흡기 질환의 치료를 위한 상기의 사용 방법, 및 상기 염의 제조 방법 및 그 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.
WO 2013/068552 및 WO 2013/068554 는 이중 무스카린 수용체 안타고니스트 및 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 활성을 갖는 것으로 알려진 화합물을 개시한다. 그러나, 수많은 이들 화합물은 도전과제인, 건조 분말로서 흡입에 의한 효과적인 전달을 위해 제형화될 수 없다. 흡입되어야 하는 분말의 입자 크기의 신중한 조절, 및 입자 크기 분포의 신중한 조절을 요구한다. 추가로, 입자 응집(agglomeration) 또는 집적(aggregation) 을 피하는 것이 중요하다. 추가로, 상기 기기에서 사용되는 약학 조성물 및 제형의 제조시에, 흡습성이나 조해성이 없고 비교적 높은 용융점을 가짐으로써 상당한 분해 또는 결정성 손실 없이 물질이 마이크로화되게끔 하는 치료제의 결정형을 갖는 것이 매우 요망된다.
WO 2013/068552 및 WO 2013/068554 에 개시된 2-아미노-1-히드록시에틸-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체가 적절한 약리학적 거동을 나타내지만, 마이크로화가 가능하도록 비교적 높은 용융점을 갖고 흡습성이나 조해성 없이 결정성인 염 형태로 이들을 수득하는 것이 곤란한 것으로 추정되었다.
지금까지, 목적하는 특성을 갖는 WO 2013/068552 및 WO 2013/068554 에 개시된 화합물 중 어느 하나의 결정성 염도 보고되지 않았다.
따라서, 허용가능한 수준의 흡습성 및 비교적 높은 용융점을 갖는 이들 화합물의 적어도 일부의 안정한 비조해성 염 형태에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 (i) 2-아미노-1-히드록시에틸-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체 및 (ii) 디카르복실산 또는 술피미드 유도체의 약학적으로 허용가능한 결정성 부가 염, 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물을 제공하며, 이때 2-아미노-1-히드록시에틸-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체는 하기 식 (I) 의 화합물이다:
Figure pct00001
[식 중:
· R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-2 알킬기를 나타내고,
· R4 는 수소 원자, 히드록시기, 히드록시메틸기, 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타내고,
· R5 및 R6 은 독립적으로 티에닐기, 페닐기, 벤질기 또는 C4-6 시클로알킬기를 나타내고,
· V 및 W 는 독립적으로 -N-, -S- 및 -C(O)- 기로부터 선택되고,
· n 및 m 은 독립적으로 0 내지 4 의 값을 가짐]
식 (I) 에서 점선 (----) 은 결합이 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 염 및 하나 이상의 기타 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 무스카린 수용체 안타고니스트 활성 둘 모두와 관련 있는 병리학적 병태 또는 질환의 치료에 사용되는, 본 발명의 염, 본 발명의 약학 조성물 또는 본 발명의 조합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 무스카린 수용체 안타고니스트 활성 둘 모두와 관련 있는 병리학적 병태 또는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서의, 본 발명의 염, 본 발명의 약학 조성물 또는 본 발명의 조합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 M3 무스카린 수용체 안타고니스트 활성 둘 모두와 관련 있는 병리학적 병태 또는 질환을 앓는 대상체의 치료 방법으로서, 유효량의 본 발명의 염, 본 발명의 약학 조성물 또는 본 발명의 조합물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
도 1 은 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 사카리네이트에 관한 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다.
도 2 는 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 사카리네이트에 관한 1H-NMR (500 MHz MeOD-d4) 를 나타낸다.
도 3 은 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 사카리네이트의 열무게 (TG) 분석 및 시차 주사 열량 (DSC) 분석을 나타낸다.
도 4 는 트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 푸마레이트에 관한 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다.
도 5 는 트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 푸마레이트에 관한 1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, d6-DMSO) 을 나타낸다.
도 6 은 트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 푸마레이트에 관한 DSC 분석을 나타낸다.
도 7 은 트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 푸마레이트에 관한 TG 분석을 나타낸다.
본 발명의 염, 조성물 및 방법을 기재할때, 하기 용어는 달리 나타내지 않는한 하기 의미를 갖는다.
용어 "치료적 유효량" 은 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 경우 치료를 유도하는데 충분한 양으로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료" 는 하기를 포함하는 인간 환자의 질환 또는 의료적 병태의 치료로 칭한다:
(a) 질환 또는 의료적 병태의 발생을 막음, 즉 환자의 예방적 치료;
(b) 질환 또는 의료적 병태의 경감, 즉 환자의 질환 또는 의료적 병태의 퇴행 유도;
(c) 질환 또는 의료적 병태의 억제, 즉 환자의 질환 또는 의료적 병태의 발병을 늦춤; 또는
(d) 환자의 질환 또는 의료적 병태의 증상 완화.
단어 "β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 M3 무스카린 수용체 안타고니스트 활성과 관련 있는 질환 또는 병태" 는 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 M3 무스카린 수용체 안타고니스트 활성 둘 모두와 관련 있는 것으로 이제야 인식되거나, 또는 추후에 밝혀지는 모든 질환 상태 및/또는 병태를 포함한다. 상기 질환 상태는 폐 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (만성 기관지염 및 기종 포함), 뿐만 아니라 신경 장애 및 심장 장애를 포함하지만, 그에 제한되지 않는다. β2 아드레날린 수용체 활성은 또한 조기 분만 (국제 특허 출원 공개 번호 WO 98/09632 참조), 녹내장 및 일부 유형의 염증 (국제 특허 출원 공개 번호 WO 99/30703 및 특허 출원 공개 번호 EP 1 078 629 참조) 과 관련 있는 것으로 알려져 있다.
다른 한편, M3 수용체 활성은 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 (IBS) (예를 들어, US5397800 참조), 위장성 (GI) 궤양, 경련성 대장염 (예를 들어, US 4556653 참조); 요로 장애, 예컨대 요실금 (예를 들어, [J.Med.Chem., 2005, 48, 6597-6606] 참조), 빈뇨증; 멀미 및 미주 유도된 동서맥과 관련이 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘 모두로 존재할 수 있다. 용어 용매화물은 본원에서 본 발명의 화합물 및 소정량의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자를 포함하는 분자 착물을 기재하는데 사용된다. 용어 수화물은 상기 용매가 물인 경우에 활용된다. 용매화물 형태의 예는 물, 아세톤, 디클로로메탄, 2-프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민, 또는 그 혼합물과 결합된 본 발명의 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서, 수화물과 같이 하나의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 결합될 수 있는 것으로 특별히 간주된다.
나아가, 본 발명에서, 2 수화물과 같이 하나 초과의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 결합될 수 있는 것으로 특별히 간주된다. 추가로, 본 발명에서, 반수화물과 같이 하나 미만의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 결합될 수 있는 것으로 특별히 간주된다. 나아가, 본 발명의 용매화물은 화합물의 비용매화물 형태의 생물학적 효과를 보유한 본 발명의 화합물의 용매화물로서 간주된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 C1-4 알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 및 ter-부틸 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 C1-2 알킬은 1 내지 2 개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 포함한다. 예는 메틸 및 에틸 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 C4-C6 시클로알킬 라디칼은 4 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 모노시클릭 시클로알킬기의 예는 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기를 포함한다.
전형적으로, 식 (I) 의 화합물에서, R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, 바람직하게는 R1 및 R2 둘 모두가 수소 원자이지만, R3 은 메틸기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I) 의 화합물에서, V 는 -N- 또는 -S- 기를 나타내고, W 는 -N- 또는 -C(O)- 기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I) 의 화합물에서, n 은 0 또는 1 의 값을 갖고, m 은 2 또는 3 의 값을 갖는다. 바람직하게는, n 은 0 의 값을 갖지만, m 은 3 의 값을 갖는다.
바람직하게는, 식 (I) 의 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두는 수소 원자이고, R3 은 메틸기를 나타내고, V 는 -N- 또는 -S- 기를 나타내고, W 는 -N- 또는 -C(O)- 기를 나타내고, n 은 0 의 값을 갖고, m 의 3 의 값을 갖는다.
전형적으로, 디카르복실산은 L-타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 말레산 및 옥살산, 바람직하게는 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적으로, 술피미드 유도체는 벤조 술피미드 (사카린으로도 알려짐), 티에노[2,3-d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 및 이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드, 바람직하게는 벤조 술피미드 (사카린) 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 디카르복실산은 푸마르산이고, 술피미드 유도체는 사카린이다.
본 발명의 특정한 개별 염 화합물은 하기를 포함한다:
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 사카리네이트, 및
트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 푸마레이트,
일반 합성 절차
본 발명의 염은 본원에 기재된 방법 및 절차를 사용하거나, 또는 그와 유사한 방법 및 절차를 사용해 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 방법 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제시되는 경우, 기타 방법 조건이 또한 달리 언급되지 않는한 사용될 수 있는 것으로 여겨질 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 가변적일 수 있지만, 상기 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 염의 제조 방법은 추가의 본 발명의 구현예로서 제공되고, 하기 절차에 의해 예시된다.
본 발명의 염은 식 (I) 의 화합물, 및 적절한 디카르복실산 또는 술피미드 유도체 (일반적으로, 예를 들어 Aldrich 로부터 시판) 로부터 합성될 수 있다.
반응을 수행하기에 적합한 용매는 숙련된 화학자에 의해 선택될 수 있고, 형성되는 특정 염에 따라 다를 수 있다. 물을 임의로 함유하는 적절한 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 예를 들어, 적절한 용매는 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 또는 그 혼합물로부터 선택될 수 있다.
앞서 말한 반응 중 어느 하나의 완료시에, 염을 임의의 종래의 방식, 예컨대 침전, 농축, 원심분리 등으로 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
특정한 방법 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제시될지라도, 기타 방법 조건이 또한 달리 언급되지 않는한 사용될 수 있는 것으로 여겨질 것이다.
본 발명의 염을 제조하기 위해, 유리 염기를 전형적으로 일부 예에서 대략 60-80℃ 로 가열시킨 적절한 용매 중에 용해시킨다. 이후, 적합한 용매, 바람직하게는 유리 염기가 용해된 것과 동일한 용매 중의 적절한 디카르복실산 또는 술피미드의 용액을 전형적으로 가열시킨 용액에 첨가한다. 이후, 혼합물을 15-300 분 동안 60-80℃ 에서 또는 실온에서 임의 교반한다. 이후, 혼합물을 전형적으로 예를 들어 20-25℃ 로 냉각한다. 형성된 침전물을 여과로 단리시키고, 적절한 용매로 세정하고, 예를 들어 진공에서 건조시킨다.
약학 조성물
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 염, 또는 그 거울상이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
전형적으로, 약학 조성물은 바람직하게는 건조 분말로서 흡입에 의한 투여를 위해 제형화된다.
전형적으로, 약학 조성물은 치료적 유효량의 하나 이상의 기타 치료제를 추가로 포함한다.
약학 제형은 편의적으로 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 약학 분야에서 익히 공지된 임의의 방법들에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분(들) 을 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 그 둘 모두와 단일하게 및 친밀하게 결합시킨 후, 필요하다면 생성물을 목적하는 제형으로 성형시킴으로써 제형을 제조한다.
흡입에 의한 폐에의 국소 전달을 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들어 흡입기 또는 취입기에서의 사용을 위해, 예를 들어 적층된 알루미늄 호일의 예를 들어 블리스터 또는 젤라틴의 카트리지 및 캡슐로 제시될 수 있다. 제형은 일반적으로 본 발명의 염 및 적합한 분말 베이스 (담체 물질), 예컨대 락토오스 또는 전분의 흡입을 위한 분말 믹스를 포함한다. 락토오스의 사용이 바람직하다. 분말 베이스는 추가 성분, 예컨대 보존제, 안정화제, 흡수 향상제 또는 공기역학 개질제를 포함할 수 있다.
각 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 0.1 μg 내지 9000 μg 의 각 치료적 활성 성분을 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분(들) 이 부형제 없이 제시될 수 있다.
제형의 패키징은 단위 투여 또는 다중 투여 전달에 적합할 수 있다. 다중 투여 전달의 경우, 제형은 사전-계량 또는 사용시에 계량될 수 있다. 따라서, 건조 분말 흡입기는 3 개의 군으로 분류된다: (a) 단일 투여기, (b) 다중 단위 투여기 및 (c) 다중 투여기.
제 1 유형의 흡입기의 경우, 단일 투여량은 대개 카트리지 또는 경질 젤라틴 캡슐인, 소형 컨테이너 내에서 제조업체에 의해 칭량되었다. 따라서, 카트리지의 경우, 단일 투여 흡입기는 흡입 분말을 함유하고 개별 투여량을 계량하는 카트리지로 구성된다. 흡입용 분말은 하부에는 계량 슬라이드 및 상부에는 리드(lid) 를 갖는 저장소에서 카트리지 바닥에 영구적으로 위치한다. 캡슐을 컨테이너로서 사용하는 경우, 캡슐은 개별 박스 또는 컨테이너로부터 취해지고, 흡입기의 수용가능한 면적 내에 삽입되어야 한다. 다음으로, 캡슐을 핀 또는 절단 블레이드로 개봉 또는 관통시켜 흡기 공기 스트림의 부분이 분말 연행을 위해 캡슐을 통과하도록 하거나, 또는 흡입 동안 원심력으로 이들 천공을 통해 캡슐로부터 분말의 방출을 가능하도록 해야 한다. 흡입 후에, 텅 빈 캡슐은 다시 흡입기로부터 제거되어야 한다. 대부분, 흡입기의 분해가 캡슐의 삽입 및 제거에 필수적인데, 이는 일부 환자들에게 곤란하고 부담스러울 수 있는 작업이다.
흡입 분말용 경질 젤라틴 캡슐의 사용과 관련있는 기타 단점들은 (a) 주위 공기로부터 수분 흡수에 대한 불량한 보호, (b) 캡슐이 극도의 상대 습도에 이미 노출된 후의 개봉 또는 관통으로 단편화 또는 인덴처 (indenture) 를 야기하는 문제, 및 (c) 캡슐 단편의 가능한 흡입이다. 게다가, 수많은 캡슐 흡입기에서, 불완전한 배출이 보고되어 왔다 (예, Nielsen et al, 1997).
일부 캡슐 흡입기는 WO 92/03175 에 기재된 바와 같이 천공 및 배출(emptying) 이 일어나는, 개별 캡슐이 수용 챔버로 이동될 수 있는 매거진(magazine) 을 갖는다. 기타 캡슐 흡입기는 투여량 방출을 위해 공기로를 따라 제공될 수 있는 캡슐 챔버와 함께 회전 매거진을 갖는다 (예, WO91/02558 및 GB 2242134). 이들은 디스크 또는 스트립에서 공급에 있어서 제한된 수의 단위 투여량을 갖는, 블리스터 흡입기와 함께 다중 단위 투여 흡입기 유형을 포함한다.
블리스터 흡입기는 캡슐 흡입기보다 양호한 약제의 수분 보호를 제공한다. 분말에 대한 접근이 커버, 뿐만 아니라 블리스터 호일을 관통시켜, 또는 커버 호일을 벗겨냄으로써 가능하다. 블리스터 스트립이 디스크 대신에 사용되는 경우, 투여수가 증가할 수 있지만, 환자가 텅빈 스트립을 대체하기가 불편하다. 따라서, 상기 장치는 종종 스트립을 이동시키고 블리스터 포켓을 개봉하는데 사용되는 기법을 포함하는 혼입 투여 시스템으로 처리가능하다.
다중-투여 흡입기는 사전-측정된 양의 분말 제형을 함유하지 않는다. 이들은 비교적 큰 컨테이너 및 환자에 의해 작업되어야 하는 투여량 측정 원리로 이루어진다. 컨테이너는 체적 변위에 의해 분말 벌크로부터 개별적으로 단리되는 다중 투여량을 보유한다. 회전성 막 (예, EP0069715) 또는 디스크 (예, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 및 EP 0674533), 회전성 실린더 (예, EP 0166294; GB 2165159 및 WO 92/09322) 및 회전성 프러스텀(frustum) (예, WO 92/00771) 을 포함하는 각종 투여 측정 원리가 존재하는데, 이 모두는 컨테이너로부터 분말이 충전되어야 하는 캐비티를 갖는다. 기타 다중 투여기는 특정 부피의 분말을 컨테이너에서 전달 챔버 또는 공기로로 이동시키기 위해 로컬(local) 또는 서컴퍼렌셜 리세스(circumferential recess) 를 갖는 측정 플런저 (예, EP 0505321, WO 92/04068 및 WO 92/04928) 또는 Genuair® 장치와 같은 측정 슬라이드 (Novolizer SD2FL 로 사전 공지되어 있음) (특허 출원 WO97/000703, WO03/000325 및 WO2006/008027 에 기재) 를 갖는다.
추가 치료제
본 발명의 염은 상기 지시된 질환 또는 장애의 치료에 효과적인 것으로 알려진 기타 약물과의 조합물로 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 염은 (a) 코르티코스테로이드, 또는 글루오코코르티코이드, (b) 항히스타민, (c) 케모카인 수용체 안타고니스트, 예컨대 마라비록(maraviroc)) 또는 엔푸비르티드(enfuvirtide), (e) CRTH2 안타고니스트, (f) 류코트리엔 수용체 안타고니스트, (g) JAK 저해제, 예컨대 토파시티닙(tofacitinib) 또는 INCB018424, (h) Syk 저해제, (i) 포스디에스테라아제 IV 저해제 (j) p38 저해제, 예컨대 ARRY-797, (k) PKC 저해제, 예컨대 NVP-AEB071, (l) 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 저해제, 예컨대 벨리플라폰(veliflapon), (m) 5-리폭시게나아제 저해제, (n) CYSLTR1 안타고니스트 (o) CYSLTR2 안타고니스트, (p) BLT1 안타고니스트, (q) BLT2 안타고니스트, (r) 트롬복산 A2 안타고니스트, 예컨대 라마트로반(ramatroban), (s) DP1 수용체 안타고니스트, 예컨대 라로피프란트(laropiprant), (t) DP1 수용체 아고니스트, 예컨대 BW-245C, (u) IP 수용체 아고니스트, 예컨대 RO-1138452, (v) 항-IgE, 예컨대 오말리주맙(omalizumab), (w) IL5 항체, 예컨대 메폴리주맙(mepolizumab), (x) 류코트리엔 형성 저해제, (y) 충혈완화제, 예컨대 에페드린(ephedrine), 레보-메탐페타민(levo-methamphetamine), 나파졸린(naphazoline), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 페닐에프린(phenylephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 프로필헥세드린(propylhexedrine), 수도에페드린(pseudoephedrine), 시네프린(synephrine) 또는 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline); (z) 점액용해제, 예컨대 아세틸시스테인(acetylcysteine), 암브록솔(ambroxol), 브롬헥신(bromhexine), 카르보시스테인(carbocisteine), 도미오돌(domiodol), 에프라지논(eprazinone), 에르도스테인(erdosteine), 레토스테인(letosteine), 넬테넥신(neltenexine), 소브레롤(sobrerol), 스테프로닌(stepronin) 또는 티오프로닌(tiopronin); (aa) 진해제, 예컨대 덱스트로메토르판(dextromethorphan), (bb) 진통제, 예컨대 아스피린(aspirin), 파라세타몰(paracetamol), 로페콕시드(rofecoxid), 셀레콕십(celecoxib), 모르핀(morphine), 코데인(codeine), 옥시코돈(oxycodone), 히드로코돈(hydrocodone), 디히드로모르핀(dihydromorphine) 또는 플루피르틴(flupirtine); 및 (cc) 거담제, 예컨대 오황화안티몬, 구아이아콜술포네이트(guaiacolsulfonate), 구아이페네신(guaifenesin), 요오드화칼륨 또는 틸록사폴(tyloxapol) 과 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구현예는 인간 또는 동물체의 치료에 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한, (i) 적어도 상기 정의된 바와 같은 염 화합물 및 (ii) 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 조합 생성물이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 안타고니스트 활성 둘 모두와 관련 있는 병리학적 병태, 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 조합 생성물 (특히, 상기 병리학적 병태 또는 질환은 천식, 급성 또는 만성 기관지염, 기종, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 바람직하게는 천식 및 COPD 로부터 선택됨), 뿐만 아니라 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 안타고니스트 활성 둘 모두와 관련 있는 병리학적 병태 또는 질환을 앓는 대상체의 치료 방법 (특히, 상기 병리학적 병태 또는 질환은 상기 기재된 바와 같고; 유효량의 상기 정의된 바와 같은 조합 생성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함함) 이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 염은 또한 상기 정의된 바와 같이 또 다른 치료적 활성제와의 조합물로 사용될 수 있다.
치료 효과의 달성에 요구되는 각 활성제의 양은 물론 특정한 활성, 투여 경로, 치료 하의 대상체, 및 치료되는 특정한 장애 또는 질환에 따라 가변적일 것이다.
활성 성분은 목적하는 활성을 나타내기에 충분한, 하루 1 내지 6 회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 하루 1 또는 2 회 투여된다.
본 발명의 염 화합물과 조합될 수 있는 적합한 PDE4 저해제의 예는 베나펜트린 디말레에이트(benafentrine dimaleate), 에타졸레이트(etazolate), 덴부필린(denbufylline), 롤리프람(rolipram), 시팜필린(cipamfylline), 자르다베린(zardaverine), 아로필린(arofylline), 필라미나스트(filaminast), 티펠루카스트(tipelukast), 토피밀라스트(tofimilast), 피클라밀라스트(piclamilast), 톨라펜트린(tolafentrine), 메소프람(mesopram), 드로타베린 히드로클로라이드(drotaverine hydrochloride), 리리밀라스트(lirimilast), 로플루밀라스트(roflumilast), 실로밀라스트(cilomilast), 오글레밀라스트(oglemilast), 아프레밀라스트(apremilast), 테토밀라스트(tetomilast), 필라미나스트, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘 (CDP-840), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (GSK-842470), 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌 (NCS-613), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복사미드 (D-4418), 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로라이드 (V-11294A), 6-[3-(N,N-디메틸카르바모일)페닐술포닐]-4-(3-메톡시페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (GSK-256066), 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온 (T-440), (-)-트랜스-2-[3'-[3-(N-시클로프로필카르바모일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1-일]-3-플루오로바이페닐-4-일]시클로프로판카르복실산 (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온, 시스 [4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올, CDC-801 및 5(S)-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3(S)-(3-메틸벤질)피페리딘-2-온 (IPL-455903) 이다.
본 발명의 염 화합물과 조합될 수 있는 적합한 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코이드의 예는 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론, 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 시페실레이트(dexamethasone cipecilate), 나플로코르트(naflocort), 데플라자코르트(deflazacort), 할로프레돈 아세테이트(halopredone acetate), 부데소니드(budesonide), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 히드로코르티손(hydrocortisone), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 클로코르톨론 피발레이트(clocortolone pivalate), 메틸프레드니솔론 아세포네이트(methylprednisolone aceponate), 덱사메타손 팔미토에이트(dexamethasone palmitoate), 티프레단(tipredane), 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트(prednicarbate), 알클로메타손 디프로피오네이트(alclometasone dipropionate), 할로메타손(halometasone), 메틸프레드니솔론 술레프타네이트(methylprednisolone suleptanate), 모메타손(mometasone), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 리멕솔론(rimexolone), 프레드니솔론 파르네실레이트(prednisolone farnesylate), 시클레소니드(ciclesonide), 부틱소코르트 프로피오네이트(butixocort propionate), RPR-106541, 데프로돈 프로피오네이트(deprodone propionate), 플루티카손(fluticasone), 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할로베타솔 프로피오네이트(halobetasol propionate), 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트(betamethasone butyrate propionate), 플루니솔리드(flunisolide), 프레드니손(prednisone), 덱사메타손 소듐 포스페이트, 트리암시놀론(triamcinolone), 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 21-클로로-11베타-히드록시-17알파-[2-(메틸술파닐)아세톡시]-4-프레그넨-3,20-디온, 데스이소부티릴시클레소니드, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 소듐 숙시네이트, NS-126, 프레드니솔론 소듐 포스페이트 및 히드로코르티손 프로부테이트(hydrocortisone probutate), 프레드니솔론 소듐 메타술포벤조에이트 및 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate) 이다.
본 발명의 염과 조합될 수 있는 적합한 항히스타민의 예는 메타피릴렌(methapyrilene), 메퀴타진(mequitazine), 아젤라스틴 히드로클로라이드(azelastine hydrochloride), 아크리바스틴(acrivastine), 에메다스틴 디푸마레이트(emedastine difumarate), 에메다스틴 푸마레이트, 로라타딘(loratadine), 시프로헵타딘 히드로클로라이드(cyproheptadine hydrochloride), 디펜히드라민 히드로클로라이드(diphenhydramine hydrochloride), 독세핀 히드로클로라이드(doxepin hydrochloride), 프로메타진 히드로클로라이드(promethazine hydrochloride), 레보카바스틴 히드로클로라이드(levocabastine hydrochloride), 데스로라타딘(desloratadine), 신나리진(cinnarizine), 세타스틴 히드로클로라이드(setastine hydrochloride), 미졸라스틴(mizolastine), 에바스틴(ebastine), 세티리진 히드로클로라이드(cetirizine hydrochloride), 에피나스틴 히드로클로라이드(epinastine hydrochloride), 올로파타딘 히드로클로라이드(olopatadine hydrochloride), 베포타스틴 베실레이트(bepotastine besilate), 트리프롤리딘 히드로클로라이드(triprolidine hydrochloride), 루파타딘 푸마레이트(rupatadine fumarate), 펙소페나딘 히드로클로라이드(fexofenadine hydrochloride), 레보세티리진 디히드로클로라이드(levocetirizine dihydrochloride), 케토티펜(ketotifen), 아자타딘 말레에이트(azatadine maleate), 디메틴덴 말레에이트(dimethindene maleate), 클레마스틴 푸마레이트(clemastine fumarate), 알카프타딘(alcaftadine), 빌라스틴(bilastine), 바피타딘 히드로클로라이드(vapitadine hydrochloride), AZD-1744, GSK-1004723D, GSK-835726 또는 SUN-1334H 이다.
본 발명의 염과 조합될 수 있는 적합한 류코트리엔 안타고니스트의 예는 CYSLTR1 안타고니스트, 예컨대 몬테루카스트(montelukast), 프란루카스트(pranlukast) 또는 자피르루카스트(zafirlukast); 또는 CYSLTR2 안타고니스트, 예컨대 프란루카스트, 자피르루카스트 또는 티피루카스트(tipilukast) 이다.
본 발명의 염과 조합될 수 있는 적합한 CRTH2 안타고니스트의 예는 라마트로반, AMG-009, OC-000459 이다.
본 발명의 염과 조합될 수 있는 적합한 Syk 키나아제 저해제의 예는 포스파마티닙(fosfamatinib) (Rigel), R-348 (Rigel), R-343 (Rigel), R-112 (Rigel), 피세아탄놀(piceatannol), 2-(2-아미노에틸아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐아미노] 피리미딘-5-카르복사미드, R-091 (Rigel), 6-[5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노]-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 벤젠술포네이트 (Rigel 로부터의 R-406), 1-(2,4,6-트리히드록시페닐)-2-(4-메톡시페닐)에탄-1-온, N-[4-[6-(시클로부틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]페닐]-N-메틸아세트아미드 (Novartis 로부터의 QAB-205), CI-1002 (Pfizer), VRT-750018 (Vertex), PRT-062607, 2-[7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]피리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 (Bayer 로부터의 BAY-61-3606) 및 AVE-0950 (Sanofi-Aventis) 이다.
β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 안타고니스트 활성 둘 모두와 관련 있는 병리학적 병태 또는 질환의 치료
본 발명의 염, 본 발명의 약학 조성물 및 본 발명의 조합물은 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 안타고니스트 활성 둘 모두와 관련 있는 병리학적 병태 또는 질환, 전형적으로 호흡기 질환의 치료에 사용될 수 있다. 호흡기 질환은 바람직하게는 기관지확장제의 사용이 유익한 효과를 갖는 것으로 기대되는 것, 예를 들어 천식, 급성 또는 만성 기관지염, 기종, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 이다. 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환이 더 바람직하다.
조합물 중의 활성 화합물 및 상기 정의된 바와 같은 제 2 치료제는 동일 또는 상이한 경로에 의한 별개, 동시, 수반적 또는 순차적 투여가 의도되는 상이한 조성물들로 또는 동일한 약학 조성물로 함께 투여될 수 있다.
모든 활성제가 동시에 또는 매우 가까운 시간에 투여되는 것으로 간주된다. 대안적으로 1 또는 2 개의 활성제가 아침에 취해지고, 그 나머지(들) 가 그 날 추후에 취해질 수 있다. 또는, 또 다른 시나리오에서, 1 또는 2 개의 활성제가 1 일 2 회 취해지고, 그 나머지(들) 가 1 일 2 회 중 1 회 투여가 발생하는 때와 동시에 또는 별개로 1 일 1 회 취해질 수 있다. 바람직하게는 2 개 이상, 더 바람직하게는 모든 활성제가 동시에 함께 취해질 것이다. 바람직하게는 2 개 이상, 더 바람직하게는 모든 활성제가 부가혼합물로서 투여될 것이다.
본 발명에 따른 활성 물질 조성물은 바람직하게는 흡입기, 특히 건조 분말 흡입기의 도움으로 전달되는 흡입용 조성물의 형태로 투여되지만, 임의의 기타 형태 또는 비경구 또는 경구 적용이 가능하다. 여기서, 흡입 조성물의 적용은 특히 폐쇄 폐 질환의 치료 또는 천식의 치료에서 바람직한 적용 형태를 포함한다.
활성 화합물(들) 제형은 일반적으로 네블라이져(nebuliser) 를 통한 투여용 물 또는 MDI 투여용 추진제일 수 있는 적합한 담체를 함유한다. 제형은 추가 성분, 예컨대 보존제 (예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 칼륨 소르베이트, 벤질 알코올); pH 안정화제 (예를 들어, 산성제, 알칼리제, 완충액 시스템); 등장성 안정화제 (예를 들어, 염화나트륨); 계면활성제 및 습윤제 (예를 들어, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르); 및/또는 흡수 향상제 (예를 들어, 키토산, 히알루론산, 계면활성제) 를 포함할 수 있다. 제형은 또한 본 발명의 염과의 혼합시 기타 활성 화합물의 용해도를 향상시키기 위한 첨가제를 함유할 수 있다. 용해도 향상제는 시클로덱스트린, 리포솜 또는 공용매, 예컨대 에탄올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜 등의 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 활성 염의 제형을 위한 추가의 적합한 담체가 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000] 에 밝혀져 있을 수 있다.
건조 분말 형태의 약학 조성물을 위한 담체는 전형적으로 전분 또는 약학적으로 허용가능한 당, 예컨대 락토오스 또는 글루코오스로부터 선택된다. 담체에 대한 활성 성분의 양은 일반적으로 0.001% 내지 99% 로 가변적일 것이다.
본 발명은 추가로 포유류에서의 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 안타고니스트 활성 둘 모두와 관련 있는 질환 또는 병태, 전형적으로 호흡기 질환, 예컨대 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료 방법을 포함하는데, 상기 방법은 포유류에 치료적 유효량의 본 발명의 염, 약학 조성물 또는 조합물을 투여하는 것을 포함한다. 포유류는 바람직하게는 인간이다.
실시예
시약, 출발 물질, 및 용매를 시판업체로부터 구입하였고, 입수한 것으로 사용하였다.
다양한 상이한 약학적으로 허용가능한 용매 (그 중에서도, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 2-부탄올, 에탄올, 클로로포름, 메탄올 및 테트라히드로푸란 또는 그 혼합물 포함) 중에서 폭넓은 약학적으로 허용가능한 산 (그 중에서도, 푸마르산, 숙신산, 황산, 1-히드록시-2-나프토산, L-타르타르산, 브롬화수소산, 염산, 옥살산, 트리페닐아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 사카린, 만델산, L-만델산, 말레산, 1S-캄퍼-10-술폰산, L-말산, L-피로글루탐산 및 나프탈렌-1,5-디술폰산 포함) 과의 식 (I) 의 화합물의 염의 결정화 시험에 착수하였다.
메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 나프탈렌-2-술폰산으로부터의 염을 고체로서, 그러나 매우 낮은 결정도로 수득하였다. 만델산 및 L-만델산으로부터 수득한 염은 오일 또는 무정형 고체이다. 다른 한편, 염산 및 브롬화수소산으로부터의 염은 불안정하였다.
단지 본 발명의 염만이 결정성이었다. 상기 결정성 외에도, 염은 흡습성이나 조해성이 없고, 비교적 높은 용융점을 가져 마이크로화되고 장기간 안정성을 갖게끔 하였다.
본 발명의 부가 염의 제조를 위한 특히 양호한 방법이 하기 실시예에 예시되어 있다.
FTIR 스펙트럼을 Bruker Diamond 단반사 ATR 시스템, 여기 공급원으로서의 중적외선 공급원 및 DTGS 검출기가 구비된 Bruker Alpha 분광계, 또는 Diamond 단반사 ATR 시스템, 여기 공급원으로서의 중적외선 공급원 및 DTGS 검출기가 구비된 Perking Elmer, Spectrum one 분광계를 사용해 기록하였다. 스펙트럼을 4000-400 cm-1 의 범위에서 4 cm-1 의 해상도로 32 개의 스캔으로서 획득하였다.
DSC 분석을 Mettler Toledo DSC822e 또는 DSC-821 Mettler-Toledo, 일련 번호 5117423874 를 사용해 기록하였다. Mettler Toledo DSC822e 기기의 경우, 1-3 mg 의 샘플을 핀홀 리드(pinhole lid) 를 갖는 40 μL 알루미늄 도가니 내에서 칭량하고 (마이크로스케일 MX5, Mettler 사용), 질소 유동 하에 (50 mL/분) 10℃/분의 가열 속도로 30 에서 300℃ 로 가열하였다. 데이터 수합 및 평가를 소프트웨어 STARe 로 수행하였다. DSC-821 Mettler-Toledo, 일련 번호 5117423874 기기의 경우, 샘플을 알루미늄 팬 (알루미늄 핀홀 리드는 샘플의 상부에 위치해 있음) 내에서 칭량하고, 놋쇠 막대로 압착하였다. 샘플을 25℃ 에서 평형화시키고, 10℃/분으로 하여 300℃ 로 가열하였다. 기기를 인듐 및 아연 표준물을 사용해 칼리브레이션하였다.
열무게 분석을 Mettler Toledo SDTA851e 중에서 기록하였다. 1-3 mg 의 샘플을 핀홀 리드를 갖는 40 μL 알루미늄 도가니 내에서 칭량하고 (마이크로스케일 MX5, Mettler 사용), 질소 유동 하에 (50 mL/분) 10℃/분으로 30 내지 300℃ 로 가열하였다. 데이터 수합 및 평가를 소프트웨어 STARe 로 수행하였다.
양성자 핵 자성 공명 분석을 Bruker Avance 500 Ultrashield NMR 분광계 중에서 기록하고, Varian VNMRS 600 MHz (콜드프로브(coldprobe) 포함) 및 Varian Mercury-plus 400 MHz 스펙트럼을 0.5 mL 의 중수소화 용매 중에 8-10 mg 의 샘플을 용해시켜 획득하였다.
수득한 고체의 분말 회절 패턴의 획득을 위해, 폴리아세테이트의 호일을 사용하는 표준 샘플 홀더에서 대략 20 mg 의 비조작된 샘플을 제조하였다.
분말 회절 패턴을 전파 기하학으로서 CuKα1-방사선 (1.54060 A) 를 사용해 Bruker D8 Advance Series 2Theta/Theta 분말 회절 시스템에서 획득하였다. 시스템에는 VANTEC-1 단광자 계수 PSD, Germanium 단색화장치, 나인티 포지션 오토 차져 샘플 스테이지(ninety positions auto changer sample stage), 고정 발산 슬릿(fixed divergence slit) 및 방사상 솔러(radial soller) 가 구비되어 있다. 사용되는 프로그램: DIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1 로 데이터 수합, 및 EVA V.12.0 으로 평가.
분말 회절 패턴을 또한 Brucker X-선 분말 회절계, Cu X-선 공급원이 구비된 모델 D2 Phaser 에서 수행하였다. 그 방법은 Lynxeye 검출기를 사용해 각 단계마다 0.4 초 수집 시간 및 0.01 도 2-세타 단계 크기로 하여 5 내지 40 도 2-세타 를 실행한다.
실시예 1 - 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)-아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 사카리네이트의 제조
1.1 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)-아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트의, 그 히드로플루오라이드 염으로부터의 제조
0.92 g 의 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드를 10 ml 의 포화 탄산수소나트륨 용액 중에 현탁시킨다. 40 ml 의 THF 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한다. 용매를 진공 하에 제거하고 (배쓰(bath) 온도: 40℃), 잔류물을 50 ml 의 THF 로 처리한다. Celite® 의 티스푼을 첨가하고 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 고체를 여과한다. 여과물을 농축시켜 0.9 g 의 유리 염기를 수득한다.
1.2 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)-아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 사카리네이트의 무정형의 제조.
트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (100 mg) 를 60℃ 에서 이소프로판올 (6 mL) 중에 용해시켰다. 사카린 (50 mg) 을 용액에 직접 첨가하였다. 수득한 현탁물을 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 진공 하에 여과해냈다. 황색빛 무정형 고체를 수득하였다. 수율 86 mg (70%).
2.3 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)-아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 사카리네이트의 결정성 염의, 무정형으로부터의 제조.
비결정성 사카리네이트 염 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)-아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (60 mg, 0.081 mmol) 를 에탄올 (1 mL) 중에 현탁시키고, 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁물을 실온으로 냉각시키고, 수득한 황백색 분말을 여과해내고, 밤새 진공 하에 60℃ 에서 건조시켰다. 수율: 50 mg (85%).
2.4 트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)-아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 사카리네이트의 결정성 염의 직접 제조.
2.4.1. 용매로서의 무수(absolute) 에탄올의 사용.
0.544 mL 의 무수 에탄올 중에 용해시킨 15.64 mg 의 사카린의 용액을 0.302 mL 의 무수 에탄올 중의 60.42 mg 의 트랜스-4-((3-(5-((2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)-메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)프로필)(메틸)-아미노)시클로헥실 2-히드록시-2,2-디(티오펜-2-일)아세테이트의 고온 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 65℃ 에서 4 시간 동안 가열한다. 염의 형성 후에, 혼합물을 이후에 냉각시키고, 여과하고, 세정하고, 진공 하에 건조시킨다. 56.4 mg (수율 74.8%) 의 표제 생성물을 수득한다. 에탄올 96% 을 또한 용매로서 사용할 수 있다.
2.4.2 용매로서의 EtOH/에틸 아세테이트의 사용
2 mL 의 혼합물 EtOH 96%-에틸 아세테이트 (3:1) 중에 용해시킨 110 mg 의 사카린의 용액을 6.5 mL 의 에탄올 96% 중의 410 mg 의 트랜스-4-((3-(5-((2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)프로필)(메틸)-아미노)시클로헥실 2-히드록시-2,2-디(티오펜-2-일)아세테이트의 고온 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 65℃ 에서 3.5 시간 동안 가열한다. 염의 형성 후에, 혼합물을 이후에 냉각시키고, 여과하고, 세정하고, 진공 하에 건조시킨다. 367 mg (수율 71.9%).
도 1 은 사카리네이트 염에 관한 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다. 수많은 피크가 관찰되었고, 이로써 염의 결정성을 확인하였다. XRPD 각도 및 상대 강도의 개요가 표 1 에 제시되어 있다.
Figure pct00002
도 2 는 사카리네이트 염의 1H-NMR 스펙트럼에 상응한다. 이는 사카린 분자의 방향족 고리에 상응하는 양성자들의 적분값과 모(母)구조의 히드록실 라디칼의 단일 양성자의 적분값 사이의 비교로부터 추론되는바, 화학량론적 비가 1:1 유리 염기/사카린인 것을 분명히 나타낸다.
Figure pct00003
도 3 은 약 130-140℃ 까지는 어떠한 유의한 변화 (유의한 기울기 및 질량 손실) 가 없는 열무게 (TG) 분석을 나타낸다. 140℃ 이전 및 특히 80-100℃ 의 온도 범위에서, 샘플은 어떠한 변화도 나타내지 않는다. 이는 어떠한 용매/물 방출이 없는 것을 나타냄으로써 샘플의 흡습성의 결핍을 보여준다.
다른 한편, 시차 주사 열량 (DSC) 에서 염의 가능한 분해를 나타내는, 약 170℃ 에서 개시를 갖는 강렬한 흡열 곡선을 단지 나타낼 뿐이다. 이는 170℃ 미만에서, 샘플이 어떠한 기타 다형체로 전환되지 않고 어떠한 분해에 시달리지 않는 것을 나타냄으로써 그 높은 안정성을 보여준다.
실시예 2 - 트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 푸마레이트의 제조
1.1 트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트의 유리 염기의, 그 히드로플루오라이드 염으로부터의 제조.
7 ml 의 CHCl3 중의 125 mg (0.153 mmol) 의 트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 디히드로플루오라이드의 현탁물에 17 ml 의 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 고체가 오일이 되었고, CHCl3/MeOH (10:1) 용액을 용해가 관찰될 때까지 서서히 첨가하였다 (전체 부피 28 ml 첨가). 상을 분리시키고, 수성상을 CHCl3/MeOH (10:1) 용액 (20 ml, 10 ml) 으로 다시 추출하였다. 유기상을 수합하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 농축시켜 황색 건조 발포체로서 121 mg 의 유리 염기를 수득하였다.
1.2 결정성 트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 푸마레이트의 직접 제조.
108 mg 의 트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 유리 염기 (0.14 mmol) 를 4.5 ml 의 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 2.5 ml 의 에탄올을 첨가하였다. 용액을 0.45 μm 시린지 필터를 통해 여과하여 매우 약간의 혼탁을 제거하였다. 여과물 0.7 ml (0.014 mmol 의 유리 염기) 앨리쿼트(aliquot) 부분에 0.37 ml 의 EtOH 중의 1.8 mg 의 푸마르산 (0.0155 mmol, 1.11 당량) 의 용액을 적가하고, 가끔 쉐이킹하였다. 백색 혼탁의 형성이 산 용액의 제 1 방울의 첨가 후에 개시되었고, 이후에 침전이 점차 증가하였다. 혼합물을 실온에서 96 시간 동안 정치시켰다. 백색 고체를 여과하고, 에탄올/디에틸 에테르 (1:1) 용액 및 이후에는 디에틸 에테르로 세정하여 질소 압력 하에 건조시킨 후에 7.5 mg 의 표제 염 (60.1%) 을 수득하였다.
도 4 는 푸마레이트 염에 관한 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다. 일부 매우 강렬한 피크가 관찰되었고, 이로써 염의 결정성을 확인하였다. XRPD 각도 및 상대 강도의 개요가 표 2 에 제시되어 있다.
Figure pct00004
도 5 는 푸마레이트 염의 1H-NMR 스펙트럼에 상응한다. 푸마르산 분자에 상응하는 양성자들의 적분값과 모구조의 디히드로퀴놀리닐 라디칼의 단일 양성자의 적분값 사이의 비교로부터 추론되는바, 화학량론적 비가 1:1 유리 염기/푸마르산인 것을 분명히 나타낸다.
Figure pct00005
도 6 에서는, 푸마레이트 염에 관한 DSC 분석이 염의 가능한 융합/분해를 나타내는, 134℃ 에서 단지 최대로 강렬한 흡열 곡선을 나타내는 것으로 보인다. 상기는 134℃ 미만에서 샘플이 어떠한 기타 다형체로 전환되지 않고 어떠한 분해에 시달리지 않는 것을 나타냄으로써 그 높은 안정성을 보여준다.
도 7 은 푸마레이트 염에 관한 TG 분석을 나타낸다. 어떠한 유의한 변화도 약 140℃ 까지는 관찰되지 않았다 (약 140℃ 에서 염이 분해됨).
하기 제조 형태가 조성 (제형) 예로서 인용되어 있다:
조성예 1
제형예 1 (DPI 를 사용하는, 흡입용 제형)
Figure pct00006
제형예 2 (DPI 를 사용하는, 흡입용 제형)
Figure pct00007
제형예 3 (MDI 를 위한 제형)
Figure pct00008
제형예 4 (MDI 를 위한 제형)
Figure pct00009

Claims (17)

  1. (i) 2-아미노-1-히드록시에틸-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체 및 (ii) 디카르복실산 또는 술피미드 유도체의 약학적으로 허용가능한 결정성 부가 염, 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물로서, 이때 2-아미노-1-히드록시에틸-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체가 하기 식 (I) 의 화합물인 염:
    Figure pct00010

    [식 중:
    · R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-2 알킬기를 나타내고,
    · R4 는 수소 원자, 히드록시기, 히드록시메틸기, 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타내고,
    · R5 및 R6 은 독립적으로 티에닐기, 페닐기, 벤질기 또는 C4-6 시클로알킬기를 나타내고,
    · V 및 W 는 독립적으로 -N-, -S- 및 -C(O)- 기로부터 선택되고,
    · n 및 m 은 독립적으로 0 내지 4 의 값을 가짐].
  2. 제 1 항에 있어서, R1, R2 및 R3 이 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, 바람직하게는 R1 및 R2 둘 모두가 수소 원자이고 R3 이 메틸기를 나타내는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, V 가 -N- 또는 -S- 기를 나타내고, W 가 -N- 또는 -C(O)- 기를 나타내는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 0 또는 1 의 값을 갖고 m 이 2 또는 3 의 값을 갖고, 바람직하게는 n 이 0 의 값을 갖고 m 이 3 의 값을 갖는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 둘 모두가 수소 원자이고, R3 이 메틸기를 나타내고, V 가 -N- 또는 -S- 기를 나타내고, W 가 -N- 또는 -C(O)- 기를 나타내고, n 이 0 의 값을 갖고, m 이 3 의 값을 갖는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 디카르복실산이 푸마르산이거나, 또는 술피미드 유도체가 사카린인 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중 하나인 염 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    트랜스-4-[{3-[5-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로필}(메틸)아미노] 시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 사카리네이트, 및
    트랜스-4-[{3-[6-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일]프로필}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 푸마레이트.
  8. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 건조 분말로서 흡입에 의한 투여를 위해 제형화된 약학 조성물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 치료적 유효량의 하나 이상의 기타 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 기타 치료제가 하기로부터 선택되는 약학 조성물:
    (a) 코르티코스테로이드, 또는 글루코코르티코이드,
    (b) 항히스타민,
    (c) 마라비록(maraviroc) 또는 엔푸비르티드(enfuvirtide) 와 같은 케모카인 수용체 안타고니스트,
    (e) CRTH2 안타고니스트,
    (f) 류코트리엔 수용체 안타고니스트,
    (g) 토파시티닙(tofacitinib) 또는 INCB018424 와 같은 JAK 저해제,
    (h) R-343 과 같은 Syk 저해제,
    (i) 포스디에스테라아제 IV 저해제,
    (j) ARRY-797 과 같은 p38 저해제,
    (k) NVP-AEB071 과 같은 PKC 저해제,
    (l) 벨리플라폰(veliflapon) 과 같은 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 저해제,
    (m) 5-리폭시게나아제 저해제,
    (n) CYSLTR1 안타고니스트,
    (o) CYSLTR2 안타고니스트,
    (p) BLT1 안타고니스트,
    (q) BLT2 안타고니스트,
    (r) 라마트로반(ramatroban) 과 같은 트롬복산 A2 안타고니스트,
    (s) 라로피프란트(laropiprant) 와 같은 DP1 수용체 안타고니스트,
    (t) BW-245C 와 같은 DP1 수용체 아고니스트,
    (u) RO-1138452 와 같은 IP 수용체 아고니스트,
    (v) 오말리주맙(omalizumab) 과 같은 항-IgE,
    (w) 메폴리주맙(mepolizumab) 과 같은 IL5 항체,
    (x) 류코트리엔 형성 저해제,
    (y) 에페드린(ephedrine), 레보-메탐페타민(levo-methamphetamine), 나파졸린(naphazoline), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 페닐에프린(phenylephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 프로필헥세드린(propylhexedrine), 수도에페드린(pseudoephedrine), 시네프린(synephrine) 또는 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline) 과 같은 충혈완화제;
    (z) 아세틸시스테인(acetylcysteine), 암브록솔(ambroxol), 브롬헥신(bromhexine), 카르보시스테인(carbocisteine), 도미오돌(domiodol), 에프라지논(eprazinone), 에르도스테인(erdosteine), 레토스테인(letosteine), 넬테넥신(neltenexine), 소브레롤(sobrerol), 스테프로닌(stepronin) 또는 티오프로닌(tiopronin) 과 같은 점액용해제;
    (aa) 덱스트로메토르판(dextromethorphan) 과 같은 진해제,
    (bb) 아스피린(aspirin), 파라세타몰(paracetamol), 로페콕시드(rofecoxid), 셀레콕십(celecoxib), 모르핀(morphine), 코데인(codeine), 옥시코돈(oxycodone), 히드로코돈(hydrocodone), 디히드로모르핀(dihydromorphine) 또는 플루피르틴(flupirtine) 과 같은 진통제; 및
    (cc) 오황화안티몬, 구아이아콜술포네이트(guaiacolsulfonat), 구아이페네신(guaifenesin), 요오드화칼륨 또는 틸록사폴(tyloxapol) 과 같은 거담제.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 염 및 제 11 항에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 기타 치료제를 포함하는 조합물.
  13. β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 안타고니스트 활성 둘 모두와 관련 있는 병리학적 병태 또는 질환의 치료에 사용되는 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 염, 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물, 또는 제 12 항에 따른 조합물.
  14. 제 13 항에 있어서, 병리학적 병태 또는 질환이 호흡기 질환, 바람직하게는 천식, 급성 또는 만성 기관지염, 기종, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 인 것에 사용되는 염, 약학 조성물 또는 조합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 병리학적 병태 또는 질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환인 것에 사용되는 염, 약학 조성물 또는 조합물.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 정의된 바와 같은 병리학적 병태 또는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 염, 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물, 또는 제 12 항에 따른 조합물의 용도.
  17. 유효량의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 염, 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물, 또는 제 12 항에 따른 조합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 제 14 항 또는 제 15 항에 정의된 바와 같은 병리학적 병태 또는 질환을 앓는 대상체의 치료 방법.
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